WO2013033862A1 - 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2013033862A1
WO2013033862A1 PCT/CN2011/001499 CN2011001499W WO2013033862A1 WO 2013033862 A1 WO2013033862 A1 WO 2013033862A1 CN 2011001499 W CN2011001499 W CN 2011001499W WO 2013033862 A1 WO2013033862 A1 WO 2013033862A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
methyl
amino
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/001499
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
丁毅力
杨璇
晏青燕
白骅
蔡立丰
肯尼思·史密斯
柴健
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
Priority to EP11871882.4A priority Critical patent/EP2754659A4/en
Priority to JP2014527451A priority patent/JP2014525418A/ja
Priority to US14/342,656 priority patent/US9221798B2/en
Priority to CN201180073267.8A priority patent/CN103781779B/zh
Priority to PCT/CN2011/001499 priority patent/WO2013033862A1/zh
Publication of WO2013033862A1 publication Critical patent/WO2013033862A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 4-substituted-(3-substituted-1 H-pyrazol-5-amino)-pyrimidine-2-amino related urea substituted derivatives which can selectively modulate or inhibit natural or mutated cheese Akinase-led signaling process. These processes are associated with diseases in certain humans and animals, such as cell reproduction, metabolism, degradation, and allergies. BACKGROUND OF THE INVENTION Protein kinases represent a large class of proteins that play an important role in the growth and function of cells. These protein kinases include receptor kinases such as PDGF-R, trkB, FGFR3, B-RAF, KDR; non-receptor kinases such as Abl, BCR-Ablm
  • the present invention provides a compound represented by the following formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof -
  • the hydrazine is an aryl group, a heterocyclic fluorenyl group, a cyclodecyl group or a heteroaryl group, preferably an aryl group or a heteroaryl group, more preferably a phenyl group, a naphthyl group or a pyrazolyl group, and most preferably a phenyl group.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • X is 0, s.
  • R1 is hydrogen, halogen, -CN, -N0, -N0 2 , -NR 9 Rio, -0R", -C0 2 Ri 2 > -SRi 3 , -COR1 substituted or unsubstituted fluorenyl, substituted or unsubstituted a heteroalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic fluorenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • ⁇ may be selected from R 32 -substituted or unsubstituted indenyl, R 3 2-substituted or unsubstituted heteroindolyl, R 32 -substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted by R 32 - or not Substituted heterocycloalkyl, R 3 2-substituted or unsubstituted aryl, R 32 -substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Ri is preferably substituted by R 3 2- or unsubstituted C1-C10 alkyl, R 32 - substituted or unsubstituted 2-10 yuan embankment heteroaryl group, R 3 2- is a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl A fluorenyl group, a 3 to 8 membered heterocyclic fluorenyl group substituted by R 3 2- or unsubstituted.
  • R 32 - substituted or unsubstituted C1-C5 alkyl, R 32 - 2 to 5-membered heteroaryl alkyl with a substituted or unsubstituted is R 32 - substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl embankment A 5- or 6-membered heterocycloalkyl group substituted by R 32 - or unsubstituted.
  • unsubstituted C1-C5 fluorenyl groups unsubstituted C3-C6 cyclodecyl groups, R 32 -substituted or unsubstituted 5 or 6 membered heterocyclic fluorenyl groups, such as unsubstituted C1-C5 fluorenyl groups, Unsubstituted thienyl, C1-C4 substituted thienyl.
  • Ri is a methyl group.
  • R 32 - is halogen, -CN, -CF 3, -0H, -NH 2, -S0 2, -C0 2 H, is R 33 - substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl R33- Indenyl, R 33 -substituted or unsubstituted cycloalkyl, R 33 -substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, R 33 -substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted by R 33 - Heteroaryl.
  • R 9 , R 10 , R ", Ri 2 , R 13 and Ri 4 are each independently selected from hydrogen, R 3 4-substituted or unsubstituted alkyl,
  • R34-substituted or unsubstituted heterofluorenyl R34-substituted or unsubstituted cyclodecyl, R34-substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, R34-substituted or unsubstituted aryl, by R34- Substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R34 is each independently selected from halogen, -CN, -CF 3, -0H, -NH 2, -S0 2, -C0 2 H, is R 35 - alkyl with a substituted or unsubstituted, is R 35 - substituted or unsubstituted Substituted heteroalkyl, R 35 -substituted or unsubstituted cyclodecyl, R 35 -substituted or unsubstituted heterocyclic fluorenyl, R 35 -substituted or unsubstituted aryl, substituted by R 35 - Or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 5 and R33 are each independently selected from halogen, -CN, -CF 3, -OH, -NH2, -S0 2, -C0 2 H, unsubstituted alkyl with, embankment unsubstituted heteroaryl group, unsubstituted cycloalkyl Mercapto, unsubstituted heterocyclic fluorenyl, unsubstituted aryl or unsubstituted heteroaryl.
  • R 2 is amino, alkylamino, arylamino, heteroarylamino, thiohydrocarbyl, sulfoxide, sulfone, sulfamoyl, fluorenyl, halogen, decyloxy, decanoyl, decyloxycarbonyl, C1-C6 ⁇ , C2-C6 alkenyl, cyclodecyl, C2-C6 alkynyl, C5-C7 cycloalkenyl, aryl, heteroatom cyclic hydrocarbon aryl, heteroaryl, C1-C6 trifluoroalkyl, cyano, Wherein each substituent is independently substituted with any 0 to 3 halogen, amino, hydroxy, decyl, nitro or cyano; preferably R 2 is amino, decylamino, arylamino, heteroarylamino, fluorenyl, halogen , methoxy, C1-C6, C2-C6 al
  • R 2 may be selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, and finally R 2 is preferably fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl.
  • R 3 is selected from the following substituents:
  • aryloxy amino, -NH-alkyl, -N-(R 9 )(R 1() ), -NH-aryl, -N-(aryl) 2, -NHCOR 9 , - C0 2 H, -CO2-indenyl, -C02-aryl, -CONH-R 9 , -CON-(R 9 )(R 10 ), -CONH-alkyl, -CON-(alkyl)2, -S0 3 H, -CF 3 , -CO-R9 or -CO-aryl.
  • fluorenyl, aryl, aryl substituted fluorenyl and heteroaryl ring groups are again from 0 to 3, preferably from halogen, N ⁇ 2, CN, OH, methoxy, NH 2 , C0 2 H, N- Substituted by (R 9 )(R 10 ), CONH 2 , CHF 2 and CF 3 groups. or
  • the fluorenyl, aryl, fluorenyl substituted aryl and heteroaryl ring groups may be again from 0 to 3 independently selected from the group consisting of halogen, N0 2 , CN, OH, methoxy, NH 2 , C ⁇ 2H, Substituted by N-(R 9 )(R 10 ), CONH 2 and CF 3 groups.
  • R 3 is preferably selected from R 25 -substituted or unsubstituted alkyl, R 25 -substituted or unsubstituted heteroindolyl, R 25 -substituted or unsubstituted cyclodecyl, R 25 - substituted or unsubstituted Heterocyclic fluorenyl, R 25 -substituted or unsubstituted aryl or R25-substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 may be selected from a C1-C10 alkyl group, a C2-C10 substituted or unsubstituted heteroindenyl group.
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an n-butyl group, and finally R 3 is preferably a methyl group.
  • R25 is halogen, -CN, -CF 3, -OH, -NH 2, -S0 2 -COOH, -NO, -SH, -N0 2, oxo, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted A heterocyclic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic fluorenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • R4 is hydrogen, alkyl with, embankment heteroaryl group, a substituted alkyl with, embankment cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group embankment, embankment aryl group, a heteroaryl group or COR 5.
  • a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cyclodecyl-substituted fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl fluorenyl group or a heteroaryl fluorenyl group are independently selected from 0 to 3 selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, and a CN.
  • N0 2 , NH 2 , NHR 5 , N(R 5 )2, SR 5 , heterofluorenyl, alkoxy, hydroxy, heteromethoxy, CHF 2 , CF 3 , OCF 3 , OCF 2 H groups Replace.
  • F is hydrogen, aryl, heteroaryl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, wherein, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, aryl fluorenyl
  • the heteroaryl fluorenyl group is independently selected from 0 to 3 selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, CN, N0 2 , NH 2 , heterofluorenyl, alkoxy, hydroxy, heterofluorenyl, CHF 2 , CF 3 , OCF.
  • the OCF 2 H group is substituted; further preferably R4 is a self-aryl group, and 0 to 3 are selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, a CN, a N 2 2 , a CHF 2 , a CF 3 , an OCF 3 , an OCF 2 H group. Replace.
  • F is preferably 0 to 3 phenyl groups selected from halogen, CF 3 , and finally R 4 is 3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl.
  • Rs is fluorenyl, heterofluorenyl, substituted fluorenyl, cyclodecyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroaryl fluorenyl, wherein cycloalkyl, aryl a base, a heteroaryl group, a cyclodecyl-substituted fluorenyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl fluorenyl group or a heteroaryl fluorenyl group, respectively, independently from 1 to 3, preferably from an aryl group, a halogen, a heterofluorenyl group, a decyloxy group, Substituted by a heteroalkoxy group.
  • the present invention discloses 4-substituted-(3-substituted-1H-pyrazole-5-amino)-pyrimidine-2-amino)-related urea substituted derivatives. These compounds can be used to modulate or inhibit capsaicin receptor activity in vivo or in vitro.
  • the compounds of the present invention employ standard nomenclature. When a compound has a chiral center, all optical isomers and mixture forms are within the scope of the present invention unless specifically defined. Further, a compound having a carbon-carbon double bond may have a Z-form or an E-type configuration, and all isomers are also within the scope of the present invention unless specifically defined. When a compound exists as a tautomer, and the compound is not limited to a certain isomer, all forms are considered to be included. Some compounds are described using some general formula (such as X, Ar), including all variable forms. Unless otherwise defined, each variable form is independently selected from a range of variations.
  • pharmaceutically acceptable forms refer to pharmaceutically acceptable salts, hydrates, complexes with solvents, crystalline forms, polymorphs, chelates, non-covalent conjugates, esters And the form of prodrugs, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to an acid or a salt in the form of a base. Professionally considered to be non-toxic, non-irritating, non-allergic or other side effects to human or animal tissue.
  • These salts include inorganic or organic salts of basic groups such as amino groups, and also include inorganic or organic salts of acidic groups such as carboxylic acids.
  • salts include, but are not limited to, hydrochloride, phosphate, hydrobromide, malate, glycolate, fumarate, sulfate, sulfonate, formate, tosylate, Methanesulfonate, besylate, ethyldisulfonate, 2-hydroxyethylsulfonate, nitrate, benzoate, 2-acetoxybenzoate, citrate, tartaric acid Salt, lactate, stearate, salicylate, glutamate, ascorbate, methylene pamoate, succinate, maleate, propionate, hydroxy maleic acid a salt, a hydroiodide, a phenylacetate, an alkanoate such as HOOC-(CH 2 ) n -COOH, wherein n is an integer from 0 to 4.
  • Pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to, sodium ions, potassium ions, calcium ions, aluminum ions, lithium ions, and ammonium ions.
  • the pharmaceutically acceptable acid or base salt can be synthesized by a conventional chemical method through a base or an acid parent compound. These salts are prepared by reacting an acid or base in free form of the compound with a suitable equivalent of a base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the preferred non-aqueous media are diethyl ether, ethyl acetate, acetone, ethanol, isopropanol and acetonitrile.
  • prodrug is inconsistent with the structure of the compound of the present invention, and after administration, the prodrug can be converted into a compound contained in the formula in vivo.
  • Prodrugs form derivatives on amino, hydroxy, and sulfhydryl groups, and these derivatives can be converted back to amino, hydroxy, and thiol groups in vivo.
  • the hydroxyl groups and amino groups on the compounds we provide can form corresponding acetylated, formylated or benzoylated derivatives.
  • “Mercapto” refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon. It includes C1-C8 fluorenyl, C1-C6 fluorenyl, C1-C4 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2 -pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl and 3-methylhexyl.
  • C0-C4 thiol refers to a single covalent bond or a fluorenyl group consisting of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • C0-C6 thiol refers to a single covalent bond (CO) or a C1-C6 alkyl group.
  • C0-C8 thiol refers to a single covalent bond (CO) or a C1-C8 thiol group.
  • a substituted alkyl group is specifically illustrated.
  • cyano C1-C4 fluorenyl means having at least one cyano group substituted on the C1-C4 fluorenyl group.
  • Alkylene refers to a divalent fluorenyl group, i.e., a group represented by -(CHR, wherein R is H or fluorenyl.
  • Alkenyl refers to a straight or branched alkenyl group.
  • the functional group includes a C2-C8 alkenyl group, a C2-C6 alkenyl group, and a C2-C4 alkenyl group, each having 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 carbon atoms, such as a vinyl group, an allyl group, or an isopropenyl group.
  • Alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group containing one or more unsaturated carbon-carbon bonds and having at least one carbon-carbon triple bond.
  • Alkynyl includes C2-C8 alkynyl, C2-C6 Alkynyl, C2-C4 alkynyl wherein it contains 2 to 8, 2 to 6, 2 to 4 carbon atoms, respectively.
  • Cycloalkyl is a saturated cyclic group consisting entirely of carbon atoms (3 to 7). Such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Any carbon atom on the ring may be replaced by any of the specified substituents. For example, halogen, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 decyloxy, C2-C8 alkanoyl.
  • Alkoxy refers to a group in which a fluorenyl group is bonded to an oxygen, that is, a group represented by "fluorenyl-0-".
  • the oxime group includes a C1-C6 alkoxy group and a C1-C4 alkoxy group, which respectively have 1 to 6, 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, propoxy isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy , Isovaleryloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy and 3-methylpentyloxy.
  • Thiohydrocarbyl refers to a group in which a mercapto group is bonded to a sulfur atom, that is, a group represented by “hydrocarbyl group-S-", including “mercapto-S-”, “alkenyl-S-”, “alkyne” Base-S-”.
  • Mercaptosulfonyl refers to a group of the formula -(S0 2 )-alkyl. Wherein the sulfur atom is directly attached to the substituent.
  • the mercaptosulfonyl group includes a C1-C6 mercaptosulfonyl group and a C1-C4 mercaptosulfonyl group. They contain 1 to 6 and 1 to 4 carbon atoms, respectively. For example, methylsulfonyl.
  • Mercaptosulfonamide refers to a group of the formula -(S0 2 )N(R) 2 . Wherein the sulfur atom is directly bonded to the substituent, and each R is independently selected from hydrogen or sulfhydryl.
  • Single- or bis-(C1-C6)sulfonamide means that one R group is a C1-C6 fluorenyl group, and the other R is hydrogen or independently selected from a C1-C6 fluorenyl group.
  • One oxygen substituent on the non-aromatic carbon, by the -CH 2 - oxidation of - c ( o) -.
  • the decanoyl group includes a C2-C8 alkanoyl group, a C2-C6 decanoyl group, and a C2-C4 decanoyl group. They are composed of 2 to 8, 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms, respectively.
  • Alkoxyalkyl refers to a straight or branched ether substituent.
  • the fluorenyl fluorenyl group includes a C2-C8 decyloxy fluorenyl group, a C2-C6 decyloxy fluorenyl group, and a C2-C4 decyloxy fluorenyl group. It contains 2 to 8, 2 to 6, and 2 to 4 carbon atoms, respectively.
  • a C2 decyloxy group such as a -CH 2 OCH 3 structure.
  • Mercaptoamino refers to a secondary or tribasic amine such as -NH-indenyl or -N(indenyl)(alkyl). Each of these groups may be the same or different. For example, mono- or bi-(C1-C8)amino groups, wherein each fluorenyl group may be the same or different, may include from 1 to 8 carbon atoms. Mono- or bi-(C1-C6) amino mono- or bi-(C1-C4) amino groups are similar.
  • “Mercaptoaminoalkyl” refers to an alkylamino group attached to a fluorenyl group. Such as - fluorenyl-NH-fluorenyl or - fluorenyl-N-(fluorenyl) (alkyl) structure. Each of these radicals is independent. For example, mono- and bis-(C1-C4 fluorenyl)amino C1-C8 fluorenyl, mono- and bis-(C1-C6 fluorenyl)amino C1-C6 fluorenyl, mono- and bis-(C1-C4 ⁇ Amino C1-C4 fluorenyl group, wherein each alkane The bases can be the same or different.
  • Single- or bis-(C1-C6-decyl)-amino-C0-C6 fluorenyl means that a mono- or bis-(C1-C6 alkyl)-amino group is directly attached to or attached to a substituent. C1-C6 fluorenyl.
  • “Mono- or bis-(C1-C8-indenyl)aminocarbonyl” refers to an aminocarbonyl group in which one or two hydrogens on one amino group are replaced by a C1-C8 fluorenyl group. If both hydrogens on the amino group are substituted, the C1-C8 alkyl substituents may be the same or different.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Haloalkyl refers to a branched, straight-chain or cyclic fluorenyl group substituted by one or more halogen atoms.
  • C1-C8 haloalkyl consists of 1 to 8 carbon atoms
  • C1-C6 haloalkyl consists of 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogenated fluorenyl includes, but is not limited to, mono, bis or trifluoromethyl; mono, di or trichloromethyl; mono, di, tri, tetra or pentafluoroethyl; single, double, triple, tetra or Pentachloroethyl; 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluoromethyl-ethyl.
  • Haloalkoxy refers to a haloalkyl group attached to an oxygen.
  • the "C1-C8 halodecyloxy group” is composed of 1 to 8 carbon atoms.
  • the symbol "-" is not a link between two letters or symbols, but a point of attachment between a substituent and a substituent.
  • - CONH 2 means that it is directly attached to a carbon atom.
  • Hetero atom means an oxygen, sulfur, or nitrogen atom.
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated cyclic alkyl group containing at least one hetero atom in the ring.
  • Heterocyclic fluorenyl groups include, for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl.
  • Carbocycle or “carbocyclic group” refers to a cyclic group comprising at least one carbon-carbon bond and does not contain a heterocyclic ring. Unless otherwise defined, each carbocyclic ring can be saturated, partially saturated or aromatic. Carbocycles typically have from 1 to 3 fused, bridged or spiro rings, especially C3-C8 carbocycles and C5-C7 carbocycles. Carbocycles also include 9 to 14 membered fused, bridged or spiro rings.
