WO2012086406A1 - Ｇｌｐ－１分泌促進剤 - Google Patents

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WO2012086406A1
WO2012086406A1 PCT/JP2011/078168 JP2011078168W WO2012086406A1 WO 2012086406 A1 WO2012086406 A1 WO 2012086406A1 JP 2011078168 W JP2011078168 W JP 2011078168W WO 2012086406 A1 WO2012086406 A1 WO 2012086406A1
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WO
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salt
lysophosphatidylinositol
secretion
glp
lpi
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PCT/JP2011/078168
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English (en)
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良恵 藤井
浩二郎 橋爪
玲 下豊留
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花王株式会社
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    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a GLP-1 (glucagon-like peptide-1) secretion promoter.
  • Glucagon-like peptide-1 is a hormone produced from a gene and precursor common to glucagon, which is an endocrine hormone. While glucagon is produced by ⁇ cells in the splenic islets, GLP-1 is produced by endocrine cells (L cells) in the intestine, and is produced from its precursor through processing different from that of glucagon. GLP-1 is a hormone with an incretin (Instine Secretion Insulin) action that plays an important role in glucose metabolism. It is secreted into the blood by ingestion of nutrients and acts on the pancreatic ⁇ cells to promote insulin secretion. , Lower blood sugar levels.
  • GLP-1 also acts on the pancreas to suppress glucagon secretion, thereby reducing glucose release from the liver and lowering blood glucose levels.
  • Other actions of GLP-1 are known to promote proliferation of pancreatic ⁇ cells, suppress gastric excretion and gastric acid secretion, and suppress appetite and food intake (Non-patent Document 1). Therefore, enhancing the effect of GLP-1 is useful for improving lifestyle-related diseases such as obesity and diabetes.
  • GLP-1 replacement therapy and GLP-1 receptor (GLP-1R) agonists has also been promoted.
  • GLP-1 is also known to have an action on the central nervous system. GLP-1's appetite and feeding-suppressing effects are thought to be mediated by GLP-1R present in the central nervous system (Non-patent Document 1). In addition, while learning ability decreases in GLP-1R-deficient mice, memory learning ability improves in mice in which GLP-1R is overexpressed (Non-patent Document 2). In experiments in a culture system, GLP-1 has been observed to promote neurite outgrowth and protect against apoptosis due to nerve injury (Non-patent Document 3). Therefore, GLP-1 is expected as a useful substance for suppressing neurodegeneration and improving neurodegenerative diseases such as dementia and neuropathy associated with diabetes.
  • GLP-1 is considered useful for blood glucose level control in diabetic patients.
  • GLP-1 suppresses glucagon secretion in the pancreas, glucose release from the liver decreases and blood glucose decreases. It has been reported that this action does not antagonize glucagon secretion due to hypoglycemia and does not depend on insulin concentration. It has also been reported that administration of GLP-1 decreased the amount of insulin required to make blood glucose constant in both type 1 and type 2 diabetic patients.
  • GLP-1 can exert an effect on blood glucose level control in the long term by acting on the central nervous system and suppressing appetite. Therefore, GLP-1 may improve the symptoms of patients with diabetes and insulin resistance through these actions.
  • Exenatide and Lilaglutide which are GLP-1 analog preparations, are actually used as antidiabetic drugs and reported to have an effect of improving insulin resistance (Non-patent Document 4).
  • GLP-1 is usually very easily degraded and has a very short half-life in vivo. Therefore, even if GLP-1 is administered from outside the body, it is very difficult to keep the blood concentration constant. Therefore, in order to increase the in vivo GLP-1 concentration over a long period of time, it is desirable to promote endogenous GLP-1 secretion rather than external administration.
  • Lysophosphatidylinositol is a substance obtained by allowing phospholipase A 2 (PLA 2 ) to act on phosphatidylinositol (PI), and together with PI, cell signaling mechanisms such as intracellular calcium It is involved in elevation, calcium release, PLA 2 activation, adenylate cyclase activation, PKC activation, cell proliferation, K channel release, insulin release, and the like.
  • Non-Patent Document 1 brain function improvement, learning ability enhancement, memory enhancement, dementia prevention / treatment
  • Patent Literature 2 interferon production enhancement
  • hyaluronic acid secretion induction hyaluronic acid secretion induction
  • reepithelialization promotion of re-mesothelial Wound treatment by promoting cell formation (patent document 3), collagen production promotion (patent document 4), TRPV2 or TRPV8 activation
  • ligand of GPR55 non-patent document 12
  • RhaA-dependent calcium signal Further, activation of the transcription factor NFAT (Non-Patent Document 13) and K-channel TREK-1 activation (Non-Patent Document 14) are known.
  • Patent Document 15 discloses a blood glucose lowering effect by continuous ingestion of LPI.
  • PTP1B protein tyrosine phosphatase
  • LPI has an effect of suppressing temporary postprandial blood glucose increase due to meals.
  • GLP-1 GLP-1
  • the present invention relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for the production of a GLP-1 secretion promoter.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for producing a glucagon secretion inhibitor.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for the production of an appetite suppressant.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for the prevention of postprandial hyperglycemia and / or the manufacture of an ameliorating agent.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for the manufacture of an agent for preventing and / or improving diabetes.
  • the present invention relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for promoting GLP-1 secretion.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for suppressing glucagon secretion.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for appetite suppression.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for preventing and / or improving postprandial hyperglycemia.
  • the present invention also relates to the use of lysophosphatidylinositol or a salt thereof for the prevention and / or improvement of diabetes.
  • the present invention relates to lysophosphatidylinositol or a salt thereof for use in promoting GLP-1 secretion.
  • the present invention also relates to lysophosphatidylinositol or a salt thereof for use in suppressing glucagon secretion.
  • the present invention also relates to lysophosphatidylinositol or a salt thereof for use in appetite suppression.
  • the present invention also relates to lysophosphatidylinositol or a salt thereof for use in preventing and / or improving postprandial hyperglycemia.
  • the present invention also relates to lysophosphatidylinositol or a salt thereof for use in the prevention and / or improvement of diabetes.
  • the present invention relates to a method for promoting GLP-1 secretion, comprising administering or ingesting lysophosphatidylinositol or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also relates to a method for inhibiting glucagon secretion, comprising administering or ingesting lysophosphatidylinositol or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also relates to an appetite suppression method comprising administering or ingesting lysophosphatidylinositol or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also relates to a method for improving postprandial hyperglycemia comprising administering or ingesting lysophosphatidylinositol or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also relates to a method for improving diabetes, which comprises administering or ingesting lysophosphatidylinositol or a salt thereof to a subject.
  • GLP-1 secretion promoting action in NCI-H716 cells by LPI *: P ⁇ 0.05, ***: p ⁇ 0.001. GLP-1 secretion promoting effect in mice by LPI. *: P ⁇ 0.05. Inhibition of postprandial blood glucose elevation by LPI. *: P ⁇ 0.001.
  • the present invention provides a substance that promotes secretion of GLP-1, and promotes GLP-1 secretion, glucagon secretion suppression, appetite suppression, or postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorder, neuropathy, etc. Or it relates to the use of the substance in the prevention and / or improvement of the condition.
  • the present invention also provides GLP-1 secretion promotion, glucagon secretion suppression, appetite suppression, or prevention of diseases or conditions such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders, and neurological disorders by administering the substance. And / or to provide a method of improvement.
