CN103562191A

CN103562191A - 含氮的饱和杂环化合物

Info

Publication number: CN103562191A
Application number: CN201280013626.5A
Authority: CN
Inventors: 饭嶋彻; 须釜宽; 川口隆行; 沈竞康; 夏广新; 谢建树
Original assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2011-03-16
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2014-02-05
Anticipated expiration: 2032-03-15
Also published as: EP2687518A1; MX2013010554A; CN103562191B; MX349484B; BR112013023480A2; KR20130133294A; BR112013023480B1; AU2012229859C1; TWI597273B; HUE037584T2; JPWO2012124775A1; US9278944B2; US10155731B2; JP5760078B2; PT2687518T; US20140011807A1; AU2012229859B2; KR101651722B1; EP2687518A4; TW201242955A

Abstract

本发明提供一种作为肾素(renin)抑制剂药物而有效的含氮的饱和杂环化合物。一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由式I表示，

式中，R¹表示环烷烃基等，R²²表示可以被取代的芳基等，R表示低级烷烃基等，T表示羰基，Z表示－O－、－NH－等，R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且表示氢原子等。

Description

含氮的饱和杂环化合物

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其是作为肾素（renin）抑制剂而有效的含氮的饱和杂环化合物或其药理上所允许的盐，以及它们的用途、制备方法及中间体。

背景技术

期待开发肾素（renin）抑制剂药物,以作为预防和治疗高血压、心功能不全、糖尿病性肾病等的药物，并且公开了例如，3，4-取代哌啶化合物（专利文献1）。但是，在该公开专利中没有涉及到任何有关吗啉化合物的细节。另外，尽管在国际公开第2008/153182号中公开了吗啉化合物，但是仅仅公开了本申请发明式I中的R为氢的化合物（专利文献2）。

在先技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第06/069788号公报（美国公开公报第20090312304号）

专利文献2：国际公开第2008/153182号公报（美国公开公报第20100240644号）

发明内容

发明所要解决的课题

本发明提供了一种具有优异的肾素抑制作用的、结构新颖的含氮的饱和杂环化合物。

用于解决课题的方法

为了解决上述课题，本发明人刻苦研究的结果找到了具有肾素抑制作用的、结构新颖的含氮的饱和杂环化合物，从而完成了本发明。即，本发明如下所示。

（1）一种由化学式1表示的化合物或其药理上所允许的盐，

【化学式1】

式中，R¹表示环烷烃基或非取代的烷烃基，

R²²表示：1）可以被取代的芳基、2）可以被取代的四氢萘基、3）可以被取代的二氮杂萘基、4）可以被取代的吡啶基、5）可以被取代的吡唑并吡啶基、6）可以被取代的吲哚基、7）可以被取代的苯并呋喃基、8）可以被取代的苯并噻吩基、9）可以被取代的喹啉基、10）可以被取代的苯并二氢吡喃基、11）可以被取代的二氢苯并呋喃基、12）可以被取代的吲唑基、13）可以被取代的吡咯并吡啶基、14）可以被取代的苯并异恶唑基、15）可以被取代的夹氧蒽基、16）可以被取代的吲哚满基、17）可以被取代的喹唑啉基、18）可以被取代的二氢喹唑啉基、19）可以被取代的呋喃并吡啶基、20）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、21）可以被取代的喹喔啉基、22）可以被取代的噻吩并吡啶基、23）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、24）可以被取代的二氢苯并噻吩基、25可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、26）可以被取代的咪唑并吡啶基，

R表示低级烷烃基，或者与R²²末端相互连接而成环，

T表示羰基，

Z表示-O-、-NH-或单键，

R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、或可以被取代的烷烃基。

（2）由化学式2表示的化合物或其盐，

【化学式2】

式中，R¹表示环烷烃基或非取代的烷烃基，

R²²表示：1）可以被取代的芳基、2）可以被取代的四氢萘基、3）可以被取代的二氮杂萘基、4）可以被取代的吡啶基、5）可以被取代的吡唑并吡啶基、6）可以被取代的吲哚基、7）可以被取代的苯并呋喃基、8）可以被取代的苯并噻吩基、9）可以被取代的喹啉基、10）可以被取代的苯并二氢吡喃基、11）可以被取代的二氢苯并呋喃基、12）可以被取代的吲唑基、13）可以被取代的吡咯并吡啶基、14）可以被取代的苯并异恶唑基、15）可以被取代的夹氧蒽基、16）可以被取代的吲哚满基、17）可以被取代的喹唑啉基、18）可以被取代的二氢喹唑啉基、19）可以被取代的呋喃并吡啶基、20）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、21）可以被取代的喹喔啉基、22）可以被取代的噻吩并吡啶基、23）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、24）可以被取代的二氢苯并噻吩基、25）可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、26）可以被取代的咪唑并吡啶基，

R表示低级烷烃基、或者与R²²末端相互连接而成环，

T表示羰基，

Z¹表示-O-、-NP²-、或单键，

R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、或者可以被取代的烷烃基，P¹和P²分别表示保护基。

以下对本发明的化合物[I]进行详细说明。

在本发明中，烷烃基或烷氧基为，碳原子数1～10的直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数1～6，特别优选碳原子数1～4。此外，低级烷烃基或烷氧基为，碳原子数1～6的直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数1～4。

低级脂肪酰基为，碳原子数2～7的直链状或支链状的基团，其中，优选碳原子数2～5。

环烷烃基为，碳原子数3～8的环烷烃基，其中，优选碳原子数3～6，特别优选碳原子数为3～4。

作为卤素原子，可以列举出：氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，其中优选氟原子、氯原子和溴原子。

作为芳基，可以列举出：苯基、萘基等。

作为R³～R⁶中的可以被取代的烷烃基的取代基，可以列举出：羟基、可以被取代的烷氧基、羧基和可以被取代的氨基甲酰基。

作为如下基团的取代基可以列举出：烷氧基、烷氧基取代的烷氧基；烷基羰基氨基取代的烷烃基；芳基羰基氨基取代的烷氧基；杂环基羰基氨基取代的烷氧基；环烷基羰基氨基取代的烷氧基；烷氧基羰基氨基取代的烷氧基；烷氧基羰基氨基取代的烷烃基；烷氧基取代的烷氧基取代的烷烃基；芳基取代的烷氧基；羟基、烷烃基、烷氧基取代的烷烃基；氧代基、卤素原子、卤素原子取代的烷氧基；卤素取代的烷烃基；芳氧基、芳基、烷氧基取代的芳基；杂环基、氰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、烷烃基取代的氨基甲酰基等，所述基团为，可以被取代的芳基、可以被取代的四氢萘基、可以被取代的二氮杂萘基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的吡唑并吡啶基、可以被取代的吲哚基、可以被取代的苯并呋喃基、可以被取代的苯并噻吩基、可以被取代的喹啉基、可以被取代的苯并二氢吡喃基、可以被取代的二氢苯并呋喃基、可以被取代的吲唑基、可以被取代的吡咯并吡啶基、可以被取代的苯并异恶唑基、可以被取代的夹氧蒽基、可以被取代的吲哚满基、可以被取代的喹唑啉基、可以被取代的二氢喹唑啉基、可以被取代的呋喃并吡啶基、可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、可以被取代的喹喔啉基、可以被取代的噻吩并吡啶基、可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、可以被取代的二氢苯并噻吩基、可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、可以被取代的咪唑并吡啶基。

作为可以被取代的烷氧基的取代基，可以列举出：羟基、烷氧基、卤素原子、卤素取代的烷氧基、烷基羰基取代的氨基、芳基羰基取代的氨基、杂环基取代的羰基氨基、环烷基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基、芳氧基等。

作为可以被取代的氨基甲酰基的取代基，可以列举出：烷烃基、羟基取代的烷烃基、烷氧基取代的烷烃基、苯基取代的烷烃基、可以被选自环烷烃基、羟基烷烃基或烷氧基中的基团取代的烷烃基取代的吡咯烷基等。

作为杂环基，可以列举出：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吲哚满基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、吡咯并吡啶基、苯并恶嗪基和吡唑基等。

本文发明中包括以下的发明。

（a1）一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，在化合物通式［I］中，

R²²选自如下基团，即，

1）可以被取代的芳基、

2）可以被取代的四氢萘基、

3）可以被取代的二氮杂萘基、

4）可以被取代的吡啶基、

5）可以被取代的吡唑并吡啶基、

6）可以被取代的吲哚基、

7）可以被取代的苯并呋喃基、

8）可以被取代的苯并噻吩基、

9）可以被取代的喹啉基、

10）可以被取代的苯并二氢呋喃基、

11）可以被取代的二氢苯并呋喃基、

12）可以被取代的吲唑基、

13）可以被取代的吡咯并吡啶基、

14）可以被取代的苯并异恶唑基、

15）可以被取代的夹氧蒽基、

16）可以被取代的吲哚满基、

17）可以被取代的喹唑啉基、

18）可以被取代的二氢喹唑啉基、

19）可以被取代的呋喃并吡啶基、

20）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、

21）可以被取代的喹喔啉基、

22）可以被取代的噻吩并吡啶基、

23）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、

24）可以被取代的二氢苯并噻吩基、

25）可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、以及

26）可以被取代的咪唑并吡啶基，

R¹为环丙基，

Z为-O-或-NH-，

R³、R⁴、R⁵以及R⁶为氢原子。

（a2）一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R²²选自如下基团，即，

1）可以被取代的苯基、

2）可以被取代的萘基、

3）可以被取代的四氢萘基、

4）可以被取代的二氮杂萘基、

5）可以被取代的吡啶基、

6）可以被取代的吡唑并吡啶基、

7）可以被取代的吲哚基、

8）可以被取代的苯并呋喃基、

9）可以被取代的苯并噻吩基、

10）可以被取代的喹啉基、

11）可以被取代的苯并二氢呋喃基、

12）可以被取代的二氢苯并呋喃基、

13）可以被取代的吲唑基、

14）可以被取代的吡咯并吡啶基、

15）可以被取代的苯并异恶唑基、

16）可以被取代的夹氧蒽基、

17）可以被取代的吲哚满基、

18）可以被取代的喹唑啉基、

19）可以被取代的二氢喹唑啉基、

20）可以被取代的呋喃并吡啶基、

21）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、

22）可以被取代的喹喔啉基、

23）可以被取代的噻吩并吡啶基、

24）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、

25）可以被取代的二氢苯并噻吩基、

26）可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、以及

27）可以被取代的咪唑并吡啶基，

R¹为环丙基，

Z为-O-，

R³、R⁴、R⁵以及R⁶为氢原子。

（a3）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～27）的任意一类基团。

1）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基为，苯基低级烷氧基、卤素原子、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

2）可以被选自如下取代基中的1～6个相同或不同的取代基取代的萘基，所述取代基为，三卤素低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、卤素原子、低级烷氧基取代的烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、芳基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

3）可以被选自如下取代基中的1～6个相同或不同取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

4）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的二氮杂萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

5）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的吡啶基，所述取代基可以为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

6）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

7）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的吲哚基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

8）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

9）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的苯并噻吩基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

10）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的喹啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

11）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的苯并二氢吡喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

12）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的二氢苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

13）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的吲唑基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

14）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

15）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的苯并异恶唑基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

16）可以被选自如下取代基中的1～6个相同或不同取代基取代的夹氧蒽基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

17）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的吲哚满基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

18）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的喹唑啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

19）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的二氢喹唑啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

20）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的呋喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

21）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的二氢呋喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

22）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的喹喔啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

23）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的噻吩并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

24）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的二氢吡喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

25）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的二氢苯并噻吩基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

26）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的二氢噻吩并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

27）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的咪唑并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基。

（a4）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～13）的任意一类基团。

1）可以被选自如下取代基中的2～3个相同或不同取代基取代的苯基，所述取代基为，苯基低级烷氧基、卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基，低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基以及低级烷氧基；

2）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的萘基，所述取代基为，三卤素低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、卤素原子、芳基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

3）可以被选自如下取代基中的1～2个相同或不同取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，卤素原子以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

4）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的吲哚基，所述取代基为，卤素原子、氰基、低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的烷烃基；

5）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子以及低级烷氧基取代的烷氧基；

6）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的苯并噻吩基；

7）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的喹啉基；

8）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的苯并二氢吡喃基；

9）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的二氢苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷氧基；

10）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲唑基，所述取代基为，卤素原子或低级烷氧基取代的低级烷烃基；

11）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的烷烃基；

12）可以被选自如下取代基中的1～2取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基以及低级烷烃基；以及

13）可以被选自如下取代基中的1～2取代基取代的吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基、低级烷烃基以及低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基。

（a5）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～13）的任意一类基团。

1）可以被选自如下取代基中的2～3个取代基取代的苯基，所述取代基为，苯基低级烷氧基、氟原子、溴原子，氯原子，低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基，低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基以及低级烷氧基；

2）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的萘基，所述取代基为，三卤素低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、低级烷氧基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

3）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，氟原子、溴原子、氯原子以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

4）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的吲哚基，所述取代基为，氟原子、溴原子、氯原子、氰基、低级烷氧基、苯基取代的低级烷氧基、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的烷烃基；

5）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，氯原子、溴原子以及低级烷氧基取代的烷氧基；

6）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的苯并噻吩基；

7）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的喹啉基；

9）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的二氢苯并呋喃基，所述取代基为，溴原子、氯原子以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

10）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲唑基，所述取代基为，氟原子、溴原子、氯原子以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

11）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，氟原子、溴原子、氯原子、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的烷烃基；

12）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基以及低级烷烃基；以及

13）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基、低级烷烃基以及低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基。

（a6）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～13）的任意一类取代基。

1）可以被选自如下取代基中的2～3个取代基取代的苯基，所述取代基为，苯基取代的甲氧基、苯基取代的乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基取代的丙氧基、甲氧基取代的丁基、甲氧基羰基氨基丙基以及甲氧基；

2）可以被选自如下取代基中的1～3个相同或不同取代基取代的萘基，所述取代基为，三氟丁氧基、乙酰氨基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、甲基以及甲氧基取代的丙氧基；

3）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，溴原子、氯原子以及甲氧基取代的丙氧基；

4）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲哚基，所述取代基为，氟原子、溴原子、氯原子、氰基、甲氧基、苯基取代的甲氧基、甲基以及甲氧基取代的丙基；

5）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，溴原子、氯原子以及甲氧基取代的丙氧基；

6）可以被甲氧基取代的丙氧基取代的苯并噻吩基；

7）可以被甲氧基取代的丙氧基取代的喹啉基；

8）可以被甲氧基取代的丙氧基取代的苯并二氢吡喃基；

9）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的二氢苯并呋喃基，所述取代基为，溴原子、氯原子以及甲氧基取代的丙氧基；

10）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲唑基，所述取代基为，氟原子、氯原子以及甲氧基取代的丙基；

11）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，溴原子、氯原子、甲基、乙基以及甲氧基取代的丙基；

12）可以被选自如下取代基的1～2个取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，甲氧基羰基氨基丙基以及甲基；以及