  • Partially representative carbocycles are cycloalkyl (referred to as saturated and/or partially saturated carbocycles such as cyclopropane, cyclobutenyl, cyclopentanyl, cyclohexyl, cycloheptyl, ring new) Anthracenyl, adamantyl, decahydronaphthyl, octahydroindenyl and various partially saturated carbocyclic rings, such as cyclohexenyl), and also aromatic rings (having at least one aromatic ring, such as benzene) Base, benzyl, naphthyl, phenoxy, benzoic acid, acetophenone, fluorenyl, fluorenyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl).
  • saturated and/or partially saturated carbocycles such as cyclopropane, cyclobutenyl, cyclopentanyl, cyclohexyl, cycl
  • the carbon atom on the carbocyclic ring may be substituted by 0, 1 or 2 hydrogen atoms and/or any substituent.
  • substituents for example, hydroxy, halogen, cyano, nitro, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C8 alkoxy, C2-C8 decyloxyalkyl, C3-C8 alkane Keto group, C1-C8 thiohydrocarbyl group, amino group, mono or bis-(C1-C8 fluorenyl)amino group, C3-C7 cyclodecyl group, C0-C4 fluorenyl group, hetero C1-C8 fluorenyl group, hetero C1-C8 group Alkoxy, amino C1-C8 alkyl, hydroxy C1-C8 fluorenyl, C1-C8 alkanoyl, C1-C8 fluorenyloxycarbonyl,
  • carbocyclic rings described in the present invention include C6-C10 aryl C0-C6 fluorenyl groups (at least one aromatic ring is attached directly to the parent or to the C1-C6 thiol group and then to the parent).
  • a phenyl group, a fluorenyl group is bonded to a phenyl group or a fluorenyl group through a C1-C4 or C1-C6 fluorenyl group, respectively.
  • the phenyl group is directly attached to the parent or attached to the parent through a thiol group and can be written as a phenyl C0-C6 fluorenyl form (for example, benzyl, 1-phenyl-ethyl, 1-phenyl-propyl and 2-phenyl). -ethyl).
  • Heterocyclic or “heterocyclic fluorenyl” means at least one heterocyclic ring (one or more of the atoms on the ring are heteroatoms, others are carbon atoms) 1 to 3 fused rings, bridged rings, snails ring. Heterocycles contain from 1 to 4 heteroatoms, and in some instances 1 or 2 heteroatoms per ring. Heterocycles include 9 to 14 membered fused, bridged or spiro rings. It may be optionally substituted with various substituents of a nitro group and/or a carbon atom, such as the above carbon ring.
  • a heterocyclic ring can be a heterocycloalkyl group (each ring is saturated or partially saturated) or a heteroaryl group (at least one cyclic aromatic ring).
  • the heterocyclic ring may be attached to the other groups in a stable form by any substitution or atom.
  • "Heterocyclic C0-C8 alkyl” means that the heterocyclic ring is attached directly to the parent or to the parent via a C1-C8 alkyl group.
  • C1-C6 fluorenyl group means a 3 to 10 membered heterocyclic ring which is bonded to the parent via a C1-C6 fluorenyl group.
  • Heterocycles include, for example, acridinyl, azetidinyl, anthranilyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzofuranyl, benzene And thienyl, benzoxazolyl, benzotriazolyl, benzotriazolyloxazolyl, benzotetrazolyl, NH-carbazolyl, porphyrinyl, benzodihydrofuranyl, benzo Pyranyl, porphyrinyl, decahydroquinolyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, dihydroisoquinolinyl, 1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4 ,5]- 8-indenyl, dithiazinyl, furyl, furazolyl, imidazolinyl, imidazolidiny
  • Substituent refers to a fragment of a molecule that is covalently bonded to an atom of the parent molecule. Substituted groups are stable (can be isolated, structurally characterized, tested for biological activity). For example, “substituent substituent” refers to a halogen, a thiol group, a halogenated fluorenyl group or other group bonded to a carbon or nitrogen atom on the ring by a covalent bond.
  • “Arbitrary substitution” means that one or more substituents are substituted at any one or more non-hydrogen positions, particularly 1, 2, 3, 4, 5 positions, and the substituents may be the same or different.
  • substituents may be the same or different.
  • Aryl is an aromatic monocyclic or fused bicyclic ring having from 6 to 10 carbon atoms in the ring.
  • a benzene ring or a naphthalene is an aromatic monocyclic or fused bicyclic ring having from 6 to 10 carbon atoms in the ring.
  • Arylene is a divalent group of an aryl group.
  • Heteroaryl refers to an aromatic ring containing one or more heteroatoms on the ring. Such as C1-C10 heteroaryl, including pyridyl, fluorenyl, oxazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzo [1,3]dioxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, thienyl Wait.
  • Preferred compounds of formula I are selected from the group consisting of the following structures:
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound, a compound of formula K, having the general formula:
  • K, A, m, R!, R 2 , R 3 , I are as defined by the compound of formula I, Rn and Rn' are respectively H or Boc, and X is 0, S
  • the compound of formula K is a compound of the structure:
  • Another object of the present invention is to provide an extract having the following formula: Wherein K, A, m, R, R 2 , R 3 , Rn, Rn' are as defined for the compound of formula IX
  • the compound of the formula ⁇ is a compound of the following structure:
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound, a compound of formula W, having the general formula:
  • K, A, m, R 2 , R 3 , Rn, Rn' are as defined for the compound of formula IX, 'is nitro or protected ammonia.
  • the compound of formula ⁇ is a compound of the following structure:
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound, a compound of formula V, having the general formula:
  • R!, R 2 , Rn, and Rn' are as defined for the compound of formula K;
  • the compound of formula V is a compound of the structure:
  • Another object of the present invention is to provide a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof
  • the pharmaceutical composition may be in the form of any acceptable oral dosage formulation or injection.
  • the above oral preparation is selected from the group consisting of a capsule, a tablet, a suppository, a suspension, a syrup, a suspension or a solution of water.
  • Another object of the present invention is to provide use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of various diseases associated with protein kinases selected from the group consisting of: abnormal cell proliferation, abnormal cellular metabolism, cells One or more of degeneration, hepatitis C and allergies
  • Another object of the present invention is to provide the use of the compound of the formula I in the treatment or prevention of a medicament for the treatment or prevention of various diseases associated with protein kinases and the preparation of the formula IX, the formula, the formula W, the formula V in the preparation of the formula I Use in compounds. Preparation of compounds in the present invention
  • Reaction Scheme 1 describes a method for synthesizing a compound of formula I: The chlorine atom in the dichloropyrimidine derivative (compound of formula II) is substituted with a heterocyclic amine (compound of formula III) to give the corresponding pyrimidine derivative (compound of formula IV); Pyrimidine derivative (IV compound) is reacted with an amino protecting agent to give a compound of formula V; a nitro-substituted arylamine or a similarly structured boronic acid or boronic ester compound (a compound of formula VI wherein Ri' is a nitro group or a protected amino group, m Is an integer from 0 to 4, M is selected from -B(OH) 2 or -B(OR') 2 , and R' represents a sulfhydryl group.
  • a coupling reaction with a compound of formula V gives a corresponding nitro-containing disubstituted or tribasic Substituted pyrimidine derivatives (compounds of formula W); under certain conditions, a compound of formula IV can be directly reacted with a compound of formula VI wherein 'is a nitro or protected amino group to give the corresponding compound of formula W; when R' is a nitro group
  • the compound of the formula VII is reduced to an amino group by palladium hydrocarbonation or other standard methods, the corresponding compound of the formula ⁇ is obtained; or, when the amino group is protected, the compound of the formula W is removed by a conventional method.
  • a compound of the formula VDI is obtained by reacting a compound of the formula VDI with a different isocyanate or isothiocyanate to obtain the corresponding compound of the formula , and the resulting compound of the formula IX is deprotected under acidic conditions to give a 4-substituted-( 3-substituted-1 ⁇ a pyrimidine-5-amino)-pyrimidine-2-amino urea or thiourea derivative (compound of formula I); in some cases, R 2 is converted to another group by chemical conversion to give the corresponding target compound (Formula I Compound). In the experiment, an inert solvent having a good solubility is generally used.
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexyl, n-glycol and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons, especially aromatic and aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Chloroform, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroacetamidine, chlorobenzene and dichlorobenzene; esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and diethyl carbonate; ether For example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyacetamidine, diglyme; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl Ketones, isophorones and cyclohexanone; nitro compounds,
  • the experimental temperature range is relatively broad, typically -50. C to 100. C.
  • the invention provides formulations and pharmaceutical carriers of one or more active compounds.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable ingredient comprising a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds referred to in the present invention may be presented in any acceptable oral dosage form.
  • oral dosage form for example (not limited to this) capsules, tablets, suppositories, suspensions, syrups, suspensions or solutions of water.
  • Oral drugs include additives such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, gelatin; excipients such as starch and lactose; disintegrants such as alginic acid, corn starch; lubricants such as magnesium stearate Glidants, such as colloidal silica; sweeteners, such as sucrose, saccharin; flavor enhancers, such as peppermint oil, methyl salicylate, orange flavor.
  • a liquid delivery medium such as a fatty oil may be added.
  • Other formulations are also involved in a variety of different physical forms, such as sugar coatings. Piece The agents and pills can be coated with sugar, shellac or casing.
  • the pharmaceutical additives other than the active ingredients in the syrup must be purely non-toxic and side effects in pharmacological terms.
  • Solvents include the following: sterile diluents such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or other synthetic solutions; antibacterial agents such as benzyl alcohol, methyl benzoate; antioxidants such as ascorbic acid, Sodium bisulfite; a chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid; a buffering agent such as acetate, citrate or phosphate; a regulator such as sodium chloride
  • Injectables should use disinfectant solution, dispersant, emulsion, disinfectant powder.
  • the finished drug must be stable during processing, production and storage. The finished drug also needs to be protected against the growth of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the drug carrier includes disinfectant water, saline, glucose, aqueous or saline solution of glucose, epoxy acetaminophen and castor oil.
  • the carrier also includes adjuvants such as stabilizers, wetting agents, and emulsifiers which are useful for penetration of the ethyl ester.
  • the injectable drug must be sterilized and can flow smoothly through the injection needle.
  • the proper viscosity can be adjusted by selection of the solvent or excipient.
  • a coating of lecithin as a drug molecule or microparticle can maintain a suitable viscosity. Similar to lecithin, the size of the dispersed particles and the surface properties of the material can be suitably selected.
  • Compound data was characterized using 400 MHz nuclear magnetics.
  • the characterization constants are expressed as follows: compound shift, multiplicity (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; qn, quartet; dd, two doublet; m, multiplet; Brs, broad peak), coupling constant (J/Hz), peak area.
  • the coupling constant is calculated from the spectrum and is uncorrected.
  • the low resolution mass spectrometer uses an electrospray ES+ ion source (ES+).
  • ES+ electrospray ES+ ion source
  • the ion peak after ionization is the highest mass-to-charge ratio of [M+H], [M+Na] or fragment ions.
  • the compound was analyzed by high performance liquid chromatography.
  • the Shimadzu SPD-M10A diode array detector was used.
  • the analytical column model was Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6 mm.
  • Mobile phase A is water
  • B is acetonitrile
  • gradient is 20% to 80% water
  • 60 minutes equilibrated A/B (80:20) for 10 minutes.
  • the UV detector is at 220 and 254 nm wavelengths.
  • Step four Compound 4d (360 mg, 0.84 mmol) and 50 mg of 10% Pd/C were added to 20 mL of methanol and allowed to react overnight at room temperature under 2 atm of hydrogen. After the reaction product was detected by LC-MS, the solid was filtered, and the filtrate was concentrated to give 330 mg of crude product 4e. Ms [M + 1] + 396.3.
  • Step five 330 mg of the crude product 4e, 1 g (244 mg, 1.0 mmol) and triethylamine (202 mg, 2.0 mmol) obtained in the previous step were dissolved in 10 mL of anhydrous dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was concentrated and purified by silica gel column chromatography to afford Compound 4f (50 mg, Ms [M + 1] + 617.3. Step six:
  • Synthetic route 8 Compound 7b (40 mg, 0.07 mmol) and 10% Pd/C (4 mg) were added to 5 mL of methanol and allowed to react overnight at room temperature under 2 atm of hydrogen. After the reaction product was detected by LC-MS, the solid was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give 1-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3- ⁇ 4-methyl- 3-[5-Methyl-4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-5-amino-pyrimidin-2-ylaminophenyl ⁇ -urea (Compound 8) ( 23 Mg, yield 61%).
  • Step 5 Compound 10e (650 mg, 2.05 mmol), 1d (375 mg, 2.45 mmol) and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added to 10 mL of dioxane solution, and the mixture was stirred under reflux for 7 days. The solvent was concentrated and separated with a silica gel column to afford crude product 10f (600 mg). Ms [M + 1] + 432.1. Step 6:
  • A is a phenyl group, varying and derivatized compounds
  • A is a phenyl group, a change and a compound derived from f3 ⁇ 4
  • Glo Plus and ADP Glo Kinase Assay Procedure Mix the kinase, substrate, ATP and test compound on a 384-well culture plate for a total volume of 10 ⁇ !_, read on a plate reader; then place the plate at 30 . Incubate for 1 hour at C.
  • Glo Plus Kinase Activity Assay Add 10 ⁇ _/well of Glo plus kinase to the mixture, then at 27. Incubate for 20 minutes at C.
  • ADP Glo kinase activity assay Add 10 ⁇ of ADP Glo to the plate at 27 . Incubate for 40 minutes at C. Next, add the detection reagent (20 ⁇ _/well) to the plate and incubate at 27 °C for 30 minutes. Reading on the plate reader, the suppression data is measured.
  • Caliper Kinase Bioassay Procedure Mix the kinase, substrate, ATP, and compound on a 96-well culture plate for a total volume of 50 ⁇ _, 30. Incubate for 1 hour at C and add 20 ⁇ , 35 mM EDTA. Transfer 26 ⁇ of the reaction solution to a 384-well culture plate, read the plate reader, and measure the inhibition data.
  • Cytotoxicity is a simple cell killing event caused by cells or chemicals that does not depend on the cell death mechanism of apoptosis or necrosis. This principle can be used to detect the toxicity of specific substances on certain cells, such as tumor cells, and is an important research tool in the development of biomedicine.
  • the ultimate goal of drug non-clinical research is to predict the clinical efficacy and safety of the test substance, to determine whether it can enter clinical trials, and to provide a reference for the design of clinical trials and clinical rational drug use. Therefore, the cytotoxicity test provides a sufficient scientific basis for the development of new drugs from the following aspects: 1. Estimating the initial dose of clinical trials; 2. Predicting the clinical indications or target tissues of the test article; 3. Predicting the test substance The nature, extent and reversibility of toxicity; 4. Provide a reference for the development of clinical trial protocols.
  • Reagents and consumables 1. Tumor cells were tested by Mycoplasma by Huiyuan Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.; 2. RPMI 1640 medium, Invitrogen, USA, Cat. No.: 31800-022; 3. F12K medium, Invitrogen, USA Item No.: 21127-022; 4. DMEM medium, Invitrogen, USA Item No.: 12100-046; 5. Fetal bovine serum, Hyclone, USA Item No.: CH30160.03; 6. Penicillin-streptomycin liquid, US Invitrogen, Item No.: 15140- 122; 7. Gemcitabine, Tocris, UK, Cat. No.: 3259; 8.
  • DMSO fetal bovine serum and 100 U penicillin and 100 pg/mL streptomycin.
  • F12K Complete Cell Culture Medium F12K medium containing 10% fetal bovine serum and 100 U penicillin and 100 pg/mL streptomycin.
  • DMEM Complete Cell Culture Medium DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and 100 U penicillin and 100 pg/mL streptomycin.
  • Preparation of the compound 1.
  • the test compound was formulated into a 10 mM mother liquor in DMSO, and stored in a -80 ° C refrigerator. 2.
  • the prepared gradient concentration solution is then diluted 5 times with the complete cell culture solution.
  • the gradient concentration of the test compound includes 5 mM, 1 mM, 200 ⁇ , 40 ⁇ , 8 ⁇ , 1.6 ⁇ , 0.32 ⁇ , 0.064 ⁇ . , dissolved in 20% DMSO. 3.
  • the prepared gradient concentration solution of the test compound is diluted 100-fold with the complete cell culture solution under sterile conditions only before the start of the experiment.
  • the gradient concentration of the test compound includes 50 ⁇ , 10 ⁇ , 2 ⁇ , 0.4 ⁇ . , 0.08 ⁇ , 16 ⁇ , 3.2 ⁇ , 0. 64 ⁇ , this is a 2 ⁇ compound solution, which can be used to treat cells.
  • the Gemcitabine solution is prepared by dispensing the prepared 50 mM mother liquor. Before the start of the experiment, a series of gradient concentration solutions are prepared with deionized water, and then a complete cell culture solution is used to prepare a 2 ⁇ solution under aseptic conditions. Can be used to treat cells.
  • the readings in each well need to be converted to cell viability.
  • Cell viability can be calculated using a formula.
  • the processed data will be used to make non-linear regression analysis, to obtain dose-response curves, and calculate the concentration of test compound for each half killer cells (EC 50).