  • the present inventors examined a material capable of promoting the secretion of GLP-1, and found that lysophosphatidylinositol (LPI) or a salt thereof can promote the secretion of GLP-1.
  • LPI lysophosphatidylinositol
  • the GLP-1 secretion promoter of the present invention has an excellent GLP-1 secretion promoting action, and suppresses glucagon secretion, suppresses appetite, or postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorder, It is useful for preventing and / or improving diseases such as neurological disorders.
  • GLP-1 secretion promotion means promoting GLP-1 secretion in vivo caused by ingesting a meal, particularly a meal rich in carbohydrates or lipids.
  • GLP-1 secretion promotion means to enhance the increase in blood GLP-1 concentration accompanying GLP-1 secretion in vivo mainly occurring after meals, or to maintain the increased GLP-1 concentration, or Suppressing the decrease in the increased GLP-1 concentration.
  • “after meal” in the present invention refers to the time until carbohydrates in the ingested meal are generally absorbed, from immediately after taking the meal (0 minutes) to 6 hours later, preferably after 5 hours, More preferably, it refers to the time until 4 hours, and more preferably after 3 hours (Diabete Care, 2001, 24 (4): 775-778).
  • non-therapeutic is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • “improvement” means improvement of a disease, symptom or condition, prevention or delay of deterioration of the disease, symptom or condition, or reversal, prevention or delay of progression of the disease or symptom.
  • prevention means prevention or delay of the onset of a disease or symptom in an individual, or reduction of the risk of onset of a disease or symptom in an individual.
  • lysophosphatidylinositol or LPI refers to a compound represented by the following formula.
  • R represents a saturated or unsaturated straight chain hydrocarbon chain having 13 to 19 carbon atoms, preferably a straight chain saturated hydrocarbon chain having 15 carbon atoms or a straight chain unsaturated hydrocarbon having 17 carbon atoms. It is a hydrogen chain or a mixture thereof.
  • the salt of LPI is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include salts of alkali metals such as sodium, potassium and lithium, and alkaline earth metals such as calcium and magnesium. Examples thereof include salts and ammonium salts.
  • LPI uses phospholipase A 2 as a raw material from natural phospholipids derived from soybeans, egg yolks, etc., or hydrolyzed, hydrogenated, transesterified, solvent fractionated, purified, and enzyme-treated phospholipids.
  • a catalyst obtained by a method of decomposing a bond at the 2-position of phospholipid can be used.
  • a phospholipid such as a phosphate obtained by phosphorylation of monoglyceride or diglyceride can be used.
  • the LPI or salt thereof thus obtained may be a crude product as long as it conforms to the standards acceptable on pharmaceuticals or foods and exhibits the effects of the present invention. These purities may be increased by appropriately combining purification methods. Examples of the purification means include organic solvent precipitation, centrifugation, ultrafiltration membrane, high performance liquid chromatograph, column chromatograph and the like. Commercially available LPI or a salt thereof can also be used.
  • LPI or a salt thereof has an action of promoting GLP-1 secretion from gastrointestinal cells. Therefore, LPI or a salt thereof is useful for promoting GLP-1 secretion. Furthermore, it is known that the promotion of GLP-1 secretion leads to suppression of glucagon secretion and appetite, and an effect on the nervous system is known (Non-Patent Documents 1 to 3). Therefore, LPI or a salt thereof is also useful for glucagon secretion suppression, appetite suppression, or prevention and / or improvement of neurological diseases.
  • LPI or a salt thereof in animals administered with LPI or a salt thereof together with a glucose solution, GLP-1 secretion was promoted immediately after administration, and postprandial blood glucose elevation caused by administration of the glucose solution was suppressed. That is, LPI or a salt thereof promptly promotes GLP-1 secretion when ingested, and has an action of suppressing a temporary increase in blood sugar due to diet via the secreted GLP-1. Furthermore, it has been reported that the rate of developing diabetes is reduced by continuously suppressing postprandial blood glucose elevation (Foods Food Ingredients J. Jpn., 310 (12), 2005). Therefore, LPI or a salt thereof is useful for preventing and / or improving postprandial hyperglycemia, and further preventing and / or improving diseases such as diabetes and insulin resistance.
  • postprandial hyperglycemia has been reported to be an independent risk factor for cardiovascular events (Diabetes Care. 1999; 22: 920-924).
  • cardiovascular events For example, when vascular endothelial cells are cultured in a hyperglycemic state, it is reported that cell apoptosis occurs more frequently when the vascular endothelial cell is intermittently hyperglycemic than when it is continuously hyperglycemic.
  • Am. J Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 281: E924-93 the risk factor for cardiovascular disorders is thought to be postprandial hyperglycemia rather than fasting hyperglycemia.
  • LPI or a salt thereof can be used, for example, with or before or after a meal, preferably from 30 minutes before to 30 minutes after a meal, more preferably a meal. It can be administered or ingested from 10 minutes before to 10 minutes later.
  • GLP-1 secretion caused by the meal can be promoted or glucagon secretion can be suppressed, and appetite for the meal can be suppressed.
  • postprandial hyperglycemia caused by the meal can be prevented and / or improved, and further, diseases such as diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders can be prevented and / or improved. Can do.
  • LPI or a salt thereof is not only for patients with diabetes or insulin resistance, but also for subjects not suffering from diabetes or insulin resistance, such as healthy subjects, high postprandial hyperglycemia but fasting blood glucose. It can be applied to subjects with no abnormalities, subjects who do not need to lower fasting blood glucose but want to reduce postprandial hyperglycemia, etc., and postprandial hyperglycemia or diabetes or insulin resistance, circulation in the subject It is possible to prevent and / or improve diseases such as organ disorders. Moreover, according to the present invention, LPI or a salt thereof can be applied to a subject not suffering from insulin resistance caused by suppression of insulin and leptin signaling accompanying activation of PTP1B. It can prevent and / or improve postprandial hyperglycemia, or diseases such as diabetes, insulin resistance, and cardiovascular disorders.
  • the present invention provides the use of LPI or a salt thereof for promoting GLP-1 secretion.
  • the present invention also provides use of LPI or a salt thereof for glucagon secretion suppression or appetite suppression.
  • the present invention also provides use of LPI or a salt thereof for preventing and / or improving postprandial hyperglycemia.
  • the present invention also provides use of LPI or a salt thereof for the prevention and / or amelioration of diseases such as diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders.
  • the use may be in humans or non-human animals, or specimens derived therefrom, and may be therapeutic or non-therapeutic.
  • the present invention provides LPI or a salt thereof for use in promoting GLP-1 secretion.
  • the present invention also provides LPI or a salt thereof for use in glucagon secretion suppression or appetite suppression.
  • the present invention also provides LPI or a salt thereof for use in preventing and / or improving postprandial hyperglycemia.
  • the present invention also provides LPI or a salt thereof for use in the prevention and / or amelioration of diseases such as diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders.
  • LPI or a salt thereof is administered or ingested with or before or after a meal, preferably from 30 minutes before to 30 minutes after meal, more preferably from 10 minutes before to 10 minutes after meal, GLP-1 secretion caused by a meal is promoted or glucagon secretion is suppressed, appetite for the meal is suppressed, or postprandial hyperglycemia due to the meal is prevented and / or improved.
  • the administration is preferably oral administration. Such administration or ingestion is preferably performed at each meal.
