KR20080031440A - Ｇｓｋ-3 저해제 - Google Patents

Ｇｓｋ-3 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080031440A
KR20080031440A KR1020087004188A KR20087004188A KR20080031440A KR 20080031440 A KR20080031440 A KR 20080031440A KR 1020087004188 A KR1020087004188 A KR 1020087004188A KR 20087004188 A KR20087004188 A KR 20087004188A KR 20080031440 A KR20080031440 A KR 20080031440A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
substituted
unsubstituted
compound
gsk
Prior art date
Application number
KR1020087004188A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101471999B1 (ko
Inventor
아나 마르띠네스 길
미구엘 메디나 빠딜야
메르세데스 알론소 가스꼰
아나 푸에르떼스 우에르따
마리아 루이사 나바로 리코
마리아 호세 뻬레스 뿌에르또
아나 카스트로 모레라
에스터 마르틴 아파리시오
Original Assignee
뉴로파마 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로파마 에스.에이. filed Critical 뉴로파마 에스.에이.
Publication of KR20080031440A publication Critical patent/KR20080031440A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101471999B1 publication Critical patent/KR101471999B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

본 발명은 글리코겐 신타제 키나제 3β, GSK-3 의 저해제로서 화학식(Ⅰ)의 요소 유도체,
Figure 112008012983511-PCT00014
그 화합물들의 제조공정, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 알츠하이머병 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병과 같은 GSK-3 가 포함된 질병의 치료 및 예방을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＧＳＫ-3 저해제{GSK-3 INHIBITORS}
본 발명은 효소 저해제들에 관한 것으로, 특히 글리코겐 합성효소 키나아제 3β(glycogen synthase kinase)인, GSK-3의 헤테로시클릭 저해제들, 이들 화합물들의 제조 방법들, 이들을 포함하는 제약학적 조성물, 및 GSK-3이 관련된 질병, 예로서 알츠하이머병 또는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방에의 이들의 용도에 관한 것이다.
목적 질병들과 관련된 효소들 및 기타 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해 최근 신규 치료제에 대한 연구가 크게 촉진되어 왔다. 광범위한 연구 주제가 되어온 효소들 중 중요한 한 부류로 단백질 키나아제가 있다. 많은 질병들이 단백질 키나아제-매개된 경우들에 의해 유발된 비정상적 세포 반응들과 연관되어 있다. 이들 질병들은 자동면역 질환들, 염증성 질환들, 신경학적 및 신경퇴행성 질환들, 암, 심혈관 질환들, 알러지 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬 관련 질환들을 포함한다. 이에 따라, 의약 화학 분야에서 치료제로서 유효한 단백질 키나아제 저해제들을 찾기 위한 많은 노력이 있어 왔다.
글리코겐 합성효소 키나아제(GSK-3)는 α 및 β 동종형을 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 이들은 동종형은 별개의 유전자들에 의해 각각 암호화 된다 (Coghlan 등, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim 및 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514(2000)). 상기 트레오닌/세린 키나아제 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK-3)은 각종 수용체-연결된 신호 경로들에서 중추적인 역할을 수행한다 (Doble, BW, Woodgett, JR J.Cell Sci. 2003, 116:1175-1186). 이들 경로들 내에서의 이상조절(dysregulation)은 몇몇 인간에 만연한 질환들, 예로서 II 형 당뇨병(Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), 알츠하이머병(Grimes CA, Jope RS, Prog.Neurobiol. 2001, 65:391-426), 조울성 질환 및 신경퇴행성 질환들과 같은 중추신경계(CNS) 질환들, 및 만성 염증성 증상들(Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90)의 발생에 있어 결정적인 경우로 여겨진다. 이들 질병들은 GSK-3 이 어떤 역할을 하는 특정 세포 신호 경로들의 비정상적 작동에 의해 유발되거나, 또는 그러한 비정상적 작동을 일으킬 수 있다.
GSK-3은 인산화 작용을 하여 다수의 조절 단백질들의 활성을 조정하는 것으로 밝혀졌다. 이들 단백질들은 글리코겐 합성에 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 합성효소, 미세소관 연관 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 e1F2B, 및 ATP 시트레이트 리아제, 액신(axin), 열충격인자-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, 및 CEPBa를 포함한다. 이들 각종 단백질 타겟들은 세포 대사, 증식, 분화 및 발생의 여러 측면에서 GSK-3와 관련된다.
최근, GSK-3의 저해가 인슐린 모방, tau 탈인산화 및 아밀로이드(amyloid) 가공, 또는 전사적 조정 각각을 통해 해결되지 않는 질환들(Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384)의 치료를 위한 신규한 의약적 실체를 개발하기 위한 실용가능한 전략을 제시하는 것으로 보인다.