Abstract

本发明提供式(I)的4-取代-(3-取代-1H-吡唑-5-氨基)-嘧啶-2-氨基相关的脲取代衍生物，这些化合物可以选择性地调节或抑制由天然或变异的酪氨酸激酶主导的信息传导过程。本发明还提供了这些化合物的制备方法和用途。

Description

具有蛋白激酶抑制活性的 4-取代 -(3-取代 -1H-吡
唑 -5-氨基) -嘧啶衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及 4-取代- (3-取代 -1 H-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基相关的脲取代衍生物， 这 些化合物可以选择性的调节或抑制由天然或变异的酪氨酸激酶主导的信息传导过程。 这些传 导过程与某些人和动物的疾病相关， 例如细胞繁殖、 代谢、 退化和过敏。 背景技术 蛋白激酶代表一大类蛋白， 这些蛋白对于细胞的生长和功能起重要作用。 这些蛋白激酶 包括受体激酶如 PDGF-R、 trkB、 FGFR3、 B-RAF、 KDR; 非受体激酶如 Abl、 BCR-Ablm
Lck、 Bmx和 c-src; 丝氨酸、 苏氨酸激酶如 c-RAF、 sgk、 MAP激酶（例如 MKK4, MKK6 等)、 SAPK2a 和 SAPK2P。 异常的激酶行为在许多由良性和恶性的细胞异常繁殖所导致的 疾病和由免疫***和神经***异常激活所导致的疾病中被观察到。 本发明的化合物能够抑制 一个或者多个蛋白激酶活性， 因此它们能够治疗许多与蛋白激酶相关的疾病。 发明内容 本发明提供了一种如下通式 I 表示的化合物， 或其药学上可接受的盐， 其水合物， 其溶剂化 物-
Figure imgf000002_0001
I 其中- K是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S〇2、 CH2 C=0或不存在， 优选 K为 ΝΗ、 0、 S、 CH2或 K 不存在， 最后优选 Κ为 ΝΗ或 Κ不存在。
Α是芳基、 杂环垸基、 环垸基或杂芳基， 优选是芳基、 杂芳基， 进一步优选是苯基、 萘 基、 吡唑基， 最优选为苯基。
m是 0到 4的整数。
X是 0、 s。
R1是氢、 卤素、 -CN、 -N0、 -N02、 -NR9Rio、 -0R"、 -C02Ri2> -SRi3、 -COR1 取 代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂环 垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基。
^可选自被 R32-取代或未取代的垸基、 被 R32-取代或未取代的杂垸基、 被 R32-取代或未 取代的环烷基、 被 R32-取代或未取代的杂环烷基、 被 R32-取代或未取代的芳基、 被 R32-取代 或未取代的杂芳基。
优选 Ri为被 R32-取代或未取代的 C1-C10烷基、 被 R32-取代或未取代的 2到 10元杂垸 基、 被 R32-取代或未取代的 C3-C8环垸基、 被 R32-取代或未取代的 3到 8元杂环垸基。 再 一步优选 为被 R32-取代或未取代的 C1-C5烷基、 被 R32-取代或未取代的 2到 5元杂垸 基、 被 R32-取代或未取代的 C3-C6环垸基、 被 R32-取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。 进 一步优选 为未取代的 C1-C5垸基、 未取代的 C3-C6环垸基、 被 R32-取代或未取代的 5 或 6元杂环垸基， 例如未取代的 C1-C5垸基、 未取代的噻吩基、 C1-C4取代噻吩基。
最后优选^为未取代的 C1-C5烷基， 优选 Ri为甲基。
R32-是卤素、 -CN、 -CF3、 -0H、 -NH2、 -S02、 -C02H、 被 R33-取代或未取代的烷基、 被 R33-取代或未取代的杂垸基、 被 R33-取代或未取代的环烷基、 被 R33-取代或未取代的杂环 烧基、 被 R33-取代或未取代的芳基、 被 R33-取代或未取代的杂芳基。
R9、 R10, R"、 Ri2、 R13和 Ri4是分别独立选自氢、 被 R34-取代或未取代的烷基、 被
R34-取代或未取代的杂垸基、 被 R34-取代或未取代的环垸基、 被 R34-取代或未取代的杂环垸 基、 被 R34-取代或未取代的芳基、 被 R34-取代或未取代的杂芳基。
R34是分别独立选自卤素、 -CN、 -CF3、 -0H、 -NH2、 -S02、 -C02H、 被 R35-取代或未 取代的垸基、 被 R35-取代或未取代的杂烷基、 被 R35-取代或未取代的环垸基、 被 R35-取代或 未取代的杂环垸基、 被 R35-取代或未取代的芳基、 被 R35-取代或未取代的杂芳基。 R33和 R35分别独立选自卤素、 -CN、 -CF3、 -OH、 -NH2、 -S02、 -C02H、 未取代的垸 基、 未取代的杂垸基、 未取代的环垸基、 未取代的杂环垸基、 未取代的芳基或未取代的杂芳 基。
R2是氨基、 烷基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代烃基、 亚砜、 砜、 氨磺酰基、 巯 基、 卤素、 垸氧基、 垸酰基、 垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6 烯基、 环垸基、 C2-C6 炔 基、 C5-C7环烯基、 芳基、 杂原子环烃芳基、 杂芳基、 C1-C6三氟烷基、 氰基， 其中每个取 代基分别独立被任意 0 到 3 个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基或氰基取代； 优选 R2为氨 基、 垸基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 巯基、 卤素、 垸氧基、 C1-C6院基、 C2-C6烯基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 C1-C6三氟烷基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基或氰基取代； 进一步优选 R2为卤素、 垸氧基、 C1-C6垸基、 C1- C6三氟烷基。
R2可选自氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 三氟丙基， 最后优选 R2为 氟、 氯、 三氟甲基、 甲基。
R3选自以下取代基：
(i)芳氧基、 氨基、 -NH-烷基、 -N-(R9)(R1())、 -NH-芳基、 -N- (芳基） 2、 -NHCOR9、 - C02H、 -CO2-垸基、 -C02-芳基、 -CONH-R9、 -CON-(R9)(R10)、 -CONH-烷基、 -CON- (烷 基 )2、 -S03H、 -CF3、 -CO-R9或 -CO-芳基。 其中垸基、 芳基、 芳基取代垸基和杂芳环基团分 别再次被 0 到 3 个优选自卤素、 N〇2、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H、 N-(R9)(R10)、 CONH2、 CHF2和 CF3基团所取代。 或者
(ii)氢、 卤素、 -CN、 -NO、 -N〇2、 -S02NHR9 CF2H、 -OR"、 -SRi3、 CH2CN、 CH2CH2OH NHCOCH3、 取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的 环垸基、 取代或未取代的杂环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基。 在一些 实例中， 垸基、 芳基、 垸基取代芳基和杂芳环基团可以再次被 0 到 3 个独立选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C〇2H,、 N-(R9)(R10)、 CONH2和 CF3基团所取代。
R3优选自被 R25-取代或未取代的烷基、 被 R25-取代或未取代的杂垸基、 被 R25-取代或 未取代的环垸基、 被 R25-取代或未取代的杂环垸基、 被 R25-取代或未取代的芳基或被 R25-取 代或未取代的杂芳基。 R3可选自 C1-C10烷基、 C2-C10取代或未取代杂垸基。
进一步优选 R3为甲基、 乙基、 丙基、 正丁基， 最后优选 R3为甲基。 R25是卤素、 -CN、 -CF3、 -OH、 -NH2、 -S02 -COOH、 -NO, -SH、 -N02、 氧代基、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂 环垸基、 取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R4是氢、 垸基、 杂垸基、 取代垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基 垸基、 杂芳基烷基或 COR5。 其中， 环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸基取代垸基、 杂环垸基、 芳基垸基或杂芳基垸基分别独立被 0 到 3个选自垸基、 卤素、 CN、 N02、 NH2、 NHR5、 N(R5)2、 SR5、 杂垸基、 烷氧基、 羟基、 杂垸氧基、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H 基团所取 代。 优选 F 是氢、 芳基、 杂芳基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基垸基、 杂芳基烷基， 其中， 芳 基、 杂芳基、 杂环垸基、 芳基垸基、 杂芳基垸基分别独立被 0 到 3 个选自垸基、 卤素、 CN、 N02、 NH2、 杂垸基、 烷氧基、 羟基、 杂垸氧基、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H基团所 取代； 进一步优选 R4为自芳基， 被 0到 3个选自烷基、 卤素、 CN、 N02、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H基团所取代。
F 优选为被 0到 3个选自卤素、 CF3取代的苯基， 最后优选 R4为 3-三氟甲基 -4-氯苯 基。
Rs是垸基、 杂垸基、 取代垸基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基烷 基、 杂芳基垸基， 其中环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸基取代垸基、 杂环垸基、 芳基垸基或杂 芳基垸基分别独立被 1到 3个优选自芳基、 卤素、 杂垸基、 垸氧基、 杂烷氧基基团所取代。 发明详述
以下是关于本发明中一些术语的详细说明。
如上所述， 本发明公开了 4-取代 - (3-取代 -1 H-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基)相关的脲取 代衍生物。 这些化合物可以在体内或体外用来调节或抑制辣椒素受体活性。
本发明中的化合物采用的是标准命名法。 当化合物存在手性中心时， 除专门定义， 所有 的光学异构体和混合物形式都在本发明的保护范围中。 此外， 有碳碳双键的化合物可能存在 Z式或 E式构型， 除专门定义， 所有的异构体也都在本发明的保护范围之中。 当化合物存在 互变异构体， 并且所述的化合物没有限定是某一个异构体时， 可以认为所有形式都包括。 某 些化合物描述时运用一些通式 （如 X、 Ar) 时， 是包括所有可变的形式。 除非另有定义， 则 每个可变的形式是分别独立选自某一变动范围之中。
在此， 药物学可接受的形式指的是， 可药用的盐、 水合物、 与溶剂形成的络合物、 晶 型、 多晶型物、 螯合物、 非共价的结合体、 酯和前体药物的形式等。 可药用的盐指的是酸或 碱形式的盐。 专业上视为它对人体或动物组织无毒性、 无剌激性、 无过敏反应或其它副作 用。 这些盐包括碱性基团例如氨基的无机盐或有机盐， 还包括酸性基团例如羧酸的无机盐或 有机盐。 可药用的盐包括但不限于盐酸盐、 磷酸盐、 氢溴酸盐、 苹果酸盐、 乙醇酸盐、 富马 酸盐、 硫酸盐、 磺酸盐、 甲酸盐、 甲苯磺酸盐、 甲基磺酸盐、 苯磺酸盐、 乙基二磺酸盐、 2- 羟基乙基磺酸盐、 硝酸盐、 苯甲酸盐、 2-乙酰氧基苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 乳酸 盐、 硬脂酸盐、 水杨酸盐、 谷氨酸盐、 抗坏血酸盐、 亚甲基双羟萘酸盐、 琥珀酸盐、 马来酸 盐、 丙酸盐、 羟基马来酸盐、 氢碘酸盐、 苯乙酸盐、 链烷酸盐， 例如 HOOC-(CH2)n - COOH, 其中 n是 0到 4的整数。 可药用的阳离子包括但不限于钠离子、 钾离子、 钙离子、 铝离子、 锂离子和铵根离子。 可药用的酸或碱的盐可以采用常规的化学方法通过碱或酸的母 体化合物合成。 这些盐是由该化合物游离形式的酸或碱与一定当量适当的碱或酸在水或有机 溶剂或二者混合物中反应制得。 通常首选的非水介质有***、 乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 异丙 醇和乙腈。
"前药"与本发明中的化合物结构并不一致， 病人服用后， 前药在体内可以转化成通式 中所包含的化合物。 前药是在氨基、 羟基、 巯基上形成衍生物， 这些衍生物在生物体内可以 变回氨基、 羟基、 巯基。 例如， 我们所提供化合物上的羟基、 氨基能够形成相应的乙酰化、 甲酰化或苯甲酰化的衍生物。
"垸基"指的是直链或支链的饱和脂肪烃。 它包括 C1-C8垸基、 C1-C6垸基、 C1-C4 烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 2-戊基、 异戊 基、 新戊基、 己基、 2-己基、 3-己基和 3-甲基己基。 "C0-C4垸基"指的是一个单独的共价 键或由 1、 2、 3或 4个碳原子组成的垸基。 "C0-C6垸基"指的是单独的共价键 （CO) 或 C1-C6烷基。 "C0-C8垸基"指的是单独的共价键 （CO) 或 C1-C8垸基。 在一些实例中， 一个取代的烷基是明确说明的。 如 "氰基 C1-C4垸基"指的是在 C1-C4垸基上至少有一个 氰基取代。
"亚烷基"指的是一个二价的垸基， 即由 -(CHR 表示的基团， 其中 R为 H或垸基。 "烯基"指的是直链或支链烯基。 烯基官能团包括 C2-C8烯基、 C2-C6烯基和 C2-C4 烯基， 其中分别含有 2到 8、 2到 6、 2到 4个碳原子。 如乙烯基、 烯丙基、 异丙烯基。 "炔 基"指的是直链或支链炔基， 其中含有 1 个或多个不饱和的碳碳键， 并且至少有一个碳碳三 键。 炔基包括 C2-C8炔基、 C2-C6炔基、 C2-C4炔基。 其中分别含有 2到 8、 2到 6、 2到 4个碳原子。 "环垸基"是全部由碳原子 （3到 7个） 组成的饱和环状基团。 如环丙基、 环戊基、 环 己基。 环上任意一个碳原子可以被任何指定的取代基所取代。 如卤素、 氰基、 C1-C8烷基、 C1-C8垸氧基、 C2-C8烷酰基。
"烷氧基"指的是垸基与氧相连的基团， 即由 "垸基 -0-"表示的基团。 垸氧基包括 C1- C6烷氧基和 C1-C4烷氧基， 它们分别含有 1到 6、 1到 4个碳原子。 例如， 甲氧基、 乙氧 基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 2-戊氧基、 3-戊氧 基、 异戊氧基、 新戊氧基、 正己氧基、 2-己氧基、 3-己氧基和 3-甲基戊氧基。
"硫代烃基"指的是垸基与硫原子相连的基团， 即由 "烃基 -S-"表示的基团， 包括 "垸 基 -S-"、 "烯基 -S-" 、 "炔基 -S-" 。
"垸基磺酰基"指的是如通式 -(S02)-烷基的基团。 其中硫原子与被取代基直接相连。 垸 基磺酰基包括 C1-C6垸基磺酰基和 C1-C4垸基磺酰基。 其中它们分别含有 1到 6和 1到 4 个碳原子。 例如甲基磺酰基。
"垸基磺酰胺"指的是如通式 -(S02)N(R)2的基团。 其中硫原子与被取代基直接相连， 每个 R分别独立选自氢或垸基。 "单-或双- (C1-C6)磺酰胺"指的是一个 R基团是 C1-C6 垸基， 另一个 R是氢或独立选自 C1-C6垸基。
"氧代"指的是酮类基团 （C=0) 。 一个氧取代在非芳香性的碳上， 由 -CH2-氧化得到- c(=o)-。
"垸酰基"指的是与直链或支链烷基相连的酰基 （如 -(c=o)-垸基） 。 其中羰基上的碳 与被取代基直接相连。 垸酰基包括 C2-C8烷酰基、 C2-C6垸酰基和 C2-C4垸酰基。 其中它 们分别由 2到 8、 2到 6或 2到 4个碳原子组成。 "C1垸酰基"指的是 -(C=〇HH。
"烷氧基垸基"指的是直链或支链醚取代基。 垸氧基垸基包括 C2-C8垸氧基垸基、 C2- C6垸氧基垸基、 C2-C4垸氧基垸基。 其中分别含有 2到 8个、 2到 6个、 2到 4个碳原子 组成。 例如 C2垸氧基垸基如 -CH2OCH3结构。
"垸基氨基"指的是如 -NH-垸基或 -N (垸基) (烷基)结构的二级或三基胺。 其中每个垸基 可以相同或不同。 例如， 单-或双- (C1-C8) 氨基， 其中每个垸基可以相同或不同， 可以包 括 1到 8个碳原子。 单-或双- (C1-C6) 氨基单-或双- (C1-C4) 氨基与此类似。
"垸基氨基烷基"指的是连接在垸基上的烷基氨基。 如 -垸基 -NH-垸基或 -垸基 -N-(垸 基) (烧基)结构。 其中每个垸基分别独立。 例如， 单 -和双 -(C1-C4垸基)氨基 C1-C8垸基、 单- 和双 -(C1-C6垸基)氨基 C1-C6垸基、 单 -和双 -(C1-C4垸基)氨基 C1-C4垸基， 其中每个烷 基可以相同或不同。 "单 -或双 -(C1-C6垸基) -氨基 -C0-C6垸基"指的是一个单 -或双 -(C1-C6 烷基) -氨基与被取代基直接相连或连接在一个 C1-C6垸基上。
"氨基羰基"指的是如 -(C=0)NH2结构的氨基。 "单 -或双 -(C1-C8垸基)氨基羰基"指 的是一个氨基上的一个或两个氢被 C1-C8垸基所取代的氨基羰基。 如果氨基上的两个氢都 被取代， C1-C8垸基取代基可以相同或不同。
"卤素"指的是氟、 氯、 溴、 碘。
"卤代垸基"指的是被一个或多个卤素原子所取代的支链、 直链或环状垸基。 如 "C1- C8卤代烷基" 由 1到 8个碳原子组成； "C1-C6卤代垸基" 由 1到 6个碳原子组成。 卤代 垸基包括 （但不仅限于此） 单、 双或三氟甲基； 单、 双或三氯甲基； 单、 双、 三、 四或五氟 乙基； 单、 双、 三、 四或五氯乙基； 1 ,2,2,2-四氟 -1-三氟甲基-乙基。
"卤代烷氧基"指的是与氧相连的卤代垸基。 "C1-C8卤代垸氧基"是由 1到 8个碳原 子组成。
符号 "- " 不是连接两个字母或符号， 而是被取代基与取代基之间的连接点。 例如- CONH2是表示与碳原子直接相连。
"杂原子"指的是氧、 硫、 或氮原子。
"杂环烷基"指的是环上至少含有一个杂原子的饱和环状烷基。 杂环垸基包括如吗啉 基、 硫代吗啉基、 四氢吡喃基。
"碳环"或 "碳环基团"指的是至少包括一个完全由碳碳键组成的环状基团， 并且不包 含杂环。 除非专门限定， 每一个碳环都可以是饱和的、 部分饱和的或芳香性的。 碳环通常有 1到 3个稠环、 桥环或螺环， 特别是 C3-C8碳环和 C5-C7碳环。 碳环还包括 9到 14元稠 环、 桥环或螺环。 部分代表性的碳环有环烷基 （指的是饱和的和 /或部分饱和的碳环， 如环丙 烷基、 环丁垸基、 环戊垸基、 环己垸基、 环庚垸基、 环新垸基、 金刚垸基、 十氢萘基、 八氢 茚基和各种上述部分饱和的碳环， 如环己烯基） ， 同时还有芳香环 （基团中至少含有一个芳 香环， 如苯基、 苄基、 萘基、 苯氧基、 苯甲酸基、 苯乙酮基、 芴基、 茚基和 1，2,3，4-四氢萘 基） 。 碳环上的碳原子可以被 0个、 1 个或 2个氢原子和 /或任意取代基所取代。 例如， 羟 基、 卤素、 氰基、 硝基、 C1-C8烷基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 C1-C8烷氧基、 C2-C8 垸氧基烷基、 C3-C8烷基酮基、 C1-C8硫代烃基、 氨基、 单或双 -(C1-C8垸基)氨基、 C3-C7 环垸基、 C0-C4垸基、 杂 C1-C8垸基、 杂 C1-C8垸氧基、 胺基 C1-C8烷基、 羟基 C1-C8 垸基、 C1-C8烷酰基、 C1-C8垸氧羰基、 -COOH、 -C(C=0)NH2、 单或双 -(C1-C8垸基)酰 胺基、 -S(02)NH2、 单或双 -(C1-C8烷基)磺酰胺基。 本发明中所描述的某些碳环包括 C6-C10芳基 C0-C6垸基 （至少一个芳香环与母体直接 相连或与 C1-C6垸基相连后再与母体相连） 。 例如， 苯基、 茚基， 分别与苯基、 茚基通过 C1-C4或 C1-C6垸基相连。 苯基与母体直接相连或通过垸基与母体相连可以写为苯基 C0- C6垸基形式 （例如， 苄基、 1-苯基-乙基、 1-苯基-丙基和 2-苯基-乙基） 。
"杂环"或 "杂环垸基"指的是至少含有一个杂环的 （环上的原子 1 个或多个是杂原 子， 其它是碳原子） 1到 3个稠环、 桥环、 螺环。 杂环包含有 1到 4个杂原子， 在某些实例 中每个环上有 1或 2个杂原子。 杂环包括 9到 14元稠环、 桥环或螺环。 它可以任意被硝基 和 /或碳原子的各种取代基所取代， 如上述碳环。 除另有限定， 杂环可以是杂环烷基 （每个环 都是饱和的或部分饱和的） 或杂芳基 （至少一个环式芳香环） 。 杂环可以通过任意换或原子 与其它基团以稳定存在的形式所连接。 "杂环 C0-C8烷基"指的是杂环与母体直接相连或 经由 C1-C8烷基与母体相连。 （3到 10元杂环) C1-C6垸基指的是 3到 10元杂环经由 C1- C6垸基与母体相连。
杂环包括例如吖啶基、 氮杂环庚垸基、 吖辛因基、 苯并咪唑基、 苯并咪唑啉基、 苯并异 噻唑基、 苯并异噁唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并***基、 苯并***基 咔唑基、 苯并四唑基、 NH-咔唑基、 咔啉基、 苯并二氢呋喃基、 苯并吡喃基、 噌啉基、 十氢 喹啉基、 二氢呋喃并 [2，3-b]四氢呋喃、 二氢异喹啉基、 1 ,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4，5]- 8-癸基、 二 噻嗪基、 呋喃基、 呋吖基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 咪唑基、 吲唑基、 吲哚基、 二氢吲哚基、 中氮茚基、 吲哚基、 异苯并呋喃基、 异苯并二氢呋喃基、 异二氢氮杂茚基、 异单杂茚基、 异 噻唑基、 异噁唑基、 异喹啉基、 吗啉基、 1 ,5-二氮杂萘基、 八氢喹啉基、 噁二唑基、 噁唑 基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩噻噁基、 吩噁基、 2,3-二氮杂萘基、 哌嗪 基、 哌啶基、 哌啶烷酮基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑垸基、 吡唑啉基、 吡唑 基、 哒嗪基、 吡啶并咪唑基、 吡啶并异噁唑基、 吡啶并噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯垸 基、 吡咯垸酮基、 吡咯啉基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 奎宁环基、 四氢异喹 啉基、 四氢喹啉基、 四唑基、 噻二嗪基、 噻二唑基、 噻蒽基、 噻唑基、 噻吩并噻唑基、 噻吩 并噁唑基、 噻吩并咪唑基、 噻吩基、 硫代吗啉基和各种硫原子被氧化的基团。
"取代基"指的是以共价键与母体分子的某个原子结合的某个分子片段。 取代后的基团 是可以稳定存在的 （可以被分离、 结构表征、 生物活性测试） 。 例如 "环上的取代基"指的 是以共价键与环上碳或氮原子结合的卤素、 垸基、 卤代垸基或其它基团。
"任意取代"指的是一个或多个取代基取代在任意一个或多个非氢的位置上， 特别是 1、 2、 3、 4、 5个位置， 取代基可以相同或不同。 例如， 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 C1-C8 浣基酮基、 C2-C8垸氧基、 C2-C8 垸氧基垸基、 C3-C8 烷基酮基、 C1-C8硫代烃基、 氨 基、 单或双 -(C1-C8垸基)胺基、 C1-C8 卤代垸基、 C1-C8烷酰基、 C2-C8垸酰氧基、 C1- C8垸氧羰基、 -COOH、 -CONH2、 单或双 -(C1-C8垸基)胺基羰基、 -S02NH2、 和 /或单或双- (C1-C8 垸基)胺磺酰基、 碳环、 杂环取代基。 任意取代也可表述为 "0 到 X 个取代基取 代" ， X是取代基的最大个数。
"芳基"是一个芳香性的单环或稠合的双环， 环上有 6到 10个碳原子。 例如， 苯环或 萘。 "亚芳基"是芳基的二价基团。
"杂芳基"指的是环上含有 1 个或多个杂原子的芳环。 如 C1-C10杂芳基， 包括吡啶 基、 吲哚基、 吲唑基、 喹喔啉基、 喹啉基、 苯并呋喃基、 苯并吡喃基、 苯并硫代吡喃基、 苯 并 [1 ,3]二噁唑基 、 咪唑基、 苯并咪唑基、 嘧啶基、 呋喃基、 噁唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 ***基、 四唑基、 吡唑基、 噻吩基等。 优选的式 I化合物选自以下结构的化合物：
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物， 式 K化合物， 具有如下通式:
Figure imgf000011_0003
其中， K、 A、 m、 R!、 R2、 R3、 I 如式 I化合物所定义， Rn和 Rn'分别为 H或 Boc， X 为 0, S
优选式 K化合物为以下结构的化合物：
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
本发明的另一目的在于提 物， 具有如下通式:
Figure imgf000012_0004
其中， K、 A、 m、 R,、 R2、 R3、 Rn, Rn'如式 IX化合物所定义
优选式 νπι化合物为以下结构的化合物：
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物， 式 W化合物， 具有如下通式:
Figure imgf000013_0003
νπ
其中， K、 A、 m、 、 R2、 R3、 Rn, Rn'如式 IX化合物所定义， '为硝基或保护的氨 优选式 νπ化合物为以下结构的化合物:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物， 式 V化合物， 具有如下通式:
Figure imgf000014_0003
其中， R!、 R2、 Rn,、 Rn'如式 K化合物所定义；
优选式 V化合物为以下结构的化合物：
Figure imgf000014_0004
Δ
Figure imgf000014_0005
本发明另一目的在于提供了含式 I化合物、 其药用可接受的盐、 其水合物、 其溶剂化物 的药物组合， 该组合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂形式存在。 上述口服制剂选自胶囊、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖浆、 水的悬浮液或溶液
本发明另一目的在于提供了式 I化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾 病的治疗或预防药物中的应用， 所述疾病选自： 细胞繁殖异常、 细胞代谢异常、 细胞退化、 丙型肝炎和过敏中的一种或多种
本发明另一目的在于提供了所述的化合物式 I在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病 的治疗或预防药物中的用途以及式 IX、 式環、 式 W、 式 V在制备式 I化合物中的用途。 本发明中化合物的制备
以下详述了本发明中化合物的制备方法。 通式 I 包含了各种立体异构体、 几何异构体、 互变异构体。 所有的构形都在保护范围内。
4-取代 -(3-取代 -1 Η-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基相关的脲取代衍生物是采用常规方法合成 而得。 所有原料均可购得或用常规方法自制。
反应式 1
Figure imgf000015_0001
反应式 1表述了式 I化合物的合成方法： 二氯嘧啶衍生物 (式 II化合物)中的氯原子被杂 环胺 （式 III化合物） 取代得到相应的嘧啶衍生物 （式 IV化合物） ； 任选地， 使嘧啶衍生物 (IV化合物） 与氨基保护剂反应， 得到式 V化合物； 硝基取代的芳基胺或其类似结构的硼酸 或硼酸酯化合物 （式 VI化合物， 其中 Ri'为硝基或者保护的氨基， m是 0到 4的整数， M选 自 -B(OH)2或 -B(OR')2， R'代表垸基） 与式 V化合物发生偶联反应得到相应的含硝基的二取 代或三取代嘧啶衍生物 （式 W化合物） ； 在某些条件下式 IV化合物可以直接与式 VI化合物 (其中 '为硝基或者保护的氨基） 反应， 得到相应的式 W化合物； 当 R '为硝基时， 将式 VII 化合物用钯碳氢化或其它标准方法将其中的硝基还原成氨基得到相应的式 νπι化合物； 或者， 当 '为保护的氨基时， 将式 W化合物用常规方法脱除氨基保护基， 得到相应的式環化合 物； 再将式 VDI化合物与不同的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到相应的式 Κ化合物， 将所得的 式 IX化合物在酸性条件下脱保护得到 4-取代 -(3-取代 -1Η-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2氨基的脲或硫 脲衍生物 （式 I化合物） ； 某些情况下， R2通过化学转换变成其它基团， 得到相应的目标化 合物 （式 I化合物） 。 实验中一般采用溶解性较好的惰性溶剂。 脂肪烃类的， 例如正己垸、 正庚垸和石油醚； 芳香烃类， 例如苯、 甲苯和二甲苯； 卤代烃类的， 特别是芳香和脂肪的卤代烃， 例如二氯甲 垸、 氯仿、 三氯甲垸、 四氯化碳、 1 ,2-二氯乙垸、 氯苯和二氯苯； 酯类， 例如乙酸乙酯、 乙 酸丙酯、 乙酸丁酯和碳酸二乙酯； 醚类， 例如二***、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧六环、 二甲氧基乙垸、 二甘醇二甲醚； 酮类， 例如丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 异佛尔酮和 环己酮； 硝基化合物类， 硝基垸和硝基芳族化合物， 例如硝基乙垸、 硝基苯； 腈类， 例如乙 腈、 异丁腈； 氨基化合物， 脂肪酸胺， 例如甲酰胺、 二甲酰胺、 二甲基乙酰胺和六甲基磷酰 三胺； 亚砜类， 例如二甲基亚砜和环丁基砜。
实验温度范围比较宽泛， 一般是 -50。C到 100。C。
本发明提供了一个或多个活性化合物组成的制剂和药物学载体。 本发明提供了一个可药 用的成分， 它包括通式 I所示的化合物或其可药用盐。
本发明中涉及的化合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂形式存在。 例如 （不仅限于 此） 胶囊、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖浆、 水的悬浮液或溶液。
口服药包含一些添加剂， 例如粘和剂类的微晶纤维素、 黄蓍胶、 明胶； 赋形剂， 如淀粉 和乳糖； 崩解剂， 如海藻酸、 玉米淀粉； 润滑剂如硬脂酸镁； 助流剂， 如胶态二氧化硅； 甜 味剂， 如蔗糖、 糖精； 增味剂， 如薄荷油、 水杨酸甲酯、 桔子香精。 当制剂是胶囊， 可能要 附加液体传递介质， 如脂肪油。 其它制剂同样也涉及到各种不同的物理形态， 例如糖衣。 片 剂和药丸可以涂上糖衣、 虫胶或肠衣。 糖浆中除有效成份外的药物添加剂在药物学上必须是 纯的无毒副作用的。
根据注射用药的管理规定， 有效成份必须与溶剂配套。 溶剂包括以下种类： 无菌稀释 液， 如注射用水、 盐水、 不挥发油、 聚乙二醇、 甘油、 丙二醇或其它合成溶液； 抗菌剂， 如 苯甲醇、 苯甲酸甲酯； 抗氧化剂， 如抗坏血酸、 亚硫酸氢钠； 螯合剂， 如乙二胺四乙酸； 缓 冲剂， 如醋酸盐、 柠檬酸盐或磷酸盐； 调节剂， 如氯化钠
注射用药须用到消毒溶液、 分散剂、 乳化液、 消毒粉。 成品药必须能在加工生产和储藏 过程中稳定存在。 成品药还需加以保护抑制细菌、 真菌等微生物生长。
