WO2013062079A1 - ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体 - Google Patents

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WO2013062079A1
WO2013062079A1 PCT/JP2012/077697 JP2012077697W WO2013062079A1 WO 2013062079 A1 WO2013062079 A1 WO 2013062079A1 JP 2012077697 W JP2012077697 W JP 2012077697W WO 2013062079 A1 WO2013062079 A1 WO 2013062079A1
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alkyl
substituted
aryl
halo
alkoxy
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PCT/JP2012/077697
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French (fr)
Inventor
洋樹 浦部
梨絵 下野
智子 民田
信隆 服部
一成 坂上
洋平 松田
明登 安原
誠治 増田
一豪 小西
年男 中村
修資 山本
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大正製薬株式会社
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Definitions

  • the present invention provides a novel compound having positive allosteric modulator action on metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGlu2 receptor) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and schizophrenia comprising them as an active ingredient, Prevention of a disease selected from the group consisting of Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, anxiety disorder, depression, AD / HD (lack of attention / hyperactivity disorder), drug dependence, convulsions, tremors and sleep disorders It relates to a therapeutic drug.
  • mGlu2 receptor metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • Glutamate receptors are broadly classified into ionotropic glutamate receptors and metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors) (Non-patent Documents 1 and 2). Among them, the mGlu receptor was identified as a GPCR-type glutamate receptor coupled to a G protein, but receptor cDNAs were successively cloned in the early 1990's (Non-patent Documents 3 and 4). At present, the existence of eight subtypes (mGlu1 to mGlu8) has been reported, and these are divided into three groups (group I: mGlu1, mGlu5; group II) according to differences in receptor structure, pharmacological properties and signal transduction.
  • group I mGlu1, mGlu5; group II
  • mGlu2, mGlu3; Group III: mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8) (non-patent documents 5 to 7).
  • mGlu2 and mGlu3 receptors belonging to group II are coupled to Gi / Go protein and repressively modulate adenylate cyclase activity, and activation of mGlu2 and mGlu3 receptors by agonists is forskolin It suppresses stimulation-induced cAMP accumulation (Non-patent Documents 1, 8, 9).
  • mGlu2 and mGlu3 receptors are often expressed in the cerebral cortex, olfactory bulb, striatum, nucleus accumbens, thalamus, hippocampus, amygdala etc. (Non-patent documents 10 to 14). These sites are involved in brain functions such as emotion, cognition, motivation and reward, suggesting that mGlu2 and mGlu3 receptors are related to mental disorders such as anxiety disorder, schizophrenia, depression and drug addiction (Non-Patent Documents 15 to 19).
  • mGlu2 receptors are mainly involved in the antipsychotic action of mGlu2 / 3 receptor agonists (non-patent documents 20 to 22). Furthermore, the presence of an active regulatory site (allosteric binding site) different from the binding site (orthosteric binding site) of the endogenous ligand glutamate was reported, and a selective mGlu2 receptor positive allosteric modulator (PAM) was created (non- Patent documents 23, 24).
  • PAM mGlu2 receptor positive allosteric modulator
  • These selective mGlu2 receptor PAMs like mGlu2 / 3 receptors, have antipsychotic and cognitive impairment ameliorating effects in various animal models, suggesting their potential as a drug for treating schizophrenia ( Non-patent documents 25-32).
  • mGlu2 receptor PAM has been shown to have anti-anxiety effects in various animal models, which suggests its potential as a therapeutic agent for anxiety disorder (Non-patent Documents 25, 28, 33, 34).
  • Non-patent Documents 35 to 37 compounds having mGlu2 receptor positive allosteric modulator activity have been reported.
  • these documents do not disclose or suggest at all a compound having a dihydroimidazo oxazole skeleton of the compound of the present invention.
  • the object of the present invention is to find novel compounds having positive allosteric modulator action on mGlu2 receptor, and to treat schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder, depression, AD / HD (Hyperkinetic disorder), drug dependence, convulsions, tremor, and providing a medicine for preventing or treating sleep disorder and the like.
  • schizophrenia Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder, depression, AD / HD (Hyperkinetic disorder), drug dependence, convulsions, tremor, and providing a medicine for preventing or treating sleep disorder and the like.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is amino (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyl)), 4-8 membered cyclic amino, hydroxy, and C 1-6 with 1 to 3 groups selected from the group consisting of alkoxy may be substituted.), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, amino (wherein the amino is one or two groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and C 1-6 alkanoyl 4) 8-membered cyclic amino,
  • aryl (the aryl, and heteroaryl C 1-6 alkyl, halo C 1-6 A . Kill, and the C 3-8 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of cycloalkyl), or shows the carboxy;
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is amino (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyl)), 4- to 8-membered cyclic amino (The 4- to 8-membered cyclic amino may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), imino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, aryl, C 3-8 cyclo Alkyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of carboxy), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl ,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is selected from the group consisting of imino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, aryl, and C 3-8 cycloalkyl (Optionally substituted with 1 to 3 groups), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl, carbamoyl, aryl or heteroaryl ( the aryl, and heteroaryl halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyloxy, aryl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylsulfonyl, amino (said amino is 1 Or 2 C 1-6 alkyl) or 4- to 8-membered cyclic amino (wherein the 4- to 8-membered cyclic amino may be substituted by one C
  • R 1 is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl (the carbamoyl is substituted with two C 1-6 alkyls Dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of (1) to (3) which is heteroaryl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (5)
  • R 2 is substituted with
  • halo C 1-6 alkyl, heteroaryl the heteroaryl may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups
  • C 3-8 cycloalkyl The dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (7)
  • R 2 is C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable thereof Salt
  • R 3 is aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl may be substituted with 1 to 3 aryl)), halo C 1-6 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl may be substituted with 1 to 5 groups selected from the
  • Heteroaryl (the said heteroaryl is Androgenic atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halo C 1-6 alkoxy may be substituted.), 4-8 membered cyclic amino, and pyridonyl (the pyridonyl is one C 1-6 may also be. which is substituted with alkyl) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of.) Or quinolinyl (the quinolinyl may be substituted with one C 1-6 alkyl).
  • R 1 is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is hydroxy, and 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy) ), Halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl, carbamoyl (wherein the carbamoyl is substituted with one or two C 1-6 alkyl; Or heteroaryl (wherein the heteroaryl is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl).
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is selected from the group consisting of imino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and aryl) , Halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl, carbamoyl, aryl or heteroaryl (the aryl and heteroaryl are halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyloxy, aryl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylsulfonyl, amino (said amino is one or two C 1- 6 ) or 4 to 8 membered cyclic amino (wherein the 4 to 8 membered cyclic amino may be substituted by one C 1-6 alkyl).
  • R 3 is aryl or heteroaryl (wherein the aryl and heteroaryl are each a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is C 1-6 alkyl, and may be substituted by 1 or 2 groups selected from the group consisting of halo C 1-6 alkyl), C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, aryl C 1- 6 alkoxy, aryloxy, aryl (wherein the aryl is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and halo C 1-6 alkoxy) or.), heteroaryl (s
  • R 1 is a halogen atom, cyano, haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with two C 1-6 alkyl) Or a dihydroimidazo oxazole derivative according to (10) or (11) which is heteroaryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (13)
  • R 2 is a halogen atom, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and aryl), (10) to (13) described in any one of halo
  • a dihydroimidazo oxazole derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (15) In the above formula (I), The dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of (10) to (14), wherein R 2 is C 1-6 alkyl, or haloC 1-6 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (16) In the above formula (I), R 3 is aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is C 1-6 alkyl, and halo C It may be substituted by one or two groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl), halo C 1-6 alkoxy, aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1- 6 alkyl, and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of halo C
  • the dihydroimidazo oxazole derivative according to any one, or a doctor Above acceptable salts has the following formula (II) The dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of (10) to (16), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (18) A pharmaceutical composition comprising the dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of the above (1) to (17), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (19) Schizophrenia, Alzheimer's disease characterized by comprising the dihydroimidazo oxazole derivative according to any one of the above (1) to (17), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a disease selected from the group consisting of: cognitive impairment, dementia, anxiety disorder, depression, AD / HD (lack of attention / hyperactivity disorder), drug dependence, convulsions, tremor and sleep disorder Medicine, It is.
  • novel dihydroimidazo oxazole derivative of the present invention has been found to act on the active regulatory site of mGlu2 receptor to enhance receptor stimulation by a physiological ligand (glutamic acid).
  • halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Groups such as butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl and the like can be mentioned.
  • C 1-8 alkyl represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Groups such as butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 2,4,4-trimethylpentan-2-yl and the like can be mentioned .
  • Halo C 1-6 alkyl refers to an alkyl group in which 1 to 5 identical or different the aforementioned “halogen atoms” are substituted to the above “C 1-6 alkyl”, and monofluoromethyl, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2-fluoro-2-propyl, 1,1,1-trifluoromethyl-2-methyl-2-propyl, 3-fluoropropyl, 3,3 And groups such as -difluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-methylbutan-2-yl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl means a cyclic cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl groups.
  • C 1-6 alkoxy means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec- Groups such as butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, n-hexyloxy and the like can be mentioned.
  • Halo C 1-6 alkoxy refers to an alkoxy group in which 1 to 5 “halogen atom” is substituted to the above “C 1-6 alkoxy”, such as monofluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy Groups can be mentioned.
  • C 3-8 cycloalkyloxy means a group in which an oxygen atom is bonded to the aforementioned “C 3-8 cycloalkyl”, and cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy And cyclooctyloxy groups.
  • C 3-8 cycloalkyl carbonyl means a group in which a carbonyl is bonded to the above “C 3-8 cycloalkyl”, and cyclopropyl carbonyl, cyclobutyl carbonyl, cyclopentyl carbonyl, cyclohexyl carbonyl, cycloheptyl carbonyl And cyclooctylcarbonyl group can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfonyl means a sulfonyl group substituted by the above “C 1-6 alkyl”, and methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutyl Groups such as sulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkanoyl means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl Groups can be mentioned.
  • C 2-6 alkenyl means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 1-methyl- Groups such as 2-propenyl, 1-ethyl-1-ethenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-pentenyl and the like can be mentioned.
  • aryl is a monocyclic to bicyclic aromatic carbocyclic ring, and groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl can be mentioned.
  • Heteroaryl is a C 2-9 aromatic group consisting of one or two rings having at least one hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, furyl and pyrrolyl, Thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl and the like.
  • 4-8 membered cyclic amino refers to a 4-8 membered saturated or partially saturated group containing one nitrogen atom in the ring and optionally containing one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
  • the “aryl C 1-6 alkoxy” is an alkoxy group in which 1 to 3 identical or different the above “aryl” is substituted to the above “C 1-6 alkoxy”, and benzyloxy, 1-phenylethyloxy And groups such as 2-phenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy, 5-phenylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy, 1-naphthylmethyloxy, diphenylmethyloxy, triphenylmethyloxy and the like be able to.
  • Tri C 1-6 alkylsilyl refers to a silyl group in which three identical or different the aforementioned “C 1-6 alkyl” are substituted on “silyl”, such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like Groups can be mentioned.
  • aryloxy refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the aforementioned “aryl”, and groups such as phenoxy, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy and the like can be mentioned.
  • arylsulfonyl refers to a sulfonyl group substituted with the above “aryl”, and examples include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • the “4- to 8-membered cyclic ether” is a 4- to 8-membered cyclic ether group containing one oxygen atom in the ring, and examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and the like.
  • C5-8 bicycloalkyl means a cyclic bicyclo alkyl group having 5 to 8 carbon atoms, and it is bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4. .1.0] heptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [5.1.0] heptyl group can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl represents a group in which the above “C 1-6 alkoxy” is bonded to carbonyl, and methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, iso Groups such as butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • arylcarbonyl refers to a group in which the above “aryl” is combined with carbonyl, and groups such as phenylcarbonyl, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • R 1 in the above formula (IA) of the present invention is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is hydroxy, and C 1-6 alkoxy) (Optionally substituted by 1 to 3 groups), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl, carbamoyl (the carbamoyl is one or two) the C 1-6 alkyl may be substituted.), or heteroaryl (1 said heteroaryl selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl To 3 groups which may be substituted), R 1 is more preferably a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl,
  • R 2 in the above formula (IA) of the present invention is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is imino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, aryl, and C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of 3-8 cycloalkyl), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl Sulfonyl, carbamoyl, aryl or heteroaryl (the aryl and heteroaryl are each a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyloxy, aryl C 1-6 alkoxy, C 1- 6 alkylsulfonyl, amino (wherein the amino may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl), or 4- to 8-membered cyclic
  • R 2 is a halogen atom, C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is a C 1-6 alkoxy, aryl, and 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl.