상기 기술수준에 있어서, 하나의 요소기를 포함하는 몇몇 화합물이 GSK-3의 저해 특징을 가지는 것으로 설명되어 왔다. 이는 예를들면 공개문헌 WO03/004472, WO03/004475 및 WO03/089419 의 경우이다. 이들 공개문헌들은 각각 마쿼시 구조에 의해 정의된 매우 광범위한 수의 화합물들을 언급하며, 상기 구조는 크고 복잡하며, 이러한 상황은 그들의 생산을 더욱 복잡하게 만들며 상기 화합물들의 반응성의 가능성을 증가시킨다. 특히, 이러한 화합물들은 치환된 티아졸 화합물 및 헤테로사이클릭 아민들과 같은 구조적 서브그룹에 속한다. 이러한 화합물들은 많은 다른 그룹들 중에서, 요소 작용기(functional group)를 포함할 수 있다. 이러한 화합물들은 일반적으로 GSK-3 에 대해 저해효과를 가지고, 따라서 GSK-3 와 관련된 치매, 당뇨병 및 기분장애와 같은 일련의 질병의 치료 및 방어에 있어 잠재적 활성을 가진다고 알져진다. 그럼에도 불구하고, 어떠한 특정 화합물들에 대한 GSK-3 저해 관련한 결과들은 상기 언급된 공개문헌들 어느것에도 포함되어 있지 않다; 즉, 요소 작용기를 포함하는 화합물들에 대하도 이들 요소 유도체들의 어떠한 활성을 실제로 제공하는 어떠한 결과들이 나타나 있지 않다.
한편, 공개문헌 WO03/004478 및 논문 "GSK-3 특이적 저해제 AR-A014418 의 구조적 내부 및 생물학적 효과" J. Biol. Chem., 278 (46), 2003 는 하나의 특별한 요소, 4-(4-메톡시벤질)-N'(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)요소를 다루고 있다; 이 요 소는 실로 상기 언급한 요소들보다 훨씬 더 작고 단순한 구조를 가지고 있다. GSK-3 저해 특성들을 가지며, 따라서 글리코겐 신타제 키나제 3 과 연관된 많은 환경들을 치료 및/또는 방어하는 잠재적 활성을 가지는 것으로 설명된다. 그럼에도 불구하고, GSK-3 저해 효과가 GSK-3 저해 특성들을 가지는 것으로 설명되어온 헤테로사이클릭 화합물들로서 요소 자체에 기인한 것인지 또는 니트로-티아졸에 기인한 것인지 명확하지 않다, 상기 언급된 WO03/089419 실시예 참조.
몇몇 다른 요소들은 신경학적 질환들의 치료와 관련되는 것으로 설명된다. 그러나 완전히 다른 작용 방법들에 관하여서, 예를들어 WO00/06156, 여기서 설명된 요소들은 글루타메이트 리셉터 작용의 효력증가제(potentiators)인 것으로 설명된다.
효과적이고 선택적이며, 양호한 "약물 가능성", 즉 투여, 분배, 대사 및 분비와 관련된 양호한 제약학적 성질을 갖는 양호한 GSK-3 저해제들을 찾을 필요성이 여전히 존재한다. 당업자에게 알려진 기존의 논문들에 의해 생산되기 쉬운 단순하고 안정한 구조를 가진 화합물을 발견하는데 추가적인 장점이 존재할 것이다.
발명의 설명
안정하고 작은 요소 유도체들의 하나의 기가 GSK-3 효소에 대한 저해효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
화학식 (I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도
Figure 112008012983511-PCT00001
식중:
RB 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴로서 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 및 안트라실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환 또는 비치환된 아르알킬로서 식중 아르알킬은 벤질, 아제핀(azepines), 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 벤조디옥솔, 티오펜, 벤조푸란, 인다졸, 퀴나졸린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 이소크사졸, 피롤, 피란, -OR5, 및 -S(O)t-R5 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 선택되며 식중 RB 는 C, O, N, 및 S로부터 선택되는 8 내지 15 원자를 포함하고,
단, RB 는 헤테로사이클에 의해 치환된 헤테로사이클이 아니며,
R3, R4, R2, R'3, R'4, R'5yR'6 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -C=NR11, -CN, -OR12, -OC(=O)R13, -S(O)t-R14, -NR15R16, -NR17C(=O)R18, -NO2, -N=CR19R20 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 식중 R3 및 R4 는 함께 =O 기를 형성할수 있고, R3 R'2, R3 R'6, R4 R'2, R4 R'6, R'2R'3, R'3R'4, R'4R'5, R'5R'6, R15R16, R17R18 또는 R19R20 의 어떠한 쌍은 함께 환형 치환기를 형성할 수 있다;
t 는 0, 1, 2, 3 이고,
R5 는 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, GSK-3 매개된 질병 또는 증상의 치료 및/또는 방어를 위한 약제의 제조에 있어서, 식중 질병 또는 증상은, 당뇨병, 당뇨병 연관 증상, 알츠하이머병과 같이 치매를 포함하는 만성 신경퇴행성 증상들, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 투사형 뇌염, 괌의 파킨슨병-치매 복합증, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵 퇴행, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, AIDS 연관 치매, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환들 예로서 뇌졸중, 간질, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애와 같은 기분장애, 단독성 아밀로이드 맥관병증으로 인한 것과 같은 뇌졸중 후 기능적 회복의 촉진, 뇌출혈, 탈모, 비만, 심장혈관 죽상경화증, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 뇌손상 특히 외상성 뇌손상, 암, 백혈구 감소증, 다운증후군, 루이체(Lewy body) 질환, 염증, 만성 염증성 질환들, 과다형성 및 면역결핍으로서의 암 및 과다증식성 질병들으로 형성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 화합물들은 식중 RB 가 방향족기를 포함하는 것들이다.
