EA029478B1 - Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения - Google Patents

Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения Download PDF

Info

Publication number
EA029478B1
EA029478B1 EA201592227A EA201592227A EA029478B1 EA 029478 B1 EA029478 B1 EA 029478B1 EA 201592227 A EA201592227 A EA 201592227A EA 201592227 A EA201592227 A EA 201592227A EA 029478 B1 EA029478 B1 EA 029478B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
naltrexone
composition according
baclofen
sorbitol
solution
Prior art date
Application number
EA201592227A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592227A1 (ru
Inventor
Даниель Коэн
Илья Чумаков
Сергей Набирочкин
Вивьен Бертран
Original Assignee
Фарнекст
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фарнекст filed Critical Фарнекст
Publication of EA201592227A1 publication Critical patent/EA201592227A1/ru
Publication of EA029478B1 publication Critical patent/EA029478B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Изобретение относится к гомогенной стабильной фармацевтической композиции в виде раствора, обладающей хорошими вкусовыми качествами, которая содержит баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов и ацетатный или цитратный буферный раствор с pH от 4 до 7. Кроме того, изобретение касается емкости и набора, содержащих эту композицию, а также способа получения композиции.

Description

Изобретение относится к гомогенной стабильной фармацевтической композиции в виде раствора, обладающей хорошими вкусовыми качествами, которая содержит баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов и ацетатный или цитратный буферный раствор с рН от 4 до 7. Кроме того, изобретение касается емкости и набора, содержащих эту композицию, а также способа получения композиции.
029478 Β1
029478
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим баклофен, сорбит и налтрексон, и к их применению.
Новые фармацевтические композиции по данному изобретению полезны для лечения заболеваний нервной системы, например болезни Шарко-Мари-Тута, невропатической боли, синдрома абстиненции при прекращении приема наркотических препаратов или алкоголя, или болезни Паркинсона.
Предшествующий уровень техники
Показано (АО 2010/139627), что комбинированное лечение путем перорального приема баклофена, сорбита и налтрексона в качестве активных ингредиентов эффективно при лечении болезни ШаркоМари-Тута (СМТ). Поскольку эти активные фармацевтические ингредиенты (ΑΡΙ) могут использоваться в весьма различных количествах, требуется галеновая форма с равномерным распределением активных фармацевтических ингредиентов в препарате, причем с учетом физико-химических особенностей каждого лекарственного вещества для гарантии его стабильности; кроме того, нужно, чтобы такой препарат было легко глотать, что способствует соблюдению режима терапии.
Баклофен - это релаксант мышц, применение которого официально одобрено для лечения временной спастичности; сейчас разрабатывается использование этого агента для лечения алкогольной зависимости и синдрома абстиненции при отказе от алкоголя. Баклофен представляет собой производное гамма-аминомасляной кислоты (ΟΑΒΑ), которое действует как агонист рецепторов ΟΑΒΑΒ [1]. Он имеется в продаже в качестве мышечного релаксанта в различных фармацевтических формах и в настоящее время предлагается в виде таблеток и раствора (например, препарат Ьютекаф 5 мг/5 мл) для перорального введения. Разработаны также жидкие препараты для вливаний, кремы для местного применения в сочетании с другими мышечными релаксантами, противовоспалительными и/или обезболивающими лекарственными агентами. Известно, что баклофен плохо растворим в водной среде и для повышения его растворимости требуются сильные кислоты или основания, которые часто приносят вред и не удовлетворяют требованиям безопасности лекарственных средств [2]. Для больных, которым не помогает терапия пероральными препаратами или которые не переносят ее, предпочтительно интратекальное введение, например препарата Ыогс5а1 в форме для интратекального введения (лиорезал интратекальный), разработанного компанией Νονατίίδ [3]. Интратекальный путь введения считается более эффективным, чем пероральный, при лечении тяжелых спастических приступов. В этой связи разработано также несколько вариантов искусственной спинно-мозговой жидкости для интратекального введения баклофена. В публикации АО2008/157288 описываются жидкие препараты с концентрацией баклофена от 2 до 10 мг/мл, которые представляют собой сложные растворы, содержащие поливалентные физиологически функциональные ионы.
Сорбит, называемый также глюцитом, - это встречающийся в природе (содержится в некоторых фруктах и ягодах) сахарный спирт. Он используется в основном как пищевая добавка (Е420). Сорбит очень хорошо растворим в воде, но плохо - в этиловом спирте. Применяется обычно в качестве подсластителя, например как заменитель сахара в диетических продуктах, хотя сладость у него невысокая (примерно вдвое ниже, чем у сахарозы) в сравнении с другими заменителями сахара, например стевиозидом (который в 200 раз слаще сахарозы) [4]. Сорбит может также служить увлажняющим или консервирующим агентом для регуляции вязкости и увеличения объема. Для указанных применений сорбит используется в кристаллической форме, в виде порошка или раствора, например 70%-ного (мас./мас.). Благодаря этим своим свойствам и высокой стабильности сорбит широко используется в полуфабрикатах, косметических и фармацевтических средствах. В Европейских странах сорбит продается также в качестве слабительного средства с осмотическим механизмом действия. В продаже имеются жидкие препараты для ректального введения с концентрацией сорбита 4,465 г/5 мл. Сорбит также используется в ирригационных растворах (например, препарат δοτϋίΐοΐ 1гг1дап1 с концентрацией 3,3 г/100 мл).
Налтрексон - это антагонист опиоидных рецепторов, обладающий широким спектром действия. Он используется в основном при лечении алкогольной и опиатной зависимости. Молекула налтрексона небольшая, способная пересекать гематоэнцефалический барьер. Предпочтителен налтрексон в виде гидрохлорида; фармацевтические его формы включают формы для перорального применения (например, капсулы, растворы и полимерные микросферы), препараты вводимые путем инъекций и имплантируемые препараты. Налтрексон главным образом ослабляет тягу к алкоголю, снижая его потребление. Он также блокирует действие героина. По данным исследований соблюдение режима терапии пациентами более связано с их контингентом, нежели с путем введения препарата (имплантируемые препараты с замедленным высвобождением сравнивали с таблетками для перорального приема) [6-8]. Растворы для перорального применения содержат налтрексон в концентрации от 1 до 5 мг/мл.
Для введения в организм лекарственных веществ или комбинаций лекарственных веществ существуют весьма разнообразные лекарственные формы. Выбор галеновой формы для медикаментозного средства определяется рядом критериев, например собственными физико-химическими свойствами активных фармацевтических ингредиентов и потенциальной совместимостью между смешанными активными фармацевтическими ингредиентами и/или эксципиентами; метаболизмом активных фармацевтических ингредиентов, совместимостью данного пути введения с состоянием пациента (например, способен
- 1 029478
ли больной глотать), возможным влиянием лекарственной формы на соблюдение пациентом режима терапии (вкусовые качества, удобство применения), стоимостью разработки и производства препарата (по возможности медикаментозное средство должно быть доступно для пациента по цене) и требованиями к хранению.
Для перорального применения чаще всего используются такие лекарственные формы, как таблетки, капсулы и жидкие препараты.
Лекарственной формой большинства медикаментозных средств служат таблетки - в силу простоты и удобства их применения. Таблетки представляют собой твердую лекарственную форму, содержащую один или более активных фармацевтических ингредиентов и чаще всего один или более эксципиентов и/или носителей/наполнителей, смесь которых сформована или спрессована в виде таблеток, которые могут быть различного размера и формы.
Капсулы - это иная лекарственная форма для перорального применения, которая состоит из оболочки и заключенных в ней активных фармацевтических ингредиентов в виде порошка или гранул. Однако капсулы может быть трудно проглотить, особенно для детей, пожилых людей, при заболеваниях, влияющих на способность глотать, и в тех случаях, когда пациенту требуются большие количества активных фармацевтических ингредиентов.
Суспензии - это жидкие препараты, содержащие нерастворимые твердые частицы, диспергированные в растворителе. В продаже суспензии бывают в уже жидком виде - такие препараты нужно хорошо взбалтывать перед употреблением, чтобы количество поглощаемых активных фармацевтических ингредиентов в данном объеме препарата не варьировало. Иногда суспензионный препарат изготавливают в твердом виде, расфасованным на единичные дозы порошка, которые перед употреблением нужно разводить в соответствующей жидкости. Суспензии также служат промежуточным этапом изготовления таблеток, предполагающего использование носителя/эксципиента, который ниже определенной температуры твердый, а при более высокой - жидкий. Это позволяет получать таблетки, в которых активные фармацевтические ингредиенты распределены равномерно.
Растворы - это также жидкие препараты, в которых молекулы активных фармацевтических ингредиентов и других веществ, например эксципиентов, равномерно распределены в растворителе. В отличие от суспензий в растворе активные фармацевтические ингредиенты полностью растворены в несущей среде. Фармацевтические сиропы - это вязкие жидкие препараты, содержащие в минимальной (согласно фармакопее) дозе сахарозу и по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент. Если по медицинским показаниям потребление сахарозы неприемлемо, вместо нее используются заменители сахара или искусственные подсластители, смешанные с загустителем. Недостатком растворов является то, что в этой лекарственной форме активные фармацевтические ингредиенты более подвержены химической нестабильности, чем в других лекарственных формах. Кроме того, манипуляции с растворами должны проводиться с осторожностью во избежание возможного загрязнения микроорганизмами, которое может вызвать деградацию активных фармацевтических ингредиентов и/или интоксикацию пациента.