13）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡啶基，所述取代基为，甲氧基、乙基以及甲氧基羰基氨基丙基。

（a7）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～27）的任意一类基团。

1）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的苯基，所述取代基为，卤素原子、三卤素低级烷烃基、氰基、苄氧基、低级烷氧基、二卤素取代的低级烷氧基、氨基羰基、低级烷烃氨基羰基、二低级烷烃基氨基羰基、低级烷氧基取代的低级烷烃基氨基羰基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基以及低级烷烃基；

2）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的萘基，所述取代基为，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷氧基以及低级烷氧基；

3）可以被低级烷氧基取代的四氢萘基；

4）二氮杂萘基；

5）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基、低级烷烃基以及低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基；

6）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基以及低级烷烃基；

7）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吲哚基，所述取代基为卤素原子、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

8）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，低级烷氧基取代的低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

9）苯并噻吩基；

10）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的喹啉基，所述取代基为，卤素原子以及低级烷氧基；

11）苯并二氢吡喃基；

12）可以被低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的二氢苯并呋喃基；

13）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吲唑基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、三卤素低级烷烃基、低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

14）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷烃基、低级烷氧基取代的羰基氨基取代的低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

15）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并异恶唑基，所述取代基为，低级烷烃基以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

16）夹氧蒽基；

17）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲哚满基，所述取代基为，卤素原子以及低级烷氧基取代的低级烷烃基；

18）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的喹唑啉基，所述取代基为，羟基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基；

19）可以被氧代基取代的二氢喹唑啉基；

20）呋喃并吡啶基；

21）二氢呋喃并吡啶基；

22）喹喔啉基；

23）噻吩并吡啶基；

24）二氢吡喃并吡啶基；

25）二氢苯并噻唑基；

26）二氢噻吩并吡啶基；以及

27）咪唑并吡啶基。

（a8）如上述（a1）或（a2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R²²为以下1）～27）的任意一类基团。

1）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的苯基，所述取代基为，氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、氰基、苯甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲氧基乙氨基羰基、甲氧基取代的丙氧基、甲氧基取代的丁基、甲氧基羰基氨基丙基以及甲氧基；

2）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的萘基，所述取代基为，甲氧基羰基氨基取代的乙氧基以及甲氧基；

3）可以被甲氧基取代的四氢萘基；

4）二氮杂萘基；

5）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡啶基，所述取代基为，甲氧基、乙基以及甲氧基乙酰氨基丙基；

6）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，甲氧基取代的丁基、甲氧基羰基氨基丙基以及甲基；

7）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吲哚基，所述取代基为，氯原子、甲基以及甲氧基丙基；

8）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，甲氧基取代的丙基以及甲氧基取代的丙氧基；

9）苯并噻吩基；

10）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的喹啉基，所述取代基为，氯原子以及甲氧基；

11）苯并二氢吡喃基；

12）可以被甲氧基丙氧基取代的二氢苯并呋喃基；

13）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吲唑基，所述取代基为，氟原子、氯原子、甲氧基取代的丙氧基；甲氧基乙酰氨基取代的丙基；三氟甲基、甲基、甲氧基取代的丙基以及甲氧基取代的丁基；

14）可以被选自如下取代基中的1～3个取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基取代的羰基氨基丙基；甲氧基取代的丙基以及甲氧基取代的丁基；

15）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的苯并异恶唑基，所述取代基为，甲基以及甲氧基取代的丙基；

16）夹氧蒽基；

17）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的吲哚满基，所述取代基为，氯原子以及甲氧基取代的丙基；

18）可以被选自如下取代基中的1～2个取代基取代的喹唑啉基，所述取代基为，羟基以及甲氧基取代的丙氧基；

19）可以被氧代基取代的二氢喹唑啉基；

20）呋喃并吡啶基；

21）二氢呋喃并吡啶基；

22）喹喔啉基；

23）噻吩并吡啶基；

24）二氢吡喃并吡啶基；

25）二氢苯并噻吩基；

26）二氢噻吩并吡啶基；以及

27）咪唑并吡啶基。

（a9）如上述（a1）～(a8)中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R²²中的吲哚基为下列所示结构中的任意一种，

【化学式3】

R²²中的苯并呋喃基为，下列所示结构中的任意一种，

【化学式4】

R²²中的苯并噻吩基为，下列所示结构中的任意一种，

【化学式5】

R²²中的喹啉基为，下列所示结构中的任意一种，

【化学式6】

R²²中的萘基为，下列所示结构中的任意一种，

【化学式7】

R²²中的四氢萘基为，下列所示结构中的任意一种，

【化学式8】

R²²中的苯并二氢吡喃基的结构如下，

【化学式9】

R²²中的二氢苯并呋喃基的结构如下，

【化学式10】

R²²中的吲唑基的结构如下，

【化学式11】

R²²中的吡咯并吡啶基的结构如下，

【化学式12】

R²²中的二氮杂萘基的结构如下，

【化学式13】

R²²中的苯并异恶唑基的结构如下，

【化学式14】

R²²中的夹氧蒽基的结构如下，

【化学式15】

R²²中的吲哚满基的结构如下，

【化学式16】

R²²中的喹唑啉基的结构如下，

【化学式17】

R²²中的喹喔啉基的结构如下，

【化学式18】

R²²中的呋喃并吡啶基的结构如下，

【化学式19】

R²²中的二氢呋喃并吡啶基的结构如下，

【化学式20】

R²²中的咪唑并吡啶基的结构如下，

【化学式21】

R²²中的吡唑并吡啶基的结构如下，

【化学式22】

（a10）式Ⅰ^a

符合式[Ⅰ^a]结构的，如上述（1）、以及a1）～（a9）中所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（b1）式［I］化合物中，R²²选自如下基团，

3）可以被取代的二氮杂萘基、

4）可以被取代的吡啶基、

5）可以被取代的吡唑并吡啶基、

10）可以被取代的苯并二氢吡喃基、

17）可以被取代的喹唑啉基、

18）可以被取代的二氢喹唑啉基、

19）可以被取代的呋喃并吡啶基、

20）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、

21）可以被取代的喹喔啉基、

22）可以被取代的噻吩并吡啶基、

23）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、

24）可以被取代的二氢苯并噻吩基、

25）可以被取代的二氢噻吩并吡啶基、

的基团。

（c1）如上述（a1）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由如下通式［I^c1］表示，

通式［I^c1］

在式中，R^b表示低级烷烃基，

R^b1表示环烷烃基或烷烃基，

环B选自如下基团，即，

1）芳基、

2）四氢萘基、

3）二氮杂萘基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

6）吲哚基、

7）苯并呋喃基、

8）苯并噻吩基、

9）喹啉基、

10）苯并二氢吡喃基、

11）二氢苯并呋喃基、

12）吲唑基、

13）吡咯并吡啶基、

14）苯并异恶唑基、

15）夹氧蒽基、

16）吲哚满基、

17）喹唑啉基、

18）二氢喹唑啉基、

19）呋喃并吡啶基、

20）二氢呋喃并吡啶基、

21）喹喔啉基、

22）噻吩并吡啶基、

23）二氢吡喃并吡啶基、

24）二氢苯并噻吩基、

25）二氢噻吩并吡啶基、以及

26）咪唑并吡啶基，

R^b21～R^b23相同或不同，它们选自如下基团，即，1）氢原子；2）卤素原子；3）可以被选自卤素原子、烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的基团取代的烷烃基；4）可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的基团取代的烷氧基；5）氰基；6）可以被烷烃基取代的氨基甲酰基，以及7）氧代基。

（c2）如（c1）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由通式［I^c2］表示，

通式［I^c2］

式中的各基团的定义与上式I^C1中各基团的定义相同。

（c3）如（c1）或（c2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，环B选自如下基团，即，

1）芳基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

6）吲哚基、

7）苯并呋喃基、

9）喹啉基、

11）二氢苯并呋喃基、

12）吲唑基、

13）吡咯并吡啶基、

14）苯并异恶唑基、

16）吲哚满基、

17）喹唑啉基、以及

18）二氢喹唑啉基。

（c4）如（c1）或（c2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，环B选自如下基团，即，

3）二氮杂萘基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

10）苯并二氢吡喃基、

17）喹唑啉基、

18）二氢喹唑啉基、

19）呋喃并吡啶基、

20）二氢呋喃并吡啶基、

21）喹喔啉基、

22）噻吩并吡啶基、

23）二氢吡喃并吡啶基、

24）二氢苯并噻吩基、以及

25）二氢噻吩并吡啶基。

（c5）如（c4）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，环B选自如下基团，即，

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

17）喹唑啉基、以及

18）二氢喹唑啉基。

（c6）如（c4）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，环B选自如下基团，即，

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基。

（c7）如（c4）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，环B为5）吡唑并吡啶基（优选3-吡唑并吡啶基）。

（c8）如（c1）～（c7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R^b1为环烷烃基。

（c9）如（c8）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R^b1表示环丙基。

（c10）如（c1）～（c9）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R^b21选自如下基团，即，可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的取代基取代的烷烃基；以及可以被选自烷氧基以及烷氧基氨基羰基中的取代基取代的烷氧基。

（c11）如（c10）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R^b21选自如下基团，即，可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的取代基取代的烷烃基；以及可以被选自烷氧基以及烷氧基氨基羰基中的取代基取代的烷氧基。

（c12）如（c10）或（c11）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，R^b22～R^b23相同或不同，为选自氢原子、烷烃基以及烷氧基中的基团。

（d1）实施例所记载的化合物或其药理上所允许的盐。

（d2）如（d1）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物选自试验结果1～3中的记载有IC₅₀值的化合物。

（d3）如（d2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物选自试验结果1～3中的IC₅₀值小于100nM的化合物。

（d4）如（d2）所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物选自试验结果1～3中的IC₅₀值小于10nM的化合物。

（d5）如（d1）～（d5）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由通式I^c2表示。

（d6）如（d1）～（d5）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物选自（c5）中所记载的化合物。

（d7）N-环丙基-N-{1-[1-(4-甲氧丁基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]乙基}吗啉-2-甲酰胺基；

(3-{3-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{3-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{5-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{5-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{4-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{4-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-乙基吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{4-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-(2-甲氧乙氧基)吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯；

(3-{4-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-(3-甲氧丙基)吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯；或者是

(3-{4-[1-{环丙基(吗啉-2-基羰基)氨基}乙基]-6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基}丙基)氨基甲酸甲酯

或其药理上所允许的盐。

（e1）一种药物，其含有（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e2）一种肾素抑制剂，其含有（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e3）一种预防或治疗高血压、心力衰竭和糖尿病性肾病等的药，其含有（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e4）用于肾素抑制的，（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e5）用于对通过抑制肾素来缓解症状的疾病进行预防或治疗的，（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e6）用于高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的预防或治疗的，（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

（e7）一种肾素的抑制方法，其包括施用（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。

（e8）对通过抑制肾素来缓解症状的疾病进行预防或治疗的方法，其包括施用（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。

（e9）一种预防和治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的方法，其包括施用（1）、（a1）～（a10）、（b1）、（c1）～（c12）、（d1）～（d7）中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。

本发明中的目的化合物[I]不管是游离形态，还是药理上所允许的盐的形态都可在医药用途上使用。作为化合物[I]的药理上所允许的盐，例如可以列举出：如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐以及氢溴酸盐的无机酸盐；如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及马来酸的有机酸盐。此外，在具有羧基等的取代基的情况下，可以列举出：于碱形成的盐（例如，钠盐，钾盐等碱金属盐、或者钙盐那样的碱土金属盐）。

此外，本发明的化合物[I]包括几何异构体，互变异构体，光学异构体等各种立体异构体的混合物和经分离的单体。在本发明的[I]中，吗啉环上与基团T成键的手性碳原子的绝对构型为R时，以及与基团R成键的手性碳原子的绝对构型为R时，有利于对肾素的抑制作用。

而且，本发明包括化合物[I]的分子内盐、水合物、制药学中所允许的各种溶剂合物以及晶型的物质等。但理所当然的是，本发明并不仅限于后记实施例中记载的化合物，而是包括通式[I]所表示的化合物或其药理上所允许的盐。

所以，本发明中的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐可考虑用于高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的预防和治疗。此外，本发明中的目的化合物[I]毒性较低，从而具有作为药物使用而安全性较高的特点。

本发明中的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐可用于口服给药和非口服给药，此外，可以做成片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、注射剂、吸入剂等常用的药物制剂。

本发明中的目的化合物[I]或其药理上所允许的盐的给药量根据给药的方法、患者的年龄、体重，状态而有所不同，一般为约0.001～500mg/kg较合适、特别优选为约0.1～100mg/kg。

根据本发明，化合物[I]或其药理上所允许的盐可用如下的方法来制备，但并不限定于此。

〔化合物［I］的制备〕

化合物［Ｉ］或其药理上所允许的盐，可通过使由通式［II］表示的化合物脱保护，从而按照要求而使生成物成为药理上所允许的盐的方式来进行制备，其中，

通式［II］：

【化学式23】

式中，标号的含义与上述内容相同。

〔化合物［II］的制备〕

化合物［II］可以通过使通式［III］所表示的羧酸化合物或其反应性衍生物、与通式［IV］所表示的胺化合物反应，从而进行制备，其中，

通式［III］：

【化学式24】

式中标号的含义与上述内容相同；

通式［IV］：

（R²²RCH）R¹NH ［IV］

式中标号的含义与上述内容相同。

由于本发明中的化合物有2个以上的手性中心，因此可能会得到非对映体的混合物，这些非对映体混合物可以通过常用的方法（如硅胶色谱等）进行分离和纯化。

制备化合物［I］的反应

作为P¹和P²表示的保护基，可以使用通常的氨基保护基，且例如可以列举出：叔丁氧羰基、苯甲氧羰基、4-甲氧苯甲氧羰基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基等。

从化合物［II］脱去保护基P¹以及P²，例如可以通过在适当的溶剂中或无溶剂的情况下，利用酸处理、碱处理、催化还原或脱保护剂处理的方法来实施。作为酸，可以适当使用盐酸、硫酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为碱，可以适当使用无机碱（例如：氢氧化钠等氢氧化碱金属、碳酸钠；碳酸钾等碳酸碱金属；氨基钠、氨基锂等氨基碱金属；甲醇钠等烷氧碱金属；金属钠等碱金属，氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属）。作为脱保护剂，可以适当使用溴化锌、三氟甲磺酸三甲基硅酯等。催化还原可以通过在氢气气氛中，适当使用钯碳、氢氧化钯、氧化铂等来实施。作为溶剂，只要是不会对反应产生不良影响的溶剂即可，适合使用例如甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、***、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或者所述溶剂的混合溶剂。另外，也可以将上文所述的酸或碱作为溶剂而使用。本反应适合在-78℃～所采用溶剂的沸点下进行。