구체적 실시예에서, RB 는 적어도 10개의 방향족 탄소원자를 가진다.
추가적 관점에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008012983511-PCT00002
다른 관점에서, 본 발명은 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형약을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, GSK-3에 의해 매개되는 이러한 질병 또는 증상은 알츠하이머병, II 형 당뇨병, 우울증 및 뇌손상으로부터 선택된다.
또다른 관점에 따르면, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 생물학적 분석용 반응물로서, 바람직하게는 GSK-3 저해용 반응물로서 이용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 화학식 (I)의 요소 유도체들은 화학적 개체들이며, 이는 놀랍게도 우수한 안정성 및 낮은 독성과 함께 GSK-3 효소에 대해 우수한 저해효과를 나타내었다.
상기 나타낸 바와 같이 본 발명의 첫번째 관점은 GSK-3 에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, RB 는 방향족기를 가지며 더욱 바람직하게는 RB 는 적어도 10개의 방향족 탄소 원자를 가진다.
바람직한 실시예에서, 화학식(I)의 화합물은 요소기의 N 원자에 직접적으로 연결된 방향족기를 가진다.
또다른 특별한 실시예에 따르면, RB 는 치환 또는 비치환된 나프틸기, 바람직하게는 비치환된 알파-나프틸기이다.
바람직하게는, RB 는 하기 식으로부터 선택된다:
Figure 112008012983511-PCT00003
특별한 실시예에서, R3 및 R4 는 H 이다.
다른 특별한 실시예에서, R'2, R'3, R'4, R'5 및 R'6 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -OR12, -NR15R16, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 식중 R7, R8, R12, R15 및 R16 은 상기에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, R'2, R'3, R'4, R'5 및 R'6 는 H 이다.
2개의 바람직한 화학식 (I) 의 화합물들은 하기와 같다:
Figure 112008012983511-PCT00004
본 발명 내에서, "GSK-3 매개된 질병 또는 증상" 이라는 표현은 GSK-3 이 역할을 담당하는 것으로 알려진 어떠한 질병 또는 다른 해로운 증상 또는 상태를 의미한다. 이러한 질병 또는 증상들은, 제한됨이 없이, 당뇨병, 당뇨병 연관 증상, 알츠하이머병과 같이 치매를 포함하는 만성 신경퇴행성 증상들, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 투사형 뇌염, 괌의 파킨슨병-치매 복합증, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵 퇴행, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, AIDS 연관 치매, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환들 예로서 뇌졸중, 간질, 기분장애 예로서 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애, 뇌졸중 후 기능적 회복의 촉진, (예로서 단독성 아밀로이드 맥관병증으로 인한) 뇌출혈, 탈모, 비만, 심장혈관 죽상경화증, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군(syndrome X), 허혈, 뇌손상 특히 외상성 뇌손상, 암, 백혈구 감소증, 다운증후군, 루이체 (Lewy body) 질환, 염증, 만성 염증성 질환들, 암 및 과다형성과 같은 과다증식성 질환 및 면역결핍일 수 있다.
바람직하게는, GSK-3 매개된 질병 또는 증상은 알츠하이머병, II 형 당뇨병, 우울증 또는 뇌손상 중 하나이다.
본 발명의 추가적인 측면들에 따르면, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 약제로서의 그 용도에 관한 것이다.
