CN113620920A - 一种盐酸奥洛他定的制备方法 - Google Patents
一种盐酸奥洛他定的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113620920A CN113620920A CN202110985609.9A CN202110985609A CN113620920A CN 113620920 A CN113620920 A CN 113620920A CN 202110985609 A CN202110985609 A CN 202110985609A CN 113620920 A CN113620920 A CN 113620920A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- olopatadine hydrochloride
- olopatadine
- stirring
- drying
- filtering
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 claims abstract description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NEQVFHFOWYYPBS-UHFFFAOYSA-M dimethyl(3-triphenylphosphaniumylpropyl)azanium;dibromide Chemical compound Br.[Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NEQVFHFOWYYPBS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCYWXPITXHFIQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(carboxymethyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O BCYWXPITXHFIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IDLDFSSJOJMZDV-UHFFFAOYSA-N 3-[bromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IDLDFSSJOJMZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxepin-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=CO1 OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SSWPSKSQQSJKKF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-triphenylphosphanium;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SSWPSKSQQSJKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法，其包括如下步骤：将[3‑(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐加入四氢呋喃、氢化钠与二甲基亚砜中，保温搅拌加入11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b，e]氧杂卓‑2‑乙酸，搅拌至反应体系成黑褐色浊液反应结束；反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭，水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂后处理，后处理得水溶液在经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品，接着在水和氢氧化钠溶液中，析出固体物，经过滤、干燥得奥洛他定；奥洛他定经丙酮搅拌加入盐酸，成白色浊液，继续搅拌后过滤、干燥得盐酸奥洛他定，本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高，反应路线短。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。
背景技术
盐酸奥洛他定，分子式为C21H23NO3.HCl，分子量为373.87，其化学名称为(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐，CAS:140462-76-6。其结构式如下：
盐酸奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药，先后在欧、美、日等多国上市，属于h1受体拮抗剂，主要的临床作用和功效就是抗组胺、抗过敏，治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘、虫咬性皮炎、皮肤病(湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出性红斑)伴发的瘙痒特异性皮炎、荨麻疹等与过敏反应密切相关的各种疾病。
而目前现有技术中采用以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定，其收率低，反应路线长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸奥洛他定的制备方法，其收率高，反应路线短，适合于大规模生产。
本发明以11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸作为起始原料1，以[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐作为起始原料2，经过一系列反应最终得到盐酸奥洛他定，其工艺流程如下：
具体的，本发明提供盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：
A、在氮气保护条件下，首先在四氢呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为10℃-20℃，然后加入氢化钠溶液与二甲基亚砜，在20℃-30℃保温搅拌1h-2h，接着升温至45℃-50℃，继续搅拌2h-3h，最后加入11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌15h-20h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭，水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品；
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.2，析出固体物，经过滤、干燥得到奥洛他定；
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入丙酮，再边搅拌边加入盐酸至成白色浊液，继续搅拌10h-15h后过滤、干燥得到盐酸奥洛他定。
本发明的有益效果是：本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高，反应路线短，适于规模化生产。
可选地,在步骤A中，所述氢化钠溶液的质量分数为60％。
可选地,在步骤A中，所述四氢呋喃的质量分数为10％。
可选地,在步骤A中，所述二甲基亚砜的质量分数为0.66％。
可选地,在步骤A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸的摩尔比为(2-3)：1。
可选地,在步骤A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与氢化钠的摩尔比为2.7：(6.5-7)。
可选地,在步骤B中，所述盐酸奥洛他定粗品与氢氧化钠的摩尔比为1：(1-1.5)。
可选地,在步骤C中，所述奥洛他定与盐酸的摩尔比为1：(1-3)。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
A、在氮气保护条件下，首先在60.0kg质量分数为10％的四氢呋喃中加入30.76kg(60.40mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为10℃，然后加入3.65kg(152.12mol)质量分数为60％的氢化钠溶液与3.96kg质量分数为0.66％的二甲基亚砜，在20℃℃保温搅拌1h，接着升温至45℃，继续搅拌2h，最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌15h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经77.94kg纯化水和2.44kg质量分数为10％的四氢呋喃的混合液淬灭，水相用5kg盐酸和87.4kg正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得3.48kg盐酸奥洛他定粗品；
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入412.40g(10.31mol)氢氧化钠溶液调节pH为6.8，析出固体物，经过滤、干燥得到2.60kg(7.71mol)奥洛他定；
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入38.71kg丙酮，再边搅拌边加入0.29kg(7.94mol)盐酸至成白色浊液，继续搅拌10h后过滤、干燥得到2.88kg盐酸奥洛他定，总收率24％，纯度96％。
m.p.248℃(dec)[24.3％，248℃(dec)[7]]；1HNMRδ：2.72(s，6H)，2.79(q,J＝7.2Hz，2H)3.24(t，J＝8.0Hz，2H)3.57(s，2H)，5.17(br，2H)5.65(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79～7.39(m，7H)；IRν：2682，1718，1622，1491，1225cm-1；MSm/Z：337(M+)。
实施例2
A、在氮气保护条件下，首先在52.34kg质量分数为10％的四氢呋喃中加入18.31kg(44.74mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为15℃，然后加入2.59kg(107.71mol)质量分数为60％的氢化钠溶液与3.12kg质量分数为0.66％的二甲基亚砜，在23℃保温搅拌2h，接着升温至48℃，继续搅拌2h，最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌18h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经62.41kg纯化水和1.83kg质量分数为10％的四氢呋喃的混合液淬灭，水相用3.1kg盐酸和64.23kg正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得2.74kg盐酸奥洛他定粗品；
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入293.15g(7.33mol)氢氧化钠溶液调节pH为7.1，析出固体物，经过滤、干燥得到2.12kg(6.28mol)奥洛他定；
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入25.87kg丙酮，再边搅拌边加入0.46kg(12.57mol)盐酸至成白色浊液，继续搅拌11h后过滤、干燥得到2.35kg盐酸奥洛他定，总收率21％，纯度98％。
m.p.248℃(dec)[24.3％，248℃(dec)[7]]；1HNMRδ：2.72(s，6H)，2.79(q,J＝7.2Hz，2H)3.24(t，J＝8.0Hz，2H)3.57(s，2H)，5.17(br，2H)5.65(t，J＝7.2Hz，1H)6.79～7.39(m，7H)；IRν：2682，1718，1622，1491，1225cm-1；MSm/Z：337(M+)。
实施例3
A、在氮气保护条件下，首先在68.25kg质量分数为10％的四氢呋喃中加入34.17kg(67.11mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为20℃，然后加入4.118kg(173.99mol)质量分数为60％的氢化钠溶液与5.12kg质量分数为0.66％的二甲基亚砜，在30℃保温搅拌2h，接着升温至48℃，继续搅拌2h，最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌20h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经93.12kg纯化水和3.67kg质量分数为10％的四氢呋喃的混合液淬灭，水相用8kg盐酸和98.12kg正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得5.24kg盐酸奥洛他定粗品；
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入840.71g(21.02mol)氢氧化钠溶液调节pH为7.2，析出固体物，经过滤、干燥得到4.13kg(12.24mol)奥洛他定；
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入52.13kg丙酮，再边搅拌边加入1.34kg(36.72mol)盐酸至成白色浊液，继续搅拌15h后过滤、干燥得到4.58kg盐酸奥洛他定，总收率25％，纯度99％。
m.p.248℃(dec)[24.3％，248℃(dec)[7]]；1HNMRδ：2.72(s，6H)，2.79(q,J＝7.2Hz，2H)3.24(t，J＝8.0Hz，2H)3.57(s，2H)，5.17(br，2H)5.65(t，J＝7.2Hz，1H)6.79～7.39(m，7H)；IRν：2682，1718，1622，1491，1225cm-1；MSm/Z：337(M+)。
对比例
以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定，其工艺流程如下：
具体的制备过程包括如下步骤：
(1)4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)的制备：在250mL三颈瓶中,加入对羟基苯乙酸10.0g(0.06mol)、苯酞8.1g(0.06mol)、DMF60mL,搅拌溶解,滴加7.0g(0.13mol)氢氧化钾的甲醇溶液,滴加完毕,回流反应1h,蒸去甲醇,然后升温回流反应3h,冷却,将反应液倒入50mL水中,用4mol/L盐酸溶液调pH为2,有大量白色沉淀生成,静置1h,抽滤得白色固体,水洗,干燥,乙醇重结晶,得白色固体14.1g，收率78％；
(2)6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸乙酯(5)的制备：在100mL三颈瓶中,加入五氧化二磷25g,在室温下,缓慢滴加绝对乙醇22.7mL,然后升温至110℃反应1h,加入4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸10.0g(33mmol),在110℃下反应2h,冷却,倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并乙酸乙酯层,水洗至pH为7,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得褐色油状物9.4g,收率90％；
(3)6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸(6)的制备：将上步制得的褐色油状物置于100mL茄形瓶中,加入4mol/L氢氧化钠溶液20mL,回流反应1h,冷却,用2mol/L盐酸溶液调pH5,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并乙酸乙酯,水洗至pH为7,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得黄色黏稠物,用乙酸乙酯和***重结晶,活性炭脱色,得淡黄色晶体7.1g,收率83％；
(4)顺)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-2-乙酸(7)的制备：在250mL三颈瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氢溴酸盐14.4g(28mmol)、THF80mL,在冰盐浴冷却下,缓慢加入1.92mol/L正丁基锂的正己烷溶液40mL,加完后,0℃以下搅拌反应1h,加入4g(14mmol)化合物6的20mLTHF溶液,加热回流反应12h,冷却,蒸去THF,残留物用20mL水溶解,用***萃取(15mL×2),将水溶液用浓盐酸调pH为2,用乙酸乙酯萃取(15mL×2),水溶液再用4mol/L氢氧化钠溶液中和至pH为7,浓缩除去水,得化合物7的粗品3.1g,收率65％。粗品用异丙醇重结晶2次,得(Z)-70.97g,收率31.2％；
(5)盐酸奥洛他定(1)的制备：将上述制得的奥洛他定0.45g溶于2mL异丙醇中,通氯化氢气体,室温搅拌1h,浓缩,残余物用丙酮重结晶,得0.25g白色粉状固体,收率50％，总收率9.09％。
由上述实施例1、实施例2以及实施例3可知，本申请的总收率在21％～25％之间，高于对比例中的总收率9.09％。同时本申请的反应路线短于对比例。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其它的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、在氮气保护条件下，首先在四氢呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐，控制温度为10℃-20℃，然后加入氢化钠溶液与二甲基亚砜，在20℃-30℃保温搅拌1h-2h，接着升温至45℃-50℃，继续搅拌2h-3h，最后加入11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸，继续搅拌15h-20h，至反应体系成黑褐色浊液反应结束，反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭，水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂处理，得到的水溶液再经过减压浓缩，浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品；
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.2，析出固体物，经过滤、干燥得到奥洛他定；
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入丙酮，再边搅拌边加入盐酸至成白色浊液，继续搅拌10h-15h后过滤、干燥得到盐酸奥洛他定。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤A中，所述氢化钠溶液的质量分数为60％。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤A中，所述四氢呋喃的质量分数为10％。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤A中，所述二甲基亚砜的质量分数为0.66％。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与11-氧代-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸的摩尔比为(2-3)：1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤A中，所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与氢化钠的摩尔比为2.7：(6.5-7)。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤B中，所述盐酸奥洛他定粗品与氢氧化钠的摩尔比为1：(1-1.5)。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于,在步骤C中，所述奥洛他定与盐酸的摩尔比为1：(1-3)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110985609.9A CN113620920A (zh) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110985609.9A CN113620920A (zh) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113620920A true CN113620920A (zh) | 2021-11-09 |
Family
ID=78387755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110985609.9A Pending CN113620920A (zh) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113620920A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009081417A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-07-02 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of olopat adine hydrochloride |
| US20110065936A1 (en) * | 2009-04-21 | 2011-03-17 | Andrea Castellin | Process for the preparation of olopatadine |
| US20120004426A1 (en) * | 2008-07-16 | 2012-01-05 | Ragactives, S.L.U. | Process for obtaining olopatadine and intermediates |
| CN104262318A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 石家庄创建医药科技有限公司 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
| CN106045961A (zh) * | 2016-06-02 | 2016-10-26 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种奥洛他定的制备方法 |
| CN110343086A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-10-18 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
| CN112457287A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-03-09 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种e-奥洛他定的制备方法 |
-
2021
- 2021-08-26 CN CN202110985609.9A patent/CN113620920A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009081417A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-07-02 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of olopat adine hydrochloride |
| US20120004426A1 (en) * | 2008-07-16 | 2012-01-05 | Ragactives, S.L.U. | Process for obtaining olopatadine and intermediates |
| US20110065936A1 (en) * | 2009-04-21 | 2011-03-17 | Andrea Castellin | Process for the preparation of olopatadine |
| CN104262318A (zh) * | 2014-09-03 | 2015-01-07 | 石家庄创建医药科技有限公司 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
| CN106045961A (zh) * | 2016-06-02 | 2016-10-26 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 一种奥洛他定的制备方法 |
| CN110343086A (zh) * | 2019-08-07 | 2019-10-18 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 |
| CN112457287A (zh) * | 2020-12-09 | 2021-03-09 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种e-奥洛他定的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 薛建英, 陈泠, 谭国良, 张瑞华, 陈国良: "抗过敏药盐酸奥洛他定的合成工艺研究", 中国药物化学杂志, no. 06, pages 363 - 364 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2013026391A1 (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
| CN102127005B (zh) | 阿维莫潘的中间体及其合成方法 | |
| CN114437031B (zh) | 一种6-甲基尼古丁的合成方法 | |
| WO2012016479A1 (zh) | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
| CN113620920A (zh) | 一种盐酸奥洛他定的制备方法 | |
| CN108129430A (zh) | 一种立他司特中间体的合成方法 | |
| JP6248202B2 (ja) | シロドシン及びその中間体の製造方法 | |
| CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| CN114213424B (zh) | 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN110734364B (zh) | 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 | |
| CN112194626A (zh) | 一种美托咪定的合成方法 | |
| CN111892541A (zh) | 一种咪唑苯脲的回收提纯方法 | |
| JP6516576B2 (ja) | （３ｒ，４ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル］‐２‐アゼチジノンの製造方法 | |
| CN112028834B (zh) | 一种阿贝西利的中间体的合成方法 | |
| CN108658961A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN115850232B (zh) | 一种氟哌噻吨ep杂质h的制备方法及其应用 | |
| CN110845397B (zh) | 一种马来酸二甲茚定杂质的合成方法 | |
| CN104230909B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN113929649B (zh) | 一种科里内酯衍生物的制备方法 | |
| CN111635368B (zh) | 一种胺化合物的制备方法 | |
| CN111892535B (zh) | 一种孟鲁司特钠的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |