CN113620920A - 一种盐酸奥洛他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法,其包括如下步骤:将[3‑(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐加入四氢呋喃、氢化钠与二甲基亚砜中,保温搅拌加入11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b,e]氧杂卓‑2‑乙酸,搅拌至反应体系成黑褐色浊液反应结束;反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭,水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂后处理,后处理得水溶液在经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品,接着在水和氢氧化钠溶液中,析出固体物,经过滤、干燥得奥洛他定;奥洛他定经丙酮搅拌加入盐酸,成白色浊液,继续搅拌后过滤、干燥得盐酸奥洛他定,本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高,反应路线短。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。
背景技术
盐酸奥洛他定,分子式为C21H23NO3.HCl,分子量为373.87,其化学名称为(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐,CAS:140462-76-6。其结构式如下:
盐酸奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药,先后在欧、美、日等多国上市,属于h1受体拮抗剂,主要的临床作用和功效就是抗组胺、抗过敏,治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘、虫咬性皮炎、皮肤病(湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出性红斑)伴发的瘙痒特异性皮炎、荨麻疹等与过敏反应密切相关的各种疾病。
而目前现有技术中采用以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定,其收率低,反应路线长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸奥洛他定的制备方法,其收率高,反应路线短,适合于大规模生产。
本发明以11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸作为起始原料1,以[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐作为起始原料2,经过一系列反应最终得到盐酸奥洛他定,其工艺流程如下:
具体的,本发明提供盐酸奥洛他定的制备方法,包括以下步骤:
A、在氮气保护条件下,首先在四氢呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐,控制温度为10℃-20℃,然后加入氢化钠溶液与二甲基亚砜,在20℃-30℃保温搅拌1h-2h,接着升温至45℃-50℃,继续搅拌2h-3h,最后加入11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸,继续搅拌15h-20h,至反应体系成黑褐色浊液反应结束,反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭,水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂处理,得到的水溶液再经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品;
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.2,析出固体物,经过滤、干燥得到奥洛他定;
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入丙酮,再边搅拌边加入盐酸至成白色浊液,继续搅拌10h-15h后过滤、干燥得到盐酸奥洛他定。
本发明的有益效果是:本发明制备得到的盐酸奥洛他定其收率高,反应路线短,适于规模化生产。
可选地,在步骤A中,所述氢化钠溶液的质量分数为60%。
可选地,在步骤A中,所述四氢呋喃的质量分数为10%。
可选地,在步骤A中,所述二甲基亚砜的质量分数为0.66%。
可选地,在步骤A中,所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸的摩尔比为(2-3):1。
可选地,在步骤A中,所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与氢化钠的摩尔比为2.7:(6.5-7)。
可选地,在步骤B中,所述盐酸奥洛他定粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1.5)。
可选地,在步骤C中,所述奥洛他定与盐酸的摩尔比为1:(1-3)。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
A、在氮气保护条件下,首先在60.0kg质量分数为10%的四氢呋喃中加入30.76kg(60.40mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐,控制温度为10℃,然后加入3.65kg(152.12mol)质量分数为60%的氢化钠溶液与3.96kg质量分数为0.66%的二甲基亚砜,在20℃℃保温搅拌1h,接着升温至45℃,继续搅拌2h,最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸,继续搅拌15h,至反应体系成黑褐色浊液反应结束,反应液经77.94kg纯化水和2.44kg质量分数为10%的四氢呋喃的混合液淬灭,水相用5kg盐酸和87.4kg正丁醇的混合溶剂处理,得到的水溶液再经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得3.48kg盐酸奥洛他定粗品;
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入412.40g(10.31mol)氢氧化钠溶液调节pH为6.8,析出固体物,经过滤、干燥得到2.60kg(7.71mol)奥洛他定;
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入38.71kg丙酮,再边搅拌边加入0.29kg(7.94mol)盐酸至成白色浊液,继续搅拌10h后过滤、干燥得到2.88kg盐酸奥洛他定,总收率24%,纯度96%。
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实施例2
A、在氮气保护条件下,首先在52.34kg质量分数为10%的四氢呋喃中加入18.31kg(44.74mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐,控制温度为15℃,然后加入2.59kg(107.71mol)质量分数为60%的氢化钠溶液与3.12kg质量分数为0.66%的二甲基亚砜,在23℃保温搅拌2h,接着升温至48℃,继续搅拌2h,最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸,继续搅拌18h,至反应体系成黑褐色浊液反应结束,反应液经62.41kg纯化水和1.83kg质量分数为10%的四氢呋喃的混合液淬灭,水相用3.1kg盐酸和64.23kg正丁醇的混合溶剂处理,得到的水溶液再经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得2.74kg盐酸奥洛他定粗品;
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入293.15g(7.33mol)氢氧化钠溶液调节pH为7.1,析出固体物,经过滤、干燥得到2.12kg(6.28mol)奥洛他定;
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入25.87kg丙酮,再边搅拌边加入0.46kg(12.57mol)盐酸至成白色浊液,继续搅拌11h后过滤、干燥得到2.35kg盐酸奥洛他定,总收率21%,纯度98%。
m.p.248℃(dec)[24.3%,248℃(dec)[7]];1HNMRδ:2.72(s,6H),2.79(q,J=7.2Hz,2H)3.24(t,J=8.0Hz,2H)3.57(s,2H),5.17(br,2H)5.65(t,J=7.2Hz,1H)6.79~7.39(m,7H);IRν:2682,1718,1622,1491,1225cm-1;MSm/Z:337(M+)。
实施例3
A、在氮气保护条件下,首先在68.25kg质量分数为10%的四氢呋喃中加入34.17kg(67.11mol)[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐,控制温度为20℃,然后加入4.118kg(173.99mol)质量分数为60%的氢化钠溶液与5.12kg质量分数为0.66%的二甲基亚砜,在30℃保温搅拌2h,接着升温至48℃,继续搅拌2h,最后加入6.00kg(22.37mol)11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸,继续搅拌20h,至反应体系成黑褐色浊液反应结束,反应液经93.12kg纯化水和3.67kg质量分数为10%的四氢呋喃的混合液淬灭,水相用8kg盐酸和98.12kg正丁醇的混合溶剂处理,得到的水溶液再经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得5.24kg盐酸奥洛他定粗品;
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入840.71g(21.02mol)氢氧化钠溶液调节pH为7.2,析出固体物,经过滤、干燥得到4.13kg(12.24mol)奥洛他定;
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入52.13kg丙酮,再边搅拌边加入1.34kg(36.72mol)盐酸至成白色浊液,继续搅拌15h后过滤、干燥得到4.58kg盐酸奥洛他定,总收率25%,纯度99%。
m.p.248℃(dec)[24.3%,248℃(dec)[7]];1HNMRδ:2.72(s,6H),2.79(q,J=7.2Hz,2H)3.24(t,J=8.0Hz,2H)3.57(s,2H),5.17(br,2H)5.65(t,J=7.2Hz,1H)6.79~7.39(m,7H);IRν:2682,1718,1622,1491,1225cm-1;MSm/Z:337(M+)。
对比例
以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定,其工艺流程如下:
具体的制备过程包括如下步骤:
(1)4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)的制备:在250mL三颈瓶中,加入对羟基苯乙酸10.0g(0.06mol)、苯酞8.1g(0.06mol)、DMF60mL,搅拌溶解,滴加7.0g(0.13mol)氢氧化钾的甲醇溶液,滴加完毕,回流反应1h,蒸去甲醇,然后升温回流反应3h,冷却,将反应液倒入50mL水中,用4mol/L盐酸溶液调pH为2,有大量白色沉淀生成,静置1h,抽滤得白色固体,水洗,干燥,乙醇重结晶,得白色固体14.1g,收率78%;
(2)6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸乙酯(5)的制备:在100mL三颈瓶中,加入五氧化二磷25g,在室温下,缓慢滴加绝对乙醇22.7mL,然后升温至110℃反应1h,加入4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸10.0g(33mmol),在110℃下反应2h,冷却,倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并乙酸乙酯层,水洗至pH为7,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得褐色油状物9.4g,收率90%;
(3)6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸(6)的制备:将上步制得的褐色油状物置于100mL茄形瓶中,加入4mol/L氢氧化钠溶液20mL,回流反应1h,冷却,用2mol/L盐酸溶液调pH5,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并乙酸乙酯,水洗至pH为7,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得黄色黏稠物,用乙酸乙酯和***重结晶,活性炭脱色,得淡黄色晶体7.1g,收率83%;
(4)顺)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-2-乙酸(7)的制备:在250mL三颈瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氢溴酸盐14.4g(28mmol)、THF80mL,在冰盐浴冷却下,缓慢加入1.92mol/L正丁基锂的正己烷溶液40mL,加完后,0℃以下搅拌反应1h,加入4g(14mmol)化合物6的20mLTHF溶液,加热回流反应12h,冷却,蒸去THF,残留物用20mL水溶解,用***萃取(15mL×2),将水溶液用浓盐酸调pH为2,用乙酸乙酯萃取(15mL×2),水溶液再用4mol/L氢氧化钠溶液中和至pH为7,浓缩除去水,得化合物7的粗品3.1g,收率65%。粗品用异丙醇重结晶2次,得(Z)-70.97g,收率31.2%;
(5)盐酸奥洛他定(1)的制备:将上述制得的奥洛他定0.45g溶于2mL异丙醇中,通氯化氢气体,室温搅拌1h,浓缩,残余物用丙酮重结晶,得0.25g白色粉状固体,收率50%,总收率9.09%。
由上述实施例1、实施例2以及实施例3可知,本申请的总收率在21%~25%之间,高于对比例中的总收率9.09%。同时本申请的反应路线短于对比例。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其它的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A、在氮气保护条件下,首先在四氢呋喃中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐,控制温度为10℃-20℃,然后加入氢化钠溶液与二甲基亚砜,在20℃-30℃保温搅拌1h-2h,接着升温至45℃-50℃,继续搅拌2h-3h,最后加入11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸,继续搅拌15h-20h,至反应体系成黑褐色浊液反应结束,反应液经纯化水和四氢呋喃的混合液淬灭,水相用盐酸和正丁醇的混合溶剂处理,得到的水溶液再经过减压浓缩,浓缩液经正丁醇析晶、过滤、干燥即得盐酸奥洛他定粗品;
B、向步骤A得到的盐酸奥洛他定粗品中加入氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.2,析出固体物,经过滤、干燥得到奥洛他定;
C、向步骤B得到的奥洛他定中加入丙酮,再边搅拌边加入盐酸至成白色浊液,继续搅拌10h-15h后过滤、干燥得到盐酸奥洛他定。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤A中,所述氢化钠溶液的质量分数为60%。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤A中,所述四氢呋喃的质量分数为10%。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤A中,所述二甲基亚砜的质量分数为0.66%。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤A中,所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸的摩尔比为(2-3):1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤A中,所述[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与氢化钠的摩尔比为2.7:(6.5-7)。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤B中,所述盐酸奥洛他定粗品与氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1.5)。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸奥洛他定的制备方法,其特征在于,在步骤C中,所述奥洛他定与盐酸的摩尔比为1:(1-3)。
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