WO2013007424A1 - Vorrichtung zum definierten und dosierten zuführen von flüssigkeiten - Google Patents

Vorrichtung zum definierten und dosierten zuführen von flüssigkeiten Download PDF

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WO2013007424A1
WO2013007424A1 PCT/EP2012/059005 EP2012059005W WO2013007424A1 WO 2013007424 A1 WO2013007424 A1 WO 2013007424A1 EP 2012059005 W EP2012059005 W EP 2012059005W WO 2013007424 A1 WO2013007424 A1 WO 2013007424A1
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unit
solution
container
liquid
reactor
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PCT/EP2012/059005
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English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Joksch
Barbara KAVSEK
Johannes Österreicher
Original Assignee
Siemens Aktiengesellschaft
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps

Definitions

  • the present invention relates generally to the field of biochemical and biotechnological processes, in particular to the growth of cells in nutrient solutions.
  • the present invention relates to a
  • Liquids to a solution e.g., a nutrient solution for growing cells
  • a solution e.g., a nutrient solution for growing cells
  • organisms such as e.g. Bacteria, fungi, plants
  • microorganisms eg bacteria, fungi, etc.
  • a bioreactor which can also be referred to as a fermenter, is a container in which certain microorganisms or cells are cultured or cultivated under optimal conditions.
  • so-called small-scale culture systems so-called laboratory fermenters or shake flasks or Erlenmeyer flasks are used, which can be closed, for example, with a gas-permeable sterile barrier.
  • Bioreactors as well as for small cultures Laborfermenter are thus reactors, in which necessary procedural Basic operations (eg tempering, gassing, dosing, etc.) for cultivating microorganisms and cell cultures can be performed.
  • the purpose of cultivating microorganisms or cells in a bioreactor or in a laboratory fermenter can be, for example, obtaining or culturing cells, obtaining constituents of cells, obtaining metabolites of microorganisms or cells, etc.
  • optimal conditions and sterility ie, absence of undesirable, replicable germs
  • composition of a nutrient medium for the microorganisms or cells important factors such as composition of a nutrient medium for the microorganisms or cells, oxygen supply, temperature, pH, etc. are controlled and controlled and made important components of the reactor sterile.
  • the composition of the nutrient medium which is also referred to as a substrate or in liquid nutrient media as a nutrient solution, plays a crucial role in bio ⁇ chemical processes such as cell growth, etc.
  • the Nähr ⁇ solution in which, for example, cultured microorganisms or
  • Cells are usually provided all necessary for a growth of microorganisms, cells, etc. Nutrients available. But there are also - for example. the success of a biochemical or biotechnological process (for example culture of microorganisms, cell culture, etc.) - very high demands in particular in the stability of a nutrient solution or its composition.
  • the pH is a measure of the acidic or alkaline reaction of an aqueous solution.
  • the pH of the solution may vary due to the metabolism of the Change microorganisms or cells during the process in the bioreactor.
  • a pH range set by a buffer solution must not be left.
  • the pH of the solution must be measured despite buffering during, for example, a biochemical process (eg growth of cells, etc.). Is a deviation of the pH from the specified
  • the pH of the solution can be adjusted if necessary by adding acids or alkalis.
  • a measurement of the pH of a solution in a bioreactor or in a laboratory fermenter can take place, for example, with the aid of a sensor. From the measurement result it is then determined which liquid - i. whether acids or alkalis - are added to the solution. However, it is for one
  • Adjusting the pH usually requires that the reactor vessel (e.g., a shake flask, etc.), in which e.g. in cell cultures the solution containing the cells is opened.
  • the addition of the respective liquid (acid, base or the solution itself) then takes place manually.
  • this process involves the risk that the necessary sterility is no longer present, in particular due to the opening of the reactor, and the solution or the culture is contaminated. Impurities in the solution can then be changed
  • the liquids to be supplied can be introduced into the reactor, for example via a metering device.
  • This dosing device is used for example as an intermediate piece between a neck of the bottle and a cover of the reactor or shaking ⁇ piston and is, for example, via hose ⁇ lines with the outside world (eg for feeding the Liquid, etc.).
  • this metering device has the disadvantage that it is suitable only for use in certain reactor forms - ie only for shake flasks - and due to their structure a certain
  • the invention is therefore based on the object, a
  • Specify device by which dosed and defined in a simple manner one or more liquids without the risk of contamination of a solution, in particular a
  • Nutrient solution can be supplied and which can be used for any reactor forms.
  • the device consists of a first and a second unit, wherein the first unit comprises a control ⁇ unit and a power supply.
  • the second unit comprises at least a first pumping device for
  • Container for storing the liquid.
  • the first and the second unit for use according to the use of a separable connection with each other
  • the main aspect of the proposed solution according to the invention is that the device according to the invention consists of two detachably connectable units, whereby a
  • Electronics for controlling a dosage of liquids to be supplied in the first unit from fluidics - i. of fluidic elements for the metering of the supplied liquids, which are housed in the second unit, is separated.
  • the second unit with the fluidics for example, according to orggemer
  • the first unit with the electronics separated and can then be sterilized very easily.
  • the two units can then be reconnected and used for a defined and metered feeding of liquids in or in a reactor, eg for a new cell culture.
