KR101292238B1 - ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 그의 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R2-N-O-R1 모이어티를 갖는 신규의 아마이드 결합 화합물을 핵심 중간체로 사용하여 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 온화한 조건에서 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 신규의 화합물, 그의 제조용 중간체, 및 이들의 제조방법을 제공한다.

Description

ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 그의 중간체의 제조방법{Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof}
본 발명은 신규의 중간체를 사용한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 레벨을 효과적으로 낮추어 주는 약물로 알려져 있다(예를 들어, 유럽 특허 제0521471호, 미국 특허 제5354772호, 유럽 특허 제0304063호 등). 로수바스타틴 칼슘염은 화학명이 E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2칼슘염이고, 플루바스타틴 소듐염은 화학명이 (3R,5S,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 소듐염이고, 피타바스타틴 칼슘염은 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2칼슘염이고, 각각 화학식 1a (로수바스타틴 칼슘염), 화학식 1b (플루바스타틴 소듐염), 및 화학식 1c (피타바스타틴 칼슘염)의 구조를 갖는다.
<화학식 1a>
Figure 112011050058734-pat00001
<화학식 1b>
Figure 112011050058734-pat00002
<화학식 1c>
Figure 112011050058734-pat00003
예를 들어, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 그의 제조방법은 유럽 특허 제0521471호에 개시되어 있다. 상기 특허에 기재된 제조방법은 위티그 반응(Wittig Reaction)으로 에스테르 결합을 갖는 화합물을 제조하고, 극저온의 환원반응 조건에서 다이하이드록시기를 함유하는 중간체를 제조하는 것을 포함한다. 또한, 다이하이드록시기를 함유하는 중간체 화합물의 가수분해를 통해 로수바스타틴 나트륨염을 제조하고, 나트륨염을 칼슘염으로 전환하여 로수바스타틴 칼슘염을 제조한다. 그러나, 상기 제조방법의 에스테르 결합을 갖는 화합물 및 다이하이드록시기를 함유하는 중간체는 액체 형태의 화합물로서, 제조시 발생되는 불순물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 제거하여야 하며, 이는 산업적 대량생산에 적합하지 않다. 또한, 다이하이드록시기를 함유하는 중간체를 제조하기 위한 환원 반응은 극저온의 조건에서 인체독성이 높고, 화학적으로 폭발위험을 내포하고 있는 다이에틸메톡시보란과 나트륨수소화보란을 사용하여야 하므로, 역시 산업적 규모의 대량생산에 적용하기가 곤란하다.
로수바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법으로서, 국제특허공개 제WO 2000/049014호는 호너-에몬스 반응(Horner-Emmons Reaction)으로 t-부틸 에스테르 결합을 갖는 화합물을 제조하고, 산성조건에서 보호기를 제거하여 다이올을 함유하는 중간체를 제조 후 염기조건에서 가수분해하여 로수바스타틴 나트륨염을 제조하고, 로수바스타틴 나트륨염을 제조하는 과정에서 생성된 불순물을 로수바스타틴 메틸아민염을 제조한 후 여과를 하는 방법으로 정제하고, 이를 로수바스타틴 칼슘으로 전환하는 방법을 개시한 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO 2008/044243호는 t-부틸 에스테르 결합을 갖는 화합물 대신 알킬-치환된 아민 모이어티를 갖는 아마이드 결합 화합물을 사용하여 로수바스타틴 칼슘을 제조하는 방법을 개시한 바 있다.
한편, 국제특허공개 제WO 2005/042522호는 에스테르 결합을 갖는 화합물로부터 락톤 고리를 함유하는 중간체를 경유하여 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 국제특허공개 제WO 2005/042522호에서 개시한 방법에 따라, 에스테르 결합을 갖는 화합물로부터 락톤 고리를 함유하는 중간체를 제조하기 위해서는, (1) 산성 조건하에서 가수분해시켜 히드록시 기의 보호기를 제거한 후, (2) 알카리 조건(예를 들어, 수산화나트륨을 사용)에서 다시 반응을 수행하여 에스테르 결합을 가수분해하여야 하고, (3) 다시 산성 조건에서 약 105℃의 가혹한 조건에서 폐환반응을 수행하여야 한다. 따라서, 락톤 고리를 함유하는 중간체 제조를 위하여 다단계의 반응 공정을 수행하여야 할 뿐만 아니라, 가혹한 조건에서 폐환 반응을 수행하여야 하므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않다.
본 발명은 신규의 화합물 즉, R2-N-O-R1 모이어티를 갖는 신규의 아마이드 결합 화합물을 핵심 중간체로 사용하여 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 온화한 조건에서 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 상기 신규의 핵심 중간체를 사용한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 핵심 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 핵심 중간체의 제조에 유용한 신규의 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 핵심 중간체로부터 유도된 HMG-CoA 환원효소 억제제의 합성에 유용한 신규의 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 4의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112011050058734-pat00004
<화학식 4>
Figure 112011050058734-pat00005
식 중, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1∼C5 알킬 또는 아릴이고,
P1 및 P2는 서로 독립적으로 알코올 보호기이거나, 또는 P1 및 P2가 함께 하기 화학식 중 어느 하나의 1,3-다이올 보호기(하기 식 중, R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1∼C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10이 함께 펜탄 고리, 헥산 고리, 또는 헵탄 고리를 형성할 수 있고; Z는 산소 또는 황이고; Ph는 페닐을 나타낸다)를 형성하고,
Figure 112011050058734-pat00006
,
Figure 112011050058734-pat00007
, 또는
Figure 112011050058734-pat00008
Het는
Figure 112011050058734-pat00009
,
Figure 112011050058734-pat00010
, 또는
Figure 112011050058734-pat00011
이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:
<화학식 4>
Figure 112011050058734-pat00012
식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 2>
Het-R
<화학식 3>
Figure 112011050058734-pat00013
식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같고,
R은 -CHO, -CH2P(R4)3Br, -CH2PO(R4)2 또는 -CH2SO2R5 을 나타내고, 여기서 R4는 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 아릴이고, R5는 하기 화학식 중 어느 하나의 기(하기 식 중, R6는 C1∼C6 알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6 알킬, 또는 시클로-C3∼C6 알킬이고; R7은 수소, C1∼C6 알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 니트로이고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬, 또는 할로겐으로 모노- 또는 다이-치환된 C1∼C6 알콕시이고; X는 산소, 질소, 또는 황을 나타낸다)이고,
Figure 112011050058734-pat00014
,
Figure 112011050058734-pat00015
, 또는
Figure 112011050058734-pat00016
R3는 -CHO 또는 -CH2SO2R5 (식 중, R5는 상기한 바와 동일하다)이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 4의 화합물 제조에 유용한 하기 화학식 3의 화합물이 제공된다:
<화학식 3>
Figure 112011050058734-pat00017
식 중, R1, R2, P1, 및 P2는 상기에서 정의한 바와 같으며, R3는 -CH2SO2R5 (식 중, R5는 상기한 바와 동일하다)이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 화학식 4의 화합물로부터 유도된, HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조에 유용한 하기 화학식 6의 화합물이 제공된다:
<화학식 6>
Figure 112011050058734-pat00018
식 중, R1, R2, 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의해, 신규의 화합물 즉, R2-N-O-R1 모이어티를 갖는 신규의 아마이드 결합 화합물을 핵심 중간체로 사용할 경우, 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 온화한 조건에서 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
일 구현예에서, 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 다이올 보호기(예를 들어, 아세토나이드)의 탈보호화 및 아마이드 결합의 가수분해를 동시에 수행할 수 있다. 즉, 1단계의 반응에 의한 탈보호화 및 가수분해를 통하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있으므로, 산성 조건에서의 탈보호화 및 염기 조건에서의 가수분해 과정을 거침으로써 발생할 수 있는 불순물 생성을 근본적으로 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 반응공정을 단축시킬 수 있다. 또한, 상기 1단계의 반응에 의한 화학식 5의 화합물의 제조공정은 온화한 조건 즉, 50∼60℃에서 반응을 수행할 수 있으며, 추출 등을 이용하여 간단히 분리할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 특히 적합하다.
또한, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과의 반응에 의해 현저하게 높은 트랜스-화합물로의 선택성을 갖는 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 4의 화합물의 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 순차적으로 수행할 경우, 얻어지는 중간체(예를 들어, 화학식 6의 화합물) 및 생성물(즉, 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제)의 높은 입체선택성을 달성할 수 있다.
본 발명은 화학식 4의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112011050058734-pat00019
<화학식 4>
Figure 112011050058734-pat00020
식 중, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1∼C5 알킬 또는 아릴이고,
P1 및 P2는 서로 독립적으로 알코올 보호기이거나, 또는 P1 및 P2가 함께 하기 화학식 중 어느 하나의 1,3-다이올 보호기(하기 식 중, R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1∼C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10이 함께 펜탄 고리, 헥산 고리, 또는 헵탄 고리를 형성할 수 있고; Z는 산소 또는 황이고; Ph는 페닐을 나타낸다)를 형성하고,
Figure 112011050058734-pat00021
,
Figure 112011050058734-pat00022
, 또는
Figure 112011050058734-pat00023
Het는
Figure 112011050058734-pat00024
,
Figure 112011050058734-pat00025
, 또는
Figure 112011050058734-pat00026
이다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이, 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 얻은 다음, 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환하는 것을 포함할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112011050058734-pat00027