  • LPI or a salt thereof is a subject not afflicted with diabetes or insulin resistance, such as a healthy subject or a subject with high postprandial hyperglycemia but no abnormal fasting blood glucose, or activation of PTP1B It can be applied to subjects not suffering from insulin resistance caused by the inhibition of insulin and leptin signaling associated with, and can prevent and / or improve postprandial hyperglycemia.
  • the present invention provides the use of LPI or a salt thereof for the production of a GLP-1 secretion promoter.
  • the present invention also provides an LPI or a salt thereof, a glucagon secretion inhibitor, an appetite suppressant, a postprandial hyperglycemia preventive and / or ameliorating agent, or a preventive and / or ameliorating agent for diseases such as diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders.
  • the glucagon secretion inhibitory action, the appetite suppressive action and the preventive and / or ameliorating action of diseases such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders are brought about by the promotion of GLP-1 secretion. That is, glucagon secretion suppression, appetite suppression, and prevention and / or improvement of diseases such as neurological diseases, postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders, etc. are promoted by GLP-1 secretion. Brought about by.
  • the agent is administered or ingested with or before or after a meal, preferably 30 minutes to 30 minutes after meal, more preferably 10 minutes to 10 minutes after meal, depending on the meal.
  • the administration is preferably oral administration. Such administration or ingestion is preferably performed at each meal.
  • the postprandial hyperglycemia prevention and / or amelioration agent is a subject who does not suffer from diabetes or insulin resistance, such as a healthy subject or a subject who has high postprandial hyperglycemia but no abnormal fasting blood glucose.
  • it can be applied to subjects not suffering from insulin resistance caused by inhibition of insulin and leptin signaling associated with the activation of PTP1B.
  • LPI or a salt thereof is used to promote GLP-1 secretion, suppress glucagon secretion, suppress appetite, or postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders, etc. It can be blended as a raw material in a composition for prevention and / or improvement of a drug, a medicine, a quasi-drug, a food or drink, or its raw material, or a feed or its raw material, or can be used for its production .
  • composition, medicine, quasi-drug, food / beverage product, feed, or the raw material of the food / beverage product or feed can be produced or used for human or non-human animals.
  • LPI or a salt thereof is blended as a raw material of the composition, medicine, quasi-drug, food / drink, feed, or food / drink or feed, and promotes GLP-1 secretion, suppresses glucagon secretion, and appetite It may be an active ingredient for suppression or prevention and / or improvement of diseases such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders and the like.
  • the above-mentioned medicine or quasi-drug contains LPI or a salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical or quasi drug can be administered in any dosage form.
  • the dosage form may be oral or parenteral.
  • the said pharmaceutical and quasi-drug may contain LPI or its salt independently, or may contain it in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the drug or quasi-drug may contain other active ingredients and pharmacological ingredients as long as the GLP-1 secretion promoting action of LPI or a salt thereof is not lost.
  • the above-mentioned medicine or quasi-drug can be produced by a conventional method from LPI or a salt thereof, or in combination with the above carrier and / or other active ingredients and pharmacological ingredients as necessary.
  • the content of LPI or a salt thereof in the drug or quasi-drug is preferably 0.0001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 25% by mass, and 0.01 to 20% by mass. More preferably, it is made into%.
  • the above food and drink and feed have functions such as promotion of GLP-1 secretion, suppression of glucagon secretion, suppression of appetite, or prevention and / or improvement of diseases such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders, It may be a food, a functional food, a food for a sick person, a food for specified health use, a pet food or the like that displays the function as necessary.
  • the food and drink or feed, or their raw materials may contain LPI or a salt thereof alone, or other foods, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, You may contain combining additives, such as a coloring agent, antioxidant, a moisturizer, and a thickener.
  • the content of LPI or a salt thereof in the food or drink or feed is preferably 0.0001 to 30% by mass, more preferably 0.001 to 10% by mass, and 0.001 to 5% by mass. More preferably.
  • LPI or a salt thereof is used to promote GLP-1 secretion, to suppress glucagon secretion, to suppress appetite, or to treat diseases such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorders, etc. For prevention and / or improvement, it is administered in an effective amount to a subject in need thereof.
  • LPI or a salt thereof can prevent and / or improve diseases such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorder, etc., for promoting GLP-1 secretion, for suppressing glucagon secretion, for suppressing appetite Therefore, it is ingested in an effective amount by subjects who need them.
  • the present invention further provides a method for promoting GLP-1 secretion, comprising administering or ingesting LPI or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also provides a method for suppressing glucagon secretion or a method for suppressing appetite, which comprises administering or ingesting LPI or a salt thereof to a subject.
  • the present invention also provides a method for preventing and / or improving postprandial hyperglycemia, including administering or ingesting LPI or a salt thereof to a subject, or preventing and / or preventing diseases such as diabetes, insulin resistance and cardiovascular disorders. Or provide an improvement method.
  • the subject to be administered or ingested LPI or a salt thereof is an animal suffering from a disease or condition such as postprandial hyperglycemia, diabetes, insulin resistance, cardiovascular disorder, or an animal suspected thereof Or animals at high risk.
  • the administration or ingestion target can be an animal that requires GLP-1 secretion promotion, glucagon secretion suppression, appetite suppression, gastric excretion suppression, or gastric acid secretion suppression.
  • the animal is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
  • the human who wants to improve lifestyle-related diseases is also the subject in the GLP-1 secretion promotion method, glucagon secretion suppression method or postprandial hyperglycemia prevention and / or improvement method of the present invention.
  • the target animal is a human
  • patients with reflux esophagitis, hyperacidity, gastric ulcer and duodenal ulcer are subjects in the method for inhibiting gastric acid secretion.
  • the method may be performed non-therapeutically with the intention of improving health and the like.
  • Preferred dosages and intakes may vary according to the subject's species, weight, sex, age, condition or other factors.
  • the dose, route, interval, and amount and interval of intake can be determined appropriately by those skilled in the art.
  • the administration or intake is preferably 0.005 g to 50 g / day, more preferably 0.1 g to 10 g / day, as LPI or a salt thereof per adult. .
  • LPI or a salt thereof is added with or before or after a meal, preferably from 30 minutes before to 30 minutes after the meal, more preferably from 10 minutes before to 10 minutes after the meal.
  • the administration is preferably oral administration. Such administration or ingestion is preferably performed at each meal.
  • a subject who administers or ingests LPI or a salt thereof is a subject who does not suffer from diabetes or insulin resistance, such as a healthy subject or a postprandial high level. It can be a subject with high blood glucose but no abnormal fasting blood glucose, or a subject not suffering from insulin resistance caused by suppression of insulin and leptin signaling associated with PTP1B activation.
  • the obtained chloroform solution was concentrated and further washed with 600 mL of methanol to obtain 15 g of purified phosphatidylinositol.
  • 200 mL of hexane and 100 mL of ethyl acetate were added and dissolved, and then 100 mL of 200 mM TRIS-hydrochloric acid buffer (pH 8.5), 100 mL of 80 mM calcium chloride aqueous solution, and phospholipase A 2 (Lecitase 10 L) 2 ml of Novozymes) was added and stirred at 40 ° C. for 15 hours.
  • the constituent fatty acids of purified lysophosphatidylinositol were analyzed by gas chromatography.
  • the analysis of the constituent fatty acid composition was carried out according to the standard fat analysis method (Japan Oil Chemists' Society) 3.2.3_1996. That is, the sample was hydrolyzed with 0.5 M potassium hydroxide-methanol solution, methyl esterified with boron trifluoride-methanol reagent, and the resulting fatty acid methyl ester was analyzed by gas chromatography.