〔制备化合物［II］的反应〕

化合物［II］，能够通过使羧酸化合物［III］和胺化合物［IV］在适当的溶剂中或无溶剂的状态下进行缩合反应，从而进行制备。

化合物［III］和化合物［IV］的缩合反应可以使用缩合剂来进行通常的缩合反应，或者也可以先把化合物［III］的羧基活化，转变成反应活性衍生物（酰卤、混合酸酐、活性酯等），然后再与化合物［IV］缩合得到化合物［II］。根据情况，作为可以用于缩合反应中的缩合剂，可以列举出：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺(EDC)或EDC的盐酸盐、N，N-羰基二咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，优选DCC，EDC以及EDC的盐酸盐。

当使用化合物［III］活性衍生物时，通过常用的方法，使化合物［III］同卤化剂（氯化亚砜、溴化亚砜、草酰氯）等反应得到酰卤；或者使化合物［III］同氯甲酸酯（氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯）、酰氯（2，4，6-三氯苯甲酰氯）等反应，生成混酸酐；或者把化合物［III］同N-羟基胺类化合物（N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***）以及苯酚类化合物（对硝基苯酚）反应，生成活性酯类化合物；或者把化合物［III］制成低级醇的酯（甲酯、乙酯等）。然后，通过以上方法获得的化合物［III］的活性中间体可以在适当的溶剂中，或无溶剂的场合，根据需要加入或不加入除酸剂，同化合物［IV］进行缩合反应。在制备酰卤的反应中，加入二甲基甲酰胺等作为催化剂有助于加快反应的进行。根据需要可以使用无机碱或有机碱作为除酸剂。可作为无机碱，可以列举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。作为有机碱，可以列举出三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。在本反应中，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。另外在本发明中使用除酸剂时，也可以使用除酸剂作为溶剂。

可以在以上的缩合反应中添加4-二甲胺基吡啶等而使缩合反应进行，或者使加速反应进行。

当在以上缩合反应中使用溶剂时，作为溶剂只要对反应不产生障碍，则任何不活泼溶剂均可。例如可以列举出：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、***、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、酰胺类溶剂（N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮（1，3-Dimethyl-2-imidazolidinone）、吡啶、2，6-二甲基吡啶、水等，也可以使用所列溶剂的任何两种或两种以上的混合溶剂。其中，优选氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、以及氯仿和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。

以上缩合反应的反应温度通常为从-20℃到溶剂回流温度为止，也可以根据需要，而适当地选择上文所述的温度以下的温。

具体实施方式

以下示出了采用以上所例示的各个方法合成本发明的目的化合物［I］的具体示例（实施例），但本发明并不限定于此。

实施例

实施例1

(2R)-N-环丙基-N-{1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}吗啉-2-甲酰胺[Ex(1-1)、Ex(1-2)]

【化学式25】

向（2R）-2-［（环丙基｛1-［4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（200mg）和2,6-二甲基吡啶（0.142ml）的氯仿（4ml）溶液中，在冰冷却下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯（0.180ml），在同温度下搅拌30分钟。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿/甲醇/氨水=200/2/1），从而得到无色油状物(2R)-N-环丙基-N-{（1R）-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}吗啉-2-甲酰胺[Ex(1-1)]（12.5mg）和(2R)-N-环丙基-N-{(1s)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-1-苯并呋喃-6-基]乙基}吗啉-2-甲酰胺[Ex(1-2)]（20.2mg）。

APCI-MS m／z：403［M＋H］^＋。

实施例2

（2R）-N-{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吲哚基-6-基]乙基}-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺[Ex(2-1)]

【化学式26】

向（2R）-2-｛［｛（1R）-1-［3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚基-6-基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝哌嗪-1,4-二羧酸叔二丁酯（44.0mg）和2,6-二甲基吡啶（0.050ml）的二氯甲烷（1.0ml）溶液中，在冰冷却下加入三氟甲磺酸三甲硅酯（0.051ml)，在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇（2.0ml），用氯仿萃取，有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=5/1），从而得到无色油状物（2R）-N-{(1R)-1-[3-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚基-6-基]乙基}-N-环丙基哌嗪-2-甲酰胺[Ex(2-1)]（25.4mg）。

APCI-MS m／z：419／421［M＋H］^＋。

实施例3

（2R）-N-环丙基-N-｛（1R）-1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝吗啉-2-甲酰胺盐酸盐[Ex(3-1)]

【化学式27】

向（2R）-2-［（环丙基｛（1R）-1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（44.4mg）溶于氯仿（2.0ml）中，在冰冷却下，加入4当量氯化氢-二氧六环溶液（0.75ml），并在室温下搅拌20小时。减压浓缩，并所得的残留物溶于水（1ml），用***洗涤。水相经冷冻干燥，从而得到无色粉末状（2R）-N-环丙基-N-｛（1R）-1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝吗啉-2-甲酰胺盐酸盐[Ex(3-1)]（25mg）。

APCI-MS m／z：401［M＋H］^＋。

实施例4

（2R）-N-｛1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(4-1)、Ex(4-2)]

【化学式28】

向（2R）-2-｛［｛1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑-6-基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝吗啉-4-羧酸叔丁酯（146mg）溶于氯仿（2.0ml）中，在冰冷却下加入4N的氯化氢的二氧六环溶液（2.0ml），并在室温下搅拌3小时。在减压浓缩反应液之后，用冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿/甲醇/氨水=500/10/1），从而得到无色油状物（2R）-N-｛（1R）-1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(4-1)（50.2mg）和（2R）-N-｛（1S）-1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(4-2)（18.4mg）

APCI-MS m／z：435／437［M＋H］^＋。

实施例5A

（2R）-N-｛1-［3-溴-4-甲氧基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(5-1)、Ex(5-2)]

【化学式29】

向（2R）-2-｛［｛1-［3-溴-4-甲氧基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝吗啉-4-羧酸叔丁酯（135mg）的二氯甲烷（2mL）溶液中加入三氟乙酸(2ml)，并在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，而所得的残留物中加入氯仿，用（Bond-ELuTe：注册商标）（NH₂）过滤，滤液减压浓缩，而所得的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨水=200/10/1），从而得到无色油状物（2R）-N-｛（1R）-1-［3-溴-4-甲氧基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(5-1)]（53.7mg）和（2R）-N-｛（1S）-1-［3-溴-4-甲氧基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙基｝-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺[Ex(5-2)]（30.5mg）。

APCI-MS m／z：471／473［M＋H］^＋。

实施例5B

{3-[3-((1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯

向(2R)-2-({环丙基[1-(1-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯（116mg）和2,6-二甲基吡啶（0.077mL）的二氯甲烷（2mL）溶液中，在冰冷却下，加入三氟甲磺酸三甲硅酯（0.099mL），并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下加入碳酸氢钠水溶液和甲醇（2.0ml），用氯仿萃取。有机相用食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=9/1），从而得到无水油状物{3-[3-((1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯（50mg）。{3-[3-((1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯（40mg）经CHIRALPAK IC（洗脱液：n-己烷/乙醇/二乙胺＝50/50/0.1；装置：Waters 302(600E system)）非对映体分离，从而得到无水油状物{3-[3-((1R)-1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯（18mg）和无水油状物{3-[3-((1S)-1-{环丙基[(2R)-吗啉-2-基羰基]氨基}乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基]丙基}氨基甲酸甲酯（18mg）。

APCI-MS m／z：430［M＋H］^＋。

实施例6～160

采用与上述实施例1～5相同的方法，制备了以下含氮的饱和杂环化合物等。方法A～C分别表示采用以下的实施例中所记载的方法的方法。

方法A：实施例1、2

方法B：实施例3、4

方法C：实施例5A

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【表34】

【表35】

【表36】

【表37】

【表38】

【表39】

实施例161

（2R）-2-［（环丙基｛1-［4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(161-1)]

【化学式30】

向N-｛1-［4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝环丙胺（200mg）和（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸（240mg）的N，N-二甲基甲酰胺（7mL）溶液中，在冰冷却下加入1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（212mg）和1-羟基苯并***（140mg），之后在室温下搅拌18小时。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、10%柠檬酸、饱和食盐水洗涤，之后减压浓缩，从而得到黄色油状物（2R）-2-［（环丙基｛1-［4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（306mg）。

APCI-MS m／z：503［M＋H］^＋。

实施例162

（2R）-2-［（环丙基｛1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(162-1)、Ex(162-2)]

【化学式31】

向N-｛1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝环丙胺（2.63g）和（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸（2.32g）的N，N-二甲基甲酰胺（25mL）溶液中，在冰冷却下加入1-羟基苯并***（1.36g）和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（2.11g），之后在室温下搅拌3小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/甲醇=30/3/1→9/3/1），从而得到无色油状物（2R）-2-［（环丙基｛(1R)-1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(162-1)（1.71g）和（2R）-2-［（环丙基｛(1S)-1-［1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑基-6-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(162-1)、Ex(162-2)]（468mg）。

APCI-MS m／z：435［M＋H］^＋。

实施例163

（2R）-2-（｛环丙基［1-（2-萘基）乙基］氨基｝羰基）吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(163-1)]

【化学式32】

向N-［1-（2-萘基）乙基］环丙胺盐酸盐（149mg）、（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸（208mg）和1-羟基苯并***（122mg）的N，N-二甲基甲酰胺（6mL）溶液中，加入二异丙基乙胺（0.125μL）后，在冰冷却下加入1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳酰亚胺盐酸盐（207mg）。在室温下搅拌19小时，之后反应液中加入1当量的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物于正己烷/***（5:1）中捣磨，从而得到无色粉末状（2R）-2-（｛环丙基［1-（2-萘基）乙基］氨基｝羰基）吗啉-4-羧酸叔丁酯（153mg）。

APCI-MS m／z：425［M＋H］^＋。

实施例164

（2R）-2-｛［｛1-［3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(164-1)、Ex(164-2)]

【化学式33】

向N-｛1-［3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝环丙胺（60mg）和哌嗪羧酸（77.5mg）的二氯甲烷（2mL）溶液中，在冰冷却下加入二异丙基乙胺（0.085mL）和氯磷酸二苯酯（0.037mL），在室温下搅拌20小时。在冰冷却下反应液中加入0.5%盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯=99/1→2/1），从而得到无色油状物（2R）-2-｛［｛（1R）-1-［3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(164-1)]47.5mg）和（2R）-2-｛［｛（1S）-1-［3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(164-2)]（26.8mg）。

APCI-MS m／z：636／638［M＋H］^＋。

实施例165

（2R）-2-［（环丙基｛1-［1-（3-甲氧丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙基｝氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(165-1)、EX(165-2)]

【化学式34】

向N-｛1-［1-（3-甲氧丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙胺（137mg）和哌嗪羧酸（180mg）的二氯甲烷（2.5mL）溶液中，在冰冷却下加入二异丙基乙胺（0.20mL）和二(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯（150mg），并在室温下搅拌15小时。在冰冷却下反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1），从而得到无色油状物（2R）-2-［（环丙基｛（1R）-1-［1-（3-甲氧丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙基｝氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(165-1)]（45.6mg）和（2R）-2-［（环丙基｛（1S）-1-［1-（3-甲氧丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙基｝氨基］羰基｝哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯[Ex(165-2)]（53.8mg）。

APCI-MS m／z：614［M＋H］^＋。

实施例166

（2R）-2-［［（环丙基｛1-［7-（3-甲氧丙氧基）-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(166-1)]

【化学式35】

向（2R）-2-［［（环丙基｛1-［7-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-5-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（200mg）的乙醇（5.0mL）溶液中，加入20%的氢氧化钯-碳（100mg），并在氢气气氛中搅拌5小时。过滤除去不溶物，之后减压浓缩，从而得到无色油状物（2R）－2-［［（环丙基｛1-［7-（3-甲氧丙氧基）-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（193mg）。

APCI-MS m／z：505［M＋H］^＋。

实施例167

（2R）-2-｛［［（1R）-5-溴-6-（3-甲氧基丙氧基）-2，3-二氢-1H-茚-1-基］（环丙基）氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(167-1)]

【化学式36】

向N-溴代丁二酰亚胺（23.4mg）的二氯甲烷（0.5mL）悬浊液中，在冰冷却下滴入（2R）-2-（｛环丙基［（1R）-6-（3-甲氧丙氧基）-2，3-二氢-1H-茚-1-基］氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（62.4mg）的二氯甲烷（1.5mL）溶液，并将混合物搅拌5小时。将反应液减压浓缩之后所得的残留物溶于乙酸乙酯，依次用1当量的氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，之后用硫酸钠干燥，并减压浓缩，从而得到黄色油状物（2R）-2-｛［［（1R）-5-溴-6-（3-甲氧丙氧基）-2，3-二氢-1H-茚-1-基］（环丙基）氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯（[Ex(167-1)]74mg）的粗体。

APCI-MS m／z：553／555［M＋H］^＋。

实施例168

（2R）-2-［（环丙基（1R）-1-［4-（3-甲氧丙基）喹唑啉-2-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(168-1)]

【化学式37】

向（2R）-2-（｛环丙基［（1R）-1-（4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基）乙基］氨基｝羰基）吗啉-4-羧酸叔丁酯（88mg）、3-甲氧基-1-丙醇（36mg）、三苯基膦（105mg）的四氢呋喃（4mL）溶液中，在冰冷却下滴入偶氮二羧酸二异丙酯（84μL），并在室温下搅拌19小时。浓缩反应液，所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2），从而得到无色油状物（2R）-2-［（环丙基（1R）-1-［4-（3-甲氧丙基）喹唑啉-2-基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(168-1)]（38mg）。

APCI-MS m／z：515［M＋H］^＋。

实施例169

（2R）-2-［（环丙基｛（1R）-1-［4-乙氧基-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(169-2)]

（1）

【化学式38】

向（2R）-2-｛［｛1-［4-（苄氧基）-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙基｝（环丙基）氨基］羰基｝吗啉-4-羧酸叔丁酯（1.45g）的甲醇（12mL）溶液中，加入10%钯碳（200mg），并在氢气气氛中搅拌2小时。过滤除去不溶物，之后减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯=2/1→1/2）。从而得到无色油状物（2R）-2-［（环丙基｛（1R）-1-［4-羟基-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(169-1)]（913mg）。

（2）标题化合物[Ex(169-2)]

【化学式39】

向在上述（1）中得到的化合物（100mg）的乙腈（1.0mL）溶液中加入碳酸钾（34.7mg）和碘乙烷（35.8mg），并加热回流20小时。将反应液冷却至室温之后，用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物，之后减压浓缩。所得的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯=10/1→2/1），从而得到无色油状物（2R）-2-［（环丙基｛（1R）-1-［4-乙氧基-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙基｝氨基）羰基］吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(169-2)]（60mg）。

APCI-MS m／z：507［M＋H］^＋。

实施例170

｛3-［3-（1-｛环丙基［（2R）-吗啉-2-基羰基］氨基｝乙基）-1H-吲唑基-1-基］丙基｝氨基甲酸甲酯[Ex(170-2)]

【化学式40】

（1）向3-｛1-［｛［（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-基］羰基｝（环丙基）氨基］乙基｝-1H-吲唑-1-羧酸甲酯（695mg）的甲醇（10mL）溶液中加入碳酸钾（407mg），并室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而得到无色粉末（2R）-2-（｛环丙基［1-（1-｛3-［（甲氧基羰基）氨基］丙基｝-1H-吲唑-3-基）乙基］氨基｝羰基）吗啉-4-羧酸叔丁酯[Ex(170-1)]（577mg）。