  • R 2 is C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 3 in the above formula (IA) of the present invention is aryl or heteroaryl (the aryl and heteroaryl are each a halogen atom, C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl is cyano, hydroxy and aryl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of.), halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is halogen atom, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 alkyl, and optionally substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of aryl), C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, aryl C 1-6 Alkoxy, aryloxy, aryl (wherein the aryl is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and halo C 1-6 alkoxy
  • R 3 is aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-8 alkyl (the C 1-8 alkyl may be substituted with 1 to 3 aryl), halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and aryl , Halo C 1-6 alkoxy, aryl (wherein the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and halo C 1-6 alkoxy selected from the group consisting of 1 to 3) Group may be substituted), 4-8-membered cyclic ether (The 4-8-membered cyclic ether may be substituted with 1
  • Halo C 1-6 alkoxy aryl (wherein the aryl may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and halo C 1-6 alkyl) , C 5-8 bicycloalkyl (wherein the C 5-8 bicycloalkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), and substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of adamantyl Is also good).
  • R 4 in the above formula (IA) of the present invention is a hydrogen atom or methyl, More preferable R 4 is a hydrogen atom.
  • the preferred steric structure in the above formula (IA) of the present invention is the following formula (IIA), The preferred configuration is (2S).
  • R 1 in the above formula (I) of the present invention is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl is hydroxy, and C 1-6 alkoxy) (Optionally substituted by 1 to 3 groups), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkyl sulfonyl, carbamoyl (the carbamoyl is one or two) the C 1-6 alkyl may be substituted.), or heteroaryl (1 said heteroaryl selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and C 3-8 cycloalkyl To 3 groups which may be substituted), More preferred R 1 is a halogen atom, cyano, haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl (the carbamo
  • R 2 in the above formula (I) of the present invention is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is imino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and aryl Group may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group), halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, aryl, or Heteroaryl (the aryl and heteroaryl are each a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyloxy, aryl C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylsulfonyl, amino (the Amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyl), or 4-8 membered cyclic amino (wherein the 4-8 membered cyclic amino is substituted with one C
  • R 2 is C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl.
  • R 3 in the above formula (I) of the present invention is aryl or heteroaryl (wherein the aryl and heteroaryl are each a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl, and may be substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of halo C 1-6 alkyl.), C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, aryl C 1-6 alkoxy, aryloxy, aryl (wherein the aryl is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, and halo C 1-6 alkoxy 1 may be substituted with three groups.), heteroaryl (said heteroaryl is substituted by C 1-6 alkyl, and 1-3 groups selected from the group consisting of halo C 1-6 alkyl ), 4-8
  • “Pharmaceutically acceptable salts” are salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, Maleic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid , Salts with organic acids such as galactaric acid and naphthalene-2-sulfonic acid, and salts with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion,
  • the compounds of the present invention may also exist as various solvates.
  • it may be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of any ratio of these, racemates and the like.
  • the compounds of the present invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical formulation.
  • various oils such as methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil and the like.
  • additives such as commonly used fillers, binders, disintegrants, pH adjusters, solubilizers, etc. are mixed with the above-mentioned carriers, excipients or diluents as required, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. They can be prepared as oral or parenteral medicines such as pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches and the like.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient as a single dose of 0.001 to 2000 mg once a day or divided into several times. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms and the like of the patient.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, fluorine atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful in, for example, metabolism and pharmacokinetics studies, biological analysis as ligands of receptors, and the like.
  • the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be synthesized, for example, by the methods shown below, but the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • inert solvent examples include aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene and pyridine; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and cyclohexane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like Halogenated hydrocarbon solvents; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; ester solvents such as ethyl acetate and ethyl formate; methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert- Alcohol solvents such as butyl alcohol and ethylene glycol; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methyl pyrrolidone and N, N-dimethyl acetamide;
  • base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Amides of alkali metals or alkaline earth metals such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and methyllithium
  • Hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as; carbonates of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metals or alkaline earths such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate Metal bicarbonates
  • triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] amines such as non-5-ene (DBN), N, N-dimethylaniline, etc .
  • quaternary ammonium salts such as tetra-n
  • bases are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, 10-camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid and the like.
  • Organic acids zinc (II) chloride, aluminum (III) chloride, titanium (IV) chloride, boron trifluoride diethyl ether complex, boron tribromide, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate etc. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the method of the following scheme 1.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • X 1 represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an organic sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group or the like).
  • Step 1 The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the reaction of the compound represented by the formula (1) with the compound represented by the formula (2) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the compounds represented by the formulas (1) and (2) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the method of the following scheme 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X 1 are as defined above.
  • Y 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom or the like.
  • Step 2 The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the reaction of a compound represented by the formula (3) with a compound represented by the formula (4) in the presence of an alkyllithium in an inert solvent.
  • compounds represented by the formulas (3) and (4) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the method of the following scheme 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 and Y 1 are as defined above.
  • Step 3 The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced from the compound represented by the formula (5) and the compound represented by the formula (6) by the same method as in the step 2 in Scheme 2.
  • the compounds represented by the formulas (5) and (6) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the method of the following scheme 4.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X 1 are as defined above.
  • M represents a metal atom or metal group used in the coupling reaction, and as an example of a compound represented by the formula (8), a magnesium reagent, a zinc reagent, a boron reagent having boric acid or a boric acid ester bonded, tin Reactants and the like can be mentioned.
  • Step 4 The compound of the present invention represented by the formula (I) is treated with a compound represented by the formula (7) using a palladium catalyst and optionally a ligand in an inert solvent, in the presence or absence of a base It can manufacture by the coupling reaction of the compound represented by Formula (8).
  • examples of the coupling reaction include coupling reaction conditions known to those skilled in the art.
  • ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition) 1999, John Willie and Sons (John)
  • the method can be carried out by the method described in Wiley & Sons, INC.) Etc., a method according thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • the palladium catalyst includes, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, palladium (II) bis (triphenylphosphine) acetate, palladium (II) bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) ) Dipalladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakistriphenylphosphinepalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride, allylpalladium chloride (II), bis (acetonitrile) palladium chloride (II), (1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidene) (3-chloropyridyl) palladium chloride (II), etc.
  • the ligands are, for example, triphenylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) ) -1,1-binaphthyl (BINAP), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (Xantphos) and the like.
  • the compounds represented by the formulas (7) and (8) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the method of the following scheme 5.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X 1 are as defined above.
  • Step 5 The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the reaction of a compound represented by the formula (9) with a compound represented by the formula (10) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the compounds represented by the formulas (9) and (10) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the method of the following scheme 6.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the Mitsunobu reaction of the compound represented by the formula (11) and the compound represented by the formula (12).
  • the Mitsunobu reaction is carried out, for example, by a method using an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azo compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, or cyanomethyltributyl phospho
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an azo compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, or cyanomethyltributyl phospho
  • a phosphorus ylide reagent such as
  • compounds represented by the formulas (11) and (12) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • compounds represented by the following formula (I-II) can be produced by the method of the following scheme 7.
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 1 and M are as defined above.
  • Ar 1 is aryl (the aryl is a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyloxy and C 1-6 alkanoyl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of.), or heteroaryl (said heteroaryl halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy And optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of halo C 1-6 alkoxy.
  • Step 7 The compound represented by the formula (I-II) can be produced from the compound represented by the formula (13) and the compound represented by the formula (14) by the same method as in the step 4 in Scheme 4.
  • the compounds represented by the formulas (13) and (14) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • compounds represented by the following formula (I-II) can also be produced by the method of the following scheme 8.
  • Step 8 The compound represented by the formula (I-II) can be produced from the compound represented by the formula (15) and the compound represented by the formula (16) by the same method as in the step 4 in Scheme 4.
  • the compounds represented by the formulas (15) and (16) may be commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art. Can.
  • compounds represented by the present invention represented by the formula (I) compounds represented by the following formula (I-III) can be produced by the method of the following scheme 9.
  • Step 9 The compound represented by the formula (I-III) can be produced by hydrolysis of the compound represented by the formula (17) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used as the compound represented by the formula (17).
  • the compound shown by Formula (11) can be manufactured by the method of following Scheme 10.
  • R 1 , R 2 and X 1 are as defined above, and R 5 is a protecting group for hydroxyl group such as tert-butyldimethylsilyl group, p-methoxybenzyl group, 2-tetrahydropyranyl group and trityl group.
  • R 5 is a protecting group for hydroxyl group such as tert-butyldimethylsilyl group, p-methoxybenzyl group, 2-tetrahydropyranyl group and trityl group.
  • Step 10 The compound represented by the formula (19) can be produced from the compound represented by the formula (18) and the compound represented by the formula (2) by the same method as in the step 1 in Scheme 1.
  • Process 11 The compound shown by Formula (11) is Theodora W. Green, Peter G. M. It can be prepared from the compound represented by the formula (19) by the deprotection reaction described in Wuts, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Forth Edition".
  • the compound of the present invention represented by the formula (IA) can be produced by the method of the following scheme 11.
  • Step 12 The compound of the present invention represented by the formula (IA) is produced from the compound represented by the formula (20) and the compound represented by the formula (2) by the same method as step 1 in Scheme 1 be able to.
  • the compound represented by the formula (20) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • SNAP Cartridge KP-NH when purified using column chromatography refers to Biotage SNAP Cartridge KP-NH
  • SNAP Cartridge HP-Sil refers to Biotage SNAP Cartridge HP- Sil
  • Reveleris NH means Gracele's Reveleris® Amino Silica Cartridge
  • Reveleris means Grace's Reveleris® Silica Cartridge
  • YMC-DispoPakAT NH2 means YMC, YMC-DisopoPakAT It is NH2.
  • MS spectrum LCMS-2010 EV (Shimadzu Corporation), LCMS-IT-TOF (Shimadzu Corporation), micromass Platform LC or micromass GCT, Agilent 2900 and Agilent 6150 NMR spectrum: Nippon Denshi JNM-ECA600 (600 MHz), Nippon Denshi JNM-ECA 500 (500 MHz), Varian UNITYNOVA 300 (300 MHz), Varian GEMINI 2000/200 (200 MHz) The compound names in Preparation Examples and Examples were named according to ACD / Name (ACD / Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).
  • MS mass spectrometry
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • H proton
  • J coupling constant
  • DMSO-d6 deuterated dimethyl dimethyl Sulfoxide
  • salts may be formed using various acids under various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water and ethyl acetate were added, and then the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure.
  • methyl iodide (1.9 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at 0 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous ammonium chloride solution, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the optical purity of the compound of the present invention was measured by HPLC analysis under the following conditions, to be 99% ee or more.
  • Mobile phase: hexane / ethanol 50/50
  • Retention time of this compound 2.2 min (retention time of racemate: 2.0 min and 2.2 min)
  • the suspension was ice-cooled, triethylamine (0.78 mL), trimethylamine hydrochloride (80 mg) and p-toluenesulfonyl chloride (798 mg) were added and stirred for 1.5 hours.
  • Example 2 (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -6-chloro-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 8) and (2S) -6-Bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -5-chloro-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 9) Synthesis (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (obtained from Example 1) Compound 3: 400 mg of n-butyllithium (2.6 M solution in hexane, 0.438 mL) was added to a solution of 400 mg of tetrahydrofuran in tetrahydrofuran (4 mL),
  • Hexachloroethane (539 mg) was added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then stirred for 1.5 hours while warming to 0 ° C.
  • To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution at room temperature, ethyl acetate was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole ( Synthesis of Compound 1) (2S) -5,6-Dibromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2 obtained in the same manner as Example 1 , 1-b] [1,3] oxazole (compound 54: 400 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) at -78 ° C, n-butyllithium (2.6 M hexane solution, 0.358 mL) was added, and 1 at the same temperature Stir for hours.
  • Example 4 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -5-phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 6) Synthesis (2S) -5-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (obtained in Example 1) Compound 2: 77 mg), phenylboronic acid (27 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (25 mg) and cesium carbonate (86 mg) in toluene / ethanol / water (3/3/2; v / v) / v, 1 mL) The suspension was stirred at 100 ° C.
  • Example 6 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 4) Synthesis (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,1 obtained in Example 3 3] 10% Palladium on carbon (10 mg) was added to a methanol (2 mL) solution of oxazole (compound 1: 50 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere.
  • Example 7 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -5-chloro-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 23) Synthesis (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -5-chloro-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,1 obtained in Example 2 3) n-Butyllithium (2.6 M solution in hexane, 0.036 mL) was added to a solution of 1 oxazole (compound 9: 36 mg) in tetrahydrofuran (1 mL), stirred at the same temperature for 2 hours, and then warmed to room temperature Stir for 2.5 hours while warming.
