WO2012124775A1 - 含窒素飽和複素環化合物 - Google Patents

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徹 飯嶋
寛 須釜
川口　隆行
競康 沈
广新 夏
建樹 謝
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田辺三菱製薬株式会社
上海医薬集団股▲分▼有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a nitrogen-containing saturated heterocyclic compound useful as a renin inhibitor or a pharmacologically acceptable salt thereof, and their use, production method, or intermediate.
  • a renin inhibitor is expected to be developed as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like, and for example, a 3,4-substituted piperidine compound is disclosed (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 a 3,4-substituted piperidine compound is disclosed.
  • Patent Document 2 International Publication No. 2008/153182 discloses morpholine compounds, but only a compound in which R is hydrogen in Formula I of the present invention is disclosed (Patent Document 2).
  • the present invention provides a novel nitrogen-containing saturated heterocyclic compound having an excellent renin inhibitory action.
  • the inventors of the present invention found a novel nitrogen-containing saturated heterocyclic compound having a renin inhibitory action as a result of intensive studies and completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 represents a cycloalkyl group or an unsubstituted alkyl group
  • R 22 represents 1) an optionally substituted aryl group, 2) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, 3) an optionally substituted naphthyridinyl group
  • the alkyl group or alkoxy group includes a straight-chain or branched-chain group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the lower alkyl group or lower alkoxy group includes straight or branched groups having 1 to 6 carbon atoms, and among them, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
  • Examples of the lower alkanoyl group include linear or branched groups having 2 to 7 carbon atoms, and among them, those having 2 to 5 carbon atoms are preferable.
  • the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom is particularly preferable.
  • aryl group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted alkyl group in R 3 to R 6 include a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group, and an optionally substituted carbamoyl group.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted alkoxy group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted alkoxy group, an alkylcarbonyl group-substituted amino group, an arylcarbonyl group-substituted amino group, a heterocyclic group-substituted carbonylamino group. Cycloalkylcarbonyl group-substituted amino group, alkoxycarbonyl group-substituted amino group, aryl group, aryloxy group and the like.
  • the substituent of the carbamoyl group which may be substituted is substituted with an alkyl group, a hydroxyl group-substituted alkyl group, an alkoxy group-substituted alkyl group, a phenyl group-substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group or an alkoxy group-substituted alkyl group.
  • a pyrrolidinyl group which may be used.
  • Heterocyclic groups include pyridyl, pyrimidyl, furyl, thienyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolyl, indolinyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl Group, dihydrobenzofuranyl group, dihydrochromenyl group, pyrrolopyridyl group, benzooxazinyl group, pyrazolyl group and the like.
  • R 22 is 1) an aryl group which may be substituted, 2) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, 3) an optionally substituted naphthyridinyl group, 4) an optionally substituted pyridyl group, 5) An optionally substituted pyrazolopyridyl group 6) An optionally substituted indolyl group, 7) an optionally substituted benzofuranyl group, 8) an optionally substituted benzothienyl group, 9) an optionally substituted quinolyl group, 10) an optionally substituted chromanyl group, 11) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, 12) an optionally substituted indazolyl group and 13) an optionally substituted pyrrolopyridinyl group 14) an optionally substituted benzisoxazolyl group, 15) an optionally substituted xanthenyl group, 16) an optionally substituted xanthenyl group, 16) an optionally substitute
  • R 22 is 1) an optionally substituted phenyl group, 2) an optionally substituted naphthyl group, 3) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, 4) an optionally substituted naphthyridinyl group, 5) an optionally substituted pyridyl group, 6) an optionally substituted pyrazolopyridyl group 7) an optionally substituted indolyl group, 8) an optionally substituted benzofuranyl group, 9) an optionally substituted benzothienyl group, 10) an optionally substituted quinolyl group, 11) an optionally substituted chromanyl group, 12) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, 13) an optionally substituted indazolyl and 14) an optionally substituted pyrrolopyridinyl group, 15) an optionally substituted benzisoxazolyl group, 16) an optionally substituted xanthenyl group, 17) an optionally substituted
  • (A3) The compound according to the above (a1) or (a2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 27): 1) The same or different, phenyl lower alkoxy group, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl A phenyl group which may be substituted with 1 to 4 groups selected from a group, a heterocyclic group, a cyano group and a lower alkoxy group; 2) Same or different, trihalogeno lower alkoxy group, lower alkanoylamino lower alkoxy group, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy A naphth
  • halogen atom Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic
  • benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group
  • halogen atom Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic
  • benzothienyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
  • halogen atom lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic
  • (A4) The compound according to the above (a1) or (a2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 13): 1) Same or different, selected from phenyl lower alkoxy group, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group and lower alkoxy group A phenyl group optionally substituted by 2 to 3 groups, 2) Same or different, selected from trihalogeno lower alkoxy group, lower alkanoylamino lower alkoxy group, halogen atom, aryl group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic group, lower alkyl group and lower alkoxy group substituted lower alkoxy group A naphthyl group optionally substituted by 1 to 3 groups, 3) a tetrahydronaph
  • R 22 is any one of the following groups 1) to 13): 1) 2 selected from phenyl group-substituted methoxy group, phenyl group-substituted ethoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group-substituted propoxy group, methoxy group-substituted butyl group, methoxycarbonylaminopropyl group and methoxy group A phenyl group optionally substituted by up to 3 groups; 2) Same or different, trifluorobutoxy group, acetylaminoethoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, phenyl group, methoxy group substituted phenyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group, methyl group and methoxy group substituted A naphthyl group optionally
  • (A7) The compound according to the above (a1) or (a2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 27).
  • the indolyl group in R 22 is any one of the following formulas:
  • the benzofuranyl group in R 22 is any of the following formulae:
  • the benzothienyl group in R 22 is any of the following formulae:
  • the quinolyl group in R 22 is represented by the following formula:
  • the naphthyl group in R 22 is any of the following formulae:
  • the tetrahydronaphthyl group in R 22 is any of the following formulae:
  • the chromanyl group in R 22 is the following formula:
  • the dihydrobenzofuranyl group in R 22 is
  • the indazolyl group in R 22 is represented by the following formula:
  • the pyrrolopyridinyl group in R 22 is The naphthyridinyl group in R 22 is The benzoisoxazolyl group in R 22 is The xanthenyl group in R 22 is The indolinyl group in R 22 is The quinazolinyl group in R 22 is represented by the following formula:
  • the quinoxalyl group in R 22 is represented by the following formula:
  • R 22 is 3) an optionally substituted naphthyridinyl group, 4) an optionally substituted pyridyl group, 5) an optionally substituted pyrazolopyridyl group 10) an optionally substituted chromanyl group, 17) an optionally substituted quinazolinyl group, 18) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group, 19) an optionally substituted furopyridyl group, 20) an optionally substituted dihydrofuropyridyl group, 21) an optionally substituted quinoxalinyl group, 22) an optionally substituted thienopyridyl group, 23) an optionally substituted dihydropyranopyridyl group, 24) The group described in any one of (1) and (a1) to (a10) above, which is a group selected
  • Ring B is 1) an aryl group, 4) pyridyl group, 5) pyrazolopyridyl group 6) indolyl group, 7) a benzofuranyl group, 9) a quinolyl group, 11) a dihydrobenzofuranyl group, 12) indazolyl group and 13) pyrrolopyridinyl group 14) benzoisoxazolyl group, 16) indolinyl group, 17) a quinazolinyl group, and 18) a dihydroquinazolinyl group, Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (c1) or (c2), which is a group selected from: (C4) Ring B is 3) a naphthyridinyl group, 4) pyridyl group, 5) pyrazolopyridyl group 10) chromanyl group, 17) a quinazolinyl group, 18) a dihydroquinazolinyl group
  • R b1 is a cycloalkyl group.
  • R b21 is a group selected from alkoxy optionally substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbonylamino; and alkoxy optionally substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbamoyl A compound according to any one of (c1) to (c9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R b21 is a group selected from alkyl substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbonylamino; and alkoxy substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbamoyl (c10) The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C12 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (c10) or (c11), wherein R b22 to R b23 are the same or different and are a group selected from hydrogen, alkyl, and alkoxy.
  • D1 The compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from the compounds described in Examples.
  • (D2) The compound according to (d1) or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from compounds whose IC 50 values are described in Test Results 1 to 3.
  • (D3) The compound according to (d2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the IC 50 value of test results 1 to 3 is less than 100 nM.
  • (D4) The compound according to (d2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the IC 50 value of test results 1 to 3 is less than 10 nM.
  • (D5) The compound according to any one of (d1) to (d5) represented by the formula of I c2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (D6) A compound described in any one of (d1) to (d5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the compounds described in (c5).
  • (D7) N-cyclopropyl-N- ⁇ 1- [1- (4-methoxybutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] ethyl ⁇ morpholine-2-carboxamide; Methyl (3- ⁇ 3- [1- ⁇ cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino ⁇ ethyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ propyl) carbamate; Methyl (3- ⁇ 3- [1- ⁇ cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino ⁇ ethyl] -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl ⁇ propyl) carbamate; Methyl (3-
  • (E1) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Medicine.
  • (E2) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Renin inhibitor.
  • (E3) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (E4) A compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) for renin inhibition or a pharmacologically acceptable salt thereof Uru salt.
  • (E5) Any of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), and (d1) to (d7) for preventing or treating a disease that is ameliorated by inhibiting renin Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (E6) Any of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) for prevention or treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy, etc. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the object compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmacologically acceptable salt of compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate and citric acid.
  • organic acid salts such as salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate.
  • the compound [I] of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers and isolated isomers.
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon on the morpholine ring to which the group T is bonded is the R configuration
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon to which the group R is bonded is , R configuration is preferable from the viewpoint of renin inhibitory action.
  • the present invention includes an intramolecular salt, hydrate, various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs of compound [I].
  • the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the general formula [I] or pharmacologically acceptable salts thereof. Is.
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be applied to prevention / treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like. Furthermore, the target compound [I] of the present invention has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
  • the object compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally, and can also be administered into tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants.
  • the dose of the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight and condition, but is usually about 0.001 to 500 mg / kg, especially It is preferably about 0.1 to 100 mg / kg.
  • compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • Compound [II] is represented by the general formula [III]: (In the formula, the symbols have the same meaning as described above.) Or a reactive derivative thereof and a general formula [IV]: (R 22 RCH) R 1 NH [IV] (In the formula, the symbols have the same meaning as described above.) It can manufacture by making the amine compound shown by react. Since the compound of the present invention has two or more asymmetric centers, it may be obtained as a mixture of diastereomers. The mixture of diastereomers may be obtained by a conventional method (for example, silica gel column chromatography). Can be separated and purified.
  • a conventional method for example, silica gel column chromatography
  • protecting groups represented by P 1 and P 2 usual amino group protecting groups can be used.
  • t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxy A benzyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a tosyl group, etc. are mentioned.
  • Deprotection of the protecting groups P 1 and P 2 from the compound [II] can be carried out, for example, by an acid treatment, a base treatment, catalytic reduction or a deprotecting agent treatment in a suitable solvent or without solvent.
  • an acid treatment inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid can be preferably used.
  • the base examples include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, An alkali metal such as sodium, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.) can be preferably used.
  • the deprotecting agent zinc bromide, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, or the like can be suitably used.
  • the catalytic reduction reaction can be carried out by suitably using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide or the like in a hydrogen atmosphere.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a solvent can be appropriately used.
  • Compound [II] can be produced by subjecting carboxylic acid compound [III] and amine compound [IV] to a condensation reaction in a suitable solvent or without solvent.
  • the condensation reaction of compound [III] and compound [IV] can be carried out using a condensing agent in a normal condensation reaction, or compound [III] can be converted into a reactive derivative (acid halide, mixed acid anhydride, active ester, etc.). After the conversion, it can be produced by reacting with compound [IV].
  • Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) carbodiimide (EDC) or its hydrochloride, carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethyl cyanophosphate (DEPC) and the like are mentioned, and DCC, EDC or a hydrochloride thereof is particularly preferable.
  • DCC N-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) carbodiimide
  • DEPC diethyl cyanophosphate
  • compound [III] is converted to an acid halide using a halogenating agent (thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, etc.) or a chlorocarbonate by a conventional method.
  • a halogenating agent thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, etc.
  • the reaction can be accelerated by adding dimethylformamide or the like as a catalyst.
  • an inorganic base or an organic base can be used.
  • the inorganic base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the organic base include triethylamine, tributylamine. , Diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, N, N-diethylaniline, pyridine, lutidine, collidine and the like. In this reaction, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine Etc. are preferred.
  • a deoxidizer can also be used as a solvent.
  • the condensation reaction can be advanced or accelerated by adding 4-dimethylaminopyridine or the like.
  • any solvent may be used as long as it is an inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and a temperature below this can be appropriately selected as necessary.
  • Example 5A (2R) -N- ⁇ 1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl ⁇ -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex (5-1), Ex ( 5-2)] (2R) -2- ⁇ [ ⁇ 1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl ⁇ (cyclopropyl) amino] carbonyl ⁇ morpholine-4-carboxylate tert-butyl ( To a solution of 135 mg) in dichloromethane (2 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 5B ⁇ 3- [3-((1- ⁇ Cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino ⁇ ethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] propyl ⁇ carbamic acid Methyl (2R) -2-( ⁇ Cyclopropyl [1- (1- ⁇ 3-[(methoxycarbonyl) amino] propyl ⁇ -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] amino ⁇ carbonyl ) To a solution of t-butyl morpholine-4-carboxylate (116 mg) and 2,6-lutidine (0.077 mL) in dichloromethane (2 mL) was added trimethylsilyl triflate (0.099 mL) under ice-cooling.
  • Example 161 (2R) -2-[(Cyclopropyl ⁇ 1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl ⁇ amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (161 -1)] N- ⁇ 1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl ⁇ cyclopropanamine (200 mg) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid To a solution of (240 mg) in N, N-dimethylformamide (7 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (212 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (140 mg) were added under ice cooling.
  • Example 162 (2R) -2-[(cyclopropyl ⁇ 1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl ⁇ amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (162-1), Ex (162-2)] N- ⁇ 1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl ⁇ cyclopropanamine (2.63 g) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) To a solution of morpholine-2-carboxylic acid (2.32 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL), 1-hydroxybenzotriazole (1.36 g), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3- After adding dimethylaminopropyl) carbodiimide (2.11 g), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours
  • Example 163 (2R) -2-( ⁇ cyclopropyl [1- (2-naphthyl) ethyl] amino ⁇ carbonyl) tert-butyl morpholine-4-carboxylate [Ex (163-1)] N- [1- (2-naphthyl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride (149 mg) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (208 mg), 1-hydroxybenzotriazole (122 mg ) In N, N-dimethylformamide (6 mL) was added diisopropylethylamine (0.125 ⁇ L), and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (207 mg) was added under ice cooling.
  • Example 164 (2R) -2- ⁇ [ ⁇ 1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl ⁇ (cyclopropyl) amino] carbonyl ⁇ piperazine-1,4-dicarboxylic acid Di-tert-butyl acid [Ex (164-1), Ex (164-2)] N- ⁇ 1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl ⁇ cyclopropanamine (60 mg) and piperazinecarboxylic acid (77.5 mg) in dichloromethane (2 mL) To the mixture, diisopropylethylamine (0.085 mL) and diphenylphosphorochloridate (0.037 mL) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 165 (2R) -2-[(Cyclopropyl ⁇ 1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl ⁇ amino] carbonyl ⁇ piperazine-1,4-dicarboxylic Di-tert-butyl acid [Ex (165-1), EX (165-2)] N- ⁇ 1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl ⁇ cyclopropanamine (137 mg) and piperazine carboxylic acid (180 mg) in dichloromethane (2.5 mL) ) To the solution were added diisopropylethylamine (0.20 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (150 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 166 tert-butyl 2-[(cyclopropyl ⁇ 1- [7- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] ethyl ⁇ amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert- Butyl [Ex (166-1)] (2R) -2-[(cyclopropyl ⁇ 1- [7- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-5-yl] ethyl ⁇ amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl (200 mg) 20% Palladium hydroxide carbon (100 mg) was added to an ethanol (5.0 mL) solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours.
  • Example 167 (2R) -2- ⁇ [[((1R) -5-Bromo-6- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] (cyclopropyl) amino) carbonyl] morpholine- Tert-Butyl 4-carboxylate [Ex (167-1)] A suspension of N-bromosuccinimide (23.4 mg) in dichloromethane (0.5 mL) was cooled to (2R) -2-( ⁇ cyclopropyl [(1R) -6- (3-methoxypropoxy) -2, A solution of tert-butyl 3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate (62.4 mg) in dichloromethane (1.5 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 5 hours.
  • Example 168 (2R) -2-[(Cyclopropyl ⁇ (1R) -1- [4- (3-methoxypropyl) quinazolin-2-yl] ethyl ⁇ amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex ( 168-1)] (2R) -2-( ⁇ cyclopropyl [(1R) -1- (4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) ethyl] amino ⁇ carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl (88 mg ), Diisopropyl azodicarboxylate (84 ⁇ L) was added dropwise to a solution of 3-methoxy-1-propanol (36 mg) and triphenylphosphine (105 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • Example 170 Methyl ⁇ 3- [3- (1- ⁇ cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino ⁇ ethyl) -1H-indazol-1-yl] propyl ⁇ carbamate [Ex (170-2)] (1) 3- ⁇ 1-[ ⁇ [(2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-2-yl] carbonyl ⁇ (cyclopropyl) amino] ethyl ⁇ -1H-indazole-1-carboxylate ( 695 mg) in methanol (10 mL) was added potassium carbonate (407 mg) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Examples 268-287 In the same manner as in Examples 1 to 5, the following nitrogen-containing saturated heterocyclic compounds and the like were produced. Each symbol of the methods A to C indicates a method according to the method described in the following examples. Method A: Examples 1 and 2 Method B: Examples 3, 4 Method C: Example 5A Examples 288-294 In the same manner as in Examples 161 to 163 (Method A), the following N-protected nitrogen-containing saturated heterocyclic compounds were produced.
  • Example 295 To a solution of 1- (3-iodo-4-methoxyphenyl) ethanone (10 g) in diethylamine (181 mL), benzyl prop-2-yn-1-ylcarbamate (8.2 g), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (2.54 g) and copper (I) iodide (689 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with 2N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 296 1 After treating 5-bromo-6-methoxynicotinic acid and N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride in the same manner as in Reference Example 7 (5), the resulting compound and methylmagnesium bromide were used in Reference Example 7 (6) and The same treatment was performed to obtain 1- (5-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) ethanone [Ex (296-1)] as a colorless powder.
  • APCI-MS m / z 230/232 [M + H] + .
  • Example 297 1 1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethanone and cyclopropylamine were treated in the same manner as in Reference Example 6 (6) to give N- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl]. ) Ethyl] cyclopropanamine [Ex (297-1)] was obtained as a pale yellow oil. APCI-MS m / z: 231/233 [M + H] + .
  • Methyl 6-vinylpyridin-2-yl) vinyl] carbamate [Ex (297-4)] was obtained as a yellow oil.
  • Example 298 1 1- (2-Chloro-6-methoxypyridin-4-yl) ethanone and [(2E) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl ) Prope-2-en-1-yl] methyl carbamate was treated in the same manner as in Example 297 (3) to give [(2E) -3- (4-acetyl-6-methoxypyridin-2-yl) prop- Methyl 2-en-1-yl] carbamate [Ex (298-1)] was obtained as a colorless powder.
  • REx (1-1) N-cyclopropyl-N- [1- (2-naphthyl) ethyl] -2-nitrobenzenesulfonamide
  • Reference example 2 (1) 4-Fluoro-3- (3-methoxypropoxy) benzoic acid 3-methoxypropyl [REx (2-1)]: To a solution of 4-fluoro-3-hydroxybenzoic acid (2.0 g) in acetonitrile (100 mL) -N, N-dimethylformamide (50 mL) -water (2.0 mL) was added potassium carbonate (5.31 g) and 1-bromo- 3-Methoxypropane (4.32 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 90 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Reference example 3 (1) ⁇ [4- (Benzyloxy) -2-naphthyl] methyl ⁇ cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (3-1)]: To a solution of N- ⁇ [4- (benzyloxy) -2-naphthyl] methyl ⁇ cyclopropanamine (12.3 g) in dichloromethane (150 mL) was added ice-cooled triethylamine (5.93 mL), di-t-dicarbonate. Butyl (9.29 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Reference example 4 [1- (4-Methoxy-2-naphthyl) ethyl] cyclopropylamine [REx (4-1)]: N, N-dimethylformamide (2.0 mL) was added to a mixture of tert-butyl cyclopropyl [1- (4-hydroxy-2-naphthyl) ethyl] carbamate (43 mg) and potassium carbonate (27 mg), and then converted into an iodide. Methyl (0.016 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 8 (6-Methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethanone [REx (8-1)]: Aluminum chloride (1.09 g) and acetyl chloride (0.40 mL) were added to a solution of 6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (500 mg) in dichloroethane (6 mL), and then 1. Stir for 5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • REx (8-1) Aluminum chloride (1.09 g) and acetyl chloride (0.40 mL) were added to a solution of 6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (500 mg) in dichloroethane (6 mL), and then 1. Stir for 5 hours. The reaction solution was poured into
  • Trimethylboroxine (883 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (290 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-Phos) (605 mg) was added, and the mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 4 hr. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 12 7- (3-Methoxypropoxy) -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one [REx (12-1)]: To a solution of 7-hydroxy-1-tetralone (4.05 g) in acetonitrile (75 mL) was added 1-bromo-3-methoxypropane (4.59 g), potassium iodide (415 mg), potassium carbonate (5.18 g), The mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 23 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 16 1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (16-1)]: 1- [3-Bromo-4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone (1.0 g) in 1,4-dioxane (7.5 mL) under an argon atmosphere To the mixture were added potassium carbonate (1.2 g), trimethylboroxine (1.0 mL), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (212 mg), and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 24 hours.
  • Reference Example 17 1- [3-Bromo-1- (3-methoxypropyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (17-1)]: 1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone (500 mg), methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (1.36 g), hexamethyl under argon atmosphere A mixture of phosphorylamide (1.27 g) and copper (I) iodide (337 mg) was stirred with heating in N, N-dimethylformamide (7.0 mL) at 75 ° C. for 15 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the starting material [REx (19-1)] is prepared, for example, from 1-bromo-3-fluoro-phenol in the same manner as in Reference Example 11 or 12.
  • the starting compound [REx (23-1)] can be obtained by 3-methoxypropylating N of 6-bromo-1-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine. APCI-MS m / z: 261 [M + H] + .
  • Reference Example 24 1- [4-Methoxy-3- (4-methoxybutyl) phenyl] ethanone [REx (24-1)]: To a solution of 4-bromo-1-methoxy-2- (4-methoxybutyl) benzene (523 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added lithium chloride (326 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (381 mg), tri-n. -Butyltin-1-ethoxyvinyl (1.11 mL) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 20 hours.
  • Reference Example 25 (1) 1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate tert-butyl [REx (25-1)]: To a solution of tert-butyl 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (2.0 g) in N, N-dimethylformamide (15 mL) was added 60% oily sodium hydride (385 mg) under ice cooling. ) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Reference Example 27 4-Bromo-2- (3-methoxypropoxy) benzoic acid [REx (27-1)]: To a solution of 3-methoxy-1-propanol (5.02 g) in N, N-dimethylformamide (37 mL) was added 60% oily sodium hydride (2.05 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (300 mg) in N, N-dimethylformamide (60 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water and n-hexane were added to the reaction solution, and the mixed solution was acidified with concentrated hydrochloric acid.
  • Di-t-butyl dicarbonate (5.12 g) was added under cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • Dimethylaminopyridine (261 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours.
  • Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for 22 hours. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- ⁇ 1- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ cyclopropanamine 300 mg was added in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added dropwise and heated at 40 ° C. for 4 hours. Stir. After returning to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Examples 34-100 The following compounds of Reference Examples 34 to 100 were produced according to the method of the above Reference Example. Each symbol of Methods A-1 to F indicates that the method is in accordance with the method described in the following Reference Example. Method A-1 Reference Example 1 Method A-2 Reference Example 2 Method B Reference Example 3 Method C-1 Reference Example 6 Method C-2 Reference Example 7 Method C-3 Reference Example 8 Method D Reference Example 28 Method E-1 Reference Example 29 Method E-2 Reference Example 30 Method E-3 Reference Example 31 Method E-4 Reference Example 32 Method F Reference Example 33
  • Tri-n-butyltin-1-ethoxyvinyl (1.03 g) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) were added to a solution of the compound obtained in (1) (830 mg) in 1,4-dioxane (10 mL). ) (155 mg) was added and the mixture was heated to reflux for 17 hours. After returning the reaction solution to room temperature, a solution of potassium fluoride (250 mg) in water (3 mL) was added, and the mixture was stirred at actual temperature for 15 minutes. 1N Hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Reference examples 108-112 The following compounds were obtained by treating the compounds of Reference Examples 103 to 107 in the same manner as in Reference Example 6- (6).
  • Test example [human renin inhibitory effect]
  • a test compound and a synthetic peptide (Nma-KHPFH LVIHK (Dnp) -NH 2 ) serving as a substrate were mixed, and the fluorescence intensity before the start of the reaction was measured with a fluorometer (excitation wavelength 340 nm, measurement wavelength 460 nm).
  • Recombinant human renin was added and incubated at 37 ° C. for 1 hour, and the fluorescence intensity after the reaction was measured with a fluorometer (excitation wavelength 340 nm, measurement wavelength 460 nm).
  • Test result 1 The fluorescence intensity obtained by subtracting the fluorescence intensity before the reaction from the fluorescence intensity after the reaction was defined as the renin activity, and the concentration of the test compound was changed to calculate the 50% inhibitory concentration (IC50) from the renin activity at each concentration.
  • IC50 50% inhibitory concentration
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a renin inhibitory action. Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be applied to prevention / treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like.
  • Compound [II] is useful as an intermediate for producing compound [I].