Figure 112008012983511-PCT00005
본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조약 또는 부형약이다; 바람직하게는, 상기 약학적 조성물 경구투여용이다. 본 약학적 조성물로 치료될 수 있는 바람직한 질병 및 증상들은, 당뇨병, 당뇨병 연관 증상, 알츠하이머병과 같은 치매를 포함하는 만성 신경퇴행성 증상들, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 투사형 뇌염, 괌의 파킨슨병-치매 복합증, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵 퇴행, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, AIDS 연관 치매, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환들 예로서 뇌졸중, 간질, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애와 같은 기분장애, 단독성 아밀로이드 맥관병증으로 인한 것과 같은 뇌졸중 후 기능적 회복의 촉진, 뇌출혈, 탈모, 비만, 심장혈관 죽상경화증, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군(syndrome X), 허혈, 뇌손상 특히 외상성 뇌손상, 암, 백혈구 감소증, 다운증후군, 루이체(Lewy body) 질환, 염증, 만성 염증성 질환들, 과다형성 및 면역결핍으로서의 암 및 과다증식성 질환들이며 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 GSK-3 저해제로 GSK-3 매개된 질병 또는 증상을 치료 또는 방어하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자들에게 약학적으로 유효한 양의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I) 의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서 본 발명은 생물학적 시료에서의 GSK-3 활성을 화학식 (I) 의 화합물들로 저해하는 것에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 GSK-3 저해제와 접촉시키는 것을 포함한다. 여기서 사용된 "생물학적 샘플"라는 용어는, 이에 제한됨이 없이, 세포 배양물 또는 그의 추출물을 포함한다; 시험관 내 분석에 적합한 효소 제제; 포유류로부터 수득된 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그의 추출물. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 생물학적 분석을 위한 반응물질로서의, 특히 GSK-3 저해를 위한 반응물질로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 정의에서 하기 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자들로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 포화를 함유하지 않으며, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖고, 단일결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 하나 이상의 치환기들, 예로서 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등으로 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, "아르알킬" 라디칼이 되며, 예로서 벤질 및 페네틸이 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)ORa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 있다.
"알킬티오"는 화학식 -SRa의 라디칼을 의미하고, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, 예로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 있다.
"아미노"는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb 의 임의로 사차화된 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼을 나타내며, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 라디칼이다. 아릴 라디칼은, 여기 정의된 것과 같이, 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실 및 알콕시카르보닐과 같은 하나 이상의 치환기들로 임의 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 알킬기에 연결된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 예들은 벤질 및 페네틸을 포함한다.
"아실"은 식 -C(O)-Rc 및 -C(O)-Rd 의 라디칼을 나타내며, 식 중 Rc 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, Rd 는 상기 정의된 것과 같은 아릴 라디칼이고, 예로서 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등이 있다.
"아로일알킬"은 -Ra-C(O)-Rd 로 치환된 알킬기를 나타내며, 식 중 Ra는 알킬 라디칼이다. 바람직한 예들은 벤조일메틸을 포함한다.[verificar si es correcto]
"카르복시"는 식 -C(O)OH의 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬"은, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자들로만 이루어진, 안정한 3-원 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타낸다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시 및 알콕시카르보닐과 같은 하나 이상에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 한다.
"할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 나타낸다.
"헤테로사이클(heterocycle)"은 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클은 탄소 원자들 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자들로 이루어지는 안정한 3-원 내지 15-원 고리를 나타내며, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자들을 갖는 4-원 내지 8-원 고리이며, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자들을 갖는 5-원 내지 6-원 고리이다. 본 발명의 목적을 위하여, 상기 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이시클릭 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있으며, 융합 고리계들을 포함할 수 있으며; 그리고 상기 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의 산화될 수 있으며; 상기 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 그리고 상기 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 그러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀류, 벤지미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 벤조디옥솔, 티오펜, 벤조푸란, 인다졸, 퀴나졸린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 이소크사졸, 피롤, 피라졸, 피란을 포함한다.
본 발명의 화합물들에서의 치환기들에 대한 여기에서의 참조들은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적절한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 성분을 나타내며, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들, 및 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합을 갖고, 2 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 결합을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 결합을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 결합을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 결합을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 개 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸; 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 동위원소가 많은 원자들의 존재에 대해서만 상이한 화합물들도 포함하고자 하는 것이다. 예로서, 수소가 중수소 또는 3중수소로 치환된 것, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-가 많은 탄소 또는 15N가 많은 질소로 치환된 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
"약학적으로 허용가능한 염, 유도체들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 용어는, 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 수용자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 나타낸다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들도 본 발명의 범주에 속한다는 것도 이해하여야 할 것이며, 이는 이러한 염들이 제약학적으로 허용가능한 염들의 제조시 유용할 수 있기 때문이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터, 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서 이들 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태들을, 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 둘의 혼합물 중에서, 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은 무기산 부가 염들, 예로서 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 및 유기산 부가염들, 예로서 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 알칼리 부가 염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 그 화합물들이 환자에게 투여된 경우, (예로서, 경구적으로 투여된 화합물이 보다 쉽게 혈액 내로 흡수되도록 허용함에 의해) 본 발명의 화합물들의 생체이용성을 증가시키거나, 또는 부모 화합물의 생물학적 구획 (예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 이송을, 그 원래의 부모 종들에 비해, 개선시키는 것들이다.
화학식 (I)의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되었으며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 그러한 유도체들은 본 기술분야의 당업자들에게서 쉽게 떠오를 것이며, 분자 내에 존재하는 관능기들에 따라 달라지나, 제한됨이 없이, 본 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 인산에스테르, 금속염 술포네이트 에스테르, 카바메이트 및 아미드. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 공지된 방법들의 예들은 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있으며, 예로서 Krogsgaard-Larsen 등 "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (2002, 4월)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유리 화합물로서 또는 용매화물 (예로서, 수화물) 중 하나로서, 결정형태일 수 있으며, 이들 형태 모두 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 용매화 방법들은 본 기술분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 특정 구현예에서, 상기 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I)의 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히, 희석제 및 담체와 같은 정상적인 약학적 첨가물들을 제외하고 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 가지고, 정상의 투약량 수준에서 독성이 있는 것으로 고려되는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물들은 95% 이상이다.
상기 기재된 화학식 (I)에 의해 대표되는 본 발명의 화합물들은 키랄 중심의 존재에 따른 거울상 이성체들 또는 다중 결합들의 존재에 따른 이성체들(예로서, Z, E)을 포함할 수 있다. 단일한 이성체들, 거울상 이성체들, 또는 부분입체이성체들 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다.
상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 이용가능한 합성 절차들에 의해, 예를들면:
Figure 112008012983511-PCT00006
N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설프옥사이드, 디옥산, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매내에서 +20 내지 +150℃ 범위의 온도에서 반응시킴으로 수득될 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정형태로, 약학 조성물 중의 이러한 형태도 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 부가적인 이온성 및 용매 성분들도 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다중의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태들을 포괄하고자 하는 것이다.
약학적 조성물들의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여용의 임의의 고상(정제, 환약, 캡슐, 과립 등) 또는 액상(용액, 현탁액 또는 에멀션) 조성물을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 상기 제약학적 조성물들은 경구용의 형태이다. 경구투여를 위한 적절한 투약 형태는 정제 및 캡슐일 수 있으며, 본 기술분야에 알려진 통상적인 부형제들을 포함할 수 있으며, 예로서 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결착제; 예로서 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신과 같은 충진제; 예로서 마그네슘 스테아레이트와 같은 정제화 윤활제; 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 붕해제; 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 제약학적으로 허용가능한 습윤제들이 있다.
고형의 경구 조성물들은 배합, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 배합 작동들을 사용하여 유효성분을 다량의 충진제들을 사용하는 조성물 전체에 걸쳐 분포시킬 수 있다. 그러한 조작들은 본 기술 분야에서 통상적이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있으며, 일반의 제약학적 실시에서 공지된 방법들에 따라, 임의로 코팅될 수 있으며, 특히 장용성(enteric) 코팅물로 코팅될 수 있다.
상기 약학적 조성물들은, 적절한 단위 투여량 형태의 멸균액, 현탁액 또는 냉동건조물과 같은 비경구 투여용으로 조정될 수 있다. 벌크화제(bulking agent), 완충제 또는 계면활성제와 같은 적절한 부형제들이 사용될 수 있다.
상기 언급된 제형들은 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참고도서에 기재된 것과 같은 또는 이를 참고한 것과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들 및 조성의 투여는 정맥내 주입, 경구 제제 및 복강내 및 정맥내 투여와 같은 임의의 적합한 방법에 의할 수 있다. 환자에게 편의성과 치료될 많은 질병들 다수의 만성적 특성으로 인해, 경구투여가 더 바람직하다.
일반적으로 본 발명 화합물의 효과적인 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료될 질환들의 심각성 및 환자의 체중에 의존한다. 그러나, 활성 화합물들은 대표적으로 1회 또는 수회 예를 들면 매일 1, 2, 3 또는 4 회씩, 0.1 내지 1000 mg/kg/일 범위의 대표적 총 일일 투약량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 혼합 치료를 제공하는 다른 약물들과 함께 이용될 수 있다. 다른 약물들은 동일한 조성의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시 또는 이시에 투여용 별개의 조성으로서 제공될 수 있다.
하기에서는, 본 발명을 실시예들에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 이들은 청구항들에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위의 제한으로 해석되어서는 안된다.
도 1 은 1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트라를 나타낸다.
도 2 는 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질-요소의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트라를 나타낸다.
도 3 은 다른 농도들에서 측정된 1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소의 GSK-3 활성 를 나타내는 다이아그램이다. 결과는 대조구와 비교하여 나타내었다.
도 4 는 다른 농도들에서 측정된 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질-요소의 GSK-3 활성을 나타내는 다이아그램이다. 결과들은 대조구와 비교하여 나타내었다.
화학식 II의 화합물들의 제조
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 상기 설명된 바와 같이, 해당하는 요소를 수득하기 위하여 컨비니언트(convenient) 이소시아네이트를 컨비니언트(convenient) 아민과 반응시킴으로써 제조된다.
실시예 1
1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소의 제조
0.44 ml (4 mmol) 벤질아민과 0.58 ml (4 mmol) 2-이소시아네이토-나프탈렌을 디클로로메탄에서 실온에서 밤동안 반응시킨다.
Figure 112008012983511-PCT00007
결과 백색 침전물은 여과되고 디에틸에테르로 세척된다. 분자량 276을 가지는 1.18 gr 의 백색 분말이 수득된다. 상응하는 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트라가 도 1에 표시된다. 이들은 상기 백색 화합물이 1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소임을 나타낸다.
실시예 2
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질-요소의 제조
0.44 ml (4 mmol) 벤질아민과 654.5 mg (4 mmol) 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔을 디클로로메탄에서 실온에서 밤동안 반응시킨다:
Figure 112008012983511-PCT00008
결과 백색 침전물은 여과되고 디에틸에테르로 세척된다. 분자량 276을 갖는 1 gr 의 백색 분말이 수득된다. 상응하는 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트라가 도 2 에 표시된다. 이들은 상기 백색 화합물이 1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소임을 나타낸다.
생물학적 방법들
GSK -3β 저해
상기 GSK-3β 활성은 재조합 인간 GSK-3 효소, 인산원 및 GSK-3 기질의 혼합물을 상응하는 테스트 화합물의 존재하 및 부존재하에서 배양하고, 그 혼합물의 GSK-3 활성의 측정함으로써 결정되었다.
재조합 인간 글리코겐 신타제 키나제 3ß가 12.5 μM 의 최종농도에서 62.5 μM 의 포스포-글리코겐 신타제 펩티드-2 (GS-2), 0.5 g-33P-ATP 및 라벨링되지 않은 ATP 의 존재하에서, MOPS 8 mM pH 7.3, EDTA 0.2 mM, MgCl2 10 mM 및 소디움 오르소바나데이트(sodium orthovanadate) 0.25 mM 에서 분석되었다. 최종 분석 부피 는 20 이었다. 30℃에서 30분간 배양 후, P81 포스포셀룰로오스 페이퍼 상에 15 알리쿼트(aliquots)를 점찍었다. 필터들은 적어도 각 10분간 4회 세척되고 신틸레이션 계수기에서 1.5 ml의 신틸레이션 칵테일로 계수된다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 존재하에서의 GSK-3 활성값이 다른 농도들에서 측정되었다; 대조구와 비교하여 반영된 그 결과들은 도 3 및 4에 나타내었다.
상기 화합물들의 IC50 값들은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 비 선형의(non-linear) 회귀(regression)에 의한 저해 곡선을 분석하여 계산되었다. IC50 (50 % 효소저해가 나타난 농도)값을 표 1에 나타내었다:
화합물 IC50
1-벤질-3-나프탈렌-1-일-요소 17.1
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질-요소 38.4

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물의 용도,
    Figure 112008012983511-PCT00009
    식중:
    RB 는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴로서 식중 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴 및 안트라실로 형성된 군으로부터 선택됨, 치환 또는 비치환된 아르알킬로서 식중 아르알킬은 벤질, 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 벤조디옥솔, 티오펜, 벤조푸란(benzofurane), 인다졸, 퀴나졸린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 이소크사졸, 피롤, 피란, -OR5, 및 -S(O)t-R5 로 형성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로부터 선택되며, 식중 RB 는 C, O, N, 및 S로부터 선택된 8 내지 15 개의 원자를 포함하고,
    단 RB 는 헤테로사이클에 의해 치환된 헤테로사이클이 아니며,
    R3, R4, R'2, R'3, R'4, R'5 y R'6 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -C=NR11, -CN, -OR12, -OC(=O)R13, -S(O)t-R14, -NR15R16, -NR17C(=O)R18, -NO2, -N=CR19R20 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 식중 R3 및 R4 는 함께 =O 기를 형성할 수 있고, 식중 R3 R'2, R3 R'6, R4 R'2, R4 R'6, R'2R'3, R'3R'4, R'4R'5, R'5R'6, R15R16, R17R18 또는 R19R20 의 어느 쌍은 함께 환형 치환기를 형성할 수 있으며;
    t 는 0, 1, 2, 3 이고,
    R5 는 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, GSK-3 매개된 질병 또는 증상의 치료 및/또는 방어를 위한 약제의 제조에 있어서, 식중 질병 또는 증상은, 당뇨병, 당뇨병 연관 증상, 치매를 포함하는 만성 신경퇴행성 증상들, 예로서 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌 염성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 투사형 뇌염, 괌의 파킨슨병-치매 복합증, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵 퇴행, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, AIDS 연관 치매, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증 및 신경외상성 질환들 예로서 뇌졸중, 간질, 기분장애 예로서 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애, 뇌졸중 후 기능적 회복의 촉진, (예로서 단독성 아밀로이드 맥관병증으로 인한) 뇌출혈, 탈모, 비만, 심장혈관 죽상경화증, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군(syndrome X), 허혈, 뇌손상 특히 외상성 뇌손상, 암, 백혈구 감소증, 다운증후군, 루이체 (Lewy body) 질환, 염증, 만성 염증성 질환들, 암 및 과다형성 및 면역결핍과 같은 과다증식성 질병으로 형성되는 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 식중 RB 는 방향족기를 포함하는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, RB 는 적어도 10개의 방향족 탄소원자를 가지는 용도.
  4. 제 2 항에 있어서, 식중 상기 방향족기는 요소기의 N 원자와 직접 연결되는 용도.
  5. 제 3 항에 있어서, 식중 RB 는 치환 또는 비치환된 나프틸기인 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 식중 RB 는 비치환된 알파-나프틸기인 용도.
  7. 제 1 항에 있어서, 식중 RB 는 하기로부터 선택된 기인 용도.
    Figure 112008012983511-PCT00010
  8. 제 1 항에 있어서, 식중 R3 및 R4 는 H 인 용도.
  9. 제 1 항에 있어서, 식중 R'2, R'3, R'4, R'5 및 R'6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -OR12, -NR15R16, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 식중 R7, R8, R12, R15 및 R16 은 제 1 항에 정의된 바와 같은 용도.
  10. 제 1 항에 있어서, 식중 R'2, R'3, R'4, R'5 및 R'6 는 H 인 용도.
  11. 제 1 항에 있어서, 식중 화학식(I) 의 화합물은 하기로부터 선택되는 용도:
    Figure 112008012983511-PCT00011
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 질병은 알츠하이머병인 용도.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 질병은 II 형 당뇨병인 용도.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 질병은 우울증인 용도.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 질병은 뇌손상인 용도.
  16. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112008012983511-PCT00012
  17. 약제로서 용도의 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112008012983511-PCT00013
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조약 또는 부형약을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 경구투여용인 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 분석용 반응물, 바람직하게는 GSK-3 저해용 반응물로서 용도.
  21. GSK-3 매개된 질병 또는 증상을 GSK-3 저해제로 치료 또는 방어하는 방법, 여기서 상기 질병 또는 증상은 당뇨병, 당뇨병 연관 증상, 예로서 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 아급성 경화 범뇌염성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 투사형 뇌염, 괌의 파킨슨병-치매 복합증, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵 퇴 행, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, AIDS 연관 치매, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증과 같은치매를 포함하는 만성 신경퇴행성 증상들, 및 신경외상성 질환들 예로서 뇌졸중, 간질, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애와 같은 기분장애, 뇌졸중 후 기능적 회복의 촉진, 단독성 아밀로이드 맥관병증으로 인한 것과 같은 뇌출혈, 탈모, 비만, 심장혈관 죽상경화증, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 허혈, 뇌손상, 외상성 뇌손상, 암, 백혈구 감소증, 다운증후군, 루이체 (Lewy body) 질환, 염증, 만성 염증성 질환들, 암 및 과다형성 및 면역결핍과 같은 과다증식성 질환으로 형성되는 군으로부터 선택되며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약학적으로 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 11 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
KR1020087004188A 2005-07-29 2008-02-21 Ｇｓｋ-3 저해제 KR101471999B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05380176A EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2005-07-29 GSK-3 inhibitors
EP05380176.7 2005-07-29
PCT/EP2006/007520 WO2007017145A2 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Gsk-3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080031440A true KR20080031440A (ko) 2008-04-08
KR101471999B1 KR101471999B1 (ko) 2014-12-10

Family

ID=35445902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087004188A KR101471999B1 (ko) 2005-07-29 2008-02-21 Ｇｓｋ-3 저해제

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8686042B2 (ko)
EP (2) EP1749523A1 (ko)
JP (1) JP5484726B2 (ko)
KR (1) KR101471999B1 (ko)
CN (1) CN101257900B (ko)
AU (1) AU2006278829B2 (ko)
BR (1) BRPI0615968B1 (ko)
CA (1) CA2616451C (ko)
CY (1) CY1119971T1 (ko)
DK (1) DK1919465T3 (ko)
ES (1) ES2661326T3 (ko)
HK (1) HK1124761A1 (ko)
HR (1) HRP20180109T1 (ko)
HU (1) HUE036844T2 (ko)
IL (1) IL189048A (ko)
LT (1) LT1919465T (ko)
NO (1) NO341454B1 (ko)
NZ (1) NZ566380A (ko)
PL (1) PL1919465T3 (ko)
PT (1) PT1919465T (ko)
RU (1) RU2449998C2 (ko)
SI (1) SI1919465T1 (ko)
WO (1) WO2007017145A2 (ko)
ZA (1) ZA200800983B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009119181A (ru) 2006-10-21 2010-11-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3
AU2009211300A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Noscira, S.A. Phenyl-prenyl derivatives, of marine and synthetic origin, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
JP2011513483A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
CA2720659C (en) * 2008-04-24 2016-10-18 Abbott Gmbh & Co. Kg 1-(7-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1h)-yl)quinolin-4-yl)-3-(pyrazin-2-yl)urea derivatives and related compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk-3)
EP3141252B8 (en) 2009-06-17 2019-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN103119035B (zh) 2010-09-27 2015-09-30 雅培股份有限两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
EP2854539A4 (en) * 2012-05-14 2016-03-09 Univ Kansas PHOSPHONATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
NZ713219A (en) 2013-03-14 2017-04-28 Massachusetts Inst Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
EP3851437A3 (en) 2013-11-13 2021-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivates
AU2014348840B2 (en) 2013-11-13 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR102493376B1 (ko) 2014-09-03 2023-01-27 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 청력 손실의 치료를 위해 내이 털세포를 생성하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN108779437A (zh) 2016-01-08 2018-11-09 麻省理工学院 分化的肠内分泌细胞和胰岛素产生细胞的制备
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
CN106727556B (zh) * 2016-11-30 2017-10-20 鑫喆喆 一种治疗脑损伤的药物组合物
US11066419B2 (en) 2016-12-30 2021-07-20 Frequency Therapeutics, Inc. 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same
AU2019321641A1 (en) 2018-08-17 2021-04-15 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
CN117186027B (zh) * 2023-09-11 2024-04-19 上海蓝木化工有限公司 一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895625A (en) * 1957-12-27 1962-05-02 Hoechst Ag New benzene-sulphonyl benzyl-ureas and process of preparing them
ES474449A1 (es) * 1978-10-23 1979-05-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de ureas y tioureas con actividad farmacologica.
EP0131071B1 (en) * 1983-01-24 1987-05-13 Duphar International Research B.V Benzoylurea compounds, and pesticidal and pharmaceutical compositions comprising same
JPH10182588A (ja) * 1996-10-30 1998-07-07 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換ベンジル尿素誘導体及びこれを含有する医薬
US5922767A (en) * 1996-10-30 1999-07-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylurea derivatives and medicine containing the same
US6071934A (en) * 1997-03-25 2000-06-06 Cell Pathways, Inc. Indenyl hydroxamic acids, (hydroxy) ureas and urethanes for treating patients with precancerous lesions
JP2001522835A (ja) * 1997-11-07 2001-11-20 シェーリング コーポレイション フェニル−アルキル−イミダゾール型のｈ３レセプターリガンド
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
JP2003527360A (ja) * 2000-03-14 2003-09-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CA2424246A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Shianlen Cahoon Methods and compositions for the treatment of inflammatory diseases
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102440D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compound
TWI324064B (en) * 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
EP1493438A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1586318A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL189048A0 (en) 2008-08-07
WO2007017145A3 (en) 2007-04-26
PL1919465T3 (pl) 2018-06-29
NO341454B1 (no) 2017-11-13
BRPI0615968B1 (pt) 2023-10-03
CN101257900B (zh) 2012-09-12
US8686042B2 (en) 2014-04-01
AU2006278829B2 (en) 2012-03-29
HUE036844T2 (hu) 2018-08-28
RU2449998C2 (ru) 2012-05-10
EP1919465A2 (en) 2008-05-14
PT1919465T (pt) 2018-03-07
IL189048A (en) 2017-04-30
CA2616451A1 (en) 2007-02-15
EP1749523A1 (en) 2007-02-07
AU2006278829A1 (en) 2007-02-15
CA2616451C (en) 2015-01-20
HRP20180109T1 (hr) 2018-04-20
NZ566380A (en) 2011-01-28
BRPI0615968A2 (pt) 2011-05-31
JP2009502846A (ja) 2009-01-29
ES2661326T3 (es) 2018-03-28
EP1919465B1 (en) 2017-12-27
KR101471999B1 (ko) 2014-12-10
DK1919465T3 (en) 2018-02-05
RU2008107733A (ru) 2009-09-10
JP5484726B2 (ja) 2014-05-07
US20090124686A1 (en) 2009-05-14
SI1919465T1 (en) 2018-04-30
CN101257900A (zh) 2008-09-03
ZA200800983B (en) 2009-07-29
NO20081052L (no) 2008-02-28
HK1124761A1 (en) 2009-07-24
LT1919465T (lt) 2018-04-10
CY1119971T1 (el) 2018-12-12
WO2007017145A2 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101471999B1 (ko) Ｇｓｋ-3 저해제
KR101151647B1 (ko) Ｇｓｋ-3 저해제로서의 티아디아졸리디논
AU2007245625B2 (en) N- ( 2-thiazolyl) -amide derivatives as GSK-3 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171127

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181123

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191127

Year of fee payment: 6