APCI-MS m／z：415［M＋H］^＋。

（2）在（1）中所得的化合物（90mg）和（3-溴丙基）氨基甲酸甲酯（64mg）的N，N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中，加入碳酸钾（60mg），并在室温下搅拌18小时。反应液中加入乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1／20→1／1），从而得到黄色油状物｛3-［3-（1-｛环丙基［（2R）-吗啉-2-基羰基］氨基｝乙基）-1H-吲唑-1-基］丙基｝氨基甲酸甲酯[Ex(170-2)]（74mg）。

实施例171～267

采用与上述实施例161～169相同的方法，制备了以下的N保护的含氮的饱和杂环化合物。方法A～C分别表示采用以下的实施例所记载的方法的方法。

方法A：实施例161～163

方法B：实施例164

方法C：实施例165

方法D：实施例166

方法E：实施例167

方法F：实施例168

方法G：实施例169

【表40】

【表41】

【表42】

【表43】

【表44】

【表45】

【表46】

【表47】

【表48】

【表49】

【表50】

【表51】

【表52】

【表53】

【表54】

【表55】

【表56】

【表57】

【表58】

【表59】

【表60】

【表61】

【表62】

【表63】

【表64】

实施例268～287

采用与以上实施例1～5相同的方法，制备了以下含氮的饱和杂环化合物等。方法A～C分别表示采用以下的实施例中所记载方法的方法。

方法A：实施例1、2

方法B：实施例3、4

方法C：实施例5A

【表65】

【表66】

【表67】

【表68】

实施例288～294

采用与以上实施例161～163（方法A）相同的方法，制备了以下N保护的含氮杂环化合物。

【表69】

【表70】

实施例295

【化学式41】

1）向1-(3-碘-4-甲氧基苯基)乙醛（10g）的二乙胺（181mL）溶液中加入丙-2-炔-1-基氨基甲酸苄酯（8.2g）、双（三苯基磷）二氯化钯(II)（2.54g）和碘化亚铜（I）（689mg），并在50℃温度下搅拌2小时。反应液冷却后加入水，并用氯仿萃取。有机相依次用2当量盐酸和水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿/乙酸乙酯=1/1），从而得到红色固体[3-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸苄酯（5.3g）

APCI-MS m／z：355［M＋NH4］^＋。

2）采用与参考例6（6）同样的方法，处理[3-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸苄酯，从而得到黄色油状物(3-{5-[1-(环丙胺基)乙基]-2-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯。

APCI-MS m／z：379［M＋H］^＋。

3）采用与实施例162相同的方法，处理(3-{5-[1-(环丙氨基)乙基]-2-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯和（2R）－4－（叔丁氧基羰基）吗啉－2－羧酸，从而得到无色固体(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(苄氧)羰基]氨基}丙-1-炔-1-基)-4-甲氧苯基]乙基}(环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：609［M＋NH4］^＋。

4）向(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(苄氧)羰基]氨基}丙-1-炔-1-基)-4-甲氧苯基]乙基}(环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯（2.82g）的甲醇（25mL）溶液中，加入10%钯碳（282mg），并在氢气气氛中搅拌7小时。过滤除去不溶物，之后滤液减压浓缩，而所得的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝33/1），从而得到无色油状物(2R)-2-{[{1-[3-(3-氨基丙基)-4-甲氧基苯基]乙基}(环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯（1.49g）。

APCI-MS m／z：462［M＋H］^＋。

5）采用与参考例28（5）同样的方法，处理(2R)-2-{[{1-[3-(3-氨基丙基)-4-甲氧基苯基]乙基}(环丙基)氨基]羰基}吗啉-4-羧酸叔丁酯和氯甲酸甲酯，从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(4-甲氧基-3-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：504［M＋H］^＋。

实施例296

【化学式42】

1）采用与参考例7（5）同样的方法，处理5-溴-6-甲氧基烟酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐，从而得到无色粉末1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮。

APCI-MS m／z：230/232［M＋H］^＋。

2)在氩气气氛下，将二(苯腈)二氯化钯(II)（12mg）和碘化亚铜（I）（3.8mg）加入到1,4-二氧六环（1mL）中，然后再加入10%三叔丁基膦的正己烷溶液（179μL）、二异丙基乙胺（168μL）、1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)乙醛（230mg）和丙-2-炔-1-基氨基甲酸甲酯（149mg）的1，4-二氧六环（1mL）溶液，并在室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩除去反应液，所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：n-己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3），从而得到淡黄色粉末[3-(5-乙酰基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸甲酯（188mg）。

APCI-MS m／z：263［M＋H］^＋。

3）采用与参考6（6）相同的方法，处理[3-(5-乙酰基-2-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸甲酯和环丙胺，从而得到无色油状物(3-{5-[1-(环丙胺)乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：304［M＋H］^＋。

4）采用与实施例162相同的方法，处理(3-{5-[1-(环丙胺)乙基]-2-甲氧基吡啶-3-基}丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯和（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸，从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：517［M＋H］^＋。

5）向(2R)-2-({环丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯（150mg）的乙酸乙酯（2.5mL）-四氢呋喃（2.5mL）溶液中，加入10％钯碳（30mg），并氢气气氛中搅拌45分钟。过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，而所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯），从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(6-甲氧基-5-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯（159mg）。

APCI-MS m／z：521［M＋H］^＋。

实施例297

【化学式43】

1）采用与参考例6（6）相同的方法，处理1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮和环丙胺，得到黄色油状物N-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]环丙胺。

APCI-MS m／z：231/233［M＋H］^＋。

2）在N-[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]环丙胺（430mg）的四氢呋喃（5mL）溶液中，加入二碳酸二叔丁酯（487mg）和三乙胺（518μL），并加热回流24小时。反应液冷却后加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1），从而得到淡黄色油状物环丙基[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（420mg）。

APCI-MS m／z：331/333［M＋H］^＋。

3）向环丙基[1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（155mg）的二甲氧基乙烷（4mL）溶液中，加入[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸甲酯（113mg）、2M碳酸钾（257μL）、四（三苯基磷）钯（0）（27mg），并加热回流3小时。反应液冷却后加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→乙酸乙酯），从而得到淡黄色油状物[(2E)-3-(4-{1-[(叔丁氧基)(环丙基)氨基]乙基}-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸甲酯（98mg）。

APCI-MS m／z：410/412［M＋H］^＋。

4）采用与参考例113（6）相同的方法，处理[(2E)-3-(4-{1-[(叔丁氧基)(环丙基)氨基]乙基}-6-氯吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸甲酯和乙烯硼酸频哪醇酯，从而得到黄色油状物[(E)-2-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-6-乙烯基吡啶-2-基)乙烯基]氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：402［M＋H］^＋。

5）采用与参考例113（8）相同的方法，处理[(E)-2-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-6-乙烯基吡啶-2-基)乙烯基]氨基甲酸甲酯和三氟乙酸，从而得到淡黄色油状物((E)-2-{4-[1-(环丙胺)乙基]-6-乙烯基吡啶-2-基}乙烯)氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：302［M＋H］^＋。

6）采用与实施例162相同的方法，处理((E)-2-{4-[1-(环丙胺)乙基]-6-乙烯基吡啶-2-基}乙烯)氨基甲酸甲酯和（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸，从而得到黄色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(2-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}-6-乙烯吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：515［M＋H］^＋。

7）采用与实施例296（5）相同的方法，还原(2R)-2-({环丙基[1-(2-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}-6-乙烯吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(2-乙基-6-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：519［M＋H］^＋。

实施例298

【化学式44】

1）采用与实施例297（3）相同的方法，处理1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)乙酮和[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸甲酯，从而得到无色粉末[(2E)-3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：265［M＋H］^＋。

2）采用与参考例6（6）相同的方法，处理[(2E)-3-(4-乙酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯和环丙胺，从而得到无色油状物((2E)-3-{4-[1-(环丙胺)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙-2-烯-1-基)氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：306［M＋H］^＋。

3）采用与实施例162相同的方法，处理((2E)-3-{4-[1-(环丙胺)乙基]-6-甲氧基吡啶-2-基}丙-2-烯-1-基)氨基甲酸甲酯和（2R）-4-（叔丁氧基羰基）吗啉-2-羧酸，从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(2-甲氧基-6-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：519［M＋H］^＋。

4）采用与实施例296（5）相同的方法，还原(2R)-2-({环丙基[1-(2-甲氧基-6-{(1E)-3-[(甲氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，从而得到无色油状物(2R)-2-({环丙基[1-(2-甲氧基-6-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}吡啶-4-基)乙基]氨基}羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

APCI-MS m／z：521［M＋H］^＋。

实施例299～308，通过将本说明书所述的方法以及常用的方法组合来进行了合成。

【表71】

【表72】

参考例1

N-［1-（2-萘基）乙基］环丙胺盐酸盐[REx(1-2)]

【化学式45】

（1）N-环丙基-N-［1-（2-萘基）乙基］-2-硝基苯磺酰胺[REx(1-1)]：

向1-（2-萘基）乙醇（344mg）、N-环丙基-2-硝基苯磺酰胺（581mg）和三苯基膦（787mg）的四氢呋喃（10mL）溶液中，在冰冷却下滴入偶氮二甲酸二异丙酯（590μL），并在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩，而所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／1），之后于***/正己烷（1：1）中捣磨，从而得到无色粉末N-环丙基-N-［1-（2-萘基）乙基］-2-硝基苯磺酰胺（499mg）。

APCI-MS m／z：397［M＋H］^＋。

（2）N-［1-（2-萘基）乙基］环丙胺盐酸盐[REx(1-2)]：

在（1）中所得的化合物（480mg）和4-溴硫酚（250mg）的N，N-二甲基甲酰胺（12mL）溶液中加入碳酸钾（304mg），并在室温下搅拌17小时。反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次再用饱和食盐水洗涤，之后用硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯中（5mL），并加入4当量氯化氢-乙酸乙酯（1mL）。过滤析出的固体，从而得到无色粉末N-［1-（2-萘基）乙基］环丙胺盐酸盐（211mg）。

APCI-MS m／z：212［M＋H］^＋。

参考例2

【化学式46】

（1）4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）安息香酸3-甲氧基丙酯[REx(2-1)]：

向4-氟-3-羟基安息香酸（2.0g）于乙腈（100mL）-N，N-二甲基甲酰胺（50mL）-水（2.0mL）的混合溶液中，加入碳酸钾（5.31g）和1-溴-3-甲氧基丙烷（4.32g），并加热到90℃而搅拌18小时。在冰冷却下在反应混合物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／2），从而得到无色油状物4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）安息香酸3-甲氧基丙基酯（2.72g）。

APCI-MS m／z：301［M＋H］^＋。

（2）［4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］甲醇[REx(2-2)]：

向氢化锂铝（344mg）的四氢呋喃（20mL）悬浊液中，在冰冷却下滴入上述（1）中所得的化合物（2.72g）的四氢呋喃（8mL）溶液，之后将混合物在同温度下搅拌1小时。在同冷却中，反应混合物中依次慢慢加入水和2当量的氢氧化钠水溶液（1mL）。在室温下搅拌混合物1小时。用硅藻土滤去不溶物，且滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，之后用硫酸镁干燥。减压浓缩而所得的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝2／1→1／2），从而得到无色油状物［4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］甲醇（1.78g）。

APCI-MS m／z：232［M＋NH4］^＋。

（3）4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯甲醛[REx(2-3)]：

向在上述（2）中所得的化合物（1.65g）的二氯甲烷（43mL）溶液中，加入85％活性化二氧化锰（7.88g），并在室温下搅拌1小时后，之后加热回流2小时。用硅藻土过滤不溶物，之后将滤液减压浓缩，从而得到无色油状物4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯甲醛（1.59g）。

APCI-MS m／z：213［M＋H］^＋。

（4）1-［4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙醇[REx(2-4)]：

向在上述（3）中所得的化合物（1.55g）的四氢呋喃（30mL）溶液中，在冰冷去下滴入甲基溴化镁的3M***溶液（2.68mL），并在同温度下搅拌10分钟。在冰冷却下加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，之后硫酸镁干燥，减压浓缩，从而得到黄色油状物1-［4-氟-3-（3-甲氧丙氧基）苯基］乙醇（1.43g）。

APCI-MS m／z：246［M＋NH4］^＋。

（5）采用与参考1相同的方法，能够得到含胺的化合物[REx(2-6)]。

参考例3

【化学式47】

（1）｛［4-（苯甲氧基）-2-萘基］甲基｝环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3-1)]：

向N-｛［4-（苯甲氧基）-2-萘基］甲基｝环丙胺（12.3g）的二氯甲烷（150mL）溶液中，在冰冷却下加入三乙胺（5.93mL）和二碳酸二叔丁酯（9.29g），并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝19／1→9／1），从而得到无色粉末｛［4-（苯甲氧基）-2-萘基］甲基｝环丙基氨基甲酸叔丁酯（15.8g）。

APCI-MS m／z：404［M＋H］^＋。

（2）｛1-［4-（苯甲氧基）萘基-2-基］乙基｝环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3-2)]：

在氩气气氛中，并在-78℃温度下经由5分钟而在上述（1）中所得的化合物（807mg）和四甲基乙二胺（0.39μL）的四氢呋喃（10mL）溶液中滴入1.55M正丁基锂的正己烷溶液（1.55mL）。在同温度下搅拌1小时后，在-78℃加入碘甲烷（0.187μL）。同温度搅拌30分钟后，在冰冷却下搅拌2小时。反应液在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水2次、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝20／1→6／1），从而得到无色油状物｛1-［4-（苯甲氧基）萘基-2-基］乙基｝环丙基氨基甲酸叔丁酯（611mg）。

APCI-MS m／z：418［M＋H］^＋。

（3）［1-（4-羟基萘-2-基)乙基］环丙基氨基甲酸叔丁酯[REx(3-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（126mg）的甲醇（3mL）溶液中，加入10％钯碳（13mg），并在氢气气氛中搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并过滤除去催化剂后，减压浓缩。所得残留物于异丙醚/正己烷（1：1）混合溶剂中捣磨，从而得到无色粉末［1-（4-羟基萘-2-基)乙基］环丙基氨基甲酸叔丁酯（50mg）。

ESI-MS m／z：326［M-H］^-。

（4）｛2-［（3-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-1-萘基）氧］乙基｝氨基甲酸甲酯[REx(3-4)]：

在上述（3）中所得的化合物（243mg）和（2-溴乙基）氨基甲酸甲酯（203mg）的乙腈溶液中（10mL）加入碳酸钾（205mg），在80℃温度下搅拌7小时。冷却后在反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／1），从而得到淡黄色油状物｛2-［（3-｛1-［（叔丁氧基）（环丙基）氨基］乙基｝-1-萘基）氧］乙基｝氨基甲酸甲酯（161mg）。

