WO2012077696A1 - アセトアミノフェンの安定化剤 - Google Patents

アセトアミノフェンの安定化剤 Download PDF

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  • An injection can be obtained by dissolving or dispersing the above active ingredient containing glycine in distilled water for injection or physiological saline.
  • Additives such as buffers, stabilizers, soothing agents, and preservatives may be added to the injection.

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Abstract

　グリシンを含む、水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤。さらに、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の亜硫酸塩類を含むと一層効果的である。安定化には析出防止が含まれる。

Description

アセトアミノフェンの安定化剤
　本発明は、アセトアミノフェンを含む水性組成物、水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤、及び水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化方法に関する。
　アセトアミノフェン（パラセタモール）は、パラアミノフェノール系の解熱鎮痛剤であり、頭痛、筋肉痛、月経痛、歯痛などの鎮痛や、急性上軌道炎での解熱、鎮痛などに汎用されている。アセトアミノフェンは、通常、錠剤、シロップ剤などの形態で経口投与される。
　しかし、アセトアミノフェンは、水溶液中で不安定であり、加水分解されて橙色～褐色に着色してしまう。
　水溶液中でのアセトアミノフェンの安定性を向上させる試みが種々行われており、例えば、特許文献１は、アセトアミノフェンを含む水性組成物にピロ亜硫酸ナトリウムのようなピロ亜硫酸塩を添加することにより、アセトアミノフェンの安定性が向上することを開示している。
　また、特許文献２は、アセトアミノフェンを含む水溶液に、遊離ラジカル捕集剤として、マンニトール、ソルビトール、イノシトールなどのポリオールを添加すれば、水溶液の着色を抑制できることを開示している。
　しかし、特許文献１、２の方法では、実用上十分にアセトアミノフェンを安定化させることができない。
　なお、特許文献３は、アセトアミノフェンにグリシンを配合すると、解熱作用が向上することを開示している。
　また、特許文献４は、アミノ酢酸（グリシン）が、非ステロイド系解熱鎮痛剤であるイブプロフェンの解熱鎮痛作用を向上させることを開示している。
特開２００４－２６９３６３号 特開２０１０－１６３４６２号 特開２００４－１２３７１２号 特開平８－３４７２８号
　本発明は、実用上十分にアセトアミノフェンを安定化させることができる安定化剤、及び安定化方法、並びに実用上十分に安定化されたアセトアミノフェンを含む水性組成物を提供することを主な課題とする。
　本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)　アセトアミノフェンを含む水性組成物にグリシンを添加すれば、アセトアミノフェンを長期にわたり、極めて安定に保つことができる。具体的には、当該組成物の着色、組成物中での析出、及びアセトアミノフェン類縁物質の生成を抑制できる。
(ii)　さらに、亜硫酸塩類を添加すれば、アセトアミノフェンの安定性が一層向上する。
　本発明は上記知見に基づき完成されたものであり、以下のアセトアミノフェンの安定化剤、アセトアミノフェンの安定化方法、及び水性組成物を提供する。
項１．　グリシンを含む、水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤。
項２．　さらに、亜硫酸塩類を含む項１に記載の安定化剤。
項３．　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である項２に記載の安定化剤。
項４．　水性組成物が注射剤である項１～３のいずれかに記載の安定化剤。
項５．　安定化が析出抑制である項１～４のいずれかに記載の安定化剤。
項６．　アセトアミノフェンを含む水性組成物にグリシンを添加する、アセトアミノフェンの安定化方法。
項７．　さらに、亜硫酸塩類を添加する項６に記載の安定化方法。
項８．　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である項７に記載の安定化方法。