  • Trimethylsilyl chloride (0.093 ml) was added at -78.degree. C., and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, and then stirred for 20 minutes while warming to 0.degree.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution at room temperature, ethyl acetate was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure.
  • Example 9 2-[(3-fluorophenoxy) methyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 65) Synthesis [5- (Pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-2-yl] methanol (Intermediate 11: 28) obtained in Preparation Example 5 3-Fluorophenol (0.014 mL), diisopropyl azodicarboxylate (1.9 M in toluene, 0.136 mL) and triphenylphosphine (68 mg) were added to a suspension of 1 mg of 1,4-dioxane (1 mL), Stir at room temperature for 20 hours.
  • Example 10 2-[(biphenyl-4-yloxy) methyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 93) Synthesis of 4-methylbenzenesulfonic acid [5- (Pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-2-yl] obtained in Preparation Example 6 To a solution of methyl (intermediate 12: 72 mg) in acetonitrile (1.5 mL) was added 4-phenylphenol (35 mg) and cesium carbonate (123 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 12 (2S) -2-[(biphenyl-4-yloxy) methyl] -5- [6- (propan-2-yloxy) pyridin-3-yl] -2,3-dihydroimidazo [2,1 Synthesis of -b] [1,3] oxazole (Compound 108) (2S) -2-[(4-Chlorophenoxy) methyl] -5- [6- ((S) obtained by using the same method as Example 4 Propan-2-yloxy) pyridin-3-yl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 101: 100 mg), phenylboronic acid (41 mg), (1 , 3-Bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidene) (3-chloropyridyl) palladium (II) chloride (18 mg) and potassium carbonate (107 mg) in toluene / ethanol
  • Example 14 (2S) -2- ⁇ [(2′-chlorobiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Synthesis of Oxazole-6-Carbonitrile (Compound 160) (a) (2S) -2-[(4-Chlorophenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2] obtained in Example 11 , 1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (compound 124: 600 mg), bis (pinacolato) diboron (631 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (95 mg), A suspension of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (197 mg) and potassium acetate (609 mg) in 1,4-dioxane (12 mL) at 110 ° C under a
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered through Celite®, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 15 (2S) -5-methyl-2- ⁇ [(4'-methylbiphenyl-4-yl) oxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Synthesis of oxazole-6-carboxamide (compound 136) (2S) -5-methyl-2- ⁇ [(4'-methylbiphenyl-4-yl) oxy] methyl obtained using the same procedure as in Example 13.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, ethyl acetate was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted once with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 18 (2S) -5-butyl-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carboxamide
  • Example 19 (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -N, N-dimethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6- Synthesis of carboxamide (compound 45) After adding dimethylsulfoxide (3 mL) to potassium hydroxide (103 mg) and stirring at room temperature for 15 minutes, (2S) -2-[(4-tert) obtained in Example 16 was obtained.
  • Example 20 (2S) -2-[(biphenyl-4-yloxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carboxamide (compound (2S) -2-[(4-Chlorophenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] obtained by the same procedure as in Example 16 [1,3] oxazole-6-carboxamide (compound 106: 13 mg), phenylboronic acid (7 mg), (1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazolidene) (3-chloropyridyl) chloride A suspension of palladium (II) (3 mg) and potassium carbonate (17 mg) in toluene / ethanol / water (3/3/2; v / v / v, 1 mL) under nitrogen atmosphere at 100 ° C for 2 hours It stirred.
  • Example 21 1- ⁇ (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-5-yl ⁇ ethanone Synthesis of (Compound 50) (2S) -5-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1 obtained in Example 1 , 3] Oxazole (compound 2: 100 mg), tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (103 mg), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (33 mg) and cesium fluoride (43 mg) in N, N- The dimethylformamide (1 mL) suspension was stirred at 120 ° C.
  • reaction mixture was ice-cooled, 1 M hydrochloric acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then stirred for 12 hours while warming to room temperature.
  • Water, saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and then the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 22 (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -6- (methylsulfonyl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound (2S) -6-Bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] obtained in Example 1 Sodium dimethylsulfinate (52 mg), L-proline (9.8 mg), copper (I) iodide (8.1 mg), sodium hydroxide (3.4 mg) in dimethyl sulfoxide (1.5 mg) The suspension was stirred at 100 ° C.
  • Example 23 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbaldehyde (Compound 37) Synthesis of (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole obtained in Example 1 To a solution of (compound 3: 5.00 g) in tetrahydrofuran (100 mL) was added n-butyllithium (2.6 M hexane solution, 5.48 mL) at -78 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • n-butyllithium 2.6 M hexane solution, 5.48 mL
  • N, N-dimethylformamide (3.12 g) was added at -78.degree. C. and stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred for 13 hours while warming to room temperature.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate was added to the reaction mixture at room temperature.
  • the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (Reveleris, mobile phase: ethyl acetate) to give a yellow solid.
  • Example 24 ⁇ (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-6-yl ⁇ methanol (Compound Synthesis of 41) (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6 obtained in Example 23 Sodium borohydride (23 mg) was added to a solution of carbaldehyde (compound 37: 183 mg) in ethanol (2 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes.
  • Example 26 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -6-ethenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 44) Synthesis (2S) -6-bromo-2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (obtained from Example 1) A suspension of compound 3: 200 mg), tributylvinyltin (0.182 mL) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (132 mg) in toluene (2 mL) was stirred at 100 ° C.
  • Example 27 (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -6-ethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 48) Synthesis (2S) -2-[(4-tert-Butylphenoxy) methyl] -6-ethenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (obtained from Example 26) To a solution of compound 44: 43 mg) in methanol (1 mL) was added 10% palladium carbon (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Example 29 (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -5,6-diethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 62) Synthesis of (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -6-ethenyl-5-ethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [2 obtained in Example 28. Using a procedure similar to Example 27 for 1,3] oxazole (Compound 56), the title compound (Compound 62) was obtained.
  • Example 30 5-methyl-2-[( ⁇ 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ oxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b]
  • Synthesis of 1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 171) 2- (hydroxymethyl) -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1 obtained by using the same procedure as in Preparation Example 4 -b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (intermediate 10: 20 mg), 2-bromo-5- (4-trifluoromethylphenyl) pyridine (34 mg), palladium acetate (3 mg), A suspension of [1,1′-binaphthalene] -2-yldi-tert-butylphosphine (5 mg) and cesium carbonate (109 mg) in toluene (1 mL) was stirred at 110 ° C.
  • Example 32 2-[(4-Cyclopropylphenoxy) methyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 96) Synthesis of 4-methylbenzenesulfonic acid [5- (Pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-2-yl] obtained in Preparation Example 6 Add a mixture of 4-cyclopropylphenol and 4-ethenylphenol (44 mg) and cesium carbonate (193 mg) to a solution of methyl (intermediate 12: 110 mg) in acetonitrile (2.0 mL), and at 85 ° C for 2 hours It stirred.
  • Example 33 2-[(4-ethylphenoxy) methyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (Compound 100) Synthesis 2-[(4-Ethenylphenoxy) methyl] -5- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole obtained in Example 32 10% Palladium on carbon (5 mg) was added to a solution of (12 mg) in methanol (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethanol / ethyl acetate to give the title compound (Compound 100: 12 mg, pale pink solid).
  • Example 34 5- ⁇ (2S) -2-[(4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-5-yl ⁇ pyridine Synthesis of -2 (1H) -one (compound 38) (2S) -5- [6- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -2-[(2S) obtained by using the same procedure as Example 4 Trifluoroacetic acid (1.0 mL) is added to 4-tert-butylphenoxy) methyl] -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole (compound 33: 110 mg) to 40 to 45 ° C.
  • Example 35 6-bromo-5-methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2]
  • Cesium carbonate (3.34 g) was added to a solution of N, N-dimethylformamide (20 mL), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water and ethyl acetate were added, and then the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 36 5-methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b Synthesis of] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 180) 4-Methylbenzenesulfonic Acid Obtained in Preparation Example 7 [6-Cyano-5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2, 1 4- (1,1,1-Trifluoro-2-methylpropane-2-l) in a solution of -b] [1,3] oxazol-2-yl] methyl (Intermediate 13: 130 mg) in acetonitrile (2.6 mL) (Phenolic acid) (88 mg) and cesium carbonate (254 mg) were added and stirred at 80 ° C.
  • Example 37 5-methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b Synthesis of [1,3] oxazole-6-carboxamide (Compound 181) 5-Methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropane-2] obtained in Example 36 -Yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (compound 180: 55 mg) in 1,4-dioxane (1 mL) To the suspension was added 2 M aqueous sodium hydroxide solution (1 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 38 2- ⁇ [4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6 Of 2-carbonitrile (compound 210) 2-[(4-acetylphenoxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile ( A solution of 20 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) was cooled in a dry ice / acetone bath, and methylmagnesium bromide (about 3 M solution in tetrahydrofuran, 0.045 mL) was added dropwise.
  • methylmagnesium bromide (0.045 mL) was further added, followed by stirring for 3 hours.
  • the temperature was raised to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 39 5-methyl-2-( ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] oxy ⁇ methyl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole Synthesis of -6-carbonitrile (compound 217) 2- (hydroxymethyl) -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (50 mg) and A solution of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (62 mg) in DMF (1.0 mL) was ice-cooled, sodium hydride (about 60%, 14 mg) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Example 40 (2S) -5-ethyl-2- ⁇ [3-fluoro-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3- Synthesis of dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carboxamide (compound 253) (2S) -5-ethyl-2- ⁇ [3-fluoro-4- (1,1,1-) Trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (246 mg) in dimethyl sulfoxide (1.
  • Example 41 (2S) -5- (2-fluoroethyl) -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 239) (a) Synthesized in the same manner as in Example 48 described later (2S) -5- Bromo-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] A solution of oxazole-6-carbonitrile (Compound 250: 126 mg) in tetrahydrofuran (2.5 mL) is cooled to ⁇ 78 ° C., n-butyllithium (2.64 M solution in hexane, 144 ⁇ L) is added, and 30 minutes at the same temperature It
  • Example 43 5-methyl-2-( ⁇ 4- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] phenoxy ⁇ methyl) -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole- Synthesis and optical resolution of 6-carboxamide
  • Cesium carbonate (634 mg) was added to the solution and stirred at 80 ° C.
  • Example 46 2- ⁇ [4- (2-cyanopropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6
  • Cesium carbonate (201 mg) was added to a solution of intermediate 14 (109 mg) and 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylpropane nitrile (75 mg) in acetonitrile (2.2 mL) The mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After allowing to cool, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 47 2- ⁇ [(1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) oxy] methyl ⁇ -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b Synthesis and Optical Resolution of [1,3] oxazole-6-carboxamide (a) Intermediate 14 (113 mg) and Acetonitrile of 1,1-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-ol (63 mg) Cesium carbonate (210 mg) was added to the solution (2.3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After allowing to cool, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 48 ((2S) -5-methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [ Synthesis of 2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (compound 243)
  • Example 50 (2S) -2-[(4-tert-Butyl-3-fluorophenoxy) methyl] -5-ethyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole- Synthesis of 6-carbonitrile (Compound 257) (2S) -5-bromo-2-[(4-tert-butyl-3-fluorophenoxy) methyl] -2 obtained using the same method as Example 48 A solution of 3,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 256: 415 mg) in tetrahydrofuran (4.2 mL) is cooled to ⁇ 78 ° C., n-butyl lithium 2.69 M hexane solution, 0.39 mL) was added dropwise.
  • Example 51 (2S) -5-methyl-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2 , 1-b] [1,3] oxazole-6-carboxylic acid (Compound 264)
  • Sodium nitrite 32 mg was added to a solution of Compound 240 (50 mg) in trifluoroacetic acid / water (260 ⁇ L / 130 ⁇ L), The mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with a 10% methanol / chloroform solution, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (Compound 264: 21 mg, colorless amorphous).
  • Example 52 (2S) -5-[(1E) -prop-1-en-1-yl] -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl] Synthesis of phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 269) Obtained using a method similar to Example 48 ( 2S) -5-bromo-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] Cesium fluoride (144 mg) in a solution of [1,3] oxazole-6-carbonitrile (compound 250: 136 mg) in 1,4-dioxane (2.7 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (29 mg) ), Tri-tert-butylpho
  • Example 54 (2S) -5- (3-hydroxypropyl) -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 282) (a) Using the same method as Example 4, Compound 250 (207 mg) to (2S) -5-[(1E) -3- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ prop-1-en-1-yl] -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2) -Methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (145 mg) was obtained.
  • Example 55 (2S) -5-methyl-2-( ⁇ [1- (propan-2-yl) -1H-indol-5-yl] oxy ⁇ methyl) -2,3-dihydroimidazo [2, 1 Synthesis of -b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 289) (a) Using the same method as in Example 10, the intermediate 17 (40 mg) to (2S) -2-[(1H) -Indol-5-yloxy) methyl] -5-methyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (13 mg) was obtained.
