KR101924786B1

KR101924786B1 - 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101924786B1
Application number: KR1020170096701A
Authority: KR
Inventors: 박석용; 지현구; 최주환; 허찬; 방민혁; 최성업
Original assignee: 주식회사 인트로바이오파마
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2017-07-31
Publication date: 2018-12-04

Abstract

본 발명은 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 메글루민을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용해제인 메글루민, 및 안정화제인 EDTA 염을 포함하 주사용 약제학적 조성물이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 상기 용액 내에 안정화제를 첨가함으로써, 이부프로펜 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이에 따라 이부프로펜 제제의 간편한 사용을 위해 미리 투여농도로 희석해 보관하더라도 분해가 일어나지 않고 pH 변동이 없기 때문에, 이부프로펜 함량의 저하로 인하여 약효가 유지되지 못하는 것을 방지할 수 있으므로, 본 발명에 따르면 주사용 액상 이부프로펜 제제를 안정적으로 보관할 수 있다.

Description

이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IBUPROFEN FOR INJECTION}

본 발명은 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 메글루민을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 (2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid) (이부프로펜)은 하기의 화학식 1의 구조를 갖는 진통제, 해열제, 및 소염제이다:

[화학식 1]

이부프로펜은 1960년대 그의 발명 이후 매우 잘 알려진 의약품이며, 현재 Motrin®, Advil®, 및 Nuprin®의 상표명으로 진통, 염증 및 발열의 치료를 위하여 경구 투여용 약제학적 형태로 시판되고 있다.

이부프로펜은 두 개의 거울상 이성질체(enantiomer)인 (R)-이부프로펜 또는 (S)-이부프로펜일 수 있으며, (S) 거울상 이성질체가 생물학적으로 활성임에도 불구하고, 생체 내에서 (R) 거울상 이성질체가 활성형 (S)로 전환되기 때문에, 제제(preparation)의 대부분은 라세미 혼합물((RS)-이부프로펜)을 포함한다. 이하에서 "이부프로펜"은 (R) 또는 (S)의 거울상 이성질체 중 하나, 또는 라세미체 (racemate)를 의미한다.

이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제에 비해 많은 장점을 가지고 있으나, 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 이부프로펜은 pKa=4.4인 일양성자산(monoprotic acid)이다. 따라서 그의 용해도는 pH에 밀접하게 관계되며, 산성 pH에서 78㎍/mL 부터, 염기성 pH에서 291mg/mL 까지 변화할 수 있다. 따라서 이부프로펜의 특정 투여 형태, 특히 주사용 용액의 개발이 어려웠다.

상기와 같은 문제점을 해결하고자, 미국등록특허 제5,200,558호에는 주사 가능한 용액 형태를 포함하는 다양한 복용 형태로, 아르기닌을 포함하는 L 및 D 아미노산의 염으로서 S(＋) 이부프로펜의 향상된 진통효과를 기술하는 것이 개시되어 있다. 그러나, 가용화(solubilization) 전에 염의 형성을 필요로 하며, 상기 염은 상기 복용 형태를 생산하기 전에 반드시 분리 후 검증되어야 한다는 단점을 갖는다. 또한, 그러한 과정을 통해 얻어진 이부프로펜 제제는 적어도 1 : 1의 이부프로펜에 대한 아미노산 또는 염기(base)의 몰비를 갖는다. 비용 및 개발 양자의 관점에서, 염을 형성하고 상기 복용 형태를 생산하기 전에 이를 분리 및 검증하지 않는 것이 유리하다. 또한 대부분의 경우 잠재적인 부작용을 최소화시키기 위하여 염을 포함하는 비활성 성분의 양을 최소화시키는 것이 유리하다. 더욱이, 주사 가능한 제품의 경우는 혈액의 pH(pH 7.4)와 유사한 pH를 갖는 이부프로펜의 액상 복용 형태를 생산하는 것이 유리하다.