На сегодняшний день не существует препарата, в котором бы баклофен, сорбит и налтрексон были объединены в стабильный и удобный для употребления продукт, позволяющий пациенту без дискомфорта соблюдать режим терапии. Как говорилось выше, баклофен и налтрексон представлены в продаже как жидкими, так и твердыми препаратами, например лиорезалом (Ьюге5а1) и антаксоном (АШахопс). Сорбит продается в виде порошка (8огЬйо1 Ое1а1апДе. расфасованного по 5 г, производство Запой Ауеийк) для использования в виде суспензии, принимаемой перорально, или в жидкой форме для ректального введения (М1его1ах).
Таким образом, имеется настоятельная потребность в препаратах, которые были бы стабильны и гомогенны несмотря на большие различия в концентрациях активных фармацевтических ингредиентов, способствовали бы соблюдению пациентом режима терапии и подходили для долговременного лечения болезни Шарко-Мари-Тута - редкого (орфанного) хронического инвалидизирующего заболевания.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым композициям для перорального применения, пригодным для совместного введения таких активных фармацевтических ингредиентов, как баклофен, сорбит и налтрексон. Эти композиции стабильны во времени и особенно подходят для многократного приема больными людьми.
Конкретнее, цель данного изобретения заключается в фармацевтической композиции, содержащей в форме раствора
баклофен, сорбит и налтрексон,
ацетатный или цитратный буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до 5,5, и при необходимости по меньшей мере один консервант и/или по меньшей мере один ароматизирующий агент.
Другая цель данного изобретения относится к способу получения описанной выше композиции, включающему обеспечение наличия баклофена, сорбита и налтрексона и смешивание указанных активных ингредиентов с цитратным или ацетатным буферным раствором, рН которого составляет от 4 до 7.
- 2 029478
Композиции по данному изобретению могут содержать и другие ингредиенты или эксципиенты. Они могут быть представлены препаратом, находящимся в любом подходящем для вмещения единичной дозы приспособлении, например в пластиковых или стеклянных пробирках, склянках, ампулах, пипетках или упаковках в виде трубочки и прочее.
Другая цель данного изобретения заключается в способе лечения болезни Шарко-Мари-Тута у людей, включающем введение пациенту композиции по данному изобретению.
Осуществление изобретения
Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям в форме жидких растворов, содержащих баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных фармацевтических ингредиентов (ΑΡΙ). Конкретнее, жидкие растворы по данному изобретению содержат активные фармацевтические ингредиенты, буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно цитратный или ацетатный буферный раствор и при необходимости по меньшей мере один консервант и/или по меньшей мере один ароматизирующий агент. Как показано, такие жидкие препараты обеспечивают стабильное и гомогенное сочетание указанных трех лекарственных веществ, даже при их использовании в весьма различных относительных концентрациях, например в соотношении (масса/масса/масса) около 8,6/300/1 соответственно, и способствуют соблюдению пациентом режима терапии.
Определения.
В контексте данного изобретения термин "раствор" относится к смеси одного или более веществ, распределенных молекулярно (то есть растворенных) в растворяющей жидкой среде или носителе. Раствор является предпочтительно гомогенным в том смысле, что каждый из активных фармацевтических ингредиентов распределен в растворе в основном равномерно и его концентрация не варьирует. Жидкий раствор может быть вязким (например, сироп) или же не вязким. Как уже отмечалось, жидкий раствор отличается от суспензии: последняя содержит твердые частицы, диспергированные (взвешенные) в жидкой фазе, в которой они не растворимы.
Термины "стабильный" и "стабильность" означают, что изменение продукта со временем и/или в определенных условиях внешней среды (например, температуры, влажности и прочее) не оказывают существенного влияния на его качество, безопасность и/или эффективность в течение данного периода времени. Стабильность продукта можно оценивать по образованию продуктов его деградации (примесей), изменениям рН, внешнего вида, микробному росту (размножению микроорганизмов) и/или цвету; это демонстрируется примерами в экспериментальной части настоящего документа. Как правило, композиция по данному изобретению считается стабильной, если через 4 недели при температуре 25°С в ней остается по меньшей мере 95% исходной концентрации каждого из активных фармацевтических ингредиентов и/или если в течение этого периода времени и при этой температуре не наблюдается никаких существенных изменений во внешнем виде раствора. Предпочтительно оценивать стабильность при относительной влажности 60%.
Композиции.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям в форме жидкого раствора, пригодного для перорального применения, которые содержат
баклофен, сорбит и налтрексон,
буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно ацетатный или цитратный буферный раствор, и при необходимости по меньшей мере один консервант и/или по меньшей мере один ароматизирующий агент.
Как показано на примерах в экспериментальной части настоящего документа, такие жидкие препараты способствуют равномерному распределению активных фармацевтических ингредиентов, не склонны к загрязнению микроорганизмами и обладают хорошей стабильностью каждого из активных фармацевтических ингредиентов. В случае лекарства, которое требуется принимать на протяжении всей жизни и поэтому необходимо неукоснительное соблюдение режима терапии, большой интерес представляет препарат трех активных ингредиентов в виде единой лекарственной формы. В одном из воплощений данного изобретения единичная лекарственная форма содержит 1, 1/2, 1/3 или 1/4 суточной терапевтической дозы композиции по данному изобретению. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения единичная лекарственная форма содержит половину суточной терапевтической дозы композиции по данному изобретению.
Активные фармацевтические ингредиенты.
Изобретение относится к новым композициям, содержащим в качестве активных фармацевтических ингредиентов комбинацию, по меньшей мере, из баклофена, сорбита и налтрексона. Регистрационные номера СА8 этих соединений представлены в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1
Активные фармацевтические ингредиенты Регистрационный номер САЗ
Баклофен 63701-56-4, 1134-47-0
Сорбит 50-70-4
Налтрексон 16676-29-2, 16590-41-3
- 3 029478
В композициях по изобретению активные фармацевтические ингредиенты могут быть в виде этих химических соединений в той форме, как они здесь названы, или в виде любых приемлемых солей, гидратов, производных, изомеров, рацематов, конъюгатов и/или их пролекарств.
Термин "соль" относится к фармацевтически приемлемым и относительно не токсичным неорганическим или органическим солям присоединения (кислоты или основания) активных фармацевтических ингредиентов композиций по данному изобретению. Образование фармацевтических солей заключается в объединении кислотной, основной или цвиттерионной молекулы лекарственного вещества с соответствующим противоионом, в результате чего получается солевая форма данного лекарственного вещества. В реакции нейтрализации могут использоваться весьма разнообразные химические агенты. Фармацевтически приемлемые соли включают, таким образом, соли, полученные путем взаимодействия главного соединения, функционирующего как основание, с неорганической или органической кислотой, в результате чего образуется соль, например соли уксусной кислоты, азотной кислоты, винной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты или лимонной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают также соли, в которых главное соединение функционирует как кислота и взаимодействует с соответствующим основанием, так что образуется соль натрия, калия, кальция, магния, аммония или холина. В разработке лекарств выбор соли является в настоящее время стандартной процедурой; см., например, руководство Н. §1аЬ1 и С.О. АегтШк [9].
Термин "пролекарство" в настоящем документе относится к любым функциональным производным (или предшественникам) любого активного фармацевтического ингредиента по данному изобретению, которые, будучи введены в биологическую систему, порождают указанный активный фармацевтический ингредиент в результате, например, одной или более спонтанных химических реакций, химических реакций, катализируемых ферментами, и/или метаболических химических реакций. Обычно пролекарство неактивно или менее активно, чем образующееся из него лекарство; пролекарства используются для того, чтобы располагать иными, чем у собственно лекарства, физико-химическими, фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, чтобы нацелить лекарство в определенные ткани и/или чтобы уменьшить нежелательные побочные эффекты. При разработке пролекарств часто используются такие функциональные группы, как (не ограничиваясь перечисленным здесь) карбоксильная, гидроксильная, фосфатная/фосфонатная, карбонильная и аминогруппа. Пролекарства, получаемые путем модификации этих групп, включают (не ограничиваясь перечисленным здесь) эфиры, карбонаты, карбаматы, амиды и фосфаты. Конкретные технические аспекты выбора подходящих пролекарств широко известны [10-13]. Кроме того, получать пролекарства можно общепринятыми, известными в данной области техники методами. Методы, которые могут применяться для синтеза других пролекарств описаны в многочисленных обзорах на эту тему [11,14-18]. Например, хорошо известно пролекарство баклофена арбаклофен плакарбил, имеющееся в базе данных СНстГО р1и8 Лбуапсе (интернет-сайт сЬет.818.п1т.тЬ.§оу/сЬет1бр1и8/) [19,20], которое можно использовать вместо баклофена в композициях по данному изобретению. Конкретные примеры других пролекарств баклофена приведены в работе Напай е! а1, 2011 [21], в частности эфиры баклофена и карбаматные эфиры баклофена. Другие пролекарства баклофена можно найти в следующих патентных публикациях: АО 2010/102071, патент США № 2009197958, АО 2009/096985, АО 2009/061934, АО 2008/086492, патент США № 2009216037, АО 2005/066122, патент США № 2011021571, АО 2003/077902 и АО 2010/120370.
Термин "производное" химического соединения включает любые вещества, которые функционально и/или структурно родственны указанному соединению, например кислоту, амид, простой эфир, сложный эфир, ацетилированный, гидроксилированный или алкилированный (С1-С6) вариант данного соединения. Термин "производное" включает также структурно родственные данному соединению вещества, в молекулах которых отсутствует один или более из перечисленных выше заместителей. Предпочтительны такие производные, молекулы которых обладают значительной степенью сходства, определяемой известными методами, с указанным соединением. Вещества, сходные с нужным соединением, вместе с показателем этого сходства, можно найти в многочисленных базах данных, например РиЬСЬет (Ь11р://риЪсЬет.псЫ.п1т.тКдоу/8еагсЬ/) или ЭпщВапк (Ы1р://№№№.йтдЬапк.са/). В одном из более предпочтительных воплощений данного изобретения производные должны иметь коэффициент Танимото, характеризующий сходство химических соединений, выше 0,4, предпочтительно выше 0,5, более предпочтительно выше 0,6, еще более предпочтительно выше 0,7. Коэффициент сходства Танимото широко используется для количественной оценки степени структурного сходства между двумя химическими веществами/молекулами. Коэффициентом сходства Танимото можно пользоваться с помощью соответствующих компьютерных программ, например 8та11 Мо1еси1е ЗиЬдгарк ЭеЮсЮг [22,23], имеющейся в интернете (Ьйр://№№№.еЬ1.ас.ик/1когп1оп-8Гу/8оЙ№аге/8М§П/). Термин "производное" также включает любые метаболиты указанных активных фармацевтических ингредиентов, то есть модифицированные или преобразованные лекарственные вещества, сохраняющие, по меньшей мере, частично активность исходного лекарственного вещества.
Особенно предпочтительными активными фармацевтическими ингредиентами являются (К.8)баклофен, Ό-сорбит и налтрексон-НС1.
- 4 029478
Буферный раствор.
Как отмечалось выше, в фармацевтических композициях по данному изобретению активные фармацевтические ингредиенты объединяются в подходящем буферном растворе. Авторы изобретения нашли конкретные условия буферной среды, позволяющие объединить в один раствор для перорального применения три отдельных активных фармацевтических ингредиента в весьма различных концентрациях, причем эти ингредиенты остаются стабильными и безопасными. Конкретнее, показано, что подходящий в контексте данного изобретения буферный раствор должен иметь рН от 4 до 7, более предпочтительно от 4 до 6, еще более предпочтительно от 4,5 до 5,5. Кроме того, авторами данного изобретения обнаружено, что, как ни странно, хорошая стабильность и гомогенность раствора достигаются, когда активные ингредиенты находятся в цитратном или ацетатном буферном растворе. Примечательно, что такие составы меньше поддаются загрязнению микроорганизмами (например, бактериями) даже без консервантов.
В этом отношении предпочтительная цель данного изобретения относится к фармацевтическим композициям в виде жидкого раствора, пригодного для перорального применения, который содержит
баклофен, сорбит и налтрексон,
цитратный или ацетатный буферный раствор с рН от 4 до 7 и при необходимости консервант и/или ароматизирующий агент.
Как показано на примерах в экспериментальной части настоящего документа, жидкие растворы по изобретению позволяют поддерживать стабильность активных фармацевтических ингредиентов соответственно рекомендациям основных государственных инстанций здравоохранения. Жидкие препараты по изобретению обеспечивают гомогенное распределение активных фармацевтических ингредиентов, не поддаются загрязнению микроорганизмами и обладают хорошей стабильностью каждого из активных фармацевтических ингредиентов.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения выбранный ацетатный или цитратный буферный раствор имеет рН от 4,5 до 5,5.
В более предпочтительном воплощении изобретения выбранный ацетатный или цитратный буферный раствор имеет рН около 5,5.
Результаты проведенных экспериментов показывают, что ацетатные или цитратные буферные растворы по сравнению с другими буферными растворами (например, фосфатными) обеспечивают высокую стабильность, нулевое или очень малое загрязнение и высокую гомогенность жидких препаратов трех указанных активных фармацевтических ингредиентов. Композиции по изобретению, в особенности с ацетатным буферным раствором, высоко стабильны и устойчивы к загрязнению микроорганизмами, даже в отсутствие консервантов. В частности, по наблюдениям авторов данного изобретения растворы, содержащие в качестве несущей среды ацетатный буферный раствор, не нуждаются ни в каких консервантах для того, чтобы удовлетворять условию стабильности.
В этом отношении одна из конкретных целей изобретения относится к фармацевтическим композициям в виде жидкого раствора, пригодного для перорального применения, который содержит
баклофен, сорбит и налтрексон,
ацетатный буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до 5,5, и при необходимости ароматизирующий агент.
Как правило, такая композиция не содержит консервантов. Более предпочтительно такая композиция не содержит парагидроксибензоатов (парабенов).
Следовательно, в одном из частных случаев осуществления изобретения такая композиция особенно подходит для применения у детей.
В другом частном случае осуществления изобретения указанная композиция без парабенов расфасована на однократные дозы. Такая единичная лекарственная форма содержит 1, 1/2, 1/3 или 1/4 суточной терапевтической дозы композиции по данному изобретению. В одном из предпочтительных воплощений изобретения единичная лекарственная форма содержит половину суточной терапевтической дозы.
Компоненты композиций по изобретению могут использоваться в различных концентрациях или соотношениях, подбираемых специалистом в данной области техники.
В одном из воплощений изобретения баклофен и налтрексон присутствуют в соотношении баклофен/налтрексон (мас./мас.), составляющем от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 10, более предпочтительно около 8,6.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения сорбит и налтрексон присутствуют в соотношении сорбит/налтрексон (мас./мас.), составляющем от 100 до 500, предпочтительно от 200 до 400, более предпочтительно около 300.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения баклофен, сорбит и налтрексон присутствуют в растворе в соотношении баклофен/сорбит/налтрексон (мас./мас./мас.)=х/у/1, где х составляет от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 10, более предпочтительно около 8,6, у составляет от 100 до 500, предпочтительно от 200 до 400, более предпочтительно около 300.
В этой связи одной из целей изобретения является фармацевтическая композиция в виде раствора, содержащего баклофен, сорбит и налтрексон в соотношении баклофен/сорбит/налтрексон
- 5 029478
(мас./мас./мас.)=х/у/1, где х составляет от 2 до 20, предпочтительно от 5 до 10, более предпочтительно около 8,6, у составляет от 100 до 500, предпочтительно от 200 до 400, более предпочтительно около 300.
В другом воплощении изобретения налтрексон присутствует в растворе в конечной концентрации от 1 до 200 мкг/мл, предпочтительно от 10 до 100 мкг/мл.
В одном из частных случаев осуществления изобретения концентрация налтрексона составляет около 7 мкг/мл. В другом частном случае осуществления данного изобретения концентрация налтрексона составляет около 14 мкг/мл.
Композиции с такими низкими дозами (а именно с концентрацией налтрексона около 7 или 14 мкг/мл) представляют особенный интерес в педиатрической практике. В одном из частных случаев осуществления изобретения такие композиции особенно подходят для препаратов, предназначенных для детей.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения концентрация налтрексона составляет около 70 мкг/мл. В другом предпочтительном воплощении изобретения концентрация налтрексона составляет около 140 мкг/мл.
В одном из частных случаев осуществления изобретения концентрация несущей среды, например цитратного или ацетатного буферного раствора в композиции в виде раствора по данному изобретению, составляет 0,2М.
В более конкретном воплощении изобретения раствор по данному изобретению не имеет в своем составе парабенов и содержит
баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов в соотношении около 8,6/300/1 (мас./мас./мас.) соответственно,
ацетатный буферный раствор в качестве несущей среды с рН около 5,5 и при необходимости ароматизирующий агент.
Такие композиции особенно предпочтительны, поскольку, хотя и нет научных доказательств потенциальной токсичности парабенов, композиции без парабенов предпочтительны.
Консерванты.
В зависимости от дозировки, и/или рН, и/или природы буферного раствора может оказаться желательным добавлять в композицию по изобретению консервирующий агент для повышения ее стабильности.
Консерванты для композиций по изобретению можно выбирать из фармацевтически приемлемых консервирующих агентов, например парабенов, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бензойной кислоты, бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола, аскорбата кальция, пропионата кальция, сорбата кальция, каприловой ксилоты, дилаурилтиодипропионата, эриторбовой кислоты, гваяковой камеди, глутатиона, бисульфита калия, метабисульфита калия, сорбата калия, пропионовой кислоты, пропилгаллата, аскорбата натрия, бензоата натрия, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, пропионата натрия, сорбата натрия, сульфита натрия, сорбиновой кислоты, хлорида олова, диоксида серы, тиодипропионовой кислоты и/или токоферолов.
Соответственно в одном из своих воплощений изобретение относится к раствору, содержащему баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов,
цитратный или ацетатный буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до 5,5, и по меньшей мере один консервирующий агент.
Говоря конкретнее, оказалось, что добавление по меньшей мере одного парабена эффективно подавляет микробный рост; это особенно предпочтительно в случае жидких препаратов, предназначенных для перорального применения. Указанный по меньшей мере один парабен выбирают из бензилпарабена, бутилпарабена, этилпарабена, изобутилпарабена, изопропилпарабена, метилпарабена, пропилпарабена или любой из их солей. Особенно предпочтительны метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия.
Соответственно в одном из своих воплощений изобретение относится к раствору, содержащему баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов, цитратный буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до 5,5, и по меньшей мере один парабен.
В другом своем воплощении изобретение относится к раствору, содержащему баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов, ацетатный буферный раствор с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до 5,5, и по меньшей мере один парабен.
В одном из частных случаев осуществления изобретения указанный по меньшей мере один парабен является метилпарабеном и/или пропилпарабеном. В более конкретном воплощении данного изобретения указанный по меньшей мере один парабен является метилпарабеном натрия и/или пропилпарабеном натрия. Метилпарабен натрия и/или пропилпарабен натрия можно использовать в концентрации около 0,18% (мас./об.) и около 0,02% (мас./об.) соответственно. Как по показано на примерах в экспериментальной части настоящего документа, авторами изобретения обнаружены стабильные растворы, в которых активные фармацевтические ингредиенты не подвержены деградации при концентрациях парабенов гораздо ниже безопасных доз, указанных в рекомендациях Европейского агентства лекарственных
- 6 029478
средств, а именно 166 мг/сут для метилпарабена и 50 мг/сут для пропилпарабена [24]. Это представляет особенный интерес для применения у детей или при пожизненном/хроническом лечении.
В одном из воплощений изобретения дозы метилпарабена и пропилпарабена составляют менее 166 и 50 мг/сут соответственно.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения дозы метилпарабена и пропилпарабена составляют менее 80 и 25 мг/сут соответственно.
В одном из более предпочтительных воплощений изобретения дозы метилпарабена и пропилпарабена составляют около 18 и 2 мг/сут.
В одном из еще более предпочтительных воплощений изобретения предлагаемые композиции не содержат парабенов.
Ароматизирующие агенты.
В одном из частных случаев осуществления изобретения предлагаемые композиции содержат также по меньшей мере один агент, придающий вкус или аромат. Такие агенты могут маскировать вкус активных фармацевтических ингредиентов и/или других веществ, например буферного раствора, и облегчать пероральное применение. Ароматизирующие агенты могут быть выделенными из природных источников, например эфирные масла из цветков, плодов или корней растений, или же синтезированными искусственно. В композициях по изобретению можно использовать множество разнообразных фармацевтически приемлемых ароматизирующих агентов. Предпочтительные ароматизирующие агенты не мешают количественному определению активных фармацевтических ингредиентов и не нарушают стабильность препаратов по данному изобретению. Ароматизирующий агент подбирают по его способности маскировать неприятный вкус. Ароматизирующие агенты выбирают из фармацевтически приемлемых веществ, обусловливающих вкус/запах, например ванилина, изоамилацетата, ацетальдегида, ацетоина, аконитовой кислоты, анетола, бензальдегида, Ν-масляной кислоты, Ό- или Ь-карвона, коричного альдегида, цитраля, деканаля, диацетила, этилацетата, этилбутирата, этилванилина, эвгенола, гераниола, геранилацетата, глицерина трибутирата, лимонена, линалоола, линалилацетата, Ь-яблочной кислоты, метилантранилата, 3-метил-3-фенилглицидной кислоты, этилового эфира или пиперонала. Предпочтительными ароматизирующими агентами являются ванилин или изоамилацетат (банановая эссенция).
Таким образом, предпочтительный раствор по изобретению содержит баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов,
ацетатный или цитратный буферный раствор в качестве несущей среды с рН от 4 до 7, более предпочтительно от 4,5 до 5,5,
при необходимости по меньшей мере один консервирующий агент, и ароматизирующий агент, предпочтительно выбираемый из ванилина или изоамилацетата.
При использовании в качестве несущей среды ацетатного буферного раствора особенно предпочтителен изоамилацетат. Предпочтительная концентрация изоамилацетата составляет от 0,1 до 2,0 мг/мл, более предпочтительная около 0,4 мг/мл.
Более предпочтительный раствор по изобретению содержит
баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов в соотношении около 8,6/300/1 (масса/масса/масса) соответственно, и
ацетатный буферный раствор в качестве несущей среды с рН от 4 до 7, предпочтительно от 4,5 до
5,5, и
изоамилацетат предпочтительно в концентрации от 0,1 до 2,0 мг/мл.
Конкретные примеры состава композиций по изобретению приведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Ингредиенты (количество в I мл композиции) №1 №2 №3 №4 №5 №6
0-сорбит (мг) 4,2 4,2 21 21 42 42
Налтрексон НС1 (мг) 0,014 0,014 0,07 0,07 0,14 0,14
Баклофен КБ (мг) 0,12 0,12 0,6 0,6 1,2 1,2
Ацетатный буферный раствор с рН 5,5 до МД
Метилпарабен натрия (мг) 1,8 - 1,8 - 1,8 -
Пропилпарабен натрия (мг) 0,2 - 0,2 - 0,2 -
Изоамилацетат (мг) 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Другие вещества.
При необходимости, оцениваемой специалистом в данной области техники, в композиции по данному изобретению могут быть добавлены дополнительные вещества, совместимые с фармацевтическими препаратами для перорального применения. Это могут быть, например, по меньшей мере еще один совместимый с прочими лекарственный агент или биологически активная добавка к пище, другие совместимые эксципиенты, например сахар или подсластитель, краситель, эмульгатор, солюбилизатор, антиоксидант, агент, влияющий на вязкость, усилитель запаха/вкуса, вспомогательный растворитель или консервант.
- 7 029478
Например, подсластители или сахара выбирают из декстрозы, глицерина, мальтита, стевии, аспартама, сукралозы, неотама, ацесульфама калия и/или сахарина. В зависимости от количества сахара, добавленного в раствор по данному изобретению, может получиться сироп - эту лекарственную форму можно считать предпочтительной в случае, если данный препарат предназначен специально для детей.
Примерами красителей являются Е 102 (тартразин), Е 103 (хризоин 8), Е 104 (хинолиновый желтый), Е 105 (желтый прочный АВ), Е 110 (желтый апельсиновый 8, желтый "солнечный закат" РСР), Е 111 (оранжевый ΟΟΝ), Е 120 (кошениль, карминовая кислота), Е 122 (азорубин, кармуазин), Е 123 (амарант), Е 124 (кошенилевый красный А, понсо/пунцовый 4 К), Е 125 (скарлет ΟΝ), Е 126 (понсо/пунцовый 6 К), Е 131 (патентованный синий V), Е 132 (индиготин, индигокармин), Е 141 (медный комплекс хлорофилла или хлорофиллинов), Е 151 (бриллиантовый черный ΒΝ, черный ΡΝ), Е 152 (черный 7984), Е 153 (черный угольный, растительный уголь), Е 160 (а), (альфа-, бета-, гамма-каротины), Е 160 (Ь) (биксин и норбиксин (экстракт руку/аннато)), Е 162 (свекольный красный, бетанин), Е 171 (диоксид титана), Е 172 (оксиды и гидроксиды железа) или Е 181 (жженая умбра).
В одном из своих воплощений изобретение относится к способу получения одной из рассматриваемых выше композиций, содержащей баклофен, сорбит и налтрексон, и смешивание указанных активных ингредиентов в растворе с цитратным или ацетатным буферным раствором, имеющим рН от 4 до 7. Этот способ может также включать добавление в указанный раствор одного или более других агентов, например, в частности, консерванта и/или ароматизирующего агента. Композиции по данному изобретению могут содержать также дополнительные активные агенты.
Конкретный метод получения композиции по изобретению включает этапы: ί) получение раствора:
отмеряют около 20% желаемого конечного объема ацетатного буферного раствора (например, концентрацией 0,17М),
затем растворяют метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия,
затем нагревают до 45-55°С, предпочтительно до около 50°С, перемешивая до растворения, затем остужают до около 25-35°С, как правило до около 30°С; ίί) получение другого раствора:
отмеряют около 70% желаемого конечного объема ацетатного буферного раствора (например, концентрацией 0,1М),
затем добавляют сорбит, налтрексон и баклофен, затем перемешивают до растворения;
ίίί) смешивание растворов, полученных на этапах ί) и ίί), предпочтительно осторожное перемешивание в течение 5 мин,
ίν) добавление ароматизирующего агента (например, банановой эссенции) в раствор, полученный на этапе ίίί), и перемешивание до растворения,
ν) при необходимости подведение рН до 5,4-5,6 с помощью 50%-ного (мас./мас.) раствора ΝαΟΗ или ледяной уксусной кислоты (>99,0%), и
νί) доведение объема до конечного значения ацетатным буферным раствором (например, концентрацией 0,17М).
Другой пригодный способ получения композиции по изобретению включает этапы:
ί) отмеряют около 90% суммарного объема воды, требующегося для получения желаемой порции
препарата,
ίί) при необходимости добавляют метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия и перемешивают до растворения,
ίίί) прибавляют тригидрат ацетата натрия и ледяную уксусную кислоту и перемешивают до растворения,
ίν) прибавляют сорбит, налтрексон и баклофен, ν) прибавляют изоамилацетат и перемешивают до растворения,
νί) если нужно, подводят рН до 5,4-5,6 с помощью 50%-ного (мас./мас.) раствора ΝαΟΗ или ледяной уксусной кислоты (>99,0%), и
νίί) доливают воду до нужной массы.
Композицию по изобретению можно расфасовывать, что, как правило, делается в стерильных условиях, в любые подходящие емкости или приспособления, например склянки (бутылки, флаконы), стеклянные или пластиковые однодозовые емкости, например пробирки, ампулы, упаковки в виде трубочки и прочее. Чаще фармацевтические препараты по данному изобретению предоставляются больным в индивидуальных наборах, включающих дозаторы или иные средства для введения отмеренных единичных доз, и сами эти дозы, объединенные в одной упаковке, обычно в блистере; такой набор служит для применения у данного пациента в течение определенного периода лечения. Включение в индивидуальный набор инструкции по его применению улучшает, как показано, соблюдение больным назначенного врачом режима лечения. Индивидуальный набор пациента может включать однодозовые пакетики или ампулы, содержащие нужное количество жидкого препарата, описанного в настоящем документе.
- 8 029478
Или же в индивидуальный набор для пациента входит относительно большая емкость (например, бутылка) с препаратом; тогда данное изобретение также относится к фармацевтическим наборам, включающим такую емкость (бутылку, флакон), содержащую какой-либо жидкий препарат из числа описанных в настоящем документе, стаканчик (им может служить крышка или колпачок) и/или пипетку или крышку с пипеткой и при необходимости инструкции по применению.