  • Example 56 (2S) -5- (3-chloropropyl) -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 290) Thionyl chloride in a solution of compound 282 (92 mg) obtained in Example 54 (92 mg) in pyridine (1.8 mL) (33 ⁇ L) was added and stirred for 5 hours. The reaction solution was purified by preparative HPLC to give the title compound (Compound 290: 16 mg).
  • 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3- (1H) -one (339 mg) was added and stirred for another 5 hours. After ice-cooling the reaction solution, an aqueous solution of sodium thiosulfate was added to stop the reaction. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with chloroform, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Example 58 (2S) -5- (3-Ethoxypropyl) -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 292)
  • Sodium hydride (about 60%, 15 mg) and ethyl iodide (41 ⁇ L) were added to a solution of compound 282 (105 mg) in N, N-dimethylformamide (2.1 mL) and stirred for 4 hours.
  • Sodium hydride (about 60%, 31 mg) and ethyl iodide (82 ⁇ L) were added and stirred overnight.
  • Example 60 3-[(2S) -6-cyano-2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydro Synthesis of imidazo [2,1-b] [1,3] oxazol-5-yl] propanoic acid (Compound 302) Pyridinium dichromate was added to a solution of Compound 282 (146 mg) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL). 268 mg) was added and stirred overnight. Chloroform and an aqueous solution of sodium hydroxide were added to the reaction solution to separate it. The aqueous layer was adjusted to pH 5 by adding citric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (Compound 302: 66 mg).
  • Example 63 (2S) -5-[(Dimethylamino) methyl] -2- ⁇ [4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2, Synthesis of 3-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile (Compound 337) (2S) -5-formyl-2- ⁇ [[obtained in Example 61 (a) 4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenoxy] methyl ⁇ -2,3-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] oxazole-6-carbonitrile A solution of (50 mg), dimethylamine (2 M solution in tetrahydrofuran, 0.132 mL), acetic acid (15 ⁇ L) in chloroform (0.3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour.
  • N, N-dimethylformamide 200 mg of 2-bromo-5-methyl-1- ⁇ [(2S) -2-methyloxiran-2-yl] methyl ⁇ -1H-imidazole-4-carbonitrile (200 mg) 2 mL) solution was added and stirred at 50 ° C. for 4.5 hours. After ice cooling, saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (compound 348: 171 mg).
  • Test Example 1 [ 35 S] GTP ⁇ S Binding Test (1) (Preparation of crude membrane fraction of rat metabotropic glutamate receptor (mGlu2) stable expression CHO cells) Rat-type mGlu2 stably expressing CHO cells was prepared using Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% dialyzed fetal bovine serum [1% proline, 50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, 1 mM sodium Pyruva The cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 using te, 1 mM Succinic acid, 2 mM L-glutamine (added at the time of use).
  • the confluent cells were washed twice with PBS (-), then detached with a cell scraper and centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes at 4 ° C to recover the cells.
  • the resulting precipitate is suspended in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), homogenized with a homogenizer, and centrifuged again at 48,000 ⁇ g for 20 minutes at 4 ° C. I got sunk. Further, the obtained precipitate was washed twice by centrifugation and homogenized with the above buffer to obtain a crude membrane fraction.
  • the crude membrane fraction obtained was stored at -80.degree.
  • reaction solution was suction filtered onto a GF / C filter and the GF / C filter was washed with ice-cold 20 mM HEPES buffer (pH 7.4). After drying, scintillation cocktail was added to the filter and membrane bound radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the absence of glutamate is the nonspecific binding amount
  • the difference between the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the presence of glutamate is the specific binding amount and did.
  • the EC 50 value of each example compound was calculated from the difference between the specific binding amount in the presence of each example compound at various concentrations and 3 ⁇ M glutamic acid by a regression curve using the non-linear least squares method.
  • the confluent cells were washed twice with PBS (-), then detached with a cell scraper and centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes at 4 ° C to recover the cells.
  • the resulting precipitate is suspended in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), homogenized with a homogenizer, and centrifuged again at 48,000 ⁇ g for 20 minutes at 4 ° C. I got sunk. Further, the obtained precipitate was washed twice by centrifugation and homogenized with the above buffer to obtain a crude membrane fraction.
  • the crude membrane fraction obtained was stored at -80.degree.
  • the reaction solution was suction filtered onto a GF / C filter and the GF / C filter was washed with ice-cold 20 mM HEPES buffer (pH 7.4). After drying, scintillation cocktail was added to the filter and membrane bound radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the absence of glutamate is the nonspecific binding amount
  • the difference between the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the presence of glutamate is the specific binding amount and did. From the difference between 1 ⁇ M glutamate and the specific binding amount in the presence of each example compound at various concentrations, the EC 50 value of each example compound was calculated from the regression curve using the non-linear least squares method.
  • Test Example 3 Methamphetamine-induced increase in exercise (animal) Seven-week-old male Wistar rats (Japan Charles River Co., Ltd.) were used for the test. After preliminary breeding for 4 days or more in a breeding room where temperature (23 ⁇ 3 ° C.), humidity (50 ⁇ 20%), and lighting (7:00 am-7: 00 pm) were controlled, it was used for the test. Feed (MF: Oriental Yeast Co., Ltd.) and drinking water (sterile water) were given ad libitum. Animals with no gross abnormalities were used during the study. The experiment was conducted with the approval of Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. General Research Institute Animal Experiment Ethics Committee.
  • Compound 231, Compound 243, Compound 299 30 mg / kg was orally administered 60 minutes before methamphetamine administration, and Compound 240 30 mg / kg was orally administered 120 minutes before methamphetamine administration.
  • the control group was orally administered a 0.5% methylcellulose solution.
  • the dose volume was 2 mL / kg. (result) 30 mg / kg of Compound 231, Compound 240, Compound 243 and Compound 299 significantly attenuated methamphetamine-induced hyperactivity.

Abstract

　本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する、一般式（ＩＡ）で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬に関する。 （式中、Ｒ１は、水素原子等、Ｒ２は、水素原子等、Ｒ３は、アリール等、Ｒ４は、水素原子等を示す。）

Description

ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体
　本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬に関する。
　グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に大きく分類される（非特許文献１、２）。このうちｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質と共役するＧＰＣＲ型グルタミン酸受容体として同定されたが、１９９０年代初めに相次いで受容体ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献３、４）。現在、８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１～ｍＧｌｕ８）の存在が報告されており、これらは受容体構造、薬理学的特性及び情報伝達系の違いにより３つのグループ（グループＩ：ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５；グループＩＩ：ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３；グループＩＩＩ：ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される（非特許文献５～７）。これらの中で、グループＩＩに属するｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、Ｇｉ／Ｇｏタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼ活性を抑制的に調節しており、アゴニストによるｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の活性化はフォルスコリン刺激誘発ｃＡＭＰ蓄積を抑制する（非特許文献１、８、９）。中枢神経系において、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、大脳皮質、嗅球、線条体、側坐核、視床、海馬、扁桃体などに多くの発現が認められている（非特許文献１０～１４）。これらの部位は情動・認知・意欲・報酬といった脳機能に関与していることから、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の不安障害、統合失調症、うつ病、薬物依存症といった精神疾患との関連性が示唆されている（非特許文献１５～１９）。
　受容体欠損マウスを用いた解析から、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストの抗精神病様作用には主にｍＧｌｕ２受容体が関与していると考えられている（非特許文献２０～２２）。さらに内因性リガンドであるグルタミン酸の結合部位（オルソステリック結合部位）とは異なる活性調節部位（アロステリック結合部位）の存在が報告され、選択的ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が創出された（非特許文献２３、２４）。これら選択的ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭはｍＧｌｕ２／３受容体と同様に各種動物モデルにおいて抗精神病様作用や認知機能障害改善作用を示すことから、統合失調症治療薬としての可能性が示唆されている（非特許文献２５～３２）。また、ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭは各種動物モデルに対する抗不安作用が認められていることから、不安障害治療薬としての可能性も示唆されている（非特許文献２５、２８、３３、３４）。
　最近、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する化合物が報告されている（非特許文献３５～３７）。しかし、これらの文献には本発明化合物のジヒドロイミダゾオキサゾール骨格をもつ化合物についてはなんら開示も示唆もない。
Science, 258(5082), 597-603, 1992. Psychopharmacology (Berl), 179(1), 4-29, 2005. Nature, 349(6312), 760-765, 1991. Science, 252(5010), 1318-1321, 1991. Neuropharmacology, 34(1), 1-26, 1995 Annu Rev Pharmacol Toxicol., 37, 205-237, 1997. Neuropharmacology, 38(10), 1431-1476, 1999. Neuron, 8(1), 169-179, 1992. J Neurosci, 13(4), 1372-1378, 1993. Neurosci Lett., 202(3), 197-200, 1996. Neuroscience, 71(4), 949-976, 1996. Neurosci Res., 30(1), 65-82, 1998. J Comp Neurol., 505(6), 682-700, 2007. Brain Res., 1197, 47-62, 2008. Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 1, 215-225, 2002. Nat. Rev. Drug Discov., 4(2), 131-144, 2005. Eur J Pharmacol., 639(1-3), 59-66, 2010. Neuropharmacology. 2011 Jun 21. [Epub ahead of print] PMID: 21704048. Neuropharmacology, 60(7-8), 1017-1041, 2011. Eur J Pharmacol., 397(1), R1-2, 2000. Psychopharmacology (Berl), 196(3), 431-440, 2008. J Pharmacol Exp. Ther., 326(1), 209-217, 2008. J Med Chem., 46(15), 3189-3192, 2003. Mol Pharmacol., 64(4), 798-810, 2003. Psychopharmacology (Berl), 179(1), 271-283, 2005. Bioorg Med Chem Lett., 15(18), 4068-4072, 2005. J Pharmacol Exp Ther., 315(3), 1181-1187, 2005. J Pharmacol Exp Ther., 318(1), 173-185, 2006. Mol Pharmacol., 72(2), 477-484, 2007. Psychopharmacology (Berl), 192(4), 511-519, 2007. Neuroscience, 168(1), 209-218, 2010. ACS Med Chem Lett., 1(8), 406-410, 2010. J Pharmacol Exp Ther., 336(1), 165-177, 2011. Neuropharmacology, 62, 322-331, 2012. Expert Opin. Ther. Patents, 19(9), 1259-1275, 2009. Current Medicinal Chemistry, 18(1), 47-68, 2011. ACS Chem. Neurosci., 2(8), 382-393, 2011.