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Abstract

　本発明は、レニン阻害拮抗薬として有用な含窒素飽和複素環化合物を提供する。式［Ｉ］： 〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基等、Ｒ２２は、置換されていてもよいアリール基等、Ｒは低級アルキル基等、Ｔは、カルボニル基、Ｚは、－Ｏ－等、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子等を示す。〕により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

Description

含窒素飽和複素環化合物
　本発明は、医薬、特にレニン阻害薬として有用な含窒素飽和複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩及びそれらの用途、製法、又は中間体に関する。
　レニン阻害薬は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療薬としての開発が期待されており、例えば、３，４－置換ピペリジン化合物が開示されている（特許文献１）。しかしながら、本公開特許には、モルホリン化合物は一切具体的に開示されていない。
また、国際公開第２００８／１５３１８２号には、モルホリン化合物が開示されているが、本願発明の式ＩにおいてＲが水素である化合物しか開示されていない（特許文献２）。
国際公開第０６／０６９７８８号公報（米国公開公報第２００９０３１２３０４号） 国際公開第２００８／１５３１８２号公報（米国公開公報第２０１００２４０６４４号）
　本発明は、優れたレニン阻害作用を有する、新規含窒素飽和複素環化合物を提供するものである。
　課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、レニン阻害作用を有する新規な含窒素飽和複素環化合物を見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）
　式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール基、２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、３）置換されていてもよいナフチリジニル基、４）置換されていてもよいピリジル基、５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいクロマニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基、１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、１９）置換されていてもよいフロピリジル基、２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は２６）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Ｒは低級アルキル基であるか、あるいはＲ２２と互いに末端で結合して環を形成し、
Ｔは、カルボニル基、
Ｚは、－Ｏ－、－ＮＨ－又は単結合、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（２）
　式[II]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール基、２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、３）置換されていてもよいナフチリジニル基、４）置換されていてもよいピリジル基、５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいクロマニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基、１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、１９）置換されていてもよいフロピリジル基、２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は２６）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Ｒは低級アルキル基であるか、あるいはＲ２２と互いに末端で結合して環を形成し、
Ｔは、カルボニル基、
Ｚ１は、－Ｏ－、－ＮＰ２－又は単結合、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｐ１は保護基、Ｐ２は保護基を示す。〕
により表される化合物またはその塩。
　以下、本発明化合物［Ｉ］につき詳述する。
　本発明において、アルキル基またはアルコキシ基とは、炭素数１～１０の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数１～６のものが好ましく、とりわけ炭素数１～４のものが好ましい。また、低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数１～６の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数１～４のものが好ましい。
　低級アルカノイル基とは、炭素数２～７の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数２～５のものが好ましい。
　シクロアルキル基とは、炭素数３～８のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数３～６のものが好ましく、とりわけ炭素数３～４のものが好ましい。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。
　アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等があげられる。
　Ｒ３～Ｒ６における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基等があげられる。
　置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾロピリジル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、置換されていてもよいインダゾリル基、置換されていてもよいピロロピリジニル基、置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、置換されていてもよいキサンテニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、置換されていてもよいフロピリジル基、置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいチエノピリジル基、置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基及び置換されていてもよいイミダゾピリジニル基の置換基としては、アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、アルキル基置換カルバモイル基などがあげられる。
　置換されていてもよいアルコキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルカルボニル基置換アミノ基、アリールカルボニル基置換アミノ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニル基置換アミノ基、アルコキシカルボニル基置換アミノ基、アリール基、アリールオキシ基などがあげられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基などがあげられる。
　複素環式基としては、ピリジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロクロメニル基、ピロロピリジル基、ベンゾオキサジニル基、ピラゾリル基等があげられる。
本願発明には、以下の発明が含まれる。
　
（ａ１）化合物［Ｉ］において、Ｒ２２が
　１）置換されていてもよいアリール基、
　２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　３）置換されていてもよいナフチリジニル基、
　４）置換されていてもよいピリジル基、
　５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基
　６）置換されていてもよいインドリル基、
　７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、
　９）置換されていてもよいキノリル基、
１０）置換されていてもよいクロマニル基、
１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
１２）置換されていてもよいインダゾリル基及び
１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基
１４）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
１５）置換されていてもよいキサンテニル基、
１６）置換されていてもよいインドリニル基、
１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、
１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
１９）置換されていてもよいフロピリジル基、
２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、
２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、
２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
２６）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
Ｒ１がシクロプロピル基、
Ｚが－Ｏ－または－ＮＨ－、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　（ａ２）Ｒ２２が
　１）置換されていてもよいフェニル基、
　２）置換されていてもよいナフチル基、
　３）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）置換されていてもよいナフチリジニル基、
５）置換されていてもよいピリジル基、
６）置換されていてもよいピラゾロピリジル基
７）置換されていてもよいインドリル基、
　８）置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　９）置換されていてもよいベンゾチエニル基、
　１０）置換されていてもよいキノリル基、
　１１）置換されていてもよいクロマニル基、
　１２）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１３）置換されていてもよいインダゾリル及び
　１４）置換されていてもよいピロロピリジニル基、
１５）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
　１６）置換されていてもよいキサンテニル基、
　１７）置換されていてもよいインドリニル基、
１８）置換されていてもよいキナゾリニル基、
１９）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
２０）置換されていてもよいフロピリジル基、
２１）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
２２）置換されていてもよいキノキサリニル基、
２３）置換されていてもよいチエノピリジル基、
２４）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
２５）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
２６）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
２７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
Ｒ１がシクロプロピル基、
Ｚが－Ｏ－、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　（ａ３）Ｒ２２が、下記１）～２７）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
　５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいピリジル基、
　６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
　７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　８）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　９）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
　１０）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいキノリル基、
　１１）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
　１２）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
　１４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
１５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
　１６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
　１７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
１８）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
１９）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
２０）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
２１）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
２２）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
２３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
２４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
２５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
２６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
２７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基。
　（ａ４）Ｒ２２が、下記１）～１３）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる２～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、アリール基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　５）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　６）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
　７）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
　８）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
　９）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１０）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
　１１）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
　１２）低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
　１３）低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピリジル基。
（ａ５）Ｒ２２が、下記１）～１３）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）フェニル低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる２～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　５）塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　６）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
　７）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
　８）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
　９）塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
　１１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
　１２）低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
　１３）低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピリジル基。
　（ａ６）Ｒ２２が、下記１）～１３）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）フェニル基置換メトキシ基、フェニル基置換エトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる２～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）同一又は異なって、トリフルオロブトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、メトキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、メチル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メトキシ基、フェニル基置換メトキシ基、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　５）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　６）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
　７）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
　８）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいクロマニル基
　９）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１０）フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
　１１）塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
　１２）メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
　１３）メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピリジル基。
　（ａ７）Ｒ２２が、下記１）～２７）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）ハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）低級アルコキシ基カルボニルアミノ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）低級アルコキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）ナフチリジニル基、
　５）低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピリジル基、
　６）低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
　７）ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　８）低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　９）ベンゾチエニル基、
　１０）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいキノリル基、
　１１）クロマニル基、
　１２）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１３）ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
　１４）ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
１５）低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
　１６）キサンテニル基、
　１７）ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
　１８）ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
　１９）オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
　２０）フロピリジル基、
　２１）ジヒドロフロピリジル基、
　２２）キノキサリニル基、
　２３）チエノピリジル基、
　２４）ジヒドロピラノピリジル基、
　２５）ジヒドロベンゾチエニル基、
　２６）ジヒドロチエノピリジル基および
　２７）イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
（ａ８）Ｒ２２が、下記１）～２７）のいずれかの基である上記（ａ１）若しくは（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
　１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシエチルアミノカルボニル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
　２）メトキシカルボニルアミノ基置換エトキシ基及びメトキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいナフチル基、
　３）メトキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
　４）ナフチリジニル基、
　５）メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピリジル基、
　６）メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
　７）塩素原子、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインドリル基、
　８）メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
　９）ベンゾチエニル基、
　１０）塩素原子及びメトキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいキノリル基、
　１１）クロマニル基、
　１２）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
　１３）フッ素原子、塩素原子、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
　１４）フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
１５）メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
　１６）キサンテニル基、
　１７）塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
　１８）ヒドロキシ基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
　１９）オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
　２０）フロピリジル基、
　２１）ジヒドロフロピリジル基、
　２２）キノキサリニル基、
　２３）チエノピリジル基、
　２４）ジヒドロピラノピリジル基、
　２５）ジヒドロベンゾチエニル基、
　２６）ジヒドロチエノピリジル基および
　２７）イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
（ａ９）Ｒ２２におけるインドリル基が、下式のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　Ｒ２２におけるベンゾフラニル基が、下式のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　Ｒ２２におけるベンゾチエニル基が、下式のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｒ２２におけるキノリル基が、下式であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｒ２２におけるナフチル基が、下式のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｒ２２におけるテトラヒドロナフチル基が、下式のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Ｒ２２におけるクロマニル基が、下式であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　Ｒ２２におけるジヒドロベンゾフラニル基が、下式であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　Ｒ２２におけるインダゾリル基が、下式であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｒ２２におけるピロロピリジニル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 Ｒ２２におけるナフチリジニル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Ｒ２２におけるベンゾイソキサゾリル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Ｒ２２におけるキサンテニル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Ｒ２２におけるインドリニル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Ｒ２２におけるキナゾリニル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Ｒ２２におけるキノキサリル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Ｒ２２におけるフロピリジル基が、下式であり