  • Gas chromatography analysis conditions are as follows.
  • Example 1 GLP-1 Secretion Promoting Action in Cells by LPI
  • the purified LPI obtained in Production Example 1 was dissolved in 50% ethanol water to a concentration of 10 mM to prepare a test sample.
  • 50% ethanol water was used.
  • NCI-H716 cells human colon-derived cells; purchased from ATCC, developed by Dr. Herbert K. Oie et al., Supplied by agenetics of the United States Public Health Service
  • RPMI1640 containing 10% fetal bovine serum, high glucose; Invitrogen
  • the medium was collected in a microcentrifuge tube to which diprotin-A (DPP4 inhibitor, Sigma) and PMSF (Phenylmethylsulfonylfluoride, serine protease inhibitor, Sigma) were added, and after floating cells were removed, until GLP-1 quantification Stored at -80 ° C.
  • GLP-1 in the medium was quantified by ELISA using GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT (LINCO Research). Significance test was performed using Student t-test. The results are shown in FIG. LPI significantly promoted GLP-1 secretion at concentrations of 10 ⁇ M and higher.
  • Example 2 GLP-1 Secretion Promoting Action in Mice by LPI
  • the purified LPI obtained in Production Example 1 was dissolved in a 5% glucose solution to a concentration of 1% (w / v) to obtain a test sample.
  • a 5% glucose solution was used as a control.
  • Mice C57BL / 6J male, 12 weeks old were 14 per group, and 5% glucose + 1% LPI solution was orally administered by a sonde (LPI group). A 5% glucose solution was administered to the control group.
  • the blood was immediately collected in a micro blood collection tube (with EDTA) containing DPPIV inhibitor (Millipore) and aprotinin (Wako Pure Chemical Industries), and centrifuged within 30 minutes after blood collection to obtain plasma.
  • Plasma was immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until GLP-1 quantification.
  • Plasma GLP-1 was quantified by ELISA using GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT (Millipore). Significance test was performed using Student t-test. The results are shown in FIG. In mice that received LPI, GLP-1 secretion was increased.
  • Example 3 Inhibitory Effect on Postprandial Blood Glucose Increase in Mice by LPI
  • the purified LPI obtained in Production Example 1 was dissolved in a 5% glucose solution to a concentration of 1% (w / v) to prepare a test sample.
  • a 5% glucose solution was used as a control.
  • Mice C57BL / 6J male, 12 weeks old were 14 per group, and 5% glucose + 1% LPI solution was orally administered by a sonde (LPI group).
  • a 5% glucose solution was administered to the control group.
  • Ten minutes after the administration blood was collected from the orbital venous plexus, and the blood glucose level was measured using Accu Check (Roche Diagnostics). Significance test was performed using Student t-test. The results are shown in FIG. In mice that received LPI, postprandial blood glucose elevation was suppressed.

Abstract

　ＧＬＰ－１分泌促進、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、又は食後高血糖、糖尿病等の疾患若しくは状態の予防及び／又は改善等に有用な物質の提供。ＧＬＰ－１分泌促進のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。ＧＬＰ－１分泌促進剤の製造のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象者に投与するか又は摂取させることを含むＧＬＰ－１分泌促進方法。

Description

ＧＬＰ－１分泌促進剤
　本発明は、ＧＬＰ－１（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１）分泌促進剤に関する。
　Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１（ＧＬＰ－１）は、内分泌ホルモンであるグルカゴンと共通の遺伝子及び前駆体から産生されるホルモンである。グルカゴンが脾島のα細胞で産生されるのに対し、ＧＬＰ－１は腸の内分泌細胞（Ｌ細胞）で産生され、その前駆体からグルカゴンとは異なったプロセシングを経て産生される。ＧＬＰ－１は糖代謝に重要な役割を果たしているインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ：Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　Ｉｎｓｕｌｉｎ）作用を備えたホルモンであり、栄養素の摂取によって血中に分泌され、膵β細胞に働きかけインスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる。ＧＬＰ－１はまた、膵臓に働きかけてグルカゴン分泌を抑制することにより、肝からのブドウ糖放出を低下させ、血糖値を低下させる。他のＧＬＰ－１の作用としては、膵β細胞の増殖促進、胃***や胃酸分泌の抑制、及び食欲と摂食の抑制等が知られている（非特許文献１）。従って、ＧＬＰ－１の効果を高めることは、肥満、糖尿病等の生活習慣病の改善に有用である。近年では、ＧＬＰ－１補充療法やＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニストを利用した糖尿病治療法の開発も進められている。
　ＧＬＰ－１はまた、中枢神経系に対する作用を有することが知られている。ＧＬＰ－１の食欲と摂食の抑制効果は、中枢神経系に存在するＧＬＰ－１Ｒを介するものと考えられている（非特許文献１）。また、ＧＬＰ－１Ｒ欠損マウスでは学習能力が低下する一方で、ＧＬＰ－１Ｒを過剰発現させたマウスでは記憶学習能力が向上する（非特許文献２）。培養系での実験では、ＧＬＰ－１の神経突起伸長促進作用や、神経傷害によるアポトーシスからの保護作用が観察されている（非特許文献３）。従って、ＧＬＰ－１は、神経変性を抑え、認知症等の神経変性疾患や糖尿病に伴う神経障害の改善に有用な物質としても期待されている。
　また、ＧＬＰ－１は、糖尿病患者の血糖値制御に有用であると考えられている。ＧＬＰ－１により膵臓のグルカゴン分泌が抑制されると、肝からのブドウ糖放出が低下し、血糖が低下する。この作用は低血糖によるグルカゴン分泌と拮抗せず、またインスリン濃度に依存しないことが報告されている。ＧＬＰ－１投与により１型糖尿病患者及び２型糖尿病患者で共に、血糖を一定にするのに必要なインスリン量が減少したことも報告されている。さらにＧＬＰ－１は、中枢神経系へ作用して食欲を抑制することにより、長期的に血糖値制御に効果を発揮し得る。よって、これらの作用を介して、ＧＬＰ－１により、糖尿病やインスリン抵抗性の患者の症状を改善できる可能性がある。実際にＧＬＰ－１アナログ製剤であるＥｘｅｎａｔｉｄｅやＬｉｒａｇｌｕｔｉｄｅが糖尿病治療薬として使用されており、インスリン抵抗性改善効果があることが報告されている（非特許文献４）。
　しかし、通常ＧＬＰ－１は非常に分解され易く、生体内での半減期は非常に短い。そのため、体外からＧＬＰ－１を投与しても、その血中濃度を一定に保つのは非常に難しい。従って、生体内でのＧＬＰ－１濃度を長時間にわたって高めるためには、外からの投与よりも内因性ＧＬＰ－１の分泌を促進することが望ましい。
　培養系での研究から、ＧＬＰ－１の分泌を促進する物質として、パルミチン酸、オレイン酸、肉加水分解物（ＭＨ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルバコール、フォルスコリン、イオノマイシン、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）、必須アミノ酸（ＥＡＡ）、ロイシン、イソロイシン、スキムミルク、カゼイン、レプチン、ムスカリン性受容体Ｍ１、Ｍ２がこれまでに報告されている（非特許文献５～９）。
　リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）にホスフォリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）を作用させることにより得られる物質であり、ＰＩと共に生体内で細胞の情報伝達機構、例えば、細胞内カルシウム上昇、カルシウム放出、ＰＬＡ２活性化、アデニル酸シクラーゼ活性化、ＰＫＣ活性化、細胞増殖、Ｋチャネル開放、インスリン放出等に関与している。
　ＬＰＩの機能としては、脳機能改善、学習能力増強、記憶力増強、痴呆予防・治療（特許文献１）、インターフェロン産生増強（特許文献２）、ヒアルロン酸分泌誘導、再上皮細胞化促進、再中皮細胞化促進による創傷治療（特許文献３）、コラーゲン産生促進（特許文献４）、ＴＲＰＶ２又はＴＲＰＶ８活性化（非特許文献１０、１１）、ＧＰＲ５５のリガンド（非特許文献１２）、ＲｈａＡ依存性カルシウムシグナル及び転写因子ＮＦＡＴ活性化の促進（非特許文献１３）ＫチャネルＴＲＥＫ－１活性化（非特許文献１４）が知られている。ＬＰＩのインスリン分泌促進作用が報告されているが（非特許文献１５）、一方、リゾリン脂質吸収低下がインスリンによるグルコース代謝を促進することも報告されており（非特許文献１６）、ＬＰＩがグルコース代謝に及ぼす影響は未だ明らかにされていない。また、特許文献５には、ＬＰＩの継続摂取による血糖降下作用が開示されている。すなわち、ＬＰＩを継続摂取することで、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）を阻害することにより、ＰＴＰ１Ｂの活性化によるインスリン受容体の脱リン酸化作用が阻害されて、インスリン及びレプチンのシグナル伝達が増強され、その結果、ＰＴＰ１Ｂの活性化によって引き起こされるインスリン及びレプチンのシグナル伝達の抑制による血糖上昇が抑制されるというものである。
　しかしながら、食事による一時的な食後血糖上昇の抑制作用をＬＰＩが有することは知られていない。また、ＬＰＩのＧＬＰ－１に対する作用については何ら報告されていない。
特開平７－１７８５５号公報 特開平５－３２００６９号公報 特表２００８－５２１７８６号公報 国際公開公報第２００９／０２８２２０号パンフレット 韓国特許公開第２００６－００５７３３７号公報
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４４０（２－３）：２６９－２７９ Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００３，９：１１７３－１１７９ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００２，３０２（３）：８８１－８８８ 医学のあゆみ，２００９，２３１（７）：７５５－７５８ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２（１０）：４５２２－４５２８ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００６，１９１，１５９－１７０ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００９，２５（３）：３４０－３４９ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００３，１４４（７）：３２４４－３２５０ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２（２）：２５２－２５９ Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ－Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，１７９３（３）：５２８－５３９ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７（１２）：３３４７－３３５５ Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍ．２００７，　３６２（４）：９２８－９３４ ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，２３（１）：１８３－１９３ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ．２００３，１９５（３）：１４７－１６４． Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１３８（２）：７２０－７２７ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００６，５５：９３５－９４１
　すなわち、本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩のＧＬＰ－１分泌促進剤の製造のための使用に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩のグルカゴン分泌抑制剤の製造のための使用に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の食欲抑制剤の製造のための使用に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の食後高血糖予防及び/又は改善剤の製造のための使用に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の糖尿病の予防及び/又は改善剤の製造のための使用に関する。
　あるいは、本発明は、ＧＬＰ－１分泌促進のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用に関する。
　また本発明は、グルカゴン分泌抑制のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用に関する。
　また本発明は、食欲抑制のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用に関する。
　また本発明は、食後高血糖予防及び/又は改善のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用に関する。
　また本発明は、糖尿病の予防及び/又は改善のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用に関する。
　またあるいは、本発明は、ＧＬＰ－１分泌促進に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩に関する。
　また本発明は、グルカゴン分泌抑制に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩に関する。
　また本発明は、食欲抑制に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩に関する。
　また本発明は、食後高血糖予防及び/又は改善に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩に関する。
　また本発明は、糖尿病の予防及び/又は改善に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩に関する。
　さらに、本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、ＧＬＰ－１分泌促進方法に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、グルカゴン分泌抑制方法に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、食欲抑制方法に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、食後高血糖の改善方法に関する。
　また本発明は、リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、糖尿病の改善方法に関する。
ＬＰＩによるＮＣＩ－Ｈ７１６細胞におけるＧＬＰ－１分泌促進作用。＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１。 ＬＰＩによるマウスにおけるＧＬＰ－１分泌促進作用。＊：ｐ＜０．０５。 ＬＰＩによる食後血糖上昇抑制作用。＊：ｐ＜０．００１。
　本発明は、ＧＬＰ－１の分泌を促進する物質の提供と、ＧＬＰ－１分泌促進、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害、神経障害等の疾患若しくは状態の予防及び／又は改善等における当該物質の使用に関する。また本発明は、当該物質を投与することによる、ＧＬＰ－１分泌促進、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害、神経障害等の疾患若しくは状態の予防及び／又は改善の方法の提供に関する。
　本発明者らは、ＧＬＰ－１の分泌を促進できる素材について検討したところ、リゾホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）又はその塩がＧＬＰ－１の分泌を促進することができることを見出した。
　本発明のＧＬＰ－１の分泌促進剤は、優れたＧＬＰ－１分泌促進作用を有するとともに、グルカゴン分泌抑制のため、食欲抑制のため、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害、神経障害等の疾患の予防及び／又は改善のために有用である。
　本明細書において、「ＧＬＰ－１分泌促進」とは、食事、特に糖質又は脂質を多く含む食事を摂取することで引き起こされる生体内でのＧＬＰ－１分泌を促進することを意味する。あるいは、「ＧＬＰ－１分泌促進」とは、主として食後に生じる生体内でのＧＬＰ－１分泌に伴う血中ＧＬＰ－１濃度上昇を増強するか、上昇したＧＬＰ－１濃度を維持するか、又は上昇したＧＬＰ－１濃度の低下を抑制することをいう。
　また、本発明における「食後」とは摂取した食事中の炭水化物がおおむね吸収されるまでの時間を指し、食事の摂取後の直後（０分）から６時間後まで、好ましくは５時間後まで、より好ましくは４時間後まで、さらに好ましくは３時間後までの時間を指す（Ｄｉａｂｅｔｅ　Ｃａｒｅ，２００１，２４（４）：７７５－７７８）。
　本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
　本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
　本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
　本明細書において、リゾホスファチジルイノシトール又はＬＰＩとは、下記式で表される化合物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記式中、Ｒは炭素数１３－１９の飽和又は不飽和の直鎖炭化水素鎖を表し、好ましくは炭素数１５の直鎖飽和炭化水素鎖であるか、炭素数１７の直鎖不飽和炭化水素鎖であるか、またはそれらの混合物である。
　本明細書において、ＬＰＩの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　ＬＰＩは、例えば、大豆、卵黄等に由来する天然リン脂質、又はそれらを加水分解、水素添加、エステル交換、溶剤分画、精製処理、酵素処理したリン脂質を原料として、ホスフォリパーゼＡ２を触媒としてリン脂質の２位の結合を分解する方法により得たものを使用することができる。また、リン脂質として、モノグリセリドやジグリセリドのリン酸化によって得られたリン酸エステル等のリン脂質を利用することもできる。
　このようにして得られるＬＰＩ又はその塩は、医薬品上又は食品上許容し得る規格に適合し、本発明の効果を発揮するものであれば、粗精製物であってもよく、さらに公知の分離精製方法を適宜組み合わせてこれらの純度を高めてもよい。精製手段としては、有機溶剤沈殿、遠心分離、限界濾過膜、高速液体クロマトグラフやカラムクロマトグラフ等が挙げられる。
　また、市販のＬＰＩ又はその塩を使用することもできる。
　後記実施例に示すように、ＬＰＩ又はその塩は、消化管細胞からのＧＬＰ－１分泌を促進する作用を有する。従って、ＬＰＩ又はその塩は、ＧＬＰ－１分泌促進に有用である。さらに、ＧＬＰ－１分泌の促進は、グルカゴン分泌の抑制や食欲の抑制をもたらすことが知られており、また神経系への作用が知られている（非特許文献１～３）。従って、ＬＰＩ又はその塩はまた、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、又は神経疾患の予防及び／又は改善に有用である。
　さらに後記実施例に示すように、ＬＰＩ又はその塩をグルコース溶液とともに投与された動物では、投与後速やかにＧＬＰ－１分泌が促進され、また当該グルコース溶液投与によって起こる食後血糖上昇が抑制された。すなわち、ＬＰＩ又はその塩は、摂取されると速やかにＧＬＰ－１分泌を促進し、その分泌されたＧＬＰ－１を介し食事による一時的な血糖上昇を抑制する作用を有する。さらに、食後血糖上昇を継続的に抑制することにより、糖尿病が発症する割合が減少することが報告されている（Ｆｏｏｄｓ　Ｆｏｏｄ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ　Ｊ．Ｊｐｎ．，３１０（１２），２００５）。従って、ＬＰＩ又はその塩は、食後高血糖の予防及び／又は改善、さらには糖尿病やインスリン抵抗性等の疾患の予防及び／又は改善のために有用である。
　さらに、食後高血糖が心血管イベントの独立した危険因子であることが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ．１９９９；２２：９２０－９２４）。例えば、血管内皮細胞を高血糖の状態で培養した場合、継続的に高血糖の状態にした場合よりも断続的に高血糖の状態にした場合に細胞のアポトーシスが高頻度に起こることが報告されており（Ａｍ．Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１；２８１：Ｅ９２４－９３）、循環器障害の危険因子は空腹時高血糖よりも食後高血糖であると考えられている。また、循環器疾患が原因で死亡する確率は、糖負荷試験（ＯＧＴＴ）による食後２時間血糖値が高い食後高血糖群では高まるが、一方、空腹時高血糖と循環器疾患による死亡率との相関は低いことが報告されている（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２００１；１６１：３９７－４０５）。従って、ＬＰＩ又はその塩はまた、循環器障害の予防及び／又は改善のために有用である。
　ＧＬＰ－１分泌はＬＰＩ又はその塩の投与後速やかに促進されるので、ＬＰＩ又はその塩は、例えば、食事とともに又は食事の前後、好ましくは食事３０分前から３０分後まで、より好ましくは食事１０分前から１０分後までに投与又は摂取することができる。このような投与又は摂取によって、当該食事によって起こるＧＬＰ－１分泌を促進又はグルカゴン分泌を抑制することができ、また当該食事に対する食欲を抑制することができる。
　さらに、上記のような投与又は摂取によって、その食事によって起こる食後高血糖を予防及び／又は改善することができ、ひいては糖尿病やインスリン抵抗性、循環器障害等の疾患を予防及び／又は改善することができる。
　従って本発明によれば、ＬＰＩ又はその塩は、糖尿病やインスリン抵抗性の患者だけでなく、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象、例えば健常者、食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のない対象、空腹時血糖は下げなくともよいが食後高血糖は低下させることが所望される対象等、に適用することができ、当該対象における食後高血糖、あるいは糖尿病やインスリン抵抗性、循環器障害等の疾患を予防及び／又は改善することができる。また本発明によれば、ＬＰＩ又はその塩は、ＰＴＰ１Ｂの活性化に伴うインスリン及びレプチンのシグナル伝達の抑制によって引き起こされたインスリン抵抗性に罹患していない対象に適用することができ、当該対象における食後高血糖、あるいは糖尿病やインスリン抵抗性、循環器障害等の疾患を予防及び／又は改善することができる。
　従って、一態様において、本発明は、ＧＬＰ－１分泌促進のためのＬＰＩ又はその塩の使用を提供する。また本発明は、グルカゴン分泌抑制のため又は食欲抑制のためのＬＰＩ又はその塩の使用を提供する。
　また本発明は、食後高血糖予防及び/又は改善のためのＬＰＩ又はその塩の使用を提供する。また本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び/又は改善のためのＬＰＩ又はその塩の使用を提供する。
　上記使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。
　また別の態様において、本発明は、ＧＬＰ－１分泌促進に使用するためのＬＰＩ又はその塩を提供する。また本発明は、グルカゴン分泌抑制、又は食欲抑制に使用するためのＬＰＩ又はその塩を提供する。
　また本発明は、食後高血糖予防及び/又は改善に使用するためのＬＰＩ又はその塩を提供する。また本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び/又は改善に使用するためのＬＰＩ又はその塩を提供する。
　例示的実施形態において、ＬＰＩ又はその塩は、食事とともに又は食事の前後、好ましくは食事３０分前から３０分後まで、より好ましくは食事１０分前から１０分後までに投与又は摂取され、当該食事によって起こるＧＬＰ－１分泌を促進又はグルカゴン分泌を抑制するか、当該食事に対する食欲を抑制するか、当該食事による食後高血糖を予防及び/又は改善する。当該投与は好ましくは経口投与である。当該投与又は摂取は、好ましくは食事の度に行われる。
　別の例示的実施形態において、ＬＰＩ又はその塩は、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象、例えば健常者又は食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のない対象、あるいはＰＴＰ１Ｂの活性化に伴うインスリン及びレプチンのシグナル伝達の抑制によって引き起こされたインスリン抵抗性に罹患していない対象に適用され、食後高血糖を予防及び/又は改善し得る。
　なお別の態様において、本発明は、ＬＰＩ又はその塩のＧＬＰ－１分泌促進剤の製造のための使用を提供する。また本発明は、ＬＰＩ又はその塩の、グルカゴン分泌抑制剤、食欲抑制剤、食後高血糖予防及び/又は改善剤、あるいは糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び/又は改善剤の製造のための使用を提供する。