　本発明の目的は、ｍＧｌｕ２受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の予防又は治療用医薬を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）式（ＩＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式（ＩＡ）中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はカルボキシを示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、及びカルボキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリＣ1-6アルキルシリル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル（該Ｃ2-6アルケニルはＣ1-6アルコキシで置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルを示し；
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル（該Ｃ1-8アルキルはシアノ、ヒドロキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、キノリノニル（該キノリノニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示し；
Ｒ４は、水素原子又はＣ1-6アルキルを示す］
で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（２）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ４が、水素原子である（１）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（３）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリＣ1-6アルキルシリル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルはシアノ、ヒドロキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である（１）又は（２）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（４）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである（１）～（３）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（５）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ1が、シアノ、又はカルバモイルである（１）～（４）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（６）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルである（１）～（５）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（７）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ２が、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又はＣ3-8シクロアルキルである（１）～（６）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（８）上記式（ＩＡ）において、
Ｒ３が、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルは１～３個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、アルキル、及びアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である（１）～（７）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（９）上記式（ＩＡ）が、下記式（ＩＩＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 である（１）～（８）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１０）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（Ｉ）中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルを示し；
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、及びピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はキノリノニル（該キノリノニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示す］
で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１１）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルであり；
Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、及びピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である（１０）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１２）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである（１０）又は（１１）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１３）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、シアノ、又はカルバモイルである（１０）～（１２）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１４）上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１～３個のＣ1-6アルコキシで置換されてもよい。）である（１０）～（１３）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルキルである（１０）～（１４）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１６）上記式（Ｉ）において、
Ｒ3が、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である（１０）～（１５）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１７）上記式（Ｉ）が、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 である（１０）～（１６）いずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩、
（１８）上記（１）～（１７）のいずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１９）上記（１）～（１７）のいずれか１つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬、
である。
　本発明の新規ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体は、ｍＧｌｕ２受容体の活性調節部位に作用して、生理的リガンド（グルタミン酸）による受容体刺激を増強させることが明らかになった。
　本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
　「Ｃ1-6アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１～６のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-8アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１～８のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル等の基を挙げることができる。
　「ハロＣ1-6アルキル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」に１～５個の同一又は異なる前記の「ハロゲン原子」が置換したアルキル基を示し、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２－フルオロ－２－プロピル、１，１，１－トリフルオロメチル－２－メチル－２－プロピル、３－フルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル、３－クロロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－２－メチルブタン－２－イル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、環状の炭素原子数３～８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
　「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～６のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ等の基を挙げることができる。
　「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」に１～５個の「ハロゲン原子」が置換したアルコキシ基を示し、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等の基を挙げることができる。
　「Ｃ3-8シクロアルキルオキシ」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」と酸素原子が結合した基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基を挙げることができる。
　「Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」とカルボニルが結合した基を意味し、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル基を挙げることができる。
　「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ1-6アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１～６のアルカノイル基を意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の基を挙げることができる。
　「Ｃ2-6アルケニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２～６のアルケニル基を意味し、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－１－エテニル、２－メチル－２－プロペニル、３－メチル－２－ブテニル、４－ペンテニル等の基を挙げることができる。
　「アリール」とは、単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等の基を挙げることができる。
　「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２－９の芳香族基であり、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
「４～８員の環状アミノ」とは、環中に１個の窒素原子を含み、他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４～８員の飽和又は部分飽和複素環であり、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、１，４－オキサゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル等の基を挙げることができる。
「アリールＣ1-6アルコキシ」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」に１～３個の同一又は異なる前記の「アリール」が置換したアルコキシ基を示し、ベンジルオキシ、１－フェニルエチルオキシ、２－フェニルエチルオキシ、３－フェニルプロピルオキシ、４－フェニルブチルオキシ、５－フェニルペンチルオキシ、６－フェニルヘキシルオキシ、１－ナフチルメチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ等の基を挙げることができる。
「トリＣ1-6アルキルシリル」とは、「シリル」に３個の同一又は異なる前記の「Ｃ1-6アルキル」が置換したシリル基を示し、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等の基を挙げることができる。
「アリールオキシ」とは、前記の「アリール」と酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ、１－ナフトキシ、２－ナフトキシ等の基を挙げることができる。
「アリールスルホニル」とは、前記の「アリール」で置換されたスルホニル基を意味し、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等の基を挙げることができる。
「４～８員の環状エーテル」とは、環中に１個の酸素原子を含む４～８員の環状エーテル基であり、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等の基を挙げることができる。
「Ｃ5-8ビシクロアルキル」とは、環状の炭素原子数５～８のビシクロアルキル基を意味し、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］へプチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、ビシクロ［５．１．０］へプチル基を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル等の基を挙げることができる。
「アリールカルボニル」とは、前記の「アリール」とカルボニルが結合した基を意味し、フェニルカルボニル、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル等の基を挙げることができる。
　本発明の上記式（ＩＡ）における好ましいＲ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ1は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールであり、
さらに好ましいＲ1は、ハロゲン原子、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイルであり、
特に好ましいＲ1は、シアノ、カルバモイルである。
　本発明の上記式（ＩＡ）における好ましいＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリＣ1-6アルキルシリル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルであり、
より好ましいＲ2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、
さらに好ましいＲ2は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又はＣ3-8シクロアルキルである。
　本発明の上記式（ＩＡ）における好ましいＲ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルはシアノ、ヒドロキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ3は、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルは１～３個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、アルキル、及びアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）であり、
さらに好ましいＲ3は、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルは１～３個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びアダマンチルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である。
　本発明の上記式（ＩＡ）における好ましいＲ４は、水素原子又はメチルであり、
より好ましいＲ４は、水素原子である。
　本発明の上記式（ＩＡ）における好ましい立体構造は、下記式（ＩＩＡ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 好ましい立体配置は（２Ｓ）体である。
　本発明の上記式（Ｉ）における好ましいＲ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ1は、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールであり、
さらに好ましいＲ1は、ハロゲン原子、シアノ、トリフルオロメチル、カルバモイルであり、
特に好ましいＲ1は、シアノ、又はカルバモイルである。
　本発明の上記式（Ｉ）における好ましいＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルであり、
より好ましいＲ2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、
さらに好ましいＲ2は、Ｃ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルキルである。
　本発明の上記式（Ｉ）における好ましいＲ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、又はピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ3は、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり、
さらに好ましいＲ3は、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-６アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、及びアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である。
　本発明の上記式（Ｉ）における好ましい立体構造は、下記式（ＩＩ）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 好ましい立体配置は（２Ｓ）体である。
本発明化合物中の好ましい化合物の例として、
(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
(2S)-2-{[(2'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-エチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
(2S)-5-エチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-シクロプロピル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-プロピル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-ブチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
5-メチル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
2-{[3-クロロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-(2-フルオロエチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-シクロプロピル-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
(2S)-5-エチル-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-メチル-2-{[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-2-メチルブタン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
 (2S)-5-メチル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
(2S)-5-メチル-2-{[4-(1-メチルシクロブチル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-5-プロピル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-2-{[4-(7,7-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-2-{[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)フェノキシ]メチル}-5-プロピル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド、
(2S)-2-{[4-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル、
又はその医薬上許容される塩が挙げられる。
　「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
　本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
　本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
　また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１～２０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
　本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
　「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、10-カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛（II）、塩化アルミニウム（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム１の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基を示す。 
　工程１：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（１）で表わされる化合物と式（２）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（１）及び式（２）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム２の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。Ｙ1は水素原子又はハロゲン原子等を示す。 
　工程２：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、アルキルリチウム存在下、式（３）で表わされる化合物と式（４）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（３）及び式（４）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム３の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｙ1は前記と同義である。
　工程３：式（Ｉ）で示される本発明化合物はスキーム２中の工程２と同様の方法により、式（５）で表わされる化合物と式（６）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（５）及び式（６）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム４の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子又は金属原子団を示し、式（８）で表わされる化合物の例としてマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、ホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。 
　工程４：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、式（７）で表わされる化合物と式（８）で表わされる化合物のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション　｛Comprehensive Organic Transformations Second Edition）　１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化〔１，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム（II）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（II）、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）塩化パラジウム（II）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。ここで、式（７）及び式（８）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム５の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。
　工程５：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（９）で表わされる化合物と式（１０）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（９）及び式（１０）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム６の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。
　工程６：式（Ｉ）で示される本発明化合物は、式（１１）で表わされる化合物と式（１２）で表わされる化合物の光延反応により製造することができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等のアゾ化合物を用いる方法、又はシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．　２００９．　１０９，２５５１－２６５１参照）。 ここで、式（１１）及び式（１２）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ－ＩＩ）で示される化合物は下記スキーム７の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｍは前記と同義である。Ａｒ1はアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）を示す。
工程７：式（Ｉ－ＩＩ）で示される化合物はスキーム４中の工程４と同様の方法により、式（１３）で表わされる化合物と式（１４）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（１３）及び式（１４）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ－ＩＩ）で示される化合物は下記スキーム８の方法にても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
式中、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1、Ｍ、Ａｒ1は前記と同義である。
工程８：式（Ｉ－ＩＩ）で示される化合物はスキーム４中の工程４と同様の方法により、式（１５）で表わされる化合物と式（１６）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（１５）及び式（１６）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ－ＩＩＩ）で示される化合物は下記スキーム９の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
式中、Ｒ2 、Ｒ3は前記と同義である。
工程９：式（Ｉ－ＩＩＩ）で示される化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（１７）で表わされる化合物の加水分解反応により製造することができる。 ここで、式（１７）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（１１）で示される化合物は下記スキーム１０の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
式中、Ｒ1、Ｒ2 、Ｘ1は前記と同義であり、Ｒ５はtert-ブチルジメチルシリル基、ｐ－メトキシベンジル基、２－テトラヒドロピラニル基、またトリチル基などの水酸基の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示す。
工程１０：式（１９）で示される化合物はスキーム１中の工程１と同様の方法により、式（１８）で表される化合物と式（２）で表される化合物から製造することができる。ここで、式（１８）で表される化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物を用いることができる。
工程１１：式（１１）で示される化合物は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載されている脱保護反応により式（１９）で表される化合物から製造することができる。
式（ＩＡ）で示される本発明化合物は下記スキーム１１の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
式中、R１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１は前記と同義である。
工程１２：式（Ｉ－Ａ）で示される本発明化合物はスキーム１中の工程１と同様の方法により、式（２０）で表される化合物と式（２）で表される化合物から製造することができる。ここで、式（２０）で表される化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成した化合物を用いることができる。
以下、製造例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製造例、実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ」とはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ」とはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、「Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　ＮＨ」とはＧｒａｃｅ社のＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標登録）Ａｍｉｎｏ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、 「Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ」とはＧｒａｃｅ社のＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標登録）Ｓｉｌｉｃａ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｋＡＴ　ＮＨ２」とはＹＭＣ社のＹＭＣ－ＤｉｓｏｐｏＰａｋＡＴ　ＮＨ２である。
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）ＮＨを使用して精製した際には和光純薬工業社製ＮＨ2シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
以下の製造例および実施例において使用したマイクロウェーブ反応装置はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ）又はＥｍｒｙｓ　Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（ｐｅｒｓｏｎａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）である。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
　ＭＳスペクトル：ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ（島津製作所）、ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ（島津製作所）、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ　２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ　６１５０
　ＮＭＲスペクトル：日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
　製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　実施例中で使用した略語を以下に示す。
MS（質量分析）、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、APCI（大気圧化学イオン化）、NMR（核磁気共鳴分光法）、H（プロトン）、J（カップリング定数）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、br. s（ブロードシングレット）、s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、dd（ダブルダブレット）、ddd（ダブルダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）、td（トリプルダブレット）、m（マルチプレット）、v/v（容量／容量）、 v/v/v（容量／容量／容量）。
　以下の製造例及び実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）　ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤ，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
条件Ａ
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２－１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
条件Ｂ
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１－１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
以下の実施例４２～４７および実施例６２においてラセミ体の分析は以下の条件を用いて実施した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－３（ダイセル、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：エタノールのみ
以下の製造例及び実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
　製造例１：5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体１）の合成
(2S)-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}オキシラン（10.9 g）、2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール（14.3 g）及び炭酸セシウム（18.4 g）のジメチルスルホキシド（300 mL）懸濁液を130 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～50/50; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１：4.73 g, 淡黄色油状物）を得た。
　製造例２：6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体７）の合成
製造例１で得られた5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体１：1.0 g）、3-ピリジルボロン酸（323 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（276 mg）及び炭酸セシウム（2.34 g）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 10 mL）懸濁液を、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 15/85 から クロロホルム/メタノール = 97/3; v/v）で精製することで黄色アモルファスを得た。得られた黄色アモルファスをカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～30/70; v/v）で精製し、表題化合物（中間体７：672 mg, 無色アモルファス）を得た。
　製造例３：2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体８）の合成
製造例１と同様の手法を用いて得られた6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体２：500 mg）、亜鉛（22 mg）、シアン化亜鉛（333 mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（314 mg）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（259 mg）のジメチルアセトアミド（20 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えセライト（登録商標）濾過し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～20/80; v/v）で精製し、表題化合物（中間体８：124 mg, 褐色油状物）を得た。
　製造例４：[6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体９）の合成
製造例２で得られた6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体７：54 mg）にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3～87/13; v/v）で精製し、表題化合物（中間体９：26 mg, 無色固体）を得た。
　製造例５：[5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１）の合成
製造例４で得られた[6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体９：22 mg）のメタノール（2 mL）溶液に10% パラジウム炭素（22 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で50分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、表題化合物（中間体１１：28 mg, 無色固体）を得た。
　製造例６：4-メチルベンゼンスルホン酸 [5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２）の合成
製造例５で得られた[5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１：200 mg）のクロロホルム（10 mL）懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン（0.256 ｍL）、トリメチルアミン塩酸塩（44 mg）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（263 mg）を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3～95/5; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１２：229 mg, 淡黄色固体）を得た。
　製造例７：4-メチルベンゼンスルホン酸 [6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１３）の合成
製造例４と同様の手法を用いて得られた2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１０：108 mg）のクロロホルム（5 mL）懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン（0.168 ｍL）、トリメチルアミン塩酸塩（29 mg）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（172 mg）を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3～95/5; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１３：209 mg, 無色固体）を得た。
製造例８：4-メチルベンゼンスルホン酸 (6-カルバモイル-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル)メチル（中間体１４）の合成
　製造例７で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 (6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル)メチル（中間体１３：１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（８２９ｍｇ）および過酸化水素水（約３５％、２．９ｍＬ）を加えた。４０℃で１時間撹拌した後、氷水を加え、析出した固体をろ取後、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下乾燥し、表題化合物（中間体１４：７４７ｍｇ）を得た。
製造例９：2-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１５）の合成
　製造例４と同様の方法で得られた2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１０：２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）溶液に５－ブロモ－２－フルオロピリジン（２５５ｍｇ）を加え、氷冷下水素化ナトリウム（約６０％、５８ｍｇ）を加えた。同温にて１５分間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０；ｖ/ｖ）にて精製し、表題化合物（中間体１５：２８４ｍｇ）を得た。
製造例１０：2,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（中間体１６）の合成
　1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（３９．５ｇ）を０．４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７９０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。臭素（５３ｍＬ）を滴下し、室温で４６時間撹拌した。再度氷冷した後、固体をろ取した。氷水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物（中間体１６：１０７．１９ｇ）を得た。
製造例１１：4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-カルバモイル-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１８）の合成
　（ａ）tert-ブチル(ジメチル)[(2S)-オキシラン-2-イルメトキシ]シラン（７．５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（６．５ｇ）および2,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（中間体１６：１２．０ｇ）を加え、６０℃で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に懸濁させ、不溶物をろ去した。ろ液に水を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、水素化ナトリウム（約６０％、２．１ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水を加え、酢酸エチル／トルエン（＝５：１）にて抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）にて精製し、(2S)-5-ブロモ-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（５．４９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 3.83 (dd, J=12.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 2 H), 5.31 - 5.41 (m, 1 H) 
　（ｂ）(2S)-5-ブロモ-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（５．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（５１ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、７．０ｍＬ）を加えた。同温にて１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．９ｍＬ）を滴下し、同温にて１時間、０℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて精製し、(2S)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（３．０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.84 (dd, J=11.8, 3.1 Hz, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.05 - 4.15 (m, 2 H), 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 
　（ｃ）(2S)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（３．０ｇ）のクロロホルム／メタノール（１：１、１００ｍＬ）溶液に(+/-)-カンファー-10-スルホン酸（１．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｋＡＴ　ＮＨ２、移動相：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル（＝１／２）中で撹拌洗浄し、固体をろ取、乾燥し、(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１．０６ｇ）を得た。本項化合物を下記条件によるHPLC分析にて光学純度を測定したところ、99％ee以上であった。
ＨＰＬＣ分析
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－３（ダイセル、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
本項化合物の保持時間：２．２ｍｉｎ（ラセミ体の保持時間：２．０ｍｉｎ及び２．２ｍｉｎ）
　（ｄ）(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（５００ｍｇ）のクロロホルム（１１ｍＬ）懸濁液を氷冷し、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ）、トリメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（７９８ｍｇ）を加え、１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～３０／７０）にて精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１７：９１８ｍｇ）を得た。
　（ｅ）製造例８と同様の方法を用いて、4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１７：９０７ｍｇ）から表題化合物（中間体１８：６９１ｍｇ）を得た。
製造例１２：4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノール（中間体２３）の合成
　（ａ）1-ブロモ-4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼン（４．７２ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４ｇ）、酢酸カリウム（５．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２６ｍｇ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９２／８）にて精製し、4,4,5,5-テトラメチル-2-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,3,2-ジオキサボロラン（５．０３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.34 (s, 12 H), 1.34 - 1.36 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 2 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H) 
　（ｂ）4,4,5,5-テトラメチル-2-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,3,2-ジオキサボロラン（２．５ｇ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、ペルオキシ一硫酸カリウム（７．４ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（中間体２３：８８０ｍｇ）を得た。
製造例１３：3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール（中間体２５）
　（ａ）1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)エタノン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷冷し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２７ｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を加え、室温で１．５時間撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）にて精製し、1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-オール（１．１０ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.54 - 6.78 (m, 2 H), 7.46 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 
　（ｂ）1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-オール（６００ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化チタン（IV）を加えた後、０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水に少しずつ移し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製し、1-(2-クロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン（２１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 - 2.28 (m, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.64 - 6.82 (m, 2 H), 7.66 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 
　（ｃ）1-(2-クロロ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン（２０７ｍｇ）のヘキサン（２．０ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（１．０８Ｍヘキサン溶液、１．７ｍＬ）を加え、８５℃にて２時間加熱還流した。氷冷した後、１Ｍ塩酸を少量加え反応を停止させた。反応液に水を加え、ヘキサン／酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）にて精製し、2-フルオロ-4-メトキシ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.65 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 6.54 - 6.76 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 
　（ｄ）2-フルオロ-4-メトキシ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン（１６９ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（０．０７ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、氷冷し、水を加えた。クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）にて精製し、表題化合物（中間体２５：１３１ｍｇ）を得た。
製造例１４：3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-オール（中間体２７）の合成
　2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン（５．３１ｇ）のジエチルエーテル溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル溶液、８．４ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。氷冷した後、メチルマグネシウムブロミド（８．４ｍＬ）を追加し、室温で一晩撹拌した。さらに３５℃で１時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加え、反応を停止させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０/３０）にて精製し、表題化合物（中間体２７：５．６７ｇ）を得た。
製造例１５：4-[2,2-ジフルオロ-1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノール（中間体２９）の合成
　（ａ）1-メトキシ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（８１５ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．７６ｇ）を加え、封管中１１０℃で７．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製を行い。1-[2,2-ジフルオロ-1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-4-メトキシベンゼン（５０６ｍｇ）を得た。
　（ｂ）1-[2,2-ジフルオロ-1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-4-メトキシベンゼン（１００ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（０．０６ｍＬ）を加え、同温で１時間、室温で１時間撹拌した。氷冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）にて精製し、表題化合物（中間体２９：６４ｍｇ）を得た。
製造例１６：4-(1-フェニルシクロプロピル)フェノール（中間体３３）の合成
　（ａ）1-メトキシ-4-(1-フェニルエテニル)ベンゼン（４５６ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液にジエチル亜鉛（１．１Ｍトルエン溶液、９．９ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にジヨードメタン（５．８１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）にて精製し、1-メトキシ-4-(1-フェニルシクロプロピル)ベンゼン（４７９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.27 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.79 - 6.83 (m, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 7 H) 
　（ｂ）1-メトキシ-4-(1-フェニルシクロプロピル)ベンゼン（４７９ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（０．３ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）にて精製し、表題化合物（中間体３３：３９８ｍｇ）を得た。
製造例１７：1-クロロ-4-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)ベンゼン（中間体３４）の合成
　（ａ）1-(4-クロロフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸（１．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液を氷冷し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２ｍＬ）を滴下し、同温にて２０分間撹拌の後、室温で３日間撹拌した。氷冷した後、メタノール（１２ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製し、[1-(4-クロロフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブチル]メタノール（１．４８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.74 - 2.98 (m, 4 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 
　（ｂ）[1-(4-クロロフェニル)-3,3-ジフルオロシクロブチル]メタノール（１．４８ｇ）の酢酸エチル（４２ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（６４０μＬ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１２．７ｍＬ）に溶解し、氷冷した後、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．７Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８．７ｍＬ）を滴下した。同温にて２０分間および室温で一晩撹拌した後、氷冷し、１Ｍ塩酸を加えた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）にて精製した。粗精製物にヘキサンを加え、生じた不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｍ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（中間体３４：１．２５ｇ）を得た。
　製造例１～１７で示した中間体と、同様の方法で合成した中間体の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表１－１～１－６に示す。表中の製造例の欄に記載された数字は、その中間体が上記製造例１～１７の内、どの製造例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　実施例１：(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２）及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３）の合成
　(2S)-2-{[4-(tert-ブチル)フェノキシ]メチル}オキシラン（1.37 g）、2,4-ジブロモ-1H-イミダゾール（1.00 g）及び炭酸セシウム（2.16 g）のジメチルスルホキシド（30 mL）懸濁液を130 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～20/80; v/v）で精製し、表題化合物（化合物２：118 mg, 無色固体）及び表題化合物（化合物３：356 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物８）及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９）の合成
　実施例１で得られた（2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：400 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.438 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した。反応液にヘキサクロロエタン（539 mg）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～70/30; v/v）で精製し、表題化合物（化合物８：152 mg，無色固体）及び表題化合物（化合物９：63 mg, 黄色固体）を得た。
　実施例３：(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１）の合成
　実施例１と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５４：400 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.358 ｍL）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液にヨードメタン（0.064 mL）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～65/35; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１：235 mg, 淡黄色固体）を得た。
　実施例４：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６）の合成
　実施例１で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２：77 mg）、フェニルボロン酸（27 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（25 mg）及び炭酸セシウム（86 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1 mL）懸濁液をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物６：64 mg, 無色固体）を得た。
　実施例５：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１１）の合成
　実施例３で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１：38 mg）、亜鉛（3 mg）、シアン化亜鉛（12 mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（6 mg）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10 mg）のジメチルアセトアミド（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、95 ℃で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１１：3 mg, 淡黄色固体）を得た。
　実施例６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４）の合成
　実施例３で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１：50 mg）のメタノール（2 mL）溶液に10% パラジウム炭素（10 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 65/35～5/95; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４：15 mg, 褐色固体）を得た。
　実施例７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２３）の合成
　実施例２で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９：36 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.036 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物２３：15 mg, 無色固体）を得た。
　実施例８：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１２）の合成
（ａ）実施例１と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５４：300 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.282 ｍL）を加え、同温で30分間撹拌した。トリメチルシリルクロリド（0.093 ml）を-78 ℃で加え、同温で30分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 95/5～80/20; v/v）で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（143 mg, 無色アモルファス）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.34 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 4.09 - 4.30 (m, 4 H), 5.44 - 5.50 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  423 [M+H]+
（ｂ）得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（143 mg）のテトラヒドロフラン(1.5 ml)溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.130 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した後、ヨードメタン(0.023 ml)を加えて0℃まで昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～50/50; v/v）で精製し、淡黄色アモルファス(35 mg)を得た。得られた淡黄色アモルファス（35 mg）のメタノール（1 mL）溶液に炭酸カリウム（13 mg）を加えて、室温で95分間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレートNH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 33/67; v/v）で精製し無色アモルファスを得た。この無色アモルファスを分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２：16 mg, 無色固体）を得た。
　実施例９：2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６５）の合成
　製造例５で得られた[5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１：28 mg）の1,4-ジオキサン（1 mL）懸濁液に3-フルオロフェノール（0.014 mL）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9 M トルエン溶液、0.136 mL）及びトリフェニルホスフィン（68 mg）を加えて、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 30/70; v/v）で精製し、表題化合物（化合物６５：12 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１０：2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９３）の合成
　製造例６で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２：72 mg）のアセトニトリル（1.5 mL）溶液に4-フェニルフェノール（35 mg）及び炭酸セシウム（123 mg）を加えて、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50～85/15 ～ クロロホルム/メタノール = 95/5～90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物９３：35 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１１：(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４）の合成
　ジイソプロピルアミン（1.12 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、4.3 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１４４：2.04 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（5.25 g）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら3.5時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～30/70; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２４：1.21 g, 淡黄色固体）を得た。
　実施例１２：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１０８）の合成
　実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１０１：100 mg）、フェニルボロン酸（41 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（18 mg）及び炭酸カリウム（107 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1.0 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～0/100; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１０８：48 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１３：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２５）の合成
　実施例１１で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４：150 mg）、フェニルボロン酸（82 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（35 mg）及び炭酸カリウム（215 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 2.9 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。フェニルボロン酸（107 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（140 mg）を加えて1時間撹拌、反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～10/90; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２５：80 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１４：(2S)-2-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１６０）の合成