반응식 1에서, M, R1, R2, P1, P2 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다; 더욱 바람직하게는, 상기 Het는
Figure 112011050058734-pat00028
또는
Figure 112011050058734-pat00029
이다.
본 발명의 제조방법은 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다:
<화학식 5>
Figure 112011050058734-pat00030
식 중, Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 5의 화합물의 제조공정에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 및 설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 염산, 황산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 황산을 사용할 수 있다. 상기 산의 사용량은 사용되는 산의 종류에 따라 상이하지만, 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 0.5∼2.0 당량의 범위로 사용될 수 있다. 화학식 4의 화합물과 산과의 1단계의 반응에 의한 탈보호화 및 가수분해를 통하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있으므로, 산성 조건에서의 탈보호화 및 염기 조건에서의 가수분해 과정을 거침으로써 발생할 수 있는 불순물 생성을 근본적으로 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 반응공정을 단축시킬 수 있다. 또한, 상기 반응은 0∼80℃, 바람직하게는 40∼70℃, 더욱 바람직하게는 50∼60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 상기 반응은 물, C1∼C10 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올 등), 테트라하이드로퓨란, 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서, 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴 존재하에서, 바람직하게 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 산과의 반응으로부터 생성된 화학식 5의 화합물은 에틸 아세테이트 등의 유기용매를 사용한 추출 등의 방법에 따라 간단히 분리할 수 있다. 필요에 따라, 반용매를 이용한 분리 공정을 추가로 수행할 수 있다. 예를 들어 상기 반용매를 이용한 분리 공정은 C1∼C5 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올)을 사용하여 침전시킴으로써 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 아이소프로판올이 사용될 수 있다. 상기 반용매의 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 5의 화합물에 대하여 2∼20 배, 바람직하게는 3∼8 배의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 분리 공정 0∼60℃, 바람직하게는 20∼30℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃의 실온에서 수행될 수도 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와의 반응은 수성 매질 즉, 물 중에서 바람직하게 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 제조방법은 유기용매 사용으로 인한 환경오염을 최소화할 수 있다. 상기 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드의 사용량은 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 1.0∼1.5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응은 20∼60℃, 바람직하게는 20∼30℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃의 실온에서 수행될 수 있다. 생성되는 화학식 1의 화합물은 통상의 방법에 따라 감압여과 등의 방법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 하기 반응식 2와 같이, 본 발명의 제조방법은 화학식 4의 화합물을 사용하여, 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 순차적으로 수행하는 것을 포함할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112011050058734-pat00031
반응식 2에서, M, R1, R2, P1, P2, 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
즉, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 6의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함할 수 있다:
<화학식 6>
Figure 112011050058734-pat00032
식 중, R1, R2, 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 6의 화합물은 신규의 화합물로서, 본 발명은 상기 화학식 6의 화합물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 6a의 화합물일 수 있다.
<화학식 6a>
Figure 112011050058734-pat00033
식 중, Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 6의 화합물의 제조공정(즉, 탈보호화 공정)에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 및 설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 염산, 황산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다. 상기 산의 사용량은 촉매량(catalytic amount)으로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 산의 사용량은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대하여 0.005∼0.2 당량의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응은 20∼80℃, 바람직하게는 30∼50℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으므로, 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 상기 반응은 물, C1∼C10 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올 등), 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서, 더욱 바람직하게는 아세토나이트릴의 존재하에서, 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물과 산과의 반응으로부터 생성된 화학식 6의 화합물은 추출 및 건조에 의하여 간단히 분리할 수 있다. 상기 추출은 다이클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 유기용매를 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 건조는 통상의 감압건조 등의 방법에 의해 수행될 수 있다. 필요할 경우, 상기 추출공정을 수행하기 전에, 반응 혼합물을 감압농축 등의 방법으로 농축시킬 수도 있다.
상기 화학식 6의 화합물을 가수분해는 상기 화학식 6의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 가수분해는 상기 화학식 6의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드와 반응시켜 알칼리금속염 형태의 생성물을 얻는 것을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 가수분해는 상기 화학식 6의 화합물을 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시켜 알칼리토금속염 형태의 생성물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
필요할 경우, 상기 화학식 6의 화합물의 가수분해 반응 후에, 아민염 중간체 형성 공정; 및 알칼리금속염 혹은 알칼리토금속염 형성 공정을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 3에서와 같이, 본 발명의 제조방법은 화학식 4의 화합물로부터 제조된 상기 화학식 6의 화합물을, 예를 들어 알칼리금속 하이드록사이드를 사용하여, 가수분해하는 단계를 수행한 후, (i) 상기 화학식 6의 화합물의 가수분해 생성물을 아민(예를 들어 다이이소프로필아민 등)과 반응시켜 아민 염 형태의 화합물을 얻는 단계 및 (ii) 상기 아민 염 형태의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시켜 알칼리금속염 혹은 알칼리토금속염을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112011050058734-pat00034
반응식 3에서, M, R1, R2, P1, P2, 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 핵심 중간체로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물은 바람직하게는 R1 및 R2는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 또는 페닐일 수 있으며, 또한, P1 및 P2는 함께 고리를 이루어
Figure 112011050058734-pat00035
를 형성하고, R9 및 R10이 서로 독립적으로 C1∼C10 알킬일 수 있다. 일 구현예에서, 하기 화학식 4a의 화합물일 수 있다.
<화학식 4a>
Figure 112011050058734-pat00036
식 중, Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조를 위한 중간체로서 유용한 화학식 4의 화합물을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112011050058734-pat00037
식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 화학식 4 화합물은 우수한 안정성을 가지고 있으며, 반응 및 보관에 특별한 주의를 필요로 하지 않는다. 상기 화학식 4의 화합물 중, 하기 화학식 4a의 화합물이 특히 바람직하다.
<화학식 4a>
Figure 112011050058734-pat00038
식 중, Het는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
Het-R
<화학식 3>
Figure 112011050058734-pat00039
식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 상기에서 정의한 바와 같고,
R은 -CHO, -CH2P(R4)3Br, -CH2PO(R4)2 또는 -CH2SO2R5 을 나타내고, 여기서 R4는 C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 또는 아릴이고, R5는 하기 화학식 중 어느 하나의 기(하기 식 중, R6는 C1∼C6 알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6 알킬, 또는 시클로-C3∼C6 알킬이고; R7은 수소, C1∼C6 알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 니트로이고; R8은 수소, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬, 또는 할로겐으로 모노- 또는 다이-치환된 C1∼C6 알콕시이고; X는 산소, 질소, 또는 황을 나타낸다)이고,
Figure 112011050058734-pat00040
,
Figure 112011050058734-pat00041
, 또는
Figure 112011050058734-pat00042
R3는 -CHO 또는 -CH2SO2R5 (식 중, R5는 상기한 바와 동일하다)이다.
또한, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과의 반응에 의해 현저하게 높은 트랜스-화합물로의 선택성을 갖는 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 4의 화합물의 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 순차적으로 수행할 경우, 얻어지는 중간체(예를 들어, 화학식 6의 화합물) 및 생성물(즉, 로수바스타틴 칼슘염, 플루바스타틴 소듐염, 피타바스타틴 칼슘염 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제)의 높은 입체선택성을 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 6의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 국제특허공개 제WO2005/042522호 및 제WO2008/044243호에 개시된 제조방법을 사용하거나 변형하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 4, 5, 6, 또는 7에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112011050058734-pat00043

<반응식 5>
Figure 112011050058734-pat00044

<반응식 6>
Figure 112011050058734-pat00045

<반응식 7>
Figure 112011050058734-pat00046

또한, 예를 들어, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112011050058734-pat00047
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 위티그 반응(Wittig Reaction), 호너-에몬스 반응(Horner-Emmons Reaction), 또는 줄리아-코시엔스키 반응(Julia-Kocienski reaction)을 이용하여 수행할 수 있다.
예를 들어, R이 -CH2P(R4)3Br이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 위티그 반응(Wittig Reaction)을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, R이 -CH2PO(R4)2 이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 호너-에몬스 반응(Horner-Emmons Reaction)을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, R이 -CH2SO2R5 이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 줄리아-코시엔스키 반응(Julia-Kocienski reaction)을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, R이 -CHO이고, R3가 -CH2SO2R5 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 줄리아-코시엔스키 반응(Julia-Kocienski reaction)을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 위티그 반응(Wittig Reaction), 호너-에몬스 반응(Horner-Emmons Reaction), 또는 줄리아-코시엔스키 반응(Julia-Kocienski reaction)을 이용한, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기 존재하에서 바람직하게 수행할 수 있으며, 상기 염기는 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트 등의 무기염기; 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기; 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드, 부틸리튬, 및 수소화 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 불활성 극성 용매 중에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C4 알코올, 다이메틸에테르, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 다이메톡시에탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 바람직하게 수행될 수 있다.
일 구현예에서, R이 -CH2P(R4)3Br이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기로서 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트를 사용하고, 반응용매로서 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸아세트아마이드를 사용하여 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 20∼120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
다른 구현예에서, R이 -CH2PO(R4)2 이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드, 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드를 사용하고, 반응용매로서 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 바람직하게 수행될 수 있으며, 상기 반응은 -90∼20℃, 바람직하게는 -70∼10℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
또다른 구현예에서, R이 -CH2SO2R5 이고, R3가 -CHO 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기로서 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드를 사용하고, 반응용매로서 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로퓨란을 사용하여 바람직하게 수행될 수 있으며, 상기 반응은 -90∼20℃, 바람직하게는 -70∼10℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
또다른 구현예에서, R이 -CHO이고, R3가 -CH2SO2R5 일 경우, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 염기로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드, 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드를 사용하고, 반응용매로서 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 또는 톨루엔을 사용하여 바람직하게 수행될 수 있으며, 상기 반응은 -90∼20℃, 바람직하게는 -70∼0℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 4의 화합물의 제조에 유용한 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:
<화학식 3>
Figure 112011050058734-pat00048
식 중, R1, R2, P1, 및 P2는 상기에서 정의한 바와 같으며, R3는 -CH2SO2R5 (식 중, R5는 상기한 바와 동일하다)이다. 상기 화학식 3의 화합물 중, 하기 화학식 3a의 화합물이 특히 바람직하다.
<화학식 3a>
Figure 112011050058734-pat00049
식 중, Ph는 페닐을 의미한다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. N-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드의 제조
반응용기에 질소를 가하여 비활성화시킨 후 에틸 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-카복실산(100.0g)과 톨루엔(500.0mL)을 투입하고, -78℃로 냉각 후 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드(1.5M 톨루엔 수용액)(200.0mL)를 천천히 투입하였다. 반응액을 0℃로 조절하고 1시간 이상 교반 후 정제수(500.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 1N 염산 수용액(500.0mL), 5% 소듐바이카보네이트 수용액(500.0mL), 그리고 정제수(500.0mL) 순으로 세척하고 유기용매를 감압 농축하였다. 농축잔사에 노말헥산(300.0mL)를 투입하여 현탁액을 감압 여과 후 건조하여 흰색 고체의 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(72.3g, 수율 81%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.31(d, 6H), 3.47(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.63(q, 2H), 7.15(t, 2H), 7.80(q, 2H)
참조예 2. N-[5-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드의 제조
반응용기에 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(50.0g), 다이클로로메탄(250.0mL), 그리고 트리에틸아민(47.3mL)을 투입하고, 반응온도를 0∼5℃로 조절하였다. 반응액에 메탄설포닐클로라이드(13.2mL)를 천천히 투입하고 20∼25℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 정제수(100.0mL)를 투입하고, 유기층을 분리한 후 0.5N 염산수용액(100.0mL)와 정제수(100.0mL)로 순서대로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 노말헥산(150.0mL)를 투입하여 교반하고 현탁액은 감압여과하였다. 흰색 고체를 건조하여 N-[5-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(45.5g 수율 88%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.58(q, 2H), 7.22(t, 2H), 7.80(q, 2H)
참조예 3. N-[5-브로모메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드의 제조
반응용기에 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시메틸-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(50.0g)와 48% 브롬화수소(130.0mL)를 투입하고, 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:2)로 확인하였고, 반응액을 20∼25℃로 냉각하여 1시간 이상 교반하였다. 반응용기의 흰색 고체를 감압 여과하고 정제수(500.0mL)로 세척 후 진공 건조하여 흰색고체의 N-[5-브로모메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(55.3g 수율 94%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.48(q, 2H), 7.23(t, 2H), 7.81(q, 2H)
참조예 4. 트리부틸[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스포늄 브로마이드의 제조
반응용기에 N-[5-브로모메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(55.3g)과 톨루엔(500.0mL)를 투입하고, 반응혼합물을 0∼5℃로 냉각하였다. 냉각된 반응액에 트리부틸포스핀(35.0mL)를 천천히 투입하고, 10∼20℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응용기의 흰색고체를 감압 여과하고, 톨루엔(331.0mL)으로 세척 후 진공 건조하여 흰색 고체의 트리부틸[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스포늄 브로마이드(80.1g, 수율 97.6%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 0.87(t, 9H), 1.16(m, 6H), 1.13(m, 12H), 2.14(m, 6H), 3.48(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.72(s, 2H), 7.16(t, 2H), 7.72(q, 2H)
참조예 5. 다이페닐[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스핀옥사이드의 제조
반응용기에 N-[5-브로모메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(10.0g), 톨루엔(100.0mL), 그리고 다이페닐(에톡시)포스포란(6.2g)을 투입하고, 반응온도 90∼100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액에 정제수(80.0mL)를 투입하고 유기층을 분리하여 감압농축하였다. 농축잔사를 에틸아세테이트/노말헥산 =1:1 용매에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 흰색고체의 다이페닐[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스핀옥사이드(9.4g, 수율 73%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.26(d, 6H), 3.41(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.92(d, 2H), 6.95(m, 2H), 7.12(t, 2H), 7.57(m, 12H)
참조예 6. N-[5-벤조사이아졸-2-설포닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드의 제조
반응용기에 수산화나트륨(1.0g)과 정제수(20.0mL)를 투입하고, 교반하여 수산화나트륨을 용해하였다. 반응용기의 수산화나트륨 수용액에 2-머캡토벤조사이아졸(4.1g)을 투입하고, 25∼35℃를 유지하며 15분 동안 교반하였다. 반응용기에 아세톤(36.0mL)와 N-[5-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(9.0g)을 투입하고, 반응온도를 25∼35℃로 유지하며 3시간 동안 교반하였다. 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:3)로 확인하였고, 반응온도를 20∼25℃로 조절하여 정제수(45.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하여 용매를 제거하고, 반응용기의 농축잔사에 다이클로로메탄(90.0mL)를 투입 후, 0∼5℃로 냉각하였다. 반응용기에 m-클로로퍼벤조익산(13.5g)을 투입하고, 반응온도 0∼5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응종결은 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:3)로 확인하였으며, 반응온도를 20∼25℃로 조절 후 10% 소듐설파이트 수용액(90.0mL)를 투입하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 8% 소듐바이카보네이트 수용액(90.0mL)로 세척하고, 다시 유기층을 분리하여 정제수(90.0mL)로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트/노말헥산 =1:3 용매에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 흰색고체의 N-[5-벤조사이아졸-2-설포닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(10.9g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.59(m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.79(t, 2H), 7.25(m, 2H), 7.63(q, 2H), 7.96(d, 1H), 8.07(d, 1H)
참조예 7. [(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산의 제조
반응용기에 tert-부틸-2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]아세테이트(100.0g), 메탄올(700.0mL), 정제수(100.0mL), 그리고 수산화나트륨(30.7g)을 투입하고, 40∼50℃에서 8시간 이상 교반하였다. 반응종결은 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:1)로 확인하였으며, 반응액을 15∼20℃로 냉각하고 6N 염산수용액으로 반응액 pH를 4.0∼4.2로 조절하였다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 농축잔사에 에틸 아세테이트(800.0mL), 소듐설페이트(100.0g)을 투입하고 1시간 이상 교반하였다. 현탁액을 감압여과하고, 에틸아세테이트(200.0mL)로 세척 후 유기 용매를 감압농축하여 겔상태의 [(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산(80.0g, 수율 102%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.33~1.56(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.46~2.57(m, 2H), 3.50~3.65(m, 2H), 4.02(m, 1H), 4.34(m, 1H)
참조예 8. [(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산의 제조
반응용기에 tert-부틸-2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]아세테이트(10.0g) 및 다이클로로메탄(60.0mL)을 투입한 후, 0∼5℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(12.9mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.6mL)를 투입한 후, 0∼5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(500.0mL)를 투입하고, 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(40.0mL), 정제수(20.0mL), 그리고 수산화나트륨(3.4g)을 투입하고, 40℃에서 12시간 이상 교반한 다음 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 정제수(30mL) 및 에틸 아세테이트(60.0mL)를 투입한 후, 6N 염산수용액을 사용하여 pH 2.0∼4.0로 조절하였다. 유기층을 분리 후 감압 농축하여 용매를 제거하여, 겔상태의 [(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산(10g, 수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.34(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.63(d, 1H), 2.47(dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 3.01(s, 3H), 4.18~4.21(m, 3H), 4.36(m, 1H)
참조예 9. 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
참조예 8에서 제조한 [(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산(10.0g)에 에틸아세테이트(50.0mL)를 투입하고, 반응 혼합물을 0∼5℃로 냉각한 후, 1,1'-카보닐다이이미다졸(7.6g)를 천천히 투입하였다. 반응 혼합물을 20∼30℃로 승온하여, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이메틸하이드록시아민 염산염(5.6g)과 중탄산나트륨(3.2g)을 투입하고, 20∼25℃를 유지시키면서, 3시간 이상 교반하였다. 반응혼합물에 정제수(40.0mL)를 투입하고, 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(10g, 수율 87%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.31(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.67(d, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.79(dd, 1H), 3.06(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.10~4.30(m, 3H), 4.40(m, 1H)
실시예 1. 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 [(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-아세트산(50.0g), 아세토나이트릴(500.0mL), 그리고 암모니움클로라이드(1.3g)을 투입하고 0∼5℃로 냉각하였다. 반응액에 헥사메틸다이실라잔(102.1mL)를 천천히 투입하고 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(250.0mL)와 정제수(200.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 무수 마그네슘설페이트(50.0g)으로 탈수하고 감압여과하였다. 유기용매를 감압 농축하여 무색 투명한 액상의 농축잔사를 얻었다.
농축잔사에 다이클로로메탄(250.0mL)를 투입하고, 반응액을 0∼5℃로 냉각 후 1,1'-카보닐다이이미다졸(43.7g)을 천천히 투입하였다. 반응액을 20∼25℃로 승온하여 3시간 동안 교반 후 N,O-다이메틸하이드록시아민 염산염(26.4g)과 소듐바이카보네이트(22.6g)을 투입 후 반응액 온도를 20∼25℃로 유지하면서 10시간 이상 교반하였다. 반응액에 정제수(250.0mL)를 투입하여 교반 후 유기층을 분리하고, 수층에 다시 다이클로로메탄(150.0mL)로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 모아 무수 소듐설페이트(50.0g)으로 탈수 후 감압 여과하였다. 여액은 감압농축하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트/노말헥산 =1:4 용매에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 무색 겔상태의 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(49.7g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.34(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.60(d, 1H), 2.44~2.82(dd, 2H), 3.29(s, 3H), 3.47~3.64(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.07(m, 1H), 4.44(m, 1H)
실시예 2. 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 질소를 가하여 비활성화시킨 후 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.0g), 다이클로로메탄(30.0mL), 그리고 데스-마틴 퍼아오디난(Dess-Martin periodinane)(11.2g)을 투입하고, 20∼30℃에서 5시간 이상 교반하였다. 반응액에 정제수(30.0mL)를 투입하고, 유기층을 분리하여 감압 농축하였다. 농축잔사를 에틸아세테이트/노말헥산 =1:3 용매에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체의 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(4.3g, 수율 87%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.30(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.92(d, 1H), 2.42~2.83(dd, 2H), 3.19(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.37(d, 1H), 4.48(m, 1H), 9.58(s, 1H)
실시예 3. 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(30.0g), 에틸 아세테이트(240.0mL), 소듐 바이카보네이트(28.5g), 칼륨 브로마이드(3.0g), 그리고 템포(0.06g)을 투입하고, 반응액 온도를 0∼5℃로 조절하였다. 반응액에 10% 소듐하이퍼클로라이트(96.0mL)를 천천히 투입하고, 반응온도 0∼5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 5% 소듐 설파이트 수용액(150.0mL)를 투입하고 유기층을 분리한 후 10% 염화나트륨 수용액(150.0mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여 밝은 갈색 고체의 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(27.7g, 수율 93%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.30(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.92(d, 1H), 2.42~2.83(dd, 2H), 3.19(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.37(d, 1H), 4.48(m, 1H), 9.58(s, 1H)
실시예 4. 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(10.0g), 다이클로로메탄(150.0mL), 트리에틸아민(17.0mL)를 투입 후 메탄설포닐클로라이드(4.7mL)를 투입후 2시간 교반하였다. 반응액에 정제수(200.0mL)를 투입하여 교반 후 유기층을 분리하여 0.5N 염산수용액(100.0mL)으로 세척 후 감압 농축하여 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(13g)를 수득하였다.
반응용기에 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(6.0g), 다이메틸포름아마이드(150.0mL), 탄산칼륨(10.0g), 1-페닐-테트라졸-5-티올(3.5g)을 투입 후 70℃로 가온하여 철야 교반하였다. 반응액에 톨루엔(150.0mL), 정제수(150.0mL)를 투입하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하였다. 농축잔사에 다이클로로메탄(100mL)을 투입 후 m-클로로퍼벤조산(4.1g)을 투입 후 20∼25℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 10% 소듐설파이트 수용액(100mL)을 투입하여 교반하고, 유기층을 분리 후 8% 중탄산나트륨 수용액(100.0mL)를 투입하여 교반하고 감압 농축하여 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(6.5g, 수율 79%)를 고체로 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39~2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16~3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
실시예 5. 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-6-하이드록시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(100.0g), 다이클로로메탄(800.0mL) 및 트리에틸아민(160.6mL)를 투입한 후, 반응액을 0∼5℃로 냉각하였다. 반응액을 0∼10℃로 유지하며, 메탄설포닐클로라이드(44.6mL)를 투입한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 정제수(500.0mL)를 투입하여 교반한 후, 유기층을 분리하여 0.5N 염산 수용액(300.0mL)으로 세척한 후 감압 농축하여 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(131g)를 수득하였다.
반응용기에 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(131g), 아세토나이트릴(786.0mL), 탄산칼륨(114.9g) 및 1-페닐-테트라졸-5-티올(107.6g)을 투입한 후 70℃로 가온하여 철야 교반하였다. 반응액에 톨루엔(786.0mL), 정제수(655.0mL)를 투입하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 감압 농축하였다. 농축잔사에 에탄올(1,310.0mL)을 투입하고 반응액을 0∼5℃로 냉각한 후 암모니움 몰리브데이트 테트라하이드레이트(39.7g)을 10% 과산화수소(430.0mL)에 용해하여 천천히 투입하였다. 반응액을 20∼25℃로 승온하고 15시간 동안 교반한 후 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:2)로 확인하였다. 반응액에 정제수(655.0mL)와 에틸 아세테이트(786.0mL)를 투입 후 10% 소듐설파이트 수용액(1310.0mL)을 투입하여 교반하고, 유기층을 분리한 후 8% 중탄산나트륨 수용액(655.0mL)을 투입하여 교반하고 감압 농축하였다. 농축 잔사에 다이아이소프로필에테르(655.0mL)를 투입하고, 20∼25℃에서 2시간 동안 교반한 후 감압여과하여 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(163.5g, 수율 92%)를 고체로 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39~2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16~3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
실시예 6. 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 참조예 9에서 제조한 2-[(4R,6S)-6-메탄설포닐옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(10.0g), 아세토나이트릴(100.0mL), 다이메틸포름아마이드(10.0mL), 탄산칼륨(8.5g), 및 1-페닐-테트라졸-5-티올(11.0g)을 투입한 후, 70℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(70.0mL), 정제수(50.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 10% 탄산나트륨 수용액(50.0mL), 정제수(50.0mL)로 세척한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올(104.0mL)를 투입하였다. 반응 혼합물을 0∼5℃로 냉각한 후 30% 과산화수소수(31.8mL), 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트(3.2g)를 투입한 후, 20∼30℃에서 20시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 소듐설파이트 수용액(200.0mL), 정제수(52.0mL)를 투입하여 결정화한 후, 감압여과하였다. 얻어진 고체를 진공건조하여 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(11.0g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39~2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16~3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
실시예 7. E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 트리부틸[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스포늄 브로마이드(13.9g), 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.0g), 다이메틸포름아마이드(100.0mL), 그리고 탄산칼륨(8.5g)을 투입하고 70∼75℃에서 6시간 교반하였다. 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:3)로 확인 후 반응액을 20∼30℃로 냉각하였다. 반응용기에 정제수(60.0mL)를 투입하고, 교반 후 유기층을 분리하였다. 반응용기의 유기층을 정제수(60.0mL)로 세척하고, 2% 염화나트륨 수용액(50.0mL)으로 세척하였다. 유기층을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 아이소프로판올(50.0mL)를 투입하고 0∼5℃에서 1시간 이상 교반 하였다. 반응용기의 흰색 고체를 감압 여과 후 진공 건조하여 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(8.8g, 수율 76%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23~1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42~2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
실시예 8. E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 질소를 가하여 비활성화시킨 후 다이페닐[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일메틸]포스핀옥사이드(10.9g), 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(4.5g), 그리고 테트라하이드로퓨란(90.0mL)를 투입하고 -40∼-30℃로 냉각하였다. 반응용기에 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액)(20.0mL)를 반응온도 -40∼-30℃를 유지하며 천천히 투입하였다. 반응온도를 0∼5℃로 30분 동안 승온하고, 동일 온도에서 2∼3시간 동안 교반하였다. 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:3)로 확인 후 반응기에 암모늄클로라이드 수용액(50.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 8% 소듐바이카보네이트 수용액(50.0mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 감압농축 후 농축 잔사에 아이소프로판올(45.0mL)를 투입하여 0∼5℃에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 반응용기의 흰색 고체를 감압 여과 후 진공 건조하여 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(7.8g, 수율 75%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23~1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42~2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
실시예 9. E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 질소를 가하여 비활성화시킨 후 N-[5-벤조사이아졸-2-설포닐메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(10.0g), 2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(4.6g), 그리고 테트라하이드로퓨란(92.0mL)를 투입하고 -40∼-30℃로 냉각하였다. 반응용기에 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액)(20.0mL)를 반응온도 -40∼-30℃를 유지하며 천천히 투입하였다. 반응온도를 0∼5℃로 30분 동안 승온하고, 동일 온도에서 2∼3시간 동안 교반하였다. 반응종료는 박층크로마토그래피(에틸아세테이트/노말헥산 =1:3)로 확인후 반응기에 암모늄클로라이드 수용액(50.0mL)를 투입하였다. 유기층을 분리하여 8% 소듐바이카보네이트 수용액(50.0mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 감압농축 후 농축 잔사에 아이소프로판올(46.0mL)를 투입하여 0∼5℃에서 1∼2시간 동안 교반하였다. 반응용기의 흰색 고체를 감압 여과 후 진공 건조하여 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(7.7g, 수율 72%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23~1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42~2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
실시예 10. E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.4g), N-[4-(4-플로로페닐)-5-포밀-6-아이소프로필-피리미딘-2-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드(3.9g) 및 테트라하이드로퓨란(54mL)을 투입 후 -70℃로 냉각 조절하였다. 반응액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(1M 테트라하이드로퓨란)(15.0mL)를 적가 투입 후 -20∼-10℃로 조절하였다. 1시간 교반 후 8%-중탄산나트륨 수용액(100.0mL)를 투입 후 교반하였다. 유기층을 분리 후 정제수(100.0mL)로 세척 후 감압농축하여 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5g, 수율 80%)를 고체로 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23~1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42~2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
실시예 11. E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 5의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.0g), 아세토나이트릴(30.0mL), 및 황산(0.47mL)을 투입하고, 50∼60℃에서 3시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(30.0mL)와 정제수(30.0mL)를 투입하고 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압 건조하여 E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(3.4g, 수율 82%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
실시예 12. E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 5의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(3.0g), 아세토나이트릴(20.0mL) 및 염산(0.46mL)을 투입하고, 50∼60℃에서 5시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(20.0mL)와 정제수(20.0mL)를 투입하고 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압 건조하여 E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(1.6g, 수율 64%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
실시예 13. E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 5의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(4.0g), 아세토나이트릴(25.0mL) 및 질산(0.49mL)을 투입하고, 50∼60℃에서 3시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(25.0mL)와 정제수(25.0mL)를 투입하고 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 감압 건조하여 E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(1.9g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
실시예 14. E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(로수바스타틴 칼슘염, 화학식 1의 화합물)의 제조
반응용기에 E-6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(4.0g), 정제수(20.0mL) 및 수산화칼슘(0.64g)을 투입하고 실온에서 3시간 교반하였다. 흰색 고체를 감압여과하고 건조하여 E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(4.1g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27~1.49(m, 2H), 1.90~2.09(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.20(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.51(m, 1H), 6.51(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.73(q, 2H)
실시예 15. E-(7-{2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일}-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(화학식 6의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(43.4g), 아세토나이트릴(300.0mL)를 투입한 후, 40℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 0.02N 염산수용액(85.2g)을 투입한 후, 16시간 동안 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 다이클로로메탄(240.0mL), 정제수(180.0mL)를 투입한 후 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 E-(7-{2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일}-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(38.0g, 수율 95%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(d, 1H), 1.57(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.62(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.90(s, 1H), 4.25(s, 1H), 4.41(s, 1H), 4.48 (s, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
실시예 16. E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(화학식 8의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(7-{2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일}-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(38.3g), 에탄올(300.0mL), 수산화나트륨 수용액(물 60.0mL 중 수산화나트륨 5.1g)을 투입한 후 20∼25℃를 유지하면서 16시간 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트(240.0mL), 정제수(360.0mL)를 투입하고, 교반하였다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트(240.0mL)를 투입 후 1N 염산수용액을 사용하여 pH 3.0∼4.0으로 조절하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(900.0mL), 다이아이소프로필아민(12.0mL)을 투입한 후 20∼25℃에서 12시간 이상 교반한 다음, 감압여과하였다. 얻어진 흰색 고체를 진공 건조하여 E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(38.0g, 수율 90%, HPLC 순도 99.7%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.25(d, 6H), 1.30(m, 9H), 1.46(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.30(d, 1H), 3.25(m, 2H), 3.30(d, 1H), 3.41(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.10(t, 3H), 4.46 (d, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 7.05(t, 2H), 7.68(q, 2H)
실시예 17. E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(로수바스타틴 칼슘염, 화학식 1의 화합물)의 제조
에틸아세테이트(400.0mL) 및 정제수(400.0mL)의 혼합용매 중의 E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(40.0g)의 용액을 0∼5℃로 냉각하였다. 1N 염산수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH 3.0∼4.0으로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 정제수(360.0mL)를 투입한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 투입하여 pH 9.0∼11.5로 조절하였다. 수층을 분리 후 염화칼슘 2수화물(10.0g)을 투입하여 20∼25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 흰색 고체를 건조하여 E-7-[2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)-4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(33g, 수율 95%, HPLC 순도 99.7%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27~1.49(m, 2H), 1.90~2.09(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.51(m, 1H), 6.51(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.73(q, 2H)
실시예 18. E-(6-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(15.0g), 3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-카르복스알데히드(8.8g) 및 테트라하이드로퓨란(350.0mL)을 투입 후 -70℃로 냉각 조절하였다. 반응액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(1M 테트라하이드로퓨란)(34.2mL)를 적가한 후 -20∼-10℃로 조절하였다. 1시간 교반 후 8%-중탄산나트륨 수용액(80.0mL)를 투입 후 교반하였다. 유기층을 분리 후 정제수(80.0mL)로 세척 후 감압농축하여 E-(6-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(13.1g, 수율 85%)를 고체로 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.12(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.59(s, 1H), 1.65~1.67(d, 6H), 2.47(dd, 1H), 2.79(dd, 1H), 3.20(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.40~4.50(m, 2H), 4.85(m. 1H), 5.68(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.05~7.11(m, 3H), 7.16(t, 1H), 7.38(q, 2H), 7.52(q, 2H)
실시예 19. E-(7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(화학식 6의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.3g), 아세토나이트릴(64.0mL)를 투입한 후, 40℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 0.02N 염산수용액(11.0g)을 투입한 후, 15시간 동안 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 다이클로로메탄(80.0mL), 정제수(60.0mL)를 투입한 후 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 E-(7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(4.4g, 수율 90%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.45~1.50(m, 1H), 1.58~1.67(m, 7H), 2.50~2.54(m, 1H), 2.61(d, 1H), 3.20(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.28(t, 1H), 4.52(t, 1H), 4.87(m, 1H), 5.72(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 7.05~7.11(m, 3H), 7.17~7.19(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.51(m, 2H)
실시예 20. (3R,5S,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 소듐염(플루바스타틴 소듐염, 화학식 1의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(3.0g), 에틸알코올(30.0mL), 수산화나트륨 수용액(물 3.0mL 중 수산화나트륨 0.4g)을 투입한 후 20∼25℃를 유지하면서 16시간 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름(10.0mL)을 투입하여 용해시키고 다이에틸에테르(100.0mL)를 투입하여 5시간 이상 교반한 다음, 고체를 감압여과하였다. 얻어진 흰색 고체를 진공 건조하여 (3R,5S,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-2-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 소듐염(2.4g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CD3OD, ppm : 1.53(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.97~2.12(m, 2H), 2.34~2.55(m, 2H), 2.35(s, 1H), 3.09(s, 1H), 4.23(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.68(m, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.76(dd, 1H), 7.28~7.59(m, 8H)
실시예 21. E-(6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드의 제조
반응용기에 2-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-6-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-[1,3]다이옥산-4-일]-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(16.6g), 2-시클로프로필-3-포밀-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린(10.0g) 및 테트라하이드로퓨란(400.0mL)을 투입 후 -70℃로 냉각 조절하였다. 반응액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(1M 테트라하이드로퓨란)(36.0mL)를 적가 투입 후 -20∼-10℃로 조절하였다. 1시간 교반 후 8%-중탄산나트륨 수용액(80.0mL)를 투입 후 교반하였다. 유기층을 분리 후 정제수(60.0mL)로 세척 후 감압농축하여 E-(6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(15.6g, 수율 90%)를 고체로 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.05(d, 2H), 1.35(m, 2H), 1.43~1.51(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.43~2.50(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.13(t, 1H), 4.31(s, 1H), 4.42(s, 1H), 5.57(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.14~7.28(m, 4H), 7.30(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.94(d, 1H)
실시예 22. E-6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(화학식 5의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(3.0g), 아세토나이트릴(50.0mL), 및 황산(0.3mL)을 투입하고, 50∼60℃에서 5시간 교반하였다. 반응용매를 감압 농축하고, 에틸 아세테이트(50.0mL)와 정제수(50.0mL)를 투입하고 유기층을 분리한 후, 감압 건조하여 E-6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(1.2g, 수율 50%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.02(d, 2H), 1.33(d, 2H), 1.52(t, 1H), 1.76(d, 1H), 2.37(m, 2H), 4.23(s, 1H), 5.18(s, 1H), 5.58(dd, 2H), 6.67(d, 1H), 7.15~7.18(m, 4H), 7.27~7.36(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.94(d, 1H)
실시예 23. (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(피타바스타틴 칼슘염, 화학식 1의 화합물)의 제조
반응용기에 E-6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-(4R,6S)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(2.0g), 정제수(20.0mL) 및 수산화칼슘(0.4g)을 투입하고 실온에서 3시간 교반하였다. 흰색 고체를 감압여과하고 건조하여 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(2.0g, 수율 91%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6, ppm : 0.95~1.55(m, 2H), 1.35(t, 3H), 1.70~2.30(m, 2H), 2.85~3.50(m, 4H), 3.70~4.35(m, 1H), 5.25~5.72(m, 1H), 6.15~6.65(m, 1H), 6.95~8.10(m, 8H)
실시예 24. E-(7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(화학식 6의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(6-{2-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]바이닐}-[(4R,6S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4-일])-N-메톡시-N-메틸-아세트아마이드(5.9g), 아세토나이트릴(100.0mL)를 투입한 후, 40℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 0.02N 염산수용액(23.0g)을 투입한 후, 12시간 동안 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 다이클로로메탄(80.0mL), 정제수(60.0mL)를 투입한 후 교반하였다. 유기층을 분리하고 감압농축하여 E-(7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(5.2g, 수율 95%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.03(d, 2H), 1.35(d, 2H), 1.43~1.51(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.43~2.57(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.15(t, 1H), 4.42(s, 1H), 5.57(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.13~7.24(m, 4H), 7.31(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7.96(d, 1H)
실시예 25. (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(화학식 8의 화합물)의 제조
반응용기에 E-(7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-[(3R,5S)-3,5-다이하이드록시-헵트-6-엔산])-N-메톡시-N-메틸-아마이드(10.3g), 에틸알코올(66.0mL), 수산화나트륨 수용액(물 13.0mL 중 수산화나트륨 1.4g)을 투입한 후 20∼25℃를 유지하면서 16시간 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트(53.0mL), 정제수(79.0mL)를 투입하고, 교반 하였다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트(53.0mL)를 투입 후 1N 염산수용액을 사용하여 pH 3.0~4.0으로 조절하였다. 유기층을 분리하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸아세테이트(200.0mL), 다이아이소프로필아민(3.2mL)을 투입한 후 20∼25℃에서 12시간 이상 교반한 다음, 감압여과하였다. 얻어진 흰색 고체를 진공 건조하여 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(10.4g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.02(d, 2H), 1.26~1.42(m, 16H), 2.15(m, 1H), 2.19(d, 1H), 2.47(t, 1H), 3.28(m, 2H), 4.05(t, 1H), 4.40(s, 1H), 5.58(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.14~7.22(m, 4H), 7.29~7.35(m, 2H), 7.58(t, 1H), 7.93(d, 1H)
실시예 26. (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(피타바스타틴 칼슘염, 화학식 1의 화합물)의 제조
에틸아세테이트(100.0mL) 및 정제수(100.0mL)의 혼합용매 중의 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 다이아이소프로필아민 염(10.0g)의 용액을 0∼5℃로 냉각하였다. 1N 염산수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH 3.0∼4.0으로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 정제수(40.0mL)를 투입한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 투입하여 pH 9.0∼11.5로 조절하였다. 수층을 분리 후 염화칼슘 2수화물(2.8g)을 투입하여 20∼25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 흰색 고체를 건조하여 (3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산 1/2 칼슘염(6.9g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6, ppm : 0.95~1.55(m, 2H), 1.35(t, 3H), 1.70~2.30(m, 2H), 2.85~3.50(m, 4H), 3.70~4.35(m, 1H), 5.25~5.72(m, 1H), 6.15~6.65(m, 1H), 6.95~8.10(m, 8H)

Claims (19)

  1. 화학식 4의 화합물을 화학식 1의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112011050058734-pat00050

    <화학식 4>
    Figure 112011050058734-pat00051

    식 중, M은 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1∼C5 알킬 또는 아릴이고,
    P1 및 P2는 서로 독립적으로 알코올 보호기이거나, 또는 P1 및 P2가 함께 하기 화학식 중 어느 하나의 1,3-다이올 보호기(하기 식 중, R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1∼C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10이 함께 펜탄 고리, 헥산 고리, 또는 헵탄 고리를 형성할 수 있고; Z는 산소 또는 황이고; Ph는 페닐을 나타낸다)를 형성하고,
    Figure 112011050058734-pat00052
    ,
    Figure 112011050058734-pat00053
    , 또는
    Figure 112011050058734-pat00054

    Het는
    Figure 112011050058734-pat00055
    ,
    Figure 112011050058734-pat00056
    , 또는
    Figure 112011050058734-pat00057
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 5>
    Figure 112011050058734-pat00058

    식 중, Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 및 설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 6의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 6>
    Figure 112011050058734-pat00059

    식 중, R1, R2, 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 가수분해가 상기 화학식 6의 화합물을 알칼리금속 하이드록사이드 혹은 알칼리토금속 하이드록사이드와 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 산이 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 포름산, 및 설폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, P1 및 P2가 함께 고리를 이루어
    Figure 112011050058734-pat00060
    를 형성하고, R9 및 R10가 서로 독립적으로 C1∼C10 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 4a의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    <화학식 4a>
    Figure 112011050058734-pat00061

    식 중, Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2>
    Het-R
    <화학식 3>
    Figure 112013017383606-pat00062

    식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 -CHO, -CH2P(R4)3Br, -CH2PO(R4)2 또는 -CH2SO2R5 을 나타내고, 여기서 R4는 C1∼C6 알킬 또는 페닐이고, R5는 벤조사이아졸일이고,
    R3는 -CHO 또는 1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸이다.
  11. 하기 화학식 4의 화합물:
    <화학식 4>
    Figure 112011050058734-pat00066

    식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 4a를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 4의 화합물.
    <화학식 4a>
    Figure 112011050058734-pat00067

    식 중, Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 하기 화학식 6의 화합물:
    <화학식 6>
    Figure 112011050058734-pat00068

    식 중, R1, R2, 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식 6a를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 6의 화합물:
    <화학식 6a>
    Figure 112011050058734-pat00069

    식 중, Het는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법:
    <화학식 2>
    Het-R
    <화학식 3>
    Figure 112013017383606-pat00070

    식 중, R1, R2, P1, P2 및 Het는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R은 -CHO, -CH2P(R4)3Br, -CH2PO(R4)2 또는 -CH2SO2R5 을 나타내고, 여기서 R4는 C1∼C6 알킬 또는 페닐이고, R5는 벤조사이아졸일이고,
    R3는 -CHO 또는 1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 반응이 소듐 C1∼C6 알콕사이드, 포타슘 C1∼C6 알콕사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 포스페이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 피리딘, 다이메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드, 부틸리튬, 및 수소화 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 반응이 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포르아마이드, C1∼C4 알코올, 다이메틸에테르, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 다이메톡시에탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 하기 화학식 3의 화합물:
    <화학식 3>
    Figure 112013017383606-pat00074

    식 중, R1, R2, P1 및 P2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3는 1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸이다.
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식 3a를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 화합물.
    <화학식 3a>
    Figure 112011050058734-pat00075

    식 중, Ph는 페닐을 의미한다.
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