국제공개특허 제2003-039532호는 이부프로펜의 용해도를 개선하기 위하여, 아르기닌과 같은 아미노산을 포함하고, 7.8 미만의 pH 값을 갖는, 이부프로펜의 액상 약제학적 조성물을 기술한다. 상기 특허는 상품명 칼도롤(Caldolor)로 이미 시판되었으며, 경증 내지 중증 통증 및 발열에 적절한 치료로 권고된다. 이 제제는 400 또는 800mg의 이부프로펜을 담는 유리병 안에 약 pH 7.4에서 1mL의 용액 당, 주사용수 중 100mg의 이부프로펜(따라서 100mg/mL의 이부프로펜 농도), 및 78 mg의 아르기닌을, 0.92 : 1 의 아르기닌 : 이부프로펜의 몰비로 포함한다. 그러나, 이 제제는 몇 가지 한계가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 한계 중 하나는 0.92 : 1의 몰비로 아르기닌 및 이부프로펜을 포함하는 액상 이부프로펜 제제에 함유된 이부프로펜이 100mg/mL에서 약 20 또는 25mg/mL의 농도로 용해될 수 있으나, 그 후 상기 용액이 대략 4 내지 5mg 이부프로펜/mL의 농도로 희석될 때까지 이부프로펜이 불용성이고 용액으로부터 침전되는 상 전이를 거친다는 점이다. 최근에 상기 생산물이 폴리올레핀 IV백(polyolefin IV bags) 내에서 침전될 수 있다는 점 또한 밝혀졌다.

또한, 기존 칼도롤 주사제는 안정화제를 사용하지 않아 투여하기 전에 미리 희석해 둘 경우 안정성이 떨어져 시간이 경과함에 따라 주성분이 분해되는 문제가 발생하였다. 따라서 상기 이부프로펜 주사제의 안정성을 향상시켜 함량이 저하되는 것을 방지할 수 있는 방법을 모색할 필요성이 있다.

선행기술에 대한 종래 문헌은, 아래 특허문헌을 예시할 수 있고, 이로써 아래 특허문헌의 내용 전부는, 본 명세서 상의 종래기술로서 모두 인용·합체된다.

미국등록특허 제5,200,558호 (1993.04.06) 국제공개특허 제2003-039532호 (2003.05.15)

본 발명의 목적은 주사에 적합한 이부프로펜 용액을 제조하기 위해 이부프로펜 용해제를 이용하여 가용성인 이부프로펜 용액을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 보관 중에 유효성분인 이부프로펜이 분해되어 함량의 저하로 인하여 약효가 유지되지 못하는 것을 방지하고, pH 변동이 없어 안정성이 높은 주사용 이부프로펜 용액을 제공하는 것이다.

본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용해제, 및 안정화제를 포함하고,

상기 용해제는 메글루민이고,

상기 안정화제는 EDTA 염인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.0 내지 8.0 의 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, pH 조절제 또는 안정화제를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 pH 조절제는 초산, 무수구연산, 염산, 푸마르산, 말산, 질산, 락트산으로부터 선택되는 산성 pH 조절제; 및 암모니아, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 수산화칼륨, 탄화수소나트륨, 붕산염나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민으로부터 선택되는 염기성 pH 조절제 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 안정화제는 글라이신, 디에탄올아민, 아황산염류, 에틸렌디아민테트라초산, 폴록사머류, 폴리솔베이트류, 프로필렌글리콜, 소디움비설파이드, 소디움포름알데히드, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 티오우레아, 에틸렌디아민테트라초산디나트륨, 에틸렌디아민테트라초산 테트라소디움, 아세톤소디움비설파이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 상기 메글루민의 몰비가 0.3 내지 0.9 : 1인을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 EDTA 염은, 에틸렌디아민테트라초산테트라소디움인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜, 또는 (S)-이부프로펜 중 하나인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 이부프로펜 용해제 및 이부프로펜의 액상 용액을 포함하며, 상기 용액 내에 안정화제를 첨가함으로써, 이부프로펜 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이에 따라 이부프로펜 제제의 간편한 사용을 위해 미리 투여농도로 희석해 보관하더라도 분해가 일어나지 않고 pH 변동이 없기 때문에, 이부프로펜 함량의 저하로 인하여 약효가 유지되지 못하는 것을 방지할 수 있으므로, 본 발명에 따르면 주사용 액상 이부프로펜 제제를 안정적으로 보관할 수 있다.

이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 상기 조성물에 사용되는 이부프로펜은 라세미체인 (RS)-이부프로펜, 또는 이성체인 (S)-이부프로펜을 모두 포함하는 것이다.

이부프로펜은 라세믹 혼합체((RS)-이부프로펜)에 비해 더 작은 용량의 덱시부프로펜((S)-이부프로펜)이 약물학적으로 더 효과가 있으며 덱시부프로펜의 사용이 효능과 더불어 약물의 부작용을 줄일 수 있는 방법으로 알려져 있어, 통상의 기술자가 라세믹 혼합체((RS)-이부프로펜이나 (S)-이부프로펜(덱시부프로펜)을 적의 선택할 수 있다. 다만, 라세믹 혼합체((RS)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜(덱시부프로펜)은 제제적으로 용해도, 안정성 등에 다소의 차이가 있을 수 있기 때문에, 선택에 이러한 점이 추가적으로 고려되어질 필요가 있을 것이다.