　（ａ）実施例１１で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４：600 mg）、ビス（ピナコラト）ジボロン（631 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（95 mg）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（197 mg）及び酢酸カリウム（609 mg）の1,4-ジオキサン（12 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で21時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～40/60; v/v）で精製し、(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（445 mg, 淡褐色アモルファス）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (s, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 4.17 - 4.36 (m, 4 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  382 [M+H]+
　（ｂ）得られた(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（150 mg）、2-ブロモクロロベンゼン（90 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（45 mg）及び炭酸セシウム（384 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 3 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～30/70; v/v）で精製することで淡黄色油状物を得た。この淡黄色油状物を再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、表題化合物（化合物１６０：73 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１５：(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１３６）の合成
　実施例１３と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１３３：57 mg）のメタノール（8 mL）懸濁液に1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）を加え、100 ℃で3.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１３６：18 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物３９）の合成
　実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物７：291 mg）のメタノール（4 mL）懸濁液に1Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、85 ℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（化合物３９：175 mg, 無色固体）を得た。
　実施例１７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１３９）の合成
　（ａ）ジイソプロピルアミン（102 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.39 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物７：200 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン（525 mg）を-78 ℃で加え、同温で10分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～40/60; v/v）で精製し、(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（45 mg, 黄色油状物）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.33 (m, 12 H), 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z  326 [M+H]+
　（ｂ）得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例１６と同様の手法を用いて表題化合物（化合物１３９）を得た。
　実施例１８：(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１４０）の合成
　（ａ）ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用いて、実施例１７（ａ）と同様の手法で、(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルを得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 2.66 - 2.71 (m, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.83 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z  354 [M+H]+
　（ｂ）得られた(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例１６と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物１４０）を得た。
　実施例１９：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物４５）の合成
　水酸化カリウム（103 mg）にジメチルスルホキシド（3 mL）を加えて室温で15分間攪拌した後、実施例１６で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物３９：75 mg）とヨードメタン（0.030 mL）を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル /メタノール = 90/10; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル）し、表題化合物（化合物４５：8 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２０：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１１６）の合成
　実施例１６と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１０６：13 mg）、フェニルボロン酸（7 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（3 mg）及び炭酸カリウム（17 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。さらにフェニルボロン酸（7 mg）及び(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（3 mg）を加えて100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１１６：4 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２１：1-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}エタノン（化合物５０）の合成
　実施例１で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２：100 mg）、トリブチル(1-エトキシビニル)チン（103 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（33 mg）及びフッ化セシウム（43 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、120 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷したのち、1Ｍ塩酸（1 mL）を加えて、0 ℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら12時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30～20/80; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル）し、表題化合物（化合物５０：16 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２２：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４２）の合成
　実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：150 mg）、メタンスルフィン酸ナトリウム（52 mg）、L-プロリン（9.8 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（8.1 mg）、水酸化ナトリウム（3.4 mg）のジメチルスルホキシド（1.5 mL）懸濁液をマイクロウェーブ照射下100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４２：7 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２３：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド（化合物３７）の合成
　実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：5.00 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、5.48 ｍL）を加え、同温で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド（3.12 g）を-78 ℃で加え、同温で30分撹拌した後、室温まで昇温させながら13時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：酢酸エチル）で精製することで黄色固体を得た。この黄色固体に酢酸エチル/ジエチルエーテル（2 mL/11 mL）を加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（化合物３７：483 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２４：{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール（化合物４１）の合成
　実施例２３で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド（化合物３７：183 mg）のエタノール（2 mL）溶液に、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム（23 mg）を加えて、同温で50分撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3～93/7; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４１：54 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２５：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５５）の合成
　実施例２４で得られた{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール（化合物４１：154 mg）、炭酸ナトリウム（270 mg）のクロロホルム（2 mL）懸濁液に、0 ℃でチオニルクロリド（0.041 mL）を加えて、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール（2 mL）溶液に、室温下でナトリウムメトキシド（8 mg）を加えて、同温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（化合物５５：9 mg, 淡黄色固体）を得た。
　実施例２６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４４）の合成
　実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：200 mg）、トリブチルビニルチン（0.182 mL）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（132 mg）のトルエン（2 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～70/30; v/v）で精製することで黄色固体を得た。得られた黄色固体をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４４：91 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４８）の合成
　実施例２６で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４４：43 mg）のメタノール（1 mL）溶液に10% パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20～70/30; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４８：33 mg, 無色固体）を得た。
　実施例２８：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５６）の合成
　（ａ）ジイソプロピルアミン（953 mg）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、3.54 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：2.7 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン（2.94 g）を-78 ℃で加え、同温で5分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら15分間、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～70/30; v/v）で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（2.4 g, 黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.14 - 1.19 (m, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 3 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H)
　（ｂ）得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾールに実施例２６と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物５６）を得た。
　実施例２９：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６２）の合成
　実施例２８で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５６）に実施例２７と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物６２）を得た。
　実施例３０：5-メチル-2-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１７１）の合成
　製造例４と同様の手法を用いて得られた2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１０：20 mg）、2-ブロモ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン（34 mg）、酢酸パラジウム（3 mg）、[1,1'-ビナフタレン]-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン（5 mg）及び炭酸セシウム（109 mg）のトルエン（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10～70/30; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１７１：5 mg, 無色油状物）を得た。
　実施例３１：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物７６）の合成
　実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１３：16 mg）のクロロホルム（1 mL）溶液を氷冷し、N-クロロこはく酸イミド（7 mg）を加えて同温で40分、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（化合物７６：8 mg, 無色固体）を得た。
　実施例３２：2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９６）の合成
　製造例６で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２：110 mg）のアセトニトリル（2.0 mL）溶液に4-シクロプロピルフェノールと4-エテニルフェノールの混合物（44 mg）及び炭酸セシウム（193 mg）を加えて、85 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0～90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物９６：35 mg, 無色固体）及び2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（12 mg, 無色固体）を得た。
2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.31 - 4.45 (m, 3 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 5.59 - 5.67 (m, 2 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 8.47 - 8.50 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H); ESI/APCI MS m/z  320 [M+H]+
　実施例３３：2-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１００）の合成
　実施例３２で得られた2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(12 mg)のメタノール（0.5 mL）溶液に10% パラジウム炭素（5 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた結晶をエタノール/酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（化合物１００：12 mg, 淡桃色固体）を得た。
　実施例３４：5-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン（化合物３８）の合成
　実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物３３：110 mg)にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え40～45 ℃で45分間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを8とした。水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0～90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物３８：7 mg, 無色固体）を得た。
　実施例３５：6-ブロモ-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１７３）の合成
　（ａ）(2S)-(+)-グリシジル トシラート(2.48 g)と2,5-ジブロモ-4-メチルイミダゾール(1.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、炭酸セシウム(3.34 g)を加え、50 ℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0～50/50; v/v）及びカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0～50/50; v/v）で精製し、2,4-ジブロモ-5-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール(976 mg, 無色油状物)を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.18 (s, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  295 [M+H]+
　（ｂ）得られた2,4-ジブロモ-5-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール(795 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェノール(576 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（162 mg)を加え、70 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、氷冷下水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10～50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１７３：752 mg, 無色固体）を得た。
　実施例３６：5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１８０）の合成
　製造例７で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１３：130 mg）のアセトニトリル（2.6 mL）溶液に4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール（88 mg）及び炭酸セシウム（254 mg）を加えて、80 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50～40/60; v/v）及び分取HPLCで精製し、表題化合物（化合物１８０：79 mg, 無色アモルファス）を得た。
　実施例３７：5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１８１）の合成
　　実施例３６で得られた5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１８０：55 mg）の1,4-ジオキサン（1 mL）懸濁液に2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、100 ℃で2.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸水溶液で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0～95/5; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１８１：29 mg, 無色固体）を得た。
実施例３８：2-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２１０）の合成
　2-[(4-アセチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、メチルマグネシウムブロミド（約３Mテトラヒドロフラン溶液，０．０４５ｍＬ）を滴下した。同温にて３０分、氷冷下４０分、室温で２．５時間、５０℃で１時間撹拌した後、さらにメチルマグネシウムブロミド（０．０４５ｍL）を追加し、３時間撹拌した。室温まで昇温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：クロロホルム／メタノール＝９０／１０；ｖ／ｖ）および分取HPLCにて精製し、表題化合物（化合物２１０：８ｍｇ，無色固体）を得た。
実施例３９：5-メチル-2-({[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２１７）の合成
　2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（５０ｍｇ）および２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（６２ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（約６０％，１４ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２１７：８０ｍｇ，無色固体）を得た。
実施例４０：(2S)-5-エチル-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物２５３）の合成
　(2S)-5-エチル-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（２４６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７１ｍｇ）を加えた。氷冷した後、反応液に過酸化水素水（約３５％、０．６ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。さらに過酸化水素水（１．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２５３：１３５ｍｇ，無色固体）を得た。
実施例４１：(2S)-5-(2-フルオロエチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２３９）の合成
　（ａ）後述の実施例４８と同様の方法を用いて合成した(2S)-5-ブロモ-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５０：１２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、１４４μＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。エチレンオキシド（１．４Ｍトルエン溶液、６２７μＬ）を加え、同温にて３０分撹拌した。徐々に昇温しながら２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、(2S)-5-(2-ヒドロキシエチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.56 (m, 6 H), 2.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.22 - 4.44 (m, 5 H), 5.50 - 5.60 (m, 0 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H)
　（ｂ）(2S)-5-(2-ヒドロキシエチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１１ｍｇ）のクロロホルム（２２６μＬ）溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（４．２μＬ）を加え、５時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２３９：２．８ｍｇ，無色アモルファス）を得た。
実施例４２：5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの光学分割
　実施例３７で得られた5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１８１：４８０ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝５．２ｍｉｎ、Ｒｔ２＝６．１ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４０（Ｒｔ１＝５．２ｍｉｎ、２４７ｍｇ）および相対保持時間が長い化合物２３８（Ｒｔ２＝６．１ｍｉｎ、２４１ｍｇ）を得た。
実施例４３：5-メチル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの合成および光学分割
　（ａ）製造例８で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 (6-カルバモイル-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル)メチル（中間体１４、３４２ｍｇ）および製造例１２で得られた4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノール（中間体２３、１９７ｍｇ）のアセトニトリル（６．８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６３４ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、5-メチル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（２０２ｍｇ、無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 - 1.03 (m, 2 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 4.14 (dd, J=9.7, 6.4 Hz, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 3 H), 5.14 (br. s., 1 H), 5.49 - 5.61 (m, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
　（ｂ）5-メチル-2-({4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェノキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（４００ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝５．５ｍｉｎ、Ｒｔ２＝６．３ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４１（Ｒｔ１＝５．５ｍｉｎ、１３９ｍｇ）を得た。
実施例４４：2-{[3-クロロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの光学分割
　実施例１５と同様の手法を用いて得られた2-{[3-クロロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物２３５：４０ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝４．６ｍｉｎ、Ｒｔ２＝５．９ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４２（Ｒｔ１＝４．６ｍｉｎ、１８ｍｇ）を得た。
実施例４５：2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの光学分割
　実施例１５と同様の手法を用いて得られた2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物２３４：４０ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝４．３ｍｉｎ、Ｒｔ２＝５．１ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４４（Ｒｔ１＝４．３ｍｉｎ、２２ｍｇ）を得た。
実施例４６：2-{[4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの合成および光学分割
 （ａ）中間体１４（１０９ｍｇ）および2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル（７５ｍｇ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２０１ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、2-{[4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（無色固体）を得た。
　（ｂ）（ａ）の方法で得られた2-{[4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（１０９ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝４．８ｍｉｎ、Ｒｔ２＝７．０ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４５（Ｒｔ１＝４．８ｍｉｎ、９ｍｇ）を得た。
実施例４７：2-{[(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの合成および光学分割
（ａ）中間体１４（１１３ｍｇ）および1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール（６３ｍｇ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１０ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、2-{[(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（７７ｍｇ、無色固体）を得た。
　（ｂ）（ａ）の方法を用いて得られた2-{[(1,1-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（７３ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝３．５ｍｉｎ、Ｒｔ２＝４．２ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い化合物２４６（Ｒｔ１＝３．５ｍｉｎ、３６ｍｇ）を得た。
実施例４８：（(2S)-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２４３）の合成
　（ａ）4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール（６．７３ｇ）を水（１６．８ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１．４５ｇ）および(2R)-2-(クロロメチル)オキシラン（５．２ｍＬ）を加え、７０℃で１３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ―ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８５／１５；ｖ／ｖ）にて精製し、(2S)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}オキシラン（５．０３ｇ、無色油状物）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.75 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1 H), 2.90 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 3.28 - 3.39 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=10.9, 5.6 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=10.9, 3.1 Hz, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