药物载体包括消毒水、 盐水、 葡萄糖、 葡萄糖的水溶液或盐水溶液、 环氧乙垸比蓖麻油
30-35 mol 比 1 mol的混合液、 酸性液体、 低级垸醇、 单或双甘油脂肪酸、 磷脂， 例如卵磷 脂、 乙二醇、 聚乙二醇、 如甲基纤维素钠、 海藻酸钠、 聚乙烯的悬浮液水溶液形式。
载体同样包括佐药， 例如稳定剂、 润湿剂、 乳化剂乙基有利于渗透的类似物。 注射用药 必须经消毒， 并且能顺利流过注射空心针。 通过对溶剂或赋形剂的选择可以调节适当的粘 度。 例如用卵磷脂作为药物分子或微粒的涂层可以维持适当的粘度。 类似于卵磷脂， 适当地 选择分散颗粒的大小和材料的表面性质是可以被利用的。 实施例
以下举出实施例更加具体地说明本发明， 当然， 本发明并不仅限定于这些实施例。 所有 实验都是在无水和氩气保护条件进行， 应用无水无氧的标准操作。 使用的所有碳酸钠、 氯化 钠水溶液都是饱和的。 通过紫外、 对甲氧基苯甲醛、 高锰酸钾或磷钼酸溶液等在硅胶板上显 色监控反应。
应用 400 MHz核磁表征化合物数据。 表征常数表示如下： 化合物位移、 多重性 （s， 单 峰； d， 双峰； t， 三重峰； q， 四重峰； qn， 五重峰； dd， 两个双重峰； m， 多重峰； brs， 宽峰） 、 耦合常数 （J/Hz)、 峰面积。 耦合常数是经由谱图计算得到， 未经校正的。 低分辨率 质谱采用的是电喷雾 ES+离子源 （ES+)。 电离后的离子峰是 [M+H]、 [M+Na]或碎片离子的最 高值质荷比。
采用高效液相色谱分析化合物。 使用的是岛津 SPD-M10A 二极管阵列检测器， 分析柱 型号是 Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6 mm。 流动相 A是是水， B是乙 腈， 梯度是 20%到 80%水， 60 分钟， 平衡 A/B (80:20)10 分钟。 紫外检测器是 220 和 254nm波长。 实施例 1: 1"{3-〖5-*W-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基 S基) -嘧啶 -2-基 S基] 甲基 -苯基 }-3-(4-«-3-三 集甲基-苯基) -脲（化合物 1 ) 的合成
合成路线 1
Dioxane
Figure imgf000018_0001
Et3N, DCM
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
1a 1b 将 1a (3.64 g, 20 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中， 室温搅拌 2天。 收集不溶物， 得到化合物 1b (3.7 g， 收率 76%), Ms [M + 1]+ 244.0。
Figure imgf000019_0001
将 1b (3.7 g, 15.2 mmol), Et3N (3.8 g, 38 mmol)、 DMAP (464 mg, 3.8 mmol)溶解至 ij
150 mL二氯甲垸中， 将 BOC20 (8.2 g, 38 mmol)滴加到该溶液中。 混合物室温搅拌过夜。 浓 缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 1c (5 g， 收率 74%)， Ms [M + 1]+ 444.0。 步骤三：
Figure imgf000019_0002
将化合物 1c (532 mg, 1.2 mmol), 1d (201 mg, 1.32 mmol)、 Pd2(dba)3 (114 mg, 0.12 mmol)、 xantphos (138 mg, 0.24 mmol)、 Cs2C03 (786 mg, 2.4 mmol)和二氧六环 (5 ml_)力口 入到脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合 物 1e (260 mg, 收率 47%), Ms [M + 1]+460·0。 步骤四:
Figure imgf000020_0001
将化合物 1e (200 mg, 0.43 mmol)和 200 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中， 在 2 atm氢气条 件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到粗产物 1f (120 mg, 收率 64%), Ms [M + 1]+ 430.0。
Figure imgf000020_0002
将化合物 1f (160 mg, 0.37 mmol). 1g (103 mg, 0.46 mmol)和三乙胺 (75 mg, 0.74 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中， 室温搅泮 2小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 化合物 1h (170 mg， 收率 70%)， Ms [M + 1]+ 651.0。
Figure imgf000020_0003
将化合物 1h (170 mg, 0.26 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过 夜。 收集不溶固体， 用乙酸乙酯洗涤后得到 1-{3-[5-氯 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2- 基氨基 ]" -甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲 （化合物 1 ) 的盐酸盐 (40 mg , 收率 28%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.14 (s, 1 H)， 8.03 (d, J=2.4， 1 H)， 7.69 (s, 1 H), 7.62 (dd,山 =2.4,」2=8.8, 1 H), 7.52 (d, J=8.8, 1 H), 7.36 (s, 2H), 6.40 (s, 1 H)， 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 551.1。 实施例 2 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-〖5-氟 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]- （化合物 2) 的合成 合成路线 2
Figure imgf000021_0001
CI-
F3C 、NCO ig
Et3N, DCM
Figure imgf000021_0002
2f
Figure imgf000021_0003
2a 2b
将 2a (3.32 g, 20 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g， 20 1110101)和二异丙基乙胺(5.17 g 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中， 室温搅拌 2天。 收集不溶物， 得到化合物 2b (3.9 g， 收率 86%)， Ms [M + 1]+ 228.0。
Figure imgf000022_0001
将 2b (3.9 g, 17.2 mmol)、 Et3N (4.1 g， 40.75 mmol)、 DMAP (457 mg, 3.78 mmol)溶解 到 150 mL二氯甲垸中， 将 BOC20 (8.2 g, 38 mmol)滴加到该溶液中。 混合物室温搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 2c (6 g， 收率 83%)， Ms [M + 1]+ 428.0。 步骤三：
Figure imgf000022_0002
将化合物 2c (1.07 g, 2.5 mmol), 1d (419 mg, 2.75 mmol)、 Pd2(dba)3 (238 mg, 0.25 mmol)、 xantphos (289 mg, 0.5 mmol), Cs2C03 (1.64 g, 5 mmol)和二氧六环 (25 mL)加入到 脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 2d (600 mg, 收率 60%)， Ms [M + 1]+ 444.1。
Figure imgf000022_0003
将化合物 2d (600 mg, 1.35 mmol)和 400 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中， 在 2 atm氢气条 件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到粗产物 2e (340 mg, 收率 61 %)。 Ms [M + 1]+414.1。 步骤五:
Figure imgf000023_0001
将化合物 2e (150 mg， 0.36 mmol). 1g (96 mg, 0.43 mmol)和三乙胺 (75 mg, 0.74 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中， 室温搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化 合物 2f (170 mg, 收率 48%)。 Ms [M + 1]+ 635.1。 步骤
Figure imgf000023_0002
将化合物 2f (110 mg, 0.17 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过 夜。 收集不溶固体， 用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-[5-氟 -4-(5-甲基- 1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲 （化合物 2 ) 的盐酸盐 (27 mg , 收率 30%) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.02 (d, J=2.8, 1 H), 7.98 (d, J=5.6, 1 H), 7.68 (s, 1 H)， 7.60 (dd, Ji=2.8，」2=8.8, 1 H), 7.52 (d, J=8.8， 1 H), 7.35 (2 H), 6.33 (s, 1 H)， 2.30 (s, 6H); Ms [M + 1]+ 535.1。 实施例 3 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-三氟甲基-嘧 啶 -2-基氨基] -苯基) -脲（：化合物 3) 的合成 合成路线 3
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
3a 3b 将 3a (4.34 g， 20 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g， 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 0 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中， 室温搅拌 6小时。 收集不溶物， 得到化合物 3b (1.7 ， 收率 31 %)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.48 (s， 1H)， 6.42 (s， 1H)， 2.34 (s, H)。 Ms [M + 1]+ 278.1。
Figure imgf000025_0001
将 3b (1.70 g, 6.1 mmol)、 Et3N (1.55 g， 15.3 mmol)、 DMAP (187 mg, 1.53 mmol)溶解 到 40 mL二氯甲垸中， 将 BOC20 (3.3 g, 15.3 mmol)滴加到该溶液中。 混合物室温搅拌过 夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 3c (650 mg， 收率 28%)。 1H NMR (400 MHz: CDCb): δ ppm 8.48 (s， 1 H), 7.79 (brs, 1 H), 6.93 (s, 1 H)， 2.59 (s， 3H)， 1.68 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 378.1
Figure imgf000025_0002
Dioxane 将化合物 3c (650 mg, 1.72 mmol)、 1d (272 mg, 1.79 mmol)、 Pd2(dba)3 (158 mg, 0.17 mmol), xantphos (199 mg, 0.34 mmol)、 Cs2C03 (1.12 g, 3.44 mmol)和二氧六环 (20 mL)加 入到脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 5小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合 物 3d (130 mg, 收率 15%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCb): δ ppm 8.68 (d， J=2.0, 1 H), 8.35 (s, 1 H)， 8.01 (dd,山 =2.4 J2=2.8, 1 H), 7.61 (brs, 1 H)， 7.43 (d, J=8.4, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 6.35 (brs, 1 H), 2.43 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)， 1.65 (s， 9H); Ms [M + 1]+ 494.2。 步骤四:
Figure imgf000025_0003
将化合物 3d (130 mg, 0.26 mmol)和 13 mg钯碳加入到 15 mL甲醇中， 在 2 atm氢气 条件下室温反应过夜。 LC-MS 检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到粗产物 3e， 并将其直接用于下步合成。 步骤五:
Figure imgf000026_0001
将上步所得粗产物 3e、 1g (58 mg, 0.26 mmol)和三乙胺（53 mg, 0.52 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲烷中， 室温搅拌 1 小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 3f (70 mg, 两步收率 39%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.30 (s,1 H), 7.93 (d, J=2.4， 1 H)， 7.61 (dd， Ji=2.4, J2=2.4, 1 H), 7.52 (d, J=2.0, 1 H), 7.48 (d, J=8.8, 1 H), 7.41 (d, J=7.6, 1 H), 7.26 (d, J=8.4, 1 H), 6.31 (brs, 1 H)， 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 685.3。 步骤六:
Figure imgf000026_0002
3f 将化合物 3f (70 mg, 0.10 mmol)加入到 10 mL， 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过 夜。 收集不溶固体， 用 MTBE (20 mL)洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4- (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-三氟甲基 -嘧啶 -2-基氨基卜苯基 } -脲 （化合物 3 ) 的盐酸盐 (14 mg, 收率 20%)。 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.30 (brs, 1 H)， 8.04 (s, 1 H), 7.72 (s,1 H), 7.63 (d, J=8.4, 1 H), 7.48 (d, J=8.4, 1 H), 7.37 (m, 2H), 6.71 (brs, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M + 1]+ 585.2。 实施例 4： 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨 基] -苯基 }>脲 （化合物 4) 的合成 合成路线 4
Figure imgf000027_0001
Dioxane
Figure imgf000027_0002
4f 步骤-
Figure imgf000027_0003
将 4a (3.0 g, 20 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中， 室温搅拌 2天。 收集不溶物， 得到化合物 4b (1.7 g, 收 率 40%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.14 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.16 (s， 1 H), 6.20 (s, 1 H), 2.22 (s, 3H); Ms [M + 1〗+ 210.1。
Figure imgf000028_0001
将 4b (1.70 g, 8 mmol)、 Et3N (2.0 g, 20 mmol), DMAP (100 mg, 0.8 mmol)溶解到 20 mL二氯甲垸中， 将 BOC20 (3.8 g, 18 mmol)滴加到该溶液中。 混合物室温搅拌过夜。 浓缩溶 剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 4c (2.86 g， 收率 87%)。 Ms [M + 1]+410.2.
Figure imgf000028_0002
将化合物 4c (0.7 g, 1.7 mmol), 1d (285 mg, 1.87 mmol), Pd2(dba)3 (156 mg, 0.17 mmol)、 xantphos (197 mg, 0.34 mmol)、 Cs2C03 (1.1 g, 3.4 mmol)和二氧六环（15 mL)加入 到脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 4d (360 mg, 收率 50%)。 Ms [M+1]+ 426.2。 步骤四:
Figure imgf000028_0003
将化合物 4d (360 mg, 0.84 mmol)和 50 mg 10% Pd/C加入到 20 mL甲醇中， 在 2 atm氢 气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到 330 mg 粗产物 4e。 Ms [M + 1]+ 396.3. 步骤五:
Figure imgf000029_0001
将上步所得 330 mg粗产物 4e、 1g (244 mg, 1.0 mmol)和三乙胺（202 mg, 2.0 mmol)溶 解到 10 mL无水二氯甲垸中， 室温搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 4f (50 mg, 两步收率 10%)。 Ms [M + 1]+ 617.3。 步骤六：
Figure imgf000029_0002
4f 将化合物 4f (50 mg, 0.08 17117101)加入到10 |711_， 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过夜。 收集不溶固体， 用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H- 吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } -脲 （化合物 4) 的盐酸盐 (20 mg, 收率 48%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): S ppm 8.04 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H)， 7.69 (s, 1 H)， 7.63 (d, J=7.6， 1 H), 7.48 (d, J=8.0, 1 H), 7.38 (m, 2H)， 6.58 (s, 1 H), 6.39 (m， 1 H)， 2.38 (s， 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M+1]+ 517.2。 以下化合物可以根据制备化合物 1、 2、 3、 4的方法制得。
当 = R2 = F¾ = CH3l K = ΝΗ, Α是苯基， X = 0时， 变化 衍生的化合物
1 -(4-氨 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯 基 脲
1 -(4-氯-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基〗 -苯基 }-3-间甲苯基-脲
1-(3,4-二氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 脲 1 -(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基- 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲 苯并 [1，3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } - 脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基〗-苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲
1-(3-氣 -4-氮-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 脲 1-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-嘧啶- 5-基-脲
1-(3-轻基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
4-(3-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2 H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 脲基 苯甲酸
1-(3，5-二羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-甲基-21"1-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲 1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶- 3-基) -脲
环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲
叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲
1 -{3-甲基 "4-【4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3- (四氢吡喃 4-基) -脲
{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
1 -(3H-咪唑 4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
1- {3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基 脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲
甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2 H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基 j-苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 }-3-( 1 -甲基 -哌啶 -4-基) -脲
1 -(1 -乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } - 脲
丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲
1 -( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲
2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 脲基 )-3-氧代- 丙酸
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲
1-呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲 1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 }-3-( 1 -甲基 - 1 H-吡咯 -2-基) - 脲
苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯基 } -脲 1 -环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡畦 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲
1-环丁基 -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲 当 F¾ = F¾ = CH3， R4 = 4-氣 -3-三 »甲基苯基， K = NH， X = 0， A是苯基时， 变化 Ri衍生的 化合物
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基 脲
1·{4-[4-(5-»-2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) - 脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基 脲
5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3- 甲酸
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-甲基 -6-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶- 3-基} -脲
1 -{4-[4-(5-乙酰基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜 3-甲基-苯基}-3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 Η-吡唑 -3- 甲酸胺
1-(4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯 基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯 基 脲
1 -(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] - 苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基】 -3-甲基-苯 基} -脲
1-{4-[4-(5-漠 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲
1 -{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯 基) -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基- 苯基 } -脲
^^-^(δ-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基} -脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基} -脲
1 -(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜 苯基 } -脲
1 -(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2- 氨基 }-苯基) -脲
1-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜 3-甲基-苯 基} -脲
5-(2-{4-[3-(4-®-3-三 H [甲基-苯基)-脲基] -2-甲基-苯基氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲亚胺酸甲酯
1 -(4-35-3-三氟甲基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -苯基 脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} - 脲
1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基} -脲 乙酸 5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 "4-氨基) -1 H-吡 唑 -3-基酯
5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑- 3-基] -乙酰胺
5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三 S甲基-苯基) -脲基】-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲脒
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 }-3- 甲基-苯基) -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜 苯基 } -脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲 基-苯基} -脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯 基} -脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯 基} -脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] - 苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3'】二吡唑基 -5-氨基) -嘧 啶 -2-氨基〗 -苯基 } -脲 当 F¾ = H， Ra = H, FU = 4-氣-3-三集甲基苯基， K = NH， X = 0， A是吡啶基， 变化 [^衍 生的化合物
1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲
1 -{5-[4-(5-l5-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氣甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 }- 脲 5-(2-{6-[3-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 脲
1-{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基】 -吡啶 -2-基}-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯 基) -脲
5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 μ比啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唑 -3-甲酸 胺
1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -吡啶 -2-基 脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲
1-(4-氣 -3-Ξ ΙΙ甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲
1-{5-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1 -{5-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基 脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基 脲
1-{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -脲
1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基 脲
1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯- 2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-氨基 } -吡 啶 -2-基 脲 1-(4-氣 -3-三繁甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氣基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基) - 脲
5-(2-{6-[3-(4-氦 -3-三氟甲基 -苯基 )-脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚 胺酸甲酯
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 脲
1-(4-氡 -3-三集甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 脲 1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -脲
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲
乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唾 -3- 基酷
5-(2-{6-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸 乙醋
N-[5-(2-{6-[3-(4-¾-3-三集甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 6-甲基-嘧啶^ 4-氨基 1 H-吡唑 -3-基] - 乙酰胺
5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲脒 1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 } -吡 啶 -2-基) -脲
1- (4-氣 -3-三第甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶-
2-基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基 脲
1-(4-复 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基 脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5- [4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基 ]-吡啶 -2- 基} -脲 1-(4-氡 -3-三 S甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨 基卜吡啶 -2-基 }-脲 当 F¾ = H, Ra = H, F = 4-H-3-三 R甲基苯基， K = NH， X = S, A是吡啶基， 变化 衍 生的化合物
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲
1-{5-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基】 -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫 脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基 比啶 -2-基 }- 硫脲
5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲 酸
1-(4- 5-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 硫脲
1-{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯 基) -硫脲
5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基-嘧啶 氨基) -1 H-吡唑 -3-甲 酸胺
1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 硫脲
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基) - 硫脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲
1-{5-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫 脲 1-{5-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基 硫脲
1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣-3-三第甲基-苯 基) -硫脲
1-(4-氣-3-三氦甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-氨基 吡 啶 -2-基 硫脲
(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} -硫 脲
5-(2-{6-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲 亚胺酸甲酯
1-(4-氯 -3-Ξ氮甲基 -苯基 )-3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2-基 }- 硫脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 硫 脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氯 -3-Ξ氨甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 比啶 -2-基 硫脲
乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 H-吡唑- 3-基酯
5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 ·4-氨基) -1 Η-吡嘘 -3-甲 酸乙酯 N-[5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基】 -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 基卜乙酰胺
5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 氨基) -1 H-吡咯 -3-甲
1- (4-氯 -3-三繁甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基 2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 }-吡 啶 -2-基) -硫脲
1 -(4-氣 -3-三氣甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基] -吡啶-
2-基} -硫脲
1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-S基] -吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基 硫脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨 基] -吡啶 -2-基} -硫脲 实施例 5 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-[5-氟 (5-甲基 -1 Η-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基] 甲 基-苯基) "脲（化合物 5) 的合成 合成路线 5
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
置换空气， 在氮气保护条件下将化合物 10a (1.05 g, 5 mmol), 10b (1.5 g, 6 mmol), Pd(dppf)CI2 (365 mg, 0.5 mmol) and KOAc (980 mg, 10 mmol)加入到 20 mL 1 ,4-二氧六环 的溶液中， 加热回流搅泮过夜。 冷却到室温， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯化得到 1.2 g化合 物 5c, 收率 93%。 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ ppm 8.62 (d, J=2.4, 1 H)， 8.15 (dd,山=2.4, 」2=2.8, 1 H), 7.31 (d, J=8.0, 1 H)， 2.65 (s， 3 H), 1.38 (s, 12 H). 步骤二：
Figure imgf000040_0001
将化合物 2c (540 mg, 1.26 mmol)、 5c (400 mg, 1.5 mmol)、 Pd(dppf)CI2 (95 mg, 0.13 mmol)、 Na2C03 (270 mg, 2.5 mmol)、 二氧六环（20 mL)和水（1 mL)加入到脱气后的烧瓶 中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 5d (510 mg, 收 率 77%)。 Ms [M + 1]+ 529.3。
Figure imgf000040_0002
将化合物 5d (510 mg, 0.96 mmol)和 400 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中， 在 2 atm氢气条 件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到粗产物 5e (430 mg)。 Ms [M + 1]+ 499,3。 步骤四:
Figure imgf000040_0003
将上步所得 200 mg粗产物 5e、 1g (98 mg, 0.44 mmol)和三乙胺 (81 mg, 0.8 mmol)溶 解到 10 mL无水二氯甲垸中， 室温搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 5f (60 mg, 两步收率 19%)。 Ms [M + 1]+ 720.3 步骤五：
Figure imgf000041_0001
5f 将化合物 5f (60 mg, 0.08 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过夜。 收集不溶固体， 用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-【5-氟 -4-(5-甲基 -1 H-吡 唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基] -4-甲基 -苯基 } -脲 （化合物 5) 的盐酸盐 (20 mg, 收率 46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 11.18 (brs, 1 H), 10.06 (brs, 1 H), 9.64 (s, 1 H)， 8.70 (s, 1 H)， 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)， 7.61 (s， 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H)， 2.26 (s， 3H); Ms [M + 1]+ 520.2。 以下化合物可以应用制备化合物 5的方法制得。
当 F¾ = H， R3 = CH3， R4 = 4-氣 -3-三氣甲基苯基， K不存在， X = 0， A是苯基时， 变化 衍生的化合物
1-(4-氯 -3-三氮甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1 -{4-[4-(5- -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-脲 5-(2-{4-[3-(4-«-3-三氟甲基-苯基) -脲基】-2-甲基 -苯基 嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 }-脲 1_{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氧-3-三氟甲基-苯基 脲 5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基} -嘧啶 -4-氨基) - 1 H-吡唑 -3-甲酸胺 1-(4-氯 -3-三 S甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基 苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基} -脲 1 -{4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲
1—{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基】 -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4- [4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氮 -3-Ξ氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基】 -3-甲基 -苯基 } -脲 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1 -(4-氣 -3-三氣甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1 -(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基 苯 基) -脲
1-(4-氡 -3-三氟甲基 -苯基 3-{4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲
5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三集甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-〖4-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 脲
1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-{4-【4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲
1-(4-«-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-基甲基) -嘧啶 -2-基] -苯基 脲
乙酸 5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基 脲基] -苯基 } -嘧啶 -4-基甲基 )-1 H-吡唑 -3-基酯
5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -苯基 } -嘧啶 -4-基甲基 )-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(4-35-3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-基] -乙酰胺
5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲脒
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基卜嘧啶 -2-基}-3-甲基-苯基) - 脲
1-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基 ]-3-甲基-苯基 脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡嗤 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基} -脲 1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基 ]-苯基 } -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲
1- (4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3,3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基卜 苯基 } -脲 实施例 6： 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3"{4-甲基 -3-〖5-甲基 4-(5-甲基 -1Η-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶-
2-基氨基] -苯基 } -脲（化合物 6) 的合成
合成路线 6
Figure imgf000043_0001
Et3N
C
Figure imgf000043_0002
6f
Figure imgf000043_0003
6a 将 6a (3.3 g， 20 mmol 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 40mmol)加入到 20mL二氧六环溶液中， 加热回流过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化后 得到化合物 6b (15 g， 收率 33%)。 "Ή NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.18 (s, 1H), 9.31 (s， 1H 7.97 (s, 1H 6.37 (s， 1H), 2.25 (s， 3H 2.12 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 224.1.
Figure imgf000044_0001
将 6b (1.5 g， 6.7 mmol), Et3N (2.0 g, 20 mmol), DMAP (100 mg, 0.8 mmol)溶解到 20 mL二氯甲垸中， 将 Boc20 (3.8 g, 18 mmol)滴加到该溶液中。 混合物室温搅拌过夜。 浓缩溶 剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 6c (2.45 g， 收率 86%)。 H NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 8.51 (s， 1 H), 6.46 (s， 1 H), 2.49 (s, 3 H)， 2.24 (s， 3H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); and 8.42 (d， J=0.8， 1 H), 6.02 (s, 1 H), 2.30 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)， 1.45 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 424.2.
Figure imgf000044_0002
将化合物 6c (551 mg, 1 .3 mmol)、 1d (230 mg, 1.5 mmol)、 Pd2(dba)3 (130 mg, 0.14 mmol)、 xantphos (160 mg, 0.27 mmol)、 CS2CO3 (880 mg, 2.7 mmol)和二氧六环（15 mL)加 入到脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合 物 6d (370 mg， 收率 52%)。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 9.02 (d, J=6.0, 1 H), 8.40 (s 1 H), 7.76 (dd,山 =8.4，」2=2.4， 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1 .56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 540.3.
Figure imgf000044_0003
将化合物 6d (370 mg, 0.69 mmol)和 10% Pd/C (50 mg)加入到 20 mL甲醇中， 在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到粗 产物 6e， 并将其直接用于下步合成。 Ms [M + 1]+ 510.3。
Figure imgf000045_0001
将上步所得粗产物 6e、 1g (167 mg, 0.75 mmol)和三乙胺（138 mg, 1.37 mmol)溶解到 5 mL无水二氯甲垸中， 室温搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合物 6f (320 mg, 两步收率 63%)。 "Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 8.19 (s， 1 H), 8.11 (s, 1 H)， 7.88 (s 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.57(d, J=8.4， 1 H), 7.31 (m, 2H)， 6.85 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.49 (s, 3H)， 2.01 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)， 1.51 (s, 9H)， 1.42 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 731.3. 步骤
Figure imgf000045_0002
6f 将化合物 6f (320 mg, 0.43 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中， 室温搅拌过 夜。 收集不溶固体， 用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 )-3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4- (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } -脲 （化合物 6 ) 的盐酸盐 (230 mg, 收率 83%) H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.44 (s, 1 H)， 10.26 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H)， 8.10 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)， 7,60 (s, 2H), 7.56 (d, J=2.0, 1 H), 7.37(dd, Ji=8.4, J2=2.0, 1 H), 7.27 (d, J=8.4, 1 H), 6.07 (s， 1 H), 2.14 (s， 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 531.2. 实施例 7 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-〖5-甲基 "4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-硝 基 -嘧啶 -2-基氨基】 -苯基 (化合物 7) 的合成 合成路线
Figure imgf000046_0001
Dioxane
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
将 7a (2 g, 13.1 mmol)、 Et3N (2.6 g, 26.2 mmol))溶解到 30 mL四氢呋喃中， 将 B0C2O (3.4 g, 15.7 mmol)滴加到该溶液中。 60 °C搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化 合物 7b (2.9 g， 收率 88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 8.07 (d, J=2.4, 1 H), 7.50 (d, J=7.6， 1 H)， 7.23 (d, J=8.4, 1 H)， 6.81 (brs, 1 H), 2.53 (s， 3H), 1.53 (s, 9H).
Figure imgf000046_0004
将化合物 7b (2.9 g， 11.5 17101)和 10%?(^/〇（290|119)加入到30|711_甲醇中， 在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液后得到化 合物 7c (2.3 g，收率 91%)。 H NMR (400 MHz, CDC ): δ ppm 6.97 (s, 1H), 6.94 (d,J=8.0, 1H)， 6.51 (dd,山 =2.0，」2=2.0， 1H),6.34 (brs, 1H), 3.62 (brs, 2H), 2.12 (s， 3H), 1.53 (s, 9H); Ms [M-55]+ 167.1.
Figure imgf000047_0001
将 7d (5 g, 25.8 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (2.5 g， 25.8 mmol)和二异丙基乙胺 (6.7 g, 51.6mmol)加入到40mL二氧六环溶液中， 室温搅拌 1小时。 浓缩溶剂， 用乙醇洗涤残留 物， 过滤得到化合物 7e(6.5g， 收率 100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ ppm 9.19 (s, 1H)， 6.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 255.0. 步骤四:
Figure imgf000047_0002
将化合物 7e (500 mg, 1.96 mmol), 7c (480 mg, 2.16 mmol), Pd2(dba)3 (179 mg, 0.196 mmol)、 xantphos (226 mg, 0.39 mmol), Cs2C03 (1.28 g, 3.92 mmol)和二氧六环（15 mL)加入到脱气后的烧瓶中， 氩气保护下加热回流 3小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 化合物 7f (350 mg, 收率 41%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.01 (s, 1H)， 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d， J=7.6， 1H), 5.92 (s， 1H), 2.19 (s, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 1.49 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 441.2. 步骤五:
Figure imgf000048_0001
将 4 mL TFA滴加到 12 mL二氯甲烷中， 室温搅拌 1小时。 浓缩溶剂， 所得化合物 7g 粗产物直接用于下步反应。
Figure imgf000048_0002
将上步所得粗产物 7g、 1g (194 mg， 0.87 mmol)和三乙胺（241 mg, 2.39 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲烷中， 室温搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 1-(4-氯 -3-三氟 甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-硝基 -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } - 脲 (化合物 7) (201 mg, 两步收率 45%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.18 (s,1 H)， 10.36 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 9.10 (m, 2H), 8.09 (s, 1 H), 7.60 (s, 2H)， 7.46 (m, 2H), 7.25 (d,J=8.0, 1 H), 5.84 (s, 1 H0, 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 562.2. 实施例 8 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 4-甲基 -3-[5-甲基 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-氨 基 -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 (化合物 8) 的合成
合成路线 8
Figure imgf000048_0003