이부프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 이부프로펜의 아르기닌, 라이신, 또는 히스티딘 염이다. 이부프로펜의 다른 약제학적으로 허용 가능한 염이 미국등록특허 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호, 및 제5,510,385호에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 참고로 포함된다.

바람직한 구현 예에 있어서, 상기 이부프로펜 용해제는 메글루민이다.

상기 메글루민은, 공지된 화합물로서, 6-Methylaminohexane-1,2,3,4,5-pentol의 IUPAC명과, 하기 화학식 2와 같은 구조를 가지고 있는 염기성 화합물이다.

[화학식 2]

본 발명에 있어서, 이부프로펜은 물에서 난용성이므로 이부프로펜을 녹여 제제화하기 위해서, 용해제로서 메글루민을 사용한다.

메글루민은 기존의 칼도롤 주사제에 사용한 아르기닌에 비해서 비교적 높은 온도에서 장기간 보관 시에도 변색이 일어나지 않아 보관 안정성이 높다.

상기 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.8 내지 7.8 범위 이내이다. 상기 조성물의 pH가 혈액의 pH(pH 7.4) 범위에서 과하게 벗어날 경우, 주사 시 동통이 발생할 수 있으며, 정맥염의 원인이 될 수 있다. 또한, pH가 낮을 경우 이부프로펜의 용해도가 떨어지게 되어 바람직하지 않다.

상기 조성물의 pH가 상기 pH에 도달하기 위해 pH 조절제를 포함할 수 있다. pH를 낮추기 위해서는 초산, 무수구연산, 염산, 푸마르산, 말산, 질산, 인산, 프로피온산, 황산, 주석산, 락트산과 같은 산성 pH 조절제가 사용될 수 있으며, pH를 높이기 위해서는 염기성 pH 조절제, 즉 암모니아, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 수산화칼륨, 탄화수소나트륨, 붕산염나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민이 사용될 수 있다.

특히, 이부프로펜 용해도 및 제제 pH 측면에서, 이부프로펜 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 메글루민의 몰비가 0.3 내지 0.9 : 1 인 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어나 메글루민의 함량이 적은 경우, 이부프로펜 용해도 개선에 미흡할 수 있고, 이 범위를 벗어나 메글루민의 함량이 더 많은 경우, pH 조절이 어려워질 수 있다.

상기 조성물은 안정화제를 더 포함할 수 있다. 안정화에는 착색 억제, 이부프로펜 유연물질의 생성 억제, 석출 억제 등이 포함된다. 즉, 본 발명의 이부프로펜의 안정화제에는, 이부프로펜의 착색 억제제, 이부프로펜 유연물질의 생성 억제제, 석출 억제제 등이 포함된다. 이부프로펜의 착색의 원인으로는, 산화, 가수분해 등이 고려된다. 또한, 이부프로펜 유연물질에는 이부프로펜 분해물이 포함된다. 또한, 본 발명의 안정화제는 이부프로펜의 착색을 억제하는 것으로부터, 이부프로펜을 포함하는 수성 조성물의 착색도 억제한다.

본 발명의 바람직한 안정화제는 EDTA 염이 사용되고, 이에 대한 비제한적 예시로 에틸렌디아민테트라초산디소디움, 또는 에틸렌디아민테트라초산테트라소디움등을 들 수 있다. 안정화제로서 EDTA 자체는 용해도가 낮기 때문에 불용성 미립자등을 형성할 가능성이 있는 바, 주사용 제제 사용에는 염의 형태인 것이 바람직하다.

특히 EDTA-4Na인 에틸렌디아민테트라초산테트라소디움이 바람직하다. 상기 에틸렌디아민테트라초산테트라소디움은, 공지된 화합물로서, 하기 화학식 3과 같은 구조를 가지고 있는 화합물이다.

[화학식 3]

후술하겠으나, EDTA-4Na는 EDTA-2Na에 비해 용해도도 우수하고, 용액 중 pH 변동을 야기하지 않아 보다 안정하고 균일 주사제를 만들 수 있도록 해준다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 및 실험예를 통하여 행하여질 수 있을 것이다.

또한, 본 발명의 조성물은, EDTA 염 이외에 추가적인 공지의 안정화제를 더 포함할 수도 있다.

예를 들어, 글라이신, 디에탄올아민, 아황산염류, 에틸렌디아민테트라초산, 폴록사머류, 폴리솔베이트류, 프로필렌글리콜, 소디움비설파이드, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 티오우레아, 에틸렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트 등을 들 수 있다.

상기 아황산염류에는, 아황산염, 아황산수소염, 및 피로아황산염이 포함된다. 염으로는, 나트륨염, 칼륨염을 들 수 있다. 이중에서도, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 및 피로아황산칼륨을 예시할 수 있고, 상기 아황산염류는 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

안정화제의 사용량, 즉 상기 조성물로의 안정화제의 첨가량은, 상기 조성물 중의 안정화제의 농도가 약 0.01 ∼ 0.1 w/v%가 되는 양이 바람직하고, 약 0.03 ∼ 0.1 w/v%가 되는 양이 더욱 바람직하고, 약 0.03 ∼ 0.05 w/v%가 되는 양이 더더욱 바람직하다. 또한, 안정화제의 사용량은, 이부프로펜 1 중량부에 대하여, 약 0.01 ∼ 0.1 중량부가 바람직하고, 약 0.03 ∼ 0.1 중량부가 더욱 바람직하고, 약 0.03 ∼ 0.05 중량부가 더더욱 바람직하다. 상기 범위라면, 이부프로펜을 충분히 안정화시킬 수 있다. 또한, 상기 범위라면, 안정화제가 상기 조성물 중에서 충분히 용해된다.

일반적으로 상기 조성물에 함유되는 이부프로펜의 치료적 유효량은 약 0.1% w/w 이상 약 90% w/w 이하, 예를 들어 0.1% w/w 이상의 농도이다.

현재 정맥 내 투여용 조성물은 염 또는 덱스트로오스 용액 중의 희석액 형태로 U.S. 4mL 및 8mL 약병(각각 100mg/mL)으로서 시중 구입 가능하다.

본 발명의 조성물에 함유되는 (RS)-이부프로펜의 치료적 유효량은 4mL 바이알 기준 100mg 내지 800mg 이다(1mg/mL 내지 8mg/mL의 (RS)-이부프로펜의 농도). (RS)-이부프로펜에 비해 더 작은 용량으로 효과가 있는 덱시부프로펜의 치료적 유효량은 4mL 바이알 기준 50mg 내지 600mg이다(0.5mg/mL 내지 6mg/mL의 (S)-이부프로펜의 농도).

본 발명의 이부프로펜 주사제는 이부프로펜의 농도가 특정 제형 또는 투여 형태 및 그의 포장에 따라 0.8mg/mL 내지 400mg/mL, 바람직하게는 50mg/mL 내지 80mg/mL의 범위에 있을 수 있고, 이부프로펜의 효과적인 치료 용량은 치료적 유효량이 달성되는 한 당업계에 잘 알려져 있다.

400mg 제제는 이 약 4mL를 정주용 수액(정주용 수액은 다음과 같다; 0.9% 생리식염주사액, 5% 포도당주사액, 또는 유당첨가링겔액) 100mL 이상으로 희석하고, 800mg 제제는 이 약 8mL를 정주용 수액 200mL 이상으로 희석한다.

본 발명에 따른 적합한 정맥 내 투여 이부프로펜 치료의 예를 들면, 통증 치료를 위한 성인 사용량은 6시간 주기로 800mg이다. 발열 치료를 위한 성인 사용량은 4 내지 6시간 주기로 800mg이다. 심각한 질병을 가진 환자는 발열 치료를 위해 보다 많은 사용량을 필요로 한다. 또한, 심각한 질병을 가진 환자의 경우, 1일 총 사용량이 3200mg을 초과하지 않는 범위 내에서 사용량을 800mg까지 조절할 수 있다. 직관적으로 지각 가능한 소아 발열 치료를 위한 사용량은 10 ~ 15mg/kg 수준으로, 소아 경구 사용량에 해당하는 1회 사용시 4시간 주기로 400mg 이하이다. 투여는 예를 들어, 5 내지 10분 정맥 내 주사를 통해 수행될 수 있다.

이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.

실시예

주사용수(증류수)에 용해제인 메글루민, 안정화제를 순차적으로 넣어 혼합하여 녹인다.

상기 용액에 주성분인 이부프로펜을 넣고 혼합한 후, pH 7.4±0.01 로 조절하고, 조성물이 총 100mL가 되도록 용제인 주사용수(증류수)를 보충하여 제조하였다.

상기와 같은 공정을 순차적으로 시행하여 주사용으로 사용할 수 있는 액상 조성물을 제조하되, 실시예 1 내지 5의 각 성분 함량은 하기 표 1과 같이 하였다.

