CN108498879B - 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用 - Google Patents

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Abstract

本文提供黏膜下注射用组合物，其包含：生物相容性变性淀粉以及药学上可接受的可注射用载体；所述生物相容性变性淀粉占所述组合物总量的0.2％重量至50％重量，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm；其中，所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s。本文还提供包含所述生物相容性变性淀粉和所述药学上可接受的注射用载体的黏膜下注射用试剂组合，以及所述生物相容性变性淀粉在制备黏膜下注射制剂中的应用。

Description

黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用
技术领域
本文涉及包含生物相容性变性淀粉的黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用。
背景技术
消化道内镜下黏膜切除术(EMR)及内镜下黏膜剥离术(ESD)是早期胃肠癌及癌前病变重要的微创治疗方法。在上述手术过程中，需要实施黏膜下注射。黏膜下注射是指将液体注射到黏膜下，在病变黏膜和平滑肌层之间形成黏膜下液体垫层(SFC)，从而可将病变黏膜托起，形成黏膜下隔离层，使黏膜层与肌层分离。当使用电刀切除病变黏膜时，高频电流的凝固作用仅局限于黏膜层，而不会破坏肌层及以下的组织，防止穿孔等并发症的发生。近年来，多数***在内镜(膀胱镜)下通过微创手术切除。内镜下切除***面临着膀胱穿孔的并发症EMR及ESD手术。因此，内镜下切除***之前需要首先在肿瘤的基底部黏膜下注射一定量的生理盐水，使黏膜与膀胱肌层分开，避免手术中造成膀胱穿孔。
理论上SFC在术中维持时间越长，进行手术操作的时间就越短，并发症的发生概率就越低。EMR以及ESD通常需要在与黏膜下注射的配合下方可进行，可见黏膜下注射是确保手术安全性的决定性因素。
理想的黏膜下注射液应当具有如下特征：
(i)能够提供满足手术需要厚(高)度的SFC；
(ii)在术中维持足够长的黏膜下***时间；
(iii)与组织有良好的生物相容性，不会损伤组织；
(iv)价格合理。
目前研究涉及到的黏膜下注射液有生理盐水、葡萄糖、甘油、果糖、透明质酸钠及羟甲基纤维素等。最为常用的黏膜下注射用液体是生理盐水。由于它在黏膜下层很快扩散到周围组织，因此其所形成的黏膜下***在高度和维持时间方面不能令术者满意。采用生理盐水形成的SFC高度较低，这就使得手术操作难度增大，粘膜切除时容易损伤到肌层，引起并发症。采用其他的一些物质，包括甘油、果糖等用来取代生理盐水进行黏膜下注射，但普遍存在以下缺点：a)难以维持足够的***时间；b)局部浓度过高对组织有损伤；c)由于材料的粘稠度过高而难以经通用的内窥镜消化道黏膜及膀胱黏膜注射器(含导管和注射针)实施注射。采用透明质酸钠注射液则具有形成的局部***维持时间短、透明质酸具有刺激肿瘤生长因子而导致创面局部残留肿瘤细胞增殖的风险、价格昂贵等原因，临床上难以普及。上述黏膜下注射材料仅有在消化道内窥镜下使用的报道，膀胱镜下肿瘤切除目前临床上仅使用生理盐水，尚未见使用其他材料的报道。美国专利申请US20110208158A1中提及了将羧甲基纤维素(CMC)用于黏膜下注射。羧甲基纤维素属于纤维素类材料，其是靠人体内的吞噬细胞的吞噬作用逐渐降解，纤维素类材料在人体组织内完全吸收要几周甚至几个月的时间，容易引起局部组织增生并且影响组织愈合。
此外，有文献报道，在消化道内窥镜下，医生使用血浆代用品用于黏膜下注射。其中某些血浆代用品由羟乙基淀粉组成，为可溶性淀粉，在水分子中形成均相溶液，用于向严重失血的病人血管内直接输送替***。由于***的浓度和配比是厂家为替代人类血浆而设定的，所以在黏膜下的应用具有很多局限性。例如，医生难以根据临床需要选择和控制其粘度、分子量、吸水倍率，均相溶液被注射到粘膜下时则易于沿粘膜下与肌层的***间隙向周边扩散，导致局部SFC***厚度不足，***时间难以维持，无法达到满足手术的要求。
因此，研制一种新型的替代上述材料的黏膜下注射用组合物具有临床意义和应用价值。
发明内容
一方面，本文提供黏膜下注射用组合物，其包含：生物相容性变性淀粉和药学上可接受的可注射用载体，其中，所述生物相容性变性淀粉占所述组合物总量的0.2％重量至50％重量，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm；并且，其中，所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s。
在一些实施方式中，所述药学上可接受的可注射用载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
在一些实施方式中，所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述酯化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。上述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿；上述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍；上述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm，并且，上述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解。
在一些实施方式中，上述生物相容性变性淀粉占所述组合物总量的0.2％重量至20％重量，或0.5％重量至10％重量，或0.5％重量至5％重量，或1％重量至5％重量，或0.5％重量至1.5％重量，或2％重量至6％重量。所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
在一些实施方式中，所述黏膜包括：消化道黏膜、呼吸道黏膜、生殖道黏膜或泌尿道黏膜，其中：所述消化道黏膜包括食道黏膜或胃肠道黏膜；所述呼吸道黏膜包括鼻黏膜、喉粘膜、口腔黏膜、气管或支气管黏膜，所述泌尿道黏膜包括尿道黏膜或膀胱黏膜；所述生殖道黏膜包括***黏膜或子宫黏膜。
在一种实施方式中，所述的黏膜下注射用组合物中，所述生物相容性变性淀粉是羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羧甲基淀粉钠占所述组合物总量的1％重量至25％重量。
在一种实施方式中，所述的黏膜下注射用组合物中，所述生物相容性变性淀粉是预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯占所述组合物总量的0.5％重量至25％重量。
在一种实施方式中，所述黏膜下注射用组合物中，所述生物相容性变性淀粉是交联羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述交联羧甲基淀粉钠占所述组合物总量的0.5％重量至20％重量。
在其他实施方式中，本文所述黏膜下注射用组合物还包括染色剂和/或其他药物，所述染色剂可以根据医生的习惯和实际临床需要进行选择，例如但不限于：亚甲基蓝和靛染脂；所述其他药物，例如但不限于：血管收缩药物、抗菌药物、抗炎药物和抗肿瘤药物中的一种或多种。
另一方面，本文提供生物相容性变性淀粉在制备黏膜下注射制剂中的应用，其中：所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm，粘度为在37℃下，浓度为6.67％以下的水溶液的粘度不小于34mPa.s；所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解。
在一些实施方式中，所述黏膜下注射制剂包含占其总量的0.2％重量至50％重量的上述生物相容性变性淀粉和药学上可接受的可注射载体，所述黏膜下注射制剂在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s，其中，所述药学上可接受的可注射载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
在一些实施方式中，所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述酯化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；所述预糊化淀粉包括预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。上述生物相容性变性淀粉的粘度为在37℃下，浓度为1％的水溶液的粘度不小于34mPa.s，或在37℃下，浓度为2％的水溶液的粘度不小于34mPa.s，或在37℃下，浓度为3％的水溶液的粘度不小于34mPa.s；上述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿；上述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍；上述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm。
在一些实施方式中，上述生物相容性变性淀粉占所述黏膜下注射制剂的总量的0.2％重量至20％重量，或0.5％重量至10％重量，或0.5％重量至5％重量，或1％重量至5％重量，或0.5％重量至1.5％重量，或2％重量至6％重量。并且，所述黏膜下制剂在25℃条件下的粘度9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
又一方面，本文提供黏膜下注射用试剂组合，其包含：生物相容性变性淀粉和药学上可接受的可注射用载体，其中，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm，并且，所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解，所述生物相容性变性淀粉以占总量0.2％重量至50％重量的量与所述可注射载体混合可形成粘性组合物，所形成的粘性组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s。
在一些实施方式中，所述药学上可接受的可注射用载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
在一些实施方式中，所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述酯化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。上述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿；上述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍；上述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm。
在一些实施方式中，上述生物相容性变性淀粉占总量的0.2％重量至20％重量，或0.5％重量至10％重量，或0.5％重量至5％重量，或1％重量至5％重量，或0.5％重量至1.5％重量，或2％重量至6％重量。并且，所形成的粘性组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
在一种实施方式中，本文所述的黏膜下注射用试剂组合中，所述生物相容性变性淀粉是羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羧甲基淀粉钠以占总量1％重量至25％重量的量与所述生理盐水混合。
在一种实施方式中，本文所述的黏膜下注射用试剂组合中，所述生物相容性变性淀粉是预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯以占总量0.5％重量至25％重量的量与所述生理盐水混合。
在一种实施方式中，本文所述的黏膜下注射用试剂组合中，所述生物相容性变性淀粉是交联羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述交联羧甲基淀粉钠以占总量0.5％重量至20％重量的量与所述生理盐水混合。
在其他实施方式中，本文所述的黏膜下注射用试剂组合还包含染色剂和/或其他药物，所述染色剂可以根据医生的习惯和实际临床需要进行选择，例如但不限于：亚甲基蓝和靛染脂；所述其他药物，例如但不限于：血管收缩药物、抗菌药物、抗炎药物和抗肿瘤药物中的一种或多种。
再一方面，本文提供用于递送黏膜下注射用组合物的装置，其包括：中空的外壳，其具有用于容纳待递送的注射剂的中空部，以及近端和远端；柱塞以及与所述柱塞连接的柱塞杆，所述柱塞设置于所述外壳的中空部内，所述柱塞杆用于驱动所述柱塞在所述外壳的中空部内往复移动，使容纳于所述外壳的中空部内的待递送的注射剂从所述外壳的远端递送出；以及柱塞驱动机构，其具有彼此枢轴连接的第一臂和第二臂，在所述第一臂和所述第二臂彼此相对转动时驱动所述柱塞杆驱动所述柱塞在所述外壳的中空部内往复移动。
在一些实施方式中，所述第一臂具有近端和远端，所述第二臂具有近端和远端，所述第一臂的远端与所述外壳的近端连接，所述第二臂的远端和所述柱塞杆的近端连接，在所述第一臂和所述第二臂绕枢轴以使所述第一臂的近端和所述第二臂的近端彼此相向的方向移动时，所述第二臂驱动所述柱塞杆驱动所述柱塞在所述外壳的中空部内向远端移动。
在一些实施方式中，所述第一臂和所述第二臂之间由回弹弹簧连接，以在所述第一臂的近端和所述第二臂的近端彼此相向转动带动所述柱塞杆驱动所述柱塞在所述中空部内移动之后使所述第一臂和所述第二臂回到初始位置。
在一些实施方式中，所述柱塞杆上还设置有螺纹刻度，所述螺纹刻度对应于所递送的制剂的量。
再一方面，本文还提供黏膜下注射用套件，其包括本文提供的黏膜下注射用组合物和本文提供的上述装置，或者，其包括本文提供的试剂组合和本文提供的上述装置。
再一方面，本文提供用于抬升第一组织层使其远离第二组织层的方法，其包括使用本文提供的用于递送黏膜下注射用组合物的装置将本文提供的黏膜下注射用组合物注入至第一组织层内，从而将第一组织层抬升而远离第二组织层。
例如，本文所述的黏膜下注射用组合物可借助内镜(例如胃镜、肠镜、膀胱镜等)通过本文提供的用于递送黏膜下注射用组合物的装置注射至黏膜下，形成黏膜下垫层，从而使黏膜层与黏膜下组织分离，随后实施内镜下的微创手术，例如EMR、ECD或***切除；其中，所述黏膜包括：消化道黏膜、呼吸道黏膜、生殖道黏膜或泌尿道黏膜。
附图说明
图1是本文的用于递送黏膜下注射用组合物的装置的结构示意图。
具体实施方式
术语释义
本文使用的术语“生物相容性”是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能，一般是指材料与宿主之间的相容性，生物相容性的评价主要遵循生物安全性原则，即消除生物材料对人体组织、器官的破坏性，例如致敏性、细胞毒性和致癌性，此外，根据使用的部位，如果直接用于人体体内的组织和器官，则要求该材料具有可被机体组织降解和/或吸收。由于本文的黏膜下注射用组合物是用于黏膜下注射，即直接将材料的制剂注射到黏膜组织中，因此本文中的生物相容性特指材料的可吸收性和无致敏性完全符合生物安全性原则。
本文使用的术语“吸水倍率”是指单位质量或体积的吸水剂能够吸收的水分与吸水剂吸水体积或质量的比。
本文使用的术语“黏膜”是指消化道(含口腔、胃、肠等)以及呼吸道、生殖及泌尿等器官里面的一层粘膜组织，内有血管和神经，能分泌黏液。本文中的黏膜包括：消化道黏膜、呼吸道黏膜、生殖道黏膜或泌尿道黏膜等。
本文使用的术语“药学上可接受的可注射用载体”是指在应用于人体后不会产生任何毒性或不良副作用，并且与其中所溶解的和/或悬浮的和/或复合的和/或混合的活性成分相容。术语“药学上可接受的可注射用载体”包括本领域普通技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、等渗剂、赋形剂，等等，以及它们的组合。
本文所述的“近端”是指就操作本文所述的用于递送黏膜下注射用组合物的装置的操作者而言，最接近操作者的部分。
本文所述的“远端”是指就操作本文所述的用于递送黏膜下注射用组合物的装置的操作者而言，最远离操作者的部分。
美国专利申请US20110208158A1中提及了将羧甲基纤维素(CMC)用于黏膜下注射。羧甲基纤维素属于纤维素类材料，其与本发明所使用的变性淀粉在结构上具有明显区别，并且在体内的代谢途径也完全不同。淀粉能够被人体内的淀粉酶和糖酶降解，而纤维素是靠人体内的吞噬细胞的吞噬作用逐渐降解，所以，变性淀粉材料对人体黏膜组织局部的刺激小、其在人体内代谢快，一般为数小时或几天，而纤维素类材料在人体组织内完全吸收要几周甚至几个月的时间，容易引起局部组织增生并且影响组织愈合。由此可见，使用本发明的变性淀粉黏膜下注射材料明显优于纤维素类材料。
以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施例仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成限定。
实施例1.黏膜下注射用组合物
本实施例提供由下表1所列的三种示例性的生物相容性变性淀粉样品#1至#3在常温下以不同重量百分含量分散于生理盐水中而制备得到的黏膜下注射用组合物#4至#16。表1列出了本实施例使用的三种示例性的生物相容性变性淀粉的理化特性参数。表2列出了黏膜下注射用组合物#4至#16中所包含的生物相容性变性淀粉的重量百分含量以及组合物的粘度。
表1.
Figure BDA0001234609550000091
表2.
Figure BDA0001234609550000092
Figure BDA0001234609550000101
*粘度为在25℃下使用sc4-31号转子在转速为200rpm条件下测量得到
在本实施例中，采用如下所述的滤纸法测定上述黏膜下注射用组合物#4至#16所形成的***的高度随时间的变化。
滤纸法的测试步骤如下：将滤纸平铺于水平基板上，使用塑料滴管分别将0.2ml的各个组合物滴加于滤纸上，记录制剂样品#4至#16所形成的***高度随时间的变化。对照样品为市售透明质酸(HA)、市售羟乙基淀粉(***，HES)以及市售生理盐水。
通过滤纸法测定的组合物#4至#16所形成的***高度随时间的变化列于下表3中。
表3
Figure BDA0001234609550000102
Figure BDA0001234609550000111
*在25℃下使用sc4-31号转子在转速为200rpm条件下测量得到市售HA注射液的粘度为198mPa.s。
从上表3中可以看出，本文的包含生物相容性变性淀粉以及药学上可接受的稀释剂(例如生理盐水)的黏膜下注射用组合物滴加于滤纸上被滤纸吸水后，残留在滤纸上的聚合物的***高度相对于市售HA注射液、市售HES***以及生理盐水而言具有明显的优势；在5分钟内，本文的黏膜下注射用组合物在滤纸上的***高度的下降程度远远低于市售HA注射液、市售HES***以及生理盐水。
在滤纸法实验中，滤纸为多孔结构，模拟黏膜下层的网状***，直观地证明了：1)在本文的黏膜下注射用组合物中，生物相容变性淀粉溶胀而非溶解，使得溶胀的变性淀粉聚合物起到了支撑黏膜下垫层高度的作用，其可维持一定的黏膜***高度和强度，2)市售HA注射液，起始时刻的***高度为2.5mm而5分钟之后***高度急剧降低至0.5mm，这说明市售HA注射液无法有效维持黏膜***高度和强度，因此，若在手术中使用HA注射液将无法维持一定的黏膜***高度和强度；3)市售生理盐水及HES***，全部沿滤纸间隙扩散；这是手术中医生需要反复进行注射的原因之一。
接着，测试了上述制剂样品#4至#16在胃黏膜下注射后***高度随时间的变化，具体测试步骤如下：将猪胃切分成约5×5厘米大小并平铺在水平基板上，使用注射针将上述组合物#4至#16注射至黏膜下，注射量为1ml。观察并记录注射后的黏膜下形成的垫层高度随时间的变化。对照样品为市售透明质酸(HA)、市售羟乙基淀粉(***，HES)以及市售生理盐水。测试结果列于下表4。
表4
编号 起始时刻***高度 30分钟后***高度 下降率
#4 8.0mm 8.0mm 0
#5 7.5mm 7.5mm 0
#6 6.5mm 6.5mm 0
#7 5.0mm 5.0mm 0
#8 4.5mm 4.5mm 0
#9 4.0mm 4.0mm 0
#10 4.5mm 4.5mm 0
#11 5.0mm 5.0mm 0
#12 7.5mm 7.5mm 0
#13 8.0mm 8.0mm 0
#14 4.0mm 4.0mm 0
#15 7.5mm 7.5mm 0
#16 8.0mm 8.0mm 0
市售HA注射液 5.0mm 3.0mm 40.0％
市售HES*** 7.0mm 4.0mm 42.9％
市售生理盐水 5.0mm 2.0mm 60.0％
从上表4可以看出，本文的黏膜下注射用组合物能够在30分钟内维持黏膜下垫层的***高度不变，而市售HA注射液、市售HES***以及市售生理盐水在注射后30分钟内均使黏膜下垫层的高度发生显著降低。
通过上述对黏膜下注射用组合物#4至#16的测试可以看出，本文所述的黏膜下注射用组合物可在注入黏膜下后形成充分***的黏膜下垫层，并且该黏膜下垫层能够维持足够医生进行手术操作的时间，有利于医生进行病变黏膜与肌层的分离，方便医生对黏膜的切除操作，减少对黏膜下组织造成的损失，防止穿孔等并发症，减少因切除黏膜组织而造成的出血。并且，所述黏膜下注射用组合物包含生物相容性变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉能够在水性溶液中溶胀而不被溶解，这相对于其他在水性溶液中溶解的材料具有特别的优势。当含有所述生物相容性变性淀粉的黏膜下注射用组合物被注射到黏膜下之后，其中的游离水由于其分子小，可以较快的扩散到周边组织，而溶胀的变性淀粉分子较大，则难以克服阻力向周边扩散，如此以达到维持黏膜下垫层高度的目的，以便于手术的进行。如果采用在水中可溶解的材料(例如，可溶性变性淀粉)，由于其与水形成均相体系，那么该溶液被注射到黏膜下之后则易于沿黏膜下与肌层的***间隙向周边扩散，导致黏膜下垫层难以维持，无法满足手术的要求。本文所述的黏膜下注射用组合物使用了生物相容性变性淀粉，其提高了体内使用的安全性、降低使用其他材料而引起的对局部组织刺激的风险，此外，术后残留的生物相容性变性淀粉材料可在数分钟或数小时后被人体内的淀粉酶和/或糖酶迅速降解，不影响组织的愈合。
实施例2.用于递送黏膜下注射用组合物的装置
如图1所示，本实施例举例说明本文的递送装置，其包括：中空的外壳1，柱塞2以及与所述柱塞连接的柱塞杆3，以及柱塞驱动机构4，所述中空的外壳具有用于容纳待递送的注射剂的中空部5，以及近端6a和远端6b；所述柱塞2设置于所述外壳的中空部5内，所述柱塞杆3用于驱动所述柱塞2在所述外壳的中空部5内往复移动，使容纳于所述外壳的中空部5内的待递送的黏膜下注射用组合物从所述外壳的远端6b递送出，所述柱塞驱动机构具有彼此枢轴连接的第一臂7a和第二臂7b，其中，所述第一臂7a和所述第二臂7b均具有近端7a’、7b’和远端7a”、7b”，所述第一臂的远端7a”与所述外壳的近端6a连接，所述第二臂的远端7b”和所述柱塞杆的近端连接。其中，在所述第一臂7a和所述第二臂7b绕枢轴以使所述第一臂的近端7a’和所述第二臂的近端7b’彼此相向移动时，所述第二臂7b带动所述柱塞杆3驱动所述柱塞2在所述外壳的中空部5内向远端6b移动，所述第一臂7a和所述第二臂7b之间由回弹弹簧11连接，以在所述第一臂7a的近端和所述第二臂7b的近端彼此相向转动带动所述柱塞杆驱动所述柱塞在所述中空部内移动之后使所述第一臂和所述第二臂回到初始位置。所述柱塞杆上还设置有螺纹刻度，所述螺纹刻度对应于所递送的制剂的量。所述中空的外壳的远端还连接有带有针头9的导管10，以将所述黏膜下注射用组合物通过所述导管和针头注射至黏膜下。
目前，常规的注射器械和输注装置则需要医者双手操作推动注射器，进行该项工作时常需要多人同时进行操作，给手术带来不便。采用本文的递送装置可由操作者单手操作，并且本文的递送装置能够递送具有下表5所列的粘度和输送阻力的黏膜下注射用组合物，从下表5可以看出，采用本文的递送装置，可递送25℃条件下的粘度不低于10mPa.s的黏膜下注射用组合物。并且本文的装置的柱塞杆上具有螺纹刻度，对应于所递送的黏膜下注射用组合物的量，这样根据注射器的内径可以控制精确算出每次推注剂量，防止由于阻力太大，用力过度在操作传统推注型注射器时难以控制注射剂量。
表5
Figure BDA0001234609550000141
Figure BDA0001234609550000151
实施例3.在对病变黏膜进行切除过程中使用本文的黏膜下注射用组合物
本实施例举例说明将本文的包含羧甲基淀粉钠和生理盐水的黏膜下注射用组合物注射于巴马香猪胃粘膜下以及注射效果。
1.黏膜下注射用组合物：上述实施例1中的#6样品，(羧甲基淀粉钠+生理盐水，其中，羧甲基淀粉钠的浓度为3％重量)；
2.动物：巴马香猪，体重：40kg；
3.试验方法：巴马香猪全麻后仰卧手术台，四肢固定。借助Olympus胃
镜从口进入，在猪胃前壁进行黏膜下直接注射2ml制剂，对照组注射等
量生理盐水，然后胃镜下电刀环行切开黏膜，进行黏膜下分离；
4.剂量设置：每个注射点2ml；
5.给药途径：胃镜下注射；
6.观察指标：粘膜下***高度及强度；粘膜下层是否形成水肿。
7.试验结果：
(i)黏膜下***高度及强度
实验组注射的本文的#6组合物，在30分钟的手术过程中，其形成的黏膜下垫层的高度一直维持在4mm以上，并且其强度完全满足手术需求；而对照组注射生理盐水，形成的粘膜下***强度低，无法满足手术的需要，在手术过程中需要多次注射；
(ii)黏膜下水肿情况
实验组注射的本文的#6组合物，无水肿情况发生，黏膜下***纹理清晰，容易被电刀剥离；对照组注射生理盐水，黏膜下水肿较明显，阻碍电刀对黏膜下层***的剥离。
采用同样的方法，将上述实施例1中的#11组合物(羟丙基淀粉二磷酸酯+生理盐水，其中，羟丙基淀粉二磷酸酯的浓度为4％重量)和#14组合物(交联羧甲基淀粉钠+生理盐水，其中，交联羧甲基淀粉钠的浓度为0.5％重量)注射于巴马香猪胃粘膜下，并观察注射效果。
试验结果：
(i)黏膜下***高度及强度
实验组注射的本文的#11样品制剂和#14组合物，在30分钟的手术过程中，其形成的黏膜下垫层的高度一直维持在4mm以上，并且其强度完全满足手术需求；而对照组注射生理盐水，形成的粘膜下***强度低，无法满足手术的需要，在手术过程中需要多次注射；
(ii)黏膜下水肿情况
实验组注射的本文的#11组合物和#14组合物，无水肿情况发生，黏膜下***纹理清晰，容易被电刀剥离；对照组注射生理盐水，黏膜下水肿较明显，阻碍电刀对黏膜下层***的剥离。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此，依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (32)

1.黏膜下注射用组合物，其包含：
生物相容性变性淀粉，其占所述组合物总量的0.2%重量至50%重量，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm；以及
药学上可接受的可注射用载体；
其中，所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s，
其中：
所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；
所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；
所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；
所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；
所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述药学上可接受的可注射用载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉占所述组合物总量的0.2%重量至20%重量，或0.5%重量至10%重量，或0.5%重量至5%重量，或1%重量至5%重量，或0.5%重量至1.5%重量，或2%重量至6%重量。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述黏膜包括：消化道黏膜、呼吸道黏膜、生殖道黏膜或泌尿道黏膜，其中：
所述消化道黏膜包括食道黏膜或胃肠道黏膜；
所述呼吸道黏膜包括鼻黏膜、喉粘膜、口腔黏膜、气管或支气管黏膜，
所述泌尿道黏膜包括尿道黏膜或膀胱黏膜；
所述生殖道黏膜包括***黏膜或子宫黏膜。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉是羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羧甲基淀粉钠占所述组合物总量的1%重量至25%重量。
11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉是羟丙基淀粉二磷酸酯，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羟丙基淀粉二磷酸酯占所述组合物总量的0.5%重量至25%重量。
12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物相容性变性淀粉是交联羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述交联羧甲基淀粉钠占所述组合物总量的0.5%重量至20%重量。
13.生物相容性变性淀粉在制备黏膜下注射制剂中的应用，
其中：
所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，
所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm，粘度为在37℃下，浓度为6.67%以下的水溶液的粘度不小于34mPa.s；
所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解，
其中，
所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；
所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；
所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；
所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；
所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。
14.如权利要求13所述的应用，其中，所述黏膜下注射制剂包含占其总量的0.2%重量至50%重量的生物相容性变性淀粉和药学上可接受的可注射载体，所述黏膜下注射制剂在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s。
15.如权利要求14所述的应用，其中，所述药学上可接受的可注射载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
16.如权利要求15所述的应用，其中，所述生物相容性变性淀粉占所述黏膜下注射制剂的总量的0.2%重量至20%重量，或0.5%重量至10%重量，或0.5%重量至5%重量，或1%重量至5%重量，或0.5%重量至1.5%重量，或2%重量至6%重量。
17.如权利要求16所述的应用，其中，所述黏膜下制剂在25℃条件下的粘度为9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
18.如权利要求13所述的应用，其中，所述生物相容性变性淀粉的粘度为在37℃下，浓度为1%的水溶液的粘度不小于34mPa.s，或在37℃下，浓度为2%的水溶液的粘度不小于34mPa.s，或在37℃下，浓度为3%的水溶液的粘度不小于34mPa.s 。
19.如权利要求13所述的应用，其中，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿。
20.如权利要求13所述的应用，其中，所述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍。
21.如权利要求13所述的应用，其中，所述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm。
22.黏膜下注射用试剂组合，其包含：
生物相容性变性淀粉和药学上可接受的可注射用载体，
其中，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm，并且，所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解，
所述生物相容性变性淀粉以占总量0.2%重量至50%重量的量与所述可注射载体混合可形成粘性组合物，所形成的粘性组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至150,000mPa.s，
其中，
所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；
所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；
所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；
所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；
所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。
23.如权利要求22所述的试剂组合，其中，所述药学上可接受的可注射用载体选自下列中的一种或多种：生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖溶液、无菌无热原水和甘油。
24.如权利要求23所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉占总量的0.2%重量至20%重量，或0.5%重量至10%重量，或0.5%重量至5%重量，或1%重量至5%重量，或0.5%重量至1.5%重量，或2%重量至6%重量。
25.如权利要求24所述的试剂组合，其中，所形成的粘性组合物在25℃条件下的粘度为9mPa.s至100,000mPa.s，或9mPa.s至10,000mPa.s，或9mPa.s至5,000mPa.s，或9mPa.s至1,000mPa.s。
26.如权利要求22所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至200,000道尔顿，或5,000道尔顿至100,000道尔顿，或5,000道尔顿至50,000道尔顿。
27.如权利要求22所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉的吸水倍率为2-100倍，或5-75倍，或5-50倍，或2-10倍，或2-5倍。
28.如权利要求22所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉的粒径为1μm至500μm，或1μm至1000μm，或10μm至1000μm。
29.如权利要求23所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉是羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羧甲基淀粉钠以占总量1%重量至25%重量的量与所述生理盐水混合。
30.如权利要求23所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉是羟丙基淀粉二磷酸酯，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述羟丙基淀粉二磷酸酯以占总量0.5%重量至25%重量的量与所述生理盐水混合。
31.如权利要求23所述的试剂组合，其中，所述生物相容性变性淀粉是交联羧甲基淀粉钠，所述药学上可接受的可注射用载体是生理盐水，所述交联羧甲基淀粉钠以占总量0.5%重量至20%重量的量与所述生理盐水混合。
32.生物相容性变性淀粉在制备用于抬升第一组织层使其远离第二组织层的制剂中的应用，
其中，所述生物相容性变性淀粉选自下列淀粉中的一种或多种：醚化淀粉、交联淀粉、预糊化淀粉、接枝淀粉和复合变性淀粉，所述生物相容性变性淀粉的分子量为3,000道尔顿至2,000,000道尔顿，吸水倍率至少为2倍，粒径为500nm至1000μm，粘度为在37℃下，浓度为6.67%以下的水溶液的粘度不小于34mPa.s；所述生物相容性变性淀粉能够被淀粉酶和/或糖酶降解，并且
其中，
所述醚化淀粉包括：羧甲基淀粉及其盐；
所述交联淀粉包括：交联的羧甲基淀粉及其盐；
所述预糊化淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯；
所述接枝淀粉包括：丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物；
所述复合变性淀粉包括：预糊化的羟丙基淀粉二磷酸酯。
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