WO2011097946A1 - 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用 - Google Patents

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WO2011097946A1
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黄振华
周广连
宋运涛
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山东轩竹医药科技有限公司
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Salts and their stereoisomers processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the compounds and pharmaceutical compositions for the preparation of medicaments and treatments for the treatment and/or prevention of infectious diseases and/or Application in the prevention of infectious diseases.
  • Oxazolidinones antibacterials are a new class of chemically synthesized antibacterial drugs developed after sulfonamides and fluoroquinolones, which have the effect of inhibiting multi-drug resistant Gram-positive bacteria.
  • Linezolid is mainly used for the treatment of infectious diseases caused by resistant Gram-positive bacteria, and also for the treatment of surgical infectious diseases.
  • the present invention provides a novel class of anti-infective compounds having good antibacterial activity, having the structure shown by the following formula (I):
  • R 1 is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, amino, C 6 alkylamino, 1, 2, 3-triazolyl or heterotrophic
  • Oxyl 2 , R 3 is independently selected from hydrogen, halogen or C, -6 alkyl; It is a parallel fused bicyclic system composed of A ring and B ring, but the condition is: The two shared atoms of A ring and B ring are carbon atoms.
  • a ring is selected from a 3-8 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 5 , wherein R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d- 6 alkyl, haloalkane Base, hydroxyl, hydroxyl
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 6-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 6 alkyl, halo ( 6 alkyl, hydroxy, hydroxy ( 6 alkyl, amino, ( 6 alkylamino, bis(C, -6 alkyl)amino or C,-6 alkylaminodecanoyl; 0 - Y- selected from - (CH) 2 ) n - , -CH (R 7 ) -, -Li-, - (CH 2 ) n-NH-, - (CH 2 ) compassion-NH-CH 2 -,
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 5-6 R 8 membered saturated or unsaturated aza cyclic group wherein said R 8 is selected from unsubstituted or substituted 6 alkyl prime.
  • the present invention also provides pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations containing the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • the present invention also provides the compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof
  • a pharmaceutical composition of a construct is used as an anti-infective drug.
  • the present invention also provides the compound of the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and a compound containing the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or
  • the invention also provides a method of treating and/or preventing an infectious disease comprising administering to a subject in need of treatment and/or prevention of an infectious disease an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or A step of their stereoisomers or a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • R 1 in the compound of formula (I) is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, amino, 6 alkylamino, 1, 2, 3-triazolyl or isoxazolyl base;
  • R 2 , R 3 are independently selected from hydrogen, halogen or 6 alkyl
  • the A ring is selected from a 3-8 membered cyclic group that is unsubstituted or substituted with 1-3 R 5 , wherein R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C, -6 alkyl, halo ( 6 alkyl, hydroxy, hydroxy C, -6 alkyl, amino, C, -6 alkylamino, di(alkyl)amino Or d- 6 alkylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring, a pyridine or a pyrazine group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, 6 alkyl, halogen C, 6 alkyl, hydroxy, hydroxy C, -6 , alkyl, amino, alkylamino, bis(Cw alkyl)amino or alkylaminodecanoyl;
  • -Y- is selected from -(CH 2 ) n -, -CH (R 7 )-, - and -, -(CH 2 ) ⁇ - ⁇ -, - (CH 2 ) n -NH-CH -, -(CH 2 ) n -N (R 7 ) -CH-, - (CH 2 ) n - (CO) -, -0-, -S-, - C(0)- , -SO- or - S0 2 - , where R 7 is selected from an alkyl group, a hydroxyl group or an amino group, and n is an integer from 1 to 4;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 5-6 R 8 membered saturated or unsaturated aza cyclic group wherein said R 8 is selected from unsubstituted or halogen-substituted alkyl.
  • R 1 in the compound of formula (I) is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, 1, 2, 3-triazolyl or isoxazolyloxy;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or halogen
  • the A ring is selected from a 5-6 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 5 , wherein said ring is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, halo ( 4 alkyl, hydroxy, Hydroxy (, -4 alkyl, .amino, alkylamino, di(alkyl)amino or alkylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Cw alkyl, halo pit, hydroxy, hydroxy An alkyl group, an amino group, an alkylamino group, a di(alkyl)amino group or an alkylaminodecanoyl group;
  • -Y - is selected from -((3 ⁇ 4) -NH-, -(CH 2 ) ⁇ - ⁇ -, - (CH 2 ) n - (CO)-, -0- or - S -, where n is 1, 2 Or 3;
  • R 6 is selected from a 5-6 membered saturated or unsaturated nitrogen heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with R 8 , wherein the alkyl group is selected from unsubstituted or substituted by fluorine.
  • R' is acetylamino
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1, 3-cyclohexadiene, tetrahydrogen pyrrole, 2, 3-dihydro-pyrrole, 2, 5-dihydro-pyrazol _ p are each, each pyrazole, imidazole sitting 4,5_ dihydro imidazole, p port than sitting, 4, 5-dihydro-p ratio of 11 to sit, 1, 2, 3-triazole, tetrahydrothiophene p, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole, 4, 5-dihydrothiazole, isothiazole, tetrahydrofuran, 2, 3-dihydrofuran, furan , 4, 5-dihydrooxazole, carbazole, 4, 5-dihydroisoxazole,
  • R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, fluorenyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, amino, decylamino, ethylamino , methylaminodecanoyl or ethylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, fluorenyl, fluoroindenyl, trifluorodecyl , hydroxy, hydroxyindenyl, amino, decylamino, ethylamino, decanoyl or ethylaminodecanoyl;
  • - Y- is selected from -(CH 2 ) n -, -NH-, - (CH 2 ) n -NH - or -(CH 2 )n-(C0)- , wherein n is 1, 2 or 3;
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by R 8 : pyrrole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2, 3,4 a tetrazole, pyridine or pyrazine group, wherein said R 8 is selected from the group consisting of fluorenyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl.
  • R' is acetylamino
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • the A ring is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by one R 5 : cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1,3-cyclohexadiene, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole 17, each mouth ratio p , taste p sitting, 4, 5 - two taste mouth sitting, p than mouth sitting, 4, 5 - two atmosphere p ratio Sit, 1,2,3-three gas, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole, 4,5-dihydrothiophene, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 11 Oxazole, benzene ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 4,5-d
  • the B ring is selected from a benzene ring or a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with 1 R 4 , wherein the R 4 is selected from hydrogen, fluorine, methyl or fluoroindolyl;
  • - Y- is selected from -(CH 2 ) n - , -NH -, -(CH 2 ) n - NH- or _(CH 2 ) n -(C0)- , wherein n is 1 or 2;
  • R 6 is selected from the group consisting of 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole or 1,2,3,4-tetrazole which is unsubstituted or substituted by R s , wherein R 8 is selected from decyl or ethyl.
  • R 1 is an acetylamino group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine;
  • Ring A is selected from the group consisting of cyclopentane, cyclopentene, 1, 3-cyclohexadiene, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, pyrrole, benzene ring, piperidine, 1, 2, 3, 4-tetra Hydropyridine, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, 2, 3-dihydropyridine or pyridyl group;
  • Ring B is a benzene ring group
  • R ⁇ R 5 is hydrogen
  • - Y- is selected from -((3 ⁇ 4) neighbor-, -book- or -(CH 2 ) n -NH -, wherein n is 1 or 2;
  • R 6 is 1,2,3-triazolyl.
  • the compound of the present invention has the structure of the following formula (II):
  • R 1 is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, amino, C, -6 alkylamino, 1, 2, 3-triazolyl or isoxazolyloxy;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen or 6 alkyl;
  • a parallel fused bicyclic ring system composed of A ring and B ring, but the condition is: The two shared atoms of A ring and B ring are all carbon atoms, wherein ring A is selected from unsubstituted or 1-3 R 5 a substituted 3-8 membered cyclic group wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, ( 6 alkyl, halo d- 6 alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, Cw alkylamino , bis(( 6 alkyl)amino or C- 6 alkylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 6-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, ( 6 alkyl, halogen C , -6 alkyl, hydroxy, hydroxy d- 6 alkyl, amino, alkylamino, bis(Cw alkyl)amino or ( 6 alkylaminodecanoyl;
  • - Y- is selected from -(CH 2 ) n - , -CH (R 7 )-, -NH-, _(CH 2 ) n - NH-, - (CH 2 ) n -NH-CH-, -(CH 2 ) -N (R 7 ) -CH 2 -, -(CH 2 ) - (CO)-, -0-, - S -, - C(0)-, - SO- or -S0 2 -, where R 7 is selected from the group consisting of d- 6 alkyl, hydroxy or amino, and n is an integer from 1 to 4;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 5-6 R 8 membered saturated or unsaturated aza cyclic group wherein said R 8 is selected from unsubstituted or substituted prime 13 ⁇ 4 C, - 6 alkyl.
  • R 1 in the compound of the formula ( ⁇ ) is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, amino, d- 6 alkylamino, 1, 2, 3-triazolyl or isoindole Oxazolyloxy;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen or d- 6 alkyl;
  • the A ring is selected from a 3-8 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 5 , wherein said ring is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, Amino, d- 6 alkylamino, bis( 6 alkyl)amino or alkylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from the group consisting of a benzene ring, a pyridine or a pyrazine group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein the ring is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxy d- a 6 alkyl group, an amino group, an alkylamino group, a di(Cw alkyl)amino group or an alkylaminodecanoyl group;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 5-6 R 8 membered saturated or unsaturated aza cyclic group wherein said R 8 is selected from unsubstituted or halo-substituted (alkyl 6 .
  • ([pi) of the compound of general formula R 1 is selected acetamido, hydroxy, 1, 2, 3-triazole group or iso-oxazolyl group 11;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or halogen
  • the A ring is selected from a 5-6 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 5 , wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkane Anthracene, amino, d- 4 alkylamino, di(alkyl)amino or alkylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 , wherein the independently selected is hydrogen, 3 ⁇ 4, alkyl, (3 ⁇ 4 ( ⁇ alkyl, hydroxy, Hydroxyalkyl, amino, alkylamino, di(alkyl)amino or alkylaminodecanoyl;
  • -Y- is selected from -(CH 2 ) n -, -NH-, - (CH 2 )--- NH-, - (CH 2 ) n - (CO) - , - 0 - or - S- , where ⁇ is 1, 2 or 3;
  • R 0 is selected from unsubstituted or substituted with 5-6 R 8 membered saturated or unsaturated aza cyclic group wherein said R 8 is selected from unsubstituted or fluoro-substituted alkyl.
  • R 1 is an acetylamino group
  • RR 3 is independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1, 3-cyclohexadiene, tetrahydropyrrole , 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole, pyrrole, imidazole, 4, 5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1, 2, 3-triazole , ,.
  • R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, fluorenyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, amino, methylamino, ethylamino , ⁇ carbamoyl or ethylaminodecanoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a pyridyl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, fluorenyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxy, hydroxydecyl, amino, decylamino, ethylamino, decanoyl or ethylaminodecanoyl;
  • - Y- is selected from -(CH 2 ) n -, -NH-, - (CH 2 ) n - NH- or -(CH 2 ) n - (CO)- , where n is 1.
  • R 8 Selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by R 8 : pyrrole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1, 2,4-triazole, 1,2,3,4-tetrazole And a pyridine or pyrazine group, wherein said R 8 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl.
  • R 1 is an acetylamino group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1, 3-cyclohexadiene, tetrahydropyrrole, 2 , 3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole, pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetra pp hydrogen partial, pp points, 2, 3-dihydro-thiophene, thiazole, 4, 5-dihydro-oxazole p plug, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, oxazole p, benzene, 1, 4 , 5, 6 - tetrahydro-pyrimidine, 1,6-dihydro-17-ethy
  • -Y- is selected from -(CH 2 ) n -, - and -, -(CH 2 ) n - NH - or -(CH 2 ) n -(C0)-, wherein n is 1 or 2;
  • R 6 is selected from 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole which is unsubstituted or substituted by R 8 or
  • R 8 is selected from decyl or ethyl.
  • R 1 is an acetylamino group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of cyclopentane, cyclopentene, 1,3-cyclohexadiene, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, pyrrole, benzene ring, piperidine, 1, 2, 3, 4-tetra Hydropyridine, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, 2, 3-dihydropyridine or pyridyl group;
  • Ring B is a benzene ring group
  • R 4 and R 5 are all hydrogen
  • - Y- is selected from -(CH 2 ) n -, - NH- or -(CH 2 ) n - -, wherein n is 1 or 2;
  • R 6 is 1,2,3-triazolyl.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Cw alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbons such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
  • the term "3-8 membered cyclic group” means a 3- to 8-membered saturated or unsaturated carbocyclic group or a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from N, 0 and S. a group comprising a 3-8 membered saturated carbocyclic group and an unsaturated carbocyclic group, and 3 to 8 members of a saturated heterocyclic group and an unsaturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from N, 0 and S, among them:
  • 3-8 member saturated carbocyclic group means a 3-8 membered cycloalkyl group selected from the group consisting of cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane group, etc.; Preferred is a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexane group or the like, more preferably a cyclopentyl group or a cyclohexane group;
  • 3-8 membered unsaturated carbocyclic group means a 3-8 membered cycloalkenyl group selected from the group consisting of cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptane a diene, a cyclooctadienyl group or the like; wherein, preferably, a cyclopentene, a cyclohexene, a cyclopentadiene, a cyclohexadienyl group or the like; more preferably a cyclopentenyl group or a cyclopentadienyl group;
  • "3 - 8 -membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from N, 0 and S" is selected from, for example, the following groups: aziridine, azetidine, 1,2-diazepine Alkane, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, hydrogenated pyridone, piperidine, piperazine, ethylene oxide, thietane, oxetane, 1,2-dioxetane, sulfur Heterocyclobutane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1, 3-dioxolane, 1, 3-dithiolane, tetrahydropyran, 1, 4-dioxane, 1, 3-dioxane, 1 , 3-oxathiane, oxazolidine, morpholyl group, etc.; among them, azacyclopropane, azetidine, pyrrolidine, imidazol
  • 3- 8-membered unsaturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from N, 0 and S means a 3-8 membered heterocyclic group having an unsaturated bond in the ring, including, but not limited to, for example, the following groups : azetidin-butadiene, 1,2-diaza-cyclobutene, pyrrole, 4, 5-dihydro-pyrrole, 2, 5-dihydro each port than 0, p sat taste, 4, 5- Sit-in mouth, mouth more than 11 sitting, 4, 5 - two atmosphere mouth than mouth, 1, 2, 3 - three sitting, 1, 2, 4 - triazole, p-pyridine, 2-p-pyridone, 4-pyridone, mouth paint, pyrimidine, pyridinium 51 , 1,2, 3-tris 13 Qin, 1, 2, 4-triazine, azepanene, 1,2-diazepine Triene, 1, 3-diazepanes, 1, 4-diaze
  • pyrrole dihydropyrrole, imidazole, 4, 5-diaminoimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene 11 points, 2, 5- Dihydrothiophene, pyran, 2#-pyran-2-one, 3,4-dihydro-2#-pyran, pyran, pyran-4-one, 1, 4-dioxan ene, 1, 4-dithiol-hexadiene, 1,4-hexadiene oxathiolane, ff oxazole, 4, 5-dihydro-11 oxazole, isoxazole, 4, 5-dihydro- Isoxazole, 2,3-dihydroisoxazole, 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,5-oxadiazole, thiazole, 4, 5-dihydrothiazole,
  • 6-membered heteroaryl means a 6-membered heteroaryl group containing a hetero atom selected from N, 0 and S, including, but not limited to, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, A pyrazine or a triazine group, among which a pyridyl group and a pyrazinyl group are preferred.
  • the "5-6 membered saturated or unsaturated nitrogen heterocyclic group" of the present invention includes, but is not limited to, for example, pyrrolyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidine, imidazolyl, pyridyl Azyl, 4, 5-dihydropyrazole, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3, 4 -tetrazolyl, 1, 2, 3, 5-tetrazolyl, pyridyl, piperidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2, 4-triazinyl, 1, 3, 5-triazinyl, 1, 2, 4, 5-tetrathene.
  • the parallel fused bicyclic system includes, but is not limited to, 2, 3-dihydro- 1 fluorenyl, porphyrinyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl, isoindolyl, hydrazine Mercapto, isodecyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, tricazolyl, 2,3-dihydro-benzothienyl, benzothienyl, benzothiazolyl, 2, 3- Dihydro-benzofuranyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naph
  • Particularly preferred compounds include the following compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • a "pharmaceutically acceptable salt" of a compound of the invention refers to a base or acid addition salt of a compound of the invention with a pharmaceutically acceptable, non-toxic base or acid, including organic acid salts, inorganic acid salts, Organic alkali salt, inorganic alkali salt.
  • Organic acid salts include citrate, acetate, propionate, besylate, benzoate, p-toluenesulfonate, 2,3-dihydroxysuccinate, camphorsulfonate, citric acid Salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, propanesulfonate, fumarate, gluconate, glutamate, isethionate, lactate, maleate, malate , mandelate, mucic acid salt, pamoate, pantothenate, succinate, tartrate, etc., particularly preferably benzoate, benzoate, p-toluene, sulfonate , citrate, maleate, fumarate, tartar: acid salt.
  • the inorganic acid salt includes a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, a sulfate, a phosphate, a nitrate, etc., and particularly preferably a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, or a phosphate.
  • the organic base salt includes an amine salt including a salt formed with primary, secondary and tertiary amines, a cyclic amine and an alkali ion exchange resin, and may be selected from salts formed with the following organic bases: for example, arginine, betaine, caffeine, gall Base, N, N, -dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dihydroaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethyl Piperidine, glucosamine, glucosamine, histidine, seabamin, isopropylamine, lysine, glucosamine, morpholine, piperazine, piperidine, procaine, guanidine, cocoa Base, triethylamine, tridecylamine, tri-propylamine and tromethamine.
  • organic bases for example, arginine, betaine,
  • Inorganic alkali salts include salts with ammonia, alkali metals, alkaline earth metals, such as ammonium salts, and lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, barium, aluminum, iron, copper salts. And a ferrous salt, a manganese salt, a divalent manganese salt, and particularly preferably an ammonium salt, and a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, and a magnesium salt.
  • the compounds of the invention contain one or more asymmetric centers and are thus useful as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and single diastereomers.
  • the compounds of the invention include all possible optical isomers and mixtures of diastereomers as well as pure or partially pure compounds. The invention includes all stereoisomeric forms of these compounds.
  • the compound of the present invention contains an olefinic double bond, it should include a cis isomer and a trans isomer unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention may exist in tautomeric forms which have different hydrogen attachment points by displacement of one or more double bonds. Each tautomer and mixtures thereof are included within the scope of the compounds of the invention.
  • R 6 represents When tautomerism occurs, when one of them is prepared, it is equivalent to the preparation of its tautomer. All of the compounds of the present invention and intermediates thereof, which are related to the above, are considered equivalent and are included in the scope of the present invention.
  • the preparation of compound 1 corresponds to the preparation of a compound:
  • the invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (I) of the invention:
  • the method includes the following steps:
  • Raw material 1 and raw material 2 are used in a polar organic solvent (for example, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.) in an inorganic base (for example, potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) and a palladium catalyst.
  • a polar organic solvent for example, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • an inorganic base for example, potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • A a polar organic solvent such as 1,4-dioxetane/EtOH/H 2 0 or 1,4-dioxane/H 2
  • the coupling reaction is carried out in the presence of an inorganic base (e.g., Cs 2 C0 3 , Na 2 CO 3 , etc.) and a palladium catalyst in 0 or the like to form a compound of formula I.
  • an inorganic base e.g., Cs 2 C0 3 , Na 2 CO 3 , etc.
  • a palladium catalyst in 0 or the like to form a compound of formula I.
  • the compounds of the invention can be prepared, for example, by the following specific steps:
  • raw material 1, raw material 2, inorganic base such as potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • inert gas such as argon, nitrogen, etc.
  • a palladium catalyst such as argon, nitrogen, etc.
  • the organic solvent for example, ethyl acetate, dichlorosilane, petroleum ether, diethyl ether, etc.
  • brine are added to the filtrate for extraction, and the organic layer is dried with a drying agent, concentrated to precipitate a solid to obtain an intermediate L.
  • a polar and/or alcoholic polar organic solvent eg, 1,4-dioxane/EtOH/H 2 0 or 1,4-dioxane/ ⁇ 2 0
  • a polar and/or alcoholic polar organic solvent eg, 1,4-dioxane/EtOH/H 2 0 or 1,4-dioxane/ ⁇ 2 0
  • the intermediate 1, the raw material 3, the inorganic base for example, Cs 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , etc.
  • an inert gas for example, nitrogen, nitrogen, etc.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-described compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or dilution thereof Agent.
  • the composition may be formulated into any of clinically or pharmaceutically acceptable dosage forms, preferably oral preparations and injections.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof may be administered to a mammal, such as a human, orally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously or rectally), topically, or the like. .
  • the compound of the present invention is used in an amount ranging from about 0.1 to 100 mg/kg body weight per day, for example, 3 to 50 mg/kg body weight per day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof may be formulated into an injection, including for intramuscular injection, intravenous injection, intravenous drip, subcutaneous injection, and the like.
  • the injection can be produced by a conventional method in the prior art of pharmacy, optionally with an aqueous solvent: or a non-aqueous solvent.
  • aqueous solvent is water for injection.
  • 0.99 / Q sodium chloride solution or other suitable aqueous solution can be used;
  • the commonly used non-aqueous solvent is vegetable oil, for example, soybean oil for injection, and others include ethanol and propylene glycol.
  • An aqueous solution such as polyethylene glycol or the like.
  • additives may be added without adding additives, such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers, and suspensions. Agents, etc.
  • Commonly used osmotic pressure adjusting agents include sodium chloride, glucose, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sorbitol, etc., preferably sodium chloride or glucose; commonly used pH adjusting agents include acetic acid - sodium acetate, lactic acid, hydrazine Acid-sodium citrate, sodium bicarbonate-sodium carbonate, etc.; commonly used solubilizers include polysorbates
  • bacteriostatic agent is phenol, indophenol, chlorobutanol or the like.
  • Type including ⁇ , ointments, creams sectional beta] 'patches, sprays ,, powders, and the like into a suction 5:'
  • Salts or their stereoisomers are formulated into conventional solid preparations such as tablets, capsules, pills, etc. by conventional methods.
  • Granules and the like can also be prepared as oral liquid preparations, such as oral solutions, oral suspensions, syrups and the like.
  • the tablets are mainly oral tablets, and include tablets, sublingual tablets, oral patches, chewable tablets, dispersible tablets, soluble tablets, effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets and enteric coated tablets.
  • Capsules can be classified into hard capsules, soft capsules, sustained release capsules, controlled release capsules, and intestinal sols, depending on their dissolution and release characteristics. Pills include dropping pills, sugar pills, pellets, and the like.
  • the granules can be classified into soluble granules, suspended granules, effervescent granules, enteric granules, sustained release granules and controlled release granules.
  • a suitable filler, a binder, a disintegrator, a lubricant or the like may be added.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.
  • commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose, PVP K30, hydroxypropyl cellulose, starch syrup, sulfhydryl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl hydrazine cellulose, gelatinized starch, etc.
  • commonly used disintegrating agents include dry starch, crospovidone, cross-linked carboxy hydrazine Base cellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.
  • commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silic
  • the present invention provides the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing an infectious disease, comprising administering a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, to the treatment or prevention thereof.
  • a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, to the treatment or prevention thereof.
  • Mammals such as humans.
  • the experiment proves that the compound of the present invention has good antibacterial activity against Gram-positive bacteria, and has good antibacterial activity against Gram-positive resistant bacteria, and can be used for treating and/or preventing various infections.
  • DCM is dichlorodecane
  • DIBAL is diisobutylaluminum hydride
  • DMF is a dimercaptoamide
  • LDA is diisopropylamino lithium
  • MeOH is a sterol
  • THF is tetrahydrofuran
  • TMSN 3 is tridecyl azide silane
  • TsCl is p-toluenesulfonyl chloride
  • TFA is trifluoroacetic acid
  • NBS is N-bromosuccinimide
  • Example 4 N-[[(55)-3-[4-[2-(tL 3-triazol-5-yl)-naphthalenyl-6-yl]-3-fluorophenyl]-2-oxo Preparation of ff -oxazolidine-5-yl]fluorenyl]acetamide (Compound 3) (1) Preparation of 1-(2-bromonaphthalenyl-6-yl)-3-(nitridinyl)triazene
  • reaction solution was heated to 90 ° C for 3 hours, filtered.
  • the filter cake is extracted with 200 mL of water and ethyl acetate (100 mL).
  • the organic layer is washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Petroleum ether: ethyl acetate 1: 1-0: 1), obtained as a white solid, ie, N-[[(5i)-3-[4-[2-[(l ⁇ -l, 2, 3-triazole) - 5-yl) fluorenyl] - 1, 2, 3, 4-tetrahydro-quinolin-6-yl]-3-fluorophenyl]-2-oxo-oxazolidine-5-yl] fluorenyl ] acetamide.
  • the solid was dissolved in DCM / MeOH (5 mL / 2 mL), and a solution of HCl (1,4-dioxane) (20 mL) was added dropwise over a period of 5 hours.
  • the TLC monitors the end of the reaction.
  • the sterol was added thereto to quench the reaction, adjusted to pH 2 with 1 N hydrochloric acid, a large amount of water was added, the aqueous phase was washed with diethyl ether, and then the pH of the aqueous phase was adjusted to 8 with a 1 N sodium hydroxide solution.
  • Example 7 N-[[(55)- 3- [4- [1- [2-(1 ⁇ 1, 2, 3-triazol-5-yl)ethyl] -1, 2, 3, 4 - Preparation of tetrahydro-quinoline-6-yl]-3-fluorophenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-yl]indolyl]acetamide hydrochloride (Compound 6 hydrochloride)
  • Example 8 ⁇ -[[(55)-3-[4-[2-[2-(1 ⁇ 1, 2,3-triazol-5-yl)ethyl]-5-isoindolyl) Preparation of 3-fluorophenyl]-2-oxo-oxazolidine-5-yl]methyl]acetamide hydrochloride (Compound 7 hydrochloride)
  • the pH of the reaction mixture was adjusted to 10, and ethyl acetate was evaporated. EtOAc was evaporated. The obtained concentrate was dissolved in diethyl ether, and the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid. The aqueous phase was separated, adjusted to pH 10 with sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate, and the organic phases were combined and washed with saturated brine. The mixture was dried over sodium sulfate. .
  • the pH of the reaction mixture was adjusted to 10, and the mixture was evaporated to ethyl ether.
  • the obtained concentrate was dissolved in diethyl ether, and the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid.
  • the aqueous phase was separated, and the mixture was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate.
  • the mixture was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated462462462462462462462462462462462462462462462462462462462462462 .
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to afford white solids, N-[[(55)- 3-[4_[2-[(1) 2,3-triazol-5-yl)indolyl]-5-isoindolyl]-3-fluorophenyl]-2-oxo-oxazolidine-5-yl]indenyl]acetamide .
  • the solid was dissolved in hydrogen chloride Yue alcoholic solution (3 mol / L), stirred for 2 hours and evaporated to dryness under reduced pressure to give 300 m g desired product.
  • Test strains The following clinical isolates were purchased from the Southwest Hospital of the Third Military Medical University.
  • MRSE vancomycin-resistant enterococci
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • MSSA oxicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • Test article The compound of the present invention, its chemical name and preparation method are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • Real ⁇ r method Qiong Yue dilution method, according to National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Suscept ibi 1 i ty Tests f or Bacter ia That Grow Aer obi ca 1 ly; Approved Standard - Seventh Edition M7- A7.

Description

应用 技术领域
Figure imgf000003_0001
受的盐以及它们的立体异构体， 它们的制备方法， 含有所述化合物的 药物组合物， 以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和 /或预防感染 性疾病的药物和治疗和 /或预防感染性疾病方面的应用。
背景技术
嚅唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化 学全合成抗菌药， 具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
一个上市的1 f恶唑烷酮类抗菌素，
Figure imgf000003_0002
它对革兰氏阳性菌具有较强的抑制作用， 与其他抗菌药无交叉耐药性。 其作用机制独特， 能抑制细菌蛋白质合成的早期阶段。 利奈唑胺主要用 于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病， 也可用于外科感染性疾 病的治疗。
然而,. 临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重， 嚅唑烷酮类抗 菌素的临床用药品种单一， 不能满足临床需求， 且利奈唑胺的耐药情 况也不断出现。 因此， 急需开发出对耐药性细菌高度有效的抗菌药物。 发明内容
本发明提供一类新的具有较好抗菌活性的抗感染化合物， 具有下 述通式 （ I ) 所示的结构：
其中：
R1选自乙酰氨基， 羟基， 氨基， C 6烷基氨基， 1， 2, 3-三氮唑基或异哺
。坐氧基; 2、 R3独立地选自氢， 卤素或 C,-6烷基；
Figure imgf000004_0001
为 A环与 B环共同组成的并联稠合双环体系， 但条件是： A 环与 B环的两个共享原子均为碳原子，
其中 A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团， 其 5 中所述 R5独立地选自氢， 卤素， d-6烷基， 卤代 烷基， 羟基， 羟基
烷基， 氨基， C,-6烷基氨基， 二 (C,-6烷基)氨基或（ 6烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环或 6元杂芳基基团，其 中所述 R4独立地选自氢， 卤素， C 6烷基， 卤代（ 6烷基， 羟基， 羟基（ 6 烷基， 氨基， （ 6烷基氨基， 二（C,-6烷基)氨基或 C,-6烷基氨基曱酰基； 0 - Y-选自-（CH2) n- , -CH (R7) -, -丽 -， - (CH2) n-NH-, - (CH2)„-NH-CH2-,
- (CH2) -N (R7) -CH2- , - (CH2) n- (CO) - , -0—, — S— , — C (0) -， — SO—或— S02-， 其中 R7选自 C,-6烷基、 羟基或氨基， 且 n为 1-4的整数； 以及
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被 素取代的 6烷基。
5 本发明还提供含有所述通式（ I )化合物或其药学上可接受的盐或它 们的立体异构体的药物组合物及药物制剂。
本发明还提供所述通式 （ I )化合物或其药学上可接受的盐或它们的 立体异构体以及含有所述通式 （ I )化合物或其药学上可接受的盐或它们 的立体异构体的药物组合物作为抗感染药物的应用。
0 本发明还提供所述通式 （ I )化合物或其药学上可接受的盐或它们的 立体异构体以及含有所述通式 （I )化合物或其药学上可接受的盐或它们
, !； 的立体异构体的药物组合物在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面 的应用。
本发明还提供治疗和 /或预防感染性疾病的方法，包括给予有治疗和 /5 或预防感染性疾病需要的对象有效量的所述通式 （ I )化合物或其药学上 可接受的盐或它们的立体异构体或含有所述通式 （I )化合物或其药学上 可接受的盐或它们的立体异构体的药物组合物的步骤。
在本发明的一个实施方案中， 所述通式（ I )化合物中的 R1选自乙酰 氨基， 羟基， 氨基， 6烷基氨基， 1 , 2， 3-三氮唑基或异嚅唑氧基；
0 R2、 R3独立地选自氢， 卤素或 6烷基；
A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团，其中所述 R5独立地选自氢， 卤素， C,-6烷基， 卤代（ 6烷基， 羟基， 羟基 C,-6烷基， 氨基， C,-6烷基氨基， 二（ 烷基)氨基或 d-6烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环、 吡啶或吡嗪基团， 其 中所述 R4独立地选自氢， 卤素， 6烷基， 卤代 C,-6烷基， 羟基， 羟基 C,-6 ，烷基， 氨基， 烷基氨基， 二（Cw烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
-Y-选自-（CH2)n -, -CH (R7)-, -而 -, -(CH2) η-ΝΗ-, - (CH2) n-NH-CH -, -(CH2) n-N (R7) -CH-, — (CH2)n- (CO) -， —0—, -S— , — C(0)- , -SO-或- S02— , 其中 R7选自 烷基、 羟基或氨基， 且 n为 1-4的整数； 以及
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6 元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被卤素取代的 烷基。
在本发明另一个实施方案中， 所述通式（ I )化合物中的 R1选自乙酰 氨基， 羟基， 1， 2， 3-三氮唑基或异嗝唑氧基；
R2、 R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的 5-6元环状基团，其中所述 独立地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代（ 4烷基， 羟基， 羟基（,-4烷基， . 氨基， 烷基氨基， 二（ 烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述 R4独立地选自氢， 卤素， Cw烷基， 卤代 坑基， 羟基， 羟基 烷基， 氨基， 烷基氨基， 二（ 烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
-Y -选自 -（(¾) -NH-, -(CH2) η-ΝΗ-, - (CH2)n- (CO)-， -0-或- S -， 其 中 n为 1、 2或 3;
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 选自未被取代的或被氟取代的 烷基。
在本发明通式 （ I ) 化合物的一个优选实施方案中，
R'为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷、 环己 烷、 环戊烯、 环己烯、 1， 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 2，5_ 二氢吡 p各、 吡各、 咪坐、 4，5_二氢咪 、 p比口坐、 4, 5—二氢 p比11坐、 1, 2, 3- 三氮唑、 四氢噻 p分、 噻吩、 2， 3-二氢噻吩、 噻唑、 4， 5-二氢噻唑、 异噻唑、 四氢呋喃、 2, 3-二氢呋喃、 呋喃、 4， 5-二氢嚅唑、 嚅唑、 4， 5-二氢异 ^唑、 异嚅唑、 苯环、 1, 4, 5， 6-四氢嘧啶、 1, 6-二氢嘧啶、 4, 5-二氢嘧啶、 嘧啶、 3， 6-二氢- 2 吡喃、 吡喃、 哌啶、 1,2， 3， 4-四氢吡啶、 1， 2， 3, 6-四氢 吡啶、 2， 3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1， 2， 3， 4-四氢吡。秦、 2,3-二氢吡嗪或 吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 曱基， 三氟曱基， 羟基， 羟曱 基， 氨基， 曱氨基， 乙氨基， 甲氨基曱酰基或乙氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环或吡啶基团， 其中所 述 R4独立地选自氢， 氟， 曱基， 氟曱基， 三氟曱基， 羟基， 羟曱基， 氨基， 曱氨基， 乙氨基， 曱氨基曱酰基或乙氨基曱酰基；
- Y-选自-（CH2)n-， -NH-, - (CH2)n-NH -或-（CH2)n-(C0)- , 其中 n为 1、 2或 3;
R6选自未被取代的或被 R8所取代的下列基团： 吡咯、 咪唑、 1,2，3- 三氮唑、 1,2， 4-三氮唑、 1,2, 3,4-四唑、 吡啶或吡嗪基团， 其中所述 R8 选自曱基、 乙基、 丙基或三氟曱基。
在本发明通式 （ I ) 化合物的再一个优选实施方案中，
R'为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1个 R5所取代的下列基团：环戊烷、环己烷、 环戊烯、 环己烯、 1,3-环己二烯、 四氢吡咯、 2,3-二氢吡咯、 2, 5-二氢吡 17各、 口比 p各、 味 p坐、 4, 5—二氛味口坐、 p比口坐、 4， 5—二氛 p比口坐、 1,2, 3—三氣口坐、 四氢噻吩、 噻吩、 2， 3-二氢噻吩、 噻唑、 4,5-二氢噻 、 四氢呋喃、 2， 3- 二氢呋喃、 呋喃、 11恶唑、 苯环、 1,4, 5, 6-四氢嘧啶、 1， 6-二氢嘧啶、 4，5- 二氢嘧啶、 嘧啶、 3,6-二氢 -2 吡喃、 吡喃、 哌啶、 1， 2， 3, 4-四氢吡 啶、 1， 2， 3， 6-四氢吡啶、 2, 3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1, 2, 3, 4-四氢吡嗪、 2, 3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述 R5选自氢、氟、曱基或曱氨基曱酰基;
B环选自未被取代的或被 1个 R4所取代的苯环或吡啶基团， 其中所述 R4选自氢、 氟、 甲基或氟曱基；
- Y-选自-（CH2)n- , -NH -， -（CH2)n- NH-或 _(CH2)n-(C0)- , 其中 n 为 1 或 2;
R6选自未被取代的或被 Rs取代的 1， 2， 3-三氮唑、 1,2， 4-三氮唑或 1，2，3，4-四唑基团， 其中所述 R8选自曱基或乙基。
在本发明通式 （ I ) 化合物的又一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟； A环选自环戊烷、 环戊烯、 1, 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 吡咯、 苯环、 哌啶、 1， 2, 3, 4-四氢吡啶、 1, 2, 3， 6-四氢吡啶、 2， 3-二氢吡 啶或吡啶基团；
B环为苯环基团；
R\ R5均为氢；
- Y-选自 -（(¾)„-, -冊-或-（CH2)n-NH -， 其中 n为 1或 2;
R6为 1, 2, 3 -三氮唑基。 在本发明的另一个实施方案中， 本发明化合物具有下述通式 ( II )的 结构：
Figure imgf000007_0001
R1选自乙酰氨基， 羟基， 氨基, C,-6烷基氨基， 1, 2， 3-三氮唑基或异嗝 唑氧基；
2、 R3独立地选自氢， 卤素或 6烷基；
Figure imgf000007_0002
A 环与 B 环共同组成的并联稠合双环体系， 但条件是： A 环与 B环的两个共享原子均为碳原子， 其中 A环选自未被取代的或被 1-3 个 R5所取代的 3-8元环状基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 卤素， （ 6烷 基， 卤代 d— 6烷基， 羟基， 羟基 烷基， 氨基， Cw烷基氨基， 二（( 6烷 基)氨基或 C -6烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环或 6元杂芳基基团， 其 中所述 R4独立地选自氢， 卤素， （ 6烷基， 卤代 C,-6烷基， 羟基， 羟基 d— 6 烷基， 氨基， 烷基氨基， 二（Cw烷基)氨基或（ 6烷基氨基曱酰基；
- Y-选自-（CH2)n- , -CH (R7)-, -NH-, _(CH2)n- NH-, - (CH2) n-NH-CH-, -(CH2) -N (R7) -CH2-, -(CH2) - (CO)-, -0-, - S -， - C(0)-， - SO-或 -S02-， 其中 R7选自 d-6烷基、 羟基或氨基， 且 n为 1-4的整数； 以及
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6 元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被 1¾素取代的 C,-6烷基。
在本发明的一个实施方案中， 所述通式 （ Π ) 化合物中的 R1选自乙 酰氨基， 羟基， 氨基， d-6烷基氨基， 1, 2， 3-三氮唑基或异嚅唑氧基； R2、 R3独立地选自氢， 卤素或 d-6烷基；
A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团，其中所述 独立地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 烷基， 羟基， 羟基 烷基， 氨基， d-6烷基氨基， 二（ 6烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环、 吡啶或吡嗪基团， 其 中所述 独立地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 烷基， 羟基， 羟基 d-6 烷基， 氨基， 烷基氨基， 二（Cw烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
+选自 _(CH2)n- , -CH (R7)-, -NH-, - (CH2)n- NH- , - (CH2) n-NH-CH -, -(CH2) n-N (R7) -CH2-, -(CH2)n- (CO)-, - 0_, — S -， - C(0)-， — SO-或- S02_, 其中！^为 ^烷基、 羟基或氨基， 且 n为 1-4的整数； 以及
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被卤素取代的（ 6烷基。
在本发明另一个实施方案中， 所述通式 （ Π ) 化合物中的 R1选自乙 酰氨基， 羟基， 1， 2， 3-三氮唑基或异 11恶唑氧基；
R2、 R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的 5-6元环状基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 烷基， 羟基， 羟基 烷碁, 氨基， d-4烷基氨基， 二（ 烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或吡啶基团 , 其中所述 独立地选自氢， ¾素， 烷基， （¾代（^烷基， 羟基， 羟基 烷基， 氨基， 烷基氨基， 二（ 烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
-Y-选自-（CH2)n-， -NH-, - (CH2)„- NH-, - (CH2) n- (CO) - , - 0 -或- S- , 其 中 η为 1、 2或 3;
R0选自未被取代的或被 R8取代的 5-6 元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被氟取代的 烷基。
在本发明通式 （Π )化合物的一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的下列基团：环戊烷、环己烷、 环戊烯、 环己烯、 1, 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 2, 5-二氢吡 咯、 吡咯、 咪唑、 4， 5-二氢咪唑、 吡唑、 4， 5-二氢吡唑、 1, 2, 3-三氮唑、 ,. 四氢噻吩、 噻吩、 2， 3-二氢噻吩、 噻唑、 4， 5-二氢噻唑、 异噻唑、 四氢呋 喃、 2, 3-二氢呋喃、呋喃、 4， 5-二氢哺唑、嚅唑、 4， 5-二氢异嚅唑、.异嚅唑、. 苯环、 1， 4， 5， 6-四氢嘧啶、 1， 6-二氢嘧啶、 4， 5-二氢嘧啶、 嘧啶、 3,6- 二氢- 2 吡喃、 2 p比喃、 哌啶、 1， 2, 3, 4-四氢吡啶、 1， 2, 3, 6-四氢吡啶、 2， 3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1， 2， 3， 4-四氢吡。秦、 2, 3-二氢吡嗪或吡嗪基 团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 曱基， 三氟曱基， 羟基， 羟曱基， 氨 基， 甲氨基， 乙氨基， 曱氨基甲酰基或乙氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或吡啶基团， 其中所述 R4独立地选自氢， 氟， 曱基， 氟甲基， 三氟曱基， 羟基， 羟曱基， 氨基, 曱氨基， 乙氨基， 曱氨基曱酰基或乙氨基曱酰基；
- Y-选自-（CH2)n -， -NH-, - (CH2)n- NH-或-（CH2)n- (CO)- , 其中 n为 1、
2或 3;
选自未被取代的或被 R8取代的下列基团： 吡咯、 咪唑、 1,2, 3-三氮 唑、 1， 2, 4-三氮唑、 1,2, 3，4-四唑、 吡啶或吡嗪基团， 其中所述 R8选自甲 基、 乙基、 丙基或三氟曱基。
在本发明通式 （ II )化合物的再一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1个 R5取代的下列基团： 环戊烷、 环己烷、 环戊烯、 环己烯、 1， 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 2,5-二氢吡 咯、 吡咯、 咪唑、 4， 5—二氢咪唑、 吡唑、 4， 5—二氢吡唑、 1， 2， 3—三氮唑、 四氢 p p分、 p p分、 2, 3-二氢塞吩、 噻唑、 4, 5-二氢 p塞唑、 四氢呋喃、 2, 3- 二氢呋喃、 呋喃、 p恶唑、 苯环、 1, 4， 5， 6 -四氢嘧 、 1,6-二氢嘧 17定、 4， 5- 二氢嘧啶、 嘧啶、 3， 6-二氢- 吡喃、 2 吡喃、 哌啶、 1， 2, 3， 4-四氢吡 啶、 1， 2, 3， 6-四氢吡啶、 2, 3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1， 2， 3， 4-四氢吡嗪、 2, 3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述 R5选自氢、氟、曱基或甲氨基曱酰基； B环选自未被取代的或被 1个 R4取代的苯环或吡啶基团， 其中所述 R4 选自氢、 氟、 曱基或氟曱基；
-Y-选自-（CH2)n-， -而 -, -(CH2)n- NH -或-（CH2)n-(C0)-， 其中 n 为 1 或 2;
R6选自未被取代的或被 R8取代的 1，2，3-三氮唑、 1，2，4-三氮唑或
1，2， 3， 4-四唑基团， 其中所述 R8选自曱基或乙基。
在本发明通式 （ Π )化合物的又一个优选实施方案中， R1为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自环戊烷， 环戊烯， 1 , 3-环己二烯， 四氢吡咯， 2, 3-二氢吡咯， 吡咯， 苯环， 哌啶， 1， 2， 3， 4-四氢吡啶， 1， 2， 3， 6 -四氢吡啶， 2， 3-二氢吡 啶或吡啶基团；
B环为苯环基团；
R4、 R5均为氢;
- Y-选自-（CH2) n -， - NH-或-（CH2) n-題 -， 其中 n为 1或 2;
R6为 1， 2, 3 -三氮唑基。 在本发明中， 术语 "卤素" 是指氟、 氯、 溴、 碘。
在本发明中， 术语 "Cw烷基" 表示直链或支链的含有 1-6 个碳的烷 基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-曱基丁基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 3-曱基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3， 3-二曱基丁基、 2， 2-二曱基丁 基、 1 , 1-二曱基丁基、 1， 2-二曱基丁基、 1， 3-二曱基丁基、 2， 3-二曱基丁 基、 2-乙基丁基、 1, 2-二曱基丙基等。
在本发明中， 术语 " 3-8元环状基团" 是指 3- 8元饱和或不饱和碳 环基团或含有选自 N、 0和 S的杂原子的饱和或不饱和杂环基团， 包括 3-8元饱和碳环基团和不飽和碳环基团， 以及 3-8元含有选自 N、 0和 S的杂原子的饱和杂环基团和不饱和杂环基团， 其中：
" 3-8元饱和碳环基团" 指 3-8元环烷基， 选自环丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环己烷、 环庚烷、 环辛烷基团等； 其中， 优选环丙烷基、 环 戊烷基、 环己烷基等， 更优选环戊烷基、 环己烷基；
" 3-8元不饱和碳环基团"指 3-8元环烯基，选自环丙烯、环丁烯、 环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯、 环庚二烯、 环辛二烯基团等； 其中， 优选环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯基团等； 更优选环 戊烯基、 环戊二烯基；
" 3 - 8元含有选自 N、 0和 S的杂原子的饱和杂环基团" 选自例如 下列基团： 氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 1， 2-二氮杂环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢化吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 硫杂环丙烷、 氧杂环丁烷、 1， 2-二氧杂环丁烷、 硫杂环丁烷、 四氢呋喃、 四氢噻吩、. 1， 3-二氧杂环戊烷、 1， 3-二硫杂环戊烷、 四氢吡喃、 1, 4-二氧杂环己 烷、 1， 3-二氧杂环己烷、 1， 3-氧硫杂环己烷、 ^唑烷、 吗啉基团等； 其 中， 优选氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢化 吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 四氢呋喃、 四氢噻 p分、 1，3-二氧杂 5 环戊烷、 1, 3-二硫杂环戊烷、 四氢吡喃、 1, 4-二氧杂环己烷、 1, 3 -二 氧杂环己烷、 1， 3-氧硫杂环己烷、 嚅唑烷、 吗啉基团等； 以及
"3- 8元含有选自 N、 0和 S的杂原子的不饱和杂环基团" 指环中 存在不饱和键的 3-8元杂环基团， 包括， 但不限于， 例如下列基团： 氮杂环丁二烯、 1, 2-二氮杂环丁烯、 吡咯、 4， 5-二氢吡咯、 2， 5-二氢0 口比口各、味 p坐、 4， 5—二氛味口坐、口比 11坐、 4， 5—二氛口比口坐、 1, 2, 3—三口坐、 1, 2, 4一 ***、 p比啶、 2— p比啶酮、 4—吡啶酮、 口达漆、 嘧啶、 吡51秦、 1，2, 3-三13秦、 1, 2， 4-三嗪、 氮杂环庚三烯、 1， 2-二氮杂环庚三烯、 1， 3-二氮杂环庚 三烯、 1， 4-二氮杂环庚三烯、 氮杂环辛四烯、 1, 4-二氣- 1, 4-二氮杂环 辛三烯， 1, 2-二硫杂环丁烯、 呋喃、 4, 5-二氢呋喃、 2, 5-二氢呋喃、5 噻吩、 2, 5-二氢噻吩、 4, 5-二氢噻吩、 1, 2-二硫杂环戊烯、 1，3 -二硫 杂环戊烯、 吡喃、 2^"吡喃- 2-酮、 3， 4-二氢- 吡喃、 4 吡喃、 , 吡喃- 4-酮、 1, 4-二氧杂环己二烯、 1, 4-二硫杂环己二烯、 1, 4 -氧： 硫杂环己二烯、 氧杂环庚三烯、 硫杂环庚三烯、 1， 4-二氧杂环辛三烯， 11恶唑、 4, 5-二氢 11恶唑、 2, 3-二氢^唑、 异11恶唑、 4, 5-二氢异 w恶唑、 2， 3-0 二氢异嚅唑、，1, 2, 3-恶二唑、 1， 2, 5 -"恶二唑、噻唑、 4， 5-二氢噻唑、 2, 3- 二氢噻唑、 异噻唑、 1, 2, 3-噻二唑、 2#-1，2- 11恶嗪、 1，2-恶嗪、 . 6〃- 1, 2 恶嗪、 1, 3-恶嗪、 4〃- 1, 3 恶嗪、 5， 6-二氢- 4^-1 , 3 j恶嗪、 6〃_l, 3j恶嗪、 2#-1, 4- ff恶嗪、 4#-1，4-哺嗪、 2#-1， 3-噻嗪、 4^1， 3-噻 嗪、 5, 6-二氢- 1， 3-噻嗪、 6#-1，3-噻嗪、 1， 4-噻嗪、 4#-1， 4-噻5 嗪基团等。 其中优选氮杂环丁二烯、 1, 2-二氮杂环丁婦、 吡咯、 二氢 吡咯、 咪唑、 4， 5-二氢咪唑、 吡唑、 4, 5-二氛吡唑、 吡啶、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 氮杂环庚三烯、 1, 2-二硫杂环丁烯、 呋喃、 噻吩、 2, 5-二氢噻分、 1, 2-二硫杂环戊烯、 吡喃、 吡喃 -2-酮、 3， 4-二氢 - 吡喃、 吡喃、 吡喃- 4-酮、 1, 4-二氧杂环0 己二烯、 1, 4-二石克杂环己二烯、 1, 4-氧石克杂环己二烯、 氧杂环庚三烯、 1， 4-二氧杂环辛三烯、 嚅唑、 4, 5-二氢 11恶唑、 异恶唑、 4， 5-二氢异嚅唑、 , 2， 3-二氢异嚅唑、 1， 2, 3-嚅二唑、 1, 2, 5-嚅二唑、 噻唑、 4, 5-二氢噻唑、 异噻唑、 1, 2， 3-噻二唑、 2〃-1，2- ff恶嗪、 4^-1, 2 j恶嗪、 6〃-1, 2- ff恶嗪、 .2#- 1， 3-恶嗪、 4^-1， 3 j恶嗪、 5， 6-二氢- 4^-1, 3-嚅嗪、 6 #-1, 3 J恶嗪、 2^-1, 4-喝嗪、 4〃-1，4- 11恶嗪、 2〃- 1, 3-噻嗪、 4 1， 3-噻嗪、 5， 6-二氢 ： -4〃_1, 3-噻嗪、 6^-1, 3-噻嗪、 2H-1, 4-噻嗪、 4^-1, 4_噻嗪、吗啉、 1, 3， 4- 噻二唑基团。 更优选吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4, 5-二氨咪唑、 吡唑、 4, 5 -二氢吡唑、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 呋喃、 噻11分、 2, 5-二氢噻 吩、 吡喃、 2#-吡喃- 2 -酮、 3, 4 -二氢 -2#-吡喃、 吡喃、 吡喃 -4-酮、 1, 4-二氧杂环己二烯、 1, 4-二硫杂环己二烯、 1, 4-氧硫杂环己 二烯、 ff恶唑、 4， 5-二氢11恶唑、异恶唑、 4， 5-二氢异恶唑、 2, 3-二氢异嚅唑、 1，2， 3-恶二唑、 1, 2， 5 -喁二唑、 噻唑、 4, 5-二氢噻唑、 异噻唑、 1, 2, 3- 噻二唑、 1, 2， 4 -噻二唑、 1， 3， 4-噻二唑基团等。
在本发明中， 术语 " 6元杂芳基"基团是指含有选自 N、 0和 S的杂 原子的 6元杂芳基， 包括，， 但不限于， 例如吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 三嗪基团， 其中， 优选吡啶基和吡嗪基。
本发明所述 "5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团"包括，但不限于， 例如吡咯基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷棊、.咪唑基、 吡唑基、 4, 5- 二氢吡唑、 1， 2, 3-三氮唑基、 1, 2, 4-三氮唑基、 1, 2, 3， 4 -四唑基、 1， 2， 3， 5- 四唑基、 吡啶基、 哌啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌嗪基、 1, 2, 3- 三嗪基、 1, 2， 4-三嗪基、 1, 3， 5-三嗪基、 1, 2, 4, 5-四 等。 在本发明通式 （ I ) 和 （ II )化合物中，
Figure imgf000012_0001
代表 A环与 B 环共同组成的并联稠合双环体系，且 A环与 B环的两个共享原子均为碳原 子； 该并联稠合双环体系包括，但不限于， 2， 3-二氢- 1 茚基、吲哚啉基、 萘基、 1, 2， 3, 4-四氢-喹啉基、 1, 2， 3, 4-四氢-异喹啉基、 异吲哚啉基、 吲 哚基、 异吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并吡唑基、 并***基、 2, 3-二氢-苯 并噻吩基、 苯并噻吩基、 苯并噻唑基、 2， 3-二氢-苯并呋喃基、 苯并呋喃 基、苯并哺唑基、 1, 2， 3， 4-四氢-萘基、喹啉基、 1， 2, 3， 4-四氢-喹喔啉基、 喹喔啉基、喹唑啉基、 3， 4-二氢 -喹唑啉基、 苯并吡喃基、 6, 7-二氢- 环戊烷 [ b]吡啶基、 3 咪唑 [4， 5-b]吡啶基、噻唑 [4, 5-^]吡啶基、 5， 6, 7， 8- 四氢-喹啉基、 异喹啉基等， 优选 2, 3-二氢 -1 茚基、 吲哚啉基、 萘基、 1， 2， 3, 4-四氢-喹啉基、 1, 2， 3， 4-四氢-异喹啉基、 异吲哚啉基等。
特别优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
本发明化合物的 "药学上可接受的盐"是指本发明化合物与药学上可 接受的、 非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐， 包括有机酸盐、 无机 酸盐、 有机碱盐、 无机碱盐。 有机酸盐包括曱酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 苯 磺酸盐、 苯曱酸盐、 对甲苯磺酸盐、 2， 3-二羟基丁二酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸盐、 富马酸盐、 葡糖酸盐、 谷氨 酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 扁桃酸盐、 粘酸盐、 双羟萘酸盐、 泛酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐等， 特别优选苯甲酸盐、 苯磧 酸盐、 对曱苯碩酸盐、 曱磺酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 酒石.. 酸盐。 无机酸盐包括氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐等， 特别优选氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐。 有机碱盐包 括胺盐， 包括与伯、 仲和叔胺、 环胺和碱离子交换树脂形成的盐， 可以选 自与下列有机碱形成的盐： 例如精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N，N， - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二曱氨基乙醇、 乙醇胺、 乙 二胺、 N-乙基-吗啉、 N-乙基哌啶、 葡曱胺、 氨基葡萄糖、 组氨酸、 海巴 明、 异丙基胺、 赖氨酸、 曱基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌 呤、 可可碱、 三乙胺、 三曱胺、 三'丙胺和氨丁三醇等。 无机碱盐包括与氨、: 碱金属、 碱土金属形成的盐， 例如铵盐以及锂盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁 盐、 锌盐、 钡盐、 铝盐、 铁盐、 铜盐、 亚铁盐、 锰盐、 二价锰盐， 特别优 选铵盐以及钠盐、 鉀盐、 钙盐、 镁盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外 消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。: 本发明化合物包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物以及纯 的或部分纯的化合物。 本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键， 除非另作说明， 应包括顺式异 构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个 双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物均包括在本 发明化合物范围内。
如本发明式（ I )所示化合物及其在制备过程中的中间体， R6代表
Figure imgf000015_0001
时， 会发生互变异构， 在制备了其中之一时， 相当于制备了其互变 异构体。 所有涉及上述情况的本发明化合物及其制备中间体, 视为等同， 均包含在本发明范围中。
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
例如制备了化合物 1 , 相当于制备了化合物 ：
Figure imgf000015_0004
本发明发明还提供本发明通式 （I )化合物的制备方法:
反应方程式:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
所述方法包括下列步骤：
A: 使原料 1和原料 2于极性有机溶剂 （例如 1 , 4-二氧环己烷、 四氢 呋喃等） 中在无机碱（例如醋酸钾、 醋酸钠、 碳酸钾、 碳酸钠等）和钯催 化剂存在下反应形成中间体 1 ; 以及
B: 使中间体 1和原料 3于含水和 /或醇的极性有机溶剂（例如 1， 4-二氧 环己烷 /EtOH/H20或 1， 4-二氧环己烷 /H20等）中在无机碱（例如 Cs2C03、 Na2C03 等）和钯催化剂存在下进行偶联反应生成式 I化合物。
本发明化合物可以通过例如以下具体步骤来制备：
步骤 1 中间体 1的制备
于干燥的反应瓶中加入 1 , 4-二氧环己烷、 原料 1、 原料 2、 无机碱（例 如醋酸钾、 醋酸钠、 碳酸钾、 碳酸钠等）.， 并向其中通入惰性气体（例如 氩气、 氮气等） ， 然后加入钯催化剂， 继续向反应液中通入惰性气体（例 如氩气、 氮气等） ， 70-120 ^搅拌反应过夜， 冷却至室温， 并用硅藻土 过滤， 向滤液中加入有机溶剂 （例如乙酸乙酯、 二氯曱烷、 石油醚、 *** 等）和盐水进行萃取， 有机层用干燥剂干燥， 浓缩， 析出固体， 得中间体 L
步骤 2 式 （ I )化合物的制备
于干燥的反应瓶中加入含水和 /或醇的极性有机溶剂（例如 1， 4-二氧 环己烷 /EtOH/H20或 1 , 4-二氧环己烷 /Η20) , 然后加入中间体 1、 原料 3、 无 机碱（例如 Cs2C03、 Na2C03等）， 溶解后， 在惰性气体（例如氮气、 氮气等） 保护下， 加入钯催化剂， 反应液加热反应完毕后， 过滤， 有机溶剂萃取， 有机相用干燥剂干燥， 减压蒸除溶剂后， 硅胶柱层析纯化， 得固体。
将该固体溶于有机溶剂 （例如二氯曱烷、 四氢呋喃、 乙酸等） 中， 加 入三氟乙酸搅拌， 浓缩， 经硅胶柱层析分离纯化， 得式（ I )化合物。 本发明还提供药物组合物， 它含有上面所述的本发明通式（ I )化合 物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体和一种或多种药用载体和 / 或稀释剂。 所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型， 优选 为口 良制剂和注射剂。
• 本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体可以经口 服、 肠胃外 （静脉内、 肌肉内、 皮下或直肠）、 局部等给药等方式施用于 哺乳动物， 例如人。 本发明化合物的用量范围为大约 0. 1- 1 00 mg/kg体重 /天， 例如为 3-50 mg/kg体重 /天。
用于肠胃外给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们 的立体异构体配制成注射剂， 包括用于肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注、 皮下注射等的无菌溶液型、 乳液型、 分散液型或混悬液型制剂， 以及供临 用前配制或稀释成溶液、 分散液或混悬液的注射用无菌粉末或浓溶液。
所述注射剂可采用现有制药领域中的常规方法生产 ,可选用水性溶剂: 或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水,. 也可用 0. 9 /Q氯化钠溶液 或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，例如供注射用大豆油,: 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇等的水溶液等。 配制注射剂时， 可以不 加入添加剂， 也可 居药物的性质加入适宜的添加剂， 如渗透压调节剂、 pH 值调节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂、 助悬剂等。 常用的渗透压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化钙、 山 梨醇等， 优选氯化钠或葡萄糖； 常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、 乳 酸、 枸櫞酸 -枸橼酸钠、 碳酸氢钠-碳酸钠等； 常用的增溶剂包括聚山梨酯
80、 丙二醇、 卵 脂、 聚氧乙烯蓖麻油等； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露 醇、 山梨醇、 右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚石克酸氢钠、 焦亚 硫酸钠等； 常用抑菌剂为苯酚、 曱酚、 三氯叔丁醇等。 型， 包括 ^剂、 软膏剂、 β乳膏剖、 '贴剂、 散剂、、喷雾剂、5吸1入剂等: ' 用于口服给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的 立体异构体采用常规方法配制成常规的固体制剂，如片剂、胶嚢剂、丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂 等。 片剂以口服普通片为主， 另有含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分 散片、 可溶片、 泡腾片、 緩释片、 控释片与肠溶片等。 胶囊剂依据其溶解 与释放特性， 可分为硬胶嚢、软胶嚢、緩释胶嚢、控释胶嚢和肠溶胶嚢等。. 丸剂包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒剂可分为可溶颗粒、 混悬颗粒、 泡腾 颗粒、 肠溶颗粒、 緩释颗粒和控释颗粒等。
在制备口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑 剂等。 常用填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶 纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧曱基纤维素钠、 PVP K30、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 曱基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙曱纤 维素、 胶化淀粉等； 常用崩解剂包括干淀粉、 交联聚维酮、 交联羧曱基纤 维素钠、 羧曱基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用润滑剂包括硬脂酸 镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
另一方面， 本发明还提供本发明通式 （ I )化合物或其药学上可接受 的盐或它们的立体异构体在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的 应用。
再一方面， 本发明还提供治疗和 /或预防感染性疾病的方法， 包括将 本发明通式 （ I )化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体给予 需要此治疗或预防的哺乳动物， 例如人。
实验证明， 本发明化合物对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性， 对革 兰氏阳性耐药菌也具有良好的抗菌活性， 可用于治疗和 /或预防各种感染 '^疾病。
具体实施方式
下面通过具体实施例， 进一步阐述本发明。 这些实施例仅用于例证本 发明， 不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例中， 缩写
DCM为二氯曱烷，
DIBAL为二异丁基氢化铝，
DMF为二曱基曱酰胺，
. LDA为二异丙基胺基锂，
MeOH为曱醇，
THF为四氢呋喃， TMSN3为三曱基叠氮硅烷，
TsCl为对甲苯磺酰氯，
TFA为三氟乙酸，
NBS为 N-溴代琥珀酰亚胺， 以及
eq代表当量。
I.化合物制备实施例
实施例 1: (55)- N- [[3- [3-氟- 4- (4, 4, 5, 5-四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环 -2- 5-基]甲基]乙酰胺的制备
Figure imgf000019_0001
于干燥的反应瓶中加入 30 mL 1， 4-二氧环己烷， 3.31 g (10 mmol)
(5 - N-[ [3- (3-氟- 4-溴苯基）-2-氧代-^唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺，2.54 g (10 mmol)双戊酰二硼烷， 和 0.98 g (10 mmol)醋酸钾， 并向其中通入氩 气， 然后加入 0.3 g Pd(PPh3)2Cl2, 继续向反应液中通入氩气， 于 90 °C 搅拌反应过夜。 将得到的反应混合物冷却至室温， 并用硅藻土过滤， 乙酸 乙酯和盐水萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥、 浓缩， 析出灰色固体， 过滤 得 3.22 g 产物, 收率 85.2%。 （以下实施例用到的（5 )-N-[[3-[3 -氟 -4- (4, 4, 5, 5-四曱基 -1, 3, 2 -二氧硼戊环- 2-基）苯基] -2-氧代-^唑烷- 5- 基]甲基]乙酰胺均采用实施例 1的方法制备）
实施例 2: N-[[(5i)-3- [4- [1- [ ΟΙΜ, 2, 3-***- 5-基）曱氨基] -2, 3 -二 氢- 1 茚- 5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰 胺盐酸盐（化合物 1盐酸盐）的制备
(1) 5-溴- Ν- (2-丙炔基）-2， 3-二氢- I 茚- 1-胺的制备
Figure imgf000019_0002
将 6.6 g (0.12 mol)炔丙基胺和 22.9 g (0.109 mol) 5-溴- 1-茚酮溶 解于 1， 2-二氯乙烷（300 mL)中，在冰水浴冷却下，向其中加入 30.02 g (141 mmoDNaBH (0Ac)3, 加毕后将混合物在室温下搅拌反应 40小时， 有机相依 次用水 （50 mLx 2) 和 NaCl (150 mL χ 2) 洗涤， 无水石克酸镁干燥， 得目 标产物 8.9 g。 5-溴- 2， 3-二氢- 1 茚- 1-基（2-丙炔基)氨基曱酸叔丁基酯的制
Figure imgf000020_0001
将 8.9 g (0.036 mol)5-溴- N- (2-丙炔基）-2， 3-二氢- 1^·茚- 1-胺溶 解于 50 mL曱醇中， 加入 7.2 g (0.071 mol)三乙胺和 9.3 g (0.043 mol) 二碳酸二叔丁酯， 将所得混合物于室温搅拌过夜。 将反应液倾入到 200 mL 冰水中， 用二氯曱烷萃取， 合并有机相后以 NaCl (50 mLx 2) 洗涤并用 无水硫酸钠干燥， 经减压蒸除溶剂后， 残余物经硅胶柱层析（石油醚：乙酸 乙酯 =25: 1)纯化， 得到 8.8 g棕色油状物， 即 5 -溴 -2, 3-二氢- 茚 - 1- 基（2-丙炔基)氨基甲酸叔丁基酯。
(3) (1^1, 2, 3-***- 5-基）曱基- 5-溴- 2， 3-二氢- I 茚 -1-氨基甲酸 叔丁基酯的制备
Figure imgf000020_0002
将 14.0 g (40 mmol) 5-溴- 2， 3-二氢 -I 茚 -1-基（2-丙炔基）氨基曱 酸叔丁基酯溶解于 DMF和曱醇 （9: 1) 混合溶剂中 ,在氮气保护下加入 6.9 g (0, 06 mol)TMSN3和 0.4 g (0.002 mol)CuI， 反应液在 10(TC下反应 12小 时， 冷却至室温， 加入水， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压旋转蒸除溶剂后， 得到 10.2 g 油状物 (1^1, 2, 3-*** -5-基）曱基- 5-溴- 2， 3-二氢- I 茚- 1-氨基曱酸叔丁基 酯。
(4) 5-溴- 2， 3-二氢- 1 茚 -1-基-（1-三苯曱基- 1 1， 2， 3-*** -5-基) 曱基
Figure imgf000020_0003
将 15.7 g (0.04 mol) (1^1， 2, 3-***- 5-基）曱基- 5-溴- 2, 3-二氢 -1^·茚- 1-氨基曱酸叔丁基酯溶解于 DCM (115 mL) 中 , 加入 12.4 g (0.123 mol)三乙胺和 22.3 g (0.08 mol)三苯曱基氯， 室温下搅拌 2 小时， 反应 液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩去除溶剂， 得到的粗产物经硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯 =1: 3)纯化， 得 22 g白色固 体 5-溴- 2， 3-二氢- 1 茚- 1-基-（1-三苯曱基- 1^1,2, 3-***- 5-基）甲基 曱酸叔丁基酯。
(5) N- [ [ (5S)- - [4- [1- [N- [ (1-三苯曱基- 1^1, 2, 3-***- 5 -基）曱 基] -N-叔丁氧羰基氨基] -2, 3-二氢- 茚 -5-基] -3-氟苯基] -2-氧代-哺 唑烷 -5-基]曱基]
Figure imgf000021_0001
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂（1 , 4-二氧环己烷 /E tOH/H20=36 mL/12 mL/12 mL) , 然后加入 1.51 g (0.004 mol) (55) - N- [ [3- [3-氟 -4- (4, 4,.5， 5-四曱基- 1， 3， 2-二氧硼戊环 -2-基）苯基] -2-氧代-嚅唑烷 -5- 基]甲基]乙酰胺、 2.54 g (0.004 mol)5-溴- 2, 3-二氢 -l^茚- 1-基- (1- 三苯曱基 -1 1, 2, 3-***- 5-基）曱基甲酸叔丁基酯和 6.5 g (0.02 mmol) 固体 Cs2C03, 溶解后， 在氮气保护下， 加入 Pd(dppf)Cl2 (0.46 g) , 反应 液加热至 80 °C反应过夜，过滤，滤饼用 200 mL水和乙酸乙酯萃取（ 100 mL) , 有机层用水和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除溶剂后经硅胶 柱层析（乙酸乙酯）纯化，得到 1.90 §黄色固体^[[(515)-3-[4-[1-[^[(1- 三苯曱基- Hl,2， 3-***- 5-基）甲基] -N-叔丁氧羰基氨基]- 2, 3-二氢 - 茚- 5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。
(6) N-[[(55)-3-[4-[l-(l^l, 2, 3-***- 5 -基）曱氨基] - 2， 3-二氢 -I 茚 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2 -氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐的制 备
Figure imgf000021_0002
于室温将 48.4 g (60 匪 ol)N- [[(5 )- 3- [4-[1-[Ν- [(1-三苯曱基 -1^-1,2, 3-***- 5-基)曱基] -N-叔丁氧羰基氨基]- 2， 3-二氢 茚- 5- 基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺溶解于 50 mL二氯曱烷 的溶液中， 加入 5 mL三氟乙酸和 5 mL水， 室温搅拌过夜， 减压蒸除溶剂，. 将得到的粗产物经硅胶柱层析（乙酸乙酯：曱醇 =100: 1)纯化，得白色固体， 即 N- [[(5 )-3- [4- [1- (1 1， 2, 3-***- 5-基)甲氨基] - 2， 3-二氢- 1^茚 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代- 唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。 将该固体溶解于 HC1的曱醇溶液中， 搅拌 2 小时， 减压旋转蒸除溶剂， 得 660 mg N-[[(55)-3-[4-[l- (1^1, 2， 3-***- 5-基）曱氨基 ]-2, 3 -二氢 -1^·茚- 5- 基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-喺唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐。
分子式： C24H26FC1N603 分子量： 500.95 质谱 (M+H): 465
]\\-M (DMS0-d6, 300 MHz): δ 10.0(br, 1H)， 8.33(t, 1H)， 7.86 (d, 1H), 7.41-7.63 (m， 5H)， 4.79 (br, 2H) , 4.32 (s， 2H)， 4.16 (t， 1H)， 3.781 (t， 1H), 3.25 -3.45 (m, 6H)， 2.90 (m, 1H), 2.434 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
Figure imgf000022_0001
基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代- 唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺 (化合物 2) 的制备
3-丁炔基曱磺酸酯的制备
Figure imgf000022_0002
于 250 mL反应瓶中， 用 80 mL二氯曱烷溶解 0.5: g (7. 3 mmol) 3- 丁炔- 1-醇和 2.17 g (21.4 mmol)三乙胺， 经冰水浴冷却后向其中緩慢滴 加 1.06 g (9.23 mmol)曱磺酰氯， 大约用时 10分钟。 移除冷却浴后于室 温搅拌反应 5 小时， 有机相依次用 1M HC1 (水溶液）和氯化钠洗涤， 然后 用无水硫酸镁干燥， 过滤后减压蒸干溶剂， 得到 0.93 g 油状 3-丁炔基曱 確酸酯， 收率 88%。
Figure imgf000022_0003
向 4.95 g (25 mmol) 5-溴吲哚啉的曱苯溶液（50 mL)中加入 5.3 g (50 mmol)Na2C03 以及 5.3 g (35.8 mmol)曱磺酸 3-丁炔酯， 将混合物在氮气 保护下室温搅拌 24 小时， 过滤除去无机盐， 母液减压蒸除溶剂后得粗产. 物， 该粗产物经硅胶柱层析（乙酸乙酯 /石油醚 =1: 20) 纯化， 得 2.5 g产物 5-溴- 1- (3-丁炔基）吲哚啉， 收率 40%。
(3) 1- [2-（1^1， 2， 3-***- -基）乙基] -5-溴吲哚啉的制备
Figure imgf000023_0001
于 100 mL反应瓶中用 63 mL DMF和 7 mL 曱醇溶解 1.7 g (15 mmol) 三曱基硅基叠氮和 2.5 g (10匪 ol)5-溴- 1- (3-丁炔基）吲哚啉。 通入氮气， 迅速加入 0.38 g (2 mmol ) Cul, 使反应液升温至 110 °C , 反应 4 小时, 反应液加入冰水并用乙酸乙酯萃取， 有机相用食盐水洗涤， 无水石克酸钠千 燥， 减压移除溶剂后得到的油状物经硅胶柱层析纯化 （乙酸乙酯：石油醚 =1: 1 ) , 得 1.8 g 1-[2- (Hl，2, 3-***- 5-基）乙基] - 5-溴吲哚啉， 收率 61%。
(4 ) 1- [2- (1-三苯曱基- 1^1, 2, 3-***- 5-基)乙基] -5-溴吲哚啉的 制
Figure imgf000023_0002
将 2.93 g ( 10 mmol ) 1 - [2- (1^·1， 2, 3 -*** -5-基)乙基] -5-溴吲哚 啉和 1.5 g ( 15 隱 ol ) 三乙胺溶于 50 mL二氯曱烷中， 冰水浴冷却下滴 力口 3.3 g ( 12 mmol ) 氯化三苯曱烷。 于室温反应 4 小时后， 加水， 用食 盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥， 减压旋转移除溶剂后得到油状物， 将其经硅 胶柱层析纯化 （ 乙酸乙酯：石油醚 =1: 4 ) ， 得 5 g 1- [2-(1-三苯曱基 -1^-1, 2, 3-***- 5-基）乙基] -5-溴吲哚啉, 收率 93%。
(5) N- [[(5 -3- [4- U- [2- (1-三苯曱基- 1^"1，2， 3 -*** -5-基)乙基] 吲 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的制备
Figure imgf000023_0003
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂（1， 4-二氧环己烷 /EtOH/H2O=50 mL/4 mL/4 mL) , 然后加入 3.8 g (10 匪 ol) (55) -N— [ [3- (3—氟- 4— (4, 4， 5， 5—四 曱基 -1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）苯基] -2-氧代- 唑烷 -5-基]曱基]乙酰 胺、 5.3 g (10 mmol) 1- [2- (1-三苯曱基- 1^1,2, 3-***- 5-基）乙基 ] -5- 溴吲哚啉和 16 g (50 匪 ol)Cs2C03， 溶解后在氮气保护下， 加入 500 mg Pd(dppf)Cl2, 加热至回流反应 6 小时， TLC检查反应结束， 将反应液冷 却至室温。 过滤， 剩余固体溶于水， 用二氯曱烷萃取， 合并有机层， 无水 硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂后得 3.5 g N- [[(55)- 3- [4-[1- [2- (1-三苯曱 基 -1 1， 2, 3-***- 5-基）乙基]吲哚啉 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺， 收率 50%。
(6) N- [ [ (55) -3- [4- [1- [2- (1^-1,2, 3-***- 5-基）乙基]吲哚啉- 5- 基]- -氟苯基 ]-2-氧代-哺唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的制备
Figure imgf000024_0001
室温下向 706 mg(l 醒 ol) N- [[(5^-3- [4- [1- [2- (1-三苯曱基 -1 1， 2， 3-***- 5-基）乙基]吲哚啉 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代 -^唑烷 -5 -基]曱基]乙酰胺在 20 mL 二氯曱烷中的溶液中加入 3.3 g ( 30 mmol ) 三氟乙酸， 反应液室温下搅拌过夜。 LC- MS检测反应至原料全部消失， 加 入 10 mL 水， 搅拌 30 分钟， 用饱和碳酸钠调至 pH=9, 过滤， 将得到的固 体用***洗涤， 减压旋转蒸除溶剂， 经硅胶柱层析纯化（二氯曱烷：曱醇 =20: 1 ) ， 得 186 mg N- [ [ (55 -3- [4- [1- [2- (1ΛΗ， 2, 3 -*** - 5-基）乙基] 吲哚啉 -5 -基] - 3 -氟苯基]- 2-氧代-喁唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺， 为白色固 体， 收率 40%。
分子式： C24H25FN603 分子量： 464.49 质谱 (M+H): 465 】H -画 R ( 300 MHz): δ 8.28 (t, 1H)， 7.73 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H) , 7.34 (d， 1H) , 7.16-7.21 (m, 2H)， 6.59 (d, 1H)，
4.75 (m， 1H), 4.15 (t, 1H) ， 3.76 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 6H)，
2.92-2.97 (m, 4H) , 1.85 (s， 3H) .
实施例 4: N-[[(55)-3- [4- [2- ( tL 3-***- 5-基胺）萘- 6-基] -3-氟 苯基] -2-氧代- ff恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺 (化合物 3)的制备 (1) 1- (2-溴萘- 6-基)- 3- (腈曱基）三氮烯的制备
Figure imgf000024_0002
将 7.32 g (0.033 mol)6-溴- 2-氨基萘溶解在 HC1 (30 mL)中, 冰水冷 却下滴加 2.28 g (0.033 mol)亚硝酸钠的水溶液， Q °C下搅拌至反应溶液 变澄清， 然后向其中加入 2-氨基乙腈盐酸盐（3.05 g, 0.033 mol), 于 0 °C 搅拌 30分钟， 向反应混合物中加入 5.8 g (0.07 mol)乙酸钠， 继续搅拌 3 小时， 过滤收集粗产物。 将粗产物溶解于 DCM中， 无水硫酸钠干燥， 减压 旋转蒸除溶剂， 得 3.2 g 1- (2-溴萘- 6-基)- 3- (腈曱基)三氮烯， 为深红色 固体。
(2) N- (2-溴萘 -6-基） - 1 1, 2, 3-***基 -5-胺的制备
Figure imgf000025_0001
将 3.2 g (11 mmol)卜（2-溴萘- 6-基）- 3- (氰基曱基）三氮烯溶解于 30 mL无水乙醇中， 80 °C下反应过夜至 TLC检测反应结束， 减压蒸除溶剂后得 粗产物， 该粗产物用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 =1: 3.5)得 0.9 g 红色固体 N- (2-溴萘- 6-基）- 2, 3-***基 -5-胺。
(3) N- (2-溴萘- 6-基）- '3-三苯曱基- 1^1， 2， 3-*** _5 -胺的制备
Figure imgf000025_0002
将 0.67 g (2.3 mmoUN- (2-溴萘- 6-基）- 1^1， 2, 3-***基 -5-胺溶解 于 THF中， 滴加 1.05 g (10.4 mmol)三乙胺和 2.56 g (9.2 mmol)三苯曱基 氯， 室温下搅拌反应至 TLC检测反应结束， 向溶液中加入水， 用 DCM萃取（3 20mL) , 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂得 1.1 g N-(2- 溴萘- 6-基）- 3-三苯曱基 -1 1， 2, 3-***- 5-胺。
(4) N-[[(55)- 3- [4- [2- (1-三苯曱基- lv^l，2, 3-***基 -5-氨基）萘 -6 - -3-氟苯基] -2-氧代- -5-基]曱基]乙酰胺的制备
Figure imgf000025_0003
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂 （1 , 4-二氧环己烷 / E 10H / H20= 30 mL/10 mL/10 mL) .， 然后加入 0.5 g (1.32 mmol) (5 - N- [ [3- [3-氟 - 4- (4， 4, 5, 5-四曱基 - 1, 3， 2-二氧硼戊环- 2-基）苯基] -2-氧代-嚅唑烷 -5- 基]曱基]乙酰胺、 0.6 g (1.13 匪 ol)N- (2-溴萘- 6-基）- 3-三苯曱基 -\ -\, 2, 3-*** -5-胺和 1.1 g (3.39 mmol)固体 Cs2C03， 在氮气保护下，: 加入 Pd(dppf)Cl2 (0.06 g)。 将反应液加热至 90 °C反应 3 小时， 过滤， 滤饼用 200 mL水和乙酸乙酯萃取（lOOmL)，有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析纯化， 得 Q.36 g N - [ [ (5^-3- [4- [2- (1-三苯曱基- 1^1， 2, 3-***基 -5-氨基）萘- 6 -基] - 3- 氟苯基 ]-2-氧代-哺唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺， 为灰色固体， 收率 65 %。
(5) N- [ [(56) -3- [4- [2- (1^1， 2， 3-***基 -5-氨基）萘- 6-基]- 3-氟 苯基] -2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的制备
Figure imgf000026_0001
将 0.48 g (0.7 mmol)N- [[(5^- 3- [4- [2-（1 -三苯曱基- 1 1， 2， 3 -三 唑基- 5-氨基）萘- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺溶 解于 16 mL二氯甲烷和 2 mL TFA中， 滴加水（1 mL)， 将所得混合物于室温 搅拌 5小时， 减压蒸除溶剂， 用饱和碳酸氢钠调至 pH为 8-9, 过滤， 滤饼用 : DCM洗涤， 得 0.15 g N- [[(55)- 3- [4- [2- (1^1，2, 3-***基 - 5-氨基）萘 - 6- 基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嗝唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺， 产率 47%。
分子式： C24H2iFN603 分子量: 460.46 质谱 (M+H): 461
'Η—醫 300 MHz)： δ 9.11 (br, 1H), 8.329 (m, 1H),
7.437-7.93 (m, 10H), 4.77(m, 1H)， 4.20 (t, 1H), 3.78 (m, 1H)， 3.44 (t, 2H), 1.85 (s, 3H).
实施例 5 N- [ [(55) -3- [4- [2- [(1^1,2, 3-***- 5-基）曱基] -1,2, 3, 4 -四 氢 -喹啉 -6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰 胺盐酸盐（化合物 4盐酸盐）的制备
2- -
Figure imgf000026_0002
将 10.0 g (107 mmol)苯胺溶于 20 mL醋酸和 100 mL浓盐酸中， 在室温 下滴加 7.5 g (107 mmol)巴豆醛， 滴加完毕后加热回流反应 5 小时， 浓缩 后加入 300 mL水， 然后用 Na2C03中和， 用乙酸乙酯萃取（2 χ 300mL) , 合并 有机层， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩。 所得粗产物用硅胶 柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯 =42: 1- 10: 1)，得到 3.5 g2-曱基喹啉, 为黄 色油状物， 收率 22.7%。 (2) 2- (喹啉 -2-基）乙酸乙酯
Figure imgf000027_0001
将 3.5 g (24.4 mmol)2-甲基喹啉和 10.7 g (90.4 mmol)碳酸二乙酯 溶于 35 mL四氢呋喃， 然后在 -78 °C和氮气保护下滴加 LDA 2 M (34 mL) , 滴加完毕继续反应 1.5小时， 然后加入 10mL水， 升温至室温， 加入 200 mL 水， 用乙酸乙酯萃取（2 X 150 mL) , 有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩。 所得粗产物用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯 =5: 1-3: 1) 得到 4.7 g 2- (喹啉 -2-基）乙酸乙酯， 为黄色油状物， 收率 88.8°/。。
(3) 2- (1,2,3,4-四氢喹啉- 2 -基）乙酸乙酯
Figure imgf000027_0002
将 2.7 g (12.5 mmol) 2- (喹啉 -2-基）乙酸乙酯溶于 16 mL醋酸， 分批 加入 2.7 g (43 mmol)氰基硼氢化钠， 室温下继续搅拌过夜， 然后加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取（2 X 40mL)， 有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤， 无水 硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯 =20: 1) 得到 1.8 g 2_ (1,2, 3, 4-四氢喹啉 -2-基）乙酸乙酯， 为浅黄色油状物，： 收 率 65.5%。
(4) 2-(6-溴- 1 2, 3,4-四氢喹啉- 2-基）乙酸乙酯
Figure imgf000027_0003
将 1.2 g (5.47 mmol) 2-（1, 2, 3， 4-四氢喹啉- 2-基）乙酸乙酯溶于 10 mL DMF中， 在冰水浴冷却下滴加 0.97 g (5.47 mmol)NBS在 5 mL DMF中的 溶液， 冰水浴冷却下搅拌反应 2 小时， 加入 80 mL水， 用乙酸乙酯萃取（2 X 30 mL) , 有机层用食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到 1.56 g 2-(6Ί 溴 -1, 2, 3, 4-四氢喹啉- 2-基）乙酸乙酯， 为黄色油状物， 收率 95.7%。
5) 6-溴- 1， 2, 3, 4-四氢- 2-炔丙基喹啉
Figure imgf000027_0004
将 1.3 g (4.36 mmol) 2- (6-溴- 1， 2， 3, 4-四氢喹啉 -2-基）乙酸乙酯溶 解于 26 mL二氯曱烷， 在- 78 °C和氮气保护下滴加 1 M (10.9 mL)DIBAL的 曱苯溶液， 低温下继续反应 3小时， 然后加入 6.5 mL曱醇， 使反应液升至 0 °C， 向反应液中滴加（1-重氮基 -2-氧代丙基）膦酸二甲酯 1.26 g (6.54 mmol) 的曱醇 （9 mL) 溶液， 然后再加入 2.41 g (17.4 碳酸钾， 升 至室温反应过夜， 加入 100 mL水， 用二氯甲烷萃取（2 X 60 mL)， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂， 得 1.31 g 6-溴- 1， 2, 3， 4-四氢 -2- 炔丙基喹啉， 为浅黄色油状物。 该粗产物不需提纯直接用于下一步反应。
(6) 2- [ (1-苄基- 1^1, 2， 3 -*** -5-基)甲基] - 6-溴 -1， 2, 3, 4-四氢喹 啉的制备
Figure imgf000028_0001
将 1, 27 g (5.1 隱 ol) 6-溴- 1, 2, 3, 4-四氢- 2-炔丙基喹啉、 0.812 g (6.1 匪 ol)苄基叠氮、 抗坏血酸钠（0.3 g)和硫酸铜（0.3 g)溶解于 5 mL 乙醇和 5 mL水中， 在 50 °C下反应 30 分钟， 然后加入 50 mL水， 用乙酸乙4 酯萃取（2 X 30mL) , 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 所得粗产物经硅胶 柱层析纯化（石油醚： 乙酸乙酯 =3: 1- 2: 1) , 得到 1.29 g 2-[(1-苄基 - 1 1， 2， 3-***- 5-基）曱基] -6 -溴- 1, 2， 3， 4-四氢喹啉， 为黄色油状物， · 收率 66..2%。
(7) Ν-[[(55)-3-[4-[2-[(1-苄 基 -1^1, 2, 3-三 唑 +基） 甲 基] -1, 2, 3, 4-四氢喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-恶唑烷- 5-基]曱基]乙 酰胺的制备
Figure imgf000028_0002
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂（1， 4-二氧环己烷 /H20=10 mL/5 mL)， 然后在氮气保护下加入 0.82 g (2.14 mmol)2-[(l-苄基- 1^1， 2, 3-*** -5-基） 曱基 ] -6-溴 - 1, 2, 3, 4-四氢喹啉、 0.97 g (2.58 mmol) (5i)- N- [[3-[3-氟- 4- (4， 4, 5, 5-四甲基 - 1， 3, 2 -二氧硼戊环 -2-基）苯 基] -2-氧代-嚅唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺、 碳酸钠 0.54 g (5.13 腿 ol)和 Pd (PPh3) 4 (100 mg) , 反应液加热至 90 °C反应 5小时， 过滤， 滤液经减压 旋转蒸除溶剂后用硅胶柱层析纯化， 得到 0.52 g N-[[(55)-3-[4-[2-[(l- 苄基- 1 1，2， 3-***- 5-基）曱基] - 1， 2, 3, 4-四氢喹啉- 6-基] -3-氟苯 基]- 2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺， 为灰白色固体， 收率 43.7%。
(8) N-[[(5 )-3-[4-[2-[(l^l, 2, 3-***- 5-基)曱基] - 1， 2， 3, 4-四 氢 -喹啉 -6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐的 制备
Figure imgf000029_0001
室温下向 0.52 g (0.94 mmol) N- [ [ (5^5) - 3- [4- [2- [2- (1-苄基 -1^1, 2, 3-***- 5-基)曱基] -1， 2, 3, 4-四氢-喹啉- 6-基] - 3 -氟苯基] -2- 氧代-哺唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺的乙酸 （10 mL)溶液中加入 Pd(0H)2/C 50 mg (20%) , 混合物于 40 °C氢气氛下搅拌过夜， 过滤， 母液经减压蒸除溶 剂后经硅胶柱层析分离（石油醚： 乙酸乙酯 =1: 1-0: 1)， 得白色固体， 即 N-[[(5i)-3-[4-[2-[(l^-l, 2, 3-***- 5-基）曱基] - 1， 2, 3, 4-四氢-喹啉 -6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。 将该固体溶解在 DCM/MeOH(5 mL/2 mL)中， 用 5小时时间滴加 HC1的 1， 4-二氧环己烷溶液（20 mL) , 滴完后将溶剂减压旋转蒸除， 所得残余物依次用***和氯仿洗涤， 得 260 1^灰色固体状1^-[[(5 )-3-[4-[2-[(1^1, 2, 3-***-5-基） 曱 基]- 1， 2, 3, 4-四氢-喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代- p恶唑烷 -5-基]甲基] 乙酰胺盐酸盐， 收率 55. 3%。
分子式： C24H26FC1N603 分子量： 500.95 质谱 (M+H) : 465 Ή-NMR {DMSO-d^)： δ 8.25 (m, 1H)， 7.76 (s, 1H)， 7.49 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H), 7.18 (m, 2H) , 6.79 (d， 1H), 4.74 (m, 1H) , 4.14 (t， 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 1H) , 3.42 (m， 2H) , 3.01 (m, JH), 2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.89 (m, 4H) , 1.58 (m, 1H).
实施例 6: N-[[(5,5)-3-[4-[2-(l^l, 2, 3-***- 5-基）曱基] - 1，2, 3, 4 -四 氢-异喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-哺唑烷 -5-基]曱基]乙 酰胺盐酸盐（化合物 5盐酸盐）的制备
(1) 1- (4-溴苯基) -N- (2， 2-二曱氧基亚乙基）曱胺的制备
Figure imgf000030_0001
将对溴苯甲醛 27.75 g (0.15 mol)与氨基乙醛缩二甲醇 15.77 g (0.15 mol)混合， 置于 80 加热反应 4 小时， 核磁监测反应结束， 得 40.8 g 目标产物。
- (4-溴苄基 )-2， 2-二曱氧基乙胺制备
Figure imgf000030_0002
# 40.8 g (0.15 mol) 1- (4-溴苯基）- N- (2， 2-二曱氧基亚乙基）曱胺 溶于 700 mL 乙醇， 室温下， 向其中分批加入 5.67 g (0.15 mol)硼氢化 钠， 于 60 °C反应 24 小时， TLC检测反应完全后， 向体系中加入水淬灭 反应。 然后减压蒸除约三分之二的乙醇， 再向其中加入水， 用乙酸乙酯萃' 取（3 x 400 mL) , 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂， 得 13.7 g无色透明油状液体。
曱基苯磺酰胺制备
Figure imgf000030_0003
将 13.7 g (50 mmol) N- (4-溴苄基） -2， 2-二曱氧基乙胺和 7· 6 g (75 mmol)三乙胺溶于 150 mL DCM中， 在 0 °C下滴力 σ 14.3 g (75 mmoDTsCl 的二氯曱烷（150 mL)溶液， TLC检测完全反应后， 将有机相用 10 %氢氧化 钠水溶液、 水、 饱和食盐水依次洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除 溶剂， 得 22.88 g腊状固体状目标产物。
-溴异喹啉的制备
Figure imgf000030_0004
将 6.67 g (50 mmol)无水三氯化铝加入到 30 mL DCM中， 向所得悬 ^液中滴加 4.28 g (10 mmol) N- (4-溴苄基）- N- (2, 2-二曱氧基乙基）-4- 曱基苯磺酰胺的 DCM ( 50 mL)溶液， 室温反应 20 小时， TLC监测反应结 束后， 将反应液倒入碎冰中， 用 1 N的氢氧化钠溶液、 饱和食盐水依次洗 涤， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂， 得目标产物， 黑色 为油犬液体。
(5) 6-溴- N- (2-炔丙基 )- 1, 2， 3， 4-四氢-异喹啉的制备
Figure imgf000031_0001
将 6-溴异喹啉 104 g (0.5 mol) 溶于适量干燥的四氢呋喃中， 冰浴 冷却下， 向其中滴加 1 mol/L的三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液 125 mL, 室温反应， TLC监测反应结束。 向其中加入曱醇淬灭反应， 用 1 N的盐酸 调至 pH至 2, 加入大量的水， 用***洗涤水相， 然后用 1 N的氢氧化钠 溶液调节水相的 pH至 8, 水相用二氯曱烷洗涤三次， 合并有机相， 用无 水硫酸钠干燥， 旋转蒸发至干。 将所得粗产物溶于 300 mL二氯曱烷中， 加入 101 g (1 mol)三乙胺， 冰浴冷却下， 滴加 59.5 g (0.5 mol)溴丙炔 的二氯曱烷 （ 150 mL)溶液， 室温反应， TLC监测反应结束。 加入饱和食 盐水洗涤， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂后用硅胶柱层 析纯化 （石油醚：乙酸乙酯 =10: 1 ) , 得目标产物。
-(1^-1, 2, 3-***- 5-基）- 6-溴 -1， 2, 3, 4-四氢-异喹啉的制备
Figure imgf000031_0002
#60 g (0.24 mol) 6 -溴 -N- (2 -炔丙基) -1， 2, 3, 4-四氢-异喹啉和 41.5 g (0.36 mol)三曱基硅叠氮溶于 30 mL DMF:曱醇 =9: 1 的溶液中， 在氮气 保护下加入 4.6 g (0.024 mol)碘化亚铜， 于 100 °C下反应至 TLC检测原 料完全反应，将溶剂减压旋转蒸除，加入水，用乙酸乙酯萃取（2 X 100 mL) , 将有机层用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸干， 得到 2.3 g 2- (1^1, 2, 3- ***- 5-基） -6-溴- 1, 2, 3, 4-四氢-异喹啉， 为黄色周体， 收率 40°/。。 该产 物不需经过提纯可以用于下步反应。
(7) (5 )-N- [ [3- [3-氟 -4- [2- [ (1-三苯甲基- 1^1， 2， 3-***- 5-基) 甲基] -1， 2, 3, 4-四氢-异喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代- ^唑烷 -5-基]甲基]乙 酰胺的制备
Figure imgf000032_0001
将 23.45 g (0.08 mol)2- (1^1， 2, 3-***- 5-基）- 6-溴 -1, 2， 3， 4-四 氢-异喹啉和 16.2 g (0.16 mol)三乙胺溶于 15 mL DCM中， 然后加入 2.78 g ( 0. Olmol ) 三苯曱基氯曱烷， 反应 3 小时后， 将溶剂减压旋转蒸除， 剩余物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 =1: 2) , 得到 6-溴 -2- [(1 -三 苯曱基 - 1 1， 2, 3-***- 5-基）曱基] - 1， 2， 3, 4-四氢-异喹啉， 将该产物溶 于混合溶剂 （ 1， 4二氧环己烷 /EtOH/H20=3: 1: 1 ) 中， 加入 5 eq碳酸铯和 leq (5 )-N- [ [3- [3-氟 -4- (4, 4, 5, 5-四曱基 -1, 3, 2 -二氧硼戊环 _2-基)苯 基]- 2-氧代 恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺， 在氮气保护下加入 0.05 eq Pd(dppf)Cl2, 于 100 °C下反应直到 TLC检测原料完全反应， 将溶剂减压 旋转蒸除， 剩余物经硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：石油醚 =1: 1)得到 1.2 g 黄色固体状 (5S) -N- [ [3- [3-氟- 4- [2- [ (1-三苯曱基 2, 3-***- 5-基) 曱基] -1, 2, 3, 4-四氢-异喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代-嚅唑烷- 5-基]曱基]乙 酰胺。
(8) (5,5)-N-[[3-[3- 氟 - 4-[2- [(1^1，2，3- 三 唑 -5- 基 ） 甲; 基]- 1， 2, 3， 4-四氢-异喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代 ^恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰
Figure imgf000032_0002
将 14 g (0.02 mol) (55) - N- [ [3- [3-氟- 4- [2- [ (1-三苯曱基 -1^1， 2， 3-***- 5-基）曱基] - 1， 2， 3, 4-四氢-异喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代 -1 唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺溶于 HC1的 1, 4-二氧环己烷溶液（ 2 mol/L) 中， 搅拌反应 2 小时后， 将溶剂减压旋转蒸除， 剩余物用***洗涤得到' 400 mg 白色粉末状（55)- N-[ [3- [3-氟- 4- [2- [(1H， 2， 3-***- 5-基）曱 基] - 1， 2， 3, 4-四氢-异喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰 胺盐酸盐。
分子式: C24H26C1FN603 分子量: 500.95 质谱 (M+H): 465
'H-NMR (DMSO-d^) δ 12.01 (br, 1H)， 8.30 (d， 2H) , 7.60 (dd, 2H) , 7.29—7.41 (m, 4H) , 4.76 (br, 1H), 4.60 (s, 2H) , 4.20 (s， 2H) , 4.16 (m, 1H)， 3.80 (m, 1H)， 3.68 (m, 1H), 3.30 (m， 4H) , 3.06 (m, 1H)， 1.84 (m, 3H).
实施例 7: N- [[(55)- 3- [4- [1- [2- (1^1, 2, 3-***- 5-基）乙基] -1, 2， 3, 4- 四氢-喹啉- 6-基] -3-氟苯基 ]-2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙 酰胺盐酸盐（化合物 6盐酸盐）的制备
1) 6-溴- 1- (3-丁炔基）-1, 2， 3, 4-四氢 -喹啉的制备
Figure imgf000033_0001
向 6.8 g (32 IMIOI) 6-溴- 1, 2, 3, 4- 4^喹啉的乙腈（60 mL) 溶液中加 入 Na2C03 6.8 g (64 mmol) 以及 7.2 g (48 mmol)曱磺酸 3-丁炔酯， 混合 物回流反应过夜， 冷却至室温， 过滤移除无机盐， 母液减压蒸除溶剂后经 柱层析纯化 （乙酸乙酯 /石油醚 =1: 20) 得到 2.2 g化合物 6-溴- 1- (3-丁炔 基）- 1, 2， 3， 4-四氢-喹啉， 收率 26.1%。
(2) 1- [2- (1^1, 2, 3-***- 5-基)乙基] -6-溴- 1， 2， 3, 4-四氢-喹啉的 制备
Figure imgf000033_0002
于 100 mL反应瓶中用 9 mL DMF和 1 mL曱醇溶解 2.1 g (8.0 mmol) 6- 渙 -1- (3-丁炔基）-1, 2， 3， 4-四氢-喹啉和 1.8 g (12.0 mmol)三曱基硅叠 氮， 在氮气保护下快速加入 0.3 g (1.6 匪 ol)CuI， 然后加热至 100 °(：反 应 10小时， TLC检测反应结束， 加入 20 mL水， 用***萃取（ 10 mL χ 6 ) ， 合并有机相， 用饱和 NaCl溶液（ 10 mL) 洗涤， 无水石 酸钠干燥， 减压旋 转蒸除溶剂 , 所得粗产物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 =1: 1)， 得 到 1.1
Figure imgf000033_0003
2, 3-***- 5-基)乙基] -6-溴- 1， 2, 3, 4-四氢-喹啉， 为 黄色油状物， 收率 45.1%。
(3) 6-溴- 1， 2, 3, 4-四氢- 1- [2-(1-三苯甲基- 1^·1, 2， 3-***- 5-基） 乙基] ρ奎啉
Figure imgf000034_0001
将 1.1 g (3.6 隱 ol)l- [2- (1^·1， 2， 3-*** -5-基） 乙基] - 6-溴 -1， 2， 3， 4-四氢-喹淋和 0.6 g (5.4 匪 ol)三乙胺溶于 8 mL二氯曱烷中， 冰 水下滴加 1.2 g (4.3 Ι ΙΟΓ)三苯基氯曱烷的二氯曱烷（8 mL)溶液， 保持 反应温度低于 5 °C， 滴完后升至室温继续反应 2 小时， 反应液用水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压旋转蒸除溶剂， 粗产物经硅胶柱层析純化， 得到 1.3 g白色固体状 6-溴- 1， 2， 3,4-四氢- 1- [2- (1-三苯曱基- 1^1, 2, 3- ***- 5-基）乙基]喹啉。
(4) N-[[(5i)-3-[3-氟 - 4- [1， 2， 3， 4-四氢 - 1- [2- (1-三苯曱基 -1^1, 2, 3-***- 5-基）乙基]喹啉- 6-基]苯基] -2-氧代- 11恶唑烷 -5-基]曱 基]乙酰胺
Figure imgf000034_0002
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂（1,4-二氧环己烷 /EtOH/H20=9 mL/3 mL/3 mL) , 然后加入 1.2 g (2.1 mmol) 6-溴- 1, 2, 3, 4-四氢- 1- [2- (1-三苯 曱基- 1H, 2, 3-***- 5-基）乙基]喹啉、 1.0 g (2.7醒 ol) (5i) - N- [ [3- [3- 氟- 4- (4， 4， 5, 5-四甲基- 1， 3, 2 -二氧硼戊环 -2-基)苯基] -2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺和碳酸铯 2.0 g (6.2 mmol)， 在氮气保护下加入 0.30 g (0.40 mmoDPd (dppf)Cl2, 加热至 90 °C反应 2 小时， LC- MS检测至原料完 全反应， 冷却至室温， 过滤， 滤液减压旋转蒸除溶剂， 将剩余物倒入冰水 中， 用 DCM萃取（4 x 20 mL) , 有机层用无水 酸钠干燥， 过滤， 蒸干。 所 得粗产物用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 =3: 1-1: 0) , 得到 810 mg 白色固体状 N- [[ (5 -3- [3-氟- 4- [1, 2, 3， 4 -四氢 -1- [2- (1-三苯曱基 -\H-\, 2, 3-***- 5-基）乙基]喹啉 -6-基]苯基] -2-氧代-恶唑烷 -5-基]曱 基]乙酰胺， 收率 54.6%。
(5) N-[[(5 )- 3- [4- [1- [2- (1^1,2, 3-***- 5-基）乙基] -1， 2, 3， 4- 四氢 -喹啉 -6-基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐 的制备
Figure imgf000035_0001
室温下向 810 mg (1.13 mmoUN-t^Si)- 3- [3-氟- 4- [1, 2, 3， 4-四氢 - 1-[2- (1-三苯曱基- 1^1，2, 3-***- 5-基）乙基]喹啉- 6-基]苯基] -2-氧 代-恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的 DCM (8 mL)溶液中加入三氟乙酸 1 mL和水 0.5 mL, 于室温搅拌过夜， LC- MS检测至原料完全反应， 反应液用饱和碳 酸钠调到 pH=9, 减压旋转蒸除二氯曱烷， 过滤， 滤饼用***洗涤， 减压旋 转蒸除溶剂， 得白色固体， 即 N- [[(55)- 3- [4- [1- [2-(1^·1, 2, 3-***- 5- 基）乙基] -1, 2, 3， 4-四氢-喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代- 唑烷 -5-基] 曱基]乙酰胺。 将该产物溶于曱醇 0.5 mL和 DCM 1 mL中， 1 小时内滴加 1 mL 氯化氢的饱和 1, 4-二氧环己烷溶液， 将溶剂减压旋转蒸除， 得 220 mg N-[[ (5S) -3- [4- [1- [2- (1^1, 2, 3-***- 5-基）乙基] -1， 2, 3， 4-四氢-喹啉 -6 -基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐， 收率 37.8%。
分子式： C25H28FC1N603 分子量： 514.98 质谱 (M+H): 479
Ή-NMR {DMSO-d^)： δ 8.28 (t, 1H), 7.72 (s， 1H), 7.50 (m， 2H) , 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, 1H)， 7.10 (s, 1H), 6.71 (d， 1H), 4.74 (m， 1H)， 4.14 (t, 1H)， 3.76 (m, 1H), 3.56 (t, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.25 (m, 2H)， 2.91 (t, 2H), 2.72 (t， 2H) , 1.84 (m， 5H) .
实施例 8: Ν-[[(55)-3-[4-[2-[2-(1^1, 2, 3-*** -5-基）乙基] -5-异吲哚 啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代- 唑烷- 5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐 (化合物 7盐酸盐） 的制备
(1) 5-溴异吲哚啉的制备
Figure imgf000035_0002
将 4-溴邻苯二曱酰亚胺（56 g, 0.25 mol)溶于四氢呋喃（1000 mL)中， 于室温加入硼氢化钠（96 g, 2.53 mol) , 将反应液冷却到 -10 °C , 向其中 加入三氟化硼***溶液（200 mL, 1.6 mol) , 然后使反应液在 70 °C回流 反应 3小时， 其间每隔 1小时滴入三氟化硼***溶液（100 mL, 0.8mol) 0 冷却至室温， 在 0-5 °C下加入水（50 mL)淬灭反应。 将反应液 pH调至 10， 加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠千燥， 减压旋转蒸除溶剂。 将所得浓缩物溶于***， 用盐酸调节 pH至 2, 将水 相分离出来， 用氢氧化钠调节 pH至 10， 加入乙酸乙酯萃取， 将有机相合 并， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂， 得粗产物， 将其用硅胶柱层析纯化 （二氯曱烷：曱醇 =20: 1 ) ， 得 32 g 目标产物。 .
(2)曱磺酸 -3-丁炔酯的制备
Figure imgf000036_0001
将 3-丁炔- 1-醇（105 g, 1.5 mol)溶于二氯甲烷（1000 mL)中， 加入 三乙胺（300.5 g， 2.97 mol) ,在冰浴冷却下，滴加曱基磺酰氯（260 g， 2.27 mol) , 室温反应 18小时， 将所得反应混合物用饱和食盐水洗涤， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂得粗产物， 未经纯化直接用于下步 反应。
-溴- 2- (丁- 3-炔基)异吲哚啉的制备
Figure imgf000036_0002
将 81.2 g (0.41 mol) 5-溴异吲哚啉溶于乙腈（750 mL)中， 依次加 入碳酸钾（113.33 g, 0.82 mol)和曱磺酸- 3-丁炔酯（121.5 g， 0.82 mol) , 加毕后回流 5小时。 过滤， 将滤液旋转蒸发至干后经硅胶柱层析纯化（二 氯曱烷：曱醇 =20: 1 ) ， 得 39 g 目标产物。
(4) 2-[2-(1^1, 2, 3-***- 5-基)乙基] -5-溴异吲哚啉的制备
Figure imgf000036_0003
将 5 -溴 -2- (丁- 3-炔基）异吲哚啉（44 g, 0.176 mol)溶于 DMF和曱醇 中 (9: 1) 混合溶剂 (400 mL)中 ,氮气保护下加入 TMSN3 (30.6 g， 0.266 mol) 和碘化亚铜（7.3 g, 0.038 mol) , 反应液于 90 °C下反应 12 小时后， 冷 却至室温， 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩后得到油状目标产物， 未经纯化 直接进行下一步反应。
(5) 5-溴- 2- [2- (1-三苯曱基- 1^1， 2， 3-***- 5-基）乙基]异吲哚啉 的制备
Figure imgf000037_0001
将 2- [2- (1^1， 2， 3-***- 5-基）乙基] -5-溴异吲哚啉（2.3 g, 7.87 隠 ol)溶解于二氯曱烷 （115 mL) 中， 加入三乙胺（1.58 g, 15.6 mmol) 和三苯曱基氯（2.62 g, 9.4 隱 ol)， 室温下搅拌 2 小时， 加入水淬灭反 应， 用乙酸乙酯萃取， 将有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 将滤液减压旋转蒸除溶剂， 所得粗产物用硅胶经柱层析纯化（二氯曱 烷：曱醇 =10: 1 ) , 得 0.8 g白色固体。
(6) N- [[(5 )- 3- [4- [2- [2- (1-三苯甲基- 1^1, 2, 3-***- 5-基)乙 基]- 5-异吲哚啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的制 备
Figure imgf000037_0002
于干燥反应瓶中加入混合溶剂 （1, 4-二氧环己烷 /EtOH/H2O=300 mL/100mL/100mL) ,依次加入 5-溴- 2- [2- (1-三苯曱基- 1^1, 2, 3-*** -5- 基）乙基]异吲哚啉（20.5 g， 38.3腿 ol) 、 (55)— N—[ [3— [3—氟— 4— (4， 4， 5， 5— 四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）苯基] -2-氧代-嚅唑烷- 5-基]甲基]乙酰 胺（11.2 g, 29.6 匪 ol)和 Cs2C03 (48 g, 147 mmol) , 在氮气保护下， 加 入 Pd(dppf)Cl2 (4.5 mg) , 将反应液加热至 100 °C , 反应完毕后， 冷却 至室温， 过滤， 滤液减压旋转蒸除 1, 4-二氧环己烷和乙醇， 残余物用乙 酸乙酯溶解， 过滤， 滤饼用 100 mL 乙酸乙酯洗涤， 将有机相合并， 用水 和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析（二 氯甲烷：曱醇 =10: 1 ) , 得到 10 g黄色固体。
(7) Ν-[[(55)-3-[4-[2-[2-(1^1, 2, 3-***- 5-基）乙基] -5-异吲哚 啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000038_0001
于室温将 N- [ [ (5^ -3- [4- [2- [2- (1 -三苯曱基- I 1， 2, 3 -*** -5-基) 乙基] -5-异吲哚啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺 (2.2 g, 3.1 mmol)溶解于 30 mL二氯曱烷中， 加入 1.42 mL三氟乙酸， 室温搅拌过夜， 减压旋转蒸除溶剂， 将所得粗产物经硅胶柱层析纯化， 得 白色固体， 即 N- [[(5 )- 3- [4- [2- [2- (1H, 2，3-***- 5-基）乙基] - 5-异 吲哚啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代- 唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。将该固体溶解 于氯化氢的曱醇溶液（3 mol/L) 中， 搅拌 2 小时， 减压旋转蒸除溶剂， 得 1 g 目标产物。
分子式: C24H26FC1N603分子量: 501.0 质谱（M+H) : 465
'HNMR: {DMS0-d6, 400 MHz): δ 14.89(br， 1H), 8.30(t, 1H), 7.78 (d， 1H), 7.39-7.61 (m, 6H) , 4.76 (br, 1H) , 4.6 (s， 4H) , 4, 16 (t, 1H), 3.784 (t， 2H), 3.41-3.53 (m, 5H) , 3.16 (m, 1H), 3.12 (m， 1H) , 1.84 (s, 3H).
实施例 9: N- [ [ (55) -3- [4- [2- 2, 3-***- 5 -基）甲基] -5-异吲哚啉 基] -3-氟苯基 ] -2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐（化 合物 8盐酸盐） 的制备
(1) 5-溴异吲哚啉的制备
Figure imgf000038_0002
将 4-溴邻苯二曱酰亚胺（56 g, 0.25 mol)溶于四氢呋喃（100G mL)中， 室温下， 加入硼氢化钠（96 g, 2.53 mol) , 将反应液冷却到 -10 °C, 向其 中加入三氟化硼***溶液（200 mL, 1.6 mol) , 然后将反应液在 70 °C回 流 3小时， 其间每隔 1小时滴入三氟化硼***溶液（100 mL, 0.8 mol)。 . 冷却至室温， 在 0-5 °C下加入水（50 mL)淬灭反应。 将反应液 pH调至 10， 加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂。 将所得浓缩物溶于***， 用盐酸调节 pH至 2， 将水 相分离出来， 用氢氧化钠调节 pH至 10， 加入乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂得粗产物， 将 其用硅胶柱层析纯化 （二氯曱烷：曱醇 =20: 1 ) , 得 32 g 目标产物。
(2) -溴- 2- (丙- 2-炔 备
Figure imgf000039_0001
将 5 -溴异吲哚啉（4 g， 20.3 mmol)溶于二氯曱烷（100 mL)中, 加入 三乙胺（3.08 g， 30.5 mmol) , 在冰水浴冷却下， 滴加溴丙炔（3.63 g， 30.5 mmol) , 期间保持反应液温度在 0 °C以下， 室温搅拌 4小时。 将反应液用 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压旋转蒸除溶剂得粗产物， 将其用 硅胶柱层析纯化 （二氯曱烷：曱醇 =20: 1 ) , 得 1.93 g 目标产物。
(3) 2- [(1^1， 2, 3-***- 5-基)曱基] -5-溴异吲哚啉的制备
Figure imgf000039_0002
将 5-溴- 2- (丙- 2-炔基）异吲哚啉（1 g, 4.26 隱 ol)溶于 DMF和曱醇 (9: 1, 10 mL)中， 在氮气保护下加入 TMSN3 (0.735 g, 6.39 隱 ol)和碘化 亚铜 （0.081 g, 0.43 mmol) , 使反应液在 100 °C下反应 12 小时后， 冷 却至室温， 加入水淬灭反应， 将反应混合物用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱 和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩后得到 0.8 g油 状物。
(4) 5 -溴- 2- [(1-三苯曱基 -I 1,2， 3-***- 5-基）曱基]异吲哚啉的 制备
Figure imgf000039_0003
将 2-[(1^-1, 2, 3 -*** -5 -基)曱基] -5-溴异吲哚啉（0.8 g, 2.88 mmol) 溶解于二氯甲烷（115 mL)中， 加入三乙胺（1.31 g， 12.95 mmol)和三苯曱 基氯（1.2 g, 4.32 誦 ol) , 室温下搅拌 1 小时， 加入水淬灭， 用乙酸乙 酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得 0.8 g白色固体状目标产物。：
(5) N- [[(5^-3- [4- [2- [(1-三苯曱基 -1^1, 2, 3-***- 5-基） 甲 基] -5-异吲哚啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺的制
Figure imgf000040_0001
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂（1, 4-二氧环己烷 /EtOH/H2O=30 niL/10 mL /10 mL) , 依次加入 5-溴- 2- [ (1-三苯曱基- I 1， 2， 3-***- 5- 基） 曱基] 异吲哚啉 （0.82 g, 1.577 賺 ol) 、 （55) -N- [ [3- [3 -氟 -4- (4, 4, 5， 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）苯基] - 2-氧代- ^唑烷 -5- 基]曱基]乙酰胺（0.596 g， 1.577麵 ol)和 Cs2C03 (1.542 g, 4.731腿 ol) , 氮气保护下， 加入 Pd (dppf)Cl2 (34.8 mg) , 将反应液加热至 100 °C反应 过夜。 过滤， 滤液减压旋转蒸除 1， 4-二氧环己烷和乙醇后加入乙酸乙酯 溶解残余物， 过滤， 滤饼用 100 mL 乙酸乙酯洗涤， 将有机相合并， 用水 和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析纯化 (二氯曱烷：曱醇 =10: 1 ) , 得到 0.65 g黄色固体状目标产物。
(6) N- [ [ (5S)-3- [4- [2- [(1^1, 2, 3-***- 5-基）曱基] -5-异吲哚啉 - 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺盐酸盐的制备
Figure imgf000040_0002
于室温将 N- [ [ (5S) - - [4- [2- [ (1 -三苯曱基- 1^1, 2, 3-*** -5-基) 甲基] -5-异吲哚啉基] -3-氟苯基 ]-2-氧代 恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺 (0.65 g, 0.94 mmol)溶解于 30 mL二氯曱烷中， 加入 1.5 mL 三氟乙酸， 室温搅拌过夜， 将溶剂减压旋转蒸除， 所得粗产物经硅胶柱层析纯化， 得 白色固体， 即 N- [[(55)- 3-[4_[2- [(1 1， 2, 3-*** -5-基）.曱基] - 5-异吲 哚啉基 ]-3-氟苯基 ]-2-氧代- ^唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。将该固体溶解于 氯化氢的曱醇溶液（ 3 mol/L) 中， 搅拌 2小时， 减压蒸干， 得 300 mg 目 标产物。
分子式： C23H24FC1N603 分子量： 486.93 质谱 (M+H): 451 Ή-NMR (MS0-d6, 400 MHz): δ 15.4 (br, 1H) ， 11.9(br, 1H), 8.28 (t,
2H), 7.43-7.62 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 4.69 -4.76 (m, 7H) , 4.16 (m, 1H), 3.80 (m, 1H) ， 1.836 (s， 3H) .
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
II. 本发明化合物的体外抗菌活性测定
下面通过抗菌活性实验进一步例证本发明化合物的有益效果，但不应 将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
供试菌种: 以下临床分离菌株购自第三军医大学西南医院。
耐曱氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA ) 、 耐曱氧西林表皮葡萄球菌
( MRSE ) 、 耐万古霉素肠球菌 （VRE) 、 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP) 、 曱氧西林敏感金黄色葡萄球菌 （MSSA) 、 肺炎链球菌。
供试品: 本发明化合物， 其化学名称和制备方法见各化合物的制备实 施例。
实^ r方法: 琼月旨稀释法， 依据 National Committee for Clinical Laboratory Standards.2006. Methods for Dilution Antimicrobial Suscept ibi 1 i ty Tests f or Bacter ia That Grow Aer obi ca 1 ly; Approved Standard― Seventh Edition M7- A7。
实验结果和结论：
表 1 本发明化合物的抗菌活性
抗菌活性 MIC ( μ g/ mL)
化合物 ：
MRSA MRSE VRE PRSP MSSA 肺炎链球菌
1 (盐酸盐） 2 1 1 0.5 2 1
2 0.5 0.5 0.5 1 0.5 0.5
4 (盐酸盐） 1 0.5 1 1 1 0.125/0.25/0.5
5 (盐酸盐） 1 0.5 0.5 1 1 0.125/0.25/0.5
7 (盐酸盐） 0.5 0.5 1 1 1 0.25/0.5
8 (盐酸盐） 1 0.5 0.5 1 1 0.25/0.5
表 2 本发明化合物的抗菌活性
抗菌活性 MIC9。 ( g/ mL)
MRSA MRSE VRE MSSA 肺炎链球菌
1 (盐酸盐） 8 8 1 2 2
2 2 2 1 2 1
5 (盐酸盐） 1 0.5 0.5 1 0.5
7 (盐酸盐） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
8 (盐酸盐） 1 1 1 1 1
实验结果表明 , 本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性, 与利奈唑胺相比， 本发明化合物具有更好的抗菌活性。

Claims

权 利 要 求 . 通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的立体异
Figure imgf000046_0001
其中：
R1选自乙酰氨基， 羟基， 氨基， d-6烷基氨基， 1， 2, 3-三氮唑基或异哺 唑氧基；
2、 R3独立地选自氢， 卤素或 C 6烷基；
Figure imgf000046_0002
为 A 环与 B环共同组成的并联稠合双环体系， 但条件是： A 环与 B环的两个共享原子均为碳原子，
其中 A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团 , 其 中所述 R5独立地选自氢， 素， 烷基， 代 C,-6烷基， 羟基， 羟基 d-6 烷基， 氨基， CH烷基氨基， 二（d-6烷基)氨基或 CH烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4'取代的苯环或 6元杂芳基基团，其 中所述 R4独立地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 烷基， 羟基， 羟基 C,-6 烷基， 氨基， d-6烷基氨基， 二（CH烷基)氨基或 C 6烷基氨基曱酰基；
- Y-选自-（CH2) n -， -CH (R7) -, -NH-, - (CH2) n-腿-， - (CH2) n-NH-CH2-, - (CH2) n-N (R7) -CH2- , - (CH2) n- (CO) - , —0—, — S- , -C (0) - , -SO—或—SO厂， 其中 R7选自 d-6烷基、 羟基或氨基， 且 n为 1-4的整数； 以及
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6 元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被 素取代的 烷基。
2. 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的立 体异 的结构：
其中
Figure imgf000046_0003
和 -Y-的定义与权利要求 1 中的相 同。
3.如权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的 立体异构体， 其中所述 B环选自未被取代的或被 1-3·个 R4取代的苯环-、吡 啶或吡嗪基团。
4.如权利要求 1-3 之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 者它们的立体异构体， 其中：
R1选自乙酰氨基， 羟基， 1, 2， 3-三氮唑基或异1 f恶唑氧基；
R2、 R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的 5-6元环状基团，其中所述 R5独立地选自氢， 卤素， CH烷基， 卤代 CH烷基， 羟基， 羟基 4烷基， 氨基， （ 4烷基氨基， 二（C,-4烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述 R4独立地选自氢， 卤素， CH烷基， 卤代 CH烷基， 羟基， 羟基 C, 烷基， 氨基， C,-4烷基氨基， 二（CH烷基)氨基或 烷基氨基曱酰基；
- Y-选自-（CH2) N- , -NH-, - (CH2)N- NH -， - (CH2) N- (CO)-, - 0-或- S- , 其 中 η为 1、 2或 3;
R6选自未被取代的或被 R8取代的 5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基 团， 其中所述 R8选自未被取代的或被氟取代的 烷基。
5.如权利要求 1-4 之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 者它们的立体异构体， 其中：
R'为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷、 环己 烷、 环戊烯、 环己烯、 1, 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 2, 5- 二氢吡咯、 吡咯、 咪唑、 4, 5—二氢咪唑、 吡唑、 4, 5—二氢吡唑、 1, 2, 3- 三氮唑、 四氢噻吩、 噻吩、 2, 3-二氢噻吩、 噻唑、 4, 5-二氢噻唑、 异噻唑、 四氢呋喃、 2, 3-二氢呋喃、 呋喃、 4， 5-二氢 11恶唑、 哺唑、 4, 5-二氢异恶唑、 异恶唑、 苯环、 1, 4, 5， 6-四氢嘧啶、 1,6-二氢嘧啶、 4, 5-二氢嘧啶、 嘧啶、' 3, 6-二氢- 2 吡喃、 2^吡喃、 哌啶、 1, 2, 3, 4-四氢吡啶、 1， 2， 3， 6-四氣 吡啶、 2, 3 -二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1, 2， 3, 4-四氢吡嗪、 2, 3-二氢吡嗪或 吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 曱基， 三氟.曱基， 羟基， 羟曱 基， 氨基， 曱氨基， 乙氨基， 曱氨基曱酰基或乙氨基曱酰基； B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环或吡啶基团， 其中所 述 R4独立地选自氢， 氟， 曱基， 氟曱基， 三氟甲基， 羟基， 羟曱基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 曱氨基曱酰基或乙氨基曱酰基；
-Y-选自-（CH2)n -, -NH-, -(CH2)n- NH-或-（CH2)n- (CO)- , 其中 n为 1、 2或 3;
R0选自未被取代的或被 R8所取代的下列基团： 吡咯、 咪唑、 1,2, 3- 三氮唑、 1，2，4-三氮唑、 1,2, 3， 4-四唑、 吡啶或吡嗪基团， 其中所述 R8 选自曱基、 乙基、 丙基或三氟曱基。
6.如权利要求 1-5 之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 者它们的立体异构体， 其中：
R'为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1个 R5所取代的下列基团：环戊烷、环己烷、 环戊烯、 环己烯、 1,3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、 2， 5-二氢吡 咯、 吡咯、 咪唑、 4， 5 -二氢咪唑、 吡唑、 4， 5-二氢吡唑、 1,2, 3-三氮唑、 四氢噻吩、 噻吩、 2， 3-二氢噻吩、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、 四氢呋喃、 2， 3- 二氢呋喃、 呋喃、 恶唑、 苯环、 1， 4， 5, 6-四氢嘧啶、 1,6-二氢嘧啶、 4,5- 二氢嘧啶、 嘧啶、 3, 6-二氢 -2 吡喃、 2 吡喃、 哌啶、 1， 2， 3， 4-四氢吡 啶、 1， 2, 3, 6-四氢吡啶、 2, 3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1, 2, 3, 4 -四氢吡嗪、 2, 3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述 R5选自氢、氟、曱基或曱氨基曱酰基； B环选自未被取代的或被 1个 R4所取代的苯环或吡啶基团， 其中所述
R4选自氢、 氟、 甲基或氟曱基；
-Y-选自-（CH2)n-， -NH-, - (CH2)n- NH-或-（CH2)n- (C0)-， 其中 n 为 1 或 2;
R6选自未被取代的或被 R8取代的 1,2,3-三氮唑、 1,2， 4-三氮唑或
1,2, 3,4-四唑基团， 其中所述 R8选自曱基或乙基。
7.如权利要求 1-6 之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 者它们的立体异构体， 其中：
R1为乙酰氨基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自环戊烷、 环戊烯、 1， 3-环己二烯、 四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、.. 吡咯、 苯环、 哌啶、 1, 2, 3, 4-四氢吡啶、 1, 2， 3, 6 -四氢吡啶、 2, 3-二氢吡 啶或吡啶基团；
B环为苯环基团；
R4、 R5均为氢；
选自-（(¾),，-， -冊-或-（CH - NH- , 其中 n为 1或 2;
R6为 1， 2, 3-三氮唑基。
8. 如权利要求 1所述的化合物， 选自下列化合物或其药学上可接受 的盐或者它们的立体异构体：
N- [ [ (SS) -3- [4- [1- [ 2， 3-***- 5 -基）曱氨基] -2， 3-二氢- 茚 -5-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-恶唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺，
N- [[(55)- 3- [4- [1- [2- (1 1，2，3-***- 5-基） 乙基]吲哚啉 - 5- 基] -3-氟苯基 ]-2-氧代-恶唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺，
N- [ [ (55) -3- [4- [2- (1 2， 3-***- 5-氨基）萘- 6-基] -3-氟苯 基] -2-氧代-哺唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺，
N- [ [ (5S) -3- [4- [2- [(1^-1, 2, 3 -*** -5 -基）曱基] - 1， 2， 3, 4-四氢-喹 啉- 6-基] -3-氟苯基] -2-氧代-嚅唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺，
N-[[(5i)-3-[4-[2-(l^-l, 2, 3-***- 5-基）曱基] - 1， 2, 3, 4-四氢-异 喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-喁唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺，
N- [ [ (55) -3- [4- [1- [2- (1^1, 2， 3-***- 5-基)乙基] -1， 2， 3, 4 -四氢- 喹啉- 6-基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-哺.唑烷- 5-基]曱基]乙酰胺，
N- [[(55)- 3-[4- [2- [2- (1^1, 2, 3-***- 5-基） 乙基]异吲哚啉 -5- 基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嚅唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺，和
N-[[(5 )-3-[4-[2-[(l^l, 2, 3-***- 5-基） 曱基]异吲哚啉 - 5- 基]- 3-氟苯基 ]-2-氧代-嗝唑烷 -5-基]曱基]乙酰胺。
9.如权利要求 1 ~ 8任一项所述的化合物， 其中所述药学上可接受的 盐为苯曱酸盐、 苯磺酸盐、 对曱苯磺酸盐、 曱磺酸盐、 拧檬酸盐、 马来酸 盐、 富马酸盐、 酒石酸盐， 氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐， 铵盐， 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐。
10.权利要求 1的通式 （ I )化合物的制备方法， 包括下列步骤：
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
A: 使原料 1和原料 2于极性有机溶剂中在无机碱和钯催化剂存在下 反应形成中间体 1 ; 以及
B: 使中间体 1 和原料 3 于含水和 /或醇的极性溶剂中在无机碱（如
Cs2C03、 Na2C03等） 和钯催化剂存在下进行偶联反应生成式 I化合物。
11.药物组合物，包含权利要求 1 ~ 8任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐或者它们的立体异构体和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。
12.含有权利要求 1 ~ 8 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 或者它们的立体异构体的药物制剂。
1 3.权利要求 12的药物制剂， 选自片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 丸剂或注 射液。
14.权利要求 1 ~ 8 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者 它们的立体异构体在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。
15.治疗或预防感染性疾病的方法，包括将权利要求 1 ~ 8任一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐或者它们的立体异构体给予需要此治疗 或预防的哺乳动物。
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