  • the inventive device can operate autonomously in the first unit due to a control unit and a power supply ⁇ . That is, for example, it can be one for an entire process
  • the apparatus according to the invention can be used for various reactor shapes (e.g., shake flasks) and easy to handle since, for example, complex tubing for supplying liquids is not necessary.
  • the second unit additionally comprises a
  • Sensor unit for analyzing and evaluating a sample of, for example, the solution to be regulated, a second pumping device and a line for removing the sample from the solution.
  • the second unit still has a waste container which serves to dispose of the analyzed sample.
  • Waste containers for analyzed samples are also provided in the second unit, these can also be made very sterile before an appropriate use sterile.
  • control unit of the device according to the invention is designed to be programmable.
  • the control unit which may be designed for example as a microcontroller from ⁇ can be provided in this manner prior to use as intended of the device according to the invention with a suitable program.
  • Process such as a growth process of cells are controlled autonomously or without additional manual intervention. This eliminates an additional source of impurities and improves the quality of chemical / biochemical processes.
  • the first unit of the device according to the invention additionally has a component for transmitting control commands and / or data between the control unit and an external computer unit.
  • control commands from an external computer unit can be easily sent to the control unit via this component. unit of the first unit.
  • eg data eg measurement results of the sensor unit, etc.
  • the communication between the component for transmitting control commands and / or data and the external computer unit can, for example, be wired or ideally wireless (eg via a radio interface, etc.).
  • the separable connection between the first and the second unit is designed as a plug connection.
  • the two units of the device according to the invention can be very easily connected for a purpose-appropriate use and after a
  • the at least one container for storing the liquid to be supplied is made replaceable.
  • An exchangeable container has the advantage that with the supplied liquids (eg chemicals such as acids, bases, etc.) easier handling is possible.
  • the supplied liquids eg chemicals such as acids, bases, etc.
  • the first and the second unit can be used in a connected state as a closure device for a solution container or reactor, in particular shake flasks.
  • the device according to the invention is placed in the connected state to the solution tank or reactor and can close this.
  • the device according to the invention then operates autonomously and possible sources of contamination, e.g. the solution, the cell culture, etc. are thus prevented.
  • the device can be applied advantageously.
  • the device is thereby e.g. as a cylindrical closure positioned in the bottleneck of the shake flask and thereby closes the reactor.
  • the device may ideally be used in shear-sensitive cultures (e.g., animal cells, etc.), since there is little or no contact with the culture, and thus there is no danger of grating cells during shaking or agitation.
  • shear-sensitive cultures e.g., animal cells, etc.
  • the device according to the invention does not present an obstacle, as it is e.g. has no leading lines to the outside world.
  • FIG. 1 shows, by way of example and in a schematic manner, the device according to the invention in a connected state, which serves as a cover or closure device for a solution container S or reactor S, in particular a so-called shaking flask S, is used. Since shaking is a very gentle form of stirring, shake flasks S are particularly suitable for shear-sensitive cultures, such as
  • shake flasks used animal cell cultures.
  • shaker ⁇ plates or shaker used animal cell cultures.
  • shaker ⁇ plates or shaker used animal cell cultures.
  • the device according to the invention comprises two units El, E2, wherein the first unit El has an electronics required for the control.
  • the second unit E2 comprises the so-called fluidics and is designed so that a
  • a first unit E1 is located in an upper part of the device according to the invention.
  • a second unit E2 is located in an upper part of the device according to the invention.
  • a solution L which is suitable for e.g. a biochemical / chemical process (e.g., growing cells, etc.) in reactor S.
  • a biochemical / chemical process e.g., growing cells, etc.
  • the first unit E1 is connectable to the second unit E2 via a detachable connection V.
  • Connection V can for example be designed as a connector V.
  • the first unit E1 and the second unit E2 are replaced before a suitable use - e.g. before the device is applied as a closure device to a reactor S - by mating with each other
  • the connected units El, E2 or the device can be removed from the reactor S and separated, wherein the second unit E2 can be sterilized for further use and then filled with new liquids or chemicals. After a renewed connection or mating of the first and the second unit El, E2, the device is ready for use again.
  • the first unit El of the device according to the invention comprises a control unit MC and a power supply PS, which
  • the control unit MC but also other components of the device such as pumping devices PI, P2, etc. with
  • control unit MC For example, a control logic with a microcontroller can be used as control unit MC.
  • the control unit MC can also be designed programmable. The control unit MC is then involved in an application for the respective biochemical / chemical process
  • the second unit E2 or the fluidics for supplying a defined and metered amount to control one or more liquids to be supplied (for example acids, bases, solution, nutrients, etc.). That the biochemical or chemical process or the culture in the reactor S thus requires little further care.
  • the first unit El may also have a component RX for transmitting control commands and / or data from or to an external computer unit.
  • a component RX for transmitting control commands and / or data from or to an external computer unit.
  • the component RX which is e.g. Either wired or by means of a wireless connection (e.g., radio, etc.) can communicate with the external computer unit, for example, the programming of the control unit MC can be done for use.
  • Control unit MC transferred and / or the programming adapted to the control of the second unit E2 or the fluidics better in the biochemical process in
  • Reactor S adapt.
  • data e.g., values of parameters such as pH of the solution L, oxygen content, etc.
  • the second unit E2 of the device according to the invention comprises at least one first pump device PI, one
  • the container Tl be designed to be interchangeable, so that the container Tl can be easily removed after use or in disposable containers can be easily replaced by a new container Tl for a next use.
  • a use according to use of the device according to Inventive ⁇ be for a defined and metered feeding of the liquid from the container by the Tl
  • Control unit MC control commands sent to the first pumping device PI.
  • the first pumping device PI takes the appropriate amount of liquid to be supplied from the container Tl and passes it via the feed line LI in the reactor S and thus to the solution L.
  • the first pumping device PI takes the appropriate amount of liquid to be supplied from the container Tl and passes it via the feed line LI in the reactor S and thus to the solution L.
  • the second unit E2 also several containers Tl for example, acids, bases, etc.
  • the second unit E2 may have a sensor unit SE which, in the connected state of the device, can communicate with the control unit MC and, for example, forward it to this data or else send it to the latter, for example.
  • samples from the solution L can be controlled.
  • samples can be taken from the reactor S or from the solution L via a line L2 and a second pumping device P2. From the sensor unit SE, the samples can then be analyzed and so important
  • biochemical and / or chemical parameters eg pH, oxygen content, etc.
  • Analyzed samples can then be disposed of in a waste container T2 also provided in the second unit E2.
  • Analysis data or results can then be forwarded from the sensor unit SE to the control unit MC.
  • the MC operations for defined and metered feeding of liquids into the solution tank reactor S or S may then be derived by a corresponding regulation ⁇ programming the control unit. That is, the control unit MC can, based on the results of
  • Sensor unit SE corresponding control commands sent to the first pump device PI and thus for example a keitszugabe increased and / or reduced. Additionally, the analysis data and results, the sensor unit SU via the control unit MC and the component RX for transferring ⁇ can carry sent from control commands and / or data to an external computer unit for further analysis and / or evaluation.
  • the device according to the invention can be used in the connected state as a closure device for a solution container S, in particular a shaker piston. After use, the
  • connection V for example plug-in connection
  • Unit E2 the fluidics - connects, to be disconnected.
  • the first unit El can then be very easy for a new one
  • the container Tl can be removed, provided that it is designed interchangeable. Then, the second unit E2 can be sterilized very easily to the usual extent. Before a new use, the second unit E2 is equipped with a new container Tl and reconnected to the first unit El.

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Abstract

Die Vorrichtung zum definierten und dosierten Zuführen von Flüssigkeiten besteht aus einer ersten und einer zweiten Einheit (E1, E2). Dabei umfasst die erste Einheit (E1) zumindest eine Steuereinheit (MC) wie z.B. eine Steuerlogik mit einem Mikrokontroller und einer Energieversorgung (PS). Eine zweite Einheit (E2) weist zumindest eine Pumpvorrichtung (P1) zum Dosieren und Definieren einer zuzuführenden Flüssigkeitsmenge, die Zuleitung (L1) zum Zuführen der Flüssigkeitsmenge zur Lösung (L) und zumindest einen Behälter (T1) zum Aufbewahren der zuzuführenden Flüssigkeit auf. Für einen verwendungsgemässen Einsatz sind die erste und die zweite Einheit (E1, E2) durch eine trennbare Verbindung (V) miteinander verbindbar.

Description

Beschreibung
Vorrichtung zum definierten und dosierten Zuführen von
Flüssigkeiten
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der biochemischen und biotechnologischen Prozesse, insbesondere einem Züchten von Zellen in Nährlösungen. Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung eine
Vorrichtung zum definierten und dosierten Zuführen von
Flüssigkeiten zu einer Lösung (z.B. einer Nährlösung zum Züchten von Zellen) während des Ablaufes eines biochemischen und/oder biotechnologischen Prozesses.
Stand der Technik
In der Biochemie oder in der modernen Biotechnologie werden häufig Organismen wie z.B. Bakterien, Pilze, Pflanzen
und/oder tierische Zellen verwendet, welche meist bereits genau erforscht sind, und dann für biotechnologische und/oder biochemische Anwendungen bzw. Forschungszwecke eingesetzt werden. Für die Verwendung dieser Organismen wurden
beispielsweise Methoden zur Kultivierung bzw. zum Züchten entwickelt. Vor allem Mikroorganismen (z.B. Bakterien, Pilze, etc.) und/oder Zellen können in so genannten Bioreaktoren kultiviert bzw. gezüchtet. Ein Bioreaktor, welcher auch als Fermenter bezeichnet werden kann, ist ein Behälter, in welchem bestimmte Mikroorganismen oder Zellen unter möglichst optimalen Bedingungen kultiviert bzw. gezüchtet werden. Für so genannte Kleinkultursysteme werden so genannte Laborfermenter bzw. Schüttelkolben oder Erlenmeyerkolben eingesetzt, welche beispielsweise mit einer gasdurchlässigen Sterilbarriere verschlossen werden können. Bioreaktoren sowie für kleine Kulturen Laborfermenter sind damit Reaktoren, in denen notwendige verfahrenstechnische Grundoperationen (z.B. Temperieren, Begasen, Dosieren, etc.) zum Kultivieren von Mikroorganismen und Zellkulturen durchgeführt werden können. Zweck der Kultivierung von Mikroorganismen bzw. Zellen in einem Bioreaktor bzw. in einem Laborfermenter kann beispielsweise eine Gewinnung bzw. Züchtung von Zellen, eine Gewinnung von Bestandteilen von Zellen, eine Gewinnung von Stoffwechselprodukten von Mikroorganismen oder Zellen, etc. sein. Für derartige biochemische Prozesse sind in einem Reaktor üblicherweise optimale Bedingungen und Sterilität (d.h. ein Freisein von unerwünschten, vermehrungsfähigen Keimen) notwendig. Deshalb werden in den meisten Bioreaktoren bzw. Laborfermentern wichtige Faktoren wie z.B. Zusammensetzung eines Nährmediums für die Mikroorganismen bzw. Zellen, Sauerstoffzufuhr, Temperatur, pH-Wert, etc. kontrolliert und gesteuert sowie wichtige Komponenten des Reaktors steril gemacht . Vor allem spielt die Zusammensetzung des Nährmediums, welches auch als Substrat bzw. bei flüssigen Nährmedien auch als Nährlösung bezeichnet wird, eine entscheidende Rolle für bio¬ chemische Prozesse wie z.B. Zellwachstum, etc. Die Nähr¬ lösung, in welcher z.B. Mikroorganismen kultiviert oder
Zellen gezüchtet werden, stellt meist alle für ein Wachstum der Mikroorganismen, Zellen, etc. notwendigen Nährstoffe zur Verfügung. Es werden aber auch - um z.B. den Erfolg eines biochemischen bzw. biotechnologischen Prozesses (z.B. Kultur von Mikroorganismen, Zellkultur, etc.) - sehr hohe An- forderungen insbesondere in die Stabilität einer Nährlösung bzw. deren Zusammensetzung gestellt.
Ein wichtiger Parameter für die Nährlösung ist z.B. der pH- Wert, da viele der kultivierten Organismen bzw. Zellen meist einen begrenzten Toleranzbereich bezüglich des pH-Werts mit einem Optimum besitzen. Der pH-Wert ist ein Maß für die saure oder alkalische Reaktion einer wässrigen Lösung. Der pH-Wert der Lösung kann sich allerdings durch den Stoffwechsel der Mikroorganismen bzw. Zellen während des Prozesses im Bioreaktor verändern. Um jedoch z.B. ein Wachstum einer Kultur, eine Entwicklung einer Zellkultur, etc. zu sichern, darf eine durch eine Pufferlösung festgelegte Bandbreite für den pH- Wert nicht verlassen werden. Zu diesem Zweck muss der pH-Wert der Lösung trotz Pufferung während z.B. eines biochemischen Prozesses (z.B. Züchten von Zellen, etc.) gemessen werden. Wird eine Abweichung des pH-Werts von der festgelegten
Bandbreite festgestellt, so kann der pH-Wert der Lösung erforderlichenfalls durch Zugabe von Säuren oder Laugen reguliert werden.
Eine Messung des pH-Wertes einer Lösung in einem Bioreaktor bzw. in einem Laborfermenter kann beispielweise mit Hilfe eines Sensors erfolgen. Anhand des Messergebnisses wird dann bestimmt, welche Flüssigkeit - d.h. ob Säuren oder Laugen - der Lösung zugeführt werden. Allerdings ist es für ein
Zuführen der jeweiligen Flüssigkeit (Säure, Base) zum
Regulieren des pH-Werts üblicherweise erforderlich, dass das Reaktorgefäß (z.B. ein Schüttelkolben, etc.), in welchem z.B. bei Zellkulturen die Lösung mit den Zellen befindet, geöffnet wird. Die Zugabe der jeweiligen Flüssigkeit (Säure, Base oder der Lösung selbst) erfolgt dann manuell. Dieser Vorgang ist allerdings mit der Gefahr verbunden, dass insbesondere durch das Öffnen des Reaktors die notwendige Sterilität nicht mehr gegeben ist und die Lösung bzw. die Kultur verunreinigt wird. Verunreinigungen der Lösung können dann zu geänderten
Randbedingungen führen und damit den Erfolg der Kultivierung von Mikroorganismen bzw. der Zellzüchtung beeinträchtigen oder verhindern.
Anstatt durch manuelle Zugabe bei geöffnetem Reaktor können die zuzuführenden Flüssigkeiten beispielsweise über eine Dosiervorrichtung in den Reaktor eingebracht werden. Diese Dosiervorrichtung wird z.B. als Zwischenstück zwischen einem Falschenhals und einem Deckel des Reaktors bzw. Schüttel¬ kolbens eingesetzt und ist beispielsweise über Schlauch¬ leitungen mit der Außenwelt (z.B. zum Zuführen der Flüssigkeit, etc.) verbunden. Diese Dosiervorrichtung weist allerdings den Nachteil auf, dass sie nur für einen Einsatz bei bestimmten Reaktorformen - d.h. nur bei Schüttelkolben - geeignet ist und aufgrund ihres Aufbaus eine gewisse
Unhandlichkeit aufweist. Außerdem müssen bei einer üblichen Anordnung von mehreren Schüttelkolben auf einer so genannten Schüttelplatte, auf welche die Schüttelkolben zum Rühren aufgesetzt werden, sehr viele Schlauchleitungen von dieser Anordnung weggeführt werden, wodurch ein Aufbau der Anordnung sehr aufwendig und komplex wird.
Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine
Vorrichtung anzugeben, durch welche auf einfache Weise eine oder mehrere Flüssigkeiten dosiert und definiert ohne Gefahr von Verunreinigungen einer Lösung, insbesondere einer
Nährlösung zugeführt werden können und welche für beliebige Reaktorformen einsetzbar ist.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch eine Vorrichtung der eingangs angeführten Art mit den in Anspruch 1 beschriebenen Merkmalen. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Vorrichtung sind in den abhängigen Ansprüchen angeführt.
Erfindungsgemäß besteht die Vorrichtung aus einer ersten und einer zweiten Einheit, wobei die erste Einheit eine Steuer¬ einheit sowie eine Energieversorgung umfasst. Die zweite Einheit weist zumindest eine erste Pumpvorrichtung zum
Dosieren und Definieren einer zuzuführenden Menge einer Flüssigkeit, eine Zuleitung zum Zuführen der definierten Menge der Flüssigkeit zur Lösung sowie zumindest einen
Behälter zum Aufbewahren der Flüssigkeit auf. Dabei sind die erste und die zweite Einheit für einen verwendungsgemäßen Einsatz über eine trennbare Verbindung miteinander
verbindbar . Der Hauptaspekt der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Lösung besteht darin, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung aus zwei auflösbar verbindbaren Einheiten besteht, wodurch eine
Elektronik zur Steuerung einer Dosierung von zuzuführenden Flüssigkeiten in der ersten Einheit von einer Fluidik - d.h. von strömungsmechanischen Elementen für die Dosierung der zuzuführenden Flüssigkeiten, welche in der zweiten Einheit untergebracht sind, getrennt ist. Durch diese trennbare Ausführung der Vorrichtung kann auf einfache Weise Sterilität erreicht werden. Die zweite Einheit mit der Fluidik wird beispielsweise nach zweckgemäßer
Verwendung von der ersten Einheit mit der Elektronik getrennt und kann dann sehr einfach sterilisiert werden. Für einen weiteren Einsatz kann dann der zumindest eine Behälter zum Aufbewahren für zuzuführende Flüssigkeiten bestückt werden. Vor dem Einsatz können dann die beiden Einheiten wieder verbunden und für ein definiertes und dosiertes Zuführen von Flüssigkeiten bei oder in einem Reaktor z.B. für eine neue Zellkultur eingesetzt werden. Dabei kann die erfindungsgemäße Vorrichtung aufgrund einer Steuereinheit und einer Energie¬ versorgung in der ersten Einheit autonom arbeiten. D.h. es kann beispielsweise für einen gesamten Prozess eine
definierte und dosierte Flüssigkeitszugabe vorgegeben werden, ohne dass z.B. manuell eingegriffen werden muss. Damit werden auf einfache Weise Verunreinigungen z.B. der Lösung, der Zellkultur, etc. im Reaktor verhindert. Zusätzlich ist die erfindungsgemäße Vorrichtung für verschiedene Reaktorformen (z.B. Schüttelkolben) einsetzbar und leicht zu handhaben, da beispielsweise keine komplexen Schlauchleitungen für ein Zuführen von Flüssigkeiten notwendig sind.
Bei einer bevorzugten Fortbildung der erfindungsgemäßen
Vorrichtung umfasst die zweite Einheit zusätzlich eine
Sensoreinheit zum Analysieren und Auswerten einer Probe von z.B. der zu regulierenden Lösung, eine zweite Pumpvorrichtung sowie eine Leitung zum Entnehmen der Probe aus der Lösung. Zusätzlich weist die zweite Einheit noch einen Abfallbehälter auf, welche zum Entsorgen der analysierten Probe dient. Durch den Einsatz einer Sensoreinheit in der erfindungsgemäßen Vorrichtung können auf einfache Weise Proben z.B. aus der Lösung im Reaktor entnommen und beispielsweise wichtige chemische und/oder biochemische Parameter (z.B. pH-Wert, Sauerstoffwert , etc.) der Lösung mit der Sensoreinheit überprüft und analysiert werden. Durch eine Verbindung mit der Steuereinheit in der ersten Einheit der Vorrichtung, welche dafür eine geeignete Regelprogrammierung aufweisen kann, kann dann gezielt eine Zugabe von Flüssigkeiten - in
Abhängigkeit von einem Analyseergebnis - gesteuert werden. Da diese Sensoreinheit sowie die zugehörige zweite Pumpvor¬ richtung, eine Leitung zum Entnehmen der Probe und ein
Abfallbehälter für analysierte Proben ebenfalls in der zweiten Einheit vorgesehen sind, können diese ebenfalls sehr einfach vor einem zweckgemäßen Einsatz steril gemacht werden.
Es ist günstig, wenn die Steuereinheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung programmierbar ausgestaltet ist. Die Steuereinheit, welche beispielweise als Mikrocontroller aus¬ gestaltet sein kann, kann auf diese Weise vor einer zweckgemäßen Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einem geeigneten Programm versehen werden. Durch eine
geeignete Programmierung kann dann die zweite Einheit - d.h. die Fluidik - der erfindungsgemäßen Vorrichtung während der gesamten Verwendung bei einem chemischen/biochemischen
Prozess wie z.B. einem Wachstumsprozess von Zellen autonom bzw. ohne zusätzliche manuelle Eingriffe angesteuert werden. Damit entfällt eine zusätzliche Quelle für Verunreinigungen und es wird eine höhere Qualität bei chemischen/biochemischen Prozessen erreicht.
Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die erste Einheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung zusätzlich eine Komponente zum Übertragen von Steuerbefehlen und/oder Daten zwischen der Steuereinheit und einer externen Rechnereinheit aufweist. Über diese Komponente können beispielsweise Steuerbefehle von einer externen Rechnereinheit sehr einfach an die Steuer- einheit der ersten Einheit übertragen werden. Es ist auch denkbar, dass z.B. Daten (z.B. Messergebnisse der Sensoreinheit, etc.) an die externe Rechnereinheit weitergeleitet werden. Dadurch könnte gegebenenfalls eine Programmierung der Steuereinheit nachjustiert und noch besser an die chemischen bzw. biochemischen Prozesse im Reaktor angepasst werden. Die Kommunikation zwischen der Komponente zum Übertragen von Steuerbefehlen und/oder Daten und der externen Rechnereinheit kann beispielweise drahtgebunden oder idealer Weise drahtlos (z.B. über eine Funkschnittstelle, etc.) erfolgen.
Eine zweckmäßige Ausgestaltung der erfindungsgemäßen
Vorrichtung sieht vor, dass die trennbare Verbindung zwischen der ersten und der zweiten Einheit als Steckverbindung ausgeführt ist. Durch eine Steckverbindung können die beiden Einheiten der erfindungsgemäßen Vorrichtung sehr einfach für einen zweckgemäßen Einsatz verbunden und nach einer
Verwendung auf einfache Weise wieder getrennt werden, um z.B. die zweite Einheit zu sterilisieren und/oder die erste
Einheit für einen weiteren Einsatz neu zu programmieren.
Es ist auch günstig, wenn der zumindest eine Behälter zum Aufbewahren der zuzuführenden Flüssigkeit auswechselbar ausgestaltet ist. Ein auswechselbarer Behälter weist den Vorteil auf, dass mit den zuzuführenden Flüssigkeiten (z.B. Chemikalien wie Säuren, Basen, etc.) ein einfacherer Umgang möglich ist. Insbesondere da mittlerweile häufig Einweg¬ behälter genutzt werden, kann beispielsweise ein leerer
Behälter während oder nach einer Verwendung der erfindungs- gemäßen Vorrichtung ausgetauscht werden bzw. durch einen neuen, vollen ersetzt werden. Dadurch kann gegebenenfalls auch ein Sterilisieren des Behälters entfallen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Vorrichtung sieht vor, dass die erste und die zweite Einheit in einem verbundenen Zustand als Verschlusseinrichtung für einen Lösungsbehälter bzw. Reaktor, insbesondere Schüttelkolben, einsetzbar sind. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird dazu in verbundenen Zustand auf den Lösungsbehälter bzw. Reaktor aufgesetzt und kann diesen verschließen. Eine
zusätzliche Verschlusseinrichtung kann damit eingespart werden. Es ist, da die zuzuführenden Flüssigkeiten vom
Behälter der zweiten Einheit bereitgestellt werden, keine zusätzliche Verbindung zur Außenwelt erforderlich. Die erfindungsgemäße Vorrichtung arbeitet dann autonom und eventuelle Quellen für Verunreinigungen z.B. der Lösung, der Zellkultur, etc. werden damit verhindert.
Insbesondere bei so genannten Schüttelkolben oder Erlenmeyer- kolben kann diese Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Vorrichtung vorteilhaft angewendet werden. Die Vorrichtung wird dabei z.B. wie ein zylinderförmiger Verschluss in den Flaschenhals des Schüttelkolbens positioniert und verschließt dadurch den Reaktor. Die Vorrichtung kann idealer Weise bei scherempfindlichen Kulturen (z.B. tierischen Zellen, etc.) eingesetzt werden, da es kaum bis gar nicht zur Berührungen mit der Kultur kommt und dadurch bei Schüttelbewegungen bzw. beim Rühren keine Gefahr besteht, dass Zellen zerrieben werden. Auch stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung beim Anbringen des Schüttelkolbens auf einer Schüttelplatte kein Hindernis dar, da sie z.B. keine wegführende Leitungen zur Außenwelt aufweist.
Kurzbeschreibung der Zeichnung
Die Erfindung wird nachfolgend in beispielhafter Weise anhand der beigefügten Figur erläutert, welche beispielhaft und schematisch einen Aufbau der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei einem verwendungsgemäßen Einsatz als Verschlusseinrichtung eines Lösungsbehälters bzw. Reaktors zeigt.
Ausführung der Erfindung
Figur 1 zeigt beispielhaft und in schematischer Weise die erfindungsgemäße Vorrichtung in verbundenem Zustand, welche als Abdeckung bzw. Verschlusseinrichtung für einen Lösungs- behälter S bzw. Reaktor S, insbesondere einen so genannten Schüttelkolben S, eingesetzt wird. Da Schütteln eine sehr schonende Form des Rührens ist, werden Schüttelkolben S insbesondere für scherempfindliche Kulturen, wie z.B.
tierische Zellkulturen eingesetzt. Zum Rühren bzw. Schütteln werden Schüttelkolben üblicherweise auf so genannte Schüttel¬ platten oder Schüttelmaschinen gesetzt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst zwei Einheiten El, E2, wobei die erste Einheit El eine zur Steuerung notwendige Elektronik aufweist. Die zweite Einheit E2 umfasst die so genannte Fluidik und ist so gestaltet, dass eine
Sterilisation im üblichen Ausmaß durchgeführt werden kann. Eine erste Einheit El befindet sich in einem oberen Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Eine zweite Einheit E2
befindet sich in einem unteren Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung und damit bei dem in Figur 1 schematisch
dargestellten Ausführungsbeispiel näher bei einer Lösung L, welche sich für z.B. einem biochemischen/chemischen Prozess (z.B. Züchten von Zellen, etc.) im Reaktor S befindet.
Die erste Einheit El ist mit der zweiten Einheit E2 über eine lösbare bzw. trennbare Verbindung V verbindbar. Diese
Verbindung V kann beispielsweise als Steckverbindung V ausgeführt sein. Dabei werden die erste Einheit El und die zweite Einheit E2 vor einem zweckmäßigen Einsatz - z.B. bevor die Vorrichtung als Verschlusseinrichtung auf einen Reaktor S aufgebracht wird - durch Zusammenstecken miteinander
verbunden. Nach der Verwendung können die verbundenen Ein- heiten El, E2 bzw. die Vorrichtung vom Reaktor S entfernt und getrennt werden, wobei die zweite Einheit E2 für eine weitere Verwendung sterilisiert und danach mit neuen Flüssigkeiten bzw. Chemikalien bestückt werden kann. Nach einem neuerlichen Verbinden bzw. Zusammenstecken der ersten und der zweiten Einheit El, E2 ist die Vorrichtung wieder einsatzbereit.
Die erste Einheit El der erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst eine Steuereinheit MC und eine Energieversorgung PS, welche z.B. die Steuereinheit MC, aber auch weitere Komponenten der Vorrichtung wie z.B. Pumpvorrichtungen PI, P2, etc. mit
Energie versorgt. Als Steuereinheit MC kann beispielsweise eine Steuerlogik mit einem MikroController verwendet werden. Die Steuereinheit MC kann auch programmierbar ausgeführt sein. Die Steuereinheit MC wird dann vor einem Einsatz für den jeweiligen biochemischen/chemischen Prozess mit
entsprechenden Steuerbefehlen programmiert und kann dann autonom (d.h. ohne manuelle Eingriffe oder Öffnen des
Reaktors) die zweite Einheit E2 bzw. die Fluidik für ein Zuführen von definierten und dosierten Menge eine oder mehrere zuzuführender Flüssigkeiten (z.B. Säuren, Basen, Lösung, Nährstoffe, etc.) ansteuern. D.h. der biochemische bzw. chemische Prozess bzw. die Kultur im Reaktor S benötigt dadurch kaum weitere Pflege.
Zusätzlich kann die erste Einheit El auch eine Komponente RX zum Übertragen von Steuerbefehlen und/oder Daten von bzw. zu einer externen Rechnereinheit aufweisen. Über die Komponente RX, welche z.B. entweder drahtgebunden oder mittels einer drahtlosen Verbindung (z.B. Funk, etc.) mit der externen Rechnereinheit kommunizieren kann, kann beispielsweise die Programmierung der Steuereinheit MC für einen Einsatz erfolgen. Es besteht allerdings auch die Möglichkeit, auch während einer Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung über die Komponente RX zum Übertragen von Steuerbefehlen und/oder Daten mit der Steuereinheit MC zu kommunizieren. So können beispielsweise zusätzliche Steuerbefehle an die
Steuereinheit MC übertragen und/oder die Programmierung angepasst werden, um die Steuerung der zweiten Einheit E2 bzw. der Fluidik besser an den biochemischen Prozess im
Reaktor S anzupassen. Zusätzlich besteht auch die Möglichkeit Daten (z.B. Werte von Parametern wie z.B. pH-Wert der Lösung L, Sauerstoffgehalt, etc.) vom Prozess im Reaktor S über die Steuereinheit MC an einen externen Rechner z.B. für
Auswertungs zwecke zu übertragen. Die zweite Einheit E2 der erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst zumindest eine erste Pumpvorrichtung PI, eine
Zuleitung LI zur Lösung L und zumindest einen Behälter Tl zum Aufbewahren einer zuzuführenden Flüssigkeit. Dabei kann der Behälter Tl auswechselbar gestaltet sein, damit der Behälter Tl nach einer Verwendung leichter entfernt bzw. bei Einwegbehältern leichter durch einen neuen Behälter Tl für eine nächste Verwendung ersetzt werden kann. Während eines verwendungsgemäßen Einsatzes der erfindungs¬ gemäßen Vorrichtung werden für ein definiertes und dosiertes Zuführen der Flüssigkeit aus dem Behälter Tl von der
Steuereinheit MC Steuerbefehle an die erste Pumpvorrichtung PI gesendet. Die erste Pumpvorrichtung PI entnimmt die entsprechende Menge der zuzuführenden Flüssigkeit aus dem Behälter Tl und leitet diese über die Zuleitung LI in den Reaktor S und damit zur Lösung L. Sind bei einem biochemischen/chemischen Prozess - wie z.B. beim Stabilisieren des pH-Werts einer Nährlösung für eine Zellkultur - mehrere Flüssigkeiten (z.B. Säuren, Basen, etc.) notwendig, so können in der zweiten Einheit E2 auch mehrere Behälter Tl zum
Aufbewahren der verschiedenen Flüssigkeiten vorgesehen sein.
Zusätzlich kann die zweite Einheit E2 eine Sensoreinheit SE aufweisen, welche im verbundenen Zustand der Vorrichtung mit der Steuereinheit MC kommunizieren kann und beispielsweise an diese Daten weiterleiten bzw. auch von dieser z.B. zum
Entnehmen von Proben aus der Lösung L angesteuert werden kann. Mit der Sensoreinheit SE können über eine Leitung L2 und eine zweite Pumpvorrichtung P2 Proben aus dem Reaktor S bzw. von der Lösung L entnommen werden. Von der Sensoreinheit SE können die Proben dann analysiert und so wichtige
biochemische und/oder chemische Parameter (z.B. pH-Wert, Sauerstoffgehalt, etc.) der Lösung L im Laufe des Prozesses bestimmt werden. Analysierte Proben können dann in einem ebenfalls in der zweiten Einheit E2 vorgesehenen Abfallbehälter T2 entsorgt werden. Analysedaten bzw. -ergebnisse können dann von der Sensoreinheit SE an die Steuereinheit MC weitergeleitet werden. Davon können dann über eine entsprechende Regelungs¬ programmierung der Steuereinheit MC Vorgänge zum definierten und dosierten Zuführen von Flüssigkeiten in den Lösungsbehälter S bzw. Reaktor S abgeleitet werden. D.h. von der Steuereinheit MC können auf Basis der Ergebnisse der
Sensoreinheit SE entsprechende Steuerbefehle an die erste Pumpenvorrichtung PI gesendet und damit z.B. eine Flüssig- keitszugabe gesteigert und/oder verringert werden. Zusätzlich können die Analysedaten bzw. -ergebnisse der Sensoreinheit SE über die Steuereinheit MC und die Komponente RX zum Über¬ tragen von Steuerbefehlen und/oder Daten an eine externe Rechnereinheit für eine weitere Analyse und/oder Auswertung gesendet werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist - wie in Figur 1 - dargestellt, im verbundenen Zustand als Verschlusseinrichtung für einen Lösungsbehälter S, insbesondere einen Schüttel- kolben, einsetzbar. Nach einer Verwendung kann die
erfindungsgemäße Vorrichtung aus dem Lösungsbehälter S entfernt und die Verbindung V (z.B. Steckverbindung), welche die erste Einheit El - die Elektronik - und die zweite
Einheit E2 - die Fluidik - verbindet, getrennt werden. Die erste Einheit El kann dann sehr einfach für einen neuen
Einsatz z.B. umprogrammiert werden. Bei der zweiten Einheit E2 kann beispielweise der Behälter Tl entfernt werden, sofern dieser auswechselbar gestaltet ist. Dann kann die zweite Einheit E2 sehr einfach im üblichen Ausmaß sterilisiert werden. Vor einem neuen Einsatz wird die zweite Einheit E2 mit einem neuen Behälter Tl bestückt und wieder mit der ersten Einheit El verbunden.

Claims

Patentansprüche
Vorrichtung zum definierten und dosierten Zuführen von Flüssigkeiten zu einer Lösung (L) , insbesondere eine Nährlösung zum Züchten von Zellen, bestehend aus einer ersten und einer zweiten Einheit (El, E2), dadurch gekennzeichnet, dass die erste Einheit (El) eine Steuereinheit (MC) sowie eine Energieversorgung (PS) umfasst, dass die zweite Einheit (E2) zumindest eine erste Pumpvorrichtung (PI) zum Dosieren und Definieren einer zuzuführende Menge einer Flüssigkeit, eine
Zuleitung (LI) zum Zuführen der definierten Menge der Flüssigkeit zur Lösung (L) sowie zumindest einen Behälter (Tl) zum Aufbewahren der zuzuführenden Flüssigkeit umfasst, und dass die erste und die zweite Einheit (El, E2) durch eine trennbaren Verbindung (V) für einen verwendungsgemäßen Einsatz miteinander verbindbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die zweite Einheit (E2) zusätzlich eine Sensoreinheit (SE) zum Analysieren und Auswerten einer Probe, eine zweite Pumpvorrichtung (P2) sowie eine Leitung (L2) zum Entnehmen der Probe aus der Lösung und einen Abfallbehälter (T2) zum Entsorgen der analysierten Probe aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit (MC) programmierbar ausgestaltet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Einheit (El) zusätzlich eine Komponente (RX) zum Übertragen von
Steuerbefehlen und/oder Daten zwischen der Steuereinheit (MC) und einer externen Rechnereinheit zur aufweist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die trennbare Verbindung (V) zum Verbinden der ersten und der zweiten Einheit (El, E2) als Steckverbindung ausgeführt ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Behälter (Tl) zum Aufbewahren der zuzuführenden Flüssigkeit der zweiten Einheit auswechselbar ausgeführt ist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite Einheit (El, E2) in einem verbunden Zustand als
Verschlusseinrichtung für einen Lösungsbehälter (S) , insbesondere Schüttelkolben (S) , einsetzbar sind.
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