項９．　水性組成物が注射剤である項６～８のいずれかに記載の安定化方法。
項１０．　安定化が析出抑制である項６～９のいずれかに記載の安定化方法。
項１１．　アセトアミノフェン、グリシン、及び亜硫酸塩類を含む水性組成物。
項１２．　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１１に記載の水性組成物。
項１３．　ｐＨが４～７である項１１又は１２に記載の水性組成物。
項１４．　注射剤である項１１～１３のいずれかに記載の水性組成物。
項１５．　水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤の製造のためのグリシンの使用。
項１６．　水性組成物中のアセトアミノフェンを安定化させるために使用されるグリシン。
　グリシンを含む本発明の剤は、アセトアミノフェンを含む水性組成物に添加することにより、アセトアミノフェンを効果的に安定化できる。具体的には、比較的高温下で、長期にわたりこの水性組成物を保存しても、水性組成物の着色、水性組成物中でのアセトアミノフェン類縁物質（例えば、アセトアミノフェン分解物）の生成、及び水性組成物中での析出を効果的に抑制できる。これにより、アセトアミノフェンを含む水性製剤の保存が容易になり、また、新たな剤型の開発の途が開けた。
　以下、本発明を詳しく説明する。
（Ｉ）安定化剤
　本発明のアセトアミノフェンの安定化剤は、有効成分として、グリシンを含む。安定化には、着色抑制、アセトアミノフェン類縁物質の生成抑制、析出抑制などが含まれる。即ち、本発明のアセトアミノフェンの安定化剤には、アセトアミノフェンの着色抑制剤、アセトアミノフェン類縁物質の生成抑制剤、析出抑制剤などが含まれる。アセトアミノフェンの着色の原因としては、酸化、加水分解などが考えられる。また、アセトアミノフェン類縁物質にはアセトアミノフェン分解物が含まれる。また、本発明の安定化剤は、アセトアミノフェンの着色を抑制することから、アセトアミノフェンを含む水性組成物の着色も抑制する。
アセトアミノフェン
　アセトアミノフェン（Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド）は第１５改正日本薬局方に収載されており、市販品を購入できる。
　水性組成物中のアセトアミノフェンの濃度は、例えば、約０．１～５ｗ／ｖ％とすることができ、約０．１～２ｗ／ｖ％が好ましい。
グリシン
　グリシンを有効成分とする本発明の剤は、アセトアミノフェンを含む水性組成物に添加して用いられる。アセトアミノフェンを含む水性組成物としては注射剤が好ましく挙げられる。
　グリシンの使用量は、グリシンを添加した水性組成物中のグリシン濃度が約０．０１ｗ／ｖ％以上になる量であれば、本発明の効果が十分に得られる。中でも、水性組成物中のグリシン濃度が約０．０１～２０ｗ／ｖ％となる量が好ましく、約０．０１～５ｗ／ｖ％となる量がより好ましく、約０．０５～２ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましく、約０．１～１ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましい。また、グリシンの使用量は、アセトアミノフェン１重量部に対して、約０．０１～５重量部が好ましく、約０．０５～２重量部がより好ましく、約０．１～１重量部がさらにより好ましい。上記範囲であれば、アセトアミノフェンを十分に安定化できる。また、上記範囲であれば、グリシンが水性組成物中で十分に溶解する。
亜硫酸塩類
　本発明の剤は、さらに、亜硫酸塩類を含むことが好ましく、これにより、水性組成物中のアセトアミノフェンを一層効果的に安定化できる。
　亜硫酸塩類には、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、及びピロ亜硫酸塩が含まれる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。中でも、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムが好ましい。亜硫酸塩類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。亜硫酸塩類は市販品を購入できる。
　亜硫酸塩類の使用量、即ち、水性組成物への亜硫酸塩類の添加量は、水性組成物中の亜硫酸塩類の濃度が約０．０１～０．１ｗ／ｖ％となる量が好ましく、約０．０３～０．１ｗ／ｖ％となる量がより好ましく、約０．０３～０．０５ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましい。また、亜硫酸塩類の使用量は、アセトアミノフェン１重量部に対して、約０．０１～０．１重量部が好ましく、約０．０３～０．１重量部がより好ましく、約０．０３～０．０５重量部がさらにより好ましい。上記範囲であれば、アセトアミノフェンを十分に安定化できる。また、上記範囲であれば、亜硫酸塩類が水性組成物中で十分に溶解する。
等張化剤
　また、本発明の剤は等張化剤を含むことができる。
　等張化剤としては、トレハロース、グルコース、フルクトース、スクロースなどの糖、キシリトール、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、エリスリトールなどの糖アルコール、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
　等張化剤の使用量、即ち、水性組成物への等張化剤の添加量は、等張化の目的を達成できる量であり、等張化剤の種類に応じて当業者が適宜決定できる。
（ＩＩ）水性組成物
　本発明の水性組成物は、アセトアミノフェン、グリシン、及び亜硫酸塩類を含む。アセトアミノフェン、グリシン、及び亜硫酸塩類の種類、及び使用量は前述した通りである。また、本発明の水性組成物は、さらに、上記の等張化剤を含むことが好ましい。等張化剤の種類、及び使用量は前述した通りである。
ｐＨ
　本発明の水性組成物はｐＨが約４～７であることが好ましく、約５～６であることがより好ましく、約５であることがさらにより好ましい。水性組成物のｐＨが上記範囲であれば、アセトアミノフェンを効果的に安定化できる。
　水性組成物のｐＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４のような無機化合物の他、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの有機酸を用いて調整できる。中でも、有機酸が好ましく、クエン酸がより好ましい。
剤型
　本発明の水性組成物は、通常、医薬組成物、又は医薬部外品組成物とされる。剤型としては、経口投与剤（乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、ゼリー剤など）、注射剤、外用剤（液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤など）が挙げられる。中でも、注射剤が好ましい。
　経口投与剤は、グリシンを含む上記有効成分を、水、エタノール、グリセリン、単シロップ、又はこれらの混液などに、溶解又は分散させることにより調製される。これらの製剤には、甘味料、防腐剤、緩衝剤、着香剤、着色剤のような添加剤が添加されていてもよい。
　注射剤は、グリシンを含む上記有効成分を、注射用蒸留水または生理用食塩水などに溶解又は分散させることにより得ることができる。注射剤には、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤のような添加剤が添加されていてもよい。
　外用剤は、グリシンを含む上記有効成分を適当な基剤に配合して調製することができる。基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、マンナン、アガロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン－無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等のポリマー類；白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ゲル化炭化水素（例えば、商品名プラスチベース、ブリストルマイヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セタノール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール4000等）；プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、濃グリセリン等の多価アルコール；モノオレイン酸エステル、ステアリン酸グリセリド等の脂肪酸エステル類；リン酸緩衝液などが挙げられる。さらに、溶解補助剤、無機充填剤、保湿剤、防腐剤、粘稠剤、酸化防止剤、清涼化剤のような添加剤が添加されていてもよい。
　本発明の水性組成物において、基剤、及び添加剤は、それぞれ、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　また、本発明において「水性組成物」は、水を含む組成物であることを意味するが、水の含有量が組成物の全量に対して、約２０ｖ／ｖ％以上であることが好ましく、約５０ｖ／ｖ％以上であることがより好ましく、約９０ｖ／ｖ％以上であることがさらにより好ましい。
（ＩＩＩ）安定化方法
　本発明は、アセトアミノフェンを含む水性組成物にグリシンを添加するアセトアミノフェンの安定化方法を包含する。安定化には、アセトアミノフェンの着色抑制、アセトアミノフェン類縁物質の生成抑制、析出抑制などが含まれる。
　この方法の詳細は、本発明の安定化剤について説明した通りであるが、簡単に説明すると、水性組成物中のアセトアミノフェンの濃度は、例えば、約０．１～５ｗ／ｖ％とすることができ、約０．１～２ｗ／ｖ％が好ましい。
　水性組成物へのグリシンの添加量は、グリシンを添加した水性組成物中のグリシン濃度が約０．０１ｗ／ｖ％以上になる量であれば、本発明の効果が十分に得られる。中でも、水性組成物中のグリシン濃度が約０．０１～２０ｗ／ｖ％となる量が好ましく、約０．０１～５ｗ／ｖ％となる量がより好ましく、約０．０５～２ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましく、約０．１～１ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましい。また、グリシンの使用量は、アセトアミノフェン１重量部に対して、約０．０１～５重量部が好ましく、約０．０５～２重量部がより好ましく、約０．１～１重量部がさらにより好ましい。上記範囲であれば、アセトアミノフェンを十分に安定化できる。また、上記範囲であれば、グリシンが水性組成物中で十分に溶解する。
　本発明方法では、アセトアミノフェンを含む水性組成物に、グリシンに加えて亜硫酸塩類を添加することが好ましく、これにより、アセトアミノフェンを一層効果的に安定化できる。
　亜硫酸塩類には、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、及びピロ亜硫酸塩が含まれる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。中でも、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムが好ましい。亜硫酸塩類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　水性組成物への亜硫酸塩類の添加量は、水性組成物中の亜硫酸塩類の濃度が約０．０１～０．１ｗ／ｖ％となる量が好ましく、約０．０３～０．１ｗ／ｖ％となる量がより好ましく、約０．０３～０．０５ｗ／ｖ％となる量がさらにより好ましい。また、亜硫酸塩類の使用量は、アセトアミノフェン１重量部に対して、約０．０１～０．１重量部が好ましく、約０．０３～０．１重量部がより好ましく、約０．０３～０．０５重量部がさらにより好ましい。上記範囲であれば、アセトアミノフェンを十分に安定化できる。また、上記範囲であれば、亜硫酸塩類が水性組成物中で十分に溶解する。
　水性組成物は、通常、医薬組成物、又は医薬部外品組成物とされる。剤型としては、経口投与剤（乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、ゼリー剤など）、注射剤、外用剤（液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤など）が挙げられる。中でも、注射剤が好ましい。
　以下、本発明を実施例を示して、より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）高温高圧下での安定性
　後掲の表１に示す濃度のグリシン、１ｗ／ｖ％アセトアミノフェン、５ｗ／ｖ％キシリトール、及び適量のリン酸を含み、ｐＨ＝５の水性組成物を、１２１℃で１時間熱処理し、色調（着色の程度）、及び析出の有無を目視観察した。
　また、アセトアミノフェン類縁物質の濃度をＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
＜ＨＰＬＣ条件＞
　第１５改正日本薬局方解説書におけるアセトアミノフェンの純度試験（類縁物質）に記載された液体クロマトグラフィーを用いることにより分析を実施した。すなわち、各溶液をオクタデシルシリカゲルカラム、ならびに、リン酸二水素カリウム溶液を含むメタノールを一緒に混合することにより得た移動相を用いたHPLCにより、225nmの検出波長における各々のピーク面積を自動積分法により測定し、全ピーク面積に対する類縁物質の総面積の割合［類縁物質総量（％）］を算出した。
　結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　本明細書の各表中の記号又は数値の意味は以下の通りである。
色調：＋＋＋濃い褐色、＋＋やや濃い褐色、＋薄い褐色、±ほぼ着色なし、
　　　－着色なし
析出：＋析出あり、－析出なし
類縁物質総量(%)：全ピーク面積に対する類縁物質の総面積の割合(%)
（２）過酷条件下で長期保存した場合の安定性
　下記の各アセトアミノフェン含有水溶液を調製し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）後、６０℃で２１日間保存し、色調（着色の程度）、及び析出の有無を目視観察した。また、アセトアミノフェン類縁物質の濃度をＨＰＬＣで測定した。
　グリシン液は安定化剤としてグリシンを使用した液であり、生理食塩液は、グリシンを含まない液であり、perfalgan（登録商標）は市販のアセトアミノフェン含有注射剤でありシステイン塩酸塩を含む液である。

生理食塩液：アセトアミノフェン1w/v%、NaCl 0.9w/v%、pH=5.75
グリシン液：アセトアミノフェン1w/v%、NaCl 0.9w/v%、グリシン0.56w/v%、
　　　　　　pH=5.88
perfalgan　：アセトアミノフェン1 w/v%、システイン塩酸塩一水和物
　　　　　　 0.025w/v%、リン酸水素二Ｎａ二水和物 0.013w/v%、
　　　　　　マンニトール3.85w/v％、NaOH、HCl適量
　結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　グリシン液は苛酷条件下（60℃）でも析出、及び類縁物質総量を抑えた。また、グリシン液は、２１日後に着色を認めたが、perfalganよりも色調は薄かった。
（３）亜硫酸ナトリウムを添加し、過酷条件下で長期保存した場合の安定性
　下記の各アセトアミノフェン含有水溶液を調製し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）後、６０℃で２１日間保存し、色調（着色の程度）、及び析出の有無を目視観察した。また、アセトアミノフェン類縁物質の濃度をＨＰＬＣで測定した。

グリシン液+クエン酸（pH=6）：
　　アセトアミノフェン1 w/v%、グリシン0.56w/v%、クエン酸0.22w/v%、
　　NaCl 0.9w/v%、NaOH 適量、pH=6.0
グリシン液+クエン酸+亜硫酸Na（pH=6）：
　　アセトアミノフェン1 w/v%、グリシン0.56w/v%、クエン酸0.22w/v%、
　　亜硫酸Na 0.03w/v%、NaCl 0.9w/v%、NaOH 適量、pH=6.0
　結果を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　グリシンに加えて、亜硫酸ナトリウムを添加することにより、着色が抑制された。
（４）ｐＨの影響
　アセトアミノフェン1 w/v%、グリシン0.56w/v%、クエン酸0.22w/v%、NaCl 0.9w/v%、NaOH又はH3PO4を適量加え、下記表４に示す各pHに調整した水溶液を調製した。各水溶液を、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）後、６０℃で２１日間保存し、色調（着色の程度）、及び析出の有無を目視観察した。また、アセトアミノフェン類縁物質の濃度をＨＰＬＣで測定した。
　結果を以下の表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　アセトアミノフェンの安定化効果の至適ｐＨは、４～７、特に５～６であることが分かる。
　グリシンは、アセトアミノフェンを含む水性組成物中のアセトアミノフェンの分解、酸化などの変性、水性組成物の着色、析出を効果的に抑制する。

Claims (16)

  1. 　グリシンを含む、水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤。
  2. 　さらに、亜硫酸塩類を含む請求項１に記載の安定化剤。
  3. 　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項２に記載の安定化剤。
  4. 　水性組成物が注射剤である請求項１～３のいずれかに記載の安定化剤。
  5. 　安定化が析出抑制である請求項１～４のいずれかに記載の安定化剤。
  6. 　アセトアミノフェンを含む水性組成物にグリシンを添加する、アセトアミノフェンの安定化方法。
  7. 　さらに、亜硫酸塩類を添加する請求項６に記載の安定化方法。
  8. 　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項７に記載の安定化方法。
  9. 　水性組成物が注射剤である請求項６～８のいずれかに記載の安定化方法。
  10. 　安定化が析出抑制である請求項６～９のいずれかに記載の安定化方法。
  11. 　アセトアミノフェン、グリシン、及び亜硫酸塩類を含む水性組成物。
  12. 　亜硫酸塩類が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及びピロ亜硫酸カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１１に記載の水性組成物。
  13. 　ｐＨが４～７である請求項１１又は１２に記載の水性組成物。
  14. 　注射剤である請求項１１～１３のいずれかに記載の水性組成物。
  15. 　水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤の製造のためのグリシンの使用。
  16. 　水性組成物中のアセトアミノフェンを安定化させるために使用されるグリシン。
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