将化合物 7b (40 mg, 0.07 mmol)和 10% Pd/C (4 mg)加入到 5 mL甲醇中， 在 2 atm氢气 条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯 化后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-氨基- 嘧啶 -2-基氨基卜苯基 }-脲 (化合物 8) ( 23 mg,收率 61 %)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.04 (d, J=2.4, 1 H), 7.70 (d, J=1.2, 1 H)， 7.62 (dd, Ji=2.4, J2=2.8, 1 H)， 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M + 1〗+ 532.2. 实施例 9 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 3-[5-甲氧基 (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨 基】 _4-甲基 -苯基 (化合物 9) 的合成
合成
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
将 9a (3 g, 16.8 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.6 g, 16.8 mmol)和二异丙基乙胺 (4.3 g, 33.6 mmol)加入到 25 mL二氧六环溶液中， 室温搅拌 48小时。 浓缩溶剂， 用乙醇洗涤残留 物， 过滤得到化合物 9b (2.4 g， 收率 60%)。 Ms [M + 1]+ 240.1.
Figure imgf000049_0003
9b 9c 将化合物 9b (2.4 g, 7.1 mmol)、 1d (1.1 g, 7.1 mmol)和对甲基苯磺酸 (2.4 g， 14.2 mmol) 加入到 35 mL二氧六环溶液中， 加热回流搅拌 4天。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到化合 物 9c (1.0 g, 收率 40%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.85 (s, 1 H)， 7.83 (dd, Ji=2.0,」2=2.0， 1 H)， 7.75 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.4, 1 H)， 6.26 (brs, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H); Ms [M + 1]+ 356.1.
Figure imgf000050_0001
9c
9d 将化合物 9c (460 mg, 1.30 mmol)和 10% Pd/C (46 mg)加入到 30 mL甲醇中， 在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后， 过滤固体， 浓缩滤液， 得到的 粗产物直接用于下步反应。 步
Figure imgf000050_0002
9d 将上步所得粗产物 9d、 1g (245 mg, 1.1 mmol)和三乙胺（222 mg, 2.2 mmol)溶解到 20 mL无水二氯甲垸中， 室温搅拌 2小时。 浓縮溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 1-(4-氯 -3-三氟甲 基-苯基) -3-{3-[5-甲氧基 -4-(5-甲基 -1 H-吡 基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基-苯基 脲 （化合 物 9) (250 mg, 两步收率 35%)。 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96 (d， J=2.0, 1 H)， 7.69 (s, 1 H)， 7,62 (m， 2H)， 7.49 (d， J=8.8, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s， 3H); Ms [M + 1]+ 547.2. 实施例 10 1-{3-〖5-苄氧基 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 H-甲基 -苯基 }-3-(4-氯- 3-三氟甲基-苯基) -脲 （化合物 10) 的合成 合成路线 10
Figure imgf000051_0001
10f
Figure imgf000051_0002
10g 10
Figure imgf000051_0003
10a 10b 将催化量的浓硫酸加入到化合物 10a (33.2 g， 0.2 mol)的 300 mL乙醇溶液中。 反应加热 回流过夜。 浓缩溶剂， 将所得残留物溶到乙酸乙酯中， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 收集有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩溶剂后得到化合物 10b (35 g，收率 90%)。
Figure imgf000051_0004
将钠 (7.13 g, 0.31 mol)加入到 500 mL甲苯中。 再将甲酸乙酯 (22.9 g， 0.31 mol)和 10b (60 g, 0.31 mol)在低于 30。C的条件下滴加到上述溶液中。 反应混合物在室温下搅拌过夜。 浓缩溶剂， 所得的残留物溶解到 300 mL乙醇中， 再将盐酸胍 (29.45 g， 0.31 mol)加入其中。 反应加热回流过夜。 浓缩溶剂， 向其中加入 100 mL水， 用 1 N HCI将它调节到 pH = 2。 收 集不溶固体， 干燥后得到化合物 10c (30 g，收率，44%)。 Ms [M + 1]+ 219.1.
Figure imgf000052_0001
将化合物 10c (8.9 g， 40 mmol)加入到 100 mL POCI3中， 加热回流 5小时。 蒸除部分 POCI3， 向其中加入冰水， 在低于 10。C条件下用氨水调节 pH = 7-8, 再用乙酸乙酯萃取。 有 机相用无水硫酸钠干燥， 浓缩溶剂， 得到化合物 10d (1.7 g，收率 16.7%)。 Ms [M + 1]+ 255.1. 步骤四:
Figure imgf000052_0002
将化合物 10d (1.5 g, 5.9 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (578 mg， 5.9 mmol)和二异丙基乙胺 (1.5 g， 12 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中， 室温搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱分离得到化 合物 9b 10e (650 mg，收率 35%)。 Ms [M + 1]+ 316.1. 步骤五:
Figure imgf000052_0003
将化合物 10e (650 mg, 2.05 mmol)、 1d (375 mg, 2.45 mmol)和催化剂量的对甲基苯磺 酸加入到 10 mL二氧六环溶液中， 加热回流搅拌 7天。 浓缩溶剂， 用硅胶柱分离得到粗产物 10f (600 mg)。 Ms [M + 1]+ 432.1. 步骤六:
Figure imgf000053_0001
10f 10g
将化合物 10f (600 mg,粗产物)、 锌粉 (904 mg, 13.9 mmol)和氯化铵 (738 mg, 13.9 mmol) 加入到甲醇 (10 mL)和四氢呋喃 (10 mL)混合溶剂中。 在室温下反应 5小时， 过滤固体， 浓缩 滤液， 得到粗产物 10g (250 mg)。 Ms [M + 1]+ 402.1. 步骤
Figure imgf000053_0002
10g 10 将化合物 10g (250 mg, 0.62 mmol), 1g (137 mg, 0.62 mmol)和 Et3N (125 mg, 1 .24 mmol)加入到无水四氢呋喃 (10 mL)中， 再在室温下搅拌 2小时。 浓缩滤液， 用硅胶柱分离纯 化得到 1-{3-[5-苄氧基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟甲基-苯基) -脲 （化合物 10) (170 mg,收率 44%)。 N R (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.03 (s, 1 H)， 7.95 (s, 1 H)， 7.66 (m, 3 H), 7.46 (m, 5 H)， 7.34 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 2.36 (s， 3 H)， 2.28 (s, 3 H); MS [M + 1]+ 623.0. 实施例 11 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 3-〖5-羟基 4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨 基] _4-甲基 -苯基 }_脲（化合物 1 1 ) 的合成 合成路线 11
Figure imgf000054_0001
将化合物 10 (120 mg, 0.19 mmol)、 10% Pd/C (100 mg)和 3滴浓盐酸加入到 10 mL甲 醇和 10 mL乙酸乙酯溶剂中， 在常压氢气条件下室温反应 3小时。 LC-MS检测到反应物生 成后， 过滤固体， 浓缩滤液， 粗产物用制备 TLC分离纯化得到 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3- {3-[5-羟基 (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲 （化合物 11 ) (14 mg,收率 13.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm: 8.03 (s, 1 H)， 7.64 (m， 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H)， 2.45 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); MS [M + 1]+ 533.0. 用与上述化合物制备相类似的方法可以制得下列化合物。
当 = F¾ = F¾ = CH3, K = X = O, A是苯基时， 变化 F¾4衍生的化合物
1 -(4-氣 -3-三繁甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-苯 基} -脲
1 -(4-氯-苯基) -3-{3-甲基 4-[4-甲基 -6- (5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯基 脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-间甲苯基-脲
1-(3，4-二氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 脲 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 苯并 [1 ,3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯 基} -脲
1 -{3-甲基" 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲
1 -(3-氯 -4-氟-苯基)- 3-{3-甲基 ·4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲 1 -{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氧基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲
1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
4-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-脲基) -苯甲酸 1-(3，5-二羟基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 {3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(6-氧代 -1，6-二氢-吡 啶 -3-基) -脲
环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3- (四氢吡喃 4-基 脲
{3-甲基 ~4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲
1-(3H-咪唑斗基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲
1-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲 甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲
1- {3-甲基" 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基) - 脲
乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯 基} -脲
丁基 -3-{3-甲基 -4-【4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-脲
1 -( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } - 脲
2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲基 3-氧 代 -丙酸
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲 呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】-苯基 脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(1 -甲基 -1 H-吡咯 -2- 基) -脲
苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基- 4- [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲 苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 } -脲 环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】-苯基 } -脲 当 = R2 = Ra = CH3， K = S， X = 0, A是苯基时， 变化 R4衍生的化合物
1-(4-¾-3-三集甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯 基 脲
1-(4-氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-S基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-间甲苯基-脲
1 -(3，4-二氡-苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲 1 -(4-异丙基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲 1-苯并 [1，3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-芻基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯 基} -脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲
1 -(3-»-4-氟-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲
1 -(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
4-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲基) -苯甲酸
1 -(3,5-二羟基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡 啶 -3-基 脲
1 -环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 }-3-(四氢吡喃 -4-基 脲
{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1 -(3H-咪唑 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲 甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 } -脲 1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基 }-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基 脲
1-(1 -乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯 基 脲
丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基 脲
1- (1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 }- 脲
2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲基 )-3-氧 代 -丙酸
1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲 呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(1-甲基 -1 H-吡咯 -2- 基) -脲
苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基】-苯基 } -脲
1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲 环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1 -环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基 } -脲 当 R2 = Ra = CH3， K = S， X = 0， A是苯基时， 变化 Ri和 衍生的化合物
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基- 苯基 } -脲
1-(4-氯-苯基) -3-{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲
1 -{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-间甲苯基-脲
5-(2-{4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基硫基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡 -3-甲酸
1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-苯并 [1 ,3]二氧戊 环 -5-基-脲 5-{6-甲基 -2-[2-甲基 -4-(3-吡啶 -4-基-脲基) -苯基硫基】 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸胺
1-(3-氣 -4-氟-苯基) -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 I-苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲
1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } - 脲
4- (3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 }-脲基) -苯甲酸
1-{4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(3,5-二羟基-苯基) -脲
1 -{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡 啶 -3-基) -脲
环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲
1-叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 } -脲
1 -{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基-苯基}-3-(四氢吡喃 -4-基) - 脲
{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲
1-(3H-咪唑 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } - 脲
1-(3-甲基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基硫基 } -苯基 )-3-噻嗤 -5-基- 脲
1一 {4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲
5- {6-甲基 -2-[2-甲基 -4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -苯基硫基] -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯 甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲
1 -{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲
1 -{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基) - 脲
乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 1-2-甲基-苯基硫基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑- 3-基酷
5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-甲基 -苯基硫基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基 ]-2-甲基-苯基硫基 }-6-甲基 -嘧啶 氨基 )-1 H-吡唑 -3- 基 J-乙酰胺 2-苄基 -3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲基 )-3-氧 代 -丙酸
^ -^- 羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基】 -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 }-3-甲基-苯基) -3-噻吩 -2-基- 脲
呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1 -{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-( 1 -甲基 - 1 H-吡 咯 -2-基) -脲
苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲 苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 "4-〖4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲 环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯 基} -脲
R2 = CH3， Ra = CF3， K = X = 0， A是苯基， 变化 和 衍生的化合物
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟 甲基 -苯基 } -脲
1-(4-氯-苯基) -3-{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基-苯基} -脲
1 -{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-间甲苯基-脲
5-(2-{4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基 ]-2-三氟甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{4- [4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯 基} -脲
^^-μ- -乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯基}-3-苯并 [1 ,3]二氧 戊环 -5-基-脲
5-{6-甲基 -2-[4-(3-吡啶 -4-基-脲基) -2-三氟甲基-苯氧基] -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸胺
1-(3-氣-4-氟-苯基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜3-三氳甲基-苯 基} -脲
1 -{4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-嘧啶 -5-基-脲 1-(3-羟基-苯基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯 基 脲
4-(3-{4-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-脲基) -苯甲酸 {4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氧基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基) - 脲
^-μ- -氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二 氢 -吡啶 -3-基) -脲
1-环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基 脲 叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯基} -脲
Η^μ- -环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-Ξ氟甲基 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4- 基) -脲
{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基 -苯基 }-脲
1-(3Η-咪唑斗基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三 S甲基 - 苯基 } -脲
1- (4-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 }-3-三氟甲基-苯基) -3-噻唑- 5-基-脲
1一{4-[4-(5-»基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3-硝基-苯基) - 脲
5-{6-甲基 -2-[4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -2-三氟甲基-苯氧基] -嘧啶 4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲亚胺酸甲 酯
1 -甲基 -3-{4-[4-甲基 -6-(2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基 -苯基 }-脲
Η^μ- -氟 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三繁甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯 基) -脲
-μ- -乙氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基-苯基}-3-哌啶 -4-基-脲 1_{4-[4-(5-羟基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(1-甲基 -哌啶 -4- 基) -脲
乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 ]-2-三氟甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡 唑 -3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-三第甲基-苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸乙酯
Ν-[5-(2-{4-[3-(1 Η-苯并咪唑 -5-基) -脲基】-2-三 S甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3- 基]-乙酰胺
2-苄基 -3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基 脲 基 J-3-氧代 -丙酸 1-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 }-3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-噻吩 -2- 基-脲
1-呋喃 -2-基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 ·4-基 -2Η-吡唾 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基 脲
1-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜 3-三氣甲基-苯基}-3-(1-甲基- 1 Η-吡咯 -2-基) -脲
1-苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氣甲基-苯 基} -脲
1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯 基} -脲
环戊基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基 -苯基 }-脲 1 -环丁基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 H ,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基- 苯基 } -脲 当 F¾ = CH3, F¾ = CI, K = X = 0， A是苯基， 变化 和 *衍生的化合物