　（ｂ）(2S)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}オキシラン（５．０３ｇ）および2-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（４．３１ｇ）のエタノール溶液に酢酸ナトリウム（３．１７ｇ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（約６０％、０．９６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。再度氷冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。反応液に水を加え、酢酸エチル／トルエン（５：１）にて抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～２０／８０；ｖ／ｖ、およびＲｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０；ｖ／ｖ）にて精製した。粗精製物のうち一部を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２４３：２３３ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
実施例４９：(2S)-5-シクロプロピル-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５２）の合成
　実施例４８と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-ブロモ-2-{[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２４９：７９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にシクロプロピル亜鉛臭化物（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．３ｍＬ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２０５ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：クロロホルム／酢酸エチル＝８５／１５～６０／４０；ｖ／ｖ）および分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２５２：３０５ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
実施例５０：(2S)-2-[(4-tert-ブチル-3-フルオロフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５７）の合成
　実施例４８と同様の方法を用いて得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチル-3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５６：４１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、０．３９ｍＬ）を滴下した。同温にて３０分撹拌した後、ヨウ化エチル（８１９ｍｇ）を加え、同温にて１時間、さらに０℃で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（化合物２５７：９９ｍｇ）および(2S)-2-[(4-tert-ブチル-3-フルオロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５９：３０ｍｇ）を得た。
実施例５１：(2S)-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボン酸（化合物２６４）の合成
　化合物２４０（５０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸／水（２６０μＬ／１３０μＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％メタノール／クロロホルム溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（化合物２６４：２１ｍｇ、無色アモルファス）を得た。
実施例５２：(2S)-5-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２６９）の合成
　実施例４８と同様の方法を用いて得られた(2S)-5-ブロモ-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２５０：１３６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）溶液にフッ化セシウム（１４４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（７．４μＬ）およびアリルトリブチルスズ（１４６μＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２６９：１６ｍｇ）を得た。
実施例５３：(2S)-5-(トリフルオロメチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２７９）の合成
　化合物２５０（１０２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチルエステル（１５２μＬ）およびヨウ化銅（２２７ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下１６０℃で４５分間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２７９：６０ｍｇ）を得た。
実施例５４：(2S)-5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２８２）の合成
　（ａ）実施例４と同様の方法を用いて、化合物２５０（２０７ｍｇ）から(2S)-5-[(1E)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ-1-エン-1-イル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１４５ｍｇ）を得た。
　（ｂ）(2S)-5-[(1E)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパ-1-エン-1-イル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１４５ｍｇ）のメタノール（２．９ｍＬ）溶液にパラジウム－活性炭（２９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析より、この時点でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が除去された化合物の生成が確認された。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２８２：６８ｍｇ）を得た。
実施例５５：(2S)-5-メチル-2-({[1-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２８９）の合成
　（ａ）実施例１０と同様の方法を用いて、中間体１７（４０ｍｇ）から(2S)-2-[(1H-インドール-5-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１３ｍｇ）を得た。
　（ｂ）(2S)-2-[(1H-インドール-5-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、４ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。２－ヨードプロパン（８ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＨＰ－Ｓｉｌ、移動相：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（化合物２８９：６ｍｇ）を得た。
実施例５６：(2S)-5-(3-クロロプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２９０）の合成
　実施例５４で得られた化合物２８２（９２ｍｇ）のピリジン（１．８ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３３μＬ）を加え、５時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２９０：１６ｍｇ）を得た。
実施例５７：(2S)-5-(3,3-ジフルオロプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２９１）の合成
　（ａ）化合物２８２（１０９ｍｇ）のクロロホルム（１．１ｍＬ）溶液に1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン（１７０ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン（３３９ｍｇ）を追加し、さらに５時間撹拌した。反応液を氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、(2S)-5-(3-オキソプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H), 2.88 - 3.03 (m, 4 H), 4.24 - 4.38 (m, 4 H), 5.50 - 5.65 (m, 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 7.37 - 7.49 (m, 2 H), 9.82 (s, 1 H)
　（ｂ）(2S)-5-(3-オキソプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（６８ｍｇ）のクロロホルム（２．７ｍＬ）溶液に三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（８８μＬ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２９１、２０ｍｇ）を得た。
実施例５８：(2S)-5-(3-エトキシプロピル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２９２）
　化合物２８２（１０５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、１５ｍｇ）およびヨウ化エチル（４１μＬ）を加え、４時間撹拌した。水素化ナトリウム（約６０％、３１ｍｇ）およびヨウ化エチル（８２μＬ）を追加し、一晩撹拌した。氷冷した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２９２、６６ｍｇ）を得た。
実施例５９：(2S)-5-(シクロプロピルカルボニル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２９８）の合成
　（ａ）化合物２５０（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、０．５３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１７４μＬ）を加え、－７８℃で３０分間、０℃で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０～０／１００；ｖ／ｖ）にて精製し、(2S)-5-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（３６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.45 - 0.61 (m, 2 H), 0.65 - 0.78 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 1 H), 1.55 (s, 6 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.27 - 4.53 (m, 4 H), 5.54 - 5.65 (m, 1 H), 6.84 - 6.94 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H)
　（ｂ）(2S)-5-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（３０ｍｇ）のクロロホルム（０．７ｍＬ）溶液を氷冷した後、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン（４５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物２９８：５．３ｍｇ）を得た。
実施例６０：3-[(2S)-6-シアノ-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル]プロパン酸（化合物３０２）の合成
　化合物２８２（１４６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にニクロム酸ピリジニウム（２６８ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液にクロロホルムと水酸化ナトリウム水溶液を加え分液した。水層にクエン酸を加えてｐＨを５付近にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（化合物３０２：６６ｍｇ）を得た。
実施例６１：(2S)-5-(ジフルオロメチル)-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物２２５）の合成
　（ａ）化合物２５０（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液、０．１８ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０２ｍｇ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、(2S)-5-ホルミル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（１０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H), 4.27 - 4.46 (m, 2 H), 4.52 - 4.67 (m, 2 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 9.79 (s, 1 H)
　（ｂ）(2S)-5-ホルミル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（２１０ｍｇ）のクロロホルム（８．４ｍＬ）溶液を氷冷し、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（１４７ｍｇ）を加え、同温にて３０分間、室温で１６．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５；ｖ／ｖ、およびＲｅｖｅｌｅｒｉｓ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０；ｖ／ｖ）にて精製し、表題化合物（化合物２２５、１８ｍｇ）を得た。
実施例６２：(2S)-2-{[4-(7,7-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イル)フェノキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミドの光学活性体（化合物３２２および化合物３２３）の合成
　製造例１５と同様の方法で得られた4-(7,7-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イル)フェノール（中間体３０：４１ｍｇ）を前述のラセミ体分析条件（Ｒｔ１＝２．１ｍｉｎ、Ｒｔ２＝２．３ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割を行った。それぞれの異性体（保持時間が短い異性体：１７ｍｇ、保持時間が長い異性体：１３ｍｇ）と製造例１１で得られた中間体１８（２７ｍｇ、２０ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様の方法により反応を行った。保持時間が短いフェノール（Ｒｔ１＝２．１ｍｉｎ）から化合物３２３（１６ｍｇ）を得た。また保持時間が長いフェノール（Ｒｔ２＝２．３ｍｉｎ）から化合物３２２（１８ｍｇ）を得た。
実施例６３：(2S)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物３３７）の合成
　実施例６１（ａ）で得られた(2S)-5-ホルミル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（５０ｍｇ）、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１３２ｍＬ）、酢酸（１５μＬ）のクロロホルム（０．３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液にトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用ＮＨ-ＴＬＣプレート、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０；ｖ／ｖ、および分取用ＴＬＣプレート、移動相：酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（化合物３３７：１４ｍｇ）を得た。
実施例６４：(2S)-2,5-ジメチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物３４８）の合成
　（ａ）R-2-メチルグリシジル-p-ノシラート（５．０ｇ）および2-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（３．４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．３ｇ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ　ＮＨ、移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０；ｖ／ｖ）にて精製し、2-ブロモ-5-メチル-1-{[(2S)-2-メチルオキシラン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（１．９３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (s, 3 H), 2.39 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.66 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 4.03 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=15.3 Hz, 1 H)
　（ｂ）4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール（１９１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（約６０％、３５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に2-ブロモ-5-メチル-1-{[(2S)-2-メチルオキシラン-2-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、５０℃で４．５時間撹拌した。氷冷の後、飽和塩化アンモニウム水溶液及および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（化合物３４８：１７１ｍｇ）を得た。
　実施例１～６４で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表２－１～２－５９に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１～６４の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
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　試験例１　[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（１）
（ラット型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製）
　ラット型ｍＧｌｕ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[１％　ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　Ｐｙｒｕｖａ
ｔｅ、１ｍＭ　Ｓｕｃｃｉｎｉｃ　ａｃｉｄ、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、セルスクレ－パ－で剥離し、４℃、１，０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ－でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、－８０℃で保存した。
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
　上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ2、８．４μＭ　ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ　ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％　ＢＳＡ）にて希釈した。
実施例化合物を膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に添加して、３０℃で２０分間インキュベ－ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度３μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ－ションを行った。インキュベ－ションの後、上記反応液をＧＦ／Ｃフィルタ－上に吸引濾過し、氷冷２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）でＧＦ／Ｃフィルタ－を洗浄した。乾燥後、フィルタ－にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
　上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合量とした。３μＭグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のＥＣ５０値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
　各実施例化合物は、すべて、ラット型ｍＧｌｕ２受容体に作用して受容体反応を増強させた。本発明化合物のＥＣ50値を表３に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　試験例２　[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（２）
　(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
　ヒト型ｍＧｌｕ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％　ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）、４００μｇ／ｍＬ　ＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、セルスクレ－パ－で剥離し、４℃、１，０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ－でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、－８０℃で保存した。
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
　上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ2、８．４μＭ　ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ　ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％　ＢＳＡ）にて希釈した。実施例化合物を膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に添加して、３０℃で２０分間インキュベ－ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度１μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ－ションを行った。インキュベ－ションの後、上記反応液をＧＦ／Ｃフィルタ－上に吸引濾過し、氷冷２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）でＧＦ／Ｃフィルタ－を洗浄した。乾燥後、フィルタ－にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
　上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合量とした。１μＭグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のＥＣ50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
　本発明化合物のＥＣ50値を表４に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
試験例３　Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動量亢進試験
（動物）
７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本チャールズリバー（株））を試験に使用した。温度（２３±３℃）、湿度（５０±２０％）、照明（７：００　ａｍ－７：００　ｐｍ）が制御された飼育室内で４日間以上予備飼育の後、試験に使用した。飼料（ＭＦ：　オリエンタル酵母工業（株））および飲料水（殺菌水）は自由に与えた。試験時に肉眼的な異常が見られない動物を使用した。
なお、本実験は大正製薬（株）総合研究所　動物実験倫理委員会の承認を得て行った。
（方法）
運動量測定装置はＳＣＡＮＥＴ（（有）メルクエスト）を用いた。測定ケージとして、透明なアクリル製箱（４５×２８×３０　ｃｍ）を使用した。
試験前日に、動物を飼育室から移動し、実験室に馴化させた。試験日に、動物を個々に測定ケージに入れて６０分間の馴化を行った後、ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、その後１２０分間の運動量測定を行った。データは１２０分間の運動量総量を用いて解析した。
化合物２３１、化合物２４３、化合物２９９　３０　ｍｇ／ｋｇはｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ投与６０分前、化合物２４０　３０　ｍｇ／ｋｇはｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ投与１２０分前の経口投与とした。比較対照群には０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。投与容量は２　ｍＬ／ｋｇとした。
（結果）
化合物２３１、化合物２４０、化合物２４３および化合物２９９の３０　ｍｇ／ｋｇはｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動量亢進を有意に減弱した。
　本発明により、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。

Claims (19)

  1. 式（ＩＡ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（ＩＡ）中、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はカルボキシを示し；
    Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、及びカルボキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリＣ1-6アルキルシリル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル（該Ｃ2-6アルケニルはＣ1-6アルコキシで置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルを示し；
    Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル（該Ｃ1-8アルキルはシアノ、ヒドロキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、キノリノニル（該キノリノニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ４は、水素原子又はＣ1-6アルキルを示す］
    で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  2. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ４が、水素原子である請求項１に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  3. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり；
    Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、トリＣ1-6アルキルシリル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルであり；
    Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルはシアノ、ヒドロキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である請求項１又は２に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  4. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである請求項１～３いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  5. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ1が、シアノ、又はカルバモイルである請求項１～４いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  6. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい。）、又はＣ3-8シクロアルキルである請求項１～５いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  7. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ２が、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又はＣ3-8シクロアルキルである請求項１～６いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  8. 上記式（ＩＡ）において、
    Ｒ３が、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-８アルキル（該Ｃ1-8アルキルは１～３個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びアリールからなる群より選ばれる１～５個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状エーテル（該４～８員の環状エーテルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ5-8ビシクロアルキル（該Ｃ5-8ビシクロアルキルは１～３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、アダマンチル、及びアリールカルボニルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、アルキル、及びアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はインダニル（該インダニルは１～３個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）である請求項１～７いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  9. 上記式（ＩＡ）が、下記式（ＩＩＡ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である請求項１～８いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  10. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（Ｉ）中、
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルを示し；
    Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、及びピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、又はキノリノニル（該キノリノニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）
    を示す］
    で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  11. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）であり；
    Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４～８員の環状アミノ（該４～８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルであり；
    Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、４～８員の環状アミノ、及びピリドニル（該ピリドニルは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である請求項１０に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  12. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである請求項１０又は１１に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  13. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ1が、シアノ、又はカルバモイルである請求項１０～１２いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  14. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ2が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１～３個のＣ1-6アルコキシで置換されてもよい。）である請求項１０～１３いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  15. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルキルである請求項１０～１４いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  16. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ3が、アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルコキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１～３個の基で置換されてもよい。）である請求項１０～１５いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  17. 上記式（Ｉ）が、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     である請求項１０～１６いずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
  18. 請求項１～１７のいずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  19. 請求項１～１７のいずれか１項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。
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