Бутылка или иная подобная емкость для препарата по изобретению может быть из любого подходящего материала, пригодного с учетом требований к хранению и использованию, в том числе полимеров, металла, стекла и др. Важно, чтобы материал, из которого изготовлена емкость, не мешал эффекту компонентов описанного в настоящем документе жидкого препарата. В одном из воплощений изобретения емкость для препарата стеклянная. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения используются бутылки из оранжевого стекла, чтобы защитить активные фармацевтические ингредиенты от разрушительного действия света.
Объем указанной емкости (бутылки и т.п.) подбирают соответственно тому его объему, который может быть введен пациенту в течение периода стабильности жидкого препарата из числа описанных в настоящем документе. Например, если раствор стабилен в течение дней после вскрытия упаковки и его будут вводить больному два раза в день по 5 мл, то он может храниться в бутылке объемом 100 мл. Специалисту в данной области техники не составит труда привести в соответствие объем бутылки и вводимый объем препарата, как описано выше.
Пипетки для препаратов по изобретению используются стеклянные, пластиковые или из любого другого материала, подходящего для использования и хранения описанных в настоящем документе жидких растворов. Пипетки могут быть градуированными - это облегчает применение указанных жидких растворов. В одном из воплощений данного изобретения используется градуированная 5-миллилитровая пипетка.
Под крышкой (колпачком) понимается предмет, закрывающий отверстие емкости и соответствующий ему по форме, что включает (но не ограничивается перечисленным здесь) крышки с защитой от детей, влагонепроницаемые крышки, крышки с пипеткой, сплошные крышки, пластиковые или полимерные крышки. В одном из воплощений данного изобретения крышка навинчивающаяся или блокируемая.
Для обеспечения должной плотности соединения емкости с крышкой, емкости с пипеткой, крышки с пипеткой или емкости с крышкой и пипеткой может требоваться уплотняющий элемент. Уплотнитель может прилагаться отдельно, так что его потом вставляют в горлышко емкости или в крышку, или надевают на пипетку, или же он уже встроен в нужное место.
Изобретение также относится к наборам, включающим упаковку, содержащую четыре емкости (бутылки) жидкого препарата из числа описанных в настоящем документе и четыре пипетки, предназначенные для забора нужного количества указанного жидкого препарата, и/или инструкции по их применению.
В другом своем аспекте изобретение относится к набору, позволяющему на месте приготовить раствор из числа описанных в настоящем документе для немедленного применения.
В одном из предпочтительных своих аспектов изобретение относится к наборам, включающим несколько единичных доз в ампулах, пробирках, упаковках в виде трубочек и др. Единичные дозы особенно привлекательны при многократном введении препарата.
Единичная доза может составлять суточную терапевтическую дозу препарата целиком или же ее половину, треть или четверть. В другом воплощении данного изобретения единичная лекарственная форма содержит половину суточной терапевтической дозы композиции по данному изобретению.
Фармацевтические композиции по изобретению можно использовать применительно к млекопитающим, в том числе к людям, для лечения любого заболевания, при котором эффективно предлагаемое в настоящем документе сочетание лекарственных агентов, в частности заболеваний нервной системы (например, болезни Шарко-Мари-Тута, в особенности типа 1А; невропатической боли, синдрома абстиненции при прекращении приема алкоголя или наркотических средств и болезни Паркинсона). Указанные композиции особенно подходят для лечения болезни Шарко-Мари-Тута.
Таким образом, в одном из своих воплощений изобретение относится также к применению предлагаемых в настоящем документе композиций для лечения болезни Шарко-Мари-Тута.
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний нервной системы (например, болезни Шарко-Мари-Тута, невропатической боли, синдрома абстиненции при прекращении приема алкоголя или наркотических средств, болезни Паркинсона и др.) и, в частности к способу лечения болезни ШаркоМари-Тута у нуждающихся в том индивидов, включающему введение указанному индивиду эффективного количества композиции по данному изобретению.
Другие аспекты и преимущества изобретения описываются в нижеследующей экспериментальной части настоящего документа, носящей иллюстративный характер.
Примеры
I. Раствор как лекарственная форма.
Рассматривалось применение раствора и твердой суспензии в капсулах. Эта последняя лекарственная форма основана на использовании носителя, который твердый при температуре ниже 40°С и рас- 9 029478
плавляется при температуре около 55°С. Такой препарат можно считать предпочтительной лекарственной формой для обеспечения равномерного распределения налтрексона (активного начала, присутствующего в препарате в наименьшем количестве). В качестве носителя был выбран Ό-альфа-токоферолполиэтиленгликоль 1000-сукцинат (ΥΕΤΡΟδ), потому что это широко используемый и хорошо охарактеризованный, удовлетворяющий критериям безопасности (ΟΚΑδ) эксципиент.
Стабильность соединений в растворе и в суспензии оценивали путем измерения остаточной концентрации активных фармацевтических ингредиентов или появления продуктов деградации через одну неделю при температуре 25°С. В мягком препарате концентрация баклофена снижалась на 14%, тогда как количество примеси А (основной продукт деградации баклофена) возрастало на 75% за одну неделю при 25°С; это наблюдение свидетельствует о значительной зависящей от температуры и времени деградации баклофена в мягком препарате. В растворе же активные фармацевтические ингредиенты по изобретению были стабильны. Эти результаты представлены в приведенной ниже табл. 3.
Таблица 3
Стабильность соединений
Соединение Раствор Капсулы (мягкий препарат)
Баклофен + -
Сорбит + +
Налтрексон + +
Пропилпарабены + Ν/Α
+ - показатели стабильности отвечают критериям Европейской фармакопеи;
- - показатели стабильности не отвечают критериям Европейской фармакопеи;
Ν/Α - данные отсутствуют.
Эти результаты подтверждаются определением стабильности в течение одной недели при температуре 50°С, что можно считать свидетельством долговременной стабильности данных соединений, отвечающей рекомендациям фармакопеи.
II. Получение и физико-химические свойства растворов по изобретению.
В приведенных ниже табл. 4А и 4В представлены композиции в виде растворов, полученных, как описано в настоящем документе (объем доводили до 100 мл буферным раствором).
Таблица 4А
Композиция (номер)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Сорбит % (массГмасса) 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 0,21 2,1
Налтрексон % (масса/масса) 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 7Е-04 0,007
Баклофен % (масса'масса) 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,006 0,06
Ацетатный буферный раствор 0,2м рН4,5 рН5 рН5,5 / / / / / I рН5 / 1 рН 5.5
% (масса/объем) - масса в граммах на 100 мл конечной композиции.
- 10 029478
Таблица 4В
Композиция (номер)
14 15
СорбиТ, % (масса/масса) 4,2 4,2
Налтрексон, % (масса/масса) 0,014 0,014
Баклофен, % (масса/масса) 0,12 0,12
Ацетатный буферный раствор 0,2 М рН 5,5 рН5,0
Метилпарабен-натрий % (масса/объем) 0,18 0,18
Пропилпарабен-натрий % (масса/объем) 0,02 0,02
Изоамилацетат (банановая эссенция) % (масса/объем) 0,04 0,04
% (масса/масса) - масса в граммах на 100 г конечной композиции;
% (масса/объем) - масса в граммах на 100 мл конечной композиции.
Проверяли стабильность этих композиций в различных условиях. Как показано ниже, в ряде проверок растворы по данному изобретению оказались стабильными. Например, они оставались прозрачными и устойчивыми без образования осадка или деградации активных ингредиентов (см. результаты определения химической стабильности ниже). Кроме того, когда проверявшиеся растворы подвергали чередованию охлаждения (в холодильнике) и пребывания при комнатной температуре, в их внешнем виде и стабильности не отмечалось никаких изменений.
А. Химическая стабильность/микробный рост.
При проверке стабильности различных препаратов отмечали изменения рН, внешнего вида и окраски раз в неделю на протяжении месяца при температуре 5, 25 и 40°С (эти данные суммированы в табл. 5.А). Растворы по данному изобретению, содержавшие цитратный, ацетатный либо фосфатный буферный раствор, оказались стабильными: рН, окраска и внешний вид не изменялись (см. табл. 5А), Первоначальные наблюдения в точке "1 неделя" подтверждают, что рН, цвет и внешний вид растворов п°14 и 15 стабильны при температуре 25, 40 и 5 - 40°С при 24-часовом температурном цикле. В каждом из взятых условий исследования в растворах п°14 и 15 содержание налтрексона, баклофена и сорбита не изменялось (табл. 5В). Наилучшая стабильность наблюдалась при использовании ацетатного буферного раствора с рН 5,5. В отношении деградации активных фармацевтических ингредиентов препараты, содержавшие цитратный или ацетатный буферные растворы, были очень стабильными даже в отсутствие консервантов. Препараты, содержавшие фосфатный буферный раствор, были склонны к загрязнению микроорганизмами; препараты, содержавшие цитратный буферный раствор, без консервантов тоже легко, хотя и в меньшей степени, заселялись микробами (см. табл. 6).
Что касается химической стабильности активных фармацевтических ингредиентов, то препарат считался стабильным в этом отношении, если через 4 недели при температуре 25°С концентрация данного активного фармацевтического ингредиента снижалась менее чем на 5% (см. табл. 5А). Наилучшая стабильность наблюдалась у растворов, содержавших в качестве несущей среды ацетатный буферный раствор (композиции п° 1-3). В препаратах, содержавших в качестве несущей среды фосфатный буферный раствор, наблюдалось снижение содержания баклофена, особенно в случае раствора п°5, в котором снижение содержания баклофена достигало 40% (относительно исходной концентрации). В растворе п°5 (фосфатный буферный раствор, рН 5,0) наблюдалось снижение концентрации налтрексона. В препаратах, содержавших фосфатный буферный раствор (п° 4 и 6), также наблюдалось снижение концентрации сорбита.
По-видимому, ацетатный и цитратный буферные растворы являются наилучшими несущими средами с точки зрения стабильности растворов и химической стабильности активных фармацевтических ингредиентов. Примечательно, что препараты с ацетатным буферным раствором не склонны к загрязнению микроорганизмами (см. табл. 6).
- 11 029478
Таблица 5А
Раствор (номер)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
рН, цвет, внешний вид (5°С. 25°С, 40°С) +++ +++ +++ + + + ++ ++ ++
Деградация активных фармацевтических ингредиентов (4 недели при 40°С) Баклофен (%. номинальное значение) Исходно 95,5 98,1 97.5 93 89.3 98.7 97.5 98.4 97.9
Измерено 96,0 98,5 96,4 84,5 52,4 92,7 93,6 96,0 98,4
Налтрексон <%, номинальное значение) Исходно 94,0 95,9 97.1 84.3 82.9 Ν/Α 91.8 91.1 Ν/Α
Измерено 93,0 95,5 95,7 86,9 58,4 Ν/Α 91,4 91,7 Ν/Α
Сорбит(%, номинальное значение) Исходно 95,2 99,0 97.1 95.7 95.7 91.9 97.1 98.1 97.1
Измерено 96,7 99,5 98,6 80,0 94,3 79,5 98,1 96,2 95,7
+++, ++ и + - показатель удовлетворения требованиям (в порядке убывания); Ν/Α - нет данных.
Таблица 5В
Результаты (мг/мл)
Баклофен Налтрексон Сорбит
Раствор (п°) 14 15 14 15 14 15
Исходно 1,18 1,20 0,132 0,134 41,5 41,2
25°С (1 неделя) 1,19 1,18 0,130 0,132 41,2 41,2
40°С (1 неделя) 1.19 1.19 0,131 ОДЗЗ 41,9 41,6
5 - 40аС (1 неделя, температурный цикл) 1,20 1,18 0,131 0,131 42,0 41,5
Таблица 6
Нет - не содержит микроорганизмов;
++ и +++ - среднее и сильное загрязнение микроорганизмами соответственно.
С целью повышения стабильности композиций, особенно содержавших цитратный буферный раствор, был испытан ряд консервантов (например, пропиленгликоль или парабены). Было обнаружено, что при использовании парабенов (метилпарабена натрия и пропилпарабена натрия; см.табл. 7) препараты, содержащие цитратный буферный раствор, устойчивы к загрязнению микроорганизмами. А препараты с фосфатным буферным раствором не удавалось стабилизировать и избежать загрязнения микроорганизмами даже в присутствии консервантов (см. табл. 6 и 7).
Таблица 7
Раствор (номер) 2 5 8 10 11 12
Несущая среда Ацетатный буферный раствор Фосфатный буферный раствор Цитратный буферный раствор Ацетатный буферный раствор Фосфатный буферный раствор Цитратный буферный раствор
Консерванты Отсутствуют Парабены
Загрязнение микроорганизмами Нет +++ ++ Нет ++ Нет
Нет - не содержит микроорганизмов;
++ и +++ - среднее и сильное загрязнение микроорганизмами соответственно.
В. Вкусовые качества препарата и соблюдение пациентом режима терапии.
В случае лекарственных препаратов, предназначенных для перорального применения, весьма важны вкусовые качества, с которыми прямо связано соблюдение пациентом режима терапии, особенно при лечении хронических состояний. Обязательным условием использования ароматизирующих агентов является отсутствие их негативного влияния на активные фармацевтические ингредиенты, снижения их стабильности. Г оворя конкретнее, в присутствии ароматизатора не должны ухудшаться показатели качественного и количественного определения активных фармацевтических ингредиентов.
Был испытан ряд ароматизирующих агентов. От некоторых из них в итоге пришлось отказаться, поскольку они негативно влияли на активные фармацевтические ингредиенты и тем самым затрудняли их дальнейшее количественное определение. Были проверены вкусовые качества ванилина и изоамилацетата. Проверка состояла, вкратце, в том, что испытуемым добровольцам давали на язык по капле каждого из взятых для испытания препаратов. Испытуемых просили оценить вкусовые качества растворов по шкале от 0 (очень невкусно) до 10 (очень вкусно).
Наилучшие оценки получили растворы, содержавшие изоамилацетат.
С. Нормативные требования.
Все лекарственные средства должны соответствовать рекомендациям фармакопей, ограничивающим концентрацию примесей в фармацевтических продуктах. Необходимые критерии определены в установлениях и документах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (1СН).
- 12 029478
Для изучения стабильности раствора п°13 его помещали при комнатной температуре на продолжительное время соответственно установленным требованиям 1СН: определяли появление продуктов деградации активных фармацевтических ингредиентов и родственных им соединений в растворах через 24 месяца хранения при 25°С и относительной влажности (КН) 60%.
Известно, что примесь А, а именно лактам (К8)-4-амино-3-(4-хлорфенил)масляной кислоты с относительным временем удерживания (ККТ) при высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) 0,82-0,83, образуется в ходе синтеза баклофена и количество этого продукта деградации возрастает в процессе хранения препарата.
Из числа соединений, родственных сорбиту, определяли маннит (ККТ 1,21-1,23) и идитол (ККТ 0,88-0,89).
Как представлено в табл. 8, свойства продукта по данному изобретению согласуются с нормативными требованиями.
Таблица 8
Проверка по 1СН Результаты через 24 месяца при 25°С и 60% КН
Стабильность сорбита
Количество сорбита* +
Соединения, родственные сорбиту^ +
Стабильность баклофена
Количество баклофена* +
Примесь +
Стабильность налтрексона
Количество налтрексона* +
Соединения, родственные налтрексону^ +
Другое
Количество парабенов* +
рН (опасно - изменение рН на 0,2 единицы или более) +
Микробиологическая чистота (опасно - присутствие любых микроорганизмов в любом количестве) +
¥ - "опасно" - ±5% (общая площадь) от исходного значения;
| - "опасно" - увеличение на 0,1% (общая плошадь) или более;
КН - относительная влажность;
(+) - соответствует требованиям.
После начальной недели наблюдений растворы 14 и 15 также соответствовали ограничениям согласно действующим нормативным требованиям к фармацевтическому продукту. В табл. 9 представлен состав композиций по наиболее предпочтительным воплощениям данного изобретения.
Таблица 9
Компонент Состав
% (масса/объем) % (масса/масса)
Метилпарабен натрия 0, 180 0, 176
Пропилпарабен натрия 0, 020 0, 020
ϋ-сорбит 4, 200 4, 101
Налтрексон-НС1 0, 014 0, 014
Баклофен (форма К8) 0, 120 0, 117
Изоамилацетат (банановая эссенция) 0, 040 0, 041
Ацетатный буферный раствор рН 5,5 до 100 -
Тригидрат ацетата натрия 2, 221
Ледяная уксусная кислота 0, 241
Вода для инъекций 93, 070
% (масса/масса) - количество в граммах на 100 г конечной композиции;
% (масса/объем) - количество в граммах на 100 мл конечной композиции.
Ό. Получение продукта.
Для получения композиций по изобретению разработаны два усовершенствованных способа. Эти способы описаны ниже при помощи двух схем. Приведенная ниже представляет первый метод изготовления композиций по данному изобретению.
- 13 029478
Взять около 20% суммарного требуемого объема ацетатного буферного раствора концентрацией 0,17 М (раствор А)
I
V
Растворить метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия
I
| <- Нагреть до 50°С, перемешивая до растворения | Когда растворится, охладить до около 30°С
V
Раствор В
До около 70% требуемого объема ацетатного буферного раствора концентрацией 0,17 М (Раствор А)
I
| <- Добавить сорбит, налтрексон-НС1 и баклофен | 4- Смешать и перемешивать до растворения | при помощи верхнеприводной мешалки
V
Раствор С
Прибавить раствор В к раствору С
I '
| 4- Перемешивать 5 минут при помощи верхнеприводной мешалки
V
Прибавить банановую эссенцию I I
| Перемешивать до растворения верхнеприводной мешалкой
V
Проверить рН
I
| 4· Подвести рН до 5,4-5,6 с помощью 50%-ного (масса/масса) раствора | КаОН или ледяной уксусной кислоты (>99.0%)
V ' '
Довести объем до нужного значения ацетатным буферным раствором (0.17 М)
I '
V
Разлить по 100 мл в склянки из оранжевого стекла
Следующая схема представляет другой способ серийного изготовления композиций по изобретению. Этот способ особенно предпочтителен, так как в нем меньше этапов, а также нет необходимости в начальной стадии нагревания.
Взять около 90% суммарного требуемого для данной партии объема воды
I '
ν
<- Прибавить метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия
I
ν
¢- Перемешивать до растворения верхнеприводной мешалкой
I
V
<- Прибавить тригидрат ацетата натрия и ледяную уксусную кислоту
I ' '
ν
¢- Перемешивать до растворения верхнеприводной мешалкой
I
V
<- Прибавить сорбит, налтрексон-НС1 и баклофен
I
V
<- Прибавить изоамилацетат (банановую эссенцию)
I '
V
<- Перемешивать до растворения верхнеприводной мешалкой Проверить рН
I
| А Подвести рН до 5,4-5,6 с помощью 50%-ного (масса/масса) раствора | КлОН или ледяной уксусной кислоты (>99,0%)
V
Довести массу до нужного значения водой
I
V
Разлить по 100 мл в склянки из оранжевого стекла
Композиции, полученные этими способами, отвечают настоятельной потребности в препаратах, в которых объединены активные фармацевтические ингредиенты, содержащиеся в значительно различающихся концентрациях и находящиеся в стабильной форме, и которые не содержат парабенов, что представляет особенный интерес для применения у детей и при необходимости пожизненного приема лекарства. Привлекательно использовать для таких препаратов стеклянные емкости с градуированной пипеткой или однодозовые упаковки, поскольку это способствует соблюдению пациентом режима терапии при таких пожизненных/хронических инвалидизирующих заболеваниях, как болезнь Шарко-Мари-Тута.
- 14 029478
Список литературы
I ОегЬег и & ОаЬМ1ег ВН (1994) ОАВАВ апб абепозте гесерЮгз тесНа1е епЬапсетепх οί Фе К+ сиггет, ΙΑΗΡ, Ьу гебистд абепу1у1 сус1азе асйУ1Гу ΐη га( САЗ Ырросатра1 пеигопз. 3· Меигоркузю!. 72, 2360-7.
2. Ока К, Уататою М, Копака Т & Тотопада М (1996) ТЬе зЦцнЯсапсе οί агййс1а1 сегеЬгозрта1 Йшб аз регХ'изаХе апб епбопеигозигдегу. З'еигозигуугу 38, 733-6
3. Ανείΐΐηο АМ & Ьое&ег ГО (2000) 1птгахЬеса1 Ьас1оГеп Гог хЬе ХгеаттеШ οί ФХгасХаЫе зразхМху οί зрте ог Ьгат еНо1о§у. ЫеигопкхМаНоп 3, 75-81.
4. КеазХ Κ8Ι, СапХу ТМ & ВгезПп РАЗ (2004) Ога1 ζΐηο зиНаХе зо1иХ1опз 1пЫЬ11 з\уеех ХазХе регсерЬоп. Скет. Зепзез 29, 513-21
5 Маке1 ΝΟ, В1об§еП К. ХУПЪоигпе РЬ, НитрЬгеуз К & Ртпеу ΙΆ (2013) Мехаапа1у$15 οί пакгехопе апб асатргозахе Рог 1геайп§ а1соЬо1 и$е б1$огбег$: ννΐιεη аге Фезе тебюакопз тоз! Ιιβίρίΐιΐ? АЖИсИоп 108, 275-293.
6. Рпебтапп Ρϋ, Ме11о ϋ, Ьопегдап 8, Воигдаик С & Ο'ΤοοΙε ТР (2013) ΑνεΓδίοη ίο т)есХюп Ιίηιίΐδ ассерХаЪШХу οί ехХепбеб-ге1еа&е пакгехопе атоп§ Ьотекзз, а1соЬо1-берепбепХ райепк. Зи&з!. АЪиз. 34, 94-96.
7. Нике ОК, Могла Ν, Ато1б-Кееб ϋ & Так Кб (2009) 1тргоУ1п§ сНшса1 оиХсотез ΐη 1геаЬп§ Ьегот берепбепсе: гапбопкгеб, сопХгокеб Хпа1 οί ога1 ог 1тр1апХ пакгехопе Агск. Оеп. РзусЫаку 66, 1108-1115
8 Нике ОК & Ваззо МК (2000) ТЬе аззо^айоп Ье^ееп пакгехопе сотрПапсе апб баку δυρβΓνίδίοη. Еги§А1соко1 Ре\>. 19, 41-48
9 ЗХаЫ РН & \\'егпш|Ь СО (2008) РкагтасеиНса!Закз УМНеу
10 ЕИтауег Р, Αηιΐύοη ОЬ, С1етепХ В & ТезХа В (2004) Ьеззопз 1еатеб йот тагкехеб апб т\езхшайопа1 ргобги§з. 7 Скет. 47, 2393-404.
II ВеаитопХ К, А'еЬзхег К, Оагбпег I & Эаск К (2003) Ьезшп οί езХег ргобгидз 1о епкапсе ога1 аЬзогрйоп οί рообу регтеаЫе сотроипбз: сЬаПепаез ίο Фе бксоуегу зтепйзХ. Сигг. От§ Ме(аЪ. 4, 461-85.
12. Не1тЬасЬ Т, ОЬ ЭМ, 14 ЬУ, Кобпдиег-Нотебо Ν, Оагаа О & Р1екЬег Э (2003) Епгуте-тебкхеб ргес1р1Хабоп οί рагет бгидз кот τΗβΐτ рЬо5рЬахе ргобгидз. Ιηί. 3. Ркагт. 261, 81-92.
13 Зхейапзеп В, РЙекеп Си, Вгобт В, Епкзкоп АН, Апбегзеп К& Ргок]аег 5 (2004) 1тезйпа1 зо1и1е сагпегз: ап ονβΓνίεν/ οί ггепбз апб зХга1е§1ез ίοΓ ίηιρΓονΐη§ ога1 бги§ аЬзогрйоп. Еиг. 3. Ркагт. Зек 21, 3-16
14. 5Хе11а VI (2007) Рго<1ги§з: скаНеп^ез апс! гепагск. (А. Ргезз апб Зрппдег, ебз) 8рпп§ег Зтдароге РХе Ыткеб, Кеи·-Уогк
15. 5Хе11 а VI (2004) Ргобгидз аз хЬегареибсз Ехрег! Орт. Ткег. Ραί. 14, 277-280.
16. 8хе11а VI & Νιί-Аббае К\У (2007) Ргобгид зхгахешез ю охегеоте роог е/ахег зоФЫПху. Α(Ιν. Еги§ Еек\’. Рее. 59, 677-94.
17. ИдисФ Т & 5ге11а VI (1975) Рго-с1гиуз аз Νονβΐ Вги§ ОеИчегу Зуз(ет, АС8 5утроз Атепсап СЬепкса1 ЗойеХу, ХУазЬтдХоп, ОС
18 КосЬе ЕВ (1977) йем^п о/ ЫоркагтасеиИса1 ргорегкез 1кгои%к ргоЗп/уз апЗ апак>£.з: а зутрозшт, Атепсап Р ТЬе Асабету, ХУазЫпдХоп, ЭС.
19 Ьа1 К, ЗикЬипхЬетд I, Та1 ЕНЬ, ЫрабЬуау 3, Уао Р, ЗУаггеп М3, Ьио \¥, Ви Ь, Тбдиуеп 3, 2атога I, Реп§ О, О1аз Т, Вао У, ЬибМкоху М, РЬап Т, ЗсЬеиегтап КА, Уап Н, Сао М, \Уи ЦЦ, АппатаЫ Т, КаШагб 8Р, КоПег К, Оа11ор МА & Сипбу КС (2009) АгЬасЮГеп р1асагЫ1, а ηονεί К-Ьас1о1еп ргобгид: ппрго\;еб аЬзогрХюп, б13ХпЬибоп, техаЬоЬзт, апб еНттайоп ргоретеэ сотрагеб ννϊχΐι К-Ьас1оРеп. 7. Ркагтасок Ехр. Ткег. 330, 911-21
20 Хи Р, Реп§ О, РЬап Τ, ϋΐϋρ и, СЬеп 1Ь, СЬегпоу-Коаап Т, 2Ьап§ X, ОппбзХаГГК, Аппата1а1 Т, КоПег К, Оа11ор МА & АУизХго\у ϋΐ (2011) О1&соуегу οί а ηονεί роХепХ ОАВА(В) гесерХог адотзХ Вюог§. МеЗ. Скет. Ье#. 21, 6582-5
21 Напай К, Мозаб 8, АЬоиг1б К, №езз К& ЗраЬп-ЬапддихЬ Н (2011) ВасЮРеп езХег апб сагЬатаХе ргобги§ сапб1ба1ез: а 31тикапеоиз сЬготаЮигарЫс аззау, гезо1ийоп орбппгеб \νίΐ1ι ОгуЬаЬ 7. Ркагт. ВютеЗ. Апа1. 56, 569-76
22. ЬеасЬ АК & СЫ1е1 VI Ап кпго^ископ ίο Скетот/огтаксз (Зрппдег-Уег1а§ Νβ\ν Уогк 1пс, еб.)
23. КаЬтап ЗА, ВазЬхоп М, НоШбау СЬ, ЗсЬгабег К & ТЬотхоп ΙΜ (2009) 8та11 Мо1еси1е 8иЬ§гарЬ ОеХесХог (8Μ8Ώ) Юо1кк. 7. Скетт/огм. 1, 12.
24 Сотткхее ίοΓ Меб1ста1 РгобисХз ίοΓ Нитап (2013) ϊ&ββαίοηрарег оп 1ке пзе о/ 1пе!ку1- апс! ргору1рагаЪеп аз ехаргеМз ίη китап текста! ргос!ис1$ /ог ога! изе. ЕМА'СНМРЗВР'2729212012.
- 15 029478

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в виде раствора, содержащая баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов, ацетатный или цитратный буферный раствор с рН от 4 до 7.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой ацетатный или цитратный растворы имеют рН от 4,5 до 5,5.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая по меньшей мере один консервирующий и/или по меньшей мере один ароматизирующий агент.
  4. 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой сорбит и налтрексон присутствуют в соотношении мас./мас. (сорбит/налтрексон), составляющем от 100 до 500.
  5. 5. Композиция по п.4, в которой сорбит и налтрексон присутствуют в соотношении мас./мас. (сорбит/налтрексон), составляющем от 200 до 400.
  6. 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой баклофен и налтрексон присутствуют в соотношении мас./мас. (баклофен/налтрексон), составляющем от 2 до 20.
  7. 7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой баклофен и налтрексон присутствуют в соотношении мас./мас. (баклофен/налтрексон), составляющем от 5 до 10.
  8. 8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой баклофен, сорбит и налтрексон присутствуют в соотношении мас./мас./мас. около 8,6/300/1 соответственно.
  9. 9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой рН буферного раствора составляет около 5,5.
  10. 10. Композиция по п.3, в которой по меньшей мере один ароматизирующий агент является изоамилацетатом или ванилином.
  11. 11. Композиция по п.3, в которой по меньшей мере один консервирующий агент является парабеном.
  12. 12. Композиция по п.3, в которой по меньшей мере один консервирующий агент представлен метилпарабеном и/или пропилпарабеном.
  13. 13. Композиция по п.12, в которой метилпарабен и/или пропилпарабен используются в концентрации около 0,18% (мас./об.) и около 0,02% (мас./об.) соответственно.
  14. 14. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая
    баклофен, сорбит и налтрексон в качестве активных ингредиентов в соотношении мас./мас./мас. около 8,6/300/1 соответственно,
    ацетатный буферный раствор с рН около 5,5,
    около 0,18% (мас./об.) метилпарагидроксибензоата и 0,02% (мас./об.) пропилпарагидроксибензоата, около 0,04% (мас./об.) изоамилацетата.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-10, в которой буферный раствор является ацетатным и которая свободна от парабенов.
  16. 16. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая по меньшей мере одно из дополнительных веществ, выбираемое из антиоксидантов, эмульгирующих агентов, агентов, влияющих на вязкость, подсластителей, усилителей вкуса/аромата, красителей, вспомогательных растворителей и/или солюбилизирующих агентов.
  17. 17. Композиция по любому из предыдущих пунктов для лечения болезни Шарко-Мари-Тута.
  18. 18. Емкость, содержащая композицию по любому из предыдущих пунктов.
  19. 19. Набор, включающий емкость по п.18 и инструкции по применению.
  20. 20. Способ получения композиции по любому из пп.1-16, включающий обеспечение наличия баклофена, сорбита и налтрексона и смешивание указанных активных ингредиентов в растворе с цитратным или ацетатным буферным раствором, имеющим рН от 4 до 7.
EA201592227A 2013-06-05 2014-06-05 Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения EA029478B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170583 2013-06-05
PCT/EP2014/061664 WO2014195394A1 (en) 2013-06-05 2014-06-05 Stable oral solutions for combined api

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592227A1 EA201592227A1 (ru) 2016-04-29
EA029478B1 true EA029478B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=48569977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592227A EA029478B1 (ru) 2013-06-05 2014-06-05 Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10300015B2 (ru)
EP (1) EP3003268B1 (ru)
JP (1) JP6300906B2 (ru)
KR (1) KR102203491B1 (ru)
CN (2) CN105473131A (ru)
AU (1) AU2014276856B2 (ru)
BR (1) BR112015030268B1 (ru)
CA (1) CA2913331C (ru)
CY (1) CY1120758T1 (ru)
DK (1) DK3003268T3 (ru)
EA (1) EA029478B1 (ru)
ES (1) ES2691309T3 (ru)
HK (1) HK1223278A1 (ru)
HR (1) HRP20181607T1 (ru)
HU (1) HUE040023T2 (ru)
IL (1) IL242735B (ru)
LT (1) LT3003268T (ru)
MX (1) MX367210B (ru)
NZ (1) NZ714684A (ru)
PL (1) PL3003268T3 (ru)
PT (1) PT3003268T (ru)
RS (1) RS57906B1 (ru)
SG (1) SG11201509824UA (ru)
SI (1) SI3003268T1 (ru)
TR (1) TR201815059T4 (ru)
UA (1) UA115811C2 (ru)
WO (1) WO2014195394A1 (ru)
ZA (1) ZA201508675B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
EP2263665A1 (en) 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
SG11201509824UA (en) 2013-06-05 2015-12-30 Pharnext Stable oral solutions for combined api
SG11201606275WA (en) 2014-02-11 2016-08-30 Pharnext Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease
CA3036356A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Cutispharma, Inc. Suspensions and diluents for metronidazole and baclofen
CN106389313A (zh) * 2016-10-08 2017-02-15 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种巴氯芬口服液组合物
EP3582765B1 (en) * 2017-10-10 2021-04-28 Vertice Pharma, LLC Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
US10952981B2 (en) 2019-05-27 2021-03-23 Slayback Pharma Llc Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration
US10792262B1 (en) * 2019-07-29 2020-10-06 Saol International Limited Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives
US10610502B1 (en) 2019-08-30 2020-04-07 Metacel Pharmaceuticals, LLC Oral baclofen solutions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2263665A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW427904B (en) 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
WO1999016470A1 (fr) 1997-09-30 1999-04-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation orale
WO2000020024A2 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of non-thyroid disorders
WO2002049607A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Firmenich Sa Flavoured oral drug delivery system
JP3805646B2 (ja) 2001-05-25 2006-08-02 久光メディカル株式会社 医薬液剤
CA2478558C (en) * 2002-03-14 2012-09-11 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
FR2842422B1 (fr) 2002-07-16 2006-06-30 Univ Aix Marseille Ii Compositions destinees au traitement des neuropathies peripheriques, preparation et utilisations
EP1545517A1 (en) 2002-08-28 2005-06-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
WO2004091593A2 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
WO2004103263A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Dopamine and agonists and antagonists thereof for treatment of neurodegenerative diseases
JP4758897B2 (ja) 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
US20050191343A1 (en) 2003-11-26 2005-09-01 Shire Laboratories, Inc. Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
US20050220863A1 (en) 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
JP2006131545A (ja) 2004-11-05 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency 神経因性疼痛治療剤
GB0509052D0 (en) 2005-05-04 2005-06-08 Aimsco Ltd Combination therapy
US20070099947A1 (en) 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
DE102006016990A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Hermann, Holger Lars, Dr. Verwendung von Baclofen und Baclofen-Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
ES2365574T3 (es) 2007-01-11 2011-10-07 Xenoport, Inc. Formas de dosificación oral para liberación continua de un profármaco de r-baclofeno y procedimientos de tratamiento.
US20080255062A1 (en) 2007-02-13 2008-10-16 University Of Manitoba Axon regeneration from adult sensory neurons
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
EP2135607A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pharnext Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
EP2322163A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
IT1400067B1 (it) * 2010-05-21 2013-05-17 Molteni & C Spray nasale liquido contenente naltrexone a bassi dosaggi.
SI2796132T1 (sl) 2011-03-01 2018-09-28 Pharnext Terapija nevroloških motenj, ki temelji na baklofenu in akamprozatu
SG11201509824UA (en) 2013-06-05 2015-12-30 Pharnext Stable oral solutions for combined api
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2263665A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mhra: "BACLOFEN 5MG/5ML ORAL SOLUTION", 2 August 2010 (2010-08-02), pages 1-22, XP055084558, Retrieved from the Internet: URL:http://www.mhra.gov/uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con094157.pdf [retrieved on 2013-10-18] the whole document *
Pharminfotech: "baclofen", Formulation in Pharmacy Practice-eMixt, 31 August 2011 (2011-08-31), pages 1, 2, XP055084564, Retrieved from the Internet: URL:http://www.pharminfotech.co.nz/manual/Formulation/mi-xtures/baclofen.html [retrieved on 2013-10-18] the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015016676A (es) 2016-06-23
PT3003268T (pt) 2018-11-08
RS57906B1 (sr) 2019-01-31
CN113209101A (zh) 2021-08-06
MX367210B (es) 2019-08-08
ES2691309T3 (es) 2018-11-26
CY1120758T1 (el) 2019-12-11
AU2014276856B2 (en) 2018-11-15
EA201592227A1 (ru) 2016-04-29
UA115811C2 (uk) 2017-12-26
HK1223278A1 (zh) 2017-07-28
CA2913331A1 (en) 2014-12-11
JP2016521698A (ja) 2016-07-25
SG11201509824UA (en) 2015-12-30
HUE040023T2 (hu) 2019-02-28
WO2014195394A1 (en) 2014-12-11
SI3003268T1 (sl) 2019-01-31
LT3003268T (lt) 2018-12-10
US20160113867A1 (en) 2016-04-28
KR20160048040A (ko) 2016-05-03
US10300015B2 (en) 2019-05-28
HRP20181607T1 (hr) 2018-12-28
US20190290578A1 (en) 2019-09-26
NZ714684A (en) 2020-05-29
CN105473131A (zh) 2016-04-06
DK3003268T3 (en) 2018-11-05
EP3003268B1 (en) 2018-07-25
TR201815059T4 (tr) 2018-11-21
EP3003268A1 (en) 2016-04-13
CA2913331C (en) 2021-08-24
BR112015030268B1 (pt) 2023-01-31
JP6300906B2 (ja) 2018-03-28
ZA201508675B (en) 2017-07-26
KR102203491B1 (ko) 2021-01-14
BR112015030268A2 (pt) 2017-07-25
PL3003268T3 (pl) 2019-01-31
US10849851B2 (en) 2020-12-01
AU2014276856A1 (en) 2015-12-17
IL242735B (en) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029478B1 (ru) Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения
ES2211192T3 (es) Jarabe antihistaminico estabilizado que contiene acido aminopolicarboxilico como estabilizante.
US9050307B2 (en) Method for the preparation of a levothyroxine solution
JPH11514013A (ja) 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法
US11826343B2 (en) Compositions and methods for treating epilepsy, seizures and other conditions
AU2004287489B9 (en) Compositions comprising Cyclohexylamines and Aminoadamantanes
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
CN115645357B (zh) 一种拉考沙胺口服溶液处方及其制备工艺
BG66612B1 (bg) Фармацевтичен състав на разтвор за перорални капки, съдържащ метамизол
EP3593819A1 (en) Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa
JP2007008852A (ja) プラバスタチンを含有する水性製剤の安定化方法
WO2022247609A1 (zh) 一种替扎尼定液体制剂及其用途
GR1009534B (el) Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη οξυβουτυνινη
US20240148703A1 (en) Tizanidine liquid preparation and use thereof
GR1009883B (el) Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη νορτριπτυλινη
JP2003192574A (ja) 弱アルカリで安定化される薬剤を含む医薬用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM