CN103012260B - 匹伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学名称为2-环丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-喹啉、式(Ι)所示的匹伐他汀钙中间体的制备方法,其由式(Ⅱ)所示酯类化合物在特定条件下经水解和还原制得。
Description
技术领域
本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,具体涉及式(I)所示化合物的制备方法。
技术背景
匹伐他汀钙,化学名:{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1),是全合成的新一代他汀类药物,属于HMG-CoA还原酶抑制剂,可显著降低低密度脂蛋白胆固醇,可用于冠心病的长期治疗、预防血管痉挛型和混合型心绞痛,也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。其结构式如下:
本发明涉及的式(Ⅰ)所示化合物是制备匹伐他汀钙的重要中间体,文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2977-2982以及Bioorg.Med.Chem.2001,9,2727-2743公开了上述中间体的制备方法,其主要步骤如下所示:
该工艺的主要缺陷是:
1、工艺中使用的DIBAL-H非常昂贵;
2、DIBAL-H还原需要在低温下反应(约-80℃),能耗、设备成本和生产成本都会很大,很不利于工业化生产;
3、反应收率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种低成本、宜于工业化生产的式(I)所示的匹伐他汀钙中间体的制备方法,以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法具体包括如下步骤:
(1)将式(Ⅱ)所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式(Ⅲ)所示羧酸化合物,
(2)将式(Ⅲ)所示羧酸化合物在特定的还原剂条件下还原得到式(I)所示化合物,
其中,R选自C1-C5烷基。
优选地,
步骤(1)中的金属化合物为金属氢氧化物和/或其水合物,进一步优选为NaOH和/或LiOH或其水合物;
步骤(2)中所述的特定的还原剂为硼氢化物与路易斯酸还原体系,进一步优选为硼氢化钾和三氟化硼***体系、硼氢化钠和三氟化硼***体系、硼氢化锂和三氟化硼***体系、硼氢化钾和H2SO4体系、硼氢化钾和ZnCl2体系、硼氢化钾和AlCl3体系、硼氢化钾和I2体系、硼氢化钾和CF3COOH体系、硼氢化钾和HCOOH体系、硼氢化钾和MsOH体系、硼氢化钾和CH3COOH体系、硼氢化钾和NiCl2体系、硼氢化锌和H2SO4体系、硼氢化锌和ZnCl2体系、硼氢化锌和AlCl3体系、硼氢化锌和I2体系、硼氢化锌和CF3COOH体系、硼氢化锌和HCOOH体系、硼氢化锌和MsOH体系、硼氢化锌和CH3COOH体系、硼氢化锌和NiCl2体系、硼氢化钠和H2SO4体系、硼氢化钠和ZnCl2体系、硼氢化钠和AlCl3体系、硼氢化钠和I2体系、硼氢化钠和CF3COOH体系、硼氢化钠和HCOOH体系、硼氢化钠和MsOH体系、硼氢化钠和CH3COOH体系、硼氢化钠和NiCl2体系、硼氢化锂和H2SO4体系、硼氢化锂和ZnCl2体系、硼氢化锂和AlCl3体系、硼氢化锂和I2体系、硼氢化锂和CF3COOH体系、硼氢化锂和HCOOH体系、硼氢化锂和MsOH体系、硼氢化锂和CH3COOH体系和/或硼氢化锂和NiCl2体系;
R为甲基、乙基和丙基;
式(Ⅱ)所示酯类化合物与金属化合物的重量比为5~15:1,优选7.6:1、11:1或12:1;
步骤(1)中的水解温度为50~80℃;优选60~70℃;更优选65℃;
硼氢化物与路易斯酸的重量比为0.05~0.5:1;优选0.1~0.2:1;更优选0.12:1或者0.17:1;
将硼氢化物与路易斯酸在四氢呋喃中、-5~5℃条件下混匀。本发明的所提供的式(I)所示化合物的制备方法,跳出传统的用昂贵的DIBAL-H作为还原剂将式(Ⅱ)所示酯类化合物直接还原为醇类化合物的合成方法,先在特定条件下水解后再在常见的便宜的还原剂条件下还原得到式(I)所示化合物,降低了生产成本,提高了产品收率,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述,但不限制本发明。
实施例1
步骤1:
在250ml三口瓶中,加入式(Ⅱ-1)化合物18.2g(HPLC:99.5%),加入LiOH 1.6g,再加入纯净水75g,四氢呋喃75g,搅拌下加热至65℃反应,TLC中控至原料反应完全,再减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,剩余固体中加入纯净水75ml,用稀盐酸调节pH至2~3,再用300ml乙酸乙酯分三次萃取,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)有机相,得到类白色粉末。即式(Ⅲ)化合物粗品,将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得14.5g白色晶体状固体,HPLC:99.5%,收率:86.82%。
步骤2:
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和4.4g硼氢化钠,降温至-5~5℃,搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼***36g,搅拌30min~1h后,保温在-5~5℃条件下滴加式(Ⅲ)化合物12g(HPLC:99.5%),滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h,再升高温度至20~30℃反应,待式(Ⅲ)所示化合物反应完毕后,缓慢滴加甲醇淬灭反应体系,减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,加入水80ml到剩余的固体中,搅拌并调节体系pH至2~3,再用400ml甲叔醚萃取水相3次,减压浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)得白色固体式(I)所示化合物粗品,用乙醇进行重结晶得产物10.4g,含量99.0%,收率90.8%。
式(I)化合物核磁数据为1HNMR(CDCl3):δ1.00(2H,m),1.28(2H,m),2.50(1H,m),4.65(2H,s),7.05-7.27(6H,m),7.51(1H,m),7.88(1H,m)ppm。
实施例2
步骤1:
在250ml三口瓶中,加入式(Ⅱ-2)化合物17.5g(HPLC:99.5%),加入LiOH 2.3g,再加入纯净水75g,甲醇65g,搅拌下加热至65℃反应,TLC中控至原料反应完全,再减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,剩余固体中加入纯净水75ml,用稀盐酸调节pH至2~3,再用300ml乙酸乙酯分三次萃取,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)有机相,得到类白色粉末。即式(Ⅲ)化合物粗品,将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得14.9g白色晶体状固体,HPLC:99.4%,收率:89.6%。
步骤2:
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.2g硼氢化钾,降温至-5~5℃,搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼***36g,搅拌30min~1h后,保温在-5~5℃条件下滴加式(Ⅲ)化合物12g(HPLC:99.4%),滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h,再升高温度至15~25℃反应,待式(Ⅲ)所示化合物反应完毕后,缓慢滴加甲醇淬灭反应体系,减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,加入水80ml到剩余的固体中,搅拌并调节体系pH至2~3,再用400ml甲叔醚萃取水相3次,减压浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)得白色固体式(I)所示化合物粗品,用乙醇进行重结晶得产物10.8g,含量99.2%,收率94.3%。
式(I)化合物核磁数据为1HNMR(CDCl3):δ1.00(2H,m),1.28(2H,m),2.50(1H,m),4.65(2H,s),7.05-7.27(6H,m),7.51(1H,m),7.88(1H,m)ppm。
实施例3
步骤1:
在250ml三口瓶中,加入式(II-3)化合物20.0g(HPLC:99.5%),加入LiOH 1.7g,再加入纯净水75g,1,4-二氧六环65g,搅拌下加热至65℃反应,TLC中控至原料反应完全,再减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,剩余固体中加入纯净水75ml,用稀盐酸调节pH至2~3,再用300ml乙酸乙酯分三次萃取,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)有机相,得到类白色粉末。即式III化合物粗品,将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得15.0g白色晶体状固体,HPLC:99.2%,收率:89.7%。
步骤2:
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.6g硼氢化钾,降温至-5~5℃,搅拌条件下缓慢滴加氯化锌66.6g,搅拌30min~1h后,保温在-5~5℃条件下滴加式III化合物12g(HPLC:99.5%),滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h,再升高温度至10~20℃反应,待式III所示化合物反应完毕后,缓慢滴加甲醇淬灭反应体系,减压蒸馏(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)除去溶剂,加入水80ml到剩余的固体中,搅拌并调节体系pH至2~3,再用400ml甲叔醚萃取水相3次,减压浓缩(温度为30~35℃,真空度250~350Pa)得白色固体式I所示化合物粗品,用乙醇进行重结晶得产物10.6g,含量99.1%,收率92.6%。
式(I)化合物核磁数据为1HNMR(CDCl3):δ1.00(2H,m),1.28(2H,m),2.50(1H,m),4.65(2H,s),7.05-7.27(6H,m),7.51(1H,m),7.88(1H,m)ppm。
Claims (2)
1.式(Ι)所示化合物的制备方法,
其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:
在250ml三口瓶中,加入HPLC:99.5%的式(Ⅱ-2)化合物17.5g,加入LiOH2.3g,再加入纯净水75g,甲醇65g,搅拌下加热至65℃反应,TLC中控至原料反应完全,再在温度为30~35℃,真空度250~350Pa条件下减压蒸馏除去溶剂,剩余固体中加入纯净水75ml,用稀盐酸调节pH至2~3,再用300ml乙酸乙酯分三次萃取,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,并用无水硫酸钠对有机相进行干燥;最后在温度为30~35℃,真空度250~350Pa条件下浓缩有机相,得到类白色粉末;即式(Ⅲ)化合物粗品,将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得14.9g白色晶体状固体,HPLC:99.4%,收率:89.6%;
步骤2:
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.2g硼氢化钾,降温至-5~5℃,搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼***36g,搅拌30min~1h后,保温在-5~5℃条件下滴加HPLC:99.4%式(Ⅲ)化合物12g,滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h,再升高温度至15~25℃反应,待式(Ⅲ)所示化合物反应完毕后,缓慢滴加甲醇淬灭反应体系,在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下减压蒸馏除去溶剂,加入水80ml到剩余的固体中,搅拌并调节体系pH至2~3,再用400ml甲叔醚萃取水相3次,在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下减压浓缩得白色固体式(I)所示化合物粗品,用乙醇进行重结晶得产物10.8g,含量99.2%,收率94.3%。
2.式(Ι)所示化合物的制备方法,
其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:
在250ml三口瓶中,加入HPLC:99.5%式(II-3)化合物20.0g,加入LiOH1.7g,再加入纯净水75g,1,4-二氧六环65g,搅拌下加热至65℃反应,TLC中控至原料反应完全,再在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下减压蒸馏除去溶剂,剩余固体中加入纯净水75ml,用稀盐酸调节pH至2~3,再用300ml乙酸乙酯分三次萃取,用50ml饱和食盐水洗涤有机相,并用无水硫酸钠对有机相进行干燥;最后在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下浓缩有机相,得到类白色粉末。即式III化合物粗品,将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得15.0g白色晶体状固体,HPLC:99.2%,收率:89.7%;
步骤2:
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.6g硼氢化钾,降温至-5~5℃,搅拌条件下缓慢滴加氯化锌66.6g,搅拌30min~1h后,保温在-5~5℃条件下滴加HPLC:99.5%式III化合物12g,滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h,再升高温度至10~20℃反应,待式III所示化合物反应完毕后,缓慢滴加甲醇淬灭反应体系,在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下减压蒸馏除去溶剂,加入水80ml到剩余的固体中,搅拌并调节体系pH至2~3,再用400ml甲叔醚萃取水相3次,在温度为30~35℃,真空度250~350Pa下减压浓缩得白色固体式I所示化合物粗品,用乙醇进行重结晶得产物10.6g,含量99.1%,收率92.6%。
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