Ｒ２２におけるジヒドロフロピリジル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Ｒ２２におけるイミダゾピリジル基が、下式であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Ｒ２２におけるピラゾロピリジル基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
である上記（ａ１）～（ａ８）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ａ１０）式Ｉａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027

で示される、上記（１）、および（ａ１）～（ａ９）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｂ１）化合物［Ｉ］において、Ｒ２２が
　３）置換されていてもよいナフチリジニル基、
　４）置換されていてもよいピリジル基、
　５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基
１０）置換されていてもよいクロマニル基、
１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、
１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
１９）置換されていてもよいフロピリジル基、
２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、
２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、
２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である、上記（１）および（ａ１）～（ａ１０）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ１）一般式［Iｃ１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028

(式中、Ｒｂは、低級アルキルを表し、
Ｒｂ１は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Ｂは、
１）アリール基、
　２）テトラヒドロナフチル基、
　３）ナフチリジニル基、
　４）ピリジル基、
　５）ピラゾロピリジル基
　６）インドリル基、
　７）ベンゾフラニル基、
　８）ベンゾチエニル基、
　９）キノリル基、
１０）クロマニル基、
１１）ジヒドロベンゾフラニル基、
１２）インダゾリル基及び
１３）ピロロピリジニル基
１４）ベンゾイソキサゾリル基、
１５）キサンテニル基、
１６）インドリニル基、
１７）キナゾリニル基、
１８）ジヒドロキナゾリニル基、
１９）フロピリジル基、
２０）ジヒドロフロピリジル基、
２１）キノキサリニル基、
２２）チエノピリジル基、
２３）ジヒドロピラノピリジル基、
２４）ジヒドロベンゾチエニル基、
２５）ジヒドロチエノピリジル基および
２６）イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Ｒｂ２１～Ｒｂ２３は、同一又は異なって、１）水素、２）ハロゲン、３）ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および４）アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、５）シアノ、６）アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および７）オキソから選ばれる基をあらわす。）
で示される上記（１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ２）一般式［Ｉｃ２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029

(式中、各記号は、上記式ＩＣ１の記号と同じ)
で示される（ｃ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ３）
環Ｂが、
１）アリール基、
　４）ピリジル基、
　５）ピラゾロピリジル基
　６）インドリル基、
　７）ベンゾフラニル基、
　９）キノリル基、
１１）ジヒドロベンゾフラニル基、
１２）インダゾリル基及び
１３）ピロロピリジニル基
１４）ベンゾイソキサゾリル基、
１６）インドリニル基、
１７）キナゾリニル基、および
１８）ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である（ｃ１）または（ｃ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ４）
環Ｂが、
３）ナフチリジニル基、
　４）ピリジル基、
　５）ピラゾロピリジル基
１０）クロマニル基、
１７）キナゾリニル基、
１８）ジヒドロキナゾリニル基、
１９）フロピリジル基、
２０）ジヒドロフロピリジル基、
２１）キノキサリニル基、
２２）チエノピリジル基、
２３）ジヒドロピラノピリジル基、
２４）ジヒドロベンゾチエニル基、および
２５）ジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である（ｃ１）または（ｃ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ５）環Ｂが
　４）ピリジル基、
　５）ピラゾロピリジル基、
１７）キナゾリニル基、および
１８）ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である（ｃ４）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ６）環Ｂが
　４）ピリジル基、および
　５）ピラゾロピリジル基、
から選ばれる基である（ｃ４）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ７）環Ｂが
　５）ピラゾロピリジル基（好ましくは３－ピラゾロピリジル基）、
である（ｃ４）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ８）Ｒｂ１がシクロアルキル基である（ｃ１）～（ｃ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ９）Ｒｂ１がシクロプロピル基である（ｃ８）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ１０）Ｒｂ２１が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、から選ばれる基である（ｃ１）～（ｃ９）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ１１）Ｒｂ２１が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されているアルキル；およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されているアルコキシ、から選ばれる基である（ｃ１０）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｃ１２）Ｒｂ２２～Ｒｂ２３が、同一又は異なって、水素；アルキル；およびアルコキシ、から選ばれる基である（ｃ１０）又は（ｃ１１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ１）実施例に記載されている化合物から選ばれる、（１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ２）試験結果１～３にＩＣ５０の値が記載されている化合物から選ばれる、（ｄ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ３）試験結果１～３のＩＣ５０の値が１００ｎＭ未満である、（ｄ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ４）試験結果１～３のＩＣ５０の値が１０ｎＭ未満である、（ｄ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ５）Ｉｃ２の式で示される（ｄ１）～（ｄ５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ６）（ｃ５）に記載されている化合物から選ばれる（ｄ１）～（ｄ５）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｄ７）N-シクロプロピル-N-{1-[1-(4-メトキシブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エチル}モルホリン-2-カルボキサミド;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-エチルピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;若しくは
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート
またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｅ１）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。

（ｅ２）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。

（ｅ３）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。

（ｅ４）レニン阻害用の（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｅ５）レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療用の（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｅ６）高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用の（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。

（ｅ７）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニン阻害方法。

（ｅ８）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療方法。

（ｅ９）（１）、（ａ１）～（ａ１０）、（ｂ１）、（ｃ１）～（ｃ１２）、（ｄ１）～（ｄ７）いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法。
　本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
　また、本発明の化合物［Ｉ］は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物［Ｉ］においては、特に基Ｔが結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、Ｒ配置であることが、基Ｒが結合する不斉炭素の絶対立体配置は、Ｒ配置であることが、それぞれレニン阻害作用面からは好ましい。
　更に本発明は、化合物［Ｉ］の分子内塩、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式［Ｉ］で示される化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の全てを包含するものである。
　従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
　本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
　本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
　本発明によれば、化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
〔化合物［Ｉ］の製法〕
　化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
〔化合物［ＩＩ］の製法〕
　化合物［ＩＩ］は、一般式［ＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式［ＩＶ］：
（Ｒ２２ＲＣＨ）Ｒ１ＮＨ　　　［ＩＶ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアミン化合物を反応させて製造することができる。
本発明の化合物は２個以上の不斉中心を有しているため、ジアステレオマーの混合物として得られる場合があるが、それらジアステレオマーの混合物は通常の方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等）で分離、精製することができる。
〔化合物［Ｉ］製法の反応〕
　Ｐ１およびＰ２で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、などが挙げられる。
　化合物［ＩＩ］からの保護基Ｐ１およびＰ２の脱保護は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理、接触還元又は脱保護化剤処理により実施することができる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）等を好適に用いることができる。脱保護化剤としては、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等を好適に用いることができる。接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金等を好適に用いることにより実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。また、上記の酸または塩基を溶媒として用いてもよい。本反応は、－７８℃～溶媒の沸点で好適に進行する。
〔化合物［ＩＩ］製法の反応〕
　化合物［ＩＩ］は、カルボン酸化合物［ＩＩＩ］とアミン化合物［ＩＶ］を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
　化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＩＶ］の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物［ＩＩＩ］を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）に変換した後、化合物［ＩＶ］と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等があげられ、とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩が好ましい。
　化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体を用いる場合、常法により、化合物［ＩＩＩ］をハロゲン化剤（塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド等）を用いて酸ハライドに変換するか、またはクロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）、酸クロリド（２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド等）を用いて混合酸無水物に変換するか、あるいは、Ｎ－ヒドロキシアミン系化合物（１－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等）またはフェノール系化合物（ｐ－ニトロフェノール等）の活性エステル、または低級アルコールエステル（メチルエステル、エチルエステル等）に変換した後、適当な溶媒中または無溶媒で必要に応じて脱酸剤の存在下で化合物［ＩＶ］と縮合反応に付すことができる。なお、酸ハライドに変換する方法では、ジメチルホルムアミドなどを触媒として添加することにより反応を加速させることができる。必要に応じて使用される脱酸剤としては、無機塩基又は有機塩基などを用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等などをあげることができ、有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられるが、本反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。なお本反応で脱酸剤を使用する場合、脱酸剤を溶媒として使用することもできる。
　上記縮合反応では、４－ジメチルアミノピリジンなどを添加することにより、縮合反応を進行させる、あるいは加速させることができる。
　上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ピリジン、２，６－ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、クロロホルムとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。
　上記縮合反応の反応温度は通常－２０℃から溶媒の還流温度であり、必要に応じて、これ以下の温度を適宜選択することができる。
　上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物［Ｉ］の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
実施例１
（２Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝モルホリン－２－カルボキサミド[Ex(1-1)、Ex(1-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（２００ｍｇ）と２，６－ルチジン（０．１４２ｍＬ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ－ト（０．１８０ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝２００／２／１）にて精製することにより（２Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝モルホリン－２－カルボキサミド[Ex(1-1)]（１２．５ｍｇ）および（２Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝モルホリン－２－カルボキサミド[Ex(1-2)]（２０．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルピペラジン－２－カルボキサミド[Ex(2-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（２Ｒ）－２－｛［｛（１Ｒ）－１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル（４４．０ｍｇ）と２，６－ルチジン（０．０５０ｍＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ－ト（０．０５１ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール（２．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５／１）にて精製することにより（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルピペラジン－２－カルボキサミド[Ex(2-1)]（２５．４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
（２Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝モルホリン－２－カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］　モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（４４．４ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下にて４規定塩化水素－ジオキサン溶液（０．７５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を水（１ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥することにより（２Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝モルホリン－２－カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)]（２５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
（２Ｒ）－Ｎ－｛１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(4-1)、Ex(4-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（２Ｒ）－２－｛［｛１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（１４６ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下にて４規定塩化水素－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５００／１０／１）にて精製することにより（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(4-1)]（５０．２ｍｇ）および（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(4-2)]（１８．４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ａ
（２Ｒ）－Ｎ－｛１－［３－ブロモ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(5-1)、Ex(5-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（２Ｒ）－２－｛［｛１－［３－ブロモ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣にクロロホルムを入れ、（Ｂｏｎｄ－Ｅｌｕｔｅ：登録商標）（ＮＨ２）で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール／アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製することにより（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(5-1)]（５３．７ｍｇ）および（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［３－ブロモ－４－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝－Ｎ－シクロプロピルモルホリン－２－カルボキサミド[Ex(5-2)]（３０．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｂ
{3-[3-((1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
(2R)-2-({シクロプロピル[1-(1-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸t-ブチル（１１６ｍｇ）と２,６－ルチジン（０．０７７ｍL）のジクロロメタン（２ｍL）溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ－ト（０．０９９ｍL）を加え、同温で１時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール（２．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール＝９/１）にて精製することにより{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル（４０ｍｇ）をCHIRALPAK IC（溶出溶媒：n-へキサン/エタノール/ジエチルアミン＝５０/５０/０．１；装置：Waters　302(600E system)）にてジアステレオマーを分離することにより{3-[3-((1R)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル（１８ｍｇ）を無色油状物として、また{3-[3-((1Ｓ)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル（１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６～１６０
上記実施例１～５と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法Ａ～Ｃの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
　方法Ａ：実施例１、２
　方法Ｂ：実施例３、４
　方法Ｃ：実施例５Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
実施例１６１
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(161-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Ｎ－｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン（２００ｍｇ）および（２Ｒ）－４－（tert－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、氷冷下にて塩酸・１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２１２ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ）を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(161-1)]（３０６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(162-1)、Ex(162-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Ｎ－｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン（２．６３ｇ）および（２Ｒ）－４－（tert－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（２．３２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３６ｇ）、塩酸　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．１１ｇ）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル／メタノール＝３０／３／１→９／３／１）にて精製することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(162-1)]（１．７１ｇ）および（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｓ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(162-2)]（４６８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
（２Ｒ）－２－（｛シクロプロピル［１－（２－ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）　モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(163-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Ｎ－［１－（２－ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩（１４９ｍｇ）および（２Ｒ）－４－（tert－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（２０８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５μＬ）を加えた後、氷冷下にて塩酸　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０７ｍｇ）を加える。室温にて１９時間攪拌した後、反応液に１規定炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をｎ－へキサン－ジエチルエーテル（５：１）でトリチュレーションすることにより（２Ｒ）－２－（｛シクロプロピル［１－（２－ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(163-1)]（１５３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
（２Ｒ）－２－｛［｛１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(164-1)、Ex(164-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Ｎ－｛１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン（６０ｍｇ）とピペラジンカルボン酸（７７．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ）とジフェニルホスホロクロリデート（０．０３７ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に氷冷下で０．５％塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝９９／１→２／１）にて精製することにより（２Ｒ）－２－｛［｛（１Ｒ）－１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(164-1)]（４７．５ｍｇ）および（２Ｒ）－２－｛［｛（１Ｓ）－１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(164-2)]（２６．８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：６３６／６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(165-1)、EX(165-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Ｎ－｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン（１３７ｍｇ）とピペラジンカルボン酸（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（２。５ｍＬ）溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）とビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５０ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(165-1)]（４５．６ｍｇ）および（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｓ）－１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝アミノ］カルボニル｝ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジtert－ブチル[Ex(165-2)]（５３．８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
tert－ブチル　２－［（シクロプロピル｛１－［７－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(166-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛１－［７－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－５－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮することによりtert－ブチル２－［（シクロプロピル｛１－［７－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(166-1)]（１９３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
（２Ｒ）－２－｛［［（１Ｒ）－５－ブロモ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］（シクロプロピル）　アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(167-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２３．４ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）懸濁液に氷冷下で（２Ｒ）－２－（｛シクロプロピル［（１Ｒ）－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（６２．４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、１規定炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより（２Ｒ）－２－｛［［（１Ｒ）－５－ブロモ－６－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］（シクロプロピル）アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(167-1)]（７４ｍｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［４－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－２－イル］　エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(168-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（２Ｒ）－２－（｛シクロプロピル［（１Ｒ）－１－（４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（８８ｍｇ）、３－メトキシ－１－プロパノ－ル（３６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４μＬ）を滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）にて精製することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［４－（３－メトキシプロピル）キナゾリン－２－イル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(168-1)]（３８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［４－エトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(169-2)]
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（２Ｒ）－２－｛［｛１－［４－（ベンジルオキシ）－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル（１．４５ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）にて精製することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［４－ヒドロキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(169-1)]（９１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）題記化合物[Ex(169-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
前記（１）で得られる化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３４．７ｍｇ）とヨードエタン（３５．８ｍｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精製することにより（２Ｒ）－２－［（シクロプロピル｛（１Ｒ）－１－［４－エトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(169-2)]（６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
｛３－［３－（１－｛シクロプロピル［（２Ｒ）－モルホリン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］プロピル｝カルバミン酸メチル[Ex(170-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（１）３－｛１－［｛［（２Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸メチル（６９５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４０７ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫　酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより　（２Ｒ）－２－（｛シクロプロピル［１－（１－｛３－［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン－４－カルボン酸tert－ブチル[Ex(170-1)]（５７７ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（１）で得られた化合物（９０ｍｇ）と（３－ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（６４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６０ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０→１／１）にて精製することにより｛３－［３－（１－｛シクロプロピル［（２Ｒ）－モルホリン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］プロピル｝カルバミン酸メチル[Ex(170-2)]（７４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
実施例１７１～２６７
上記実施例１６１～１６９と同様にして、以下のＮ保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。方法Ａ～Ｃの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
　方法Ａ：実施例１６１～１６３
　方法Ｂ：実施例１６４
　方法Ｃ：実施例１６５
　方法Ｄ：実施例１６６
　方法Ｅ：実施例１６７
　方法Ｆ：実施例１６８
　方法Ｇ：実施例１６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
 実施例２６８～２８７
上記実施例１～５と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法Ａ～Ｃの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
　方法Ａ：実施例１、２
　方法Ｂ：実施例３、４
　方法Ｃ：実施例５Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
 実施例２８８～２９４
上記実施例１６１～１６３（方法Ａ）と同様にして、以下のＮ保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
実施例２９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 １）1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)エタノン（１０ｇ）のジエチルアミン（１８１ｍＬ）溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸ベンジル（８．２ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．５４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８９ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を２規定塩酸、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/酢酸エチル＝１/１）にて精製することにより [3-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸ベンジル[Ex(295-1)]（５．３ｇ）を赤色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
２）[3-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)プロピ-2-イン-1-イル] カルバミン酸ベンジルとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジル[Ex(295-2)]を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジルと（２Ｒ）－４－（tert-ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸を実施例１６２と同様に処理して(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル[Ex(295-3)]を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：６０９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
４）(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル（２．８２ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２８２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をＮＨ―シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝３３/１）にて精製することにより(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル[Ex(295-4)]（１．４９ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５）(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)- 4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチルとクロロぎ酸メチルを参考例２８（５）と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(4-メトキシ-3-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル[Ex(295-5)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 １）5-ブロモ-6-メトキシニコチン酸とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を参考例７（５）と同様に処理した後、得られる化合物とメチルマグネシウムブロマイドを参考例７（６）と同様に処理して1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン[Ex(296-1)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３０/２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）アルゴン雰囲気下、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に加え、更に１０％トリ－ｔ－ブチルホスフィンのへキサン溶液（１７９μＬ）、ジイソプロピルアミン（１６８μＬ）、1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン（２３０ｍｇ）、プロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル（１４９ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝３/１→１/３）にて精製することにより [3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(296-2)]（１８８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）[3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(296-3)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチルと（２Ｒ）－４－（tert-ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸を実施例１６２と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル[Ex(296-4)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５）(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル) アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル（１５０ｍｇ）の酢酸エチル（２．５ｍＬ）－テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４５分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をＮＨ―シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製することにより(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸ｔert－ブチル[Ex(296-5)]（１５９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 １）1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理してN-[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]シクロプロパンアミン[Ex(297-1)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３１/２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）N-[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]シクロプロパンアミン（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔert－ブチル（４８７ｍｇ）、トリエチルアミン（５１８μＬ）を加え２４時間加熱還流する。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝１０/１→４/１）にて精製することによりシクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]カルバミン酸ｔert－ブチル[Ex(297-2)]（４２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３３１/３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）シクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル] カルバミン酸ｔert－ブチル（１５５ｍｇ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル（１１３ｍｇ）、２Ｍ　炭酸カリウム（２５７μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝３/１→酢酸エチル）にて精製することにより[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(297-3)]（９８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１０/４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとビニルボロン酸ピナコールエステルを参考例１１３（６）と同様に処理して[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチル[Ex(297-4)]を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５）[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチルとトリフルオロ酢酸を参考例１１３（８）と同様に処理して((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチル[Ex(297-5)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６）((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチルと（２Ｒ）－４－（tert-ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸を実施例１６２と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-6)]を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７）(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例２９６（５）と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-ethyl-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-7)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
１）1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)エタノンと[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例２９７（３）と同様に処理して[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(298-1)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理して((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(298-2)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチルと（２Ｒ）－４－（tert-ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸を実施例１６２と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-3)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例２９６（５）と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-4)]を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２９９～３０８は、本明細書記載の方法に準じた方法、および通常用いられる方法を組み合わせて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
参考例１
Ｎ－［１－（２－ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 （１）Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［１－（２－ナフチル）エチル］－２‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)]：
１－（２－ナフチル）エタノール（３４４ｍｇ）、Ｎ－シクロプロピル‐２‐ニトロベンゼンスルホンアミド（５８１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５９０μＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製後、ジエチルエーテル－ｎ－へキサン（１：１）でトリチュレーションすることによりＮ－シクロプロピル－Ｎ－［１－（２－ナフチル）エチル］－２‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)]（４９９ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）Ｎ－［１－（２－ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]：
（１）で得られた化合物（４８０ｍｇ）と４－ブロモチオフェノール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素－酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた。析出する固体を濾取することによりＮ－［１－（２－ナフチル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]（２１１ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （１）４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸３－メトキシプロピル[REx(2-1)]：
４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）－水（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．３１ｇ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（４．３２ｇ）を加え、９０℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／２にて精製することにより４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸３－メトキシプロピル[REx(2-1)]（２．７２ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）［フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］メタノール[REx(2-2)]：
水素化リチウムアルミニウム（３４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にて前記（１）で得られる化合物（２．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下したのち、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を順次ゆっくり加えたのち、混合物を室温で１時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）にて精製することにより［フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］メタノール[REx(2-2)]（１．７８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（３）４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド[REx(2-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）溶液に８５％　活性化二酸化マンガン（７．８８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、２時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド[REx(2-3)]（１．５９ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２１３　［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）１－［４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール[REx(2-4)]：
前記（３）で得られる化合物（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（２．６８ｍＬ）を滴下し、同温で１０分間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより１－［４－フルオロ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノール[REx(2-4)]（１．４３ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４６　［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（５）続いて参考例１と同様にして、アミン体[REx(2-6)]を得ることができる。
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 （１）｛［４－（ベンジルオキシ）－２－ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(3-1)]：
Ｎ－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン（１２．３ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（５．９３ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（９．２９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１９／１→９／１）にて精製することにより｛［４－（ベンジルオキシ）－２－ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(3-1)]（１５．８ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）｛１－［４－（ベンジルオキシ）－２－ナフチル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(3-2)]：
アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（８０７ｍｇ）とテトラメチルエチレンジアミン（０．３９μＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウムの１．５５Ｍのへキサン溶液（１．５５ｍＬ）を５分かけて滴下した。同温度で一時間撹拌した後、ヨードメタン（０．１８７μＬ）を－７８℃で加えた。同温度で３０分撹拌した後、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２０／１→６／１）にて精製することにより｛１－［４－（ベンジルオキシ）－２－ナフチル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(3-2)]（６１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）［１－（４－ヒドロキシ２－ナフチル）エチル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(3-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１２６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル／ｎ－へキサン（１：１）でトリチュレーションすることによりシクロプロピル［１－（４－ヒドロキシ２－ナフチル）エチル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(3-3)]（５０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３２６［Ｍ－Ｈ］－。
（４）｛２－［（３－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－１－ナフチル）オキシ］エチル｝カルバミン酸メチル[REx(3-4)]：
前記（３）で得られる化合物（２４３ｍｇ）と（２－ブロモエチル）カルバミン酸メチル（２０３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２０５ｍｇ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより｛２－［（３－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－１－ナフチル）オキシ］エチル｝カルバミン酸メチル[REx(3-4)]（１６１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）［２－（｛３－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］－１－ナフチル｝オキシ）エチル］カルバミン酸メチル[REx(3-5)]：
前記（４）で得られる化合物（１５６ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下にて４規定塩化水素－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製することにより［２－（｛３－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］－１－ナフチル｝オキシ）エチル］カルバミン酸メチル[REx(3-5)]（７６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
［１－（４－メトキシ－２－ナフチル）エチル］シクロプロピルアミン[REx(4-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 シクロプロピル［１－（４－ヒドロキシ２－ナフチル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ）と炭酸カリウム（２７ｍｇ）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を入れ、そこによう化メチル（０．０１６ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）にて精製することによりシクロプロピル［１－（４－メトキシ－２－ナフチル）エチル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(4-1)]（３３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
続いて実施例１～５のいずれかの方法により脱Ｂｏｃ化し、目的のアミン体を得ることができる。
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
（１）［３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(5-1)]：
　Ｎ－［３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（１５．４ｇ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（６．６０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１０．３ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１４／１）にて精製することにより［３－（ベンジルオキシ）－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(5-1)]（２０．０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）シクロプロピル［３－ヒドロキシ５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(5-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１４．０ｇ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（２．８０ｇ）を加え、水素雰囲気下３０分間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）にて精製することによりシクロプロピル［３－ヒドロキシ５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(5-2)]（１１．０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）［３－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(5-3)]：
前記（２）で得られる化合物（３．５１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、更に氷冷下でヨードメタン（０．７５ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することによりシクロプロピル［３－メトキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(5-3)]（３．６５ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）参考例３（２）記載の方法でメチル化し、次いで実施例１～５のいずれかの方法で脱Ｂｏｃ化することで目的のアミン体[REx(5-5)]を得る。
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
（１）１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル[REx(6-1)]：
１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（５．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％油性水素化ナトリウム（１．３７ｇ）を少しずつ加えた後、室温で１５分撹拌した。氷冷下で１－ブロモ－３－メトキシプロパン（５．２４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、よう化カリウム（９４８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチル、水を順次加え有機層を分離した。有機層を水で２回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル[REx(6-1)]（５．８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル[REx(6-2)]：
前記（１）で得られる化合物（２．７８ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ－クロロスクシンイミド（１．６５ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン→ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル[REx(6-2)]（３．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸[REx(6-3)]：
前記（２）で得られる化合物（１．２０ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．２６ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、氷冷下で２規定塩酸を加え酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸[REx(6-3)]（１．１４ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６６／２６８［Ｍ－Ｈ］－。
（４）３－クロロ－Ｎ－メトキシ－１－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド[REx(6-4)]：
前記（３）で得られる化合物（１．１４ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（８３１ｍｇ）、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．２５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６３ｍｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ）を加えた後、混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）にて精製することにより３－クロロ－Ｎ－メトキシ－１－（３－メトキシプロピル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド[REx(6-4)]（１．２０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エタノン[REx(6-5)]：
前記（４）で得られる化合物（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（２．５６ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下で１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エタノン[REx(6-5)]（９４５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）Ｎ－｛１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(6-6)]：
前記（５）で得られる化合物（１５５ｍｇ）とシクロプロピルアミン（９９．９ｍｇ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、硫酸マグネシウム（３５１ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ）、酢酸（１０５ｍｇ）を加えた後、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）にて精製することによりＮ－｛１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(6-6)]（１１１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 （１）４－（アセチルオキシ）ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル：
６０％油性水素化ナトリウム（６．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で４－tert－ブチル１－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシナート（５５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。続いて、２－フルアルデヒド（１２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下で１５分間かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより４－tert－ブチル１－エチル（２Ｅ）－２－（２－フリルメチレン）スクシナート（４７．０ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。次に、その油状物（４７．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンで数回共沸することにより（３Ｅ）－３－（エトキシカルボニル）－４－（２－フリル）－ブト－３－エン酸（３９．２ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物（３９．２ｇ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１９．８ｇ）を加えたのち、混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水（１００ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより４－（アセチルオキシ）ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル（２４．７ｇ）を淡橙色固体として得た。ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）４－ヒドロキシ－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル[REx(7-1)]:
前記（１）で得られる化合物物（２４．７ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２．０ｇ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、１０％塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をｎ－ヘキサン－ジクロロメタン（５：１）でトリチュレーションすることにより４－ヒドロキシ－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル[REx(7-1)]（１９．６ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル[REx(7-2)]：
前記（２）で得られた化合物（５．０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．０ｇ）と１－ブロモ－３－メトキシプロパン（４．５４ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）にて精製することにより４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸エチル[REx(7-2)]（６．６１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸[REx(7-3)]：
前記（３）で得られる化合物（２．６４ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。２規定塩酸を氷冷下で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－カルボン酸[REx(7-3)]（２．４０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ］＋。
（５）Ｎ－メトキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１－ベンゾフラン－６－カルボキサミド[REx(7-4)]：
前記（４）で得られる化合物（２．３９ｇ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩（１．８６ｇ）、塩酸・１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．７４ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９３ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。氷冷下にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３）にて精製することによりＮ－メトキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）－Ｎ－メチル－１－ベンゾフラン－６－カルボキサミド[REx(7-4)]（２．６７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）１－［４－（（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エタノン[REx(7-5)]：
前記（５）で得られる化合物（２．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（６．１ｍＬ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。氷冷下にて１０％塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより１－［４－（（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エタノン[REx(7-5)]（２．１５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４９　［Ｍ＋Ｈ］＋。
（７）Ｎ－｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(7-6)]：
前記（６）で得られる化合物（２．１５ｇ）とシクロプロピルアミン（２．１０ｍＬ）のジクロロエタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５０ｇ）、酢酸（１．４８ｍＬ）、硫酸マグネシウム（５．２０ｇ）を加えた後、室温で２３時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１３／１）にて精製することによりＮ－｛１－［４－（３－メトキシプロポキシ）－１－ベンゾフラン－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(7-6)]（２．４７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（１）１－（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタノン[REx(8-1)]：
６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）のジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（１．０９ｇ）、塩化アセチル（０．４０ｍＬ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより１－（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エタノン[REx(8-1)]（４８１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１－［１－（４－メトキシブチル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］エタノン[REx(8-2)]:
前記（１）で得られる化合物（２８０ｍｇ）ののＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、６０％油性水素化ナトリウム（８３．６ｍｇ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。４－メチルベンゼンスルホン酸４－メトキシブチルのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下した後、よう化カリウム（２６７ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２／１→１／９）にて精製することにより１－［１－（４－メトキシブチル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］エタノン[REx(8-2)]（３６６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）参考例７（７）と同様にして、アミン体[REx(8-3)]を得る。
参考例９
１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］エタノン[REx(9-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
アルゴン雰囲気下、１－［３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エタノン（８４３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にリン酸カリウム（１．３５ｇ）、トリメチルボロキシン（８８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２９０ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（６０５ｍｇ）を加え、１１０℃で４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→３／２）にて精製することにより１－［１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］エタノン[REx(9-1)]（６６３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０
１－（３－メトキシプロピル）インドリン－６－カルボン酸メチル[REx(10-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（１．５ｇ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．６１ｇ）の混合物に氷冷下で酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン→ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することによリ１－（３－メトキシプロピル）インドリン－６－カルボン酸メチル[REx(10-1)]（１．２０）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１１
６－（３－メトキシプロポキシ）インダン－１－オン[REx(11-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
６－ヒドロキシインダン－１－オン（１．４８ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸４－メトキシブチル（２．９３ｇ）、よう化カリウム（１６６ｍｇ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加え、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製後、ｎ－へキサン／イソプロピルエーテル（２：１）でトリチュレーションすることにより６－（３－メトキシプロポキシ）インダン－１－オン[REx(11-1)]（１．１ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
７－（３－メトキシプロポキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン[REx(12-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
７－ヒドロキシ－１－テトラロン（４．０５ｇ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に１－ブロモ－３－メトキシプロパン（４．５９ｇ）、よう化カリウム（４１５ｍｇ）、炭酸カリウム（５．１８ｇ）を加え、８０℃で２３時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をｎ－へキサンでトリチュレーションすることにより７－（３－メトキシプロポキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン[REx(12-1)]（４．８０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３
Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－オキソインダン－５－カルボキサミド[REx(13-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
１－インダノン－６－カルボン酸（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０
ｍＬ）懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下で２－メトキシエチルアミン（３．７６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル－酢酸エチル（２：１）でトリチュレーションすることによりＮ－（２－メトキシエチル）－３－オキソインダン－５－カルボキサミド[REx(13-1)]（１．８７ｇ）を褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（１）３－ヨード－４－メチル－５－ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]：
３－アミノ－４－メチル－５－ニトロ安息香酸メチル（３６．０ｇ）の６規定塩酸（２７６ｍＬ）懸濁液に、氷塩冷却下にて亜硝酸ナトリウム（１３．０ｇ）の水（３５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（３４．１ｇ）の水（２８０ｍＬ）溶液を氷冷下で２０分かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）にて精製することにより３－ヨード－４－メチル－５－ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]（４０．５ｇ）を黄色粉末として得た。
（２）３－アミノ－５－ヨード－４－メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]：
前記（１）で得られる化合物（４０．５ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に塩化すず（ＩＩ）二水和物（１４２ｇ）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだのち、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより３－アミノ－５－ヨード－４－メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]（３５．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９２　［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-3)]：
前記（２）で得られる化合物（３５．３ｇ）の水（６１５ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（１０２ｍＬ）、アンモニウムテトラフルオロボレート（１６．５ｇ）を加えて－３℃に冷却した。同冷却化、亜硝酸ナトリウム（９．２０ｇ）の水溶液（３４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。－３℃で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水（１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム（４２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸カリウム（１３．１ｇ）、１８－クラウン－６（８０１ｍｇ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより４－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-3)]（１８．９ｇ）を淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）３－ブロモ－４－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-4)]：
前記（３）で得られる化合物（２４．５ｇ）を酢酸（７２０ｍＬ）に溶解し、遮光した後、臭素（８．３０ｍＬ）を室温で滴下した。室温で４０時間撹拌した後、臭素（４．１５ｍＬ）加え、更に２４時間室温で撹拌した。酢酸（１００ｍＬ）と臭素（４．１５ｍＬ）を更に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で２０分撹拌した後、析出する固体を濾取した。固体を水で洗った後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより３－ブロモ－４－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-4)]（２７．３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-5)]：
前記（４）で得られる化合物（２２．３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（２．８１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。混合物に氷冷下で、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１０．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下で１０％塩酸を注いだのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(14-5)]（２３．５ｇ）を淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１５
１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(15-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
アルゴン雰囲気下、１－［３－ブロモ－４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－　１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン（１．０ｇ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、トリメチルボロキシン（０．４１ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ）を加え、８０℃で２４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）にて精製することにより１－［４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(15-1)]（３９２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１６
１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(16-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　アルゴン雰囲気下、１－［３－ブロモ－４－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン（１．０ｇ）の１，４－ジオキサン（７．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）、トリメチルボロキシン（１．０ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ）を加え、１１０℃で２４時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより１－［１－（３－メトキシプロピル）－３，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(16-1)]（６８９ｍｇ）を橙色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１７
１－［３－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(17-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　アルゴン雰囲気下、１－［３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン（５００ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１．３６ｇ）、ヘキサメチルホスホリルアミド（１．２７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３７ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中７５℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより１－［３－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エタノン[REx(17-1)]（８７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
（１）１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(18-1)]：
　３－ブロモ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（３．０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(18-1)]（２．４０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２）３－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(18-2)]：
　前記（１）で得られる化合物（２．２０ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にセレクトフロール（Selectfluor：登録商標)（３．４５ｇ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより３－フルオロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル[REx(18-2)]（１．０１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１９
１－［３－フルオロ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(19-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　１－ブロモ－３－フルオロ－５－（３－メトキシプロポキシ）ベンゼン（４．０ｇ）を水（３０．４ｍＬ）に入れ、そこにエチレングリコールモノビニルエーテル（６．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２．５２ｇ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２５ｍｇ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ）を加え、９０℃で２２時間加熱撹拌した。冷却後、濃塩酸（７．２ｍＬ）を加えて室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→２／１）にて精製することにより１－［３－フルオロ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(19-2)]（１．０３ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　なお、出発物質[REx(19-1)]は、例えば１－ブロモ－３－フルオロ－フェノールから参考例１１または同１２と同様にして調製される。
参考例２０
１－［３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　１－（３，５－ジヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６４ｍＬ）－水（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３．６ｇ）と３－メトキシプロピル　４－メチルベンゼンスルホネ－ト（１６．１ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより１－［３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-1)]（４．６５ｇ）を無色粉末として、また１－［３，５－ビス（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン[REx(20-2)]（４．９８ｇ）を無色油状物として得た。
　２：ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　３：ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
（１）３－アセチル－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]：
１－［３－ヒドロキシ－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（４．６５ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でピリジン（５．０２ｍＬ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．６７ｍＬ）を同氷冷下で滴下した後、同温で２０分間撹拌した。１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより３－アセチル－５－（３－メトキシプロポキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]（８．２２ｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）１－［３－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルフェニル］エタノン[REx(21-2)]：
（１）で得られた化合物（８．２２ｇ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．６ｇ）、トリメチルボロキシン（３．５ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５１ｇ）を加え、１１０℃で２時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより１－［３－（３－メトキシプロポキシ）－５－メチルフェニル］エタノン[REx(21-2)]（４．１５ｇ）を褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
（１）１－（４－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノール[REx(22-1)]：
４－クロロ－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍジエチルエーテル溶液（１．８３ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより１－（４－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノール[REx(22-1)]（１．２３ｇ）の粗体を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２００　［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋。
（２）１－（４－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノン[REx(22-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．２３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液に８５％活性化二酸化マンガン（５．８１ｇ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水－クロロホルムを加え、不溶物をセライトで濾去後、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１）にて精製することにより１－（４－クロロ－３，５－ジメトキシフェニル）エタノン[REx(22-2)]（７２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
（１）６－（１－エトキシビニル）－１－（３‐メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン[REx(23-2)]：
６－ブロモ－１－（３‐メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．５ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にトリ－ｎ－ブチルスズ－１－エトキシビニル（５．６５ｍＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７８２ｍｇ）を加え、１１０℃で３０分間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水－酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより６－（１－エトキシビニル）－１－（３‐メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン[REx(23-2)]（１．６９ｇ）を黄色油状物として得た。
なお、原料の化合物[REx(23-1)]は６－ブロモ－１－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンのＮを３－メトキシプロピル化することにより得られる。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１－［１－（３‐メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン[REx(23-3)]：
前記（１）で得られる化合物（１．６９ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４規定塩化水素／１，４－ジオキサンを加え、同温で２時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）にて精製することにより１－［１－（３‐メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン[REx(23-3)]（７６６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２４
１－［４－メトキシ－３－（４－メトキシブチル）フェニル］エタノン[REx(24-1)]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
４－ブロモ－１－メトキシ－２－（４－メトキシブチル）ベンゼン（５２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に塩化リチウム（３２６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８１ｍｇ）、トリ－ｎ－ブチルスズ－１－エトキシビニル（１．１１ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム水溶液を加え３０分間撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出した後、１０％塩酸を加え、１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより１－［４－メトキシ－３－（４－メトキシブチル）フェニル］エタノン[REx(24-1)]（１９５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 （１）１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸tert－ブチル[REx(25-1)]：
１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸tert－ブチル（２．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％油性水素化ナトリウム（３８５ｍｇ）を少しずつ加えた後、室温で１５分撹拌した。氷冷下で１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸tert－ブチル[REx(25-1)]（２．５２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９１　［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸tert－ブチル[REx(25-2)]:
前記（１）で得られる化合物（２．５２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ－クロロスクシンイミド（１．５０ｇ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸tert－ブチル[REx(25-2)]（２．４５ｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸・塩酸塩[REx(25-3)]：
前記（２）で得られる化合物（２．４２ｇ）をトリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で１規定塩酸水（１５ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより３－クロロ－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸塩酸塩[REx(25-3)]（２．２０ｇ）を茶色粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６７／２６９［Ｍ－Ｈ］－。
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（１）１－［４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシフェニル］エタノン[REx(26-1)]：
３’，４’－ジヒドロキシアセトフェノン（２５．４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（２３．１ｇ）とベンジルブロミド（１９．９ｍＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。不溶物を濾過後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより１－［４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシフェニル］エタノン[REx(26-1)]（１１．０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）１－［４－（ベンジルオキシ）－３－（３－メトキシプロピル）フェニル］エタノン[REx(26-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１１．０ｇ）のアセトニトリル（１１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．３７ｇ）と３－メトキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネ－ト（１３．２ｇ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより１－［４－（ベンジルオキシ）－３－（３－メトキシプロピル）フェニル］エタノン[REx(26-2)]（８．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
（１）４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(27-1)]：
３－メトキシ－１－プロパノール（５．０２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応液に水、ｎ－へキサンを加えた後、濃塩酸で混合溶液を酸性にした。生じる無色粉末を濾取することにより４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(27-1)]（４．４３ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２８９［Ｍ－Ｈ］－。
（２）４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-2)]：
前記（１）で得られる化合物（４．４２ｇ）と炭酸カリウム（４．２２ｇ）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、そこによう化メチル（１．４３ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／１）にて精製することにより４－ブロモ－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-2)]（４．０１ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３４３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４－アセチル－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-3)]：
前記（２）で得られる化合物（４．０ｇ）のトルエン（４４ｍＬ）溶液にトリ－ｎ－ブチルスズ－１－エトキシビニル（８．９０ｍＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．８５ｇ）を加え、１００℃で１７時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、４規定塩化水素－１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムとＮＨ－シリカゲルを加えて撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製することにより４－アセチル－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(27-3)]（１．０２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
（１）Ｎ－［（１Ｅ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルメチレン］シクロプロパンアミン[REx(28-1)]：
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１．４６ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）の懸濁液にシクロプロピルアミン（１．４１ｍＬ）を加え、５０℃で１９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。得られる残渣をイソプロピルエーテル／ｎ－へキサン（３：１）でトリチュレーションすることによりＮ－［（１Ｅ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イルメチレン］シクロプロパンアミン[REx(28-1)]（１．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）Ｎ－［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチル］　シクロプロパンアミン[REx(28-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．１１ｇ）と１－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２．２０ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロマイドの３Ｍ　ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を１０分かけて滴下し、１１０℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、有機層を分離し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液で抽出した。水槽を炭酸カリウム水溶液によりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりＮ－［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチル］シクロプロパンアミン[REx(28-2)]（８００ｍｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
（３）シクロプロピル［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(28-3)]：
前記（２）で得られる化合物（８００ｍｇ）と炭酸カリウム（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）－水（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（７８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６８ｍｇ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）にて精製することによりシクロプロピル［１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）エチル］カルバミン酸tert－ブチル[REx(28-3)]（３３８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）｛１－［１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(28-4)]：
前記（３）で得られる化合物（３０１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３００ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。３－クロロプロピルアミン塩酸塩（６５０ｍｇ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより｛１－［１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(28-4)]（３７８ｍｇ）の粗体を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）［３－（３－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(28-5)]：
前記（４）で得られる化合物（３７０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（０．２５ｍＬ）、クロロぎ酸メチル（０．１６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンで共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、１規定炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより［３－（３－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(28-5)]（２０３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６）（３－｛３－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝プロピル）カルバミン酸メチル[REx(28-6)]：
前記（５）で得られる化合物（１８７ｍｇ）、２，６－ルチジン（０．１５７ｍＬ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ－ト（０．１８０μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール（２ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５／１→クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）にて精製することにより（３－｛３－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル｝プロピル）カルバミン酸メチル[REx(28-6)]（８９ｍｇ）を無色油状物として得た。
参考例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（１）Ｎ－｛１－［３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(29-1)]：
Ｎ－｛１－［３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロパンアミン（１０．２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ－ｔ－ブチル（５．１２ｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（２６１ｍｇ）を加えて、更に６時間室温で撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することによりＮ－｛１－［３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(29-1)]（７．６２ｇ）を黄色油状物として得た。
（２）｛１－［３－ブロモ－４－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(29-2)]：
アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られる化合物（３００ｍｇ）と３，５－ジメチルイソキサゾール－４－ボロン酸（１４６ｍｇ）のジメトキシエタン（５．０ｍＬ）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、１０５℃で２２時間撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン→ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより｛１－［３－ブロモ－４－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(29-2)]（１５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
脱Ｂｏｃは上記方法。
参考例３０
シクロプロピル｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝カルバミン酸tert－ブチル[REx(30-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
Ｎ－｛１－［３－ブロモ－４－ヨード－１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素触媒（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４２時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することによりシクロプロピル｛１－［１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］エチル｝カルバミン酸tert－ブチル[REx(30-1)]（１６７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３１
Ｎ－｛１－［３－（３－メトキシプロピル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(31-1)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
３－メトキシ－１－プロパノール（０．１４ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（９７ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、４０℃で４時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／３）にて精製することによりＮ－｛１－［３－（３－メトキシプロピル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロプロパンアミン[REx(31-1)]（２２７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 （１）４－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル[REx(32-1)]:
４－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル（１．２０ｇ）のクロロホルム（９．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．００ｇ）とトリエチルアミン（２．３４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精製することにより４－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸メチル（７．６２ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）４－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸[REx(32-2)]：
前記（１）で得られる化合物（１．１０ｇ）のメタノール（１３．５ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１３．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、２規定塩酸（１３．５ｍＬ）を氷冷下で加える。有機層を分離した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより４－｛１－［（tert－ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル｝－２－（３－メトキシプロポキシ）安息香酸（１．１４ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３９２［Ｍ－Ｈ］－。
（３）｛１－［４－（アミノカルボニル）－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル[REx(32-3)]：
前記（２）で得られる化合物（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（４０．８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ）、塩酸　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４６ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／６）にて精製することにより｛１－［４－（アミノカルボニル）－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル］エチル｝シクロプロピルカルバミン酸tert－ブチル（１６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
同様にして
脱Ｂｏｃは上記の方法。
参考例３３
２－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン[REx(33-1)]：

２－（１－ブロモエチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２．５３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液にシクロプロピルアミン（３．４６ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ）で希釈した後、１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２０：１）でトリチュレーションすることにより２－［１－（シクロプロピルアミノ）エチル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン[REx(33-1)]（１．７１ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３４～１００
　上記参考例の方法に準じて以下の参考例３４～１００の化合物を製造した。方法Ａ－１～Ｆの各記号はそれぞれ次の参考例記載の方法に準じた方法であることを示す。
　方法Ａ－１　　参考例１
　方法Ａ－２　　参考例２
　方法Ｂ　　　　参考例３
　方法Ｃ－１　　参考例６
　方法Ｃ－２　　参考例７
　方法Ｃ－３　　参考例８
　方法Ｄ　　　　参考例２８
　方法Ｅ－１　　参考例２９
　方法Ｅ－２　　参考例３０
　方法Ｅ－３　　参考例３１
　方法Ｅ－４　　参考例３２
　方法Ｆ　　　　参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
参考例１０１
３－アセチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
1-(1H-インダゾール-3-イル)エタノン（５．０ｇ）とトリエチルアミン（６．５３ｍL）のクロロホルム（８０ｍL）溶液に氷冷下でクロロ炭酸メチル（３．２４ｇ）のクロロホルム(２０mL)溶液を１時間かけて滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn-へキサンでトリチュレーションすることにより3-アセチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸メチル）[REx(101-1)]（６．６７ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０２
［３－（３－アセチル－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-2)]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
（１）6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール（１．５ｇ）と（３－ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（１．６８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に炭酸カリウム（１．５８ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０→３／２）にて精製することにより［３－（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-1)]（８３６ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（１）で得られた化合物（８３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にトリ－ｎ－ブチルスズ－１－エトキシビニル（１．０３ｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ）を加え、１７時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム（２５０ｍｇ）の水(３mL)溶液を加え、実温で１５分撹拌した。１規定塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／１）にて精製することにより［３－（３－アセチル－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロピル］カルバミン酸メチル[REx(102-2)]（４３７ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
１）1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エタノン（３．１４ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９５/５→７/３）にて精製することにより1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン）[REx(103-1)]（１．７３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン（５００ｍｇ）と（３－ブロモプロピル）カルバミン酸メチル（９１２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８６４ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９５/５→１/１）にて精製することにより[3-(3-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル）[REx(103-2)]（３０８ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
１）2-クロロ-6-メチルニコチンアルデヒド（５．０ｇ）とヒドラジン一水和物（６．２４ｍＬ）の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物（３．６７ｇ）を加え、１３０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却後、１０％クエン酸水溶液を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-1)]（３．６１ｇ）を茶色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：134［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（４．４４ｇ）とヨウ素（１６．９ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（７．４８ｇ）を氷冷下加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣を、先の析出物と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝１９/１）にて精製することにより3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-2)]（６．４８ｇ）を茶色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンと（３－ブロモプロピル）カルバミン酸メチルとを参考例１０２（１）と同様に処理して[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-3)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチルとトリ－n-ブチルスズ－エトキシビニルを参考例１０２（２）と同様に処理して[3-(3-アセチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-4)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 １）1H-ピロール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３．５８ｇ）を氷冷下少量ずつ加えた後、室温で２０分撹拌した。１－ブロモ－３－メトキシプロパン（２．７４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸エチル＝１００/１→２０/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール[REx(105-1)]（９．０７ｇ）を無色油状物として得た。
２）1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール（３．９２ｇ）、３－ジメチルアミノー２－（ジメチルアミノメチレンアミノ）アクリル酸エチル（７．２０ｇ）（ref. Liebigs Ann. Chem. 1980,　344-357）とトリフルオロ酢酸（８．３３ｍＬ）の酢酸（３２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した後、３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝１/１→ＡｃＯＥｔ）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-2)]（４．７９ｇ）を茶色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２．００ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１．４９ｇ）を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→４/１）にて精製することにより3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-3)]（２．１２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（１．７０ｇ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（２．０９ｍＬ）、炭酸セシウム（４．８７ｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’,4’,6’－トリイソプロピル－1,1’－ビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（２９７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２２８ｍｇ）を加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-4)]（８３１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５）1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（１００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸（２５０ｍｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール＝１０/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド[REx(105-5)]（４１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６）1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド（４０ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル＝１/１）にて精製することにより4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-6)]（２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７）4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２９０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で９０分撹拌した。２規定塩酸（０．９５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、反応液を濃縮した。残渣のクロロホルム（６ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１３７ｍｇ）、塩酸　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２６８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２５μＬ）を氷冷下にて加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(105-7)]（２７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３２６/３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
８）4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例６（５）と同様に処理して１－[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-8)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
９）アルゴン雰囲気下、１－[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン（５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液にトリメチルボロキシン（５０μＬ）、炭酸セシウム（１７４ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’,4’,6’－トリイソプロピル－1,1’－ビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル＝１/１）にて精製することにより1-[1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-9)]（１０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 １）アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（２００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液にトリビニルボロキシン　ピリジン錯体（１４１ｍｇ）、炭酸セシウム（５７３ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－2’,4’,6’－トリイソプロピル－1,1’－ビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（５６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（２７ｍｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→４/１）にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-1)]（１１８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル（４６０ｍｇ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（９２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下１時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝９/１→１/１）にて精製することにより3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-2)]（２９４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルを参考例１０５（７）と同様に水酸化ナトリウム水溶液、およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と処理して3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(106-3)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４）3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例６（５）と同様に処理して1-[3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(106-4)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
4-ブロモ-1-メトキシ-2-(4-メトキシブチル)ベンゼンとトリ-n-ブチルスズ-１-エトキシビニルを参考例２７（３）と同様に処理して1-[4-メトキシ-3-(4-メトキシブチル)フェニル]エタノンを黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０８～１１２
参考例１０３～１０７の化合物を参考例６－（６）と同様に処理して次の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
参考例１１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 １）5-ブロモ-6-クロロニコチン酸とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を参考例７（５）と同様に処理した後、得られる化合物とメチルマグネシウムブロマイドを参考例７（６）と同様に処理して1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノン[REx(113-1)]を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２３４/２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例６（６）と同様に処理してN-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(113-2)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２７５/２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３）N-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン（２．４７ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）－テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）－水（１５ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３．７８ｇ）、二炭酸ジ－ｔert－ブチル（３．９４ｇ）を加え、室温で４１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝４/１→１/１）にて精製することにより[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸ｔert－ブチル[REx(113-3)]（２．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
４）[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸ｔ－ブチル（５３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル（３８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝４/１→１/１）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[REx(113-4)]（３６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０８/４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例２９６（５）と同様に還元して[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-5)]を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４１２/４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル（３８０ｍｇ）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液にビニルボロン酸ピナコールエステル（２３５μＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３８ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ）を加え、８５℃で１７時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝３/１→１/４）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-6)]（２８２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル（２８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝４/１）にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-7)]（２１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
８）[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル] カルバミン酸メチル（２０４ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール＝２０/１）にて精製することにより(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(113-8)]（１４２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
（－）－α－ピネン（３．６４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下ボランジメチルスルフィド錯体（１．０９ｍＬ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した後、室温で１７時間撹拌した。反応液にアセトアルデヒド（５ｍＬ）を氷冷下で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液にピナコール（１．５６ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：n-へキサン/酢酸エチル＝１０/１→３/２）にて精製することにより[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル（１．１８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
試験例
［ヒト・レニン阻害作用］
　被検化合物と基質となる合成ペプチド（Ｎｍａ－ＫＨＰＦＨ　ＬＶＩＨＫ（Ｄｎｐ）－ＮＨ２）を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し３７℃で１時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。本明細書記載の実施例化合物は以下の通りの値を示した。
試験結果１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
 試験結果２
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
 試験結果３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
　本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。また、化合物[II]は化合物［Ｉ］製造中間体として有用である。

Claims (15)

  1. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
    Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール基、２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、３）置換されていてもよいナフチリジニル基、４）置換されていてもよいピリジル基、５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいクロマニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基、１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、１９）置換されていてもよいフロピリジル基、２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は２６）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
    Ｒは低級アルキル基であるか、あるいはＲ２２と互いに末端で結合して環を形成し、
    Ｔは、カルボニル基、
    Ｚは、－Ｏ―、―ＮＨ－又は単結合、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
    により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  2. Ｒ２２が、
    　１）同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいフェニル基、
    　２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいナフチル基、
    　３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
    　４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
    　５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいピリジル基、
    　６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
    　７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインドリル基、
    　８）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
    　９）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
    　１０）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいキノリル基、
    　１１）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
    　１２）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
    　１３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
    　１４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
    １５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
    　１６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～６個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
    　１７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
    １８）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
    １９）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
    ２０）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
    ２１）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
    ２２）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～５個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
    ２３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
    ２４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
    ２５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
    ２６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
    ２７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１～４個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
    から選ばれるいずれかの基であり、
    Ｒ１がシクロプロピル基、
    Ｚが－Ｏ－、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子である
    請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  3. Ｒ２２が
    　３）置換されていてもよいナフチリジニル基、
    　４）置換されていてもよいピリジル基、
    　５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基
    １０）置換されていてもよいクロマニル基、
    １７）置換されていてもよいキナゾリニル基、
    １８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
    １９）置換されていてもよいフロピリジル基、
    ２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
    ２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、
    ２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、
    ２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
    ２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
    ２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
    から選ばれる基、
    である、請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  4. 一般式［Ｉｃ１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002

    (式中、Ｒｂは、低級アルキルを表し、
    Ｒｂ１は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
    環Ｂは、
    １）アリール基、
    　２）テトラヒドロナフチル基、
    　３）ナフチリジニル基、
    　４）ピリジル基、
    　５）ピラゾロピリジル基
    　６）インドリル基、
    　７）ベンゾフラニル基、
    　８）ベンゾチエニル基、
    　９）キノリル基、
    １０）クロマニル基、
    １１）ジヒドロベンゾフラニル基、
    １２）インダゾリル基及び
    １３）ピロロピリジニル基
    １４）ベンゾイソキサゾリル基、
    １５）キサンテニル基、
    １６）インドリニル基、
    １７）キナゾリニル基、
    １８）ジヒドロキナゾリニル基、
    １９）フロピリジル基、
    ２０）ジヒドロフロピリジル基、
    ２１）キノキサリニル基、
    ２２）チエノピリジル基、
    ２３）ジヒドロピラノピリジル基、
    ２４）ジヒドロベンゾチエニル基、
    ２５）ジヒドロチエノピリジル基および
    ２６）イミダゾピリジニル基
    から選ばれる基、を表し、
    Ｒｂ２１～Ｒｂ２３は、同一又は異なって、１）水素、２）ハロゲン、３）ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および４）アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、５）シアノ、６）アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および７）オキソから選ばれる基をあらわす。）
    で示される請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  5. 一般式［Ｉｃ２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

    (式中、Ｒｂは、低級アルキルを表し、
    Ｒｂ１は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
    環Ｂは、
    １）アリール基、
    　２）テトラヒドロナフチル基、
    　３）ナフチリジニル基、
    　４）ピリジル基、
    　５）ピラゾロピリジル基
    　６）インドリル基、
    　７）ベンゾフラニル基、
    　８）ベンゾチエニル基、
    　９）キノリル基、
    １０）クロマニル基、
    １１）ジヒドロベンゾフラニル基、
    １２）インダゾリル基及び
    １３）ピロロピリジニル基
    １４）ベンゾイソキサゾリル基、
    １５）キサンテニル基、
    １６）インドリニル基、
    １７）キナゾリニル基、
    １８）ジヒドロキナゾリニル基、
    １９）フロピリジル基、
    ２０）ジヒドロフロピリジル基、
    ２１）キノキサリニル基、
    ２２）チエノピリジル基、
    ２３）ジヒドロピラノピリジル基、
    ２４）ジヒドロベンゾチエニル基、
    ２５）ジヒドロチエノピリジル基および
    ２６）イミダゾピリジニル基
    から選ばれる基、を表し、
    Ｒｂ２１～Ｒｂ２３は、同一又は異なって、１）水素、２）ハロゲン、３）ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および４）アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、５）シアノ、６）アルキルで置換されていても良いカルバモイルおよび７）オキソから選ばれる基をあらわす。)
    で示される請求項４記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  6. 環Ｂが、
    ３）ナフチリジニル基、
    　４）ピリジル基、
    　５）ピラゾロピリジル基
    １０）クロマニル基、
    １７）キナゾリニル基、
    １８）ジヒドロキナゾリニル基、
    １９）フロピリジル基、
    ２０）ジヒドロフロピリジル基、
    ２１）キノキサリニル基、
    ２２）チエノピリジル基、
    ２３）ジヒドロピラノピリジル基、
    ２４）ジヒドロベンゾチエニル基、および
    ２５）ジヒドロチエノピリジル基
    で示される請求項４または５記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  7. 環Ｂが
    　４）ピリジル基、
    　５）ピラゾロピリジル基、
    １７）キナゾリニル基、および
    １８）ジヒドロキナゾリニル基、
    から選ばれる基である請求項６記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  8. Ｒｂ１がシクロアルキル基である請求項４～７いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  9. Ｒｂ１がシクロプロピル基である請求項８記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  10. Ｒｂ２１が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル；　およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、から選ばれる基である請求項４～９いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  11. 実施例に記載されている化合物から選ばれる請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  12. 請求項１～１１いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬
  13. 請求項１～１１いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬
  14. 請求項１～１１いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法
  15. 　式[II]
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    〔式中、Ｒ１は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
    Ｒ２２は、１）置換されていてもよいアリール基、２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、３）置換されていてもよいナフチリジニル基、４）置換されていてもよいピリジル基、５）置換されていてもよいピラゾロピリジル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいクロマニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基、１７）置換されていてもよいキナゾリニル基、１８）置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、１９）置換されていてもよいフロピリジル基、２０）置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、２１）置換されていてもよいキノキサリニル基、２２）置換されていてもよいチエノピリジル基、２３）置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、２４）置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、２５）置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は２６）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
    Ｒは低級アルキル基であるか、あるいはＲ２２と互いに末端で結合して環を形成し、
    Ｔは、カルボニル基、
    Ｚ１は、－Ｏ－、－ＮＰ２－又は単結合、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｐ１は保護基、Ｐ２は保護基を示す。〕
    により表される化合物またはその塩。
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