1-{3-氯 -4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
1-{3-氯 -4-[4-(5-l5-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-氯-苯基) -脲
1-{3-氣 -4- [4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-间甲苯基-脲
5-(2-{2-氣 -4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基] -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸
1-{3-氣 [4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-异丙基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-苯并 [1，3]二氧戊环 -5- 基-脲
5-{2-[2-氣 -4-(3-吡啶 4-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸胺
1 -(3-氯 -4-氟-苯基) -3-{3-氯 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1-{3-氣 -4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲
1-{3-氯 4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-羟基-苯基) -脲
4-(3-{3-氡 -4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-脲基) -苯甲酸
1一 {4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基) -脲 {4-[4-(5-氨基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶- 3-基) -脲
1-{3- [4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-环己基-脲
1-叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3- 5-苯基 } -脲
1-{3-氣 -4-[4-(5-环丙基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4-基) -脲
{3-氯 -4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-苯基 脲
1-{3-氣 4-【4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3H-咪唑 -4-基) -脲
1一(4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 }-3-三 IS甲基-苯基 3-噻唑-
5-基-脲
1 -{3-氣 4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲
5-{2-[2-氣 -4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯
1-{3-氡 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-甲基-脲
1 -{3-氯 -4-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲
1-{3-氯 -4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲
1-{3-氣 -4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(1-甲基 -哌啶 -4-基) -脲 乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 ]-2-¾ -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唑 -3-基 酯
5-{2-[4-(3-丁基 -脲基 2-氯-苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-(1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基 ]-2-氣-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氣基) -1 H-吡唑 -3-基卜乙 酰胺
3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氣-苯基 } -脲基 3-氧代 -2-吡 啶 -4-基甲基 -丙酸
1-(3-氡 -4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 } -苯基 )-3-噻吩 -2-基-脲 1-{3-氣-4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-呋喃 -2-基-脲
1 -{3-氣 -4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(1 -甲基 -1 H-吡 咯 -2-基) -脲
1-苯并呋喃 -2-基 -3-{3-氣 【4-(5-乙炔基 -2H-吡 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 脲 1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-氣- 4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 j-苯基 } -脲 1-{3- -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-环戊基-脲 1-{3-S-4-[4-甲基 -6-(5'-三氟甲基 -1 Η,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-环丁 基-脲
F¾ = CH3, F¾ = OMe, K = X = 0， A是苯基， 变化 和 f¾衍生的化合物
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-甲氧 基-苯基} -脲
1-(4-氣-苯基) -3-{4-[4-(5-»-2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲
1 -{4-[4-(5-乙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-间甲苯基-脲 5-(2-{4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基 ]-2-甲氧基 -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲酸 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-苯基 } - 脲
1-{4-[4-(5-乙酰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-苯并 [1，3]二氧戊 环 -5-基-脲
5-{2-[2-甲氧基 -4-(3-吡啶 4-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸胺
3-氣-4-氟-苯基) -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 1-{3-甲氧基 "4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲 1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲氧基 ~4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯 基} -脲
4- (3-{3-甲氧基 -4-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲基) -苯甲酸
1 -{4-[4-(5-溴 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3, 5-二羟基-苯基) -脲 1 -{4-[4-(5-氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢- 吡啶 -3-基) -脲
1-环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基-苯基 脲 叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲
1-{4-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜3-甲氧基 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4- 基) -脲
{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲
1-(3Η-咪唑 -4-基) -3-{3-甲氧基 4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代]-苯 基} -脲 1-(3-甲氧基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 } -苯基 )-3-噻唑 -5- 基-脲
W S-氰基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲
5-{2-[2-甲氧基 -4-(3-喹琳 -8-基-脲基) -苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶 氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯
1 -{3-甲氧基 4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基 嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-甲基-脲
1 -{4-[4-(5- S-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲
{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲 1_{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(1-甲基 -哌啶 -4- 基) -脲
乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基】-2-甲氧基 -苯氧基}-6-甲基-嘧啶 氨基) -1 H-吡唑- 3-基酯
5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-甲氧基-苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯
N-[5-(2-{4-[3-( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基】-2-甲氧基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唾 -3- 基] -乙酰胺
3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲基 )-3-氧代 -2- 吡啶 · -基甲基 -丙酸
1 -(4-{4-[5-(1 -羟基-乙基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 }-3-甲氧基 -苯基 )-3-噻吩 -2- 基-脲
1-呋喃 -2-基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】- 3-甲氧基 -苯基 }-3-(1-甲基 -1 Η- 吡咯 -2-基) -脲
1 -苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } - 脲
1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯 基} -脲
环戊基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1 -基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲
1-环丁基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-(5'-Ξ氟甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } - 脲 当 R2 = CH3， f¾ = H, R4 = 4-観 -3-三 B甲基苯基， K = CH2, X = 0， Α是吡啶基， 变化 Ri 衍生的化合物
1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1-{5-[4-(5-S-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲
1 -(4- 5-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲 酸
1-(4-氣-3-三氟甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]^比啶 -2- 基} -脲
1 -{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-¾-3-三氟甲基-苯 基) -脲
5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲 酸胺
1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜吡啶 -2- 基 脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡曖 -3-S基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1- (4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -
2-基} -脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1-{5-[4-(5-溴 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲
1- {5-[4-(5-氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶- 2-基甲基] -吡啶-
2-基} -脲 1 -{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯 基) -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 ]-吡啶 -2- 基} -脲
1 -(4-氯 -3-三氣甲基-苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-
2-基} -脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基】 -嘧啶 -2-基甲基 吡啶 -2-基) -脲
1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基 3-{5-[4-(5-氰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基 脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基-嘧啶" 4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲 亚胺酸甲酯
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基 脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基 脲
1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-羟基 -2Η-吡唑 -3-基甲基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基卜吡啶 -2- 基} -脲
乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-基甲基) -1 Η-吡 唑 -3-基酯
5-(2-{6-[3- (4-氯 -3-三第甲基-苯基) -脲基 ]-吡啶 -3-基甲基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-基甲基 )-1 Η-吡唑 -3- 甲酸乙酯
Ν-[5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基 脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) - 1 Η-吡唑 -3- 基] -乙酰胺
5-(2-{6-【3-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲 脒 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-( 羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基) - 吡啶 -2-基) -脲
1 - (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉 基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-
2-基} -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基卜吡 啶 -2-基} -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1 -基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-
2-基} -脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基甲 基] -吡 _2_基} -脲 当 R2= H， R3 = CH3， R4 = 4-氣 -3-三集甲基苯基， K = CH2, X = 0, A是苯基时， 变化 衍生的化合物
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基) - 脲
1 -{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲 5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1H-吡唑 -3-甲酸
1-(4-S-3-≡氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基 } -脲 {4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) - 脲
5-(2-{4-[3-(4-氦 -3-三氟甲基-苯基)-脲基】 -2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1H-吡嘘 -3-甲酸胺
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基 脲 1-(4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯 基} -脲
1 -(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基} - 脲
1-{4_[4_(5-溴 _2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣-3-三 S甲基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-氨基 -2H-吡睡 -3-第基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯 基} -脲
1 -{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基】 -3-甲基-苯基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲
1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基 脲
1-(4-氡 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基 脲
1-(4-翥 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯 基} -脲
1-(4-氣-3-三第甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基甲基 } - 苯基) -脲
1 -(4-氣 -3-Ξ氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基} -脲 5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三 甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基】 -吡啶 -2-基 J-脲 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基 脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -2- 基 脲
1 -(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-羟基 -2Η-吡 -3-基甲基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基} -脲 乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三篥甲基-苯基)-脲基] -吡啶 -3-基甲基 } -嘧啶 ·4-基甲基 )-1 Η-吡唑 -3-基 酯
5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -苄基 } -嘧啶 -4-基甲基) - 1 Η-吡唑 -3-甲酸乙酯
Ν-[5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基】-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-基] -乙酰胺 5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1Η-吡唑 -3-甲脒 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基甲基 }-3-甲基- 苯基 脲
1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯 基} -脲
1 -(4-氣 -3-三 H [甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯 基} -脲
1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 } - 脲
1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基 脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯 基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 4-[4-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基甲 基】 -苯基 } -脲
激酶抑制活性测试
实验试剂： 缓冲溶液 25 mM HEPES, 10 mM MgCI2) 0.01 % Triton X-100, 100 Mg/mL, BSA, 2.5 mM DTT, pH=7.4; ATP釆用的是美国 Sigma (cat. A7699); Glo Plus激酶试剂： 美国 Promega (cat. V3773); ADP Glo试剂： 美国 Promega (cat. V9102)。
Glo Plus和 ADP Glo激酶检测试验过程： 将激酶、 底物、 ATP和待测化合物混合在 384孔的培养板上， 总体积是 10 μ!_， 读板仪上读数； 然后将培养板在 30。C下孵育 1 小 时。 Glo Plus激酶活性测试： 向混合物中加入 10 μΙ_/孔 Glo plus激酶， 再在 27。C下孵育 20分钟。 ADP Glo激酶活性测试： 将 10 μί孔的 ADP Glo加入到培养板， 在 27。C下孵育 40分钟。 接着向培养板中加入检测试剂 (20 μΙ_/孔)， 在 27 °C孵育 30分钟。 读板仪上读数， 测得抑制数据。
Caliper激酶生物测试过程： 将激酶、 底物、 ATP和化合物混合在一个 96孔的培养板上， 总体积 50 μΙ_, 30。C下孵育 1小时， 再加入 20 μί、 35 mM的 EDTA。 转移 26 μΙ_反应液到 384 孔的培养板， 读板仪读数， 测得抑制数据。
部分化合物显示了对 Aurora A和 Raf-1激酶较好的抑制活性， 见下表： 表 1化合物 2、 6、 8、 9对 Aurora AiPRaf-1激酶抑制活性
Figure imgf000070_0001
NA: Not Available 肿瘤细胞抑制活性测试
细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件， 不依赖于凋亡或坏死的细 胞死亡机理。 利用该原理可以对特定物质在某种细胞， 比如肿瘤细胞上的毒性进行检测， 是 生物医药研发过程中的重要研究手段。 药物非临床研究的最终目的是预测受试物的临床有效 性和安全性， 判断其能否进入临床试验， 并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。 因 此， 细胞毒性试验从以下几方面为新药研发提供了充分的科学依据： 1. 估算临床试验的起始 剂量； 2.预测受试物的临床适应症或者靶点组织； 3.预测受试物毒性反应的性质、 程度和可 逆性； 4.为临床试验方案的制订提供参考。
试剂和耗材： 1. 肿瘤细胞由辉源生物科技 （上海） 有限公司， 均通过了支原体检测； 2. RPMI 1640培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 31800-022； 3. F12K培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 21127-022； 4. DMEM培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 12100-046； 5.胎牛血清， 美 国 Hyclone, 货号： CH30160.03； 6. 青霉素-链霉素液体， 美国 Invitrogen, 货号： 15140- 122； 7. Gemcitabine, 英国 Tocris, 货号： 3259; 8. DMSO, 美国 Sigma, 货号： D4540; 9. 96孔细胞培养板， 美国 Corning , 货号： 3610 ; 10. CdlTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay ,美国 Promega，货号： G7571 ; 11.读板仪， 美国 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Resder。 细胞培养液： 1. RPMI 1640完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100μ g/mL链霉素的 RPMI 1640培养液。 2. F12K完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉 素和 100pg/mL链霉素的 F12K培养液。 3. DMEM完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100pg/mL链霉素的 DMEM培养液。
化合物制备： 1. 用 DMSO将待测化合物配制成 10mM的母液， -80°C冰箱分装保存。 2. 用 DMSO将 30 mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度溶液， 这些浓度包括 25 mM , 5 mM , 1 mM, 200 μΜ， 40 μΜ, 8 μΜ， 1.6 μΜ , 0.32 μΜ。 然后将配好的梯度浓度溶液用完 全细胞培养液稀释 5倍， 此时， 待测化合物的梯度浓度包括 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ， 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ, 0.064 μΜ , 溶解在 20%的 DMSO中。 3.仅在实验开始前， 在无菌条件 下将配制好的待测化合物梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 100倍， 此时， 待测化合物的 梯度浓度包括 50μΜ， 10μΜ , 2μΜ , 0.4μΜ， 0.08μΜ , 16ηΜ， 3.2ηΜ , 0. 64ηΜ ,此为 2χ化 合物溶液， 即可用来处理细胞。 4. Gemcitabine溶液是由配制好的 50mM母液分装而来， 实 验开始前， 先用去离子水配制一系列的梯度浓度溶液， 再在无菌条件下用完全细胞培养液配 制成 2χ溶液， 即可用来处理细胞。
操作步骤： 1.化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在 96孔细胞培养板中。 接种密度为： 2000细胞 /50μΙ_/孔或者 4000细胞 /50μ 孔。 2. 第二天， 将配制好的 2χ化合物溶液加入到细 胞培养板中， 每孔加入 50μί。 3.轻轻震荡细胞板， 将其放置在 37 °C培养箱中继续培养 72小 时。 4.孵育结束后按照 CellTiter Glo试剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂， 充分混 匀后室温避光孵育 10分钟。 5. 将细胞板放入读板仪进行分析， 设定读取化学发光并记录数 据。
数据处理： 每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。 细胞存活率可以使用公式计算得 出。 处理后的数据将被用来做非线性回归分析， 得到剂量效应曲线， 并计算出待测化合物对 每种细胞的半数杀伤浓度 （EC50) 。
部分化合物在细胞层面上显示了较好的抗肿瘤活性， 见下表：
表 2化合物 2、 6在细胞层面上的抗肿瘤活性
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
ND: Not Determined

Claims

式 I化合物或者其药用可接受的盐、 其水合物或其溶剂化物
Figure imgf000073_0001
II： φ :
Κ是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S02、 C¾、 D=0或不存在；
A是芳基、 杂环垸基、 环垸基或杂芳基；
m是 0到 4的整数；
X是 0、 S;
是氢、 卤素、 -CN、 -NO、 -N02、 -NR9Rio> -ORu、 -C02R12、 -SR13、 -COR14、 取代 成未取代的烷基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的杂环 炕甚、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基， 其中， 烷基、 杂垸基、 环垸基、 杂 环垸基、 芳基、 杂芳基可以被 R32取代；
R32是卤素、 -CN、 -CF3、 -0H、 -N¾、 -S02、 -C02H、 被 R33-取代或未取代的垸基、 被 R33-取代或未取代的杂垸基、 被 R33-取代或未取代的环烷基、 被 R33-取代或未取代的杂 环垸基、 被 R33-取代或未取代的芳基、 被 R33-取代或未取代的杂芳基；
R9、 Rio> Rn、 R12、 R13和 R14分别独立选自氢、 被 R34-取代或未取代的垸基、 被 4- 取代或未取代的杂垸基、被 R34-取代或未取代的环垸基、被 R34-取代或未取代的杂环烷基、 被 4-取代或未取代的芳基、 被 R34-取代或未取代的杂芳基；
R34选自卤素、 -CN、 -CF3、 -0H、 -NH2、 -S02、 -C02H、 被 R35-取代或未取代的垸基、 被 R35-取代或未取代的杂垸基、 被 R35-取代或未取代的环垸基、 被 R35-取代或未取代的杂 环烷基、 被 R35-取代或未取代的芳基、 被 R35-取代或未取代的杂芳基；
R33和 R35分别独立选自卤素、 -CN、 -CF3、 -0H、 -NH2、 -S02、 -C02H、 未取代的烷基、 未取代的杂垸基、未取代的环垸基、未取代的杂环垸基、未取代的芳基或未取代的杂芳基；
R2是氨基、 烷基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代垸基、 亚砜、 砜、 氨磺酰基、 巯 基、 卤素、 烷氧基、 垸酰基、 垸氧羰基、 C1-C6院基、 C2-C6烯基、 环烷基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 芳基、 杂原子环烃芳基、 杂芳基、 C1-C6三氟烷基、 氰基， 其中每个取代 分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基或氰基取代；
R3选自以下取代基： ( i 芳氧基 氨基^^！-垸基^^^^！^ ^ 芳基^！^芳基^ -^^^！^ 。^、 -C02-垸基、 -C02-芳基、 -CONH-R9、 -CON-(R9)(Rio) -CONH-垸基、 -CON- (垸基 )2、 -S03H、 -S02NH2、 -CF3、 -CO-R9或 -CO-芳基， 其中垸基、 芳基、 芳基取代垸基和杂环基团分别再 次被 0到 3个优选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H、 N-(R9)(R10)、 CON¾、 CHF2和 CF3基团所取代；
( ii )氢、卤素、-CN、-NO、-N02、-S02NHR9、CF2H、-OR11、-SRl3、CH2CN、CH2CH20H、
NHCOCH3、 取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环烷基、 取 代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基， 其中的垸基、 芳 ¾、 杂环垸基和杂芳基可以被 0到 3个独立选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H,、 N-(R9)(R10)、 R25、 CONH2和 CF3基团所取代；
R25是卤素、 -CN、 -CF3、 -OH、 -NH2、 -S02、 -COOH、 -NO、 -SH、 -N02、 氧代基、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的 杂环烷基、 取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R4是氢、 垸基、 杂垸基、 取代垸基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸基、 杂环垸基、 芳 ffi垸基、 杂芳基垸基或 COR5 ; 其中的环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸基取代垸基、 杂环垸 基、 芳基烷基或杂芳基烷基分别独立被 0到 3个选自烷基、 卤素、 CN、 N02、 NH2、 NHR5、 N(R5)2、 SR5、 杂烷基、 垸氧基、 羟基、 杂烷氧基、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H 基团所取 代；
R5是垸基、 杂烷基、 取代烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基垸 ¾、 杂芳基烷基， 其中的环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸基取代垸基、 杂环垸基、 芳基烷基 或杂芳基烷基分别独立被 1到 3个优选自芳基、 卤素、 杂垸基、 烷氧基、 杂烷氧基基团所 取代。
2. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， K选自 NH、 0、 S、 CH2或 K不存在。
3. 根据权利要求 2所述化合物， 其特征在于， Κ为 ΝΗ或 Κ不存在。
4. 根据权利要求 1-3中任一项所述的化合物， 其特征在于， Α是芳基、 杂芳基，
5. 根据权利要求 4所述的化合物， 其特征在于， A选自苯基、 奈基、 吡唑基， 优选 A为 苯基
6. 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， ！^选自氢、 卤素、 -CN、 -N02、 -NR9R10、 -ORu、 -C02R12、 -SR13、 -COR14、 取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂垸基、 取 代或未取代的环垸基、 取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取 代的杂芳基。
7. 根据权利要求 6所述化合物，其特征在于， 选自被 R32-取代或未取代的垸基、被 R32- ji "丄 / ，
Figure imgf000075_0001
i * y y 取代或未取代的杂烷基、 被 R32-取代或未取代的环垸基、 被 R32-取代或未取代的杂环 垸基、 被 R32-取代或未取代的芳基、 被 2-取代或未取代的杂芳基
8. 根据权利要求 7所述化合物， 其特征在于， Ri选自被 R32-取代或未取代的 C1-C10烷
基、 被 R32-取代或未取代的 2到 10元杂垸基、 被 R32-取代或未取代的 C3-C8环垸基、 R32-取代或未取代的 3到 8元杂环垸基。
9. 根据权利要求 8所述化合物，其特征在于， 选自被 R32-取代或未取代的 C1-C5垸基、
被 R32-取代或未取代的 2到 5元杂垸基、被 R32-取代或未取代的 C3-C6环垸基、被 R32- 取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。
10. 根据权利要求 9所述化合物， 其特征在于， Ri选自未取代的 C1-C5烷基、 未取代的
C3-C6环垸基、 被 R32-取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。
1 1 . 根据权利要求 10所述化合物， 其特征在于， 选自未取代的 C1 -C5烷基、 未取代的
噻吩基、 C1-C4取代噻吩基。
12. 根据权利要求 11所述化合物， 其特征在于， 选自未取代的 C1-C5烷基， 优选！^为
甲基。
13. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， R2选自氨基、 烷基氨基、 芳基氨基、 杂芳
基氨基、 巯基、 卤素、 垸氧基、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、
C 1 -C6三氟烷基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝基或氰基取代。
14. 根据权利要求 13所述化合物，其特征在于， R2选自卤素、垸氧基、 C1-C6垸基、 C1-C6
三氟烧基。
15. 根据权利要求 14所述化合物， 其特征在于， R2选自氟、 氯、 溴、 甲基、 乙基、 三氟甲
基、 三氟乙基、 三氟丙基， 优选 R2为氟、 氯、 三氟甲基、 甲基。
16. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于， R3选自被 R25-取代或未取代的垸基、被 R25- 取代或未取代的杂烷基、 被 R25-取代或未取代的环垸基、 被 R25-取代或未取代的杂环 烷基、 被 R25-取代或未取代的芳基、 被 R25-取代或未取代的杂芳基；
1 7. 根据权利要求 16所述化合物， 其特征在于， R3选自 C1 -C10垸基、 C2-C10取代或未
取代的杂垸基。
18. 根据权利要求 17所述化合物， 其特征在于， R3选自甲基、 乙基、 丙基、 正丁基， 优选
为甲基。
19. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， 是氢、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环烷
基、 芳基烷基、 杂芳基垸基， 其中， 芳基、 杂芳基、 杂环垸基、 芳基烷基、 杂芳基烷 基分别独立被 0到 3个选自烷基、 卤素、 CN、 N02、 NH2、 杂垸基、 垸氧基、 羟基、 杂垸氧基、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H基团所取代。
20. 根据权利要求 19所述化合物， 其特征在于， 是芳基， 被 0到 3个选自烷基、 卤素、 CN、 N02、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H基团所取代。
21. 根据权利要求 20所述化合物， 其特征在于， R4为被 0到 3个选自卤素、 CF3取代的苯 基， 优选 为 3-三氟甲基 -4-氯苯基。
22. 根据权利要求 1所述化合物， 选自下列化合物：
Figure imgf000076_0001
11
23. 含根据权利要求 1所述化合物、 其药用可接受的盐、 其水合物、 其溶剂化物的药物组 合物。
24. 根据权利要求 23所述的药物组合物，可以以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂 形式存在。
25. 根据权利要求 24所述的口服制剂， 其特征在于， 选自胶囊、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖 桨、 水的悬浮液或溶液。
26. 根据权利要求 1所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治 疗或预防药物中的应用。
27. 根据权利要求 26所述的应用， 所述疾病选自： 细胞繁殖异常、 细胞代谢异常、 细胞退 化、 丙型肝炎和过敏中的一种或多种。
28. 一种制备权利要求 1所述化合物的方法， 该方法包括以下几个反应步骤：
(a) 使具有如下结构式的二氯嘧啶
'：；具有如下结构式的杂环胺 （式 II
发生取代反应得到具有如下结构 V化合物)
Figure imgf000077_0001
IV
(b) 任选地， 使嘧啶衍生物 （IV化合物） 与氨基保护试剂反应， 得到如下结构式的式 V化 合物
Figure imgf000077_0002
中 Rn和 Rn'各自独立地为 H或 Boc;
(c) 使式 V化合物与具有如下结构式的式 VI化合物反应， 其中 '为硝基或者保护的氨基; m是 0到 4的整数； M选自 -B(OH)2或 -B(OR')2， R'代表垸基；
Figure imgf000077_0003
VI 得到具有如下结构的式 vn化
Figure imgf000078_0001
νπ ，
其中 Κ选自 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S02、 CH2、 C=0或不存在。
(d) 当 R 为硝基时， 使式 VII化合物进行还原反应， 或者， 当 R 为保护的氨基时， 脱去
JL:中的保护基， 得到具有如下结构式的式 W化合物
Figure imgf000078_0002
(e) 使式 Vffl化合物与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到如下结构式的式 IX化合物
Figure imgf000078_0003
:中， X是 0、 s。
( f) 任选地， 使式 IX化合物在酸性条件下脱保护， 得到式 I化合物
Figure imgf000078_0004
-种制备式 I化合物的中间体式 IX化合物， 其结构式为：
Figure imgf000078_0005
Κ是 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S02、 C¾、 C=0或不存在;
A是芳基、 杂环垸基、 环垸基或杂芳基；
m是 0到 4的整数； X是 0、 s;
,为取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环垸基、 取代或 未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基；
R2是氨基、 垸基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代烷基、 巯基、 卤素、 烷氧基、 院 酰基、 垸氧羰基、 C1-C6烷基、 C2-C6稀基、 环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 三氟垸基、 氰基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝 ¾或氰基取代；
R3选自以下取代基：
( i )芳氧基、 氨基、 NH-烷基、 NH-芳基、 N- (芳基 )2、 C02H、 C02-院基、 C02-芳基、 CONH-烷基、 CON- (烷基 )2、 S03H、 CF3、 CO-R9或 CO-芳基， 其中垸基、 芳基、 芳基取代 炕甚和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H、 N-(R9)(Ri0)> CONH2、 CHF2和 CF3基团所取代；
( ii )氢、卤素、 -CN、 -NO、 -N02、 S02NHR9、 CF2H、 CH2CN、 CH2CH2OH、 NHCOCH3、 取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的 杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基， 其中， 垸基、 芳基、 烷基取代 芳基和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 N¾、 C02H,、 N-(R9)(R10)> R25、 CONH2和 CF3基团所取代；
是氢、 垸基、 杂烷基、 取代烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环垸基、 芳 ½垸基、 杂芳基烷基或 COR5 ; 其中， 环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷基取代垸基、 杂环垸 ¾、 芳基垸基或杂芳基烷基分别独立被 0到 3个选自垸基、 卤素、 CN、 N02、 NH2、 NHR5、 N(R5)2、 SR5、 杂烷基、 垸氧基、 羟基、 杂垸氧基、 CHF2、 CF3、 OCF3、 OCF2H 基团所取 代。
Figure imgf000079_0001
4f
Figure imgf000080_0001
5f 6f
31. -种制备式 I化合物的中间体式 Vffl化合物， 其结构式为:
Figure imgf000080_0002
\
其中，
Κ是 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S02、 CH2、 C=0或不存在；
A是芳基、 杂环烷基、 环垸基或杂芳基；
m是 0到 4的整数；
R,为取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环垸基、 取代或 未取代的杂环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基，
R2是氨基、 垸基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代垸基、 巯基、 卤素、 垸氧基、 烷 酰基、 烷氧羰基、 C1-C6烷基、 C2-C6稀基、 环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 ：: :：氟烷基、 氰基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝 基或氰基取代；
选自以下取代基：
( i )芳氧基、 氨基、 NH-垸基、 NH-芳基、 N- (芳基 )2、 C02H、 C02-垸基、 C02-芳基、 CONH-'垸基、 CON- (垸基 )2、 S03H、 CF3、 CO-R9或 CO-芳基， 其中垸基、 芳基、 芳基取代 炕基和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H、 N-(R9)(R10), CONH2、 CHF2和 CF3基团所取代；
( ii )氢、卤素、 -CN、- NO、-N02、-S02NHR9、-CF2H、-CH2CN、-CH2CH2OH、-NHCOCH3、 取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的 杂环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基， 其中， 烷基、 芳基、 垸基取代 芳¾和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H,、 N-(R9)(R,o), R25、 CONH2和 CF3基团所取代。
32. 根据权利要求 31所述的化合物， 选自下列化合物：
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
33. 一种制备式 I化合物的中间体式 VII化合物， 其结构式为:
Figure imgf000081_0003
νπ
其中，
Κ是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S02、 CH2、 C=0或不存在；
A是芳基、 杂环烷基、 环烷基或杂芳基；
m是 0到 4的整数；
R,为取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环烷基、 取代或 未取代的杂环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基，
R2是氨基、 垸基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代垸基、 巯基、 卤素、 烷氧基、 焼 酰基、 垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、 环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 三氟烷基、 氰基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝 或氰基取代；
R3选自以下取代基：
( i )芳氧基、 氨基、 NH-烷基、 NH-芳基、 N- (芳基 )2、 C02H、 C02-烷基、 C02-芳基、 CONH-烷基、 CON- (焼基 )2、 S03H、 CF3、 CO-R9或 CO-芳基， 其中垸基、 芳基、 芳基取代 基和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H、 N-(R9)(Rio) CONH2、 CHF2和 CF3基团所取代； ( ii )氢、卤素、 -CN、- NO、-N02、-S02NHR9、-CF2H、-CH2CN、-CH2CH20H、-NHCOCH3、 取代或未取代的垸基、 取代或未取代的杂烷基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的 环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基， 其中， 垸基、 芳基、 烷基取代 芳基和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N02、 CN、 OH、 甲氧基、 NH2、 C02H,、 N-(R9XR1Q)、 R25、 CON¾和 CF3基团所取代。
Figure imgf000082_0001
1e 2d 3d
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
7f 9c 10f 种制备式 I化合物的中间体式 V化合物， 其结构式为:
Figure imgf000082_0004
,为取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂垸基、 取代或未取代的环垸基、 取代或 未取代的杂环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基；
R2是氨基、 垸基氨基、 芳基氨基、 杂芳基氨基、 硫代垸基、 巯基、 卤素、 垸氧基、 烷 酰基、 垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、 环烷基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 ·:氟垸基、 氰基， 其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 硝 ½或氰基取代。
36. 根据权利要求 35所述的化合物， 选自下列化合物：
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
7. 根据权利要求 1、 29、 31、 33、 35所述的化合物在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种 疾病的治疗或预防药物中的用途。
PCT/CN2011/001499 2011-09-05 2011-09-05 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途 WO2013033862A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11871882.4A EP2754659A4 (en) 2011-09-05 2011-09-05 4-SUBSTITUTED- (3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO) -PYRIMIDINES DERIVATIVES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITION ACTIVITY AND USE THEREOF
JP2014527451A JP2014525418A (ja) 2011-09-05 2011-09-05 タンパク質キナーゼ阻害活性を有する４−置換−（３−置換−１ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−ピリミジン誘導体及びその使用
US14/342,656 US9221798B2 (en) 2011-09-05 2011-09-05 4-substituted-(3-substituted-1H-pyrazole-5-amino)-pyrimidine derivatives having activity of inhibiting protein kinase and use thereof
CN201180073267.8A CN103781779B (zh) 2011-09-05 2011-09-05 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
PCT/CN2011/001499 WO2013033862A1 (zh) 2011-09-05 2011-09-05 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/001499 WO2013033862A1 (zh) 2011-09-05 2011-09-05 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013033862A1 true WO2013033862A1 (zh) 2013-03-14

Family

ID=47831413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/001499 WO2013033862A1 (zh) 2011-09-05 2011-09-05 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9221798B2 (zh)
EP (1) EP2754659A4 (zh)
JP (1) JP2014525418A (zh)
CN (1) CN103781779B (zh)
WO (1) WO2013033862A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014190207A1 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 The Regents Of The University Of California Aurora kinase inhibitors
CN113150012A (zh) * 2020-01-22 2021-07-23 浙江海正药业股份有限公司 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN113493436A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 中国医学科学院药物研究所 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN113710663A (zh) * 2019-02-19 2021-11-26 纳罗医疗公司 Myc家族原癌基因蛋白的调节剂

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL300906A (en) * 2020-08-26 2023-04-01 Nalo Therapeutics Modulators of MYC family proto-oncogene proteins

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346371A (zh) * 2005-10-28 2009-01-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物
CN101501030A (zh) * 2006-06-30 2009-08-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
KR101201603B1 (ko) * 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
PT1945631E (pt) * 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
BRPI0619708A2 (pt) * 2005-11-03 2011-10-11 Vertex Pharma composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
US8222256B2 (en) * 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
CA2670645A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP2121633A2 (en) * 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
UY30982A1 (es) * 2007-03-27 2008-10-31 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de pirimidina, procesos de preparacion, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
WO2009056886A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
CA2713716A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
CA2737388C (en) * 2008-09-15 2017-07-11 Peter Walter Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
BRPI1011527A2 (pt) * 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors
CN101857589B (zh) * 2010-06-08 2013-12-18 东南大学 吡唑-苯并咪唑类衍生物及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346371A (zh) * 2005-10-28 2009-01-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物
CN101501030A (zh) * 2006-06-30 2009-08-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014190207A1 (en) * 2013-05-22 2014-11-27 The Regents Of The University Of California Aurora kinase inhibitors
EP2999472A4 (en) * 2013-05-22 2016-12-14 Univ California INHIBITORS OF AURORA KINASE
US11135222B2 (en) 2013-05-22 2021-10-05 The Regents Of The Universiity Of California Aurora kinase inhibitors
CN113710663A (zh) * 2019-02-19 2021-11-26 纳罗医疗公司 Myc家族原癌基因蛋白的调节剂
CN113150012A (zh) * 2020-01-22 2021-07-23 浙江海正药业股份有限公司 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2021147790A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN113150012B (zh) * 2020-01-22 2023-03-24 浙江海正药业股份有限公司 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN113493436A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 中国医学科学院药物研究所 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN113493436B (zh) * 2020-04-03 2023-10-20 中国医学科学院药物研究所 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2754659A4 (en) 2015-08-26
US9221798B2 (en) 2015-12-29
JP2014525418A (ja) 2014-09-29
EP2754659A1 (en) 2014-07-16
US20140378488A1 (en) 2014-12-25
CN103781779B (zh) 2016-06-08
CN103781779A (zh) 2014-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10865206B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2002363177B2 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
US7429599B2 (en) Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7129242B2 (en) Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2002363174B2 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US7514445B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
JP2019070044A (ja) 医薬化合物
US20060142572A1 (en) Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
AU2002227214A1 (en) Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
JP2004523497A (ja) Ｉｋｋ阻害剤としてのアニリノピリミジン誘導体ならびにそれに関する組成物および方法
KR20130006417A (ko) 키나아제 억제제
KR20080031440A (ko) Ｇｓｋ-3 저해제
JP2023027203A (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
JP2008525461A (ja) Ｅｒｋプロテインキナーゼの選択的阻害剤およびその使用
WO2012159557A1 (zh) 取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用
CN113646307A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的新的吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物和包含所述衍生物的用于预防、减轻或治疗癌症的药物组合物
WO2013033862A1 (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的4-取代-(3-取代-1h-吡唑-5-氨基)-嘧啶衍生物及其用途
CN111247137A (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
US20210284658A1 (en) Novel thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2023006860A1 (en) Srpk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11871882

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014527451

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2011871882

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011871882

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14342656

Country of ref document: US