　上記剤によるグルカゴン分泌抑制作用、食欲抑制作用、ならびに食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善作用は、ＧＬＰ－１分泌促進によってもたらされる。すなわち、本発明におけるＬＰＩ又はその塩によるグルカゴン分泌抑制、食欲抑制、ならびに神経疾患、食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善は、ＧＬＰ－１分泌促進によってもたらされる。
　例示的実施形態において、上記剤は、食事とともに又は食事の前後、好ましくは食事３０分前から３０分後まで、より好ましくは食事１０分前から１０分後までに投与又は摂取され、当該食事によって起こるＧＬＰ－１分泌を促進又はグルカゴン分泌を抑制するか、当該食事に対する食欲を抑制するか、当該食事による食後高血糖を予防及び/又は改善する。当該投与は好ましくは経口投与である。当該投与又は摂取は、好ましくは食事の度に行われる。
　別の例示的実施形態において、上記食後高血糖予防及び/又は改善剤は、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象、例えば健常者又は食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のない対象、あるいはＰＴＰ１Ｂの活性化に伴うインスリン及びレプチンのシグナル伝達の抑制によって引き起こされたインスリン抵抗性に罹患していない対象に適用され得る。
　例えば、本発明によれば、ＬＰＩ又はその塩は、ＧＬＰ－１分泌促進のため、グルカゴン分泌抑制のため、食欲抑制のため、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善のための組成物、医薬、医薬部外品、飲食品若しくはその原料、又は飼料若しくはその原料に素材として配合することができ、あるいはその製造のために使用することができる。
　上記組成物、医薬、医薬部外品、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料は、ヒト又は非ヒト動物用として製造され、又は使用され得る。ＬＰＩ又はその塩は、当該組成物、医薬、医薬部外品、飲食品、飼料、又は飲食品若しくは飼料の原料に素材として配合され、ＧＬＰ－１分泌促進のため、グルカゴン分泌抑制のため、食欲抑制のため、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善のための有効成分であり得る。
　上記医薬又は医薬部外品は、ＬＰＩ又はその塩を有効成分として含有する。当該医薬又は医薬部外品は、任意の投与形態で投与され得る。投与形態は、経口投与でも非経口投与でもよい。上記医薬や医薬部外品は、ＬＰＩ又はその塩を単独で含有していてもよく、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて含有していてもよい。また、当該医薬や医薬部外品は、ＬＰＩ又はその塩のＧＬＰ－１分泌促進作用が失われない限り、他の有効成分や薬理成分を含有していてもよい。
　上記医薬又は医薬部外品は、ＬＰＩ又はその塩から、あるいは必要に応じて上記担体及び／又は他の有効成分や薬理成分を組みあわせて、常法により製造することができる。当該医薬又は医薬部外品におけるＬＰＩ又はその塩の含有量は、０．０００１～３０質量％とするのが好ましく、０．００１～２５質量％とするのがより好ましく、０．０１～２０質量％とするのがさらに好ましい。
　上記飲食品や飼料は、ＧＬＰ－１分泌促進、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善等の機能を有し、当該機能を必要に応じて表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、ペットフード等であり得る。
　上記飲食品若しくは飼料、又はそれらの原料は、ＬＰＩ又はその塩を単独で含有していてもよく、又は他の食材や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等の添加剤を組み合わせて含有していてもよい。当該飲食品若しくは飼料中のＬＰＩ又はその塩の含有量は、０．０００１～３０質量％とするのが好ましく、０．００１～１０質量％とするのがより好ましく、０．００１～５質量％とするのがさらに好ましい。
　また本発明によれば、ＬＰＩ又はその塩は、ＧＬＰ－１分泌促進のため、グルカゴン分泌抑制のため、食欲抑制のため、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善のため、それらを必要とする対象に有効量で投与される。あるいは、ＬＰＩ又はその塩は、ＧＬＰ－１分泌促進のため、グルカゴン分泌抑制のため、食欲抑制のため、あるいは食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善のため、それらを必要とする対象に有効量で摂取される。
　従って、本発明はさらに、ＬＰＩ又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、ＧＬＰ－１分泌促進方法を提供する。
　また本発明は、ＬＰＩ又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、グルカゴン分泌抑制方法、又は食欲抑制方法を提供する。
　また本発明は、ＬＰＩ又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、食後高血糖の予防及び／又は改善方法、あるいは糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患の予防及び／又は改善方法を提供する。
　上記本発明の方法において、ＬＰＩ又はその塩を投与又は摂取する対象としては、食後高血糖、糖尿病、インスリン抵抗性、循環器障害等の疾患若しくは状態に罹患している動物、その疑いのある動物、又はその危険性の高い動物が挙げられる。あるいは、投与又は摂取対象は、ＧＬＰ－１分泌促進、グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、胃***抑制、又は、胃酸分泌抑制を必要とする動物であり得る。動物は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。対象動物がヒトの場合、生活習慣病を改善したいヒトも本発明のＧＬＰ－１分泌促進方法、グルカゴン分泌抑制方法、又は食後高血糖予防及び／又は改善方法における対象者である。また、対象動物がヒトの場合、逆流性食道炎や胃酸過多、胃潰瘍や十二指腸潰瘍の患者は胃酸分泌抑制方法における対象者である。一態様において、上記方法は、健康改善等を意図して非治療的に行われ得る。
　好ましい投与量及び摂取量は、対象の種、体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得る。例えば、ヒトに経口投与又は摂取させる場合、投与又は摂取量は、ＬＰＩ又はその塩として、成人１人当たり、０．００５ｇ～５０ｇ／日とすることが好ましく、０．１ｇ～１０ｇ／日がより好ましい。
　上記本発明の方法の例示的実施形態において、ＬＰＩ又はその塩は、食事とともに又は食事の前後、好ましくは食事３０分前から３０分後まで、より好ましくは食事１０分前から１０分後までに投与又は摂取され、当該食事によって起こるＧＬＰ－１分泌を促進又はグルカゴン分泌を抑制するか、当該食事に対する食欲を抑制するか、当該食事による食後高血糖を予防及び/又は改善する。当該投与は好ましくは経口投与である。当該投与又は摂取は、好ましくは食事の度に行われる。
　本発明の食後高血糖の予防及び／又は改善方法の例示的実施形態において、ＬＰＩ又はその塩を投与又は摂取する対象は、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象、例えば健常者又は食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のない対象、あるいはＰＴＰ１Ｂの活性化に伴うインスリン及びレプチンのシグナル伝達の抑制によって引き起こされたインスリン抵抗性に罹患していない対象であり得る。
　以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
製造例１　ホスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）の調製
　大豆レシチン（ＳＬＰ－ホワイト、辻製油より入手）３００ｇをクロロホルム２５００ｍＬに溶解した後、シリカゲル（シリカゲル６０；Ｍｅｒｃｋ社製）１ｋｇを加え、１時間攪拌混合した。ついでシリカゲルをろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル６０；Ｍｅｒｃｋ社、１ｋｇ使用）により分離し、粗ホスファチジルイノシトール１８ｇを得た。これをクロロホルム３５０ｍＬ溶解した後、メタノール１７５ｍＬおよび生理食塩水１３０ｍＬを加え洗浄した。得られたクロロホルム溶液は、濃縮した後、さらにメタノール６００ｍＬにより洗浄し、精製ホスファチジルイノシトール１５ｇを得た。
　得られた精製ホスファチジルイノシトール１５ｇに、ヘキサン２００ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加え溶解した後、２００ｍＭのＴＲＩＳ－塩酸緩衝液（ｐＨ８．５）１００ｍＬ、８０ｍＭ塩化カルシウム水溶液１００ｍＬ、及びホスフォリパーゼＡ２（Ｌｅｃｉｔａｓｅ　１０Ｌ、ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ社製）２ｍＬを加え、４０℃、１５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルム８８０ｍＬ、メタノール４４０ｍＬ、１Ｎ塩酸８２．５ｍＬ、水４７．５ｍＬを加え、液々分配した。得られたメタノール水層を飽和重曹水で中和（ｐＨ７）し、減圧濃縮、凍結乾燥を行い、粗リゾホスファチジルイノシトール１５ｇを得た。これをさらにエタノール６００ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥を行い、精製リゾホスファチジルイノシトール（Ｎａ塩）１０ｇを得た。
　精製リゾホスファチジルイノシトールの構成脂肪酸をガスクロマトグラフィーで分析した。
　構成脂肪酸組成の分析は、基準油脂分析法（日本油化学会）３．２．３＿１９９６に従い実施した。すなわち、試料を０．５Ｍ水酸化カリウム－メタノール溶液により加水分解した後、三フッ化ホウ素－メタノール試薬でメチルエステル化し、生成する脂肪酸メチルエステルをガスクロマトグラフィーで分析した。
　ガスクロマトグラフィー分析条件は次の通り。
　　カラム：ＤＢ－２３（Ｊ＆Ｗ）３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ
　　Ｃａｒｒｉｅｒ　ｇａｓ：Ｈｅ、２．３０ｍＬ／ｍｉｎ
　　Ｉｎｊｅｃｔｏｒ：Ｓｐｌｉｔｌｅｓｓ、Ｔ＝２５０℃
　　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＦＩＤ、Ｔ＝２５０℃
　　Ｓａｍｐｌｅ：５μＬ
　　昇温プログラム
　　（１）５０℃にて１分保持、（２）２５℃／分で１２０℃まで昇温、（３）２℃／分で２５０℃まで昇温、（４）２５０℃で５分保持
 
　分析の結果、精製リゾホスファチジルイノシトールの脂肪酸構成は、パルミチン酸：６５．１％、オレイン酸：１１．７％、リノール酸：２３．２％（ＧＣａｒｅａ％）であった。
実施例１　ＬＰＩによる細胞におけるＧＬＰ－１分泌促進作用
　製造例１で得られた精製ＬＰＩを、５０％エタノール水に濃度１０ｍＭとなるように溶解し、試験サンプルとした。コントロールとしては、５０％エタノール水を用いた。

　ＮＣＩ－Ｈ７１６細胞（ヒト結腸由来細胞；ＡＴＣＣより購入、Ｄｒ．Ｈｅｒｂｅｒｔ　Ｋ．Ｏｉｅらにより開発され、ａｇｅｎｃｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅから供給）は３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。培養液は、ＲＰＭＩ１６４０（１０％ウシ胎児血清含有、高グルコース；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いた。細胞を、マトリゲル（１００μＬ／ｗｅｌｌ；ＢＤ社）をコーティングした２４ウエルプレートに１×１０６ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ（Ｎ＝４）となるように播き、ＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清含有、高グルコース；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）培地で培養した。３日後に培地を試験サンプルを含むＫＲＢ（Ｋｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｓｉｇｍａ社）ｂｕｆｆｅｒ・０．２％ＢＳＡに交換し、２時間培養した後、培地を回収した。培地はｄｉｐｒｏｔｉｎ－Ａ（ＤＰＰ４阻害剤、Ｓｉｇｍａ社）及びＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｆｌｕｏｒｉｄｅ、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｓｉｇｍａ社）を加えた微量遠心管に回収し、浮遊した細胞を除去した後、ＧＬＰ－１定量まで－８０℃で保存した。培地中ＧＬＰ－１はＧＬＵＣＡＧＯＮ－ＬＩＫＥ　ＰＥＰＴＩＤＥ－１（ＡＣＴＩＶＥ）ＥＬＩＳＡ　ＫＩＴ（ＬＩＮＣＯ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いたＥＬＩＳＡにより定量した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて実施した。
　結果を図１及び表１に示す。ＬＰＩは１０μＭ以上の濃度で有意にＧＬＰ－１分泌を促進した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例２　ＬＰＩによるマウスにおけるＧＬＰ－１分泌促進作用
　製造例１で得られた精製ＬＰＩを、５％グルコース溶液に濃度１％（ｗ／ｖ）となるように溶解し、試験サンプルとした。コントロールとしては、５％グルコース溶液を用いた。
　マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄、１２週齢）を１群１４匹とし、５％グルコース＋１％ＬＰＩ溶液を、ゾンデにより経口投与した（ＬＰＩ群）。コントロール群には５％グルコース溶液を投与した。投与１０分後に深麻酔下にて開腹し、門脈より採血を行った。血液は直ちにＤＰＰＩＶインヒビター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）とアプロチニン（和光純薬）を加えた微量採血管（ＥＤＴＡ入り）に回収し、採血後３０分以内に遠心し血漿を得た。血漿は直ちに液体窒素で凍結し、ＧＬＰ－１定量まで－８０℃で保存した。血漿中ＧＬＰ－１はＧＬＵＣＡＧＯＮ－ＬＩＫＥ　ＰＥＰＴＩＤＥ－１（ＡＣＴＩＶＥ）ＥＬＩＳＡ　ＫＩＴ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いたＥＬＩＳＡにより定量した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて実施した。
　結果を図２及び表２に示す。ＬＰＩを摂取したマウスでは、ＧＬＰ－１分泌が亢進した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例３　ＬＰＩによるマウスにおける食後血糖上昇抑制作用
　製造例１で得られた精製ＬＰＩを、５％グルコース溶液に濃度１％（ｗ／ｖ）となるように溶解し、試験サンプルとした。コントロールとしては、５％グルコース溶液を用いた。
　マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄、１２週齢）を１群１４匹とし、５％グルコース＋１％ＬＰＩ溶液を、ゾンデにより経口投与した（ＬＰＩ群）。コントロール群には５％グルコース溶液を投与した。投与１０分後に眼窩静脈叢より採血を行い、アキュチェック（ロシュ・ダイアグノスティック）を用いて血糖値を測定した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔを用いて実施した。
　結果を図３及び表３に示す。ＬＰＩを摂取したマウスでは、食後血糖上昇が抑制された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

Claims (23)

  1. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩のＧＬＰ－１分泌促進剤の製造のための使用。
  2. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩のグルカゴン分泌抑制剤の製造のための使用。
  3. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の食欲抑制剤の製造のための使用。
  4. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の食後高血糖予防及び/又は改善剤の製造のための使用。
  5. 　前記食後高血糖予防及び/又は改善剤が糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象に適用されるものである、請求項４記載の使用。
  6. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩の糖尿病の予防及び/又は改善剤の製造のための使用。
  7. 　前記グルカゴン分泌抑制、食欲抑制、食後高血糖予防及び/又は改善、ならびに糖尿病の予防及び/又は改善がＧＬＰ－１分泌促進によってもたらされる、請求項２～６のいずれか１項記載の使用。
  8. 　前記剤が食事３０分前から３０分後までに投与又は摂取される、請求項１～７のいずれか１項記載の使用。
  9. 　ＧＬＰ－１分泌促進のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。
  10. 　グルカゴン分泌抑制のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。
  11. 　食欲抑制のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。
  12. 　食後高血糖予防及び/又は改善のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。
  13. 　糖尿病の予防及び/又は改善のためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩の使用。
  14. 　ＧＬＰ－１分泌促進に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩。
  15. 　グルカゴン分泌抑制に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩。
  16. 　食欲抑制に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩。
  17. 　食後高血糖予防及び/又は改善に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩。
  18. 　糖尿病の予防及び/又は改善に使用するためのリゾホスファチジルイノシトール又はその塩。
  19. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、ＧＬＰ－１分泌促進方法。
  20. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、グルカゴン分泌抑制方法。
  21. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、食欲抑制方法。
  22. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、食後高血糖の改善方法。
  23. 　リゾホスファチジルイノシトール又はその塩を対象に投与するか又は摂取させることを含む、糖尿病の改善方法。
     
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