배합목적	원료명	분량(mg)
배합목적	원료명	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
주성분	덱시부프로펜	75.0	75.0	75.0	75.0	75.0
용해제	메글루민	63.0	63.0	63.0	63.0	63.0
안정화제	EDTA 2Na	-	-	0.05	-	-
	EDTA 4Na	-	0.05	-	-	-
	소듐비설파이드	-	-	-	0.05	-
	아황산나트륨	-	-			0.05
pH 조절제	1N NaOH	적량

비교예 ( 대조예 )

칼도롤(Caldolor)™ Injection 400㎎/4㎖(Ibuprofen) (제조·판매원: Cumberland Pharmaceuticals Inc.)

실험예

실험예 1: 가속시험, 성상

상기에서 제조된 실시예 1 내지 5에 대해서, 가속시험(40±2℃/75±5%)에서의 함량 변동 여부, 성상을 측정하여 안정성 실험을 시행하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

시험항목	비교예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
삼투압(msOmol)	204	332	333	330	329	332
사용농도 삼투압(msOmol)	289	290	290	289	289	291
pH	7.4	7.4	7.4	7.4	7.4	7.4
초기 함량(%)	99.94	99.42	99.37	99.27	99.36	99.73
가속 보관 1개월 후 함량(%)	99.47	97.24	99.31	99.18	97.16	96.94
성상	무색 투명 액체	무색 투명 액체	무색 투명 액체	무색 투명 액체	무색 투명 액체	무색 투명 액체

그 결과, EDTA 염을 사용한 실시예 1, 및 2가 다른 안정화제를 사용한 것에 비해 보관 안정성이 우수하였다. 또한, EDTA 4Na를 사용한 실시예 2 및 EDTA 2Na를 사용한 실시예 3과 비교예는 안정성 면에서 큰 차이는 없었다.

실험예 2: 사용농도 희석 후 안정성 시험

상기에서 제조된 실시예 1 내지 5에 대해서, 사용농도 희석 후 안정성 시험을 시행하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

시험항목	비교예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
초기	99.96	99.27	99.43	99.22	99.48	99.65
3시간	99.12	98.76	99.07	98.76	98.51	98.84
6시간	98.53	98.06	98.44	98.43	97.21	97.32
24시간	97.21	96.74	97.81	97.79	96.18	96.41
48시간	95.17	95.43	97.47	97.43	95.43	95.87

그 결과, 안정화제를 사용하지 않은 비교예에 비해 안정화제를 사용한 실시예 1 내지 5의 안정성이 우수한 것을 알 수 있었고, 특히 안정화제로 EDTA염을 사용한 실시예 2, 3의 경우 비교예에 비해 보다 큰 안정성을 나타내었다.

실험예 3: 사용농도 희석 후 pH 변화 시험

상기에서 제조된 실시예 1 내지 5에 대해서, 사용농도 희석 후 pH 변화 정도를 측정하는 시험을 시행하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

시험항목	비교예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5
초기	7.45	7.42	7.43	7.41	7.38	7.42
3시간	7.45	7.44	7.43	7.29	7.40	7.43
6시간	7.46	7.46	7.44	7.35	7.42	7.45
24시간	7.51	7.48	7.44	7.41	7.47	7.49
48시간	7.53	7.50	7.45	7.45	7.54	7.54
평균값	7.48	7.46	7.44	7.38	7.43	7.47
최대편차값	0.05	0.04	0.01	0.09	0.07	0.07

비교예, 및 실시예들 모두 용인할 수 있는 범위 내에서의 pH 변동을 나타내었지만, 실시예3의 경우, 변동폭이 다른 것들에 비해 컸고, 실시예 2의 경우 pH에 있어 변동이 거의 없었다.

Claims

이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용해제, 및 안정화제를 포함하고,
상기 용해제는 메글루민이고,
상기 안정화제는 에틸렌디아민테트라초산테트라소디움인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.0 내지 8.0 의 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, pH 조절제 또는 안정화제를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 pH 조절제는 초산, 무수구연산, 염산, 푸마르산, 말산, 질산, 락트산으로부터 선택되는 산성 pH 조절제; 및 암모니아, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 수산화칼륨, 탄화수소나트륨, 붕산염나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민으로부터 선택되는 염기성 pH 조절제 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 안정화제는 글라이신, 디에탄올아민, 아황산염류, 에틸렌디아민테트라초산, 폴록사머류, 폴리솔베이트류, 프로필렌글리콜, 소디움비설파이드, 소디움포름알데히드, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 티오우레아, 에틸렌디아민테트라초산디나트륨, 에틸렌디아민테트라초산 테트라소디움, 아세톤소디움비설파이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 이부프로펜 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 상기 메글루민의 몰비가 0.3 내지 0.9 : 1 인을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.
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청구항 1에 있어서, 상기 이부프로펜은 (RS)-이부프로펜, 또는 (S)-이부프로펜 중 하나인 것을 특징으로 하는 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물.