JP2020503264A - Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての二環式ジヒドロピリミジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、二環式ジヒドロピリミジンカルボキサミド誘導体であるＲｈｏキナーゼを阻害する式Ｉの化合物、このような化合物を調製する方法、それらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺疾患などのＲＯＣＫ酵素機序に関連する多くの障害の治療に特に有用であり得る。【選択図】 なし

Description

本発明は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物（以下ＲＯＣＫ阻害剤と呼ぶ）に関し；特に、本発明は、二環式ジヒドロピリミジンカルボキサミド誘導体、このような化合物を調製する方法、それらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。
より具体的には、本発明の化合物は、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−Ｉおよび／またはＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの活性または機能阻害剤である。
したがって、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺疾患などのＲＯＣＫ酵素機序に関連する多くの障害の治療に有用であり得る。
Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン−スレオニンキナーゼのＡＧＣ（ＰＫＡ／ＰＫＧ／ＰＫＣ）族に属する。ＲＯＣＫの２つのヒトアイソフォーム、ＲＯＣＫ−Ｉ（ｐ１６０ ＲＯＣＫまたはＲＯＫβとも呼ばれる）およびＲＯＣＫ−ＩＩ（ＲＯＫα）について記述がなされており、これらは、約１６０ｋＤａのタンパク質で、Ｎ末端Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼドメイン、続けて、コイルドコイル構造、プレクストリン相同性ドメイン、およびＣ末端にシステインリッチ領域を含む（非特許文献１）。
ＲＯＣＫ−ＩＩおよびＲＯＣＫ−Ｉの両方は、多くのヒトおよびげっ歯類の、心臓、膵臓、肺、肝臓、骨格筋、腎臓および脳組織に発現している（非特許文献１）。ＲＯＣＫはＲｈｏＡのエフェクター分子として特定され、アクチン構築、細胞接着、細胞遊走および細胞質***を含む種々の細胞機能に関与している（非特許文献１、非特許文献２）。
ＲＯＣＫはまた、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣ）などのエフェクターのリン酸化を介して、平滑筋収縮の調節に関与している。実際に、ＲＯＣＫは、セロトニン、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリンＩ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）およびウロテンシンＩＩを含む血管および／または気道中の平滑筋細胞収縮を調節するいくつかの物質により開始されるシグナル伝達において重要な役割を果たしている（非特許文献３、非特許文献４）。
現在まで、日本および／または中国で、２つのＲＯＣＫ阻害剤：脳血管れん縮の治療用として１９９５年に認可されたファスジル（非特許文献５）、および緑内障の治療用として２０１４年に認可されたリパスジル（非特許文献６）のみが、臨床使用のために認可されている。
ＲＯＣＫは、高血圧性心疾患、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、レイノー現象、脳卒中および緑内障を含むいくつかの心臓血管疾患の２つの主要構成要素である、血管収縮および内皮機能障害を媒介する（非特許文献７）。特に、臨床試験からの薬理学的データは、ＲＯＣＫ阻害剤が眼圧を下げることを示し、緑内障患者における有益な効果を実証している（非特許文献８）。肺高血圧症の患者では、ＲＯＣＫ活性は、対照に比べて、肺組織および循環好中球中の両方で有意に高い（非特許文献９）。好中球ＲＯＣＫ活性と肺高血圧症の重症度および持続時間との間には、有意な相関が確認された（非特許文献９）。ＲＯＣＫはまた、心臓線維症、肥大、およびその後の心不全の発症の一因となり得る。ファスジルなどのＲＯＣＫ阻害剤を用いた最近の実験調査では、心臓リモデリングにおけるＲＯＣＫ阻害の利益が示された（非特許文献３）。それぞれのＲＯＣＫアイソフォームを欠くマウスはまた、種々の心臓リモデリングの病理学的モデルにおいて、低減した心筋線維症を示した（非特許文献１０）。
ＲＯＣＫはまた、脳血管障害の治療のための有望な標的である。実際に、前臨床試験は、Ｒｈｏキナーゼ阻害が、頭蓋内動脈瘤および脳海綿状奇形の両方の形成／成長／破裂を低減し得ることを示す（非特許文献１１）。
ＲｈｏＡ−ＲＯＣＫシグナル伝達は、弛緩性陰茎状態の維持に重要であり、ＲＯＣＫシグナル伝達の薬理学的阻害は、ＮＯ非依存的に平滑筋弛緩を増強し、ＲＯＣＫが***不全の治療のための新しい治療標的であることを示唆する（非特許文献１２）。
ＲＯＣＫ活性は、白血球−血小板−内皮相互作用、白血球血管外漏出および浮腫における重要なシグナル伝達機序である。内皮細胞でのＲｈｏキナーゼの過剰活性化は、炎症細胞動員を指示する細胞間結合の破壊により、漏出しやすくなる。まとめるとこれらの証拠は、急性および慢性炎症ならびに自己免疫疾患に関連する病的状態におけるＲＯＣＫの役割を示す。特に、ＲＯＣＫ経路の自己免疫および自己免疫疾患への寄与が、明らかになりつつある（非特許文献１３）。これは、接着性、走化性応答、および抗原依存性活性化、ならびに関節リウマチおよびループスの実験モデルでのＲＯＣＫ阻害の有益な効果を含むＴ細胞発生および機能におけるＲＯＣＫシグナル伝達の役割の実証により裏付けられる（非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。Ｔ細胞遊走に対するファスジルの阻害効果は、多発性硬化症用の新規療法としてのその臨床適用を広げる可能性がある（非特許文献１７）。また、証拠の蓄積により、ＲＯＣＫが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の発病に対する３つの主要な因子：腸障壁の破壊、管腔内容物の粘膜免疫細胞への曝露および異常な免疫応答、の調節に重要な役割を果たすことも示されている（非特許文献１８）。ＲＯＣＫ阻害剤の臨床使用は、乾癬の場合も監視下にある（非特許文献１９）。
ＲＯＣＫが糖尿病の病態において一定の役割を果たすという様々な証拠がある。実際に、ＲＯＣＫ１ ＫＯマウスはインスリン抵抗性を示し、グルコース誘導インスリン分泌が有意に増加し、高インスリン血症につながり得る（非特許文献２０）。さらに、１型および２型糖尿病のモデルによる調査では、糖尿病性腎疾患におけるＲＯＣＫｉの血圧非依存性腎保護作用が示された（非特許文献２１）。
現時点では、ＲＯＣＫが、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症およびＡＲＤＳ／ＡＬＩを含むいくつかの急性および慢性肺疾患に関連する病態の一因となる多くの経路に関与するという十分な証拠が存在する。ＲＯＣＫの生物学的作用を考慮すれば、選択的阻害剤は、平滑筋反応性亢進、気管支収縮、気道炎症および気道リモデリング、神経調節および気道ウイルス感染による悪化などの呼吸器疾患の多くの病理学的機序を治療する潜在能力を有する（非特許文献２２）。実際に、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ−２７６３２は、気管支拡張をもたらし、肺好酸球増多輸送および気道応答性亢進を低減する（非特許文献２３）。肺性ＲＯＣＫ活性化は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の人およびこの疾患の動物モデルで実証された。ＲＯＣＫ阻害剤は、これらのモデルで線維化を防止でき、より重要なのは、既発症の線維化の退行を誘導でき、したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、肺線維症の進行を停止させる有望で強力な薬理学的物質として、示される（非特許文献２４）。
証拠の蓄積により、ＲＯＣＫが、腫瘍形成能、腫瘍増殖、転移、血管新生、腫瘍細胞アポトーシス／生存および化学療法抵抗性を含む悪性腫瘍に関連する多くの重要な細胞機能を調節することにより、腫瘍の発症および進行において重要な役割を果たすという概念が裏付けられる（非特許文献２５）。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、癌における有望で強力な薬理学的物質であるとして示される。
経口ＲＯＣＫ阻害剤の投与は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の実験モデルの臨床症状を効果的に回復させる（非特許文献２６）。さらなる知見は、Ｒｈｏキナーゼは、合理的な治療標的として、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）および大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）でのタウ蓄積と戦うことを明確に示す（非特許文献２７）。
中枢神経系の種々の障害では、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が存在する。ＲＯＣＫは、成人脳および脊髄に対する損傷時に活性化され、ＲＯＣＫの阻害は、脊髄損傷後の再生の加速および機能回復の強化をもたらす（非特許文献２８）。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害はまた、脳卒中、炎症性のおよび脱髄性疾患、アルツハイマー病および神経障害性疼痛の動物モデルで効果的であることが立証された（非特許文献２９）。
種々の化合物がＲｈｏキナーゼ阻害剤として文献に記載されている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５を参照されたい。
複素環式ジヒドロピリミジンがカリウムチャネル阻害剤として特許文献６に開示されている。
神経変性疾患の治療および／または予防のための、ジヒドロテトラゾロピリミジン誘導体が特許文献７に開示されている。
心臓血管および呼吸器疾患、***不全、線維性疾患、インスリン抵抗性、腎不全、中枢神経系障害、自己免疫疾患および腫瘍学などの多くの治療領域における新規および薬理学的に改善されたＲＯＣＫ阻害剤を開発するための可能性が残されている。
ＲＯＣＫ酵素により媒介される病理学的応答の数を考慮すると、多くの障害の治療に有用であり得るこのような酵素の阻害剤に対する必要性が引き続き存在する。
本発明は、治療的に望ましい特性、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺高血圧症（ＰＨ）、特に肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含むいくつかの肺疾患にとって有望な特性を有するＲｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの阻害剤である新規化合物に関する。
国際公開第２００４／０３９７９６号 国際公開第２００６／００９８８９号 国際公開第２０１０／０３２８７５号 国際公開第２００９／０７９００８号 国際公開第２０１４／１１８１３３号 国際公開第２００１／０４０２３１号 米国特許出願公開第２０１６／１１３９３１号明細書 国際公開第２０１２／００７５３９号
Ｒｉｅｎｔｏ，Ｋ．；Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．Ｒｏｃｋｓ：ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３，４，４４６−４５６ Ｆｅｎｇ Ｙ，ＬｏＧｒａｓｓｏ ＰＶ，Ｄｅｆｅｒｔ Ｏ，Ｌｉ Ｒ．Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６；５９（６）：２２６９−３００ Ｌｉ Ｑ，Ｘｕ Ｙ，Ｌｉ Ｘ，Ｇｕｏ Ｙ，Ｌｉｕ Ｇ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ ａｎｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＧＦ−β１−ＴＡＫ１．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１２；２１１（２）：９１−７ Ｓｈｉ Ｊ，Ｗｅｉ Ｌ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆａｓｕｄｉｌ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；６２（４）：３４１−５４ Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ，Ｓｈｉｂｕｙａ Ｍ，Ｓａｔｏｈ Ｓ，Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｈ，Ｓｅｔｏ Ｍ，Ｔａｋａｋｕｒａ Ｋ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｆａｓｕｄｉｌ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｆａｓｕｄｉｌ−ｏｚａｇｒｅｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｓｕｂ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｓｔ−ｍａｒｋｅｔｉｎｇ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｍｅｄ Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）．２００８；４８（６）：２４１−７ Ｔａｎｉｈａｒａ Ｈ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ，Ｋｕｗａｙａｍａ Ｙ，Ａｂｅ Ｈ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ Ａ，Ｓｕｇａｎａｍｉ Ｈ，Ａｒａｉｅ Ｍ；Ｋ−１１５ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ０．４％ ｒｉｐａｓｕｄｉｌ（Ｋ−１１５）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１６；９４（１）：ｅ２６−３４ Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｓ，Ｒｉｄｌｅｙ ＡＪ，Ｌｕｔｚ Ｓ．Ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｈｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅｓ ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ＲＯＣＫ２ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｎｏｖ ２０；６：２７６ Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｔａｎｉｈａｒａ Ｈ．Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０１３；３７：１−１２ Ｄｕｏｎｇ−Ｑｕｙ Ｓ，Ｂｅｉ Ｙ，Ｌｉｕ Ｚ，Ｄｉｎｈ−Ｘｕａｎ ＡＴ．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１３；１３７（３）：３５２−６４ Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｔ１，Ｌｉａｏ ＪＫ．Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｃｉｒｃ Ｊ．２０１６；８０（７）：１４９１−８） Ｂｏｎｄ ＬＭ，Ｓｅｌｌｅｒｓ ＪＲ，ＭｃＫｅｒｒａｃｈｅｒ Ｌ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１５；７（８）：１０３９−５３ Ｓｏｐｋｏ ＮＡ，Ｈａｎｎａｎ ＪＬ，Ｂｉｖａｌａｃｑｕａ ＴＪ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ．２０１４；１１（１１）：６２２−８ Ｚａｎｉｎ−Ｚｈｏｒｏｖ Ａ，Ｆｌｙｎｎ Ｒ，Ｗａｋｓａｌ ＳＤ，Ｂｌａｚａｒ ＢＲ．Ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＲＯＣＫ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ．Ｓｍａｌｌ ＧＴＰａｓｅｓ．２０１６；７（３）：１７３−１７７ ＬｏＧｒａｓｓｏ，Ｐ．；Ｆｅｎｇ，Ｙ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９；９，７０４−７２３ Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｅ．；Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｆ．；Ｈａｔｏｒｉ，Ｃ．；Ｈａｍａｃｈｉ，Ｅ．；Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ａ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｎ．Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＳ１８９２８０２，ａ ｎｏｖｅｌ ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０，３３４，９５５−９６３ Ｓｔｉｒｚａｋｅｒ ＲＡ，Ｂｉｓｗａｓ ＰＳ，Ｇｕｐｔａ Ｓ，Ｓｏｎｇ Ｌ，Ｂｈａｇａｔ Ｇ，Ｐｅｒｎｉｓ ＡＢ．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｓｕｄｉｌ，ａ ＲＯＣＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｌｕｐｕｓ−ｐｒｏｎｅ ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ．Ｌｕｐｕｓ．２０１２ Ｍａｙ；２１（６）：６５６−６１ Ｙｕ ＪＺ，Ｄｉｎｇ Ｊ，Ｍａ ＣＧ，Ｓｕｎ ＣＨ，Ｓｕｎ ＹＦ，Ｌｕ ＣＺ，Ｘｉａｏ ＢＧ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．２０１０；８８（８）：１６６４−７２ Ｈｕａｎｇ Ｙ，Ｘｉａｏ Ｓ，ａｎｄ Ｊｉａｎｇ Ｑ． Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１５；８（３）：３０８９−３０９７ Ｙｉｕ ＺＺ，Ｗａｒｒｅｎ ＲＢ．Ｎｏｖｅｌ Ｏｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；１７（３）：１９１−２００ Ｌｅｅ Ｄ．Ｈ．，Ｓｈｉ Ｊ．，Ｊｅｏｕｎｇ Ｎ．Ｈ．，Ｋｉｍ Ｍ．Ｓ．，Ｚａｂｏｌｏｔｎｙ Ｊ．Ｍ．，Ｌｅｅ Ｓ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＣＫ１ ｃａｕｓｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９；２８４，１１７７６−１１７８０ Ｋｏｍｅｒｓ Ｒ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；７６（４）：５５１−９ Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＬＢ，Ｈｅｎｒｙ ＰＪ，Ｇｏｌｄｉｅ ＲＧ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．２００７ Ｏｃｔ；１（１）：２５−３３ Ｇｏｓｅｎｓ，Ｒ．；Ｓｃｈａａｆｓｍａ，Ｄ．；Ｎｅｌｅｍａｎｓ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｌａｙｋｏ，Ａ．Ｊ．Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ．Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，６，３３９−３４８ Ｊｉａｎｇ，Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｌｕ，Ｚ．；Ｘｕ，Ｚ．Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，１３，８２９３−８３０７ Ｗｅｉ Ｌ，Ｓｕｒｍａ Ｍ，Ｓｈｉ Ｓ，Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｃｈｅａｔｈａｍ Ｎ，Ｓｈｉ Ｊ．Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｈｅｒ Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ）．２０１６；６４（４）：２５９−７８ Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１４；２０（８）：１１０４−１１；Ｂｌｏｏｄ．２０１６；１２７（１７）：２１４４−５４ Ｇｅｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６；３６（４）：１３１６−２３ Ｋｕｂｏ Ｔ，Ｈａｔａ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ａ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ Ｔ．Ｒｈｏ−ＲＯＣＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｎｅｒｖｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００７；１３（２４）：２４９３−９ Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．；Ｍａｃｋ，Ｈ．；Ｔｅｕｓｃｈ，Ｎ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ，ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００５，４，３８７−３９８ Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．４４（３４），５３８４−５４２７，２００５．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２００４６２６６１ Ｏｋｉ Ｍ，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４，１−８２，１９８３ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，２００７ Ｌ．Ｌ．Ｋｕｒｔｉ，Ｂ．Ｃｚａｋｏ；Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００５ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．
本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｐは、下記の本発明の詳細な説明で記載の通りである）のＲＯＣＫ阻害剤として作用する化合物、その製剤方法、それらを単独でまたは１種または複数の有効成分と組み合わせて含み、１種または複数の薬学的に許容可能な担体と混合された医薬組成物に関する。
一態様では、本発明は、薬物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、特に他のキナーゼに比べてＲＯＣＫ酵素アイソフォームの選択的阻害による活性の阻害が望ましい場合に、ＲＯＣＫ酵素の異常活性を特徴とする任意の疾患の治療のための薬物の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、ＲＯＣＫ酵素阻害が望ましいいずれかの疾患の予防および／または治療方法が提供され、前記方法は、本発明の治療有効量の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
特に、本発明の化合物は、単独で、または他の有効成分を組み合わせて、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）および特に、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺疾患の予防および／または治療のために投与され得る。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害剤として作用する化合物のクラスに関する。
前記化合物のクラスは、ＲＯＣＫ酵素の活性または機能を阻害し、より具体的には、それらは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの阻害剤である。本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、出現毎に独立に、炭素原子または窒素原子であり；
各Ｒは、存在する場合、出現毎に独立に、
−Ｈ、
−ＣＮ、
ハロゲン、
−ＮＲ５Ｒ６、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
ヒドロキシカルボニル、
−ＯＲ７、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、
カルバモイル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択され；
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意におよび独立に、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、出現毎に独立に、基
Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、
カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシアルカノイル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択され；
前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意に独立に、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員複素環式ラジカルを形成し、前記複素環式ラジカル中の少なくとも１つのさらなる環炭素原子が、Ｎ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換され得；前記複素環式ラジカルは、
Ｈ、
−ＣＮ、
ハロゲン、
−オキソ、
−ＮＲ５Ｒ６、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
アルカノイル、から選択される基によりさらに任意に置換でき、
Ｒ７は、出現毎に独立に、基：
Ｈ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択され；
前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意に独立に、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；
ｐは０または１もしくは２であり；
Ｒ1は、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され；
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、今度は、任意におよび独立に、
ニトロ、
ハロゲン、
−ＮＲ５Ｒ６、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシル、
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
カルバモイル、
アルカノイル、
アリールオキシル、
アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択され；
Ａは、二環式ヘテロアリールで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択される１種または複数の基で任意に置換されてもよく；
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、今度は、さらに任意に置換されてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に関する。
定義
本明細書で使用される場合、用語の「薬学的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味し、いずれかの遊離酸または塩基基が存在する場合には、これを、薬学的に許容可能であるように慣習的に意図された、対応する任意の塩基または酸との付加塩に変換することにより、親化合物は適切に改変される。
したがって、前記塩の好適例には、アミノ基などの塩基残基の鉱酸または有機酸付加塩、ならびにカルボン酸基などの酸残基の無機塩基または有機塩基付加塩を含み得る。
本発明の塩を調製するのに適切に使用できる無機塩基のカチオンには、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属イオンが含まれる。
塩基として機能する主化合物を無機のまたは有機酸と反応させて塩を形成することにより得られるものには、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびクエン酸塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語の「ハロゲン原子」または「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、好ましくは、塩素またはフッ素、あるいは、置換基としてブロモ、ヨード、クロロ、フルオロと命名されるものが含まれる。
用語の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、直鎖または分岐アルキル基を意味し、構成成分の炭素原子の数は１〜６の範囲にある。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。
表現の「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、上記定義の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基において、１つまたは複数の水素原子が、相互に同じまたは異なり得る１つまたは複数のハロゲン原子で置換された基を意味する。
したがって、前記（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基の例には、ハロゲン化、ポリハロゲン化、および全ての水素原子がハロゲン原子により置換された、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基などの、完全ハロゲン化アルキル基が含まれ得る。
同様に、用語の「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル」または「（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル」は、上記定義の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基において、１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数のヒドロキシ（ＯＨ）基またはアミノ基でそれぞれ置換された基を意味する。非限定的例は、それぞれ、ヒドロキシメチルおよびアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、などである。
本発明の記載では、別に定められない限り、アミノアルキルの定義は、アルキル基（すなわち、１つまたは複数のアミノ基（ＮＲ５Ｒ６）で置換された「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基）を包含する。したがって、アミノアルキルの例は、モノアミノアルキル基、例えば、Ｒ５Ｒ６Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記で定義の置換基Ｒ５およびＲ６に関連して、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員複素環式ラジカルを形成し、前記複素環式ラジカル中の少なくとも１つのさらなる環炭素原子が、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）により任意に置換されてもよく、および／または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有してもよいことが、ここでさらに説明される。前記複素環式ラジカルは、環中の任意の利用可能なポイントで、すなわち、炭素原子上で、または置換に利用可能な任意のヘテロ原子上で、さらに任意に置換される可能性がある。炭素原子上の置換には、スピロ２置換ならびに２つの隣接する炭素原子上の置換が含まれ、したがって、両方のケースで追加の５〜６員複素環を形成する。したがって、前記複素環ラジカルの例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、および（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルである。
用語の「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０環炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味する。非限定的例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびにアダマンタニルなどの多環系が挙げられる。
用語の「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、１つまたは複数の、共役または非共役の、シスまたはトランス配置の二重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖を意味し、原子の数は、２〜６の範囲である。
同様に、用語の「（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル」は、５〜７つの環炭素原子および１つまたは２つの二重結合を含む環状炭化水素基を意味する。
用語の「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖を意味し、原子の数は、２〜６の範囲である。
用語の「（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル」は、上記定義の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基において、１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数のヒドロキシ（ＯＨ）基で置換された基を意味する。
用語の「（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキニル」は、上記定義の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」基において、１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数の（−ＮＲ５Ｒ６）基で置換された基を意味する。
表現の「アリール」は、６〜２０個、好ましくは、６〜１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式または三環式炭素環系を意味する。表現の「ヘテロアリール」は、５〜２０個、好ましくは、５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である、単環式、二環式または三環式環系を意味する。
好適なアリールまたはヘテロアリール単環系の例には、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルラジカル、などが挙げられる。
好適なアリールまたはヘテロアリール二環式系の例には、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール−イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェン−イル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ−インデニル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソキノリン−６−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル、１，６−ナフチリジン−２−イルラジカル、などが挙げられる。
好適なアリールまたはヘテロアリール三環式環系の例には、フルオレニルラジカルならびに上述のヘテロアリール二環式系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
同様に、表現「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、二価の基、例えば、フェニレン、ビフェニレンおよびチエニレンを意味する。このような基はまた、通常、「アレーンジイル」または「ヘテロアレーンジイル」基と命名されている。例えば、ｏ−フェニレンは、ベンゼン−１，２−ジイルとも命名されている。チエニレンは、代わりに、チオフェンジイルと命名されている。
派生表現「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和単環式（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味し、少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）で置換されている、または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得る。前記ヘテロシクロアルキル（すなわち、複素環式ラジカルまたは基）は、環中の利用可能なポイントで、すなわち、炭素原子上で、または置換に利用可能なヘテロ原子上またはヘテロ基上で、さらに任意に置換される可能性がある。炭素原子上の置換には、スピロ２置換ならびに２つの隣接する炭素原子上の置換が含まれ、したがって、両方のケースで追加の縮合５〜６員複素環を形成する。（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルの非限定的例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロまたはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、ジヒドロまたはテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピロリジン−２−オン−イルラジカル、などにより表される。
前記複素環ラジカルの特定の例は、１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、および（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである。
用語の「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、直鎖または分岐アルキル基に結合したアリール環を意味し、構成成分の炭素原子の数は１〜６の範囲にあり、例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）、フェニルエチルまたはフェニルプロピルなどである。
用語の「アルカノイル」は、ＨＣ（Ｏ）−またはアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−）を意味し、「アルキル」基は、上記で定義の意味を有する。非限定的例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルが挙げられる。
用語の「カルバモイル」は、アミノカルボニル由来基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６を意味し、Ｒ５およびＲ６は、上記アミノアルキル基の定義で定義したとおりであり、置換（好ましくはアミノアルキル置換）およびスピロ置換誘導体を含む。このようなカルバモイル基の非限定的例は、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−アミノカルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニルおよびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル、Ｎ−シクロプロピル−アミノカルボニル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニルである。用語の「ヒドロキシカルボニル」は、末端基ＨＯＣ（Ｏ）−を意味する。
用語の「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」または「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル」は、示した数の炭素の、酸素架橋を介して結合した直鎖または分岐炭化水素を意味する。
同様に、用語の「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」は、示した数の炭素の、硫黄（−Ｓ−）架橋を介して結合した直鎖または分岐炭化水素を意味する。
派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」または「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシル」は、酸素架橋を介して結合した、上記で定義のハロアルキルを意味する。非限定的例は、トリフルオロメトキシである。
同様に、派生表現「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシル」および「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル」は、それぞれ、酸素架橋を介して結合したヘテロシクロアルキル、および鎖状ヘテロシクロアルキル−アルコキシ基を意味する。このような（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシルおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基の非限定的例は、それぞれ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシル、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、および２−（４−モルホリノ）エトキシである。
派生表現「アリールオキシル」および「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル」は、酸素架橋を介して結合したアリール基、および鎖状アリールアルコキシル基を意味する。この非制限的例は、それぞれ、フェニルオキシおよびベンジルオキシである。
同様に、派生表現「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示した数の炭素のアルキル基を介して、分子の残部に結合した上記で定義のヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基を意味する。非限定的例は、ピペリジン−４−イル−メチル、シクロヘキシルエチルである。
派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示した数の炭素のアルキル基を介して、分子の残部に結合した上記で定義のアルコキシ基を意味する。非限定的例は、それぞれメトキシメチルである。
派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して、分子の残部に結合した上記で定義のアルコキシ基を意味する。非限定的例は、エトキシカルボニルである。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−アミノ」などのさらなる派生表現は、カルボニル基に続くアミノ基（−ＮＲ５−）を介して、分子の残部に結合した上記で定義のアルコキシ基を意味する。非限定的例は、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノである。
したがって、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示した数の炭素のアルキル基を介して分子の残部に結合した、表示順に連結されたアルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル置換基を意味する。非限定的例は、（ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキシレート）−４−イル−メチルである。
「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシルアルカノイル」は、カルボニル基を介して分子の残部に結合した、表示順に連結された上記で定義の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシルおよびアルカノイル置換基を意味する。非限定的例は、（（ピペリジン−４−イル）オキシ）アセチルである。
派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルコキシル」は、酸素架橋を介して結合した上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル基を意味し、非限定的例は、２−（ジメチルアミノ）エトキシである。
表現「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシル」は、酸素架橋を介して分子の残部に結合した上記で定義のヒドロキシアルキル基を意味する。非限定的例は、ヒドロキシエトキシである。
派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して、分子の残部に結合した、上記で定義の（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル基を意味する。
非限定的例は、２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルボニル、２−（ピロリジン−１−イル）アセチルである。派生表現「（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルバモイル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６で、例えば、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルである）で置換された、上記で定義の「カルバモイル」基を意味する。
非限定的例は、２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイルである。
同様に、派生表現「カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示した数の炭素のアルキル架橋（すなわち、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）を介して、分子の残部に結合した、上記で定義の「カルバモイル」基を意味する。非限定的例は、３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピルである。
用語の「アリールアルカノイル」は、アリールＣ（Ｏ）またはアリールアルキルカルボニル基［例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−］を意味し、アリールおよびアルキルは上記で定義の意味を有する。非限定的例は、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェニルブタノイルラジカルである。
表現の「飽和、部分不飽和または芳香族、５または６員シクロアルカン−ジイル、アリーレン−ジイルまたは複素環−ジイル」は、１，２−、１，３−または１，４−ベンゼン−ジイル；２，３−、３，４−、４，５−または５，６−ピリジン−ジイル；３，４−、４，５−または５，６−ピリダジン−ジイル；４，５−または５，６−ピリミジン−ジイル；２，３−ピラジンジイル；２，３−、３，４−または４，５−チオフェン−ジイル／フラン−ジイル／ピロール−ジイル；４，５−イミダゾール−ジイル／オキサゾール−ジイル／チアゾールジイル；３，４−または４，５−ピラゾール−ジイル／イソオキサゾールジイル／イソチアゾール−ジイル、これらの飽和、部分不飽和類似体などを含む５つまたは６つの要素を有する、好適する隣接二置換シクロアルカンまたは複素環残基を意味する。１，３−または１，４−ベンゼン−ジイルなどの、非隣接二置換残基（ジラジカル）も含まれる。
本明細書で使用される場合、表現「環系」は、飽和、部分不飽和または不飽和であり得る、アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの単環または二環または多環系を意味する。
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」または「フラグメント」または「置換基」という用語は、同義であり、結合またはその他のフラグメントまたは分子に結合可能な、分子の官能基またはフラグメントを示すことが意図されている。２個の文字またはシンボル間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を表すことが意図されている。図で表される場合、環状官能基の結合点は、利用可能な環原子の１つに配置されたドット（「・」）で示され、この官能基は、分子の結合または他のフラグメントに結合できる。
本明細書で使用される場合、オキソ部分は、他のよく使われる表現、例えば、（＝Ｏ）の代わりとして、（Ｏ）で表される。したがって、本明細書では、一般式として、カルボニル基は、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−などの他のよく使われる表現の代わりに、−Ｃ（Ｏ）−で表されるのが好ましい。一般に、括弧でくくった基は、鎖中に包含されない側基であり、直鎖化学式の曖昧さを除くのを助けるために有用と思われる場合に括弧が使用され、例えば、スルホニル基−ＳＯ２−は、例えば、スルフィン酸基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に対する曖昧さを除くために、−Ｓ（Ｏ）２−としても表される。
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式Ｉの化合物中に存在する場合は必ず、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセテート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートから選択される生理学的に許容可能なアニオンが存在し得る。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下では、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む対応する生理学的カチオン塩も同様に存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含む場合、光学的立体異性体として存在し得ることは、当業者には明らかであろう。
本発明の化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それにより、それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびそれらの任意の比率の混合物は、本発明の範囲に包含されることを理解されたい。立体中心を有する炭素に対する絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）は、基優先に基づくカーン・インゴルド・プレローグ命名則を基準にして割り当てられる。
アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体を単離するのを許容するほど十分に高い場合に、単結合のまわりの回転が妨げられることから生じる（非特許文献３０）。
Ｏｋｉは、所定温度で、１０００秒を超える半減期で相互変換するアトロプ異性体を配座異性体として定義した（非特許文献３１）。
アトロプ異性体は、その他のキラル化合物とは、多くの場合、熱的に平衡化され得るが、その他の形態のキラリティー異性化は通常、化学的に可能であるに過ぎないという点で異なる。
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法により可能である。アトロポ−エナンチオ選択的またはアトロポ選択的合成では、１つのアトロプ異性体は、他方を犠牲にして形成される。アトロポ選択的合成は、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）触媒、プロリン由来不斉触媒などのキラル補助剤の使用により、または異性化反応が、他のものに比べて、１つのアトロプ異性体の方に有利に働く場合、熱力学的平衡に基づく手法により実施し得る。
式（Ｉ）の化合物のラセミ体ならびに個別のアトロプ異性体（その対応するエナンチオマーを実質的に不含）および立体異性体濃縮アトロプ異性体混合物は、本発明の範囲に包含される。
したがって、本発明は、本発明の範囲内に包含される、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化誘導体にさらに関する。
式Ｉの化合物に対し、上記および以降で記載の全ての好ましい基または実施形態は、相互に組み合わせ可能であり、また、必要な変更を加えて適用可能である。
第１の好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ１およびＸ２のそれぞれが炭素原子である式Ｉａ：
Ｉａ
（式中、Ｒ３およびＲ４は、出現毎に独立に、
−Ｈ、
−ＣＮ、
ハロゲン、
−ＮＲ５Ｒ６、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
ヒドロキシカルボニル、
−ＯＲ７、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、
カルバモイル、
アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択され；
前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意におよび独立に、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく、
他の全ての変数は、上記で定義の通りである）
により表される上記で定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
この第１の基の式Ｉａの化合物群中で特に好ましいのは、Ａは、イソキノリン−６−イル、４−メチルイソキノリン−６−イル、または１Ｈ−インダゾール−５−イルであり、
各Ｘ１およびＸ２は炭素原子であり；
Ｒ３は、出現毎に独立に、Ｈまたは、
−ＣＮ、
ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであるハロゲン、
エトキシカルボニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニルまたは４−メチルピペラジン−１−カルボニルであるカルバモイル、からなる群より選択され、および
Ｒ４は、出現毎に独立に、
Ｈ；
−ＣＮ、
ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであるハロゲン；
アミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド、２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）アセトアミドである−ＮＲ５Ｒ６；
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
トリフルオロメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
ヒドロキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
メチルチオである（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ メトキシエチル）−２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル、３−メトキシアゼチジニル−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）アゼチジニル−エチル、３−（メトキシメチル）アゼチジニル−エチル、Ｎ−ピロリジニル−エチル、Ｎ−ピペリジニル−エチル、４−メトキシピペリジニル−エチル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル−エチル、４−メチルピペラジン−Ｎ−イル−エチル、（１−アセチルピペラジン−４−イル）−エチル、モルホリン−Ｎ−イル−エチル、（チオモルホリン １，１−ジオキシド）−４−イル−エチル、（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル、（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
ヒドロキシカルボニル；
メトキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
エトキシカルボニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；
アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−アミノカルボニル、３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−アミノカルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニルおよびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２ カルボニル、Ｎ−シクロプロピル−アミノカルボニル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニルであるカルバモイル；
ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニルであるアリール；
オキセタン−３−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エチルカルボニル）ピペリジン−４−イルである（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され；
Ｒ1は、
イソペンタニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
シクロヘキサニル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、アダマンタン−イル、である（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
フェニルエチルであるアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｐ−メチルフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ヒドロキシ）フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシ−フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、３−フェノキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニルであるアリール；
ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルであるヘテロアリール；
１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−Ｎ−イルである（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され、
Ｒ２は、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロプロピルである（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、メトキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物である。
第２の好ましい実施形態では、本発明は、ｐが０であり、Ｘ１およびＸ２のそれぞれが窒素である式Ｉｂ：
Ｉｂ
により表され、他の全ての変数、Ｒ１、Ｒ２、Ａは上記で定義の通りである、上記で定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に関する。
本発明によるこの第２の実施形態で特に好ましいのは、Ａは、１Ｈ−インダゾール−５−イルであり、
各Ｘ１およびＸ２は、窒素原子であり；
Ｒ１は、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルであるアリールであり；
Ｒ２は、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
式Ｉｂによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物である。
特に好ましいのは、Ａは、１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソキノリン−６−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル、１，６−ナフチリジン−２−イルから選択される二環式ヘテロアリールであり、その他の全ての変数は、上記で定義の通りである、式Ｉによる化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物である。
本発明のまたさらに好ましい実施形態は、Ｒ３はＨであり；Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルであり；Ｒ１はハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１種または複数の基で置換されたアリールであり；Ａはイソキノリン−６−イルであり、Ｒ２はメチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式Ｉａの化合物である。
第３の好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ１は窒素原子で、Ｘ２は炭素原子である式Ｉｃ：
Ｉｃ
により表され、その他の全ての変数、Ｒ１、Ｒ２、Ａは、上記で定義の通りである、上記で定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物に関する。
また、本発明は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物または薬学的に許容可能なその塩を、単独でまたは１種または複数の有効成分と組み合わせて含み、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または添加剤と混合された医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、薬物としての使用のための本発明による化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＲＯＣＫ酵素機序に関連する障害の治療のための、特に、肺疾患などの障害の治療のための、薬物の製造における本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）および特に、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療における使用のための化合物を提供する。
さらに、本発明は、ＲＯＣＫ酵素機序に関連する障害の予防および／または治療のための方法を提供し、前記方法は、本発明の治療有効量の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
特に、本発明は、障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）および特に、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である場合の予防および／または治療のための方法を提供する。
特定の実施形態によると、本発明は、下表に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。



































































上記リストに記載の全ての化合物を含む、本発明による式（Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）：
の化合物は、当業者が容易に利用できる、次の一般的方法および手順を用いて、またはわずかに変更した方法を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製できる。本発明の特定の実施形態が示し得る、または本明細書に記載され得るが、当業者なら、全ての本発明の実施形態または態様は、本明細書記載の方法を用いてまたは既知の方法、試薬および出発物質を用いることにより、調製できることを理解するであろう。典型的な、または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶剤、圧力、など）が与えられる場合、特に指定のない限り、他の処理条件も同様に使用できる。最適反応条件は、使われる特定の反応物または溶剤により変わり得るが、このような条件は、当業者による定常的最適化手順によって容易に決定できる。
したがって、以下に記載のおよび次のスキームで報告された調製方法は、本発明の化合物の調製のために利用できる合成方法の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
いくつかの事例では、感受性の高いまたは反応性の部分をマスクまたは保護するために、化学の一般原則に従って、一般に既知の保護基が用いるステップが必要となる（非特許文献３２）。
上記リストに記載の全ての化合物を含む、式（Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）の化合物は通常、下記スキームに示す手順に従って調製できる。具体的詳細またはステップが一般的スキームとは異なる場合には、特定の実施例および／または追加のスキームで詳細に記載されている。
式Ｉの化合物は、スキーム１（経路Ａ）に従って、式Ｖのアミノ５員複素環、式ＶＩのアルデヒドおよび式ＩＶのβ−ケトアミドのビギネリ反応を介した多成分集合により調製し得る。ビギネリ反応は、非特許文献３３に記載のように、種々の反応条件により遂行し得、当業者によって容易に適合化および最適化し得る。いくつかの事例では、（Ｒ）ｐが一級または二級アミノ酸基を含む場合、このようなアミノ部分は、アミノ基の反応性をマスクするために、１つまたは複数の保護基を必要とし得ることが当業者に明らかになっている。アミノ部分のための好適な保護基は、化学の一般原則に従って、合成の最も適切な段階で取り外される、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）またはエチルカルバメートなどのカルバメートとすることができる（非特許文献３２）。
式Ｉの化合物を調製するために適用し得る反応条件は、塩基（ＮａＨＣＯ３、ピリジンまたはピペリジンなど）または酸触媒（Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨまたはＹｂ（ＯＴｆ）３）の存在下または非存在下で、適切な３つの成分（ＩＶ、ＶおよびＶＩ）を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨまたはＭｅＣＮなどの適切な極性溶媒中で加熱することからなる。反応は通常、室温より高い温度で実施され、数時間〜数日にわたる時間を要し得る。β−ケトアミドＩＶは、好適なβ−ケトエステルＩＩ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、メチルエステルまたはエチルエステル誘導体を、ＭｅＣＮ、またはＤＭＦなどの極性有機溶媒中、高温（１００〜１２０℃以上）で適切なアミノ複素環ＩＩＩと反応させることによる、アミド基転移反応により調製し得る。別の手法では、中間体ＩＶを、適切な複素環式ハライドＩＩＩａおよびβ−ケトアミドＩＩａの、バックワルドヘテロカップリングなどの金属触媒カップリングにより調製し得る。例えば、複素環式ブロミドＩＩＩａを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスなどの好適なパラジウム触媒的系の存在下で、ジオキサンまたはＤＭＦなどの極性有機溶媒中、約１００℃に数時間、加熱することにより、β−ケトアミドＩＩａと反応させ得る。スキーム１（経路Ａ）は、実施例１〜４０、実施例１１３〜１１７および実施例１３０、１３６の調製のための少なくとも１つの非限定的合成経路を提供する。式Ｉの化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの好適な有機溶媒中、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵまたはＥＤＣなどの好適なカップリング剤およびＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、中間体ＶＩＩＩおよび中間体ＩＩＩのアミドカップリングにより任意に調製し得る（スキーム＿１経路Ｂに従って）。一般に、反応は、ほぼ室温で、数時間から一晩までの時間にわたり実施される。中間体ＶＩＩＩは、対応する保護カルボン酸ＶＩＩの脱保護により得られ得るが、これは、ＰＧとして使用されるエステルのタイプに依存する。例えば、ＰＧがｔ−ブチルの場合、脱保護は、ＤＣＭまたはＥｔ２Ｏなどの無極性有機溶媒中、ＴＭＳＯＴｆ／ＤＩＰＥＡまたはＴＦＡの存在下で実施し得る。中間体ＶＩＩは、好適な保護β−ケトエステルＩＩ、アミノ５員複素環ＶおよびアルデヒドＶＩの集合によるビギネリ反応を介して調製し得、それは、式Ｉの化合物の調製に対し既に上記したものと同じ反応条件を用いることにより調製し得る。スキーム１（経路Ｂ）は、実施例４１および４２の調製のための少なくとも１つの非限定的合成経路を提供する。
（Ｒ）ｐ中に一級または二級アミノ基を含む式Ｉの化合物は、それぞれ、対応する一級または二級アミドを含む本発明の化合物にさらに変換され得る。アミドカップリングは、種々の反応条件により実施し得、例えば、一級または二級アミンおよびカルボン酸を、ＤＭＦまたはジオキサンなどの極性有機溶媒中、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵまたはＣＯＭＵなどの好適なカップリング剤の存在下で、およびＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基の存在下、室温以上の温度で反応させて、目的のアミド生成物が得られ得る。前記変換は、実施例１３１〜１３５ならびに実施例１３７Ａ／１３７Ｂおよび１３８Ａ／１３８Ｂの調製のための少なくとも１つの非限定的合成経路を提供する。
スキーム＿２によれば、Ｒ３またはＲ４がアミド（Ｒ３またはＲ４＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）である式Ｉａ’の化合物は、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵまたはＥＤＣなどの好適なカップリング剤および塩基（ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＤＭＡＰ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの好適な有機媒体中で、Ｒ３またはＲ４がカルボン酸（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＯＯＨ）であるＩａ”と、式ＩＸのアミンとのアミドカップリングにより調製し得る。Ｒ３またはＲ４がカルボン酸（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＯＯＨ）である式Ｉａ”の化合物は、選択されたＰＧのタイプに依存し、当業者により容易に適用可能な条件下で、対応するエステルＩａ”’（Ｒ３またはＲ４＝−Ｃ（Ｏ）ＯＰＧ）の脱保護により調製し得る。あるいは、化合物Ｉａ’（Ｒ３またはＲ４＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）は、式ＩＸのアミンを用いて、アミド基転移反応により、Ｉａ”’（Ｒ３またはＲ４＝−Ｃ（Ｏ）ＯＰＧ）から調製し得る。例えば、ＰＧがＥｔまたはＭｅである場合、この変換は、ＡｌＭｅ３またはＤＡＢＡＬなどの好適なルイス酸の存在下、トルエンまたは１，２−ジクロロエタンなどの好適な非プロトン性有機溶媒中、室温以上の温度でエステルＩａ”’とアミンＩＸとの反応により遂行し得る。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３またはＲ４がヒドロキシメチレン残基（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉａｉｖの化合物は、Ｒ３またはＲ４がエステル（Ｒ３またはＲ４＝−Ｃ（Ｏ）ＯＰＧ）である、対応する前駆物質Ｉａ”’の還元により調製し得る。ＰＧがメチルまたはエチルの場合、この変換は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの好適な非プロトン性有機溶媒中、通常は室温未満の温度で、エステルと、ＬＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤との反応により遂行し得る。
Ｒ３またはＲ４がメチレンアミン（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６）である式Ｉａｖの化合物は、アルデヒド中間体Ｘと、アミンＩＸとを、還元的アミノ化条件下で、調製され得る。例えば、還元的アミノ化は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ４などの還元剤を用いて実施できる。還元剤の添加前に、ＸとＩＸとを反応させることは、有用であり得る。反応は、室温で数時間にわたり円滑に進行する。中間体Ｘは、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの好適な有機溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＩＢＸまたはＭｎＯ２などの酸化剤を用いて、対応するアルコールＩａｉｖ（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＯＨ）の選択的酸化により調製し得る。
Ｒ３またはＲ４がメチレンアミン（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６）である式Ｉａｖの化合物は、最初にアルコール依存症部分を、メタンスルホネート、トシレートまたはハロゲンなどの脱離基ＬＧに変換し、その後、ＬＧをアミンＩＸで置換することにより、対応するアルコールＩａｉｖ（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＯＨ）から任意に調製され得る。例えば、メタンスルホネートがＬＧとして使用される場合、Ｉａｉｖ（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＯＨ）のＭｓ−Ｃｌとの反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの有機溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基の存在下で、通常、室温より低い温度で実施され得る。メタンスルホネートまたはハロゲンのように、活性化アルコールはまた、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの極性有機溶媒中、室温以下の温度でアミンＩＸのアルキル化に使用され得る。スキーム２は、実施例４３〜１１０、実施例１１８〜１２８の調製のための少なくとも１つの非限定的合成経路を提供する。
スキーム２は、実施例１２９の場合のように、式Ｉｃの化合物の合成にも適用し得る。
Ｒ３またはＲ４がメチレン一級アミン（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＨ２ＮＨ２）である式Ｉａｖの化合物は、対応するニトリルＩａｖｉ（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＮ）の還元により任意に調製され得る。還元は、原位置調製ニッケルホウ化物を用いて、または触媒水素化により実施し得る。対応する式Ｉａｖｉ（Ｒ３またはＲ４＝−ＣＮ）のニトリルは、式Ｉの化合物の調製に関し、スキーム＿１（経路Ａ）で既に上記したものと同様にして調製し得る。実施例１１１および１１２は、記載した方法に従ってＣＮ還元により調製し得る。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの立体中心（下図ではアスタリスク＊でマーク）を含む。
光学異性的に純粋な化合物は、対応する親ラセミ体からキラルクロマトグラフィーにより調製できる。式Ｉの１つまたは複数の置換基中に、１つまたは複数の追加の立体中心が存在する場合は常に、構造は、異なる立体異性体を特徴とする。立体化学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体混合物からキラル分離または単一ジアステレオ異性体の段階的クロマトグラフ分離と、それに続く純粋なエナンチオマーへのキラル分離により調製し得る。
さらなる簡便な手法では、各単一立体異性体の合成は、上記の反応で、光学異性的に純粋な中間体を用いて実施することができる。
本発明の化合物Ｉａ、ＩｂおよびＩｃは、理論的には、５，６−二環式系内のＮＨ互変異性から生じる異性体の混合物として存在し得、この場合、下図に示すように、ＮＨは６員環または５員環中に存在し得る。
実際に、いくつかの事例では、分析的に検出できない場合でも、互変異性体が存在し、全て本発明の効力のある化合物と見なされる。
本発明の化合物は、キナーゼ活性、特にＲｈｏキナーゼ活性の阻害剤である。一般的に、ＲＯＣＫ阻害剤である化合物は、ＲＯＣＫ酵素機序に関連する多くの障害の治療に有用であり得る。
一実施形態では、本発明の化合物により治療できる障害には、緑内障、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）などの間質性肺疾患から選択される肺疾患が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物により治療できる障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）などの間質性肺疾患からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）から選択される。
本発明の治療方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその他の薬学的活性薬剤に関連する「安全で有効な量」は、患者の状態を治療するのに十分であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低い一定量の化合物を意味し、これは、それにもかかわらず、当業者により日常的に決定できる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１回または投与計画に従って投与し得、いくつかの投与量が、可変時間間隔で、所定の期間にわたり投与される。典型的な１日投与量は、選択される特定の投与経路に依存して変化し得る。
本発明は、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または添加剤、例えば、非特許文献３４に記載のものなどと混合された、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物も提供する
本発明の化合物およびそれらの医薬組成物の投与は、患者の必要に応じて、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、および輸注）、吸入、直腸内、経膣、局所、局部、経皮、および眼の投与により、遂行され得る。
錠剤、ジェルカプセル剤、カプセル剤、カプレット、粒剤、トローチ剤および混合散剤などの固形を含む種々の固体経口剤形を使って、本発明の化合物を投与できる。本発明の化合物は、単独でまたは種々の薬学的に許容可能な担体、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）および沈殿防止剤、可溶化剤、緩衝剤、結合物質、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、潤滑剤などを含む既知の添加剤と組み合わせて投与できる。持続放出徐放カプセル、錠剤およびゲル剤はまた、本発明の化合物の投与に有利である。
水性および非水溶液、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む種々の液体経口剤形もまた、本発明の化合物の投与に使用できる。このような剤形はまた、水などの好適な既知の不活性希釈剤および防腐剤、湿潤剤、甘味料、風味剤、ならびに本発明の化合物の乳化および／または懸濁用薬剤などの好適な既知の添加剤を含めることができる。本発明の化合物は、等張性無菌溶液の形態で、例えば、静脈内に注射し得る。他の調製物も可能である。
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、該化合物を、ココアバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールなどの好適な添加剤と混合することにより調製できる。
腟投与用の製剤は、有効成分に加えて、好適な担体などを含む、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧処方の形態とすることができることが知られている。
局所投与のために、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に好適する、クリーム剤、軟膏、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁剤、ゲル、溶液、ペースト、粉末、噴霧、および液滴の形態とすることができる。局所投与はまた、経皮貼付剤などの手段による経皮投与も含み得る。
気道の疾患の治療のためには、本発明による化合物は、吸入により投与されるのが好ましい。
吸入可能な製剤には、吸入可能粉末、噴射剤含有計量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入可能製剤が挙げられる。
乾燥粉末としての投与のために、先行技術から既知の単回または複数回投与用吸入器を利用し得る。その場合、粉末は、ゼラチン、プラスチックまたはその他のカプセル、カートリッジまたはブリスター包装または貯蔵容器中に満たされ得る。
通常、本発明の化合物に対し非毒性で化学的に不活性な、希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入性画分を改善するために好適する任意のその他の添加剤を、本発明の粉末状化合物に添加し得る。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射気体を含有する吸入エアロゾルは、溶液または分散形態のいずれかで本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動製剤はまた、共溶媒、安定剤および任意でほかの添加剤などの他の成分も含み得る。
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入可能製剤は、水性、アルコール性、または水アルコール媒体中の溶液または懸濁剤の形態であり得、それらは、先行技術から既知の噴射または超音波噴霧器により、またはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）などのソフトミスト噴霧器により送達され得る。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として、または次記から選択される他の医薬有効成分と組み合わせて（すなわち、共治療剤として固定用量の組み合わせで、または別々に処方された有効成分の併用療法で）投与できる。有機硝酸塩およびＮＯ供与体；吸入ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤；プロスタサイクリン類似体ＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質；血圧を低下させるための活性物質、例えば、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透圧剤；ＥＮａＣ遮断薬；副腎皮質ステロイドおよびケモカイン受容体のアンタゴニストを含む抗炎症剤；気管支拡張剤、例えば、β２アゴニストおよびムスカリン受容体遮断薬；抗ヒスタミン薬；鎮咳薬；マクロライドなどの抗生物質およびＤＮアーゼ医薬品成分ならびに組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）などの選択的切断剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を抑制する薬剤；トリプトファン水酸化酵素１（ＴＰＨ１）阻害剤および多種キナーゼ阻害剤。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのホスホジエステラーゼＶ；有機硝酸塩およびＮＯ供与体（例えば、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、イソソルビド一硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ）；イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールおよびベラプロストなどの合成プロスタサイクリン類似体ＰＧＩ２；セレキシパグおよび特許文献８の化合物などのプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；リオシグアトのような可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬およびイマチニブ、ソラフェニブおよびニロチニブのようなチロシンキナーゼ阻害薬ならびにエンドセリンアンタゴニスト（例えば、マシテンタン、ボセンタン、シタクセンタンおよびアンブリセンタン）と組み合わせて投与される。
本発明の化合物の投与量は、治療される特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の回数、利用される特定の化合物、化合物の効力、毒物学プロファイル、および化合物の薬物動態プロファイルを含む種々の因子に依存する。
好都合にも、式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日の投与量で投与できる。
式（Ｉ）の化合物が、吸入経路で投与される場合、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日の投与量で投与される。
吸入可能粉末、噴射剤含有計量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入可能製剤などの本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入による投与に好適する。
本発明はまた、本発明による化合物を含む医薬組成物を含む装置に関し、これは、単回または複数回投与用ドライパウダー吸入器、定量吸入器およびソフトミスト噴霧器であり得る。
中間体および実施例の調製
一般的な実験の詳細事項
クロマトグラフィーによる精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムまたはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムを用いた精製を意味する。生成物がＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ Ｓｉ ＩＩカートリッジを用いて精製される場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥ Ｓｉカートリッジ」は、平均粒径５０μｍで、公称６０Å気孔の不規則粒子を有する非結合活性化シリカを含むプレパック型ポリプロピレンカラムを意味する。必要な生成物（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析で特定）を含む画分は、プールされ、真空内で濃縮された。ＳＣＸ−２カートリッジが使用される場合、「ＳＣＸ−２カートリッジ」は、非末端封止プロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含むＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）プレパック型ポリプロピレンカラムを意味する。精製にＨＰＬＣが使用される場合（ＭＤＡＰによる精製）、必要な生成物（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析で特定）を含む画分は、プールされ、溶媒は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＥＶ１０エバポレーターを用いて除去された。あるいは、プールした生成物画分は、凍結乾燥された。
４００ＭＨｚで動作する５ｍｍインバース検出トリプル共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計または４００ＭＨｚで動作する５ｍｍインバース検出トリプル共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計または３００ＭＨｚで動作する標準的５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計または３００ＭＨｚで動作する５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００分光計でＮＭＲスペクトルを取得した。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで与えられる。
実施例および中間体のための化学名は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｔｏ Ｎａｍｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ １２．０ ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて生成した。
精密検査で使用した共通の無機塩の溶液は、水溶液である。特に指示がない限り、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。
ＬＣ−ＭＳ法１
４０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍ粒径を有する１００ｘ２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．４ ９５ ５
０．４０ ０．４ ９５ ５
６．００ ０．４ ５ ９５
６．８０ ０．４ ５ ９５
７．００ ０．４ ９５ ５
８．００ ０．４ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法２
４０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍ粒径を有する１００ｘ２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ）を備えたＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．４ ９５ ５
０．４０ ０．４ ９５ ５
６．００ ０．４ ５ ９５
６．８０ ０．４ ５ ９５
７．００ ０．４ ９５ ５
８．００ ０．４ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法３
５０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍ粒径を有する５０ｘ２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ）を備えたＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １ ９７ ０３
０．１０ １ ９７ ０３
１．５０ １ ０１ ９９
１．９０ １ ０１ ９９
２．００ １ ９７ ０３
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法４
５０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（３μｍ粒径を有する３０ｘ４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ四重極質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２ ９５ ０５
０．３０ ２ ９５ ０５
４．３０ ２ ０５ ９５
５．３０ ２ ０５ ９５
５．８０ ２ ９５ ０５
６．００ ２ ９５ ０５
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法５
５０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（３μｍ粒径を有する３０ｘ４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２ ９５ ０５
０．５０ ２ ９５ ０５
４．５０ ２ ０５ ９５
５．５０ ２ ０５ ９５
６．００ ２ ９５ ０５
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法６
４０℃で維持し、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍ粒径を有する５０ｘ２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ）を備えたＱＤａ質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １ ９７ ３
１．５０ １ １ ９９
１．９０ １ １ ９９
２．００ １ ９７ ３
２．５０ １ ９７ ３
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＬＣ−ＭＳ法７
４０℃で維持し、Ａ：９５／５ 水／アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；Ｂ：９５／５ アセトニトリル／水＋０．０５％ギ酸を用いて溶出する、Ｃ１８逆相カラム（１．７μｍ粒径を有する５０ｘ２．１ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ）を備えたＱＤａ質量分析計。
勾配：
勾配−時間 流量（ｍＬ／分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １ ９９ １
１．５０ １ １ ９９
１．９０ １ １ ９９
２．００ １ ９９ １
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（ポジティブ／ネガティブイオン）。
ＭＤＡＰ法（酸性）
特に明記しない限り、次のＭＳ直結自動精製（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＭＤＡＰ）条件を使用した：
室温で維持した、ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ ＯＢＤ）を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
流量：２０ｍｌ／分
勾配プログラム：１０％〜９５％、２２分、特定のフォーカスグラジエント近傍を中心にして
試料：ＤＭＳＯ（＋任意のギ酸および水）中の２０〜６０ｍｇ／ｍｌ溶液の注入
ＭＤＡＰ法（塩基性）
特に明記しない限り、次のＭＳ直結自動精製（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＭＤＡＰ）条件を使用した：
室温で維持した、ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ ＯＢＤ）を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％アンモニア水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％アンモニア
流量：２０ｍＬ／分
勾配プログラム：１０％〜９５％、２２分、特定のフォーカスグラジエント近傍を中心にして
試料：ＤＭＳＯ（＋任意のギ酸および水）中の２０〜６０ｍｇ／ｍｌ溶液の注入
ＳＦＣ法
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（ｐ２００ ＣＯ２ポンプ、２５４５改質剤ポンプ、２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７積層注入モジュールを備えた液体取扱器）またはＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒセミ分取システム（Ｗａｔｅｒｓ液体送達モジュール、２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ分画収集モジュール）のいずれかを使って実施した。使用したカラムおよび均一法は、各化合物に適用され、単一の光学異性体は、与えられた方法を用いて分析された。いくつかの化合物は、必要な％ｅｅ純度（＞９０％ｅｅ）を達成するために、第２の精製工程に送られ得る。
立体異性体は、説明中に指定された条件を用いてＳＦＣにより分離された。分離された立体異性体は、一連の手順後に得られたピークの収集の順を意味する、第１および第２およびそれ以上の異性体と命名され、例えば、２つのエナンチオマーの混合物として得られた実施例４の化合物は、ＳＦＣにより２つのクロマトグラフピークに分離され、命名された：
実施例７２の化合物は、４つの立体異性体の混合物として得られ、ＳＦＣにより４つの単一立体異性体ピークに分離され、命名された：
実施例セクションで使用される略語：
Ａｃ アセチル
ＡＴＰ アデノシン ５’−三リン酸
Ｂｏｃ ベンジルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＯＭＵ １−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＡＬ ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２−ヨードキシ安息香酸
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＤ ＭＳ直結
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ 出発物質
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｆ トリフレート
ＴＲＩＳ ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
Ｔｓ トシル
以下の手順では、いくつかの出発物質が、「中間体」または「実施例」番号またはステップにより、特定される。これは、単に読み取りを助けるために提供されている。
以下の実施例に記載の多くの化合物は、立体化学的に純粋な出発物質、例えば、９５％ｅｅの出発物質から調製されている。
出発物質の調製が記述されない場合は、これらは、文献に既知の市販品であるか、または標準的な手順を用いて当業者により容易に得ることができる。
実施例の化合物の立体化学は、該当する場合には、出発物質の分割された立体中心での絶対配置が任意の後続反応条件を通して、維持されるという仮定に基づいて割り付けられている。
「類似の（ｓｉｍｉｌａｒ）」または「類似の（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）」手順の使用に言及がなされる場合、当業者によって理解されるように、このような手順は、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、精密検査状態またはクロマトグラフ精製状態などの僅かな変化を含み得る。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。
中間体１Ａ〜１Ｈの調製
中間体１Ａ
Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−オキソブタンアミド（中間体１Ａ）
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（１．８２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−６−アミン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応管に入れて密封し、１２０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物をＭｅＣＮおよびジエチルエーテルの混合物で粉砕し、灰色がかった白色の固体を得た（１．５０ｇ）。この物質は約１０％のＳＭを含有したが、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄは、中間体１Ａと類似の手順を用いて、下記に記載の表に従ってアミンを変えて、調製した。
中間体１Ｅ
３−シクロプロピル−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−３−オキソプロパンアミド（中間体１Ｅ）
６−アミノイソキノリン（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をメチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（５ｍＬ）中、１００℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、シリカパッドに適用し、ＤＣＭで洗浄後、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いて溶出した。この画分を留去し、得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶出する１００ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。生成物を褐色油として得た（８８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１Ｆおよび１Ｇ
次の中間体１Ｆおよび１Ｇは、示した出発物質から、類似の方法で調製した。
中間体１Ｈ
ステップＡ
２−（３−ブロモフェニル）プロパンニトリル（中間体１Ｈ−ａ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６４ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下の氷浴中で、３’−ブロモアセトフェノン（３．１６ｍＬ、２５．１３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５．８９ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（７５ｍＬ）中の溶液に加え、内部温度を１０℃未満に保持した。１時間後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、反応混合物をイソヘキサンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、留去した。得られた粗生成物を、イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶出する２２０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。生成物をほぼ無色の液体として得た（２．１ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３６分、質量イオンの観察なし
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２−７．５０（ ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ
２−（３−ブロモフェニル)プロパン−１−アミン（中間体１Ｈ−ｂ）
ボラン硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、７．２９ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を、中間体１Ｈ−ａ（１．０２ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、室温で加えた後、還流下で５時間加熱した。反応物を室温で一晩静置させた後、６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）の滴加によりクエンチし、混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を６ＮのＮａＯＨで塩基化した後、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、留去した。生成物を淡黄色の液体として得た（９８１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ ２１４．１／２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）プロピル）ホルムアミド（中間体１Ｈ−ｃ）
中間体１Ｈ−ｂ（９８０ｍｇ、４．５７９ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（１．８ｍＬ）中溶液を、還流下で６４時間加熱した後、室温に冷却し、留去した。粗生成物を褐色油として得た（９３４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：１．２０分、ｍ／ｚ ２４２．１／２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ
６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（中間体１Ｈ−ｄ）
ポリリン酸（１３．８ｇ）を、中間体１Ｈ−ｃ（９３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１６０℃に加熱した。次いで、五酸化リン（１．２４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩継続した。反応混合物を冷却後、氷を用いて注意深く処理し、存在する密なゴム質を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびＤＣＭを用いて徐々に塩基化して溶解した。水相をＤＣＭで２回抽出後、有機成分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、留去した。得られた粗生成物を、イソヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチルで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。第１溶出ピークは、目的の生成物と合致する褐色油であった（２５４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：０．５８分、ｍ／ｚ ２２４．０／２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（２３７２９７）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ
６−ブロモ−４−メチルイソキノリン（中間体１Ｈ−ｅ）
二酸化マンガン（８．１５ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を、中間体１Ｈ−ｄ（１．４０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を留去して、粗生成物を、多少固形物が存在するオレンジ色の液体として得て（８５０ｍｇ）、これを次の反応に直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法６）：０．８６分、ｍ／ｚ ２２２．０／２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＦ
Ｎ−（４−メチルイソキノリン−６−イル）−３−オキソブタンアミド（中間体１Ｈ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、中間体１Ｈ−ｅ（５６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド（２５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、脱気した後、マイクロ波を用いて１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄した後、留去した。残留物を水とＤＣＭとの間で分配し、相を分離させた。有機成分を、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｍ メタノール性アンモニアで溶出する、８０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。中間体１Ｈをオレンジ色個体（１９５ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（方法６）：０．６９分、ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
エチル ６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例１）
中間体１Ａ（３９８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、エチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２９５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＬｉＣｌ（４％水溶液、１０ｍＬ）を加え、続けて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。固形物の懸濁物を含む有機相を分離した後、濾過した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して目的の生成物を灰色がかった白色の固体（３３０ｍｇ）として得た。粗生成物の一部（１００ｍｇ）をＭＤＡＰ（酸性）により精製し、純粋な実施例１を白色固体として得た（６２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４７分、ｍ／ｚ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２〜４０および実施例１１３〜１１７
次の実施例を、実施例１の手順における、中間体１Ａ、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびエチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートをそれぞれ、下表に与えられた中間体１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇまたは１Ｈ、アルデヒドおよびアミノ複素環に変えて、実施例１で使用したものに類似の手順で調製した。
















































































































実施例４１
ステップＡ
６−（ｔｅｒｔ−ブチル） ２−エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキシレート（中間体４１Ａ）
エチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（１．６５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−（４−トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機成分を疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、留去してオレンジ色の油を得た。残留物を最小量のＤＣＭに溶解し、５０ｇ Ｓｉカートリッジにロードした。生成物をシクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出した。目的の生成物を含む画分を合わせ、留去して淡黄色固体を得た。この固形物を酢酸エチル／シクロヘキサンで粉砕し、白色固体（１．２５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ ４７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
２−（エトキシカルボニル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（中間体４１Ｂ）
実施例４１Ａ（１．２５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９６ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．７４ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水上に注ぎ込んだ。有機層を分離させ、疎水性フリットを通過させることにより乾燥し、留去して白色固体を得た。この生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉砕し、白色固体（０．６７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ ４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−６−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（実施例４１）
中間体４１Ｂ（１０４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン（６９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に一晩静置した後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、留去した。粗生成物を、メタノール中の０〜５％ＤＣＭで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４８分、ｍ／ｚ ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２
次の化合物を、実施例４１で使用したものと類似の手順を用い、アミンをステップＣの下表に示すものに変えることにより調製した。

実施例４３
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例４３）
実施例１（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下撹拌し、０℃に冷却した。２Ｍの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（０．７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温までゆっくり温めた。３時間後、水（０．５ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）、およびその後、水（２ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を疎水性フリットを通過させることにより乾燥した。溶媒の留去後、粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。目的の生成物を黄色固体として得た（８９ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８０分、ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４〜７１および実施例１１８〜１１９
実施例４３と同様にして、対応するエチルエステルのヒドロキシメチルへの還元により、次の実施例を調製した。必要な中間体エステルは実施例としては記載されていないが、それらは、下表に与えられた出発物質を用いて、実施例１で使用されたのと類似の手順に従って調製された。















































実施例７２
７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
中間体１Ａ（２９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、エチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷上に注ぎ込んだ。形成された固体を濾別し、水で洗浄し、デシケータ中、５０℃で一晩乾燥した。粗製物質を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出するＳｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。留去後、黄色油（３８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を得て、これを、ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、２Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１．１２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をゆっくり室温まで温め、３時間後、水（１ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。混合物をＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。固体ケーキをＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄し、濾液を留去して、オレンジ色の油を得た。粗製物質を、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。４つの立体異性体の混合物を黄色固体として得た（１３６ｍｇ）。異性体は、下記条件を用いてＳＦＣにより分離した。

実施例７２Ａ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．６３分、ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２Ｂ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５６分、ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２Ｃ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．６３分、ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２Ｄ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５５分、ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例７３
６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例７３）
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の実施例２（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で５分間撹拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ）を加え、反応混合物を４５℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗生成物をＭＤＡＰ（酸性）により精製し、白色固体（７５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３１分、ｍ／ｚ ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．７４−９．７１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４および７５
次の化合物を、実施例７３で使用したものと類似の手順により調製した。

実施例７６
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例７６）
１−メチルピペラジン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６６５μＬ）中溶液を、アルゴンで５分間フラッシングした。トルエン（６６５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）中の２Ｍのトリメチルアルミニウムを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の量のトルエン（１ｍＬ）、続けて実施例２（１１５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で、アルゴン下６０℃で２時間、その後８０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を注意深く加え、沈殿した固形物を濾別した。濾液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。残留物を濾過により得られた固形物と合わせた。粗生成物を少量のメタノールに溶解し、メタノールでコンディショニングした５ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。さらなるメタノールでフラッシングした後で、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。得られた固形物を、メタノール／ＤＣＭ中の５〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジ、およびその後ＭＤＡＰ（酸性）によりさらに精製して、白色固体（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７０分、ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，２Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ）。
実施例７７
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（中間体７７Ａ）
中間体７７Ａを、実施例１に類似の手順を用いて、中間体１Ａ、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから、調製した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（中間体７７Ｂ）
中間体７７Ａ（１．１８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。室温で１８時間撹拌後、揮発物を留去した。残留物をメタノールに溶解し、数回留去した後ジエチルエーテルで粉砕した。黄色固形物を、濾過により収集して乾燥した（１．３１ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ ５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド（実施例７７）
中間体７７Ｂ（１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミン（４３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離させ、疎水性フリットを通過させることにより乾燥した。留去により、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール、その後、ＤＣＭ中の０〜２０％のメタノール性アンモニアで溶出する１０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。得られたゴム質をジエチルエーテルで粉砕して所望の生成物を黄色固体として得た。これをＭＤＡＰ（酸性）によりさらに精製し、灰色がかった白色の固体（３８ｍｇ）をギ酸塩として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５２分、ｍ／ｚ ６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．２ Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７８〜９０
次の化合物を、実施例７７で使用したものと類似の手順により調製した。いくつかの事例では、化合物を、１Ｈ ＮＭＲにより特定して、ギ酸塩として得た。






























































実施例９１
ステップＡ
６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体９１Ａ）
中間体９１Ａを、実施例７３の調製に用いたものに類似の方法を用いて、実施例１７から調製した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．９４分、ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９１）
実施例９１を、実施例７７の合成に用いたものに類似の方法を用いて、中間体９１Ａおよび１−メチルピペラジンから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．２９分、ｍ／ｚ ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９２
また、次の実施例を、実施例７７の合成のステップＢに用いたものに類似の方法を使って、中間体９１Ａおよび示したアミンから調製した。

実施例９３
７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９３）
実施例７５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離させ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。留去により、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中の０〜８％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーに供した。得られた白色固体をＤＣＭ中１０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で一晩静置した。揮発物を留去し、残留物を少量のメタノールに溶解した。溶液を、メタノールでコンディショニングした５ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。メタノールでフラッシングした後、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。留去により、黄色ゴム質を得て、これを水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、淡黄色固体を得た（１９ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．２２分、ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４
ステップＡ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホルミル−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（中間体９４Ａ）
実施例６５（２．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１７ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。溶液を撹拌し、その間、室温まで３時間かけて温めた。１Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。真空下で溶媒を減容した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去して黄色固体（２．４８ｇ）を得た。目的の生成物は、未反応の出発物質が混入していたが、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ ４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例９４）
中間体９４Ａ（４５０ｍｇ、９０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン（９０９μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加える前に混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を室温で９０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジで精製した。生成物を黄色固体として得た（６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４１分、ｍ／ｚ ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）。
実施例９５〜１０６
次の化合物を、下表に与えられたアルデヒド中間体およびアミンの組み合わせから出発して、実施例９４と類似の手順により調製した。































































実施例１０７
ステップＡ
２−ホルミル−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（中間体１０７Ａ）
中間体１０７Ａを、実施例６９から出発して、中間体９４Ａと類似の方法で調製した。
ステップＢ
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（モルホリノメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０７）
実施例１０７を、中間体１０７Ａおよびモルホリンから出発する類似の手順を使用することにより、実施例９４のステップＢと類似の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７６分、ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８
２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１０８）
実施例６５（２５０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６２μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、氷中で冷却し、塩化メタンスルホニル（６３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。追加の量の塩化メタンスルホニル（３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、さらなる量の塩化メタンスルホニル（３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を追加する前に、反応物をさらに３０分間撹拌した。０℃で１時間撹拌後、反応物をチオモルホリン １，１−ジオキシド塩酸塩（２０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えることによりクエンチした。反応物を室温で３０分間撹拌した後、さらなるチオモルホリン １，１−ジオキシド塩酸塩（１０３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を９０分間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解した。溶液を、メタノールでコンディショニングした５ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。メタノールでフラッシングした後、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。留去して粗生成物を得て、これをＭＤＡＰ（酸性）により精製し、黄色固体（１０９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９１分、ｍ／ｚ ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２０Ａ、１２１Ａおよび１２３Ａの調製
実施例４３と同じ手順を用いて、対応するエチルエステルのヒドロキシメチルへの還元により、次の中間体を調製した。必要な中間体エステルは、下表に与えられた出発物質を用いて、実施例１で使用されたのと類似の手順に従って調製された。

実施例１０９〜１１０および実施例１２０〜１２４
次の化合物を、実施例１０８と類似の手順を用いて、アルコールおよびアミンを下表に示されたものに置き換えて、調製した。








































実施例１１１
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体１１１Ａ）
実施例３４（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴン下、氷浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続けて、塩化ニッケル六水和物（４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ホウ化水素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた後、混合物を撹拌し、その間に、室温まで温めた。一晩撹拌後、ジエチレントリアミン（２２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間継続した。黒色から薄紫色への色の変化が認められた。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して白色固体を得た。粗生成物を、シクロヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチルで溶出する１０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーにより精製した。Ｂｏｃ保護アミンを白色固体として得た（６６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ ５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
２−（アミノメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１１１）
中間体１１１Ａ（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。１時間後、揮発物を留去し、残留物をメタノールに溶解した。溶液を、メタノールでコンディショニングした２ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。メタノールでフラッシングした後、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。留去により白色固体を得た。生成物を、ＤＣＭ中の０〜２０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する１０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として得た（３６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．６２分、ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １２．９４（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１２
ステップＡ
２−シアノ−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（中間体１１２Ａ）
中間体１１２Ａを、中間体１Ａ、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例１と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ ４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバメート（中間体１１２Ｂ）
中間体１１２Ｂを、中間体１１１Ａと同様にして、中間体１１２Ａから調製した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ ５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
２−（アミノメチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１１２）
実施例１１２を、実施例１１１に使用したのと同様にして、中間体１１２Ｂから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３２分、ｍ／ｚ ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２５
ステップＡ
エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（中間体１２５Ａ）
中間体１２５Ａを、中間体１Ａ、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびエチル−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから出発して、実施例１で使用したものと類似の方法に従って調製した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３８分、ｍ／ｚ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
Ｎ２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド（実施例１２５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、中間体１２５Ａ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＡＬ付加物（１４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中、１００℃で８分加熱した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）の飽和水溶液に少しずつ分けて注意深く加え、その後、ＤＣＭを加えた。相分離させた。有機成分を留去して、黄色固体を得て、これをメタノールおよびジエチルエーテルで処理した。少量の非溶解固形物を濾過により除去し、溶液を室温で静置した。純粋な生成物を２種の白色固体として得た（４８および４７ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１２分、ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２６〜１２８
次の実施例を、下表に示す適切なアミンで置き換えて、実施例１２５で使用したものと類似の手順を用いて、示した出発物質から調製した。














実施例１２９
ステップＡ
エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（中間体１２９Ａ）
中間体１２９Ａを、中間体１Ａ、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよびエチル ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから出発して、実施例１で使用したものと類似の方法に従って調製した。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド（実施例１２９）
実施例１２９を、中間体１２９Ａおよび２−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンから出発して、実施例１２１と類似の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ ６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３０
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル （５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（中間体１３０Ａ）
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の撹拌懸濁液を、ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３０．６０ｍｍｏｌ）、次に、ジフェニルホスホリルアジド（４．９ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）で処理した後、９０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、イソヘキサン中の５〜５５％酢酸エチルで溶出する８０ｇ Ｓｉカートリッジで精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で留去して、標記化合物を白色固体（１．３６ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ ２２７．０［Ｍ−Ｈ］−
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル （５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（中間体１３０Ｂ）
中間体１３０Ａ（４．００ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール（変性、１００ｍＬ）中の攪拌混合物を、室温で水素バルーン雰囲気ガス下に一晩置いた。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で留去して、標記化合物を淡黄色発泡体（３．５０ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ １９７．０［Ｍ−Ｈ］−
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イル）カルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（中間体１３０Ｃ）
中間体１３０Ｂ（２６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、中間体１Ａ（２９９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中撹拌混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却した溶液を水（７５ｍＬ）中に注ぎ込み、固体を形成した。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する４０ｇ Ｓｉカートリッジで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で留去して、標記化合物を淡黄色固体（０．４２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ
２−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１３０）
中間体１３０Ｃ（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭでコンディショニングした１０ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。カートリッジをメタノールでフラッシングし、その後、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアを使って溶出した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する４０ｇ Ｓｉカートリッジで精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で留去して、標記化合物を淡黄色固体（０．２６ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５６分、ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３１
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１３１）
実施例１３０（０．２６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−ピペリジン−１−イル プロピオン酸（８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温でＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水および２−メチル ＴＨＦの間で分配した。有機抽出物を混分離し、合わせて、水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性）により精製して、標記化合物を白色固体（１１５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４４分、ｍ／ｚ ６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．８５−９．８５（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３２および実施例１３３
次の実施例を、実施例１３１で使用したものと類似の手順を用いて、下表に示す酸で置換することにより、実施例１３０から調製した。

実施例１３４
ステップＡ
２−アミノ−７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（中間体１３４Ａ）
中間体１３４Ａを、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドで置換することにより、実施例１３０のステップＣに類似の方法を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ ４２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１３４）
次の実施例を、実施例１３１で使用したものと類似の手順を用いて、中間体１３４Ａおよび２−（ピロリジン−１−イル）酢酸から調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．１０分、ｍ／ｚ ５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１３５
ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１３５Ａ）
中間体１３５Ａを、中間体１Ａ、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として用いて、実施例１と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ ６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（中間体１３５Ｂ）
中間体１３５Ａ（１．４６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ、メタノール、その後、２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出する２０ｇ ＳＣＸ−２カートリッジにロードした。当該画分を蒸発乾固させ、黄色ゴム質（１．１６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７分、ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１３５）
中間体１３５Ｂ（０．２５ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを留去して、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。留去により粗生成物を得て、これをＭＤＡＰ（塩基性）により精製し、灰色がかった白色の固体（１４７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５９分、ｍ／ｚ ６９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．２，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３６
ステップＡ
（Ｚ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル（中間体１３６Ａ）
応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製材料をＤ ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸（４．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を、室温で１−メチルピペラジン（４．４８ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製材料をＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出する８０ｇ Ｓｉカートリッジのクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色液体として得た（１．３ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．２１分、ｍ／ｚ １９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１３６Ｂ）
中間体１３６Ａ（１．３０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８５℃で一晩攪拌した。エタノールを留去し、追加の量のＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃でさらに６時間、加熱を続けた。反応混合物を冷却し、真空下で留去した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノール、その後、ＤＣＭ中の１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する２５ｇ Ｓｉカートリッジで精製した。生成物をゴム質として得た（０．６８ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．１５分、ｍ／ｚ １８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（実施例１３６）
実施例１３６を、実施例１で使用したのと類似の方法を用いて、中間体１Ａと１３６Ｂ、および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから調製した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３８分、ｍ／ｚ ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３７Ａおよび１３７Ｂ
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
実施例１３７Ａおよび１３７Ｂを、実施例１３０および４−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸を出発物質として使用して、実施例１３１と同様にして調製した。ラセミ生成物を表に従ってＳＦＣにより直ちに分離した。

実施例１３７Ａ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５０分、ｍ／ｚ ６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３７Ｂ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４９分、ｍ／ｚ ６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３８Ａおよび１３８Ｂ
７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド
実施例１１２（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３−ピペリジン−１−イル プロピオン酸（１５７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温下、ＨＡＴＵ（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＤＣＭ中の０〜５０％メタノールで溶出する４０ｇ Ｓｉカートリッジで精製し、ラセミ生成物（０．３８３ｇ）を得た。ラセミ体を、表中に与えられた条件を用いてＳＦＣにより直ちに分離した。

実施例１３８Ａ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚ ６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８Ｂ
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚ ６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，９Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
次の実施例は、下記に与えられた条件を用いて、対応するラセミ体実施例から分割し、純粋なエナンチオマーを得た。





























































本発明の化合物の薬理活性
インビトロ阻害活性アッセイの記述
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ−Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、４０ｍＭのトリスｐＨ７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴおよび２．５μＭペプチド基質（ミエリン塩基性タンパク質）を含む１０μｌアッセイで測定できる。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるように、化合物をＤＭＳＯに溶解した。全ての反応／インキュベーションは、２５℃で行われる。化合物（２ｕｌ）およびＲｈｏキナーゼ１または２（４μｌ）を混合し、３０分間インキュベートした。アッセイにおける最終ＡＴＰ濃度が１０μＭになるように、ＡＴＰ（４μｌ）を添加することにより、反応を開始した。１時間のインキュベーション後、１０μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を加え、さらに４５分のインキュベーション後、２０μｌのキナーゼ検出バッファーを加え、混合物をさらに３０分間インキュベートした。発光シグナルをルミノメーターで測定した。対照は、化合物を含まないアッセイウエルからなり、バックグラウンドは、酵素を添加しないアッセイウエルを用いて決定された。化合物は、用量反応形式で試験され、キナーゼ活性の阻害は、各化合物濃度で計算された。ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度）を決定するために、可変傾斜によるシグモイドフィットを使って、最大を１００％に、および最小を０％に固定して、％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットに対しデータのフィッティングを行った。Ｋｉ値を決定するために、チェン・プルソフの式を利用した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ））。
本発明による化合物は、５μＭ未満のＫｉ値を示し、さらには、本発明の化合物のほとんどで、Ｋｉは５００ｎＭ未満である。
個別の化合物の結果を下表１に示し、これは、活性の範囲として表されている。









上記で、化合物は、ｒｏｃｋ１、ｒｏｃｋ２アイソフォームに対するそれらの阻害活性に関する効力の観点から、次の分類基準に従って分類される：
＋＋＋：Ｋｉ＜５０ｎＭ
＋＋：５０〜５００ｎＭの範囲のＫｉ
＋：Ｋｉ＞５００ｎＭ

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    （Ｉ）
    （式中、
    Ｘ１およびＸ２は、出現毎に独立に、炭素原子または窒素原子であり；
    各Ｒは、存在する場合、出現毎に独立に、
    −Ｈ、
    −ＣＮ、
    ハロゲン、
    −ＮＲ５Ｒ６、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    ヒドロキシカルボニル、
    −ＯＲ７、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、
    カルバモイル、
    （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択され；
    前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意におよび独立に、
    ハロゲン、
    −ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、出現毎に独立に、基
    Ｈ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシアルカノイル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択され；
    前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意に独立に、
    ハロゲン、
    −ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員複素環式ラジカルを形成し、前記複素環式ラジカル中の少なくとも１つのさらなる環炭素原子が、Ｎ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換され得；前記複素環式ラジカルは、
    Ｈ、
    −ＣＮ、
    ハロゲン、
    −オキソ、
    −ＮＲ５Ｒ６、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    アルカノイル、から選択される基によりさらに任意に置換でき、
    Ｒ７は、出現毎に独立に、基：
    Ｈ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択され；
    前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意に独立に、
    ハロゲン、
    −ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；
    ｐは０または１または２であり；
    Ｒ1は、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択され；
    シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、今度は、任意におよび独立に、
    ニトロ、
    ハロゲン、
    −ＮＲ５Ｒ６、
    −ＣＮ、
    −ＯＨ、
    −Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルコキシル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシル、
    （Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    カルバモイル、
    アルカノイル、
    アリールオキシル、
    アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく；
    Ｒ２は、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択され；
    Ａは、二環式ヘテロアリールで、
    ハロゲン、
    −ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、から選択される１種または複数の基で任意に置換されてもよく；
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、今度は、さらに任意に置換されてもよい）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
  2. Ｘ１およびＸ２のそれぞれが、炭素原子である式Ｉａ：
    Ｉａ
    （式中、Ｒ３およびＲ４は、出現毎に独立に、
    −Ｈ、
    −ＣＮ、
    ハロゲン、
    −ＮＲ５Ｒ６、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    ヒドロキシカルボニル、
    −ＯＲ７、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、
    カルバモイル、
    アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択され；
    前記アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのいずれかは、今度は、任意におよび独立に、
    ハロゲン、
    −ＯＨ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、
    （Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
    （Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルカルボニル、から選択される１種または複数の基で置換されてもよく、
    他の全ての変数は、請求項１で定義の通りである）
    により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. ｐが０であり、Ｘ１およびＸ２のそれぞれが窒素である式Ｉｂ：
    Ｉｂ
    により表され、その他の全ての変数、Ｒ１、Ｒ２、Ａは、請求項１で定義の通りである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
  4. Ａは、１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、イソキノリン−６−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル、１，６−ナフチリジン−２−イルから選択される二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
  5. Ａは、イソキノリン−６−イル、４−メチルイソキノリン−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−５−イルであり、
    Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、炭素原子であり；
    Ｒ３は、出現毎に独立に、Ｈまたは、
    −ＣＮ、
    ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであるハロゲン、
    エトキシカルボニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニルであるカルバモイル、からなる群より選択され；および
    Ｒ４は、出現毎に独立に、
    −Ｈ、
    アミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド、２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）アセトアミドである−ＮＲ５Ｒ６；
    −ＣＮ、
    ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであるハロゲン、
    メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    トリフルオロメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、
    ヒドロキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；アミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ メトキシエチル）−２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル、３−メトキシアゼチジニル−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）アゼチジニル−エチル、３−（メトキシメチル）アゼチジニル−エチル、Ｎ−ピロリジニル−エチル、Ｎ−ピペリジニル−エチル、４−メトキシピペリジニル−エチル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジニル−エチル、４−メチルピペラジン−Ｎ−イル−エチル、（１−アセチルピペラジン−４−イル）−エチル、モルホリン−Ｎ−イル−エチル、（チオモルホリン １，１−ジオキシド）−４−イル−エチル、（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル、（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
    ヒドロキシカルボニル、
    メチルチオである（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；メトキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
    エトキシカルボニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）−アミノカルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニルおよびＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル、Ｎ−シクロプロピル−アミノカルボニル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノカルボニルであるカルバモイル；
    ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニルであるアリール；
    オキセタン−３−イル、（２−ピペリジン−１−イル）エチルカルボニル）ピペリジン−４−イルである（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され；
    Ｒ1は、
    イソペンタニルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    シクロヘキサニル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、アダマンタン−イル、である（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
    フェニルエチルであるアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ｐ−メチルフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ヒドロキシ）フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシ−フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、３−フェノキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニルであるアリール；
    ピペリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、２−クロロ−５−ピリジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルであるヘテロアリール；
    １−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−Ｎ−イルである（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され、
    Ｒ２は、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロプロピルである（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、メトキシメチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
  6. Ａは、１Ｈ−インダゾール−５−イルであり、
    Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、窒素原子であり；
    Ｒ１は、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルであるアリールであり；
    Ｒ２は、メチルである（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
  7. 下記から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物。
    エチル ６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（ｐ−トリル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−イソブチル−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−シクロヘキシル−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−３−シアノ−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート；
    ３−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，６−ジカルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−シアノ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（メトキシメチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−６−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−６−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（３−フェノキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−フェネチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（ｐ−トリル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（ｐ−トリル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１立体異性体；
    ７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２立体異性体；
    ７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第３立体異性体；
    ７−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第４立体異性体；
    ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸；
    ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−５−メチル−７−（ｐ−トリル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸；
    ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    Ｎ２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，６−ジカルボキサミド；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（モルホリノメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（メチル（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（モルホリノメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（アミノメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（アミノメチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの第１溶出エナンチオマー；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの第２溶出エナンチオマー；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの第１溶出エナンチオマー；
    エチル ６−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（４−ブロモフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    （Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，５−ジメチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（メチル（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（（メチル（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    エチル ６−（（１，６−ナフチリジン−２−イル）カルバモイル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−６−（（４−メチルイソキノリン−６−イル）カルバモイル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    エチル ７−（４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロフェニル）−６−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（オキセタン−３−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ５−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−（メトキシメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ２−シクロプロピル−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ２，Ｎ２，５−トリメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    Ｎ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミド；
    ２−アミノ−７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）アセトアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミドの第１溶出エナンチオマー；
    ７−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（イソキノリン−６−イル）−５−メチル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジカルボキサミドの第２溶出エナンチオマー；
  8. 請求項１〜７のいずれか１項で定義の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、単独で、または別の１種または複数の有効成分と組み合わせて含み、１種または複数の薬学的に許容可能な担体または添加剤と混合された、医薬組成物。
  9. 薬物として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）および特に、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜７のいずれか１項で定義の化合物と、次記からなるクラスから選択される１種または複数の有効成分との組み合わせ：有機硝酸塩およびＮＯ供与体；吸入ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤；プロスタサイクリン類似体ＰＧＩ２およびプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）の分解を抑制する化合物；ヒト好中球エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物；血圧を低下させるための活性物質；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透圧剤；ＥＮａＣ遮断薬；副腎皮質ステロイドおよびケモカイン受容体のアンタゴニストを含む抗炎症剤；気管支拡張剤；抗ヒスタミン薬；鎮咳薬；抗生物質およびＤＮアーゼ医薬品成分ならびに選択的切断剤；Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を抑制する薬剤；トリプトファン水酸化酵素１（ＴＰＨ１）阻害剤および多種キナーゼ阻害剤。
  12. 吸入可能粉末、噴射剤含有計量エアロゾルまたは噴射剤不含吸入可能製剤などの、吸入による投与に好適する、請求項８に記載の医薬組成物。
  13. 単回または複数回投与用ドライパウダー吸入器、定量吸入器およびソフトミスト噴霧器であり得る、請求項８に記載の医薬組成物を含む装置。
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