APCI-MS m／z：429［M＋H］^＋。

（5）［2-（｛3-［1-（环丙氨基）乙基］-1-萘基｝氧）乙基］氨基甲酸叔丁酯[REx(3-5)]：

在上述（4）中所得的化合物（156mg）的氯仿（2mL）溶液中，在冰冷却下，加入4当量氯化氢-二氧六环溶液（2mL），并在室温下搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂，并向所得残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，之后用氯仿萃取。有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯／甲醇＝10／1），从而得到淡黄色油状物［2-（｛3-［1-（环丙氨基）乙基］-1-萘基｝氧）乙基］氨基甲酸叔丁酯（76mg）。

APCI-MS m／z：329［M＋H］^＋。

参考例4

［1-（4-甲氧基-2-萘基）乙基］环丙胺[REx(4-1)]：

【化学式48】

向环丙基［1-（4-羟基2-萘基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（43mg）和碳酸钾（27mg）的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺（2.0mL），再加入碘甲烷（0.016mL），并在室温下搅拌4小时。冷却后，反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，之后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝10／1→4／1），从而得到无色油状物环丙基［1-（4-甲氧基-2-萘基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（33mg）。

APCI-MS m／z：342［M＋H］^＋。

接着，采用实施例1～5中的任何一种方法，脱去Boc保护剂，从而可得到含胺的目的化合物。

参考例5

【化学式49】

（1）［3-（苯甲氧基）-5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］环丙氨基甲酸叔丁酯[REx(5-1)]：

向N-［3-（苯甲氧基）-5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］环丙胺（15.4g）的二氯甲烷（190mL）溶液中，在冰冷却下加入三乙胺（6.60mL）、二碳酸二叔丁酯（10.3g），并在室温下搅拌4小时。在反应液用中，在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，并用氯仿萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝14／1），从而得到无色油状物［3-（苯甲氧基）-5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］环丙氨基甲酸叔丁酯（20.0g）。

APCI-MS m／z：459［M＋NH4］^＋。

（2）环丙基［3-羟基5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］氨基甲酸叔丁酯[REx(5-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（14.0g）的甲醇（210mL）溶液中，加入20％氢氧化钯-碳（2.80g），并在氢气气氛中搅拌30分钟。滤去不溶物，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→2／1），从而得到无色油状物环丙基［3-羟基5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］氨基甲酸叔丁酯（11.0g）。

APCI-MS m／z：352［M＋H］^＋。

（3）环丙基［3-甲氧基-5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］氨基甲酸叔丁酯[REx(5-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（3.51g）的N，N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液中加入碳酸钾（2.07g）后，而且在冰冷却下加入碘甲烷（0.75mL），并在室温下搅拌23小时。反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／1），从而得到无色油状物环丙基［3-甲氧基-5-（3-甲氧丙氧基）苯甲基］氨基甲酸叔丁酯（3.65g）。

APCI-MS m／z：366［M＋H］^＋。

（4）采用与参考例3（2）所述的方法实施甲基化，再采用与实施例1～5中任一方法脱去Boc保护剂，从而可得到含胺的目的化合物[REx(5-5)]。

参考例6

【化学式50】

（1）1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-1)]：

向1H-吲哚基-6-羧酸甲酯（5.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液中，并冰冷却下缓缓加入60％油性氢化钠（1.37g），且在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下滴入1-溴-3-甲氧基丙烷（5.24g）的N，N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液后，再加入碘化钾（948mg），而在室温下搅拌3小时。反应混合物用冰冷却，并依次加入乙酸乙酯和水而分离有机相。并有机相依次用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝9／1→4／1），从而得到无色油状物1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯（5.8g）。

APCI-MS m／z：248［M＋H］^＋。

（2）3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯[REx(6-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（2.78g）的二氯甲烷（35mL）溶液中，在冰冷却下加入N-氯代琥珀酰亚胺（1.65g），并在室温下搅拌18小时。反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷／乙酸乙酯＝2／1），从而得到黄色油状物3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸甲酯（3.10g）。

APCI-MS m／z：282／284［M＋H］^＋。

（3）3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸[REx(6-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（1.20g）的乙醇（10mL）溶液中，在冰冷却下加入2当量氢氧化钠水溶液（4.26mL），并在室温下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并在冰冷却下加入2当量盐酸水溶液酸化后，加入水，且用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗净后，减压浓缩，从而得到无色粉末3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚基-6-羧酸（1.14g）。

ESI-MS m／z：266／268［M-H］^-。

（4）3-氯-N-甲氧基-1-（3-甲氧基丙基）-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲酰胺[REx(6-4)]：

在上述（3）中所得的化合物（1.14g）、N，O-二甲羟胺盐酸盐（831mg）、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐（1.25g）、1-羟基苯并***（863mg）的氯仿（12mL）溶液中，在冰冷却下加入二异丙基乙胺（1.85mL）后，将混合物在室温下搅拌24小时。反应液中在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝1／1→1／3），从而得到淡黄色油状物3-氯-N-甲氧基-1-（3-甲氧基丙基）-N-甲基-1H-吲哚基-6-甲酰胺（1.20g）。

APCI-MS m／z：311／313［M＋H］^＋。

（5）1-［3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚-6-基］乙酮[REx(6-5)]：

在上述（4）中所得的化合物（1.20g）的四氢呋喃（15mL）溶液中，在冰冷却下滴入3M甲基溴化镁的***溶液（2.56mL），并在同温度下搅拌1小时。反应液中在冰冷却下加入1当量盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／1），从而得到淡黄色油状物1-［3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚-6-基］乙酮（945mg）。

APCI-MS m／z：266／268［M＋H］^＋

（6）N-｛1-［3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝环丙胺[REx(6-6)]：

在上述（5）中所得的化合物（155mg）和环丙胺（99.9mg）的二氯甲烷（3.0mL）溶液中，加入硫酸镁（351mg）、三乙酰氧基硼氢化钠（371mg）和乙酸（105mg），并在室温下搅拌17小时。反应混合物中在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯／甲醇＝20／1），从而得到淡黄色油状物N-｛1-［3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲哚-6-基］乙基｝环丙胺（111mg）。

APCI-MS m／z：307／309［M＋H］^＋。

参考例7

【化学式51】

（1）4-（乙酰氧基）苯并呋喃-6-羧酸乙酯：

向60％油性氢氧化钠（6.50g）的四氢呋喃（400mL）悬浊液中，在冰冷却下慢慢（约30分钟）滴入4-叔丁基1-乙基2-（二乙氧磷酰）丁二酸酯（55.0g）的四氢呋喃（100mL）溶液后，将混合物在同冷却温度下搅拌1小时。然后在冰冷却下滴入（经由15分钟）2-呋喃甲醛（12.8mL）的四氢呋喃（40mL）溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物中在冰冷却下注入冰水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到褐色油状物4叔丁基1-乙基（2E）-2-（2-呋喃-2-基-亚甲基）丁二酸酯（47.0g）。接着，该油状物（47.0g）置于三氟乙酸（100mL）中，并在室温下搅拌1小时，且减压浓缩。所得残留物用甲苯共沸数次，从而得到褐色油状粗体（3E）-3-（乙氧基羰基）-4-（2-呋喃基）-丁-3-烯酸（39.2g）。接着，该油状物（39.2g）溶解于無水乙酸（100mL）中，加入乙酸钾（19.8g），并将反应混合物加热回流45分钟。将反应混合物冷却后，加入水（100mL），并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝5／1），从而得到淡橙色固体4-（乙酰氧基）苯并呋喃-6-羧酸乙酯（24.7g）。

APCI-MS m／z：266［M＋NH4］^＋。

（2）4-羟基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-1)]:

在上述（1）中所得的化合物（24.7g）的乙醇（150mL）溶液中，加入碳酸钾（42.0g）。将反应混合物加热回流30分钟。冷却后，用10%盐酸使呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物于正己烷/二氯甲烷（5：1）中捣磨，从而得到淡黄色粉末4-羟基-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯（19.6g）。

APCI-MS m／z：207［M＋H］^＋。

（3）4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯[REx(7-2)]：

在上述（2）中所得的化合物（5.0g）的乙腈（50mL）溶液中，加入碳酸钾（5.0g）和1-溴-3-甲氧基丁烷（4.54g），并加热回流1.5小时。在反应液中在冰冷却下加入水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝5／1→2／1），从而得到无色油状物4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-羧酸乙酯（6.61g）。

APCI-MS m／z：279［M＋H］^＋。

（4）4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-羧酸[REx(7-3)]：

在上述（3）中所得的化合物（2.64g）的乙醇（20mL）溶液中，加入2当量氢氧化钠水溶液（9.5mL），并在室温下搅拌3小时。在冰冷却下加入2当量盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而得到无色粉末4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-羧酸（2.40g）。

APCI-MS m／z：265［M＋H＋MeOH-H₂O］^＋。

（5）N-甲氧基-4-（3-甲氧基丙氧基）-N-甲基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺[REx(7-4)]：

在上述（4）中所得的化合物（2.39g）、N，O-二甲基羟胺盐酸盐（1.86g），1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（2.74g）和1-羟基苯并***（1.93g）的氯仿（30mL）溶液中，在冰冷却下加入二异丙基乙胺（4.2mL），并在室温下搅拌4小时。在反应混合物中在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝1／1→1／3），从而得到淡黄色油状物N-甲氧基-4-（3-甲氧丙氧基）-N-甲基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺（2.67g）。

APCI-MS m／z：294［M＋H］^＋。

（6）1-［4-（（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙酮[REx(7-5)]：

在上述（4）中所得的化合物（2.67g）的四氢呋喃（30mL）溶液中，在冰冷却下滴入3M的甲基溴化镁的***溶液（6.1mL），并在同温度下搅拌15分钟。在冰冷却下注入10%盐酸后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／1），从而得到无色粉末1-［4-（（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙酮（2.15g）。

APCI-MS m／z：249［M＋H］^＋。

（7）N-｛1-［4-（3-甲氧丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝环丙胺[REx(7-6)]：

在上述（5）中所得的化合物（2.15g）和环丙胺（2.10mL）的二氯甲烷（150mL）溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠（5.50g）、乙酸（1.48mL）、硫酸镁（5.20g），并在室温下搅拌23小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿／甲醇＝20／1→13／1），从而得到淡黄色油状物N-｛1-［4-（3-甲氧基丙氧基）-1-苯并呋喃-6-基］乙基｝环丙胺（2.47g）。

APCI-MS m／z：290［M＋H］^＋。

参考例8

【化学式52】

（1）1-（6-甲基-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙酮[REx(8-1)]：

向6-甲基-1H-吡咯［2，3-b］吡啶（500mg）的二氯乙烷（6mL）溶液中，加入三氯化铝（1.09g）和乙酰氯（0.40mL）后，并在室温下搅拌1.5小时。反应液中注入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物于二异丙醚中捣磨，从而得到黄色粉末1-（6-甲基-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙酮（481mg）。

APCI-MS m／z：175［M＋H］^＋。

（2）1-［1-（4-甲氧基丁基）-6-甲基-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基］乙酮[REx(8-2)]:

在上述（1）中所得的化合物（280mg）的N，N-二甲基甲酰胺（6mL）溶液中，加入60％油性氢化钠（83.6mg），并在室温下搅拌30分钟后，滴入4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁酯的N，N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液，然后加入碘化钾（267mg），并在50℃温度下搅拌1小时。反应混合物中注入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次、再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝2／1→1／9），从而得到黄色油状物1-［1-（4-甲氧基丁基）-6-甲基-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基］乙酮（366mg）。

APCI-MS m／z：261［M＋H］^＋。

（3）采用与参考例7（7）相同的方法，而得到含胺的化合物[REx(8-3)]。

参考例9

1-［1-（3-甲氧丙基）-3-甲基-1H-吲哚-6-基］乙酮[REx(9-1)]：

【化学式53】

在氩气气氛下，向1-［3-氯-1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-基］乙酮（843mg）的1，4-二氧六环（15mL）溶液中，加入磷酸钾（1.35g）、三甲基环三硼氧烷（883mg）、三(二亚苄基丙酮)二钯（290mg）和（2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯（X-Phos）（605mg）并在加热110℃温度下搅拌4小时。在冰冷却后加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／1→3／2），从而得到黄色油状物1-［1-（3-甲氧丙基）-3-甲基-1H-吲哚-6-基］乙酮（663mg）。

APCI-MS m／z：246［M＋H］^＋。

参考例10

1-（3-甲氧丙基）吲哚啉-6-羧酸甲酯[REx(10-1)]：

【化学式54】

1-（3-甲氧丙基）-1H-吲哚-6-羧酸甲酯（1.5g）和氰基硼氢化钠（1.61g）的混合物用冰冷却，加入乙酸（15mL），并在室温下搅拌3小时。反应液中在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液后，再加入碳酸氢钠，直至中和，之后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→n-正己烷／乙酸乙酯＝2／1），从而得到淡黄色油状物1-（3-甲氧丙基）吲哚啉-6-羧酸甲酯（1.20g）。

APCI-MS m／z：250［M＋H］^＋。

参考例11

6-（3-甲氧基丙氧基）茚-1-酮[REx(11-1)]：

【化学式55】

向6-羟基茚-1-酮（1.48g）乙腈（30mL）溶液中加入4-甲基苯磺酸4-甲氧基丁酯（2.93g）、碘化钾（166mg）和碳酸钾（2.07g），并加热至80℃温度下搅拌5小时。反应混合物中冰冷却下加入水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝7／3）后，于正己烷／异丙醚（2：1）中捣磨，从而得到无色粉末6-（3-甲氧丙氧基）茚-1-酮（1.1g）。

APCI-MS m／z：221［M＋H］^＋。

参考例12

7-（3-甲氧丙氧基）-3，4-二氢萘-1（2H）-酮[REx(12-1)]：

【化学式56】

向7-羟基-1-四氢萘酮（4.05g）的乙腈（75mL）溶液中，加入1-溴-3-甲氧基丙烷（4.59g）、碘化钾（415mg）和碳酸钾（5.18g），并加热至80℃温度下搅拌23小时。反应混合物中在冰冷却下加入水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物于正己烷中捣磨，从而得到无色粉末7-（3-甲氧丙氧基）-3，4-二氢萘-1（2H）-酮（4.80g）。

APCI-MS m／z：235［M＋H］^＋。

参考例13

N-（2-甲氧基乙基）-3-茚酮-5-甲酰胺[REx(13-1)]：

【化学式57】

向1-茚酮-6-羧酸（1.76g）的N，N-二甲基甲酰胺（50mL）的悬浊液中加入羰基二咪唑（3.24g），并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下加入2-二甲氧基乙胺（3.76g）的二氯甲烷（50mL）溶液，并在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，溶于氯仿中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物用四氢呋喃（20mL）溶解，并加入1当量的盐酸（20mL），而在室温下搅拌12小时。所得残留物于异丙醚-乙酸乙酯（2：1）中捣磨，从而得到褐色粉末N-（2-甲氧基乙基）-3-茚酮-5-甲酰胺（1.87g）。

APCI-MS m／z：234［M＋H］^＋。

参考例14

【化学式58】

（1）3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯[REx(14-1)]：

向3-氨基-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯（36.0g）的6当量盐酸（276mL）悬浊液中，在冰盐冷却下，经由20分钟而滴入亚硝酸钠（13.0g）的水（35mL）溶液，并在冰冷下搅拌1小时。在冰冷却下，经由20分钟滴入碘化钾（34.1g）的水（280mL），并在室温下搅拌2小时。反应液中在冰冷却下加入水，并用氯仿萃取。有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝50／1），从而得到黄色粉末3-碘-4-甲基-5-硝基安息香酸甲酯（40.5g）。

（2）3-氨基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯[REx(14-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（40.5g）的乙酸乙酯（500mL）溶液中加入氯化锡（II）二水物（142g），并在加热至60℃温度下搅拌1小时。反应混合物中在冰冷却下注入碳酸氢钠水溶液后，用硅藻土过滤除去不溶物。将有机相分离后，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到淡黄色粉末3-氨基-5-碘-4-甲基安息香酸甲酯（35.3g）。

APCI-MS m／z：292［M＋H］^＋。

（3）4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（35.3g）的水（615mL）悬浊液中，加入浓盐酸（102mL）和四氟硼酸铵（16.5g），而冷却至-3℃。在同冷却下，经由20分钟滴入亚硝酸钠（9.20g）的水溶液（34mL。在-3℃温度下搅拌1小时后，过滤析出的晶体，依次用水100mL）、***（100mL）洗涤后，减压干燥。所得固体悬浊于氯仿（420mL）中，加入乙酸钾（13.1g）和18-冠醚-6（801mg），并在室温下搅拌15小时。反应混合物在冰冷却下加入水后，用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物于氯仿中捣磨，从而得到淡橙色粉末4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯（18.9g）。

APCI-MS m／z：303［M＋H］^＋。

（4）3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-4)]：

在上述（3）中所得的化合物（24.5g）溶于酢酸（720mL）中，并遮光后在室温滴入溴（8.30mL）。在室温下搅拌40小时后，再滴入溴（4.15mL），并且再于室温下搅拌24小时。再一次，加入酢酸（100mL）和溴（4.15mL），并在室温下搅拌6小时。反应混合物中注入水，并加入硫代硫酸钠，而在室温下搅拌20分钟后，过滤析出固体。所析出的固体用冰水洗涤后，溶于乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物于异丙醚中捣磨，从而得到淡黄色粉末3-溴-4-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯（27.3g）。

APCI-MS m／z：381／383［M＋H］^＋。

（5）3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-羧酸甲酯[REx(14-5)]：

在上述（4）中所得的化合物（22.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（200mL）的溶液中，在冰冷却下加入60％油性氢化钠（2.81g），并在室温下搅拌15分钟。混合物中在冰冷却下加入1-溴-3-甲氧基丙烷（10.8g）的N，N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液，并在室温下搅拌18小时。反应液中在冰冷却下注入10％盐酸后，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：n正己烷／乙酸乙酯＝9／1），从而得到淡橙色粉末3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-羧酸甲酯（23.5g）。

APCI-MS m／z：453／455［M＋H］^＋。

参考例15

1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1H-吲唑-6-基］乙酮[REx(15-1)]：

【化学式59】

在氩气气氛下，向1-［3-溴-4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙酮（1.0g）的1，4-二氧六环（20mL）的溶液中，加入碳酸钾（1.2g）、三甲基环三硼氧烷（0.41mL）和1，1’-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（II）（212mg），并在加热至80℃而搅拌24小时。在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后。减压浓缩。所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→3／2），从而得到淡黄色油状物1-［4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-3-甲基-1H-吲唑-6-基］乙酮（392mg）。

APCI-MS m／z：281／283［M＋H］^＋。

参考例16

1-［1-（3-甲氧基丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙酮

【化学式60】

在氩气气氛下，向1-［3-溴-4-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙酮（1.0g）的1，4-二氧六环（7.5mL）溶液中，加入碳酸钾（1.2g）、三甲基环三硼氧烷（1.0mL）和1，1’-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（II）（212mg，并加热至110℃而搅拌24小时。在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／1→1／1），从而得到橙色油状物1-［1-（3-甲氧基丙基）-3，4-二甲基-1H-吲唑-6-基］乙酮（689mg）。

APCI-MS m／z：261［M＋H］^＋。

参考例17

1-［3-溴-1-（3-甲氧基丙基）-4-（三氟甲基）-1H-吲唑-6-基］乙酮[REx(17-1)]：

【化学式61】

在氩气气氛下，将1-［3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙酮（500mg）、氟磺酰基二氟乙酸甲酯（1.36g）、六甲基磷酰三胺（1.27g）和碘化亚铜（I）（337mg）的混合物加入至N，N-二甲基甲酰胺（7.0mL）中，并在75℃温度下搅拌15小时。反应混合物中在冰冷却下加入水和乙酸乙酯后，用硅藻土过滤除去不溶物。分离得到的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷／乙酸乙酯＝1／1），从而得到黄色油状物1-［3-溴-1-（3-甲氧基丙基）-4-（三氟甲基）-1H-吲唑-6-基］乙酮（87mg）。

APCI-MS m／z：379／381［M＋H］^＋。

参考例18

【化学式62】

（1）1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯[REx(18-1)]：

3-溴-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯（3.0g）和二异丙基乙胺（2.4mL的甲醇（60mL的溶液中，加入10％钯碳（600mg），并在氢气气氛中搅拌1小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩。将残留物溶于氯仿，并依次用10％盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，减压浓缩，从而得到淡黄色油状物1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯（2.40g）。

（2）3-氟-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯[REx(18-2)]：

在上述（1）中所得额化合物（2.20g）的乙腈（30mL）溶液中，加入氟化试剂Selectfluor（注册商标)（3.45g），并在80℃温度下搅拌15小时。在冰冷却下加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷／乙酸乙酯＝5／1），从而得到无色油状物3-氟-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑基-6-羧酸甲酯（1.01g）。

APCI-MS m／z：267［M＋H］^＋。

参考例19

1-［3-氟-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙酮[REx(19-2)]

【化学式63】

1-溴-3-氟-5-（3-甲氧基丙氧基）苯（4.0g）中加入水（30.4mL），并在此再加入乙烯基乙二醇醚（6.8mL）、碳酸钾（2.52g）、1,3-双(二苯基膦基)丙烷（125mg）和醋酸钯（34mg），并在90℃温度下搅拌22小时。冷却后，加入浓盐酸（7.2mL），并在室温下搅拌20分钟。反应液用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗净后，硫酸镁干燥，且减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝20／1→2／1），从而得到黄色油状物1-［3-氟-5-（3-甲氧基丙基）苯基］乙酮（1.03g）。

APCI-MS m／z：227［M＋H］^＋。

另外，反应物[REx(19-1)]，例如通过采用与参考例11或12相同的方法而从1-溴-3-氟-苯酚制备。

参考例20

1-［3-羟基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙酮[REx(20-1)]：

【化学式64】

1-（3，5-二羟基苯）乙酮（10g）的N，N-二甲基乙酰胺（164mL）-水（5mL）混合溶液中，加入碳酸钾（13.6g）和4-甲基苯磺酸3-甲氧基丙酯（16.1g），并在80℃温度下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入水，之后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／1→1／1），从而得到无色粉末1-［3-羟基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙酮[REx(20-1)]（4.65g），以及无色油状物1-［3，5-二（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙酮[REx(20-2)]（4.98g）。

2：APCI-MS m／z：225［M＋H］^＋。

3：APCI-MS m／z：297［M＋H］^＋。

参考例21

【化学式65】

（1）三氟甲磺酸-3-乙酰基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯酯[REx(21-1)]：

向1-［3-羟基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙酮（4.65g）的氯仿（100mL）溶液中，在冰冷却下加入吡啶（5.02mL），并在同温度下，滴入三氟甲磺酸酐（3.67mL）后，在同温度下搅拌20分钟。加入1当量的盐酸水溶液，用氯仿萃取。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而得到粗体黄色油状物三氟甲磺酸3-乙酰基-5-（3-甲氧基丙氧基）苯酯（8.22g）。

APCI-MS m／z：374［M＋NH4］^＋。

（2）1-［3-（3-甲氧基丙氧基）-5-甲基苯］乙酮[REx(21-2)]：

（1）中所得的化合物（8.22g）的1，4-二氧六环（100mL）溶液中加入碳酸钾（8.6g）、三甲基环三硼氧烷（3.5mL）和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（II）（1.51g），并在110℃温度下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷／乙酸乙酯＝5／1），从而得到褐色油状物1-［3-（3-甲氧基丙氧基）-5-甲基苯］乙酮（4.15g）。

APCI-MS m／z：223［M＋H］^＋。

参考例22

【化学式66】

（1）1-（4-氯-3，5-二甲氧基苯）乙醇[REx(22-1)]：

向4-氯-3，5-二甲氧基苯甲醛（1.0g）的四氢呋喃（20mL）溶液中，在冰冷却下滴入3M甲基溴化镁的***溶液（1.83mL），并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而得到粗体无色粉末1-（4-氯-3，5-二甲氧基苯基）乙醇（1.23g）。

APCI-MS m／z：200［M＋H-H₂O］^＋。

（2）1-（4-氯-3，5-二甲氧基苯基）乙酮[REx(22-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（1.23g）二氯甲烷（28mL）溶液中加入85％活性化二氧化锰（5.81g），并在40℃温度下搅拌4小时。反应液冷却至室温后，加入水和氯仿，并用硅藻土滤去不溶物后，分离有机相。将有机相减压浓缩而得到的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝10／1→1／1），从而得到无色粉末1-（4-クロロ-3，5-二甲氧基苯基）乙酮（723mg）。

APCI-MS m／z：215［M＋H］^＋。

参考例23

【化学式67】

（1）6-（1-乙氧基乙烯）-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-b］吡啶[REx(23-2)]：

向6-溴-1-（3-甲氧丙基）-1H-吡咯［3，2-b］吡啶（1.5g）的甲苯（30mL）溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡（5.65mL）和（三苯基磷）二氯化钯(II)（782mg），并在110℃温度下加热搅拌30分钟。反应液冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，并用硅藻土过滤除去不溶物。分离有机层后，用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝4／1→1／1），从而得到黄色油状物6-（1-乙氧基乙烯）-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-b］吡啶（1.69g）。

另外，化合物[REx(23-2)]通过对6-溴-1-1H-吡咯［3，2-b］吡啶的N实施3-甲氧基丙基化而得到。

APCI-MS m／z：261［M＋H］^＋。

（2）1-［1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-b］吡啶-6-基］乙酮[REx(23-3)]：

在上述（1）中所得的化合物（1.69g）溶于氯仿（20mL）中，在冰冷却下加入4当量的氯化氢／1，4-二氧六环溶液，并在同温度下搅拌2小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得到残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝2／1→1／1），从而得到黄色油状物1-［1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-b］吡啶-6-基］乙酮（766mg）。

APCI-MS m／z：233［M＋H］^＋。

参考例24

1-［4-甲氧基-3-（4-甲氧基丁基）苯基］乙酮[REx(24-1)]：

【化学式68】

向4-溴-1-甲氧基-2-（4-甲氧基丁基）苯（523mg）的四氢呋喃（10mL）溶液中加入氯化锂（326mg）、四（三苯基磷）钯（O）（381mg）和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡（1.11mL），并在80℃温度下搅拌20小时。在反应液冷却至室温后，加入氟化钾水溶液，并搅拌30分钟后。整体用***萃取后，加入10％盐酸，而搅拌1小时。分离有机相，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝9／1→1／1），从而得到黄色油状物1-［4-甲氧基-3-（4-甲氧基丁基）苯基］乙酮（195mg）。

APCI-MS m／z：237［M＋H］^＋。

参考例25

【化学式69】

（1）1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸叔丁酯[REx(25-1)]：

向1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸叔丁酯（2.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（15mL）的溶液中，在冰冷却下缓慢加入60％油性氢化钠（385mg），并在室温下搅拌15分钟后，在冰冷却下，滴入1-溴-3-甲氧基丙烷（1.47g）的N，N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液，并在室温下搅拌18小时。反应混合物在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝1／1），从而得到黄色油状物1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸叔丁酯（2.52g）。

APCI-MS m／z：291［M＋H］^＋。

（2）3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸叔丁酯[REx(25-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（2.52g）的二氯甲烷（50mL）溶液中、冰冷却下加入N-氯代丁二酰亚胺（1.50g），并在室温下搅拌72小时。向反应混合物中在冰冷却下加入水，而用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：n-正己烷／乙酸乙酯＝9／1），从而得到无色粉末3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸叔丁酯（2.45g）。

APCI-MS m／z：325／327［M＋H］^＋。

（3）3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸盐酸盐[REx(25-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（2.42g）中加入三氟乙酸（24mL），并在室温下搅拌2小时。在反应液中，在冰冷却下加入1当量盐酸水溶液（15mL），之后减压浓缩。所得残留物于异丙醚中捣磨，从而得到茶色粉末3-氯-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吡咯［3，2-c］吡啶-6-羧酸盐酸盐（2.20g）。

ESI-MS m／z：267／269［M-H］-。

参考例26

【化学式70】

（1）1-［4-（苯甲氧基）-3-羟基苯基］乙酮[REx(26-1)]：

向3’,4’-二羟基苯乙酮（25.4g）的N，N-甲基甲酰胺（420mL）溶液中，冰冷却下加入碳酸钾（23.1g）和苄溴（19.9mL），并在室温下搅拌90分钟。过滤除去不溶物，用乙酸乙酯稀释。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→n-正己烷／乙酸乙酯＝20／1），并于乙酸乙酯中捣磨，从而得到1-［4-（苯甲氧基）-3-羟基苯基］乙酮（11.0g）。

APCI-MS m／z：243［M＋H］^＋。

（2）1-［4-（苯甲氧基）-3-（3-甲氧基丙基）苯基］乙酮[REx(26-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（11.0g）的乙腈（113mL）溶液中，加入碳酸钾（9.37g）和4-甲基苯磺酸3-甲氧基丙基（13.2g），加热回流20小时。反应液冷却至室温后加入水，之后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物置于二异丙醚中捣磨，从而得到1-［4-（苯甲氧基）-3-（3-甲氧基丙基）苯基］乙酮（8.75g）。

APCI-MS m／z：315［M＋H］^＋。

参考例27

【化学式71】

（1）4-溴-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸[REx(27-1)]：

向3-甲氧基-1-丙醇（5.02g）的N，N-甲基甲酰胺（37mL）溶液中，加入60％油性氢化钠（2.05g），并在室温下搅拌30分钟。滴入4-溴-2-氟安息香酸（300mg）的N，N-二甲基甲酰胺（60mL）溶液，并在室温下搅拌20小时。反应液中加入水和正己烷后，加入浓盐酸至酸性。过滤所生成的无色粉末，从而得到4-溴-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸（4.43g）。

ESI-MS m／z：289［M-H］-。

（2）4-溴-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯[REx(27-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（4.42g）的碳酸钾（4.22g）的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺（20mL），然后加入碘甲烷（1.43mL），并在室温下搅拌30分钟。冷却后，反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水洗涤2次再用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝20／1→3／1），从而得到无色油状物4-溴-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯（4.01g）。

APCI-MS m／z：343／305［M＋H］^＋。

（3）4-乙酰基-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯[REx(27-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（4.0g）的甲苯（44mL）溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡（8.90mL）和双（三苯基磷）二氯化钯(II)（1.85g），在加热至100℃温度下搅拌17小时。反应液冷却至室温后，加入4当量的氯化氢-1,4-二氧六环溶液（24mL），并在室温下搅拌1小时。反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，之后加入硫酸镁和NH-硅胶进行搅拌，并滤去不溶物。将滤液减压浓缩，并所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝20／1），从而得到黄色油状物4-乙酰基-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯（1.02g）。

APCI-MS m／z：267［M＋H］^＋。

参考例28

【化学式72】

（1）N-［（1E）-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基-亚甲基］环丙胺[REx(28-1)]：

向1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-甲醛（1.46g）的乙醇（30mL）的悬浊液中，加入环丙胺（1.41mL），并在50℃温度下搅拌19小时。减压浓缩，并用甲苯共沸，所得残留物于二异丙醚/正己烷（3:1）中捣从而磨，得到无色粉末N-［（1E）-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基亚甲基］环丙胺（1.75g）。

APCI-MS m／z：186［M＋H］^＋。

（2）N-［1-（1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙基］环丙胺[REx(28-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（1.11g）和1-(三甲基硅)苯并***（2.20mL）的甲苯（50mL）悬浊液中，在冰冷却下经由10分钟而滴入3M甲基溴化镁的二***溶液（10mL），在加热至110℃温度下搅拌6小时。反应液在冰冷却下注入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取过滤除去不溶物。有机相分离后，水相用氯仿萃取，并合并有机相，且用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物溶于乙酸乙酯中，并用10％柠檬酸萃取。水相中用碳酸钾碱性化后，用氯仿萃取。有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到黄色油状物粗体N-［1-（1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙基］环丙胺（800mg）。

（3）环丙基［1-（1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙基］氨基甲酸叔丁酯[REx(28-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（800mg）和碳酸钾（1.10g）的四氢呋喃（10mL）-水（10mL）溶液中，加入二碳酸二叔丁酯（786mg）的四氢呋喃（1mL）溶液，并在室温下搅拌6小时。反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物溶于乙腈（20mL）中，加入氢氧化钠（320mg）和四丁基硫酸氢铵（68mg），并在50℃温度下搅拌30分钟。反应液冷却后，滤去不溶物，并将滤液减压浓缩。所得残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗净。有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，且残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／1→1／3），从而得到淡黄色油状物环丙基［1-（1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（338mg）。

APCI-MS m／z：302［M＋H］^＋。

（4）｛1-［1-（3-氨基丙基）-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯[REx(28-4)]：

在上述（3）中所得的化合物（301mg）的乙腈（10mL）溶液中加入氢氧化钠（300mg）和四丁基硫酸氢铵（17mg），并在室温下搅拌15分钟。加入3-氯丙胺盐酸盐（650mg），在70℃温度下搅拌4小时。反应液冷却后，过滤除去不溶物，并减压浓缩。所得残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到黄色油状物粗体｛1-［1-（3-氨基丙基）-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-3-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯（378mg）。

APCI-MS m／z：359［M＋H］^＋。

（5）［3-（3-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-1-基）丙基］氨基甲酸甲酯[REx(28-5)]：

在上述（4）中所得的化合物（370mg）的氯仿（10mL）溶液中，在冰冷却下加入吡啶（0.25mL）和氯甲酸甲酯（0.16mL），并在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩后，与甲苯共沸。所得残留物溶于氯仿中，用1当量碳酸氢钠水溶液洗净，且有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩，所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝1／1→乙酸乙酯），从而得到无色油状物［3-（3-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-1-基）丙基］氨基甲酸甲酯（203mg）。

APCI-MS m／z：417［M＋H］^＋。

6）（3-｛3-［1-（环丙胺基）乙基］-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-1-基｝丙基）氨基羧酸甲酯[REx(28-6)]：

在上述（5）中所得的化合物（187mg）和2，6-二甲基吡啶（0.157mL）的二氯甲烷（4mL）溶液，在冰冷却下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯（0.180μL），并在同温度下搅拌1小时。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇（2mL），并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿／甲醇＝5／1→氯仿／甲醇／氨水＝50／10／1），从而得到无色油状物（3-｛3-［1-（环丙胺基）乙基］-1H-吡咯［2，3-b］吡啶-1-基｝丙基）氨基甲酸甲酯（89mg）。

参考例29

【化学式73】

（1）N-｛1-［3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯[REx(29-1)]：

向N-｛1-［3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙胺（10.2g）的二氯甲烷（200mL）溶液中，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯（5.12g），并在室温下搅拌21小时。加入二甲基氨基吡啶（261mg），再搅拌6小时。在反应液中在冰冷却下加入水，并用氯仿萃取，且有机相用饱和食盐水洗涤，之后硫酸钠干燥，并减压浓缩。所的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝9／1→4／1），从而得到黄色油状物N-｛1-［3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯（7.62g）。

（2）｛1-［3-溴-4-（3，5-二甲基异恶唑-4-基）-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯[REx(29-2)]：

在氩气气氛下，在上述（1）中所得的化合物（300mg）和3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸（146mg）的二甲氧基丙烷（5.0mL）溶液中，加入2M碳酸钠水溶液（2.6mL）后，再加入四（三苯基膦）钯（0）（30mg），并在105℃温度下搅拌22小时。载冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷／乙酸乙酯＝3／2），从而得到无色油状物｛1-［3-溴-4-（3，5-二甲基异恶唑-4-基ル）-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙胺基叔丁酯（154mg）。

APCI-MS m／z：547／549［M＋H］^＋。

脱Boc保护剂采用与上述相同的方法。

参考例30

环丙基｛1-［1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝氨基甲酸叔丁酯[REx(30-1)]

【化学式74】

N-｛1-［3-溴-4-碘-1-（3-甲氧基丙基）-1H-吲唑-6-基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯（1.0g）的1，4-二氧六环（20mL）溶液中，加入二异丙基乙胺（0.90mL）和10％钯碳催化剂（200mg），并在氢气气氛中搅拌42小时。过滤除去不溶物后，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝9／1→4／1），从而得到无色油状物环丙基｛1-［1-（3-甲氧基丙基ル）-1H-吲唑-6-基］乙基｝氨基甲酸叔丁酯（167mg）。

APCI-MS m／z：374［M＋H］^＋。

参考例31

N-｛1-［3-（3-甲氧基丙基）-5-（三氟甲基）苯基］乙基｝环丙胺[REx(31-1)]

【化学式75】

向3-甲氧基-1-丙醇（0.14mL）的N，N-二甲基甲酰胺（3.0mL）溶液中，加入60％油性氢化钠（97mg），并在室温下搅拌10分钟。滴入N-｛1-［3-氟-5-（三氟甲基）苯基］乙基｝环丙胺（300mg）的N，N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液并在40℃温度下搅拌4小时。回到室温后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝10／1→2／3），从而得到无色油状物N-｛1-［3-（3-甲氧基丙基）-5-（三氟甲基）苯基］乙基｝环丙胺（227mg）。

APCI-MS m／z：318［M＋H］^＋。

参考例32

【化学式76】

（1）4-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯[REx(32-1)]:

向4-［1-（环丙胺）乙基］-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯（1.20g）的氯仿（9.6mL）溶液中，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯（2.00g）和三乙胺（2.34mL），并在室温下搅拌20小时。反应液中在冰冷却下加入水，并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥，之后减压浓缩。所的残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝10／1→2／1），从而得到无色油状物4-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸甲酯（7.62g）。

APCI-MS m／z：408［M＋H］^＋。

（2）4-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸[REx(32-2)]：

在上述（1）中所得的化合物（1.10g）的甲醇（13.5mL）溶液中，加入2当量的氢氧化钠水溶液（13.5mL），并在室温下搅拌2小时。反应液中加入氯仿，并在冰冷却下，加入2当量盐酸（13.5mL）。分离有机相，然后用水洗涤，并用硫酸镁干燥，之后减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿／甲醇＝20／1），从而得到无色油状物4-｛1-［（叔丁氧基羰基）（环丙基）氨基］乙基｝-2-（3-甲氧基丙氧基）安息香酸（1.14g）。

ESI-MS m／z：392［M-H］^-。

（3）｛1-［4-（氨基甲酰基）-3-（3-甲氧基丙氧基）苯基］乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯[REx(32-3)]：

在上述（2）中所得的化合物（250mg）的N，N-二甲基甲酰胺（3.2mL）溶液中，加入氯化铵（40.8mg）、二异丙基乙胺（0.133mL）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（146mg）和1-羟基苯并***（103mg），并在室温下搅拌30分钟。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝3／2→1／6），从而得到无色油状物｛1-［4-（氨基甲酰基）-3-（3-甲氧基丙氧基）苯基乙基｝环丙氨基甲酸叔丁酯（164mg）。

APCI-MS m／z：393［M＋H］^＋。

同样，脱Boc保护剂采用以上相同的方法。

参考例33

2-［1-（环丙氨基）乙基］喹唑啉-4（3H）-酮[REx(33-1)]：

【化学式77】

向2-（1-溴乙基）喹唑啉-4（3H）-酮（2.53g）的N，N-二甲基甲酰胺（30mL）悬浊液中加入环丙胺（3.46mL），用N，N-二甲基甲酰胺（20mL）和水（1mL）稀释后搅拌18小时。减压浓缩除去反应液，残留物中加入碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经二异丙醚／乙酸乙酯（20：1）中捣磨，从而得到无色粉末2-［1-（环丙胺）乙基］喹唑啉-4（3H）-酮（1.71g）。

APCI-MS m／z：230［M＋H］^＋。

参考例34～100

采用上记参考例中的方法，制备了以下参考例34～100的化合物。方法A-1～F分别表示采用以下参考例中所记载的方法的方法。

方法A-1 参考例1

方法A-2 参考例2

方法B 参考例3

方法C-1 参考例6

方法C-2 参考例7

方法C-3 参考例8

方法D 参考例28

方法E-1 参考例29

方法E-2 参考例30

方法E-3 参考例31

方法E-4 参考例32

方法F 参考例33

【表73】

【表74】

【表75】

【表76】

【表77】

【表78】

【表79】

【表80】

【表81】

【表82】

【表83】

【表84】

【表85】

【表86】

【表87】

【表88】

【表89】

参考例101

3-乙酰基-1H-吲唑基-1-羧酸甲酯

【化学式78】

向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮（5.0g）和三乙胺（6.53mL）的氯仿（80mL）溶液中，在冰冷却下，经由1小时滴入氯碳酸甲酯（3.24g）的氯仿(20mL)溶液，并在室温下搅拌14小时。反应液用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物于正己烷中捣磨，从而得到无色粉末3-乙酰基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯（6.67g）。

APCI-MS m／z：219［M＋H］^＋。

参考例102

［3-（3-乙酰基-6-氟-1H-吲唑-1-基）丙基］羧酸甲酯[REx(102-2)]

【化学式79】

（1）向6-氟-3-碘-1H-吲唑（1.5g）和（3-溴丙基）氨基甲酸酯（1.68g）的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾（1.58g），并在室温下搅拌3日。反应液中加入乙酸乙酯，并用饱和食盐水洗涤，且用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝1／20→3／2），从而得到红色油状物［3-（6-氟-3-碘-1H-吲唑-1-基）丙基］氨基甲酸甲酯[REx(102-1)]（836mg）。

APCI-MS m／z：378［M＋H］^＋。

（2）向在（1）中所得的化合物（830mg）的1，4-二氧六环（10mL）溶液中，加入三正丁基(1-乙氧基乙烯)锡（1.03g）和双(三苯基膦基)]二氯化钯（II）（155mg），并加热回流17小时。将反应液冷却至室温后，加入氟化钾（250mg）水(3mL)溶液，并在室温下搅拌15分钟。加入1当量盐酸（5mL），并在室温下搅拌1小时，之后过滤除去不溶物。滤液中加入乙酸乙酯，并用饱和食盐水洗涤，且用硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷／乙酸乙酯＝20／1→1／1），从而得到红色油状物［3-（3-乙酰基-6-氟-1H-吲唑-1-基）丙基］氨基甲酸甲酯[REx(102-2)]（437mg）。

APCI-MS m／z：294［M＋H］^＋。

参考例103

【化学式80】

1）向1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]乙酮（3.14g）中，加入三氟乙酸（20mL），并加热回流2天。减压浓缩反应液，并所得残留物用乙酸乙酯稀释，且依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，之后硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5→7/3），从而得到淡黄色粉末1-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-3-基)乙酮（1.73g）。

APCI-MS m／z：162［M＋H］^＋。

2）向1-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-3-基)乙酮（500mg）和（3-溴丙基）氨基甲酸甲酯（912mg）的N，N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中，加入碳酸钾（864mg）而在室温下搅拌3天。反应液中加入乙酸乙酯，并用饱和食盐水洗涤，且硫酸镁干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5→1/1），从而得到红色油状物[3-(3-乙酰基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯（308mg）。

APCI-MS m／z：277［M＋H］^＋。

参考例104

【化学式81】

1）向2-氯-6-甲基尼古丁醛（5.0g）和肼一水合物（6.24mL）的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物（3.67g），并在130℃温度下搅拌18小时。反应液冷却后，加入10％柠檬酸水溶液，并在室温下搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，且用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到茶色粉末6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶（3.61g）。

APCI-MS m／z：134［M＋H］^＋。

2）向6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶（4.44g）和碘（16.9g）的N，N-二甲基甲酰胺（100mL）溶液，在冰冷却下，加入氢氧化钾（7.48g），在室温下搅拌4小时。反应液中加入冰水，并过滤析出物。将滤液用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤，且用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物于先前所析出物合并，并经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝19/1），从而得到茶色粉末3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶（6.48g）。

APCI-MS m／z：260［M＋H］^＋。

3）采用与参考例102（1）相同的方法，对3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶和（3-溴丙基）氨基甲酸甲酯进行处理，从而得到无色粉末[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：375［M＋H］^＋。

4）采用与参考例102（2）相同的方法，对[3-(3-碘-6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯和三正丁基(1-乙氧基乙烯)锡进行处理，从而得到无色粉末[3-(3-乙酰基-6-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-1-基)丙基]氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：291［M＋H］^＋。

参考例105

【化学式82】

1）向1H-吡咯（5.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液中，在冰冷却下，一点一点加入氢氧化钠（3.58g），并在室温下搅拌20分钟。在冰冷却下，滴入1-溴-3-甲氧基丙基（2.74g）的N，N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液，并在室温下搅拌2小时。反应混合物在冰冷却下加入水，之后用二***萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/1→20/1），从而得到无色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯（9.07g）。

2）将1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯（3.92g）、3-二甲基胺-2-（二甲基胺亚甲胺）丙烯酸乙酯（7.20g）（ref.Liebigs Ann.Chem.1980，344-357）和三氟乙酸（8.33mL）的乙酸（32mL）溶液，在室温下搅拌18小时，之后，加热回流3小时。在冷却后，反应液减压浓缩，并在冰冷却下残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯），从而得到茶色油状物1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（4.79g）。

APCI-MS m／z：263［M＋H］^＋。

3）向1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（2.00g）的二氯甲烷（40mL）溶液中，在冰冷却下，加入N-溴代丁二酰亚胺（1.49g），并在室温下搅拌3小时。在反应液中加水，并用氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1），从而得到黄色油状物3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（2.12g）。

APCI-MS m／z：341／343［M＋H］^＋。

4）在氩气气氛下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（1.70g）的1，4-二氧六环（25mL）溶液中，加入三甲基环三硼氧烷（2.09mL）、碳酸铯（4.87g）、（2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯（X-Phos）（297mg）和三(二苄叉丙酮)二钯（228mg），并在110℃温度下搅拌15小时。将反应液冷却后加入水，之后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→乙酸乙酯），从而得到黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（831mg）。

APCI-MS m／z：277［M＋H］^＋。

5）向1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（100mg）的氯仿（2mL）溶液中，在冰冷却下，加入间-氯-过氧苯甲酸（250mg），且在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩，而所得残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1），从而得到淡黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物（41mg）。

APCI-MS m／z：293［M＋H］^＋。

6）将1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯5-氧化物（40mg）的磷酰氯（2mL）溶液，在100℃温度下搅拌1小时。反应液减压浓缩，而所得残留物溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1），从而得到无色粉末4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（23mg）。

APCI-MS m／z：311／313［M＋H］^＋。

7）向4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（290mg）的乙醇（6mL）溶液中，在冰冷却下，加入2当量氢氧化钠水溶液（0.95mL），且在室温下搅拌90分钟。在冰冷却下加入2当量盐酸（0.95mL）后，浓缩反应液。在残留物的氯仿（6mL）溶液中，在冰冷却下加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐（137mg）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（268mg)、1-羟基苯并***（189mg）和二异丙基乙胺(325μL），并在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→乙酸乙酯），从而得到无色油状物4-氯-N-甲氧基-1-(3-甲氧丙基)-N，3-二甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺（277mg）。

APCI-MS m／z：326/328［M＋H］^＋。

8）采用与参考例6（5）相同的方法，对4-氯-N-甲氧基1-(3-甲氧丙基)-N，3-二甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺和甲基溴化镁进行处理，从而得到无色粉末1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮。

APCI-MS m／z：281／283［M＋H］^＋。

9）在氩气气氛下，向1-[4-氯-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮（50mg）的1，4-二氧六环（2mL）溶液中，加入三甲基环三硼氧烷（50μL）、碳酸铯（174mg）、（2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯（X-Phos）（17mg）和三(二苄叉丙酮)二钯（8mg），并在80℃温度下搅拌2小时。反应液冷却后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1），从而得到无色油状物1-[1-(3-甲氧基丙基)-3，4-二甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮（105mg）。

APCI-MS m／z：261［M＋H］^＋。

参考例106

【化学式83】

1）在氩气气氛下，向3-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（200mg）的1，4-二氧六环（2mL）溶液中，加入三乙烯基环硼氧烷吡啶络合物（141mg）、碳酸铯（573mg）、（2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基-1，1’联苯（X-Phos）（56mg）和三(二苄叉丙酮)二钯（27mg），并在100℃温度下搅拌1小时。反应液冷却后加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1），从而得到黄色油状物1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（118mg）。

APCI-MS m／z：289［M＋H］^＋。

2）向1-(3-甲氧基丙基)-3-乙烯基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（460mg）的乙醇（9mL）溶液中，加入10％钯碳（92mg），并在氢气气氛中搅拌1小时。过滤除去不溶物，并将滤液减压浓缩，而所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1），从而得到黄色油状物3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯（294mg）。

APCI-MS m／z：291［M＋H］^＋。

3）采用与参考例105（7）相同的方法，用氢氧化钠水溶液和O-二甲基羟胺盐酸盐对3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-羧酸乙酯进行处理，从而得到淡黄色油状物3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺。

APCI-MS m／z：306［M＋H］^＋。

7）采用与参考例6（5）相同的方法，对3-乙基-N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺和甲基溴化镁进行处理，从而得到淡黄色油状物1-[3-乙基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-基]乙酮。

APCI-MS m／z：261［M＋H］^＋。

参考例107

【化学式84】

采用与参考例27（3）相同的方法，对4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧丁基)苯和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡进行处理，从而得到黄色油状物1-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)苯基]乙酮。

APCI-MS m／z：237［M＋H］^＋。

参考例108～112

采用与参考例6-（6）相同的方法，对103～107的化合物进行处理，从而得到以下化合物。

【表90】

参考例113

【化学式85】

1）采用与参考例7（5）相同的方法，对5-溴-6-氯尼古丁酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行处理，之后采用与参考例7（6）相同的方法，对所得到的化合物和甲基溴化镁进行处理，从而得到无色粉末1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮。

APCI-MS m／z：234/236［M＋H］^＋。

2）采用与参考例6（6）相同的方法，对1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酮和环丙胺进行处理，从而得到淡黄色油状物N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙胺。

APCI-MS m／z：275/277［M＋H］^＋。

3）向N-[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙胺（2.47g）的乙酸乙酯（15mL）-四氢呋喃（15mL）-水（15mL）溶液中，加入碳酸氢钠（3.78g）、二碳酸二叔丁酯（3.94g），并在室温下搅拌41小时。反应液中加入水，之后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1），从而得到淡黄色油状物[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙氨基甲酸叔丁酯（2.6g）。

4）向[1-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙基]环丙氨基甲酸叔丁酯（530mg）的N，N-二甲基甲酰胺（8mL）溶液中，加入丙基-2-炔-1-基氨基甲酸甲酯（384mg）、三乙胺（1.96mL）、双(三苯基膦)二氯化钯（II）（69mg）、碘化亚铜（I）（40mg），并在60℃温度下搅拌2小时。反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，并过滤除去不溶物，滤液依次用水和饱和食盐水洗净，硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1），从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基-2-炔-1-基]氨基甲酸甲酯（362mg）。

APCI-MS m／z：408/410［M＋H］^＋。

5）采用与实施例296（5）相同的方法，对[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基-2-炔-1-基]氨基甲酸甲酯进行还原，从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯。

APCI-MS m／z：412/414［M＋H］^＋。

6）向[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-氯吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯（380mg）的二甲氧基乙烷（8mL）溶液中，加入乙烯硼酸频哪醇酯（235μL）、2M碳酸钠（1.38mL）、双（三苯基磷）二氯化钯（II）（65mg），在85℃温度下搅拌17小时。反应液冷却后，不溶物经硅藻土过滤除去，向滤液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/4），从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯（282mg）。

APCI-MS m／z：404［M＋H］^＋。

7）向[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙烯基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯（280mg）的甲醇（10mL）溶液中，加入10％钯碳（140mg），并在氢气气氛下搅拌2小时。滤去不溶物后，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝4/1），从而得到淡黄色油状物[3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯（210mg）。

APCI-MS m／z：406［M＋H］^＋。

8）向[3-(5-{1-[叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基]乙基}-2-乙基吡啶-3-基)丙基]氨基甲酸甲酯204mg）的二氯甲烷（1.5mL）溶液中，冰冷却下，加入三氟乙酸（1.5mL），并在室温下搅拌1小时。反应液在冰冷却下，注入饱和碳酸氢钠水溶液，并氯仿萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。所的残留物经NH-硅胶色谱纯化（洗脱液：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1），从而得到淡黄色油状物(3-{5-[1-(环丙胺)乙基]-2-乙基吡啶-3-基}丙基)氨基甲酸甲酯（142mg）。

APCI-MS m／z：306［M＋H］^＋。

参考例114

【化学式86】

向（-）-α-蒎烯（3.64mL）的四氢呋喃（5mL）溶液中，在冰冷却下，滴入硼烷二甲硫醚络合物（1.09mL），在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，反应液中滴入丙基2-炔-1-氨基甲酸甲酯（1.0g）的四氢呋喃（3mL）溶液后，并在室温下搅拌17小时。冰冷却下反应液中滴入乙醛（5mL），并在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，而得到的残留物溶于二***（15mL）。并加入频哪醇（1.56g），且在室温下搅拌2小时。反应液用水洗净后，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶色谱纯化（洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/2），从而得到淡黄色油状物[(2E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)丙基-2-烯-1-基]氨基甲酸甲酯（1.18g）。

APCI-MS m／z：242［M＋H］^＋。

实验例

[人类肾素的拮抗作用]

将待测化合物和作为底物的合成肽（Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2）混合，从而测定了反应开始之前的荧光强度（激发波长340nm、测定波长460nm）。添加重组人肾素而在37℃温度下孵育1小时，利用荧光光度计测定了反应后的荧光强度（激发波长340nm、测定波长460nm），将从反应后荧光强度减去反应前的荧光强度而得到的数值作为肾素的抑制活性，并且通过改变待测化合物的浓度，从而从肾素的抑制活性计算出了50%抑制浓度（IC50）。本说明书所记载的实施例化合物的（IC50）如下所示。

试验结果1

【表91】

试验结果2

【表92】

试验结果3

【表93】

工业上的可利用性

本发明的目的化合物［I］或其药理上所允许的盐，显示出了对肾素的抑制作用。因此认为，本发明的目的化合物［I］或其药理上所允许的盐，可适用于高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病的治疗和预防。此外，化合物[II]作为制备化合物［I］的中间体而有用。

Claims

1.一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，

所述化合物由式I表示，

式中，

R¹表示环烷烃基或非取代的烷烃基，

R表示低级烷烃基、或者与R²²末端相互连接成环，

T表示羰基，

Z表示-O-、-NH-或单键，

2.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R²²为选自如下基团中的任意一类基团，即，

3）可以被选自如下取代基中的1～6个相同或不同取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

4）可以被选自如下取代基中的1～5个相同或不同取代基取代的二氮杂萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

5）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；

27）可以被选自如下取代基中的1～4个相同或不同取代基取代的咪唑并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基，

R¹表示环丙基，

Z表示-O-，

R³、R⁴、R⁵和R⁶表示氢原子。

3.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R²²选自如下基团，即，

3）可以被取代的二氮杂萘基、

4）可以被取代的吡啶基、

5）可以被取代的吡唑并吡啶基、

10）可以被取代的苯并二氢吡喃基、

17）可以被取代的喹唑啉基、

18）可以被取代的二氢喹唑啉基、

19）可以被取代的呋喃并吡啶基、

20）可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、

21）可以被取代的喹喔啉基、

22）可以被取代的噻吩并吡啶基、

23）可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、

24）可以被取代的二氢苯并噻吩基、

25）可以被取代的二氢噻吩并吡啶基。

4.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

所述化合物由如下通式［I^c1］表示，

式中，R^b表示低级烷烃基，

R^b1表示环烷烃基或烷烃基，

环B选自如下基团，即，

1）芳基、

2）四氢萘基、

3）二氮杂萘基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

6）吲哚基、

7）苯并呋喃基、

8）苯并噻吩基、

9）喹啉基、

10）苯并二氢吡喃基、

11）二氢苯并呋喃基、

12）吲唑基、

13）吡咯并吡啶基、

14）苯并异恶唑基、

15）夹氧蒽基、

16）吲哚满基、

17）喹唑啉基、

18）二氢喹唑啉基、

19）呋喃并吡啶基、

20）二氢呋喃并吡啶基、

21）喹喔啉基、

22）噻吩并吡啶基、

23）二氢吡喃并吡啶基、

24）二氢苯并噻吩基、

25）二氢噻吩并吡啶基、以及

26）咪唑并吡啶基，

R^b21～R^b23为选自如下取代基中的相同或不同的取代基，所述取代基为，1）氢原子、2）卤素原子、3）可以被选自卤素原子、烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的取代基取代的烷烃基、4）可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的取代基取代的烷氧基、5）氰基、6）可以被烷烃基取代的氨基甲酰基、以及7）氧代基。

5.如权利要求4所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

化合物由如下通式［I^c2］表示，

式中，R^b表示低级烷烃基，

R^b1表示环烷烃基或烷烃基，

环B选自如下基团，即，

1）芳基、

2）四氢萘基、

3）二氮杂萘基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

6）吲哚基、

7）苯并呋喃基、

8）苯并噻吩基、

9）喹啉基、

10）苯并二氢吡喃基、

11）二氢苯并呋喃基、

12）吲唑基、

13）吡咯并吡啶基、

14）苯并异恶唑基、

15）夹氧蒽基、

16）吲哚满基、

17）喹唑啉基、

18）二氢喹唑啉基、

19）呋喃并吡啶基、

20）二氢呋喃并吡啶基、

21）喹喔啉基、

22）噻吩并吡啶基、

23）二氢吡喃并吡啶基、

24）二氢苯并噻吩基、

25）二氢噻吩并吡啶基、以及

26）咪唑并吡啶基，

R^b21～R^b23为选自如下取代基中的相同或不同的取代基，所述取代基为，1）氢原子、2）卤素原子、3）可以被选自卤素原子、烷氧基以及烷氧基羰基氨基的取代基取代的烷烃基、4）可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基的取代基取代的烷氧基、5）氰基、6）可以被烷烃基取代的氨基甲酰基，以及7）氧代基。

6.如权利要求4或5所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

环B表示如下基团，即，

3）二氮杂萘基、

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

10）苯并二氢吡喃基、

17）喹唑啉基、

18）二氢喹唑啉基、

19）呋喃并吡啶基、

20）二氢呋喃并吡啶基、

21）喹喔啉基、

22）噻吩并吡啶基、

23）二氢吡喃并吡啶基、

24）二氢苯并噻吩基、以及

25）二氢噻吩并吡啶基。

7.如权利要求6所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

环B选自如下的基团，即，

4）吡啶基、

5）吡唑并吡啶基、

17）喹唑啉基、以及

18）二氢喹唑啉基。

8.如权利要求4至7中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R^b1为环烷烃基。

9.如权利要求8所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R^b1为环丙基。

10.如权利要求4至9中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

R^b21选自如下的基团，即，可以被选自烷氧基以及烷氧基羰基氨基中的取代基取代的烷烃基；以及可以被选自烷氧基以及烷氧基氨基羰基中的取代基取代的烷氧基。

11.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，

所述化合物选自实施例中所记载的化合物。

12.一种药物，其含有权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

13.一种用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物，其含有权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。

14.一种预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的方法，其包含施用权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。

15.一种化合物或其盐，其中，

所述化合物由式[II]表示，

式中，

R¹表示环烷烃基或未取代的烷烃基，

R表示低级烷烃基、或者与R²²末端相互连接成环，

T表示羰基，

Z¹表示-O-、-NP²-或单键，

R³、R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，且表示氢原子、可以被取代的氨基甲酰基、或可以被取代的烷烃基，且P¹和P²分别表示保护基。