WO2010123006A1 - ピロリジン化合物 - Google Patents

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WO2010123006A1
WO2010123006A1 PCT/JP2010/057017 JP2010057017W WO2010123006A1 WO 2010123006 A1 WO2010123006 A1 WO 2010123006A1 JP 2010057017 W JP2010057017 W JP 2010057017W WO 2010123006 A1 WO2010123006 A1 WO 2010123006A1
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真人 吉川
琢 亀井
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrolidine compound having excellent monoamine reuptake inhibitory activity and useful as a therapeutic / preventive agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence and the like.
  • the monoamine neurotransmitters serotonin (5-HT), norepinephrine (NE), and dopamine (DA) are widely present in the brain and have various functions such as neurotransmission via their receptors. .
  • serotonin transporter: SERT, norepinephrine transporter: NET and dopamine transporter: DAT neurotransmission Ends.
  • Compounds showing inhibitory activity on monoamine reuptake are known to be effective in various diseases including neuropsychiatric diseases such as depression, and are widely used as therapeutic agents.
  • Triple Reuptake Inhibitor A compound that inhibits three types of reuptake, serotonin, norepinephrine, and dopamine, is called Triple Reuptake Inhibitor, and is expected to be used as a therapeutic agent for neuropsychiatric disorders and the like.
  • Depressive drugs include tricyclic antidepressants (TCA) typified by imipramine, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) typified by fluoxetine, and selective serotonin norepinephrine typified by venlafaxine.
  • TCA tricyclic antidepressants
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRI norepinephrine / dopamine reuptake inhibitors such as bupropion, monoamine oxidase inhibitors, etc. are used. From a point etc., it cannot necessarily be said that satisfaction is high (refer nonpatent literatures 1 and 2).
  • TCA, SSRI and SNRI are not only for depression, but also for neuropsychiatric disorders such as anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, diabetic pain, myofibrosis, etc. There are also reports that it is useful as a treatment for pain in the stomach or as a treatment for gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome.
  • cycloalkylamine derivatives see Patent Documents 1 and 2
  • pyrrolidine derivatives see Patent Documents 3 and 4
  • bicycloamine derivatives Patent Documents 5 and 6
  • indole derivatives see Patent Document 7
  • bicyclo derivatives Patent Documents 8-10 and the like are known.
  • Patent Document 11 discloses a compound useful as a therapeutic agent for central nervous disease such as depression and anxiety caused by monoamine reuptake inhibitory action.
  • Ar represents a disubstituted phenyl group
  • R 1 and R 2 independently represent hydrogen, C 1-10 alkyl, and the like
  • R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, and the like.
  • Patent Document 12 includes, for example, formulas as therapeutic agents for diabetes, obesity, and metabolic diseases by 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase (11 ⁇ HSD) inhibitory action.
  • 11 ⁇ HSD 11- ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase
  • Patent Document 13 describes, as an anti-obesity drug based on melanocortin receptor agonist activity, for example, a formula
  • Patent Document 14 discloses an intermediate of a compound useful as a therapeutic agent for diabetic complications due to laminin / nidogen interaction inhibitory activity.
  • Patent Document 15 discloses a compound useful as a therapeutic agent for central nervous system diseases caused by increased brain levels of catecholamine, dopamine, and norepinephrine.
  • Patent Document 16 discloses a compound useful as a therapeutic agent for central nervous system diseases due to an increase in brain levels of catecholamine, dopamine, and norepinephrine.
  • Ar represents phenyl, thiophenyl, furanyl, etc.
  • R 1 and R 2 independently represent fluorine or chlorine
  • R 3 represents hydrogen, methyl, etc.
  • X represents fluorine or hydroxy.
  • Monoamine serotonin, norepinephrine, dopamine, etc.
  • reuptake inhibitory activity useful as a preventive or therapeutic agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence, etc.
  • Development of a compound having excellent properties in terms of action time, specificity, low toxicity and the like is desired.
  • the present invention is a compound having a chemical structure different from known compounds including the above-mentioned compounds, having a monoamine reuptake inhibitory activity and the like, and novel such as depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence
  • the purpose is to provide preventive and therapeutic drugs.
  • X is optionally substituted lower alkylene, —CO—, —CH 2 CO— or an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring
  • R 1 is hydroxy, cyano, optionally substituted amino, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted mercapto, Substituted sulfonyl or optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl, or an optionally substituted alkoxycarbonyl
  • R 3 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 4 to R 13 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or lower alkyl, In this case, At least one group of R 9 to R 13 represents a halogen atom or lower alkyl, or R 4 to R 9, R 12 and R 13 are the same
  • R 2 is a hydrogen atom and X—R 1 is —COOH
  • R 2 is a hydrogen atom, X is —CO—
  • R 1 is optionally substituted lower alkoxy
  • trans-N-2-adamantyl -3- (4-chlorophenyl) -prolinamide and
  • (3R) -3- (2-naphthalenyl) -L-prolyl-L-asparaginyl-L-alanyl-L-valineamide) ].
  • R 10 and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (provided that at least one of R 10 and R 11 is a halogen atom), R 9 , R 12 and R 13 are all hydrogen atoms, the compound according to the above [1] or a salt thereof, [3] The compound or a salt thereof according to the above [1], wherein R 10 and R 11 are chlorine atoms, and R 9 , R 12 and R 13 are all hydrogen atoms, [4] X represents C 1-6 alkylene optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl, —CO—, —CH 2 CO—, or a nitrogen atom, a sulfur atom and A 5-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms, R 1 is (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (4) C 3-6 cycl
  • R 1 is (1) a nitrogen atom other than a carbon atom and one nitrogen atom, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl, oxo, hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl; A 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one heteroatom selected from oxygen atoms, or (2) C 1-6 alkyl, amino, C 3-6 cycloalkyl, C 1 -6 alkoxy C 1-6 alkyl, halogen atom, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, carbamoyl and C 1 Represents an amino optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from -6 alkoxycarbamoyl; R 2 to R 9 represent a hydrogen atom, R 10 represents a halogen atom, R 11 represents a hydrogen
  • R 1 is (1) pyrrolidinyl optionally substituted with one substituent selected from hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl, or (2) C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1- It represents alkyl kill, aminosulfonyl, an amino substituted with 1 or 2 substituents selected from carbamoyl and mono- -C 1-6 alkoxy carbamoyl, R 2 to R 9 represent a hydrogen atom, R 10 and R 11 represent a halogen atom, R 12 and R 13 represent a hydrogen atom, The compound or a salt thereof according to the above [1], [7] ( ⁇ )-2,3-cis-3- (3,4-dichlorophenyl) -N, N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide or a salt thereof, [8] [(2R, 3R) -3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-2-yl] [(3S) -3-hydroxypyrroli
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof has excellent monoamine (serotonin, norepinephrine, dopamine, etc.) reuptake inhibitory activity, for example, depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence, etc. It is useful as a preventive and therapeutic drug for
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • lower alkyl includes linear or branched alkyl, for example, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl). , Tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,2, 2-trimethylpropyl etc.), preferably C 1-4 alkyl.
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • Tert-butyl 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-
  • lower alkoxy includes linear or branched alkoxy, for example, C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, tert-butoxy, 1-methylpropoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 1 , 2-dimethylbutoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, etc.), preferably C 1-4 alkoxy.
  • C 1-6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- Butoxy, tert-butoxy, 1-methylpropoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylprop
  • alkoxycarbonyl includes linear or branched alkoxycarbonyl, for example, C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl) , Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), preferably C 1-4 alkoxy-carbonyl.
  • lower alkylene includes linear alkylene, for example, C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene), preferably C 1-4 alkylene is mentioned.
  • C 1-6 alkylene eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene
  • examples of the “cyclic amino” of “optionally substituted cyclic amino” include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1- Examples thereof include 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) cyclic amino such as imidazolyl.
  • the “5-membered heterocycle” of the “optionally substituted 5-membered heterocycle” includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ( 5- to 5-membered heterocyclic ring is preferable.
  • Aromatic heterocycles eg, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxadiazolidine (eg, 1,2,4-oxadiazolidine, 1,3,4) -Oxadiazolidine), thiadiazolidine (eg, 1,2,4-thiadiazolidine, 1,3,4-thiadiazolidine), pyrroline, oxazoline, isoxazoline, thiazoline, isothiazoline, imidazoline, pyrazoline, oxadiazo Phosphorus (e
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” includes a nitrogen atom in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, Examples thereof include a 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) heteroatoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” may contain 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom 4- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) nitrogen-containing heterocyclic group (preferably non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group) (for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl) , Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl (eg, 1,4-diazepanyl), oxazepanyl (eg, 1,4-oxazepanyl), oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl
  • the “fused heteroaromatic ring” of the “optionally substituted fused heteroaromatic ring” formed by R 10 and R 11 together with the adjacent benzene ring includes a nitrogen atom, sulfur other than the carbon atom 9- to 14-membered (preferably 9- or 10-membered) condensed heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from atoms and oxygen atoms (for example, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, benzo [c] Thiophene, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phenanthridine, acridine, phenazine and the like.
  • the “lower alkyl” of the “optionally substituted lower alkyl” may have, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (2) cyano, (3) hydroxy, (4) Nitro, (5) Formyl, (6) amino, (7) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, Ethylmethylamino), (8) C 1-6 alkyl-carbonylamino (preferably C 1-4 alkyl-carbonylamino) (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, etc.), (9) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (preferably C 1-4 alkoxy-carbonylamino) (eg,
  • the “lower alkyl” of the “optionally substituted lower alkyl” may have The thing similar to a good substituent is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the “alkoxycarbonyl” of the “optionally substituted alkoxycarbonyl” may have, the “lower alkyl” of the “optionally substituted lower alkyl” may have The thing similar to a good substituent is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the “lower alkylene” of the “lower alkylene which may be substituted” may have, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (2) cyano, (3) hydroxy, (4) Nitro, (5) optionally substituted lower alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl) Substituents selected from the above and the like. The number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the “mercapto” of the “optionally substituted mercapto” may have, (1) C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert -Pentyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl), (2) C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl), (3) C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl), (4) C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-na
  • Examples of the substituent that the “sulfonyl” of the “substituted sulfonyl” may have include the same substituents as the substituent that the “mercapto” of the “optionally substituted mercapto” may have. It is done.
  • phenyl of “optionally substituted phenyl” may have, (A) the substituent which the “lower alkyl” of the “optionally substituted lower alkyl” may have, and (b) (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom) , iodine), hydroxy and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy) (e.g., methoxy, ethoxy, to 1 selected from propoxy) optionally substituted with 1-3 substituents C 1 -6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl,
  • the substituent that the “cyclic amino” of the “optionally substituted cyclic amino” may have the oxo and the “phenyl” of the “optionally substituted phenyl” may have The thing similar to a good substituent is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the “phenyl” of the above-mentioned “optionally substituted phenyl” has.
  • the thing similar to the substituent which may be mentioned is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • Examples of the substituent that the “4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” may have include oxo and the above-mentioned “substituted” Examples thereof include the same substituents that the “phenyl” of “may be phenyl” may have.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the substituent that the “naphthalene ring” of the “optionally substituted naphthalene ring” or the “fused heteroaromatic ring” of the “optionally substituted condensed heteroaromatic ring” may have, the above-mentioned “ The thing similar to the substituent which "phenyl” of "the phenyl which may be substituted” may have is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • Saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl
  • a sulfonylamino substituted with one substituent selected from (14) (a) (i) amino optionally mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl (preferably amino optionally mono- or di-substituted with C 1-4 alkyl, For example, amino, ethylamino, ethylmethylamino), (Ii) oxo, (Iii) an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) (Preferably 1 or 2, more preferably 1) 4 to 10 membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as morpholinyl, Piperazin
  • C 1-6 alkoxycarbamoyl means mono- or di-C 1-6 alkoxycarbamoyl.
  • the “optionally substituted lower alkylene” represented by X is 1 to 4 selected from lower alkyl (preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl), halogen atom and hydroxy And C 1-6 alkylene (preferably C 1-4 alkylene) which may be substituted with these substituents.
  • Another preferred embodiment of the “optionally substituted lower alkylene” represented by X is C 1-6 alkylene.
  • the “optionally substituted 5-membered heterocyclic ring” represented by X may further have a substituent at a substitutable position in addition to R 1 .
  • the “5-membered heterocycle” of the “optionally substituted 5-membered heterocycle” represented by X includes 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom ( A 5-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 is preferred.
  • Examples include azole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole and the like.
  • oxadiazole eg, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane
  • thiadiazole eg, 1,2 , 3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, and more preferably oxadiazole (eg, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-).
  • the “5-membered heterocycle” of the “optionally substituted 5-membered heterocycle” represented by X may have, (1) a halogen atom, (2) hydroxy, and (3) hydroxy, and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy) 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl selected from (preferably C 1-4 alkyl) 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from
  • the “optionally substituted 5-membered heterocycle” represented by X is a 5-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Is preferred.
  • the X, 1 to the four C 1-6 alkyl optionally substituted by C 1-6 alkylene (preferably, optionally substituted with one to four C 1-4 alkyl C 1- 4- alkylene), —CO—, —CH 2 CO— or a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, 1, 2 , 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole).
  • Another preferred example of X is C 1-6 alkylene (preferably C 1-4 alkylene), —CO—, —CH 2 CO—, and among them, C 1-6 alkylene (preferably, C 1-4 alkylene), —CO—.
  • R 1 As the “optionally substituted amino” represented by R 1 , (1) amino, (2) Mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.), (3) C 3-6 cycloalkylamino (eg, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino), (4) Hydrazino, (5) mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino (preferably mono- or di- (C 1-4 alkylsulfonyl) amino, eg methylsulfonylamino), (6) mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl
  • Saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl
  • a sulfonylamino substituted with one substituent selected from (12) (a) (i) amino optionally mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl (preferably amino optionally mono- or di-substituted with C 1-4 alkyl, For example, amino, ethylamino, ethylmethylamino), (Ii) oxo, (Iii) an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) (Preferably 1 or 2, more preferably 1) 4 to 10 membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as morpholinyl, Piperazin
  • R 1 As another preferred embodiment of the “optionally substituted amino” represented by R 1 , (1) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (2) C 3-6 cycloalkylamino, (3) Hydrazino, (4) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, Halogen atoms, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, Examples include carbamoyl and amino optionally substituted with one or two substituents selected from C 1-6 alkoxycarbamoyl.
  • R 1 As still another preferred embodiment of the “optionally substituted amino” represented by R 1 , C 1-6 alkyl, amino, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, Halogen atoms, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, And amino optionally substituted with one or two substituents selected from carbamoyl and C 1-6 alkoxycarbamoyl.
  • R 1 As the “optionally substituted amino” represented by R 1 , (1) amino, (2) Mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.), (3) Hydrazino, (4) mono- or di- (C 1-6 alkylsulfonyl) amino (preferably mono- or di- (C 1-4 alkylsulfonyl) amino, eg methylsulfonylamino), (5) mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (preferably mono- or di- (C 1-4 alkyl-carbonyl) amino, eg methylcarbonylamino), (6) mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino
  • Saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl) Sulfonylamino substituted with one substituent selected from: and (11) (a) (i) amino optionally mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl (preferably C 1 Amino optionally mono- or di-substituted with -4 alkyl, such as amino, ethylamino, ethylmethylamino), (Ii) oxo, (Iii) an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) (Preferably 1 or 2, more preferably 1) 4 to 10 membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as morpholinyl, Pipe
  • the “optionally substituted lower alkyl” represented by R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy (preferably C 1 -4 alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl).
  • the “optionally substituted lower alkoxy” represented by R 1 is C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (a) to (f): (Preferably C 1-4 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.) (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) oxo, (D) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino, such as ethylamino), (E) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (eg, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl), and (f) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom)
  • phenyl represented by R 1 , (1) a halogen atom, (2) cyano, (3) hydroxy, (4) Nitro, (5) Formyl, (6) amino, (7) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino), (8) C 1-6 alkyl-carbonylamino (preferably C 1-4 alkyl-carbonylamino), (9) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (preferably C 1-4 alkoxy-carbonylamino), (10) C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (preferably C 1-4 alkyl-carbonyloxy), (12) Carboxy, (13) C 1-6 alkoxy - carbonyl (preferably C 1-4 alkoxy - carbonyl), and (14) 1 to 3 halogen atoms optionally substituted by a C 1-6 alky
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 1 is a nitrogen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom.
  • a 4- to 10-membered saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocycle which may contain 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) heteroatoms selected from sulfur atom and oxygen atom Groups as well as phthalimide are preferred.
  • Examples of the 4- to 10-membered saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl (eg, 1,4-diazepanyl), oxazepanyl (eg, 1, 4-oxazepanyl), oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxadiazolidinyl (eg, 1,2,4-oxadiazolidinyl, 1,3,4-oxadiazinyl) Lysinyl), thiadiazolidinyl (eg, 1,2,4-thiadiazolidinyl, 1,3,4-thiadiazolidinyl), 1,3,8-triazaspir
  • the saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group may contain one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom and one nitrogen atom.
  • 4- to 10-membered saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group more preferably 1,3,8-triazaspiro [4.5] decanyl, azetidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl .
  • the 4- to 10-membered saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group and phthalimide are preferably bonded to X through a nitrogen atom.
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 1 may have, (1) a halogen atom (eg, fluorine atom), (2) hydroxy, (3) hydroxy, and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy) 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl selected from (preferably C 1-4 alkyl, Eg methyl), (4) optionally substituted C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy, such as methoxy), (5) an optionally substituted carbamoyl (preferably mono or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, more preferably mono or di-C 1-4 alkyl-carbamoyl, eg dimethylcarbamoyl), and (6) oxo 1 to 3 substituents selected from
  • Examples of the “optionally substituted mercapto” represented by R 1 include a mercapto optionally substituted with C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl, such as methyl). , Ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio.
  • “Substituted sulfonyl” represented by R 1 includes sulfonyl substituted with C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl, such as methyl), and examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, Examples include isopropylsulfonyl and butylsulfonyl.
  • R 1 (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.), (4) C 3-6 cycloalkylamino (eg, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino), (5) Hydrazino, (6) C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (7) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the following (a)
  • Saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl
  • R 1 As another preferred embodiment of R 1 , (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (4) C 3-6 cycloalkylamino, (5) Hydrazino, (6) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (7) C 1-6 alkoxy optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (8) phenyl, (9)
  • substituents selected from the following (a) to (e), selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom A 4- to 10-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one heteroatom, (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) hydroxy, and C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl selected from alkoxy, (D) C 1-6 alk
  • R 1 (1) C 1-6 alkyl, Oxo, One heteroatom selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl A 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may be contained, and (2) C 1-6 alkyl, amino, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, Halogen atoms, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, And amino optionally substituted with one or two substituents selected from carbamoyl and C 1-6 alkoxycarbamoyl.
  • Halogen atom represented by R 2 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom.
  • the “optionally substituted lower alkyl” represented by R 2 is 1 selected from a halogen atom (for example, a chlorine atom), hydroxy and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy, for example, methoxy). C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl such as methyl) which may be substituted with 3 substituents.
  • a halogen atom for example, a chlorine atom
  • C 1-6 alkoxy preferably C 1-4 alkoxy, for example, methoxy
  • C 1-6 alkyl preferably C 1-4 alkyl such as methyl
  • the “optionally substituted alkoxycarbonyl” represented by R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy). And C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably C 1-4 alkoxy-carbonyl). Of these, C 1-6 alkoxy-carbonyl is preferable.
  • alkoxycarbonyl represented by R 2
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl is preferable, and C 1-4 alkoxy-carbonyl is more preferable.
  • R 2 (1) a hydrogen atom, (2) C 1 -C 1 which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atom (eg chlorine atom), hydroxy and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy, eg methoxy) 6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl, such as methyl) or (3) C 1-6 alkoxy-carbonyl (preferably C 1-4 alkoxy-carbonyl) is preferred, Substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a hydrogen atom, or (2) a halogen atom (eg chlorine atom), hydroxy and C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy, eg methoxy) More preferably C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl, eg methyl), More preferred is a hydrogen atom.
  • halogen atom eg chlorine atom
  • hydroxy and C 1-6 alkoxy preferably C 1-4 alkoxy, eg methoxy
  • 6 alkyl
  • R 3 represents a hydrogen atom or lower alkyl.
  • C 1-6 alkyl is preferable, and C 1-4 alkyl is more preferable.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (preferably methyl, ethyl). R 3 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 to R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or lower alkyl.
  • the “halogen atom” represented by R 4 to R 8 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “lower alkyl” represented by R 4 to R 8 is preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl.
  • R 4 to R 8 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl), more preferably a hydrogen atom.
  • R 9 to R 13 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or lower alkyl, and in this case, at least one group of R 9 to R 13 represents a halogen atom or a lower alkyl group, or R 9, R 12 and R 13 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or lower alkyl, and each of R 10 and R 11 may be substituted together with the adjacent benzene ring. It forms a naphthalene ring or an optionally substituted fused heteroaromatic ring. Particularly preferably, R 9 to R 13 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl.
  • At least one group of R 9 to R 13 is a halogen atom or C 1 1-6 alkyl, or, R 9, R 12 and R 13 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl, R 10 and R 11 are, benzene, each of which adjacent Together with the ring, it forms a naphthalene ring.
  • halogen atom represented by R 9 to R 13
  • examples of the “halogen atom” represented by R 9 to R 13 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferably they are a fluorine atom or a chlorine atom, More preferably, it is a chlorine atom.
  • the “lower alkyl” represented by R 9 to R 13 is preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl.
  • the optionally substituted naphthalene ring formed by R 10 and R 11 together with the adjacent benzene ring is 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (for example, fluorine atoms). An optionally substituted naphthalene ring is exemplified.
  • the optionally substituted condensed heteroaromatic ring formed by R 10 and R 11 together with the adjacent benzene ring is 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (for example, chlorine atoms) 9- to 14-membered (preferably 9- or 10-membered) condensed heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, optionally substituted by a group ( Preferably, indazole is used.
  • R 10 and R 11 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (provided that at least one of R 10 and R 11 is a halogen atom), and R 9 , R 12 and R 13 are all hydrogen An atom is preferred.
  • R 10 and R 11 are chlorine atoms
  • R 9 , R 12 and R 13 are all hydrogen atoms.
  • Examples of the optionally substituted naphthalene ring or the optionally substituted condensed heteroaromatic ring formed by R 10 and R 11 together with the adjacent benzene ring include (1) a halogen atom, (2) hydroxy, (3) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably C 1-4 alkyl), and (4) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy)
  • the condensed heteroaromatic ring is preferably a 9- to 14-membered (preferably 9- or 10-membered) condensed heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • Examples include benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, benzo [c] thiophene, indole, isoindole, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline and the like.
  • R 4 to R 9, R 12 and R 13 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl), and R 10 and R 11 are each It is preferable to form a naphthalene ring or a condensed heteroaromatic ring together with an adjacent benzene ring.
  • R 4 to R 9, R 12 and R 13 all represent a hydrogen atom, and R 10 and R 11 together with an adjacent benzene ring form a naphthalene ring or a condensed heteroaromatic ring. Is more preferable.
  • Preferred examples of compound (I) include X is 1 to 4 amino C 1-6 alkyl optionally substituted by C 1-6 alkylene (preferably, one to four C 1-4 optionally C 1-4 optionally substituted by alkyl Alkylene), —CO—, —CH 2 CO—, or a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, 1, 2, 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole)
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.), (4) C 3-6 cycloalkyla
  • Saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl
  • compound (I) examples include X is 1 to 4 amino C 1-6 alkyl optionally substituted by C 1-6 alkylene (preferably, one to four C 1-4 optionally C 1-4 optionally substituted by alkyl Alkylene), —CO—, —CH 2 CO—, or a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms (eg, 1, 2, 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole)
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino), (4) C 3-6 cycloalkylamino, (5) Hydrazino, (6) C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (7) C 1-6 alkoxy (preferably C 1-4 alkoxy) optionally
  • X and R 1 include the following embodiments.
  • X is 1 to 4 amino C 1-6 alkyl optionally substituted by C 1-6 alkylene (preferably, one to four C 1-4 optionally C 1-4 optionally substituted by alkyl Alkylene)
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.),
  • C 1-6 alkyl preferably C 1-4 alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl
  • C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the
  • methylsulfonylamino (8) mono- or di- (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino (preferably mono- or di- (C 1-4 alkyl-carbonyl) amino, eg methylcarbonylamino), (9) mono- or di- (C 1-6 alkoxy-carbonyl) amino (preferably mono- or di- (C 1-4 alkoxy-carbonyl) amino, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino), (10) amino, (11) cyclic amino, (12) phthalimide, (13) (a) an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) Or 4 to 10-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be contained (preferably 1 or 2, more preferably 1)), (B) aminocarbonylimino
  • Saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, thiomorpholinyl, piperazinyl, morpholinyl)
  • a sulfonylamino substituted with one substituent selected from (16) (a) (i) amino optionally mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl (preferably amino optionally mono- or di-substituted with C 1-4 alkyl, More preferably, amino, ethylamino, ethylmethylamino), (Ii) oxo, (Iii) an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom) (Preferably 1 or 2, more preferably 1) 4 to 10 membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group such as morpholinyl, Pipe
  • X is —CO— or —CH 2 CO—;
  • R 1 is (1) Mono- or di-C 1-6 alkylamino (preferably mono- or di-C 1-4 alkylamino) (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, di-) Propylamino, ethylmethylamino, etc.), (2) C 3-6 cycloalkylamino (eg, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino), (3) Hydrazino, (4) C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (5) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • X is a 5-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (eg, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,3 4-oxadiazole),
  • R 1 is (1) Compound (I) which is C 1-6 alkyl (preferably C 1-4 alkyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, or (2) phenyl .
  • suitable examples of compound (I) include the following compounds (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) and (I-5) ).
  • Compound (I-1) The compound (I), X is C 1-6 alkylene optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl, —CO—, —CH 2 CO—, or a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • R 1 is (1) hydroxy, (2) cyano, (3) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (4) C 3-6 cycloalkylamino, (5) Hydrazino, (6) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (7) C 1-6 alkoxy optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (8) phenyl, (9)
  • substituents selected from the following (a) to (e), selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom
  • a 4- to 10-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one heteroatom, (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) hydroxy, and C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6
  • R 1 is (1) cyano, (2) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (3) C 3-6 cycloalkylamino, (4) Hydrazino, (5) C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy, (6) phenyl, (7)
  • substituents selected from the following (a) to (e), selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom A 4- to 10-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one heteroatom, (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) hydroxy, and C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl selected from alkoxy, (D) C 1-6 alkoxy, and (e) oxo, or (8) Amino, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, halogen
  • the “5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom” in the definition of X of the compound (I-1) is preferably 1, 2,4-oxadiazole and 1,3,4-oxadiazole, and in the definition of R 1 , a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom
  • the “4- to 10-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one atom” is preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • R 1 is (1) a nitrogen atom other than a carbon atom and one nitrogen atom, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl, oxo, hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl; A 5- or 6-membered saturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain one heteroatom selected from oxygen atoms, or (2) C 1-6 alkyl, amino, C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, halogen atom, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, carbamoyl And an amino optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkoxycarbam
  • a hetero atom selected from a nitrogen atom and an oxygen atom may be contained in addition to the carbon atom and one nitrogen atom.
  • the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • R 1 is (1) pyrrolidinyl optionally substituted with one substituent selected from hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl, or (2) C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 Represents an amino substituted with one or two substituents selected from alkylkylsulfonyl, aminosulfonyl, carbamoyl and mono-C 1-6 alkoxycarbamoyl;
  • R 2 to R 9 represent a hydrogen atom
  • R 10 and R 11 represent a halogen atom
  • R 12 and R 13 represent a hydrogen atom, Compound.
  • R 1 is (1) pyrrolidinyl optionally substituted with one substituent selected from hydroxy and hydroxy C 1-6 alkyl, or (2) C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylkylsulfonyl, aminosulfonyl And a compound representing amino substituted with one substituent selected from carbamoyl and mono-C 1-6 alkoxycarbamoyl.
  • the compounds described in Examples 1 to 232 and the like are preferable.
  • the compound (I) the following compounds or salts thereof are particularly preferable.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, phthalic acid, etc., when the compound has a basic functional group.
  • salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) And ammonium salts.
  • Compound (I) includes within its scope solvates (eg hydrates) and non-solvates.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • Compound (I) may be a deuterium converter. Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation or tautomerism may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof and a raw material compound thereof can be produced by a method known per se, for example, by a method shown in the following scheme.
  • room temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of compound (I) etc. are mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method. At that time, it can be purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the protecting group PRG refers to a protecting group for the nitrogen atom of an amine or amide.
  • Green's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition 4 th Edition it can be used protecting groups described in 2006. Moreover, when introduction
  • preferred PRG includes tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl and the like.
  • LG includes, for example, a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methane) optionally substituted with a halogen atom.
  • a halogen atom eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy eg, methane
  • C 6-10 arylsulfonyloxy eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • reaction when performing alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, esterification reaction, amidation reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, reductive amination reaction, etc.
  • the reaction is carried out according to a method known per se.
  • a method for example, Organic Functional Group Preparations (ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS), 2nd edition, Academic Press, Inc., published in 1989; Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organics) Transformations), VCH Publishers Inc. And the method described in 1989.
  • solvent examples include hydrocarbon solvents, alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, sulfoxide solvents, ketone solvents, esters. It refers to a system solvent, a carboxylic acid solvent, water, etc., and these may be used in a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • Compound (Ia) can be produced by deprotection of compound (II).
  • Deprotection for example Greens Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4 th Edition), can be carried out according to the method described in 2006. Specifically, it can be carried out by acid treatment, alkali hydrolysis, catalytic hydrogenation reaction or the like.
  • the protecting group PRG a general amine protecting group can be used, and preferred examples include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl, methyl and the like.
  • the protecting group PRG is tert-butoxycarbonyl or acetyl
  • deprotection using an acid is preferred.
  • Step 1 is generally performed in a solvent used for organic synthesis, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ether solvents (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, Diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc.), ester solvents (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acid solvents (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogenated hydrocarbons Solvent (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-d
  • the “solvent” is preferably an ester solvent (for example, ethyl acetate), an alcohol solvent (for example, ethanol) or the like, and the protecting group PRG is an acetyl group.
  • the “solvent” is preferably an alcohol solvent (eg, ethanol).
  • Preferred examples of the “acid” include hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the amount of the “acid” to be used is generally 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.1 hour to about 24 hours. It's time.
  • deprotection can also be performed by a catalytic hydrogenation reaction or the like.
  • the “catalytic hydrogenation reaction” can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the “catalyst” include palladium (eg, palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (eg, developed nickel catalyst, etc.), platinum (eg, platinum oxide, platinum carbon, etc.), rhodium.
  • the amount of the “catalyst” to be used is generally 0.001 to 1 molar equivalent, preferably 0.01 to 0.2 molar equivalent, per 1 mol of compound (II).
  • the “solvent” is preferably an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), an ether solvent (eg, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), an ester solvent (eg, ethyl acetate, etc.), An acid solvent (for example, acetic acid etc.), water, or mixtures thereof are mentioned.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
  • Compound (I) can be produced by reductive alkylation of compound (Ia).
  • the reaction is described, for example, in Organic Reactions, vol. 59, 1-714 (2002), and can be carried out by subjecting compound (Ia) and an imine intermediate produced from the corresponding aldehyde or ketone to a reduction reaction.
  • the amount of aldehyde or ketone to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia).
  • Examples of the reducing agent used include aluminum reagents (eg, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al), and alane. (AlH 3 )), boron reagents (eg, borane (BH 3 ), 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), sodium borohydride (NaBH 4 ), sodium cyanoborohydride ( NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) and the like).
  • aluminum reagents eg, lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al), and alane. (AlH 3 )
  • the amount of the “reducing agent” to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia).
  • an acid may be added to promote the reaction.
  • Preferred examples of the “acid” include acetic acid.
  • the amount of the “acid” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ia).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. It is.
  • Compound (II) can be produced by the following [Production Method A] to [Production Method G].
  • [Production Method A] is Compound (IIa)
  • [Production Method B] is Compound (IIb) and (IIc)
  • [Production Method C] is Compound (IId)
  • [Production Method D] is Compound (IIe), (IIf) ) And (IIg)
  • [Production E] is compound (IIh) (IIi) and (IIj)
  • [Production F] is compound (IIk) and (IIl)
  • [Production G] is compound (IIm). A manufacturing method is shown.
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl, or R 14 and R 15 are substituted together with the nitrogen atom to which they are bonded. It may also form a 3- to 8-membered cyclic amino. ]
  • Step 3 Compound (IIa) can be produced by amidation of compound (III).
  • Step 3 can be performed, for example, by the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270, (1990), and the corresponding amine or a hydrochloride thereof and a condensing agent (for example, Carbodiimides (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc.), phosphoric acid derivatives (diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc.), 4- (4,6 -Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM: Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 13159, (1999)) is used.
  • DMT-MM Kunishima et al
  • a condensing agent carbodiimide or a salt thereof
  • an appropriate condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy is used as necessary.
  • the amount of “amine or its hydrochloride” to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of the “agent” is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents relative to 1 mol of the compound (III).
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydrides eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal amides eg, lithium amide, sodium
  • Amides lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides eg, sodium methoxide, Strong bases such as sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates eg, sodium carbonate, Inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate,
  • the base to be added to the amidation for example, triethylamine or the like is preferable.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. It is.
  • R 16 represents an optionally substituted lower alkyl.
  • Compound (IIb) can be produced by reduction of the carboxy group of compound (III). Moreover, this process can also be performed without using a protecting group (PRG).
  • the reducing agent is used in an amount of 0.1 molar equivalent to a large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) per mole of compound (III).
  • the “reducing agent” the same as the “reducing agent” described in the above (Step 2) can be used, and among them, lithium aluminum hydride, borane complex (such as borane-THF complex) and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and ether solvents such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 5 Compound (IIc) can be produced by O-alkylation of compound (IIb).
  • Step 5 can be performed by using an alkylating agent in the presence of a base, as described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987).
  • a base those similar to the “base” described in (Step 3) can be used.
  • alkali metal such as sodium hydride or alkaline earth metal hydride, alkali metal such as sodium amide, etc.
  • alkaline earth metal amides or alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the “alkylating agent” is selected depending on R 16 to be introduced, and is a lower alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, the corresponding lower alkyl bromide, the corresponding lower alkyl iodide, the corresponding methane And a lower alkyl sulfonate and a corresponding lower alkyl p-toluenesulfonate.
  • lower alkyl halides such as methyl iodide and ethyl bromide
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIb).
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIb).
  • As the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but ether solvents such as tetrahydrofuran and amide solvents such as N, N-dimethylformamide are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • R 17 represents lower alkyl
  • Step 6 Compound (IId) can be produced by stereoselective reduction of compound (IV).
  • the reducing agent is used in an amount of 0.1 to 100 molar equivalents (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) per 1 mol of compound (IV).
  • the “reducing agent” the same “reducing agent” as described in the above (Step 2) can be used, and among them, sodium borohydride and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 hour. ⁇ About 24 hours.
  • R 16 represents an optionally substituted lower alkyl
  • R 17 represents a lower alkyl
  • R 18 represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aromatic ring group. (Eg, phenyl, aromatic nitrogen-containing heterocyclic group). ]
  • Step 7 Compound (IIe) can be produced by reacting compound (IIr) with a carbon nucleophile. Depending on conditions, compound (IIf) may be obtained. Moreover, this process can also be performed without using a protecting group (PRG).
  • PRG protecting group
  • carbon nucleophile examples include organolithium reagents such as alkyllithium and aryllithium, organomagnesium reagents such as alkylmagnesium halide and arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide, etc.), nitromethane And enol ether compounds such as alkyl enol ethers and alkyl silyl enol ethers, and active methylene compounds such as alkyl or aryl sulfones, malonic acid esters, acetoacetic acid esters, and 1,3-dithiane.
  • organolithium reagents such as alkyllithium and aryllithium
  • organomagnesium reagents such as alkylmagnesium halide and arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, eth
  • organic magnesium reagents such as alkyl magnesium bromide or aryl magnesium bromide (for example, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, propyl magnesium bromide, etc.) are preferable.
  • the amount of the “carbon nucleophile” to be used is generally 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IIr).
  • (Step 7) is performed in the presence of a base as necessary.
  • the “base” those similar to the “base” described in (Step 3) can be used.
  • alkali metal such as sodium hydride or alkaline earth metal hydride, alkali metal such as sodium amide, etc.
  • alkaline earth metal amides or alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIr).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and ether solvents such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 8 Compound (IIg) can be produced by O-alkylation of compound (IIe) according to (Step 5).
  • the base those similar to the “base” described in (Step 3) can be used, and among them, alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkali such as sodium amide, etc.
  • An earth metal amide or an alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxide such as potassium tert-butoxide is preferred.
  • alkylating agent those similar to the “alkylating agent” described in (Step 5) can be used, and among them, lower alkyl halides (methyl iodide, ethyl bromide, etc.) are preferable.
  • the amount of the “base” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIe).
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIe).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl, or R 14 and R 15 are substituted together with the nitrogen atom to which they are bonded. It may also form a 3- to 8-membered cyclic amino. ]
  • Step 9 The hydroxy group of compound (IIb) is converted to a leaving group LG to produce compound (V).
  • a method for converting a hydroxy group into a leaving group LG for example, Organic Functional Group PREPARATIONS, 2nd edition, Academic Press, Inc., published in 1989; Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers Inc. 1989, etc., and the like.
  • the leaving group LG preferably, methanesulfonyloxy, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) and the like can be mentioned.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but ether solvents such as tetrahydrofuran and hydrocarbon solvents such as toluene are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • this process can also be performed without using a protecting group (PRG).
  • PRG protecting group
  • the leaving group LG of compound (V) is substituted with a cyano group to produce compound (IIh).
  • Examples of the method for substituting the leaving group LG with a cyano group include the methods described in ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition, Wiley-InterScience, 1992, and the like.
  • Preferred examples of the cyanating agent include sodium cyanide and potassium cyanide.
  • As the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, an ether solvent such as tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • Step 11 Compound (IIi) can be produced by hydrolysis of compound (IIh).
  • the hydrolysis can be performed by selecting from alkaline conditions and acidic conditions. Hydrolysis under alkaline conditions is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the “base” include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the “base” to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to 1 mol of compound (IIh).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used.
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • reaction time is usually about 0.1 hour to about 48 hours.
  • Hydrolysis under acidic conditions is performed in the presence of an acid in a solvent that does not affect the reaction.
  • an acid hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, a carboxylic acid solvent such as acetic acid or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • the hydrolysis reaction does not proceed under such conditions, for example, the method using sodium peroxide described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 40, 1187, (1975), for example, Journal of the American A method using sodium nitrite in an acidic solvent such as sulfuric acid described in Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 78, 5416, (1956) may be used.
  • an amino protecting group (PRG) is cut
  • Step 12 Compound (IIj) can be produced by amidation of compound (IIi) according to (Step 3), for example, in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270, (1990). It can be performed by the method described.
  • the condensing agent the same “condensing agent” as described in (Step 3) can be used, and among them, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride is preferred.
  • the condensation accelerator 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of amine or its hydrochloride to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIi).
  • the amount of the “condensing agent” to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIi).
  • the amount of the “condensation accelerator” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIi).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. It is.
  • R 17 represents lower alkyl
  • R 18 represents optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aromatic ring group (eg, phenyl, aromatic nitrogen-containing heterocyclic group).
  • Step 13 Compound (IIk) can be produced by esterification of compound (IIi).
  • Examples of the esterification method include the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edited by Chemical Society of Japan), pages 1002 to 1027, and the like.
  • the ester methyl ester or ethyl ester is preferable.
  • the acid catalyst used preferably includes hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as methanol and ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C.
  • reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • compound (IIk) can also be produced via an acid halide.
  • a reagent to be used thionyl chloride, oxalyl chloride and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as methanol and ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • methyl ester can be produced using diazomethane.
  • diazomethane trimethylsilyldiazomethane may be used.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as diethyl ether and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • Step 14 Compound (IIl) can be produced from compound (IIk) according to (Step 7).
  • the carbon nucleophile methylmagnesium bromide and the like are particularly preferable, and as the solvent, the same solvents as the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, ether solvents such as tetrahydrofuran are preferable. .
  • the amount of the “carbon nucleophile” to be used is generally 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIk).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • LG represents a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.).
  • Step 15 Compound (IIm) can be produced by dehalogenation of compound (V). This reaction is also carried out by the reduction reaction using the “reducing agent” described in (Step 2) for compound (V) or the “catalytic hydrogenation reaction” described in (Step 1). A reduction reaction is particularly preferred.
  • the hydride agent is used in an amount of 0.1 molar equivalent to large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) per mole of compound (V). Further, the radical initiator is used in an amount of 0.001 to 10 molar equivalents (preferably 0.01 to 1 molar equivalents) relative to 1 mol of Compound (V). At this time, as the “hydride agent”, tri-n-butyltin hydride and the like are preferable.
  • the “radical initiator” 2,2 ′-(E) -diazene-1,2-diylbis (2-methylpropanenitrile) and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and hydrocarbon solvents such as toluene are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 110 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 hour. ⁇ About 24 hours.
  • Compound (IIn) and Compound (IIo) can be produced by [Production Method H] or [Production Method I] shown below.
  • R 2 represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl
  • R 8 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 17 represents lower alkyl.
  • Compound (cis-IIn) represents a cis form of compound (IIn)
  • compound (trans-IIn) represents a trans form of compound (IIn)
  • Compound (trans-IIo) represents a trans form of compound (IIo).
  • Step 16 Compound (VIII) can be produced by subjecting compound (VI) and compound (VII) to a cycloaddition reaction in the presence of a base.
  • Step 16 is performed in accordance with, for example, the description of Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270, (1990), Chem. Letters, 7, 943, (1998). be able to.
  • the base those similar to the “base” described in (Step 3) can be used, and among them, alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkali such as sodium amide, etc.
  • An earth metal amide or an alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxide such as potassium tert-butoxide is preferred.
  • the amount of the “base” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 17 Compound (IIn) can be produced by reduction of compound (VIII).
  • the reducing agent is preferably triethylsilane, and the amount used is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (VIII).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform or nitrile solvents such as acetonitrile are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 18 Compound (cis-IIn) and compound (trans-IIo) can be produced by hydrolysis of compound (IIn).
  • Step 18 is, for example, a method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270, (1990), Chemistry Letters (Chem. Lett.), 7, 943, (1998) It can be carried out according to step 11).
  • Hydrolysis under alkaline conditions is particularly preferred. Hydrolysis under alkaline conditions is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the “base” to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to 1 mol of compound (IIn).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, alcohol solvents such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, water, and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 48 hours.
  • the ester at the trans position is preferentially hydrolyzed to obtain the compound (trans-IIo).
  • the amino protecting group (PRG) is cleaved during hydrolysis, the amino protecting group (PRG) can be introduced again.
  • R 8 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 17 represents lower alkyl
  • Step 19 Compound (cis-IIo) can be produced by hydrolysis of compound (cis-IIn).
  • Step 19 is, for example, a method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270, (1990), Chemistry Letters (Chem. Lett.), 7, 943, (1998) It can be carried out according to step 11).
  • the hydrolysis can be carried out by selecting from alkaline conditions and acidic conditions, but hydrolysis under acidic conditions is particularly preferred. Hydrolysis under acidic conditions is performed in the presence of an acid in a solvent that does not affect the reaction. As such an acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, a carboxylic acid solvent such as acetic acid or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 48 hours.
  • an amino protecting group (PRG) is cut
  • R 8 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 17 represents lower alkyl.
  • Compound (cis-IIp) represents a cis form of compound (IIp).
  • Compound (trans-IIq) represents a trans form of compound (IIq), and compound (cis-IIq) represents a cis form of compound (IIq).
  • Compound (cis-IIp) represents a cis form of compound (IIp).
  • trans-IIq represents a trans form of compound (IIq)
  • compound (cis-IIq) represents a cis form of compound (IIq).
  • Step 20 Compound (X) can be produced by subjecting compound (VI) and compound (IX) to a cycloaddition reaction in the presence of a base according to (Step 16).
  • a base those similar to the “base” described in (Step 3) can be used, and among them, alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkali such as sodium amide, etc.
  • An earth metal amide or an alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxide such as potassium tert-butoxide is preferred.
  • the amount of the “base” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 21 Compound (XI) can be produced by reduction of compound (X) according to (Step 17).
  • the reducing agent is preferably triethylsilane, and the amount used is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (X).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform or nitrile solvents such as acetonitrile are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 22 Compound (IIq) can be produced by hydrolyzing compound (XI) under acidic conditions according to (Step 11).
  • the hydrolysis proceeds with decarboxylation.
  • Hydrolysis under acidic conditions is performed in the presence of an acid in a solvent that does not affect the reaction.
  • an acid hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, a carboxylic acid solvent such as acetic acid or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C.
  • an amino protecting group (PRG) when cut
  • PRG tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like are preferable as the protecting group PRG.
  • Step 23 Compound (IIp) can be produced by esterification of compound (IIq) according to (Step 13).
  • the ester methyl ester, ethyl ester and the like are particularly preferable.
  • the acid catalyst used preferably includes hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as methanol and ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • An ester can also be produced via an acid halide.
  • a reagent to be used thionyl chloride, oxalyl chloride and the like are preferable.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, but alcohol solvents such as methanol and ethanol are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • methyl ester can be produced using diazomethane.
  • trimethylsilyldiazomethane may be used.
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, alcohol solvents such as methanol and ethanol, or ether solvents such as diethyl ether are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • the amino protecting group (PRG) is cleaved during esterification, the amino protecting group (PRG) can be introduced again by the method described above. Of these, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like are preferable as the protecting group PRG.
  • Step 24 Compound (cis-IIp), compound (trans-IIq) and compound (cis-IIq) can be produced by hydrolysis of compound (IIp) according to (Step 11).
  • (Step 24) is particularly preferably hydrolysis under alkaline conditions. Hydrolysis under alkaline conditions is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the “base” to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to 1 mol of compound (IIp).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used. Among them, an alcohol solvent such as ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 hour. ⁇ About 24 hours. Note that the ester at the trans position is preferentially hydrolyzed due to steric hindrance between the amino protecting group (PRG) and the benzene ring at the 3-position of pyrrolidine.
  • PRG amino protecting group
  • an amino protecting group (PRG) when cut
  • PRG amino protecting group
  • tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like are preferable as the protecting group PRG.
  • compound (I-1) a compound in which R 4 and R 5 are hydrogen atoms (referred to as compound (I-1)) can also be produced by [Production Method K] shown below.
  • R 17 represents lower alkyl
  • Step 25 Compound (XIV) can be produced by addition reaction of compound (XIII) to compound (XII).
  • Step 25 is, for example, Angewante Chemie International Edition (Angew. Chem. Int. Ed.), 46, 2124, (2007), Australian Journal of Chemistry (Aust. J. Chem.), 47, 1441, (1994).
  • base those similar to the “base” described in (Step 3) can be used, and among them, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 Amidines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) are preferred.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5 Amidines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, a nitrile solvent such as acetonitrile and an ether solvent such as tetrahydrofuran are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 hour. ⁇ About 24 hours.
  • Compound (XV) can be produced by a reduction reaction of the nitro group of compound (XIV) followed by a cyclization reaction.
  • Examples of the method for reducing the nitro group include the methods described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edited by The Chemical Society of Japan), pages 1333 to 1335, and the like.
  • zinc, iron, tin, tin (II) chloride, and the like are often used, and zinc is particularly preferable.
  • the reaction can be carried out even under neutral or alkaline conditions.
  • the amount of zinc used is usually 0.1 to a large excess, preferably 1 to 100 molar equivalents, relative to 1 mole of compound (XIV).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and among them, a carboxylic acid solvent (for example, acetic acid and the like) is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 150 hours, preferably about 0.5 hours to about 72 hours. It's time.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • Catalyst examples include palladium (eg, palladium carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc.), nickel (eg, developed nickel catalyst), platinum (eg, platinum oxide, platinum carbon, etc.), Rhodiums (for example, rhodium carbon) and the like can be mentioned.
  • the amount of the “catalyst” to be used is generally 0.001 to 1 molar equivalent, preferably 0.01 to 0.1 molar equivalent, per 1 mol of compound (XIV).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
  • Step 27 Compound (I-1a) can be produced by reduction of compound (XV).
  • the reducing agent the same “reducing agent” as described in the above (Step 2) can be used, and among them, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex and the like) and the like are preferable.
  • the “reducing agent” is generally used in 1 molar equivalent to large excess, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XV).
  • the solvent those similar to the “solvent” described in the above (Step 1) can be used, and ether solvents such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 hour to about 72 hours, preferably about 0.3 Time to about 24 hours.
  • Step 28 Compound (I-1b) can be produced by reductive alkylation of compound (I-1a).
  • the reaction is described, for example, in Organic Reactions, vol. 59, 1-714 (2002), or according to (Step 2).
  • the compound (I-1a) and an imine intermediate produced from the corresponding aldehyde or ketone are subjected to a reduction reaction. Is done.
  • the amount of aldehyde or ketone to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (I-1a).
  • As the reducing agent those similar to the “reducing agent” described in the above (Step 2) can be used.
  • the amount of the “reducing agent” to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (I-1a).
  • an acid may be added to promote the reaction.
  • Preferred examples of the “acid” include acetic acid.
  • the amount of the “acid” to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 1 molar equivalents, per 1 mol of compound (I-1a).
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. It is.
  • Compound (II) may be prepared by a method other than the above by using Tetrahedron Letters, 44, 6779, (2003); Il Pharmaco, 54, 461, (1999); Tetrahedron Letters. (Tetrahedron Lett.), 48, 8695, (2007), and the like.
  • Compound (II) can also be produced by [Production Method L] shown below.
  • R 19 represents C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, carbamoyl or C 1-6 alkoxycarbamoyl. Represents. ]
  • Step 29 Compound (IIs) can be produced by aminating the hydroxyl group of compound (IIb).
  • the “amination” is, for example, a method by azidation and subsequent reduction described in Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 123, 9465, (2001), or tetrahedron. 50, 12713, (1994), followed by substitution with phthalimide and subsequent deprotection.
  • Compound (IIt) can be produced by acylating, carbamoylating, sulfonylating, or sulfamoylating the amino group of compound (IIs).
  • Acylation can be carried out, for example, by condensation of acid chloride, carbamoylation, for example, isocyanate, and sulfonylation, for example, by condensation of sulfonyl chloride with amine (IIs).
  • the sulfamoylation can be carried out, for example, by using the reagent described in Organic Letters, 14, 2241 (2001) and deprotecting the resulting intermediate.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • the compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid)
  • the optical isomers are separated by developing the solution as a single or mixed solution of a buffer solution or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • the separation is performed using a
  • Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxy or a primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal.
  • Compound (I) may have a single crystal form or a mixture of a plurality of crystal forms. Further, the compound (I) may be a co-crystal.
  • Crystals of compound (I) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I).
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature below (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • crystal of the present invention has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • the specific rotation ([ ⁇ ] D ) is measured by using, for example, a polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) and the like. Means degrees.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as compound (I ′)) of the present invention has an excellent monoamine (such as serotonin, norepinephrine, dopamine) reuptake inhibitory activity. Moreover, the compound (I ′) of the present invention has low toxicity and is safe. In particular, it is useful in that it does not exhibit phototoxicity.
  • the compound (I ′) of the present invention can be used for a monoamine in the brain (serotonin, norepinephrine) against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.). Inhibiting the reuptake of monoamines in the brain as a substance having reuptake inhibitory activity, and improving symptoms of neuropsychiatric disorders such as depression and anxiety.
  • the compound (I ′) of the present invention is a monoamine (serotonin, norepinephrine, dopamine) for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human etc.). Etc.) As a substance having reuptake inhibitory activity, it inhibits reuptake of monoamines and improves lower urinary tract symptoms such as stress urinary incontinence.
  • Psychiatric and neurological diseases eg, depression (eg, major depression, cerebrovascular disorder depression, seasonal depression, drug-induced depression, HIV depression, etc.), anxiety (eg, general) sexual anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder), attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), bipolar disorder, mania, recurrent depression, persistent mood emotion disorder ( Eg, mood circulatory disorder, dysthymia, etc.), depressive neurosis, sleep disorder, diurnal rhythm disorder, eating disorder, drug dependence, premenstrual tension, autism, mood disorders due to menopause, senile dementia Mild cognitive dysfunction, hypersomnia, psychosomatic disorder, manic depression, posttraumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, anxiety, obsessive-
  • Pelvic organ prolapse anterior vaginal prolapse, retrovaginal prolapse, uterine prolapse, vaginal prolapse, rectal prolapse (rectal aneurysm), small intestinal aneurysm, cystocele, urethral aneurysm, etc.
  • Other diseases eg, diabetes, obesity, irritable bowel syndrome (IBS), Musm's leg syndrome (RLS), chronic fatigue syndrome, premenstrual syndrome (PMS), functional gastroenteropathy (FD), fecal incontinence, (Digestive system diseases, smoking cessation, various addictions)
  • the compound (I ′) of the present invention is useful as a monoamine reuptake inhibitor, and particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder or stress urinary incontinence.
  • the compound (I ′) of the present invention has a reuptake inhibitory activity for serotonin, norepinephrine and dopamine, and thus is useful as a Triple® Reuptake® Inhibitor.
  • the compound (I ′) of the present invention since the compound (I ′) of the present invention has a norepinephrine reuptake inhibitory activity, it is useful as a norepinephrine reuptake inhibitor.
  • the “monoamine reuptake inhibitor” means a reuptake inhibitor of at least one monoamine selected from serotonin, norepinephrine and dopamine which are neurotransmitters.
  • Monoamine reuptake inhibitors include serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors, serotonin-dopamine reuptake inhibitors Drugs, serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors.
  • the medicament containing the compound (I ′) can be obtained by using the compound of the present invention alone or a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) as a method for producing a pharmaceutical preparation.
  • a method known per se eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules)
  • Lozenges syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, films (eg, oral disintegration) Film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch Suppositories (eg, anal suppositories, Vaginal suppositories), pellets, nasal agents, pulmonary agents (inhalants), eye drops and the like.
  • controlled-release preparations eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules
  • aerosols films (e
  • the preparation of sustained-release preparation can be applied in accordance with the method described in JP-A-9-263545.
  • the medicament containing compound (I ′) can be used orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, intravaginal, Administration to the abdominal cavity, inside the tumor, proximal to the tumor, etc. and direct administration to the lesion).
  • the content of compound (I ′) varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight as compound (I) relative to the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • pharmacologically acceptable carrier examples include excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • Crystalline cellulose alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • lubricant eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.
  • disintegrant eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.
  • diluent eg, Water for injection, physiological saline, etc.
  • additives for example, stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers, isotonic agents, etc.
  • compound (I ′) is used as a dispersant (eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.), storage Agents (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffers (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjusters (eg, sodium phosphate, phosphorus, etc.)
  • a dispersant eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.
  • storage Agents eg, methylparaben, propylparaben, etc.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbito
  • Injectables that can be used as oily suspensions by dispersing with vegetable oils such as sesame oil and corn oil or phospholipids such as lecithin mixed with them, or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812). To do.
  • vegetable oils such as sesame oil and corn oil or phospholipids such as lecithin mixed with them, or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812).
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used together with other drugs.
  • examples of the drug that can be blended or used in combination with compound (I ′) include the following.
  • Other central nervous disease prophylactic / therapeutic drugs Depressive drugs, anxiety drugs (eg, chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazepate, lorazepam, clonazepam, alprazolam and other benzodiazepines), mood stabilizers (eg, carbonic acid carbonate) Lithium), 5-HT2 antagonists (eg, nefazodone, etc.), 5-HT1A agonists (eg, tandospirone, buspirone, Gepiron, etc.), CRF antagonists (eg, Pecacerfont, etc.), ⁇ 3 agonists (eg, Amibegron, etc.) ), Melatonin agonists (eg, ramelteon, ago
  • ⁇ -amyloid vaccine eg., ⁇ -amyloid degrading enzyme, etc.
  • brain function activator eg, aniracetam, nicergoline
  • Parkinson's disease drug eg, dopamine receptor agonist (eg, L-dopa, bromocryptene, pergolide] , Talipexol, Prasipexole, Cabergoline, Adamantazine, etc.), COMT inhibitors (eg, Entacapone, etc.)], Attention deficit / hyperactivity disorder (eg, modafinil, etc.), Amyotrophic lateral sclerosis (eg, , Riluzole, neurotrophic factor, etc.), insomnia drug (eg, etizolam, zopiclone, triazolam, zolpidem, indiplon), hypersomnia drug (eg, modafinil, etc.), anti-cytokine drug (TNF inhibitor,
  • dopamine receptor agonist eg,
  • Adrenaline ⁇ 1 receptor agonist eg, ephedrine hydrochloride, mitodrine hydrochloride, etc.
  • Adrenaline ⁇ 2 receptor agonist eg, Clenbuterol, etc.
  • Norepinephrine uptake inhibitor eg, Norepinephrine and serotonin uptake inhibitors (eg, duloxetine, etc.)
  • tricyclic antidepressants eg, imipramine hydrochloride, etc.
  • anticholinergic drugs or smooth muscle stimulants eg, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, selimevelin hydrochloride, etc.
  • female Hormonal drugs eg, conjugated estrogens (premarin), estriol, etc.
  • Diabetes therapeutic agent Insulin preparations [eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.)], insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide Glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat (ARI-509), CT-112 etc.
  • nerve Nutritional factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.
  • active oxygen elimination Drugs eg, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilators eg, thioprid, etc.
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt), etc.), squalene synthase Fibrate compounds having an inhibitor or triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt), etc.
  • squalene synthase Fibrate compounds having an inhibitor or triglyceride lowering effect eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Antihypertensive agent Angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonist (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), clonidine and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonist eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonist eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine
  • Anti-obesity agents Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), pancreatic lipase inhibitor (Eg, orlistat, etc.), ⁇ 3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (hair-like) Somatic neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, Lynchtripto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.
  • Diuretics Xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, methiclo Thiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, etacrine Acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
  • Chemotherapeutic agents Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plants Derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide, etc., among others, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflutulon.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plants Derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine
  • Immunotherapeutic agents Microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among them IL-1, IL-2, IL-12, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • Anti-inflammatory agents Steroids (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prostide, etc.
  • central nervous system agonists eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine
  • Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT) -627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gabapentin
  • anticholinergic agent examples include atropine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, ipratopium bromide, trihepium Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihepine Xyphenidyl, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.) are used.
  • oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, Supiumu or a salt thereof are preferred.
  • oxybutynin hydrochloride, etc. tolterodine tartrate are preferred.
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, distigmine and the like
  • distigmine and the like can also be used.
  • NK-2 receptor antagonists include GR159897, GR1499861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, pelysin RIS62373, R132 Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, Pseudopeptide derivatives such as S16474 Other, GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
  • the administration time of the compound (I ′) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered simultaneously to the administration subject.
  • administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as compound (I ′) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) Administration of a single preparation obtained by simultaneously compounding compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof at the same administration route with a time difference; (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition
  • the compounding ratio of the compound (I ′) and the concomitant drug in the combination agent of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of compound (I ′) in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when compound (I ′) and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of compound (I ′), administration route, symptoms, patient age, etc., but for example, for adult patients with depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder or stress urinary incontinence
  • about 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg as compound (I) per kg body weight per day is divided into 1 to 3 times. Can be administered.
  • the dosage is the type and content of compound (I ′), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), which vary depending on the purpose of administration. For example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 100 mg of compound (I ′) is administered per week. It may be released from the dosage form.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, compound (I ′) may be administered, or compound (I ′) may be administered first.
  • the concomitant drug may be administered thereafter.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the method includes administering Compound (I ′) within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administration of compound (I ′).
  • the method of administration is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the Example compounds shown below are excellent in absorbability when administered orally and can be advantageously used for oral preparations. It is also excellent in that it does not show phototoxicity.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum s: singlet d: doublet ddd: double double doublet (double double doublet) dt: Double triplet (double triplet) dq: double quartet t: triplet q: quartet quint: quintet dd: double doublet (double doublet) m: multiplet br: broad brs: broad singlet J: Coupling constant THF: Tetrahydrofuran MeOH: Methanol DMF: N, N-Dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide LC / MS: Liquid chromatography-mass spectrometry spectrum ESI: Electrospray ionization method [M + H] + : Molecular ion peak (LC in this specification) / MS measurements show [M + H] + unless otherwise specified) Me: methyl Et: ethyl Ac: acetyl Boc: tert-butoxycarbonyl TFA: trifluoroace
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (1-15% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.65 g, 29%).
  • 3,4-Dichlorobenzaldehyde (10 g, 57 mmol) was dissolved in acetaldehyde (23 mL, 400 mmol). To this was added dropwise a solution of potassium hydroxide (0.42 g, 6.3 mmol) in methanol (5 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr, acetic anhydride (28 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hr. The mixture was allowed to cool to room temperature, 1N aqueous hydrochloric acid solution (95 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hr.
  • Acetic acid 23 mL
  • 6 N aqueous hydrochloric acid 100 ⁇ mL
  • diethyl 1-acetyl-3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-2,2-dicarboxylate 50 g, 130 ⁇ mmol
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (200 mL), thionyl chloride (12 mL, 160 mmol) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol and toluene, and the solvent was distilled off again. The obtained residue was dissolved in methanol (200 mL), sodium hydrogen carbonate (49 g, 590 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (35 mL, 150 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 1-tert-butyl 2-methyl (2R * , 3R * )-3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1,2 -Dicarboxylate was obtained as a colorless oil (17 g, 47%). Further, citric acid was added to the aqueous layer to make it acidic, sodium chloride was added until saturation, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetic acid (38 mL), 6N aqueous hydrochloric acid solution (150 mL) was added, and the mixture was heated to reflux overnight.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure until the volume became about 1/4.
  • An 8 N aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting suspension to adjust the pH to about 7, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was placed in an eggplant flask, azeotroped with toluene, and dried to give the title compound as a white solid (13 g, 50%).
  • 3-Chloro-4-fluorobenzaldehyde 50 g, 320 mmol was dissolved in acetaldehyde (100 mL, 180 mmol).
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hr, acetic anhydride (30 mL, 320 mmol) was added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 1 hr.
  • To the reaction mixture was added 3N aqueous hydrochloric acid (200 mL), and the mixture was heated at 100 ° C. for 1 hr.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetonitrile (170 mL), triethylsilane (76 mL, 470 mmol) and trifluoroacetic acid (170 mL, 2.2 mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure and diluted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was adjusted to pH about 3 with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2,3-trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (3-chloro-4-fluorophenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid. The acid was obtained as a pale yellow oil (1.5 g, 22%).
  • Triethylsilane (12 mL, 75 mmol) and TFA (27 mL, 350 mmol) were added to a solution of the obtained residue in acetonitrile (27 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous potassium carbonate solution and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triethylamine (2.4 mL, 17 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (3.9 mL, 17 mmol) were added to a solution of the obtained solid in methanol (60 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a white solid (0.49 g, 91%).
  • the obtained extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (5-25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as white crystals (0.23 g, 43%).
  • the obtained extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a white solid (0.39 g, 72%).
  • the obtained residue was purified by preparative HPLC, and the fraction collected was concentrated. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (46 mg, 19%).
  • the obtained extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (5-25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a purple oil (0.48 g, 87%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.50 g, 90%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.47 g, 79%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.28 g, 72%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.35 g, 86%).
  • the extract was washed with saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3-30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (4.4 g, 95%).
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3-30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.14 g, 56%).
  • 1,3-borane-THF complex THF solution in 2,3-trans-1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (3-chlorophenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (0.5 g, 1.53 mmol) in THF (12.5 mL) (3.1 mL, 3.1 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight.
  • Methanol was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3-30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.44 g, 92%).
  • the fraction solution containing the optically active substance having the smaller retention time under the above-mentioned high performance liquid chromatography conditions was concentrated to give 2,3-cis-2- [3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-2 -Il] propan-2-ol (short retention time) (0.26 g, 98.3% ee) was obtained.
  • LC / MS 274 Further, the fraction containing the optically active substance having the longer retention time was concentrated to give 2,3-cis-2- [3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidin-2-yl] propane-2- All (long holding time) (0.25 g, 96.5% ee) was obtained.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0-10% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.50 g, 93%).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by preparative HPLC, and the obtained fractions containing the two peaks were each concentrated and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give a colorless oil.
  • the resulting oil was dissolved in pyridine (3 mL). 4-methylbenzenesulfonyl chloride (0.39 g, 2.0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered over basic silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3-40% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.090 g, 34%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained oil was crystallized from diisopropyl ether / ethyl acetate to give a white solid.
  • the obtained solid was dissolved in pyridine (6 mL). 4-methylbenzenesulfonyl chloride (0.76 g, 4.0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered over basic silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (3-40% ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (0.36 g, 68%).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (20-100% ethyl acetate / hexane) to give a colorless oil (0.58 g).
  • the obtained oil (0.19 g) was dissolved in toluene (5 mL) and heated to reflux overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil (0.17 g, 94%).
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless oil.
  • the obtained oil was dissolved in DMF (30 mL), sodium cyanide (0.37 g, 7.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.090 g, 56%).
  • the fraction containing the optically active substance having a shorter retention time under the above-mentioned high performance liquid chromatography conditions was concentrated to give 1-tert-butyl 2-methyl-2,3-cis-3- (3,4- 26.2 g (99.9% ee) of dichlorophenyl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (low retention time) were obtained. Further, the fraction containing the optically active substance having the longer retention time was concentrated to give 1-tert-butyl 2-methyl 2,3-cis-3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-1,2 -26.8 g (99.9% ee) of dicarboxylate (long retention time) was obtained.
  • the obtained extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.51 g).
  • the obtained extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound as white crystals (0.30 g, 84%).
  • Acetic acid (3 mL) and 6N aqueous hydrochloric acid (15 mL) were added to diethyl 1-acetyl-3- (3,4-difluorophenyl) pyrrolidine-2,2-dicarboxylate (6.4 g), and heated under reflux overnight. did.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (30 mL), thionyl chloride (1.6 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol and toluene, and the solvent was distilled off again.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (30 mL), sodium hydrogen carbonate (6.5 g) and di-tert-butyl dicarbonate (4.64 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and washed with water. The obtained extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.37 g).
  • Triethylamine (5.47 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (3.36 mL) were added to a THF (40 mL) solution of the obtained (2S, 3S) -3- (3,4-dichlorophenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid monohydrochloride. ) was added and stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained extract was washed with 10% aqueous citric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.23 g).
  • the obtained extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (32.2 g).

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｘは置換されていてもよい低級アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－又は置換されていてもよい５員複素環；Ｒ１はヒドロキシ、シアノ、並びに、それぞれ置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、メルカプト、スルホニル若しくは４～１０員含窒素複素環基；Ｒ２は水素、ハロゲン、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル又はアルコキシカルボニル；Ｒ３は水素又は低級アルキル；Ｒ４～Ｒ１３は水素、ハロゲン又は低級アルキルを表し、この場合において、Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つはハロゲン又は低級アルキルを表し、あるいはＲ１０およびＲ１１はそれぞれが隣接するベンゼン環と共にそれぞれ置換されていてもよいナフタレン環又は縮合複素芳香環を形成する〕で表されるモノアミン再取り込み阻害活性を有する化合物またはその塩に関する。

Description

ピロリジン化合物
　本発明は、優れたモノアミン再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の治療・予防薬等として有用なピロリジン化合物に関する。
（発明の背景）
　モノアミン神経伝達物質であるセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）は、脳内に広範囲に存在し、それらの受容体を介する神経伝達など、様々な機能を有している。これらのモノアミンが神経終末から放出された後に、それぞれのトランスポーター（セロトニントランスポーター：SERT、ノルエピネフリントランスポーター：NETおよびドーパミントランスポーター：DAT）により、神経間隙から速やかに再取り込みされると、神経伝達が終結する。モノアミンの再取り込みの阻害活性を示す化合物は、うつ病などの精神神経疾患を始めとする様々な疾患で有効性が知られており、治療薬として広く用いられている。セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３種類の再取り込みを阻害する化合物は、Triple Reuptake Inhibitorとよばれ、精神神経疾患等の治療薬としての用途が期待されている。
　うつ病治療薬としては、イミプラミンに代表される三環性抗うつ薬（TCA）、フルオキセチンに代表される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ベンラファキシンに代表される選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）やブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬あるいはモノアミンオキシダーゼ阻害薬などが用いられているが、いずれも効果発現に数週間を要する点、有効性や改善率あるいは副作用の点などから、必ずしも充足度が高いとは言えない（非特許文献１、２参照）。
　また、TCA、SSRIおよびSNRIは、うつ病のみならず不安症や注意欠陥・多動性障害などの精神神経疾患や、アルツハイマー病などの神経変性疾患における症状改善、糖尿病性疼痛や筋線維症などの疼痛治療、あるいは過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療薬としても有用であるとの報告もある。
　また、モノアミン再取り込み阻害薬は、過活動膀胱や腹圧性尿失禁などの下部尿路疾患、とりわけ腹圧性尿失禁の治療薬としても有効であるとの報告がある。腹圧性尿失禁とは、咳やくしゃみ、軽い運動などによっておこる一過的な腹圧の上昇に伴った膀胱内圧の上昇により、尿が漏れる症状を特徴とする疾患である。この疾患は、女性に多く、出産や加齢などにより骨盤底筋群が弱体し、尿道抵抗が低下するためにおこるとされている（非特許文献３参照）。一方、腹圧の一過的な上昇に伴い膀胱内圧が上昇する際に、一連の神経反射を介して骨盤底筋及び尿道括約筋が能動的に収縮し、尿禁性が維持される尿禁性反射機構が存在することが明らかとなっている（非特許文献４－７参照）。近年、この尿禁性反射にモノアミン神経伝達物質であるセロトニンとノルエピネフリンが関与することが示された（非特許文献６－８参照）。さらに、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）やノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるエスレボキセチン（Ｅｓｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）などを用いて、それぞれ、或いは両トランスポーターを阻害し神経伝達を増強することによって、腹圧性尿失禁の予防・治療効果があることが明らかとされた（非特許文献９－１１参照）。
　モノアミン再取り込み阻害薬としては、市販薬以外にもこれまで数多く報告されており、例えばシクロアルキルアミン誘導体（特許文献１および２参照）、ピロリジン誘導体（特許文献３および４参照）、ビシクロアミン誘導体（特許文献５および６参照）、インドール誘導体（特許文献７参照）、ビシクロ誘導体（特許文献８－１０）などが知られている。
　一方、特許文献１１には、モノアミン再取り込み阻害作用によるうつ病、不安症などの中枢神経疾患治療剤として有用な化合物として、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、Ａｒは二置換フェニル基、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１－１０アルキル等、Ｒ３は水素、Ｃ１－６アルキル等を示す。〕
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１２には、11-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（11βHSD）阻害作用による糖尿病、肥満、代謝性疾患の治療剤として、例えば、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１３には、メラノコルチン受容体作動活性による抗肥満薬として、例えば、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１４には、ラミニン／ニドゲン相互作用阻害活性による糖尿病合併症治療薬として有用な化合物の中間体として、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１５には、カテコールアミン、ドーパミン、ノルエピネフリンの脳内レベルの増加による中枢神経系疾患治療薬として有用な化合物として、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、Ａｒはフェニル、チオフェニル、フラニル等、Ｒ１およびＲ２は独立してフッ素または塩素、Ｒ３は水素またはメチルを示す。〕
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１６には、カテコールアミン、ドーパミン、ノルエピネフリンの脳内レベルの増加による中枢神経系疾患治療薬として有用な化合物として、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ａｒはフェニル、チオフェニル、フラニル等、Ｒ１およびＲ２は独立してフッ素または塩素、Ｒ３は水素、メチル等、Ｘはフッ素またはヒドロキシを示す。〕
で表される化合物が記載されている。
国際公開第２００７／０８１８５７号パンフレット 国際公開第２００８／１５１１５６号パンフレット 国際公開第２００６／１２１２１８号パンフレット 国際公開第２００８／０７４７０３号パンフレット 国際公開第２００７／０９０８８６号パンフレット 国際公開第２００８／０５７５７５号パンフレット 国際公開第２００７／０６２９９６号パンフレット 国際公開第２００８／０３１７７１号パンフレット 国際公開第２００８／０３１７７２号パンフレット 国際公開第２００８／０７４７１６号パンフレット 国際公開第２００７／０１６１５５号パンフレット 国際公開第２００５／１０８３５９号パンフレット 国際公開第２００５／０４０１０９号パンフレット 国際公開第２０００／５２０５１号パンフレット 国際公開第２００８／１４８７９９号パンフレット 国際公開第２００８／１４８８０１号パンフレット
Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７年，第４２巻，ｐ．１３－２６ Ｔｈｅ　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００２年，第３６巻，１０号，ｐ．１５７７－１５８９ Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆａｍｉｌｙ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９８２年，第１４巻，ｐ．９３５－９３６ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３年，第２８５巻，ｐ．Ｒ３５６－Ｒ３６５ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００４年，第２８７巻，ｐ．Ｆ４３４－Ｆ４４１ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９３巻，ｐ．Ｆ９２０－Ｆ９２６ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｙｎａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，２００４年，第８６巻，ｐ．Ｓ３８－Ｓ５２ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９２巻，ｐ．Ｆ６３９－Ｆ６４６ ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００４年，第９３巻，ｐ．３１１－３１８ ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００８年，第１０２巻，ｐ．２１４－２１８ Ａｎｎｕａｌ　ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００８年，演題番号１６６７
　モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の予防・治療薬等として有用であり、かつ、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
　本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、およびうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の新規な予防・治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中：
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－または置換されていてもよい５員複素環、
Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいメルカプト、置換スルホニルまたは置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル、
Ｒ４～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、
この場合において、
Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子または低級アルキルを表し、あるいは、
Ｒ４～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよい縮合複素芳香環を形成する。
（ただし、（ｉ）Ｒ２が水素原子かつＸ－Ｒ１が－ＣＯＯＨである化合物、（ｉｉ）Ｒ２が水素原子、Ｘが－ＣＯ－、およびＲ１が置換されていてもよい低級アルコキシである化合物、（ｉｉｉ）Ｒ２が水素原子かつＲ１がフェニル基上に置換基を有していてもよい４－フェニル－１－ピペラジニルである化合物、（ｉｖ）トランス－Ｎ－２－アダマンチル－３－（４－クロロフェニル）－プロリンアミドおよび（ｖ）（３Ｒ）－３－（２－ナフタレニル）－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリンアミドを除く。）〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する）、
［２］Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方はハロゲン原子である）であり、
Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩、
［３］Ｒ１０およびＲ１１は塩素原子であり、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩、
［４］Ｘは、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環を表し、
Ｒ１は、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（７）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（８）フェニル、
（９）以下の（ａ）～（ｅ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
　（ｅ）オキソ、または、
（１０）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
Ｒ２は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ４～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
この場合において、
Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、あるいは、
Ｒ４～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する、上記［１］記載の化合物またはその塩、
［５］Ｘは、Ｃ１－６アルキレン、－ＣＯ－、または－ＣＨ２ＣＯ－を表し、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１－６アルキル、オキソ、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、５または６員の飽和含窒素複素環基、または
（２）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
Ｒ２～Ｒ９は、水素原子を表し、
Ｒ１０はハロゲン原子を表し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
上記［１］記載の化合物またはその塩、
［６］Ｘは、Ｃ１－６アルキレンまたは－ＣＯ－を表し、
Ｒ１は、
（１）ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、または
（２）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルおよびモノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノを表し、
Ｒ２～Ｒ９は水素原子を表し、
Ｒ１０およびＲ１１はハロゲン原子を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
上記［１］記載の化合物またはその塩、
［７］（－）－２，３－ｃｉｓ－３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドまたはその塩、
［８］［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノンまたはその塩、
［９］［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル］（ピロリジン－１－イル）メタノンまたはその塩、
［１０］１－｛［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝－３－メトキシ尿素またはその塩、
［１１］Ｎ－｛［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝メタンスルホンアミドまたはその塩、
［１２］上記［１］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
［１３］上記［１］記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬、
［１４］セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、またはセロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬である上記［１３］記載の医薬、
［１５］ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である上記［１３］記載の医薬、
［１６］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬である上記［１３］記載の医薬、
［１７］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物におけるうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療方法、
［１８］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用、
［１９］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ
などに関する。
　本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の予防・治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「低級アルキル」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルが挙げられ、例えば、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，２－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル等）、好ましくはＣ１－４アルキルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルコキシ」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシが挙げられ、例えば、Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、２－メチルペンチルオキシ、３－メチルペンチルオキシ、１，２－ジメチルブトキシ、１，２，２－トリメチルプロポキシ等）、好ましくはＣ１－４アルコキシが挙げられる。
　本明細書中、「アルコキシカルボニル」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコキシカルボニルが挙げられ、例えば、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルキレン」としては、直鎖状のアルキレンが挙げられ、例えば、Ｃ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン）、好ましくはＣ１－４アルキレンが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい環状アミノ」の「環状アミノ」としては、例えば、１－アゼチジニル、１－ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１－ピペラジニル、１－ピロリル、１－イミダゾリル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の環状アミノが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい５員複素環」の「５員複素環」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含有する５員複素環が挙げられる。
　「置換されていてもよい５員複素環」の「５員複素環」としては、
（１）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含有する、５員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサジアゾリジン（例、１，２，４－オキサジアゾリジン、１，３，４－オキサジアゾリジン）、チアジアゾリジン（例、１，２，４－チアジアゾリジン、１，３，４－チアジアゾリジン）、ピロリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、イミダゾリン、ピラゾリン、オキサジアゾリン（例、１，２，４－オキサジアゾリン、１，３，４－オキサジアゾリン）、チアジアゾリン（例、１，２，４－チアジアゾリン、１，３，４－チアジアゾリン）等）、
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含有する５員芳香族複素環（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール等）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基」の「４～１０員含窒素複素環基」としては、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい４～１０員含窒素複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基」の「４～１０員含窒素複素環基」としては、
（１）炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員（好ましくは５または６員）の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の含窒素複素環基（好ましくは非芳香族含窒素複素環基）（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４－オキサジアゾリニル、１，３，４－オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４－チアジアゾリニル、１，３，４－チアジアゾリニル）、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル等）、
（２）炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい５または６員芳香族含窒素複素環基（例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、および
（３）フタルイミド
が挙げられる。
　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する「置換されていてもよい縮合複素芳香環」の「縮合複素芳香環」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する９ないし１４員（好ましくは９または１０員）縮合複素芳香環（例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン等）が挙げられる。
　「置換されていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ、
（５）ホルミル、
（６）アミノ、
（７）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニルアミノ）（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノ）（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等）、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（１１）Ｃ７－１２アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ等）、
（１２）Ｃ６－１２アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
（１３）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニルオキシ）（例、アセチルオキシ等）、
（１４）カルボキシ、
（１５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（１６）Ｃ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（１７）Ｃ６－１２アリールオキシ－カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル等）、
（１８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニル）（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２－ジメチルプロピルカルボニル等）、
（１９）Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（２０）Ｃ７－１２アラルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、
（２１）Ｃ６－１２アリール－カルボニル（例、ベンゾイル等）、
（２２）カルバモイル、
（２３）チオカルバモイル、
（２４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル）（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（２５）モノ－またはジ－Ｃ７－１２アラルキル－カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（２６）チオール、
（２７）Ｃ１－６アルキルチオ（好ましくはＣ１－４アルキルチオ）（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（２８）Ｃ７－１２アラルキルチオ（例、ベンジルチオ等）、
（２９）Ｃ１－６アルキルスルホニル（好ましくはＣ１－４アルキルスルホニル）（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（３０）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６－１２アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ７－１２アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル等）、
（３３）ウレイド、
（３４）Ｃ１－６アルキルウレイド（好ましくはＣ１－４アルキルウレイド）（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（３５）Ｃ６－１２アリールウレイド（例、フェニルウレイド、１－ナフチルウレイド、２－ナフチルウレイド等）、
（３６）スルファモイル、
（３７）Ｃ６－１２アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）、
（３８）置換されていてもよい環状アミノ（例、ピペリジノ等の３ないし８員環状アミノ）、
（３９）Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（４０）４ないし１０員芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、インダゾリル等）、
（４１）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）、
（４２）４ないし１０員の不飽和の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピリジニル等）、
（４３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルオキシ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノカルボニルオキシ）（例、メチルアミノカルボニルオキシ等）、
（４４）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルキルスルホニルアミノ）、
（４５）Ｃ７－１２アラルキル（例、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル等）、
（４６）オキソ
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよい低級アルコキシ」の「低級アルコキシ」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の「アルコキシカルボニル」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよい低級アルキレン」の「低級アルキレン」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ、
（５）置換されていてもよい低級アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－４アルキル）
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいメルカプト」の「メルカプト」が有していてもよい置換基としては、
（１）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，２－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）、
（２）Ｃ２－６アルケニル（例、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル）、
（３）Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル）、
（４）Ｃ６－１４アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）、
（５）Ｃ７－１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）
等から選ばれる置換基が挙げられる。
　「置換スルホニル」の「スルホニル」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいメルカプト」の「メルカプト」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
　「置換されていてもよいフェニル」の「フェニル」が有していてもよい置換基としては、
（ａ）前記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」が有していてもよい置換基、および
（ｂ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，２－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル等）、
　　　（２）Ｃ７－１２アラルキル（例、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル等）、
　　　（３）Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
　　　（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）（例、メチル、エチル、プロピル等）およびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１２アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよい環状アミノ」の「環状アミノ」が有していてもよい置換基としては、オキソおよび前記の「置換されていてもよいフェニル」の「フェニル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよい５員複素環」の「５員複素環」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいフェニル」の「フェニル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個である。
　「置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基」の「４～１０員含窒素複素環基」が有していてもよい置換基としては、オキソおよび前記の「置換されていてもよいフェニル」の「フェニル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいナフタレン環」の「ナフタレン環」または「置換されていてもよい縮合複素芳香環」の「縮合複素芳香環」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいフェニル」の「フェニル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいアミノ」としては、
（１）アミノ、
（２）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（３）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（４）Ｃ６－１２アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノ等）、
（５）Ｃ７－１２アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ、２－フェニルエチルアミノ、１－フェニルエチルアミノ等）、
（６）ヒドラジノ、
（７）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（８）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（９）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（１０）置換されていてもよい環状アミノ、
（１１）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（１２）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ）
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、
（１３）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ）、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、
（１４）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、
（１５）１または２個のハロゲン原子で置換されたアミノ
等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシカルバモイル」とは、モノまたはジ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイルを意味する。
　Ｘで表される「置換されていてもよい低級アルキレン」としては、低級アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくはＣ１－４アルキレン）が挙げられる。好ましくは１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレンであり、より好ましくは１ないし４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレン（例、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－）である。
　Ｘで表される「置換されていてもよい低級アルキレン」の別の好ましい態様としては、Ｃ１－６アルキレンである。
　Ｘで表される「置換されていてもよい５員複素環」は、Ｒ１以外に、置換可能な位置にさらに置換基を有していてもよい。
　Ｘで表される「置換されていてもよい５員複素環」の「５員複素環」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含有する５員芳香族複素環が好ましい。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。より好ましくは、オキサジアゾール（例、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、フラザン）またはチアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）であり、さらに好ましくは、オキサジアゾール（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）である。
　Ｘで表される「置換されていてもよい５員複素環」の「５員複素環」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、および
（３）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基が挙げられる。
　Ｘで表される「置換されていてもよい５員複素環」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環が好ましい。
　Ｘとしては、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、１ないし４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレン）、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）が好ましい。
　Ｘの別の好ましい例としては、Ｃ１－６アルキレン（好ましくは、Ｃ１－４アルキレン）、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－であり、なかでも好ましくはＣ１－６アルキレン（好ましくは、Ｃ１－４アルキレン）、－ＣＯ－である。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアミノ」としては、
（１）アミノ、
（２）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（３）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（４）ヒドラジノ、
（５）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（６）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（７）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（８）置換されていてもよい環状アミノ
（９）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（１０）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ）
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、
（１１）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ）、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、
（１２）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、
（１３）１または２個のハロゲン原子で置換されたアミノ
等が挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアミノ」の別の好ましい態様としては、
（１）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（２）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（３）ヒドラジノ、
（４）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、
　　　ハロゲン原子、
　　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　アミノスルホニル、
　　　Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、
　　　カルバモイル、および
　　　Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
等が挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアミノ」の更に別の好ましい態様としては、
　　　Ｃ１－６アルキル、
　　　アミノ、
　　　Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、
　　　ハロゲン原子、
　　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　アミノスルホニル、
　　　Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、
　　　カルバモイルおよび
　　　Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
等が挙げられる。なかでもより好ましくは、
　　　Ｃ１－６アルキル、
　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、
　　　アミノスルホニル、
　　　カルバモイルおよび
　　　モノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されたアミノ
である。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいアミノ」としては、
（１）アミノ、
（２）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（３）ヒドラジノ、
（４）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（５）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（６）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（７）置換されていてもよい環状アミノ、
（８）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（９）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ）
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、および
（１０）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ）、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、および
（１１）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ
が好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい低級アルキル」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル）が挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい低級アルコキシ」としては、以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）が挙げられる：
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）オキソ、
　　　（ｄ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばエチルアミノ）、
　　　（ｅ）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル）、および
　　　（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいフェニル」としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ、
（５）ホルミル、
（６）アミノ、
（７）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）、
（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニルアミノ）、
（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノ）、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニルオキシ）、
（１２）カルボキシ、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）、および
（１４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。Ｒ１で表される「置換されていてもよいフェニル」としては、フェニルが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基」の「４～１０員含窒素複素環基」としては、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基、ならびにフタルイミドが好ましい。４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル）、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル等が挙げられる。該飽和非芳香族含窒素複素環基のなかでもより好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基であり、さらに好ましくは、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。該４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基およびフタルイミドは、窒素原子を介してＸに結合するものが好ましい。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基」の「４～１０員含窒素複素環基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、
（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）、
（５）置換されていてもよいカルバモイル（好ましくはモノまたはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、より好ましくはモノまたはジ－Ｃ１－４アルキル－カルバモイル、例えばジメチルカルバモイル）、および
（６）オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換されていてもよいメルカプト」としては、Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されていてもよいメルカプトが挙げられ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオが挙げられる。
　Ｒ１で表される「置換スルホニル」としては、Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されたスルホニルが挙げられ、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ１としては、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル）、
（７）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）オキソ、
　　　（ｄ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばエチルアミノ）、
　　　（ｅ）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）、および
　　　（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（８）フェニル、
（９）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基（例、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）
　　　（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）、
　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル）、および
　　　（ｆ）オキソ、
（１０）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（１１）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（１２）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（１３）アミノ、
（１４）フタルイミド、
（１５）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（１６）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ）
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、および
（１７）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ）、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、
（１８）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、より好ましくは、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、
（１９）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されていてもよいメルカプト、および
（２０）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されたスルホニル
が好ましい。
　Ｒ１の別の好ましい態様としては、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（７）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（８）フェニル、
（９）以下の（ａ）～（ｅ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
　（ｅ）オキソ、および
（１０）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、
　　　　ハロゲン原子、
　　　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、
　　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　　アミノスルホニル、
　　　　Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、
　　　　カルバモイルおよび
　　　　Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
が挙げられる。
　Ｒ１の更に別の好ましい態様としては、
（１）Ｃ１－６アルキル、
　　　オキソ、
　　　ヒドロキシおよび
　　　ヒドロキシＣ１－６アルキル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、５または６員の飽和含窒素複素環基、および
（２）Ｃ１－６アルキル、
　　　アミノ、
　　　Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、
　　　ハロゲン原子、
　　　Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　アミノスルホニル、
　　　Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、
　　　カルバモイルおよび
　　　Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
が挙げられる。なかでもより好ましくは、
（１）ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、および
（２）Ｃ１－６アルキル、
　　　Ｃ１－６アルキル－カルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、
　　　アミノスルホニル、
　　　カルバモイルおよび
　　　モノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイル
から選択される１または２個の置換基で置換されたアミノ
である。
　Ｒ２で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル」としては、ハロゲン原子（例えば塩素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）が挙げられる。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」としては、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）が挙げられる。なかでも好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルである。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」としては、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルが好ましく、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニルがより好ましい。
　Ｒ２としては、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例えば塩素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、または
（３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）が好ましく、
（１）水素原子、または
（２）ハロゲン原子（例えば塩素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）がより好ましく、
水素原子がさらに好ましい。
　Ｒ３は、水素原子または低級アルキルを表す。
　Ｒ３で表される「低級アルキル」としては、Ｃ１－６アルキルが好ましく、Ｃ１－４アルキルがより好ましい。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１－６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）である。
　Ｒ３は、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ４～Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表す。
　Ｒ４～Ｒ８で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ４～Ｒ８で表される「低級アルキル」としては、Ｃ１－６アルキルが好ましく、Ｃ１－４アルキルがより好ましい。
　Ｒ４～Ｒ８としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ９～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、この場合において、Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子または低級アルキル基を表し、あるいは、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよい縮合複素芳香環を形成する。
　なかでも好ましくは、Ｒ９～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、この場合において、Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、あるいは、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する。
　Ｒ９～Ｒ１３で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　Ｒ９～Ｒ１３で表される「低級アルキル」としては、Ｃ１－６アルキルが好ましく、Ｃ１－４アルキルがより好ましい。
　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する、置換されていてもよいナフタレン環としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ナフタレン環が挙げられる。
　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する、置換されていてもよい縮合複素芳香環としては、ハロゲン原子（例えば塩素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する９ないし１４員（好ましくは９または１０員）縮合複素芳香環（好ましくはインダゾール）が挙げられる。
　Ｒ１０およびＲ１１が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方はハロゲン原子である）であり、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、いずれも水素原子である場合が好ましい。
　Ｒ１０およびＲ１１が塩素原子であり、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３がいずれも水素原子である場合がより好ましい。
　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよい縮合複素芳香環としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ナフタレン環または縮合複素芳香環が挙げられる。該縮合複素芳香環としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する９ないし１４員（好ましくは９または１０員）縮合複素芳香環が好ましい。例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン等が挙げられる。
　Ｒ4～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環または縮合複素芳香環を形成する場合が好ましい。
　Ｒ4～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、いずれも水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環または縮合複素芳香環を形成する場合がより好ましい。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、
Ｘが、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、１ないし４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレン）、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）を表し、
Ｒ１が、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル）、
（７）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）オキソ、
　　　（ｄ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばエチルアミノ）、
　　　（ｅ）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）、および
　　　（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（８）フェニル、
（９）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基（例、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）
　　　（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）、
　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル）、および
　　　（ｆ）オキソ、
（１０）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（１１）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（１２）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（１３）アミノ、
（１４）フタルイミド、
（１５）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（１６）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、例えばメトキシアミノ）、
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、および
（１７）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ）、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、
（１８）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、より好ましくは、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、
（１９）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されていてもよいメルカプト、または
（２０）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されたスルホニルを表し、
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子（例えば塩素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、または
（３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）を表し、
Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル）を表し、
Ｒ4～Ｒ１３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、
この場合において、
Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基がハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、あるいは、
Ｒ4～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、
（ａ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ナフタレン環、または
（ｂ）ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する９ないし１４員（好ましくは９または１０員）縮合複素芳香環（好ましくはインダゾール）
を形成する、式（Ｉ）の化合物またはその塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の好適な別の例としては、
Ｘが、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、１ないし４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレン）、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）を表し、
Ｒ１が、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、
（７）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、
（８）フェニル、または
（９）以下の（ａ）～（ｄ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）を表し、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、または
（３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル）を表し、
Ｒ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、
Ｒ4～Ｒ１３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、
この場合において、
Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基がハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、あるいは、
Ｒ4～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）を表し、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する、式（Ｉ）の化合物またはその塩が挙げられる。
　ＸおよびＲ１の好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘが、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、１ないし４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよいＣ１－４アルキレン）であり、
Ｒ１が、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（４）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、
（５）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）オキソ、
　　　（ｄ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばエチルアミノ）、
　　　（ｅ）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）、および
　　　（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（６）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基（例、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）
　　　（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）、
　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバモイル）、および
　　　（ｆ）オキソ
（７）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキルスルホニル）アミノ、例えばメチルスルホニルアミノ）、
（８）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルキル－カルボニル）アミノ、例えばメチルカルボニルアミノ）、
（９）モノ－またはジ－（Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル）アミノ（好ましくはモノ－またはジ－（Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル）アミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、
（１０）アミノ、
（１１）環状アミノ、
（１２）フタルイミド、
（１３）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えばメチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）、
（１４）（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルで、モノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、（ヒドロキシエチル）アミノ）、
　　　　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ）、
　　　　（ｃ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環－アミノ（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、５または６員芳香族含窒素複素環－アミノ、より好ましくは、ピリジルアミノ）、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシアミノ、より好ましくはメトキシアミノ）
から選ばれる１個の置換基で置換された、カルボニルアミノ、および
（１５）（ａ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェノキシ（例、ヒドロキシフェノキシ、および
　　　　（ｃ）（ｉ）オキソ、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、メチルカルボニル）
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよい、４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）（例、チオモルホリニル、ピペラジニル、モルホリニル）
から選ばれる１個の置換基で置換された、スルホニルアミノ、
（１６）（ａ）（ｉ）Ｃ１－６アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ（好ましくは、Ｃ１－４アルキルでモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ、より好ましくは、アミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ）、
　　　　　　　（ｉｉ）オキソ、
　　　　　　　（ｉｉｉ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは、１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル）、および
　　　　　　　（ｉｖ）ヒドロキシ
　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ４－６シクロアルケニル（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、
（１７）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されていてもよいメルカプト、または
（１８）Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）で置換されたスルホニル
である化合物（Ｉ）。
　Ｘが、－ＣＯ－または－ＣＨ２ＣＯ－であり、
Ｒ１が、
（１）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ）（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（２）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（３）ヒドラジノ、
（４）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、
（５）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）オキソ、
　　　（ｄ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、ジメチルカルバモイル）、
　　　（ｅ）４ないし１０員飽和複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）、および
　　　（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（６）以下の（ａ）～（ｆ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和非芳香族含窒素複素環基（例、１，３，８－トリアザスピロ［４．５]デカニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）
　　　（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、例えばメチル）、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、
　　　（ｅ）置換されていてもよいカルバモイル（好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルカルバモイル、より好ましくはモノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルカルバモイル、例えばジメチルルバモイル）、および
　　　（ｆ）オキソ、
（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、または
（８）（ａ）置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基（好ましくは、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）含有していてもよい、４～１０員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環基）、
　　　（ｂ）アミノカルボニルイミノ、
　　　（ｃ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（好ましくは、モノ－またはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ）、
　　　（ｄ）ヒドロキシカルボニル、および
　　　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、例えばメトキシ）で置換されていてもよい、フェニル（例、メトキシフェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）アミノ（例、モルホリニルエチルアミノ、［（アミノカルボニルイミノ）（メチルアミノ）メチル］アミノ、（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ、（メトキシフェニルメチル）アミノ）
である化合物（Ｉ）。
　Ｘが、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環（例、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）であり、
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、または
（２）フェニル
である化合物（Ｉ）。
　本発明の別の態様においては、化合物（Ｉ）の好適な例は、以下の化合物（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）および（Ｉ－５）である。
〔化合物（Ｉ－１）〕
　前記化合物（Ｉ）であって、
Ｘは、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環を表し、
Ｒ１は、
（１）ヒドロキシ、
（２）シアノ、
（３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（５）ヒドラジノ、
（６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（７）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（８）フェニル、
（９）以下の（ａ）～（ｅ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基、
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
　　　（ｅ）オキソ、または
（１０）アミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
Ｒ２は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ４～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
この場合において、
Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、あるいは、
Ｒ４～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する、
化合物。
　化合物（Ｉ－１）のなかでも、
Ｒ１が、
（１）シアノ、
（２）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（３）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
（４）ヒドラジノ、
（５）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（６）フェニル、
（７）以下の（ａ）～（ｅ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基、
　　　（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）ヒドロキシ、
　　　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
　　　（ｅ）オキソ、または、
（８）アミノ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
Ｒ２～Ｒ９は、水素原子を表し、
Ｒ１０はハロゲン原子を表し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す化合物が好ましい。
　化合物（Ｉ－１）のＸの定義における「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環」とは、好ましくは１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾールであり、また、Ｒ１の定義における「炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基」とは、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
〔化合物（Ｉ－２）〕
　前記化合物（Ｉ）であって、
Ｘは、Ｃ１－６アルキレン、－ＣＯ－、または－ＣＨ２ＣＯ－を表し、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１－６アルキル、オキソ、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、５または６員の飽和非芳香族含窒素複素環基、または
（２）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
Ｒ２～Ｒ９は、水素原子を表し、
Ｒ１０はハロゲン原子を表し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
化合物。
　化合物（Ｉ－２）のＲ１の定義における「炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、５または６員の飽和非芳香族含窒素複素環基」とは、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
〔化合物（Ｉ－３）〕
　前記化合物（Ｉ）であって、
Ｘは、Ｃ１－６アルキレンまたは－ＣＯ－を表し、
Ｒ１は、
（１）ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、または
（２）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルおよびモノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノを表し、
Ｒ２～Ｒ９は水素原子を表し、
Ｒ１０およびＲ１１はハロゲン原子を表し、
Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
化合物。
　化合物（Ｉ－３）としては、
Ｒ１は、
（１）ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、または
（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルおよびモノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１個の置換基で置換されたアミノを表す化合物が好ましい。
〔化合物（Ｉ－４）〕
　前記化合物（Ｉ）であって、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方はハロゲン原子である）を表し、
Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子を表す、
化合物。
〔化合物（Ｉ－５）〕
　前記化合物（Ｉ）であって、
Ｒ１０およびＲ１１は、塩素原子を表し、
Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子を表す、
化合物。
　化合物（Ｉ）としては、実施例１～２３２に記載の化合物等が好ましい。
　化合物（Ｉ）としては、下記の化合物またはその塩が特に好ましい。
　（－）－２，３－ｃｉｓ－３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドまたはその塩。
　［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノンまたはその塩。
　［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル］（ピロリジン－１－イル）メタノンまたはその塩。
　１－｛［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝－３－メトキシ尿素またはその塩。
　Ｎ－｛［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝メタンスルホンアミドまたはその塩。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
　以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
（製造方法）
　下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　以下、「室温」は通常０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
　また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。その際、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により精製することができる。
　以下にその反応式の略図を示すが、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、化合物が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
　以下に記載の製造法において、保護基ＰＲＧとはアミンやアミドの窒素原子の保護基を指し、例えばグリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）、２００６年に記載の保護基が使用できる。また、これら保護基の導入が必要な場合は、本書に記載の方法に準じて行うことができる。中でも好ましいＰＲＧとして、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、アセチルなどが挙げられる。
　脱離基はＬＧで示し、ＬＧとしては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ６－１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなど）などが用いられる。
　以下に記載の製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応，還元的アミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，　ＩＮＣ．）、１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年刊等に記載の方法などが挙げられる。
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁して行うことができる。「溶媒」とは、例えば、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、カルボン酸系溶媒、水等を指し、これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｉ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（工程１）
　化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）の脱保護により製造することができる。脱保護は、例えばグリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）、２００６年に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸処理、アルカリ加水分解、接触水素添加反応等によって実施できる。保護基ＰＲＧとしては、一般的なアミンの保護基を用いることができるが、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、メチル等が挙げられる。
　例えば、保護基ＰＲＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルまたはアセチルの場合、酸を用いた脱保護が好ましい。
　（工程１）は一般に有機合成に用いられる溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような「溶媒」としては、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等）、エーテル系溶媒（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等）、エステル系溶媒（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等）、カルボン酸系溶媒（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素系溶媒（例、ｎ－ヘキサン等）、芳香族系溶媒（例、ベンゼン、トルエン等）、アミド系溶媒（例、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ケトン系溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。保護基ＰＲＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、「溶媒」として、好ましくは、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル等）、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）などが挙げられ、保護基ＰＲＧがアセチルの場合、「溶媒」として、好ましくは、アルコール系溶媒（例えば、エタノール等）などが挙げられる。「酸」として、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。「酸」の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、通常、１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし５０モル当量である。反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約８０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約０．１時間～約２４時間である。保護基ＰＲＧがベンジルオキシカルボニルの場合、接触水素添加反応等によっても脱保護を行うことができる。「接触水素添加反応」は、水素雰囲気中、触媒の存在下で行うことができる。「触媒」としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒等）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素等）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素等）等が挙げられる。「触媒」の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、通常、０．００１ないし１モル当量、好ましくは０．０１ないし０．２モル当量である。「溶媒」として好ましくは、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルなど）、カルボン酸系溶媒（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１～約５０気圧であり、好ましくは約１～約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約０．５時間～約４０時間である。
（工程２）
　化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉａ）の還元的アルキル化によって製造することができる。該反応は、例えば、オーガニック　リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），　ｖｏｌ．５９，　１－７１４（２００２年）に記載の方法を用いることができ、化合物（Ｉａ）と、対応するアルデヒドやケトンより生成したイミン中間体を還元反応に付すことにより行われる。アルデヒドやケトンの使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。用いる還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。好ましくは、ボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等である。「還元剤」の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対し、通常、１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。「ホウ素試薬」を用いる場合、反応を促進させるために酸を添加しても良い。「酸」として好ましくは酢酸等が挙げられる。「酸」の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対し、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．１ないし１モル当量である。溶媒としては、（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）等が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約８０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
　化合物（ＩＩ）は、以下に示す［製造法Ａ］～［製造法Ｇ］によって製造することができる。［製造法Ａ］は化合物（ＩＩａ）、［製造法Ｂ］は化合物（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）、［製造法Ｃ］は化合物（ＩＩｄ）、［製造法Ｄ］は化合物（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）、［製造法Ｅ］は化合物（ＩＩｈ）（ＩＩｉ）および（ＩＩｊ）、［製造法Ｆ］は化合物（ＩＩｋ）および（ＩＩｌ）、［製造法Ｇ］は化合物（ＩＩｍ）の製造法を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［製造法Ａ］
化合物（ＩＩａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、あるいはＲ１４とＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし８員環状アミノを形成していてもよい。］
（工程３）
　化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＩＩ）のアミド化により製造することができる。（工程３）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）に記載の方法で行うことができ、対応するアミンまたはその塩酸塩と縮合剤（例えば、カルボジイミド類（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）、りん酸誘導体（シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（ＤＭＴ－ＭＭ：クニシマら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），　５５，　１３１５９，　（１９９９）等）を用いる。「縮合剤」として、カルボジイミドまたはその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。「アミンまたはその塩酸塩」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。また、上記した「縮合促進剤」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．３ないし３モル当量である。溶媒としては、（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が好ましい。また、本反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。
　「塩基」としては、
　１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）などの強塩基；
　２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および
　３）例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類；例えば、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ－５－エン（ＤＢＮ）などのアミジン類；例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
　該アミド化に添加する塩基としては、例えば、トリエチルアミン等が好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。反応温度は、通常、約－１００℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
［製造法Ｂ］
化合物（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ１６は、置換されていてもよい低級アルキルを表す。］
（工程４）
　化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基の還元によって製造することができる。また、本工程は保護基（ＰＲＧ）を用いずに行うこともできる。化合物（ＩＩＩ）１モルに対して還元剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３～１０モル当量）使用する。「還元剤」としては、前記（工程２）で述べた「還元剤」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化アルミニウムリチウムやボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程５）
　化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｂ）のＯ－アルキル化によって製造することができる。（工程５）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５２，　４６６５，　（１９８７）に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤を用いることによって行うことができる。「塩基」としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、あるいはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「アルキル化剤」は、導入するＲ１６によって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等の低級アルキルクロライド、対応する低級アルキルブロマイド、対応する低級アルキルヨージド、対応するメタンスルホン酸低級アルキル、対応するｐ－トルエンスルホン酸低級アルキルなどが挙げられる。中でも低級アルキルハライド（ヨウ化メチル、臭化エチルなど）が好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。「アルキル化剤」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
［製造法Ｃ］
化合物（ＩＩｄ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１７は、低級アルキルを表す。］
（工程６）
　化合物（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＶ）の立体選択的還元によって製造することができる。化合物（ＩＶ）１モルに対して還元剤を０．１ないし１００モル当量（好ましくは０．３～１０モル当量）使用する。「還元剤」としては、前記（工程２）で述べた「還元剤」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ホウ素ナトリウムなどが好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
［製造法Ｄ］
化合物（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ１６は、置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ１７は、低級アルキルを表し、Ｒ１８は、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい芳香環基（例、フェニル、芳香族含窒素複素環基）を表す。］
（工程７）
　化合物（ＩＩｅ）は、化合物（ＩＩｒ）を炭素求核剤と反応させることにより製造することができる。条件により化合物（ＩＩｆ）が得られる場合もある。また、本工程は保護基（ＰＲＧ）を用いずに行うこともできる。「炭素求核剤」としては、アルキルリチウムあるいはアリールリチウムなどの有機リチウム試薬、アルキルマグネシウムハライドあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）、ニトロメタンなどのアルキルニトロ化合物、アルキルエノールエーテル、アルキルシリルエノールエーテルなどのエノールエーテル化合物、アルキルあるいはアリールスルホン、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、１，３－ジチアンなどの活性メチレン化合物などが挙げられる。中でも、アルキルマグネシウムブロミドあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）が好ましい。「炭素求核剤」の使用量は、化合物（ＩＩｒ）に対して、通常、０．１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。（工程７）は必要に応じて塩基の存在下で行われる。「塩基」としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、あるいはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｒ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．３ないし３モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程８）
　化合物（ＩＩｇ）は、（工程５）に準じて、化合物（ＩＩｅ）のＯ－アルキル化によって製造することができる。塩基としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、あるいはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。アルキル化剤としては、（工程５）で述べた「アルキル化剤」と同様のものを用いることができるが、中でも低級アルキルハライド（ヨウ化メチル、臭化エチルなど）が好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｅ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。「アルキル化剤」の使用量は、化合物（ＩＩｅ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
［製造法Ｅ］
化合物（ＩＩｈ）および（ＩＩｊ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表すか、あるいはＲ１４とＲ１５は、それらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし８員環状アミノを形成していてもよい。］
（工程９）
　化合物（ＩＩｂ）のヒドロキシ基を脱離基ＬＧに変換し、化合物（Ｖ）を製造する。ヒドロキシ基を脱離基ＬＧにする方法として、例えばオーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，　ＩＮＣ．）、１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年刊等に記載の方法などが挙げられる。脱離基ＬＧとして、好ましくは、メタンスルホニルオキシ、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）等が挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等や、トルエン等の炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。また、本工程は保護基（ＰＲＧ）を用いずに行うこともできる。
（工程１０）
　化合物（Ｖ）の脱離基ＬＧをシアノ基で置換し、化合物（ＩＩｈ）を製造する。脱離基ＬＧをシアノ基で置換する方法として、例えば、アドバンスト　オーガニック　ケミストリー（ＡＤＶＡＮＣＥＤ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）、第４版、Ｗｉｌｅｙ－ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、１９９２年刊等に記載の方法などが挙げられる。シアノ化剤として、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。
（工程１１）
　化合物（ＩＩｉ）は、化合物（ＩＩｈ）の加水分解によって製造することができる。該加水分解は、アルカリ性条件と酸性条件から選択して行うことができる。アルカリ性条件での加水分解は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリム　エトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｈ）１モルに対して、好ましくは、約１ないし約５モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル類あるいは水などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約４８時間である。酸性条件での加水分解は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも酢酸などのカルボン酸系溶媒あるいは水が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。このような条件で加水分解反応が進行しない場合、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　４０，　１１８７，　（１９７５）に記載の過酸化ナトリウムを用いる方法や、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），　７８，　５４１６，　（１９５６）に記載の硫酸等の酸性溶媒中、亜硝酸ナトリウムを用いる方法等を用いてもよい。なお、加水分解中にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。
（工程１２）
　化合物（ＩＩｊ）は、（工程３）に準じて、化合物（ＩＩｉ）のアミド化により製造することができ、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）に記載の方法で行うことができる。このとき縮合剤としては、（工程３）で述べた「縮合剤」と同様のものを用いることができるが、中でも１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドや４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリドが好ましい。縮合促進剤としては、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールや１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好ましい。アミンまたはその塩酸塩の使用量は、化合物（ＩＩｉ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩｉ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。また、「縮合促進剤」の使用量は、化合物（ＩＩｉ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．３ないし３モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約８０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
［製造法Ｆ］
化合物（ＩＩｋ）および（ＩＩｌ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ１７は、低級アルキルを表し、Ｒ１８は置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい芳香環基（例、フェニル、芳香族含窒素複素環基）を表す。］
（工程１３）
　化合物（ＩＩｋ）は、化合物（ＩＩｉ）のエステル化により製造することができる。エステル化の方法として、例えば、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第１００２～１０２７頁等に記載の方法などが挙げられる。特に、エステルとしては、メチルエステルやエチルエステル等が好ましい。酸性条件下でエステル化を行う場合、用いる酸触媒として、好ましくは塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。また、酸ハロゲン化物を経由して、化合物（ＩＩｋ）を製造することもできる。用いる試薬として、塩化チオニルや塩化オキサリル等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。また、ジアゾメタンを用いてメチルエステルを製造することもできる。「ジアゾメタン」の代用として、トリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒、もしくはジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。なお、エステル化を行う際にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。
（工程１４）
　化合物（ＩＩｌ）は、（工程７）に準じて、化合物（ＩＩｋ）より製造することができる。炭素求核剤としては、特にメチルマグネシウムブロミド等が好ましく、溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましい。「炭素求核剤」の使用量は、化合物（ＩＩｋ）１モルに対して、通常、０．１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
［製造法Ｇ］
化合物（ＩＩｍ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、ＬＧはハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）を表す。］
（工程１５）
　化合物（ＩＩｍ）は、化合物（Ｖ）の脱ハロゲン化によって製造することができる。本反応は、化合物（Ｖ）に対して（工程２）で述べた「還元剤」を用いた還元反応、あるいは、（工程１）で述べた「接触水素化反応」によっても行われるが、ラジカル還元反応が特に好ましい。化合物（Ｖ）１モルに対してヒドリド剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３ないし１０モル当量）使用する。また、化合物（Ｖ）１モルに対してラジカル開始剤を０．００１ないし１０モル当量（好ましくは０．０１ないし１モル当量）使用する。この時、「ヒドリド剤」として、トリ－ｎ－ブチルスズヒドリド等が好ましい。また、「ラジカル開始剤」として２，２’－（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（２－メチルプロパンニトリル）等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもトルエン等の炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１１０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
　化合物（ＩＩｎ）および化合物（ＩＩｏ）は、以下に示す［製造法Ｈ］または［製造法Ｉ］によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［製造法Ｈ］
化合物（ｃｉｓ－ＩＩｎ）および化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｏ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｒ８は、水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１７は、低級アルキルを表す。化合物（ｃｉｓ－ＩＩｎ）は化合物（ＩＩｎ）のｃｉｓ体を表し、化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｎ）は化合物（ＩＩｎ）のｔｒａｎｓ体を表す。化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｏ）は化合物（ＩＩｏ）のｔｒａｎｓ体を表す。］
（工程１６）
　化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）を塩基の存在下、環化付加反応させることで製造することができる。（工程１６）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）、ケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），　７，　９４３，　（１９９８）に記載に準じて行うことができる。塩基としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、あるいはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．１ないし１モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程１７）
　化合物（ＩＩｎ）は、化合物（ＶＩＩＩ）の還元によって製造することができる。（工程１７）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）、ケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），　７，　９４３，　（１９９８）に記載の方法で行うことができる。還元剤としては、トリエチルシランが好ましく、用いる量は化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、０．１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはアセトニトリルなどのニトリル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程１８）
　化合物（ｃｉｓ－ＩＩｎ）および化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｏ）は、化合物（ＩＩｎ）の加水分解によって製造することができる。（工程１８）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）、ケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），　７，　９４３，　（１９９８）に記載の方法や（工程１１）に準じて行うことができる。アルカリ性条件での加水分解が特に好ましい。アルカリ性条件での加水分解は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリム　エトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｎ）１モルに対して、好ましくは約１ないし約５モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル類あるいは水などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約４８時間である。なお、アミノ保護基（ＰＲＧ）とピロリジン３位のベンゼン環との立体障害により、トランス位のエステルが優先的に加水分解され、化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｏ）が得られる。加水分解中にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。
［製造法Ｉ］
化合物（ｃｉｓ－ＩＩｏ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ８は、水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１７は、低級アルキルを表す。］
（工程１９）
　化合物（ｃｉｓ－ＩＩｏ）は、化合物（ｃｉｓ－ＩＩｎ）の加水分解によって製造することができる。（工程１９）は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），　５５，　２７０，　（１９９０）、ケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），　７，　９４３，　（１９９８）に記載の方法や（工程１１）に準じて行うことができる。該加水分解は、アルカリ性条件と酸性条件から選択して行うことができるが、酸性条件での加水分解が特に好ましい。酸性条件での加水分解は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも酢酸などのカルボン酸系溶媒あるいは水が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約４８時間である。なお、加水分解中にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。
　化合物（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）のうち、特に、Ｒ２が水素原子（それぞれ化合物（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ））の場合、以下に示す［製造法Ｊ］によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［製造法Ｊ］
化合物（ｃｉｓ－ＩＩｐ）、化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｑ）および化合物（ｃｉｓ－ＩＩｑ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｒ８は、水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ１７は、低級アルキルを表す。化合物（ｃｉｓ－ＩＩｐ）は化合物（ＩＩｐ）のｃｉｓ体を表す。化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｑ）は化合物（ＩＩｑ）のｔｒａｎｓ体、化合物（ｃｉｓ－ＩＩｑ）は化合物（ＩＩｑ）のｃｉｓ体を表す。］
（工程２０）
　化合物（Ｘ）は、（工程１６）に準じて、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を塩基の存在下、環化付加反応させることで製造することができる。塩基としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、あるいはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．１ないし１モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程２１）
　化合物（ＸＩ）は、（工程１７）に準じて、化合物（Ｘ）の還元によって製造することができる。還元剤としては、トリエチルシランが好ましく、用いる量は化合物（Ｘ）に対して、通常、０．１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはアセトニトリルなどのニトリル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程２２）
　化合物（ＩＩｑ）は、（工程１１）に準じて、化合物（ＸＩ）を酸性条件下で加水分解することで製造することができる。なお、該加水分解は脱炭酸を伴い進行する。酸性条件での加水分解は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも酢酸などのカルボン酸系溶媒あるいは水が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約４８時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。なお、加水分解中にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、前述した方法によって再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。保護基ＰＲＧとして、中でも、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が好ましい。
（工程２３）
　化合物（ＩＩｐ）は、（工程１３）に準じて、化合物（ＩＩｑ）のエステル化により製造することができる。エステルとしては、特にメチルエステルやエチルエステル等が好ましい。酸性条件下でエステル化を行う場合、用いる酸触媒として、好ましくは塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。また、酸ハロゲン化物を経由して、エステルを製造することもできる。用いる試薬として、塩化チオニルや塩化オキサリル等が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒等が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。また、ジアゾメタンを用いてメチルエステルを製造することもできる。「ジアゾメタン」の代用として、トリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。なお、エステル化を行う際にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、前述した方法によって再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。保護基ＰＲＧとして、中でも、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が好ましい。
（工程２４）
　化合物（ｃｉｓ－ＩＩｐ）、化合物（ｔｒａｎｓ－ＩＩｑ）および化合物（ｃｉｓ－ＩＩｑ）は、（工程１１）に準じて、化合物（ＩＩｐ）の加水分解によって製造することができる。（工程２４）は、アルカリ性条件での加水分解が特に好ましい。アルカリ性条件での加水分解は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリム　エトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｐ）１モルに対して、好ましくは約１ないし約５モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒あるいは水などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。なお、アミノ保護基（ＰＲＧ）とピロリジン３位のベンゼン環との立体障害により、トランス位のエステルが優先的に加水分解される。なお、加水分解中にアミノ保護基（ＰＲＧ）が切断された場合、前述した方法によって再度アミノ保護基（ＰＲＧ）を導入することもできる。保護基ＰＲＧとして、中でも、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が好ましい。
　化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物（化合物（Ｉ－１）と称する）は、以下に示す［製造法Ｋ］によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［製造法Ｋ］
化合物（Ｉ－１ａ）および化合物（Ｉ－１ｂ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｒ１７は、低級アルキルを表す。］
（工程２５）
　化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）への化合物（ＸＩＩＩ）の付加反応により製造することができる。（工程２５）は、例えばアンゲバンテ　ケミー　インターナショナル　エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．），　４６，　２１２４，　（２００７）やオーストラリアン　ジャーナル　オブ　ケミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．），　４７，　１４４１，　（１９９４）に記載の方法に準じて行うことができる。塩基としては、（工程３）で述べた「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ－５－エン（ＤＢＮ）などのアミジン類が好ましい。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもアセトニトリルなどのニトリル系溶媒やテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程２６）
　化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）のニトロ基の還元反応およびそれに続く環化反応により製造することができる。ニトロ基の還元方法として、例えば、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第１３３３～１３３５頁等に記載の方法などが挙げられる。酸性条件下での還元には、亜鉛、鉄、スズおよび塩化スズ（ＩＩ）などがよく用いられるが、中でも亜鉛が好ましい。また亜鉛を用いた場合、中性もしくはアルカリ性条件下でも反応を行うことができる。用いる亜鉛の量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、通常、０．１ないし大過剰、好ましくは１ないし１００モル当量。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもカルボン酸系溶媒（例えば、酢酸など）が好ましい。反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約１５０時間、好ましくは約０．５時間～約７２時間である。また接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒の存在下で行うことができる。「触媒」としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等など）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒など）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。「触媒」の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、通常、０．００１ないし１モル当量、好ましくは０．０１ないし０．１モル当量である。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルなど）、カルボン酸系溶媒（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が好ましい。反応が行われる水素圧は、通常、約１～約５０気圧であり、好ましくは約１～約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約０．５時間～約４０時間である。
（工程２７）
　化合物（Ｉ－１ａ）は、化合物（ＸＶ）の還元により製造することができる。還元剤としては、前記（工程２）で述べた「還元剤」と同様のものを用いることができるが、中でも水素化アルミニウムリチウムやボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが好ましい。化合物（ＸＶ）に対して「還元剤」を、通常、１モル当量ないし大過剰、好ましくは１ないし１０モル当量使用する。溶媒としては、前記（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間～約７２時間、好ましくは約０．３時間～約２４時間である。
（工程２８）
　化合物（Ｉ－１ｂ）は、化合物（Ｉ－１ａ）の還元的アルキル化によって製造することができる。該反応は、例えば、オーガニック　リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），　ｖｏｌ．５９，　１－７１４（２００２年）に記載の方法や（工程２）に準じて行うことができ、化合物（Ｉ－１ａ）と、対応するアルデヒドやケトンより生成したイミン中間体を還元反応に付すことにより行われる。アルデヒドやケトンの使用量は、化合物（Ｉ－１ａ）１モルに対し、通常、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。還元剤としては、前記（工程２）で述べた「還元剤」と同様のものを用いることができるが、中でもボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。「還元剤」の使用量は、化合物（Ｉ－１ａ）１モルに対し、通常、１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。「還元剤」として、ホウ素試薬を用いる場合、反応を促進させるために酸を添加してもよい。「酸」として好ましくは酢酸等が挙げられる。「酸」の使用量は、化合物（Ｉ－１ａ）１モルに対し、通常、０．１ないし１０モル当量、好ましくは０．１ないし１モル当量である。溶媒としては、（工程１）で述べた「溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）等が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約８０℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
　また、化合物（ＩＩ）は、上記以外の方法としてテトラへドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．），　４４，　６７７９，　（２００３）；イル　ファーマコ（Ｉｌ　Ｆａｒｍａｃｏ），　５４，　４６１，　（１９９９）；テトラへドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．），　４８，　８６９５，　（２００７）等に記載の方法を用いても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　化合物（ＩＩ）は、以下に示す［製造法L］によっても製造することができる。
［製造法L］
化合物（ＩＩｔ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ１９は、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルまたはＣ１－６アルコキシカルバモイルを表す。］
（工程２９）
　化合物（ＩＩs）は化合物（ＩＩb）の水酸基をアミノ化することによって製造することができる。該「アミノ化」は、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），　１２３，　９４６５，　（２００１）に記載のアジド化と続く還元による方法や、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），　５０,　１２７１３,　（１９９４）に記載のフタルイミドによる置換と続く脱保護による方法が挙げられる。
（工程３０）
　化合物（ＩＩｔ）は化合物（ＩＩｓ）のアミノ基をアシル化、カルバモイル化、スルホニル化、またはスルファモイル化することにより製造することができる。
　アシル化は例えば酸クロリド、カルバモイル化は例えばイソシアネート、スルホニル化は例えばスルホニルクロリドをそれぞれアミン（ＩＩｓ）に対して縮合することによって実施することができる。スルファモイル化は例えばオーガニック　レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），　１４，　２２４１，　（２００１）に記載の試薬を用い、得られた中間体を脱保護することによって実施することができる。
　化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。化合物（Ｉ）は単一の結晶形を有していてもよく、また複数の結晶形の混合物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
　本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ－１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ－２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
　本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下化合物（Ｉ’）と略記する）は優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する。
　また、本発明の化合物（Ｉ’）は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。
　従って、本発明の化合物（Ｉ’）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、脳内モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、脳内モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、うつ病・不安症等の精神神経疾患の症状を改善する。
　また、本発明の化合物（Ｉ’）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状を改善する。
　本発明の化合物（Ｉ’）は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、例えば、以下の疾患の予防・治療のために有用である。
（１）中枢神経疾患
（ａ）精神神経疾患〔例、うつ病（例、大うつ病、脳血管障害性うつ、季節性うつ、薬剤起因うつ、HIV性うつ等）、不安症（例、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害等）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、双極性障害、躁病、反復性うつ病、持続性気分感情障害（例、気分循環症、気分変調症等）、抑うつ神経症、睡眠障害、日周リズム障害、摂食障害、薬剤依存症、月経前緊張症、自閉症、更年期による気分障害、老人性認知症、軽度認知機能障害、過眠症、心身症、躁うつ病、心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: PTSD）、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、脳卒中や脳血管障害に伴う気分障害や運動障害等〕
（ｂ）神経変性疾患（例、筋線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患に伴う気分障害等）
（２）各種疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛、繊維筋痛症等）
（３）下部尿路症状（例、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、骨盤内臓痛、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常、男性下部尿路症状等）
（４）骨盤臓器脱（膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱（直腸瘤）、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤等）
（５）その他の疾患〔例えば、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群（IBS）、ムズムズ脚症候群（RLS）、慢性疲労症候群、月経前症候群（PMS）、機能性胃腸症（FD）、便失禁、消化器系疾患、禁煙、各種依存症〕
　本発明の化合物（Ｉ’）は、モノアミン再取り込み阻害薬として有用であり、特に、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬として有用である。また、本発明の化合物（Ｉ’）は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害活性を有することから、Triple Reuptake Inhibitorとして有用である。また、本発明の化合物（Ｉ’）は、ノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することから、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として有用である。
　本発明において、「モノアミン再取り込み阻害薬」とは、神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンから選ばれる少なくとも１つのモノアミンの再取り込み阻害薬を意味する。「モノアミン再取り込み阻害薬」としては、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬が挙げられる。
　化合物（Ｉ’）を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。徐放性製剤の調製は、特開平９－２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
　また、化合物（Ｉ’）を含有する医薬は、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
　本発明の製剤において、化合物（Ｉ’）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　前記の薬理学的に許容され得る担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などが挙げられる。
　例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ’）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０、ＨＣＯ－６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
　本発明の予防・治療薬においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
　化合物（Ｉ’）と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の中枢神経疾患の予防・治療薬
　うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、GR拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平11－514333）、ＰＰＩ－５５８（特表平2001－500852）、ＳＫＦ－７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283－289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）等が挙げられる。
（２）他の腹圧性尿失禁の予防・治療薬
　アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等）、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（３）糖尿病治療剤
　インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ－１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＹＭ－４４０、ＧＩ－２６２５７０、ＫＲＰ－２９７、ＦＫ－６１４、ＣＳ－０１１等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ－１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ－ＤＰＰ－７２８、ＰＴ－１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ－１０９５等）等。
（４）糖尿病性合併症治療剤
　アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ－８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ－５０９）、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ－９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ－７６６）、ＥＸＯ－２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（５）抗高脂血症剤
　コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（６）降圧剤
　アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン　シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（７）抗肥満剤
　中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）等。
（８）利尿剤
　キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（９）化学療法剤
　アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（１０）免疫療法剤
　微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等。
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
　プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１２）消炎剤
　ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１３）その他
　糖化阻害剤（例、ＡＬＴ－７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ－ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ－１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ－２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
　抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）なども使用することができる。
　ＮＫ－２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ－７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ－１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ－１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ－４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ－２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ－６５９８７７、ＰＤ－１４７７１４（ＣＡＭ－２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ－２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。
　併用に際しては、化合物（Ｉ’）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ’）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、化合物（Ｉ’）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は化合物（Ｉ’）の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．００５～５０ｍｇ、好ましくは約０．０５～１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２～４ｍｇを１～３回程度に分割投与できる。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ’）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１～約１００ｍｇの化合物（Ｉ’）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ’）を投与してもよいし、化合物（Ｉ’）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に化合物（Ｉ’）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ’）を先に投与する場合、化合物（Ｉ’）を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。
　以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例中、ラセミ体の立体化学は、ＩＵＰＡＣ命名法のＲ＊－Ｓ＊表記で示した。
　実施例、参考例中の記号は次のような意味である。
　ＮＭＲ　　　：核磁気共鳴スペクトル
　ｓ　　　　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
　ｄ　　　　　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｄｄｄ　　　：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｄｔ　　　　：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｄq　　　 　：ダブルクワルテット（ｄｏｕｂｌｅ　ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｔ　　　　　：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｑ　　　　　：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｑｕｉｎ　　：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
　ｄｄ　　　　：ダブル　ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｍ　　　　　：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
　ｂｒ　　　　：ブロード（ｂｒｏａｄ）
　ｂｒｓ　　　：ブロード　シングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
　Ｊ　　　　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　ＴＨＦ　　　：テトラヒドロフラン
　ＭｅＯＨ　　：メタノール
　ＤＭＦ　　　：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＤＭＳＯ　　：ジメチルスルホキシド
　ＬＣ／ＭＳ　：液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル
　ＥＳＩ　　　：エレクトロスプレーイオン化法
　［Ｍ＋Ｈ］＋：分子イオンピーク（本明細書中のＬＣ／ＭＳ測定値は、特記なき限り、［Ｍ＋Ｈ］＋を示す）
　Ｍｅ　　　　：メチル
　Ｅｔ　　　　：エチル
　Ａｃ　　　　：アセチル
　Ｂｏｃ　　　：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　ＴＦＡ　　　：トリフルオロ酢酸
　ＬＡＨ　　　：水素化アルミニウムリチウム
　ＨＯＢｔ　　：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
　ＷＳＣ　　　：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩
　ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド
　Ｍ　　　　　：モル濃度
　Ｎ　　　　　：規定濃度
　ＨＰＬＣ　　：高速液体クロマトグラフィー
　ＵＶ　　　　：紫外線
　ｍｐ　　　　：融点
参考例１
メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
1-a) メチル (2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エン酸(15.0 g, 69 mmol)のメタノール(150 mL)溶液に、塩化チオニル(5.6 mL, 76 mmol)を0℃で滴下した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル(500 mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を再度酢酸エチル(300 mL)で抽出した。得られた抽出液を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を無色結晶(15.7 g, 98%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54-7.60 (2H, m).
1-b) メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　メチル(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エノアート(1.0 g, 4.3 mmol)のアセトニトリル(15 mL)溶液に1-ニトロプロパン(1.2 mL, 13 mmol)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.71 mL, 4.8 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりメチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート(0.55 g, 40%, Rf = 0.15)を白色固体として、メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート(0.61 g, 44%, Rf = 0.30)を無色油状物として得た。
メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート 
NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.78-2.05 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.4, 9.0Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 5.7Hz), 3.62 (3H, s), 3.63-3.69 (1H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3Hz).
メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート
NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.56 (1H, m), 1.75-1.91 (1H, m), 2.59-2.78 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.62 (1H, td, J = 10.4, 4.5 Hz), 4.56 (1H, td, J = 10.4, 3.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例２
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート(2.1 g, 6.4 mmol)の酢酸(25 mL)溶液に、亜鉛粉末(2.1 g, 32 mmol)を加え、還流下5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これをセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、再度減圧下濃縮した。
　得られた残渣をTHF(30 mL)に溶解させ、1 MボランTHF錯体THF溶液(16 mL)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応混合物に6 N塩酸(16 mL)を加え、１時間加熱還流した後、8 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。水層が飽和になるまで塩化ナトリムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をTHF(30 mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.5 mL, 6.4 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1-15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.65 g, 29%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.56-3.84 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例３
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
3-a) メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　メチル(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エノアート(1.5 g, 6.5 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に3-メチル-1-ニトロブタン(1.9 mL, 16 mmol, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1497)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.1 mL, 1.1 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1-10% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりメチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート(0.94 g, 42%, Rf = 0.25)を白色固体として、メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート(1.2 g, 51%, Rf = 0.35)を無色油状物として得た。
メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート
NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.98 (6H, m), 1.42-1.54 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 16.4, 8.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 5.7 Hz), 3.55-3.64 (4H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート
NMR (CDCl3) δ: 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.14 (1H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.58-2.77 (2H, m), 3.54-3.66 (4H, m), 4.70-4.79 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
3-b) tert-ブチル(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート(0.94 g, 2.7 mmol)の酢酸(15 mL)溶液に、亜鉛粉末(0.88 g, 14 mmol)を加え、還流下5時間加熱した。反応混合物に亜鉛粉末(3.1 g, 47 mmol)を追加し、還流下終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これをセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、再度減圧下濃縮した。
　得られた残渣をTHF(15 mL)に溶解させ、1 MボランTHF錯体THF溶液(6.8 mL)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応混合物に6 N塩酸(7 mL)を加え、１時間加熱還流した後、8 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。水層が飽和になるまで塩化ナトリムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をTHF(20 mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(0.62 mL, 2.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1-10% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.48 g, 48%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.94 (8H, m), 1.04-1.15 (1H, m), 1.49 (9H, s), 2.06-2.33 (2H, m), 3.33-3.54 (3H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例４
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　メチル (3R*,4R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-4-ニトロヘプタノアート(1.2 g, 3.3 mmol)の酢酸(15 mL)溶液に、亜鉛粉末(1.1 g, 17 mmol)を加え、還流下5時間加熱した。反応混合物に亜鉛粉末(3.5 g, 53 mmol)を追加し、還流下終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これをセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、再度減圧下濃縮した。
　得られた残渣をTHF(15 mL)に溶解させ、1 MボランTHF錯体THF溶液(8.3 mL)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応混合物に6 N塩酸(8 mL)を加え、１時間加熱還流した後、8 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。水層が飽和になるまで塩化ナトリムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をTHF(20 mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(0.77 mL, 3.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1-10% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.48 g, 39%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (1H, t, J = 8.7 Hz), 1.49 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.37-3.58 (2H, m), 3.84-4.02 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例５
1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
5-a) (2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　3,4-ジクロロベンズアルデヒド(10 g, 57 mmol)をアセトアルデヒド(23 mL, 400 mmol)に溶解させた。これに水酸化カリウム(0.42 g, 6.3 mmol)のメタノール(5 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、無水酢酸(28 mL)を加え、還流下1時間加熱した。一度室温まで放冷した後、1 N塩酸水溶液(95 mL)を加え、還流下1時間加熱した。室温にて終夜放置し、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物をベージュ色の固体(8.3 g, 73%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 6.69 (1H, dd, J = 16.0, 7.5 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.71 (1H, d, J = 7.5 Hz).
5-b) ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(22 g, 99 mmol)をエタノール(300 mL)に溶解させ、これにナトリウム エタノラート(1.6 g, 20 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパ-2-エナール(20 g, 99 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、pHを4にした後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルと水で洗浄した後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を白色結晶(39 g, 95%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 12.4, 6.3 Hz), 2.15 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.07-4.25 (3H, m), 5.71 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.27 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz).
5-c) ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(31 g, 73 mmol)とトリエチルシラン(18 mL, 110 mmol)をアセトニトリル(150 mL)に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸(57 mL, 730 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50-100% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色固体(24 g, 82%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35-2.47 (1H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.71-3.98 (4H, m), 4.09-4.25 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz).
5-d) 1-tert-ブチル2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(50 g, 130 mmol)に酢酸(23 mL)と6 N塩酸水溶液(100 mL)を加え、還流下終夜加熱した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥させた。
　得られた残渣をメタノール(200 mL)に溶解させ、塩化チオニル(12 mL, 160 mmol)を0℃で滴下した後、室温で4時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールとトルエンに溶解させ、再度溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール(200 mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(49 g, 590 mmol)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(35 mL, 150 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-40% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、淡黄色の油状物を得た。
　得られた油状物をメタノール(300 mL)に溶解させ、1 N水酸化ナトリウム水溶液(95 mL)を加えた後、室温で20時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを無色油状物(17 g, 47%)として得た。また、水層にクエン酸を加えて酸性にした後、飽和になるまで塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(3.4 g, 10%, Rf = 0.23)と2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(6.4 g, 19%, Rf = 0.23)をそれぞれ白色固体として得た。
1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H x 2/3, s), 1.47 (9H x 1/3, s), 2.07-2.17 (1H, m), 2.38-2.55 (1H, m), 3.35 (3H x 1/3, s), 3.37 (3H x 2/3, s), 3.39-3.51 (1H, m), 3.52-3.68 (1H, m), 3.78-3.95 (1H, m), 4.42-4.56 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
5-e) 3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(37 g, 89 mmol)をアセトニトリル(180 mL)に溶解し、トリエチルシラン(21 mL, 130 mmol)およびトリフルオロ酢酸(69 mL, 890 mol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸(38 mL)に溶解させ、6 N塩酸水溶液(150 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、体積が約1/4になるまで、減圧下濃縮した。得られた懸濁液に8 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを約7に調節して、析出した固体を濾取した。得られた固体をナスフラスコに入れ、トルエンを加え共沸して乾燥することにより、表題化合物を白色固体(13 g, 50%)として得た。
LC/MS 260.0
NMR (DMSO-d6) δ: 1.76-2.04 (1H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.53-3.95 (2H, m), 7.17-7.42 (1H, m), 7.45-7.74 (2H, m), 8.70 (1H, brs).
5-f) 2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(13 g, 45 mmol)のメタノール(220 mL)溶液にトリエチルアミン(6.8 mL, 49 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボナート(11 mL, 49 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈して、1 N塩酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで3回(1回目；ヘキサン/酢酸エチル=1/1～酢酸エチルのみ、2回目；ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1～酢酸エチルのみ、3回目；ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)精製し、合計で、2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸を白色固体(6.2 g, 39%)として、2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸を白色固体(0.73 g, 5%)としてそれぞれ得た。
2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
LC/MS 260.0 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.48 (9H, m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.19-2.45 (1H, m), 3.21-3.47 (1H, m), 3.53-3.89 (2H, m), 4.22-4.53 (1H, m), 7.10-7.40 (1H, m), 7.42-7.74 (2H, m), 12.25 (1H, brs).
参考例６
1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
6-a) (2E)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(50 g, 320 mmol)をアセトアルデヒド(100 mL, 180 mmol)に溶解させた。これに水酸化カリウム(2.0 g, 36 mmol)のメタノール(25 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、無水酢酸(30 mL, 320 mmol)を加え、60℃にて1時間加熱した。反応混合物に3 N塩酸水溶液(200 mL)を加え、100℃にて1時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、表題化合物を茶色油状物(75 g, 100%)として得た。
LC/MS 185.1
NMR (DMSO-d6) δ: 6.65(1H, dd, J = 16.3, 7.6 Hz), 7.15-7.69 (4H, m), 9.69 (1H, d, J = 7.6 Hz).
6-b) ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(68 g, 320 mmol)をエタノール(500 mL)に溶解させ、これにナトリウム エタノラート(4.29 g, 63 mmol)、次いで、(2E)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパ-2-エナール(58 g, 320 mmol)を加え、室温にて1時間、次いで、60℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸を加え、pHを4～5に調整した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル(170 mL)に溶解し、トリエチルシラン(76 mL, 470 mmol)およびトリフルオロ酢酸(170 mL, 2.2 mol)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1～酢酸エチルのみ～酢酸エチル/エタノール=3/1)で精製し、表題化合物を茶色油状物(61 g, 50%)として得た。
LC/MS 386.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.03 (3H, s), 2.14-2.26 (1H. m), 2.35-2.48 (1H, m), 3.48-4.24 (7H, m), 7.22 (1H, ddd, J = 8.7, 4.8, 2.2 Hz), 7.32-7.43 (2H, m).
6-c) 2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(35 g, 91 mmol)の酢酸(52 mL)溶液に6 N塩酸水溶液(500 mL)を加え、100℃にて終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、メタノール(270 mL)に溶解した。調製したメタノール溶液にトリエチルアミン(25 mL, 181 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボナート(23 mL, 100 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、1 N塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物を白色固体(3.2 g, 10%)として得た。また、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸のcis体およびtrans体の混合物を白色固体(8.2 g, 26%)として得た。
2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
LC/MS 344.0
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.44 (9H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.23-2.43 (1H, m), 3.23-3.40 (1H, m), 3.55-3.82 (2H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 7.21-7.40 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 12.26 (1H, brs).
6-d) 1-tert-ブチル2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸のcis体およびtrans体の混合物(8.2 g, 24 mmol)のメタノール溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 35 mL, 70 mmol)を0℃で滴下し、気体の発生が終了するまで攪拌した後、酢酸を気体の発生が終了するまで加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。得られたエステル体のメタノール(58 mL)溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(9.7 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(9.7 mL)を追加し、室温にて3時間、次いで60℃にて1時間攪拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧下留去した。残留物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを茶色油状物(5.0 g, 56%)として得た。
LC/MS 358.0
NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.63 (9H, m), 1.80-2.43 (2H, m), 2.94-4.76 (7H, m), 6.80-7.91 (3H, m).
　また、水層を1 N塩酸水溶液でpH 約3に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸を淡黄色油状物(1.5 g, 22%)として得た。
LC/MS 244.0
NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.48 (9H, m), 1.78-2.34 (3H, m), 3.06-3.80 (3H, m), 6.32-7.79 (3H, m), 11.91-12.52 (1H, m).
参考例７
1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
7-a) (2E)-3-(3-クロロフェニル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　3-クロロベンズアルデヒド(50 g, 0.36 mol)をアセトアルデヒド(140 mL, 2.49 mol)に溶解させた。これに水酸化カリウム(2.24 g, 40 mmol)のメタノール(26 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、無水酢酸(34 mL)を加え、還流下1時間加熱した。一度室温まで放冷した後、1 N塩酸水溶液(500 mL)を加え、還流下1時間加熱した。室温にて終夜放置し、酢酸エチルで希釈し抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を黄色の油状物(58 g, 98%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dd, J = 16.0, 7.5 Hz), 7.34-7.49 (4H, m), 7.54 (1H, s), 9.71 (1H, d, J = 7.7 Hz).
7-b) ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(76 g, 0.35 mol)をエタノール(1 L)に溶解させ、これにナトリウム エタノラート(4.8 g, 70 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に(2E)-3-(3-クロロフェニル)プロパ-2-エナール(58 g, 0.35 mol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、pHを4にした後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル、ヘキサンと水で洗浄した後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を白色結晶(86 g, 64%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 12.4, 6.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.50 (1H, dt, J = 3.7, 1.7 Hz), 3.72 (2H, qd, J = 7.1, 1.4 Hz), 4.07-4.25 (3H, m), 5.70 (1H, brs), 6.26 (1H, brs), 7.23 (1H, dd, J = 5.6, 1.8 Hz), 7.30-7.38 (3H, m).
7-c) ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(86 g, 0.22 mol)とトリエチルシラン(54 mL, 0.34 mol)をアセトニトリル(430 mL)に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸(173 mL, 2.24 mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50-100% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を黄色の油状物(82 g, 100%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37-2.54 (2H, m), 3.58-3.89 (3H, m), 3.95 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.17 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.3, 2.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m).
7-d) 3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(66 g, 0.18 mol)に酢酸(23 mL)と6 N塩酸水溶液(122 mL)を加え、還流下、終夜加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥後、表題化合物を淡黄色結晶 (27 g, 58%)として得た。
7-e) 2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸および
2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　7-d)で得られた3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸　1塩酸塩(21 g, 79.3 mmol)をメタノール(313 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(33 mL, 0.24 mol)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(26 mL, 0.11 mol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１ N塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-40% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物の2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸（11 g, 44%）および2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸（1.8 g, 7%）をそれぞれ白色結晶として得た。
2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.45 (9H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.26-2.45 (1H, m), 3.23-3.43 (1H, m), 3.57-3.83 (2H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 12.22 (1H, brs).
2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.48 (9H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.28-3.47 (2H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 7.21-7.49 (4H, m), 12.62 (1H, brs).
7-f) 1-tert-ブチル2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.34 g, 1.04 mmol)のメタノール(9 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 0.6 mL, 1.25 mmol)を0℃で滴下し、0℃で10分間、室温で１時間攪拌後、酢酸を0℃で滴下し、反応を停止した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.34 g, 96%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.44 (9H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.16-3.25 (3H, m), 3.27-3.44 (1H, m), 3.58-3.88 (2H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.26-7.39 (3H, m).
参考例８
1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
8-a) (2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　4-クロロベンズアルデヒド(50 g, 0.36 mol)をアセトアルデヒド(140 mL, 2.49 mol)に溶解させた。これに水酸化カリウム(2.24 g, 40 mmol)のメタノール(26 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、無水酢酸(34 mL)を加え、還流下1時間加熱した。一度室温まで放冷した後、1 N塩酸水溶液(500 mL)を加え、還流下1時間加熱した。室温にて終夜放置し、酢酸エチルで希釈し抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を黄色の固体(47 g, 79%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 6.69 (1H, dd, J = 15.9, 7.6 Hz), 7.36-7.61 (5H, m), 9.71 (1H, d, J = 7.6 Hz).
8-b) ジエチル 1-アセチル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(61 g, 0.28 mol)をエタノール(600 mL)に溶解させ、これにナトリウム エトキシド(3.8 g, 56 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エナール(47 g, 0.28 mol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、pHを4にした後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のアセトニトリル(27 mL)溶液にトリエチルシラン(12 mL, 75 mmol)およびＴＦＡ(27 mL, 350 mmol)を加え、室温にて3.5時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(10 g, 54%)として得た。
LC/MS 367.9
NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.32 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.13-2.47 (2H, m), 3.56-3.98 (4H, m), 4.09-4.23 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m).
8-c) 2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ジエチル 1-アセチル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(9.4 g, 26 mmol)の酢酸(11 mL)溶液に6 N塩酸水溶液(43 mL)を加え、110℃にて終夜攪拌した。室温まで放冷し、反応溶媒を減圧留去した。得られた水溶液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、8 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH約7に調節した。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体のメタノール(60 mL)溶液にトリエチルアミン(2.4 mL, 17 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボナート(3.9 mL, 17 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物を無色非定形固体(1.7 g, 20%)として得た。
LC/MS 326.1
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.45 (9H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.27-2.44 (1H, m), 3.23-3.45 (1H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 12.18 (1H, brs).
8-d) 1-tert-ブチル2-メチル (2R*,3R*)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.60 g, 1.8 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 3.5 mL, 7 mmol)を0℃で滴下し、気体の発生が終了するまで攪拌した後、酢酸を気体の発生が終了するまで加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.56 g, 89%)として得た。
LC/MS 240.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.46 (9H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.22-2.42 (1H, m), 3.16-3.25 (3H, m), 3.27-3.44 (1H, m), 3.58-3.87 (2H, m), 4.39-4.51 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.32-7.42 (2H, m).
参考例９
1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.20 g, 0.56 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 0.31 mL, 0.61 mmol)を0℃で滴下し、0℃で2時間、室温で終夜攪拌した。その後、(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, ca.3 mL, 6 mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.21 g, 100%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H x 2/3, s), 1.49 (9H x 1/3, s), 1.92-2.03 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 3.71-3.73 (3H, m), 4.19 (1H x 2/3, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (1H x 1/3, d, J = 6.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例１０
1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.40 g, 1.23 mmol)のメタノール(9 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 0.62 mL, 1.23 mmol)を0℃で滴下し、0℃で1時間、室温で１時間攪拌後、酢酸を0℃で滴下し、反応を停止した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.42 g, 100%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.45 (9H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.53-3.67 (4H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m).
参考例１１
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.1 g, 3.1 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.72 g, 4.7 mmol)とWSC(0.90 g, 4.7 mmol)を加えた。これにジメチルアミンのTHF溶液(2 M, 7.8 mL, 16 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。続いて、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色固体(0.67 g, 55%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.48 (9H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.47-2.51 (3H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 2.68-2.71 (3H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 4.78-4.96 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m).
参考例１２
2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小）
2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(0.62 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール１００％、Ｃ）ジエチルアミン１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９００／１００／１、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小：15.5min）（０．３０ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 286.9
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大：40.0min）（０．３０ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 286.9
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール＝１００％、Ｃ）ジエチルアミン＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９００／１００／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した（保持時間小：6.0min、保持時間大：13.0min）。
参考例１３
tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(ジメチルカルバモイル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
13-a) (2E)-3-(ナフタレン-2-イル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　2-ナフトアルデヒド(25 g, 160 mmol)をアセトアルデヒド(63 mL, 1.12 mol)に溶解させた。これに水酸化カリウム(1 g, 18 mmol)のメタノール(15 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、無水酢酸(15 mL)を加え、還流下1時間加熱した。一度室温まで放冷した後、1 N塩酸水溶液(250 mL)を加え、還流下1時間加熱した。室温にて終夜放置し、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物を黄色の固体(10 g, 35%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 6.84 (1H, dd, J = 15.9, 7.6 Hz), 7.49-8.05 (8H, m), 9.77 (1H, d, J = 7.7 Hz).
13-b) ジエチル 1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(12 g, 55 mmol)をエタノール(150 mL)に溶解させ、これにナトリウム エタノラート(0.75 g, 11 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に(2E)-3-(ナフタレン-2-イル)プロパ-2-エナール(10 g, 55 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、pHを4にした後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルと水で洗浄した後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物を黄色結晶(19 g, 87%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.73 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 (1H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.32-3.79 (3H, m), 4.07-4.28 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 13.8, 5.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 6.1, 3.4 Hz), 7.72-7.95 (4H, m).
13-c) 2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸および
2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　ジエチル 1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(19 g, 48 mmol)とトリエチルシラン(11 mL, 71 mmol)をアセトニトリル(95 mL)に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸(37 mL, 0.48 mol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣に酢酸(25 mL)と6 N塩酸水溶液(100 mL)を加え、還流下終夜加熱した。減圧下溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥させて、表題化合物を白色固体(24 g, 82%)として得た。
　得られた白色固体をメタノール(220 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(20 mL, 0.14 mol)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(14 mL, 0.06 mol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１ N塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-40% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物の2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸（12 g, 75%）および2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸（4 g, 25%）をそれぞれ白色結晶として得た。
2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.47 (9H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.44-2.68 (1H, m), 3.23-3.51 (1H, m), 3.70 (1H, q, J = 9.1 Hz), 3.82-3.99 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 7.48 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.72-7.92 (4H, m), 12.04 (1H, brs).
2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.52 (9H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 3.23-3.73 (3H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 7.40-7.58 (3H, m), 7.75-7.96 (4H, m), 12.55 (1H, brs).
13-d) tert-ブチル(2R*,3R*)-2-(ジメチルカルバモイル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.46 mmol)のDMF(5 mL)溶液にHOBt(0.34 g, 2.2 mmol)とWSC(0.42 g, 2.2 mmol)を加えた。これにジメチルアミンのTHF溶液(2 M, 3.7 mL, 7.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色固体(0.49 g, 91%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.47 (9H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.36-2.46 (3H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.26-3.50 (1H, m), 3.60-3.92 (2H, m), 4.93-5.09 (1H, m), 7.36-7.54 (3H, m), 7.72-7.96 (4H, m).
参考例１４
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.52 g, 1.5 mmol)のエタノール(5.0 mL)溶液に、2 MジメチルアミンTHF溶液(0.83 mL, 1.7 mmol)およびDMT-MM(0.46 g, 1.7 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色非定形固体(0.16 g, 29%)として得た。
LC/MS 371.1
NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.47 (9H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.23-2.59 (7H, m), 3.21-3.44 (1H, m), 3.54-3.79 (2H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 6.97-7.80 (3H, m).
参考例１５
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.53 mmol)のDMF(4.5 mL)溶液にHOBt(0.35 g, 2.3 mmol)とWSC(0.44 g, 2.3 mmol)を加えた。これにジメチルアミンのTHF溶液(2 M, 3.8 mL, 7.65 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色結晶(0.23 g, 43%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.43 (9H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.34-2.54 (6H, m), 3.23-3.41 (1H, m), 3.56-3.76 (2H, m), 4.89-5.00 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m).
参考例１６
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小）
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド(1.2 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール＝１００％、Ｃ）ジエチルアミン＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝７００／３００／１（４５分からＡ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール＝１００％、Ｃ）ジエチルアミン＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５００／５００／１．６に変更）、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小）（０．６０ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 286.9
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大）（０．５９ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 286.8
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール＝１００％、Ｃ）ジエチルアミン＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９００／１００／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した。
参考例１７
tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(ジメチルカルバモイル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.46 mmol)のDMF(5 mL)溶液にHOBt(0.34 g, 2.2 mmol)とWSC(0.42 g, 2.2 mmol)を加えた。これにジメチルアミンのTHF溶液(2 M, 3.7 mL, 7.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色固体(0.39 g, 72%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.48 (9H, m), 2.02-2.34 (2H, m), 2.63-2.95 (6H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.57-3.71 (1H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 7.44-7.58 (3H, m), 7.76-7.98 (4H, m).
参考例１８
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.22 g, 0.6 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、2 MジメチルアミンTHF溶液(0.35 mL, 0.7 mmol)およびDMT-MM(0.19 g, 0.7 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を分取HPLCにて精製して、分取したフラクションを濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を白色固体(46 mg, 19%)として得た。
LC/MS 371.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.47 (9H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.09-2.32 (1H, m), 2.57-2.74 (3H, m), 2.80 (3H, s), 3.32-3.47 (2H, m), 3.50-3.66 (1H, m), 4.50-4.67 (1H, m), 7.23-7.43 (2H, m), 7.48-7.67 (1H, m).
参考例１９
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.51 g, 1.57 mmol)のDMF(4.5 mL)溶液にHOBt(0.36 g, 2.35 mmol)とWSC(0.45 g, 2.35 mmol)を加えた。これにエチルアミンのTHF溶液(2 M, 3.9 mL, 7.8 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を紫色油状物(0.48 g, 87%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.48 (9H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 2.57-2.76 (3H, m), 2.80 (3H, s), 3.26-3.47 (2H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 4.51-4.66 (1H, m), 7.21-7.47 (4H, m).
参考例２０
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.89 g, 2.5 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.57 g, 3.7 mmol)とWSC(0.71 g, 3.7 mmol)を加えた。これにエチルアミンのTHF溶液(2 M, 6.2 mL, 12 mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色結晶(0.74 g, 77%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, brs), 1.44 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 2.92-3.14 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.82 (1H, brs), 4.26 (1H, brs), 5.32-5.87 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例２１
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.0 g, 2.8 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.64 g, 4.2 mmol)とWSC(0.80 g, 4.2 mmol)を加えた。これにエチルアミンのTHF溶液(2 M, 6.9 mL, 14 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.87 g, 81%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, brs), 1.95 (1H, brs), 2.30 (1H, brs), 3.19-3.89 (5H, m), 4.07-4.26 (1H, m), 5.84 (1H x 1/2, brs), 6.76 (1H x 1/2, brs), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例２２
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにイソプロピルアミン(0.59 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.50 g, 90%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.06-2.18 (1H, m), 2.55 (1H, brs), 3.37-3.58 (2H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.08-5.42 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例２３
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジエチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにジエチルアミン(0.72 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.17 g, 29%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.78-1.06 (6H, m), 1.36-1.52 (9H, m), 2.10 (1H, brs), 2.47-3.54 (7H, m), 3.75-3.97 (1H, m), 4.64-4.87 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m).
参考例２４
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[エチル(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにエチルメチルアミン(0.60 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.27 g, 48%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.96 (3H, m), 1.39-1.48 (9H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 2.41-3.03 (6H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 4.72-4.94 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m).
参考例２５
tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにシクロプロピルアミン(0.48 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.45 g, 81%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.13-0.62 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.01-2.20 (1H, m), 2.35-2.76 (2H, m), 3.34-3.55 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 5.39-5.98 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例２６
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにモルホリン(0.61 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.43 g, 73%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H x 1/2, s), 1.47 (9H x 1/2, s), 2.02-2.18 (1H, m), 2.49-2.86 (3H, m), 3.08-3.65 (8H, m), 3.84 (1H x 1/2, t, J = 9.3 Hz), 3.94 (1H x 1/2, t, J = 9.3 Hz), 4.77 (1H x 1/2, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (1H x 1/2, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m).
参考例２７
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにモルホリン(0.37 mL, 4.2 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.47 g, 79%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H x 1/2, s), 1.48 (9H x 1/2, s), 1.89-2.06 (1H, m), 2.25-2.46 (1H, m), 2.96-3.90 (11H, m), 4.45 (1H x 1/2, d, J = 6.4 Hz), 4.61 (1H x 1/2, d, J = 5.3 Hz), 7.04-7.15 (1H, m), 7.31-7.37 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m).
参考例２８
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.33 g, 0.92 mmol)のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.21 g, 1.4 mmol)とWSC(0.26 g, 1.4 mmol)を加えた。これにピペリジン(0.27 mL, 2.8 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.28 g, 72%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.53-0.67 (1H, m), 1.15-1.48 (14H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.48-2.87 (2H, m), 2.97-3.55 (5H, m), 3.79-3.96 (1H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.36-7.40 (2H, m).
参考例２９
tert-ブチル 4-{[(2R*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.33 g, 0.92 mmol)のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.21 g, 1.4 mmol)とWSC(0.26 g, 1.4 mmol)を加えた。これにtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(0.51 g, 2.8 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.36 g, 73%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.47 (18H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.48-2.83 (3H, m), 2.93-3.58 (8H, m), 3.79-3.97 (1H, m), 4.78-4.95 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m).
参考例３０
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.33 g, 0.92 mmol)のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.21 g, 1.4 mmol)とWSC(0.26 g, 1.4 mmol)を加えた。これに1-メチルピペラジン(0.31 mL, 2.8 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.35 g, 86%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (1H, m), 1.37-1.48 (9H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.03-2.14 (4H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.51-2.97 (2H, m), 3.08-3.32 (2H, m), 3.41-3.71 (3H, m), 3.79-3.97 (1H, m), 4.77-4.97 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m).
参考例３１
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにピロリジン(0.57 mL, 6.9 mmol)を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.43 g, 74%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.50 (2H, m), 1.39 (9H x 1/2, s), 1.47 (9H x 1/2, s), 1.63-1.76 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.48-2.77 (2H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 3.20-3.56 (4H, m), 3.83 (1H x 1/2, t, J = 9.3 Hz), 3.93 (1H x 1/2, t, J = 9.4 Hz), 4.56 (1H x 1/2, d, J = 8.1 Hz), 4.71 (1H x 1/2, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 4.3, 2.1 Hz).
参考例３２
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol)のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.32 g, 2.1 mmol)とWSC(0.40 g, 2.1 mmol)を加えた。これにピロリジン(0.34 mL, 4.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.46 g, 80%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H x 5/9, s), 1.48 (9H x 4/9, s), 1.71-2.08 (5H, m), 2.25-2.47 (1H, m), 2.58-2.67 (1H x 5/9, m), 2.79-2.89 (1H x 4/9, m), 3.29-3.84 (6H, m), 4.25 (1H x 5/9, d, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H x 4/9, d, J = 5.3 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m).
参考例３３
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.4 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、(3R)-ピロリジン-3-オール (0.037 mL, 0.5 mmol)およびDMT-MM(0.13 g, 0.5 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.14 g, 78%)として得た。
LC/MS 429.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.46 (9H, m), 1.58-2.32 (4H, m), 3.34-3.63 (5H, m), 3.79-3.89 (2H, m), 3.98-4.40 (2H, m), 4.75-5.03 (1H, m), 7.22-7.38 (1H, m), 7.51-7.68 (2H, m).
参考例３４
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.4 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、(3S)-ピロリジン-3-オール(0.037 mL, 0.5 mmol)およびDMT-MM(0.13 g, 0.5 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.16 g, 86%)として得た。
LC/MS 429.3
NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.49 (9H, m), 1.53-2.36 (4H, m), 3.35-3.69 (5H, m), 3.77-3.93 (2H, m), 4.08-4.50 (2H, m), 4.69-5.07 (1H, m), 7.20-7.39 (1H, m), 7.48-7.70 (2H, m).
参考例３５
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.4 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、(2S)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.045 mL, 0.5 mmol)およびDMT-MM(0.13 g, 0.5 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.13 g, 72%)として得た。
LC/MS 443.3
NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.47 (9H, m), 1.50-2.35 (7H, m), 3.00-3.28 (2H, m), 3.35-3.71 (4H, m), 3.85-4.06 (1H, m), 4.17-4.47 (1H, m), 4.58-4.94 (1H, m), 7.10-7.30 (3H, m).
参考例３６
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.4 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に、(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.045 mL, 0.5 mmol)およびDMT-MM(0.13 g, 0.5 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.15 g, 81%)として得た。
LC/MS 443.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.52 (9H, m), 1.54-2.26 (5H, m), 2.94-5.10 (11H, m), 6.84-7.93 (3H, m).
参考例３７
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.42 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.096 g, 0.63 mmol)とWSC(0.12 g, 0.63 mmol)を加えた。これに(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(0.10 mL, 0.83 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.19 g, 100%)として得た。
LC/MS 357.2 [M+]-Boc
参考例３８
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.42 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.096 g, 0.63 mmol)とWSC(0.12 g, 0.63 mmol)を加えた。これに(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(0.10 mL, 0.83 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.19 g, 100%)として得た。
LC/MS 357.2 [M+]-Boc
参考例３９
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.15 g, 0.42 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.096 g, 0.63 mmol)とWSC(0.12 g, 0.63 mmol)を加えた。これに3,3-ジフルオロピロリジン　1塩酸塩(0.12 g, 0.83 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.18 g, 96%)として得た。
LC/MS 349.1 [M+]-Boc
参考例４０
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.42 g, 1.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液にテトラヒドロほう酸リチウム(0.055 g, 2.5 mmol)を0℃で加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.26 g, 67%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.07-2.18 (1H, m), 2.21-2.38 (1H, m), 3.22-3.54 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例４１
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.5 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、1.1 MボランTHF錯体THF溶液(5.3 mL, 5.8 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.42 g, 87%)として得た。
LC/MS 230.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9H, brs), 1.90-2.03 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.58 (3H, m), 3.79-3.94 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 7.26-7.43 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m).
参考例４２
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5 g, 15 mmol)のTHF(125 mL)溶液に1 MボランTHF錯体THF溶液(31 mL, 31 mmol)を0℃で加え、0℃で2時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。反応混合物にメタノールを0℃で加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(4.4 g, 95%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H, s), 1.90-2.04 (2H, m), 2.92-3.04 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.58 (3H, m), 3.88 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 7.24-7.36 (3H, m), 7.42 (1H, s).
参考例４３
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.26 g, 0.72 mmol)のTHF(5 mL)溶液に1 MボランTHF錯体THF溶液(3.1 mL)を加え、室温で6時間攪拌した後、50℃で1時間加熱した。反応混合物にメタノール／酢酸混合液(9:1, 10 mL)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.14 g, 56%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.83-1.99 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.69-3.92 (3H, m), 4.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例４４
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.53 mmol)のTHF(12.5 mL)溶液に1 MボランTHF錯体THF溶液(3.1 mL, 3.1 mmol)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。反応混合物にメタノールを0℃で加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.44 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9H, s), 1.78-1.94 (1H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.38-3.55 (4H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 4.86 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23-7.40 (3H, m).
参考例４５
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.58 g, 1.6 mmol)のTHF(15 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(4.7 mL)を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩基性シリカゲル上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(15 mL)に再度溶解させ、1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(4.7 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩基性シリカゲル上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.52 g, 90%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.94 (6H, m), 1.50 (9H, s), 2.03-2.15 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.45-3.69 (4H, m), 4.20 (1H, brs), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.47 (2H, m).
参考例４６
2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間小）
2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール(0.67 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール１００％、Ｃ）ジエチルアミン１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５０／５０／１、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間小）（０．２６ｇ、９８．３％ｅｅ）を得た。
LC/MS 274
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間大）（０．２５ｇ、９６．５％ｅｅ）を得た。
LC/MS 274
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール１００％、Ｃ）ジエチルアミン１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５０／５０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した。
参考例４７
tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.47 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 2.2 mL, 4.39 mmol)を0℃で滴下し、0℃で10分間、室温で１時間攪拌後、酢酸を0℃で滴下し、反応を停止した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のTHF(15 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(4.39 mL, 4.39 mmol)を0℃で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.37 g, 71%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, brs), 0.99 (3H, brs), 1.52 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.71-2.89 (1H, m), 3.61-3.98 (4H, m), 4.35 (1H, brs), 7.43-7.52 (3H, m), 7.72-7.84 (4H, m).
参考例４８
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.37 g, 1.0 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に3 Mメチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液(4.2 mL, 13 mmol)を室温にて加え、終夜攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を淡黄色油状物(0.35 g, 95%)として得た。
LC/MS 302.2 [M+]-tBu
NMR (DMSO-d6) δ: 0.54 (3H, s), 0.96 (3H, brs), 1.42 (9H, s), 1.88-2.00 (1H, m), 2.63-2.84 (1H, m), 3.35-3.54 (3H, m), 3.96 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz).
参考例４９
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　1-tert-ブチル 2-エチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.5 g, 1.41 mmol)のTHF(5 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(4.2 mL)を0℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.4 g, 84%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.53 (3H, s), 0.89-1.06 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.87-2.03 (1H, m), 2.68-2.88 (1H, m), 3.35-3.53 (3H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.49 (1H, brs).
参考例５０
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(1.33 g, 3.6 mmol)のTHF(20 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(11 mL)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-25% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.74 g, 56%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (6H, m), 1.51 (9H, s), 1.69-1.82 (1H, m), 2.27 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.26-3.36 (1H, m), 3.87 (1H, brs), 4.06 (1H, brs), 5.07 (1H, brs), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例５１
tert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小）
tert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.3 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）イソプロピルアルコール１００％、混合比：Ａ／Ｂ＝９５０／５０、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、tert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小：18.0min）（０．６２ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 300.0 [M+]-OtBu
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、tert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大：30.1min）（０．６２ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 300.0 [M+]-OtBu
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール＝１００％、Ｃ）ジエチルアミン＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５０／５０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した。（保持時間小：7.1min、保持時間大：12.4min）
参考例５２
tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.58 g, 1.70 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 0.85 mL, 1.70 mmol)を0℃で滴下し、0℃で10分間、室温で１時間攪拌後、酢酸を0℃で滴下し、反応を停止した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(10 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(5.1 mL)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.47 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.22 (6H, m), 1.32-1.51 (9H, m), 1.83 (1H, brs), 2.38-2.57 (1H, m), 3.62-3.95 (4H, m), 4.46-4.71 (1H, m), 7.28 (1H, brs), 7.41-7.54 (2H, m), 7.59 (1H, brs), 7.75-7.92 (3H, m).
参考例５３
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.59 g, 1.7 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(2 M, 3.5 mL, 7 mmol)を0℃で滴下し、気体の発生が終了するまで攪拌した後、酢酸を気体の発生が終了するまで加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ)で精製し、1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートの粗精製物を無色油状物(0.43 g, 71%)として得た。
LC/MS 258.0 [M+]-tBu
　得られた1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.43 g, 1.2 mmol)のTHF(10 mL)溶液に3 Mメチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液(1.2 mL, 3.7 mmol)を0℃にて加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.14 g, 33%)として得た。
LC/MS 258.2 [M+]-tBu
NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.14 (6H, m), 1.40 (9H, brs), 1.60-1.80 (1H, m), 2.28-2.47 (1H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 3.48-3.82 (3H, m), 4.59 (1H, brs), 7.06-7.27 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 9.0 Hz).
参考例５４
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.42 g, 1.23 mmol)のTHF(10 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(3.7 mL)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.14 g, 33%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, brs), 1.11 (3H, brs), 1.41 (9H, brs), 1.61-1.80 (1H, m), 2.31-2.49 (1H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 3.55 (1H, brs), 3.73 (2H, brs), 4.57 (1H, brs), 7.03-7.15 (2H, m), 7.21-7.38 (2H, m).
参考例５５
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.2 g, 3.4 mmol)とヨードメタン(2.1 mL, 34 mmol)のDMF(15 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.18 g, 4.4 mmol)を0℃で加え、0℃で3時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.95 g, 79%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.79-1.92 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.37-3.63 (5H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例５６
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間小）
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(0.51 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール１００％、Ｃ）ジエチルアミン１００％、混合比：Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５０／５０／１、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間小）（０．２３ｇ、９８．３％ｅｅ）を得た。
LC/MS 259.9
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間大）（０．２４ｇ、９５．６％ｅｅ）を得た。
LC/MS 259.9
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）エタノール１００％、混合比：Ａ／Ｂ＝９５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した。
参考例５７
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.30 g, 0.87 mmol)とヨードメタン(0.54 mL, 8.7 mmol)のDMF(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.050 g, 1.3 mmol)を0℃で加え、0℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-10% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.28 g, 90%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.96-2.10 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.84-2.98 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.32-3.67 (4H, m), 3.88-4.07 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例５８
tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小）
tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.8 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）イソプロピルアルコール１００％、混合比：Ａ／Ｂ＝９５０／５０、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小：13.0min）（０．８５ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 259.9 [M+]-Boc
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大：24.5min）（０．８３g、＞９９％ｅｅ）を得た。
LC/MS 259.9 [M+]-Boc
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ　ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）イソプロピルアルコール１００％、混合比：Ａ／Ｂ＝９５０／５０、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃）を用いて測定した（保持時間小：4.9min、保持時間大：7.7min）。
参考例５９
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.64 g, 1.9 mmol)のDMF(10 mL)溶液にヨードメタン(1.2 mL, 19 mmol)および水素化ナトリウム(60%油性)(0.10 g, 2.5 mmol)を0℃にて加え、徐々に室温に昇温して4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.54 g, 81%)として得た。
LC/MS 336.1 [M+]+Na
NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H, s), 1.84-2.06 (1H, m), 2.38 (1H, brs), 2.81-2.90 (1H, m), 2.95 (3H, brs), 3.21-3.62 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 7.29-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).
参考例６０
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.25 g, 0.80 mmol)とヨードメタン(0.5 mL, 8.0 mmol)のDMF(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.042 g, 1.0 mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.26 g, 99%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H, s), 1.91-2.03 (1H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.95 (2H, brs), 3.32 (3H, s), 3.35-3.44 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.99 (1H, brs), 7.26-7.40 (4H, m).
参考例６１
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.50 g, 1.4 mmol)とヨードエタン(1.2 mL, 14 mmol)のDMF(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.075 g, 1.9 mmol)を0℃で加え、0℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-10% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.50 g, 93%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.96-2.09 (1H, m), 2.46-2.63 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.07-3.23 (2H, m), 3.35-3.67 (4H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.9 Hz).
参考例６２
tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
62-a) tert-ブチル2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例７９で得た1-tert-ブチル 2-メチル2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間小）(4.0 g, 32.1 mmol)のTHF(100 mL)溶液に1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(32 mL)を0℃で加え、0℃で1時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色固体(3.8 g, 94%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.94 (6H, m), 1.50 (9H, s), 2.03-2.15 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 3.45-3.69 (4H, m), 4.20 (1H, brs), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.47 (1H, m).
62-b) tert-ブチル2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　tert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.20 g, 0.53 mmol)とヨードメタン(0.33 mL, 5.3 mmol)のDMF(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.028 g, 0.70 mmol)を加え、室温で6日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.085 g, 41%)として得た。
LC/MS 288.2 [M+]-Boc
参考例６３
エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(0.80 g, 2 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.17 g, 4 mmol)を加え、室温で3.5時間、次いで60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ～メタノール/酢酸エチル=1/10)で精製して、表題化合物を白色固体(0.48 g, 67%)として得た。
LC/MS 360.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.99 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.31-2.47 (1H, m), 3.37-3.58 (2H, m), 3.63-3.76 (2H, m), 3.79-3.93 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 7.4, 5.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例６４
エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　ジエチル 1-アセチル-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(1.80 g, 5 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.42 g, 10 mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ～メタノール/酢酸エチル=1/10)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.77 g, 45%)として得た。
LC/MS 344.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.11 (4H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.63-3.75 (2H, m), 3.79-3.93 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 11.7, 4.9 Hz), 5.00 (1H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
参考例６５
エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ジエチル 1-アセチル-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(0.60 g, 1.6 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.14 g, 3.3 mmol)を加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチルのみ～メタノール/酢酸エチル=1/5)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.23 g, 43%)として得た。
LC/MS 326.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94-2.14 (4H, m), 2.35-2.47 (1H, m), 3.37-3.58 (2H, m), 3.61-3.72 (2H, m), 3.79-3.93 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 11.4, 4.9 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
参考例６６
tert-ブチル (2S*,3R*)-2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　1-tert-ブチル 2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.43 g, 1 mmol)のTHF(10 mL)溶液に3 Mメチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液(3.3 mL, 10 mmol)を加え、0℃にて3時間、次いで60℃にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を分取HPLCにて精製し、得られた2つのピークを含むフラクションをそれぞれ濃縮し、酢酸エチルで抽出した。それぞれの有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、tert-ブチル (2S*,3R*)-2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを無色油状物(0.14 g, 35%)として、tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを無色油状物(0.038 g, 9%)として得た。
tert-ブチル (2S*,3R*)-2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
LC/MS 302.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.47 (9H, m), 1.81 (3H, s), 2.00-2.15 (1H, m), 3.22-3.43 (5H, m), 3.66-3.93 (4H, m), 7.21 (1H, ddd, J = 8.4, 4.4, 2.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
LC/MS 418.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.30-0.61 (3H, m), 0.84-1.13 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.69-1.88 (1H, m), 2.56-2.90 (1H, m), 3.22-3.65 (6H, m), 3.71-4.22 (1H, m), 4.43-4.91 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.49-7.65 (3H, m).
参考例６７
1-tert-ブチル 2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
67-a) 1-tert-ブチル2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(3.63 g, 10 mmol)のエタノール(30 mL)溶液にトリエチルアミン(4.2 mL, 31 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボナート(3.6 mL, 15 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色非定形固体(4.2 g, 98%)として得た。
LC/MS 319.9 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-1.03 (3H, m), 1.27-1.44 (9H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 2.21-2.44 (1H, m), 3.23 (1H, m, J = 10.7, 10.7, 5.7, 5.4 Hz), 3.50-3.65 (1H, m), 3.69-4.13 (5H, m), 5.02-5.25 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, s), 7.54-7.64 (1H, m).
67-b) 1-tert-ブチル2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　1-tert-ブチル 2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(2.1 g, 5 mmol)のDMF(25 mL)溶液にヨードメタン(3.1 mL, 50 mmol)および水素化ナトリウム(60%油性)(0.26 g, 6.5 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物を淡黄色油状物(2.2 g, 100%)として得た。
LC/MS 332.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-1.03 (3H, m), 1.28-1.46 (9H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 3.09-3.29 (1H, m), 3.35-3.43 (3H, m), 3.54-4.04 (6H, m), 7.13-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.55-7.66 (1H, m).
参考例６８
1-tert-ブチル 2-エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
68-a) エチル (2R*,3R*)-2-(クロロメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(0.050 g, 0.14 mmol)のトルエン(3 mL)懸濁液に塩化チオニル(0.015 mL, 0.21 mmol)を加え、90℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を淡茶色固体(0.035 g, 67%)として得た。
LC/MS 338.1
NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35-2.47 (2H, m), 3.38-4.07 (5H, m), 4.08-4.53 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.56-7.72 (2H, m), 9.52-11.08 (2H, m).
68-b) 1-tert-ブチル2-エチル (2R*,3R*)-2-(クロロメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　エチル (2R*,3R*)-2-(クロロメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(1.49 g, 4 mmol)のTHF(40 mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.61 mL, 4.4 mmol)およびジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.0 mL, 4.4 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物を無色油状物(1.2 g, 69%)として得た。
LC/MS 338.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-1.07 (3H, m), 1.26-1.44 (9H, m), 1.82-2.23 (1H, m), 2.28-2.48 (1H, m), 3.22-3.41 (1H, m), 3.66-4.10 (5H, m), 4.16-4.55 (1H, m), 7.11-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz).
68-c) 1-tert-ブチル2-エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　1-tert-ブチル 2-エチル (2R*,3R*)-2-(クロロメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.49 g, 1.1 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.018 g, 0.1 mmol)およびトリブチルスタンナン(0.45 mL, 1.7 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にフッ化カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、5分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、表題化合物を無色油状物(0.18 g, 41%)として得た。
LC/MS 302.1 [M+]-Boc
NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.04 (3H, m), 1.27-1.43 (9H, m), 1.49-1.58 (3H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.23-2.46 (1H, m), 3.32-3.52 (1H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.53-7.67 (1H, m).
参考例６９
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.51 g, 1.4 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.33 g, 2.1 mmol)とWSC(0.41 g, 2.1 mmol)を加えた。これにアセトヒドラジド(0.32 g, 4.3 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、無色油状物を得た。
　得られた油状物をピリジン(3 mL)に溶解させた。これに4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(0.39 g, 2.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、塩基性シリカゲル上で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-40% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.090 g, 34%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H x 5/9, brs), 1.47 (9H x 4/9, brs), 2.06-2.16 (1H, m), 2.46 (1H, brs), 2.53 (3H, s), 3.58-3.88 (3H, m), 4.88-5.08 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７０
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.33 g, 2.1 mmol)とWSC(0.41 g, 2.1 mmol)を加えた。これにアセトヒドラジド(0.31 g, 4.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで結晶化することにより、白色固体を得た。
　得られた固体をピリジン(6 mL)に溶解させた。これに4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(0.76 g, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、塩基性シリカゲル上で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-40% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.36 g, 68%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H x 5/9, brs), 1.47 (9H x 4/9, brs), 2.06-2.16 (1H, m), 2.46 (1H, brs), 2.53 (3H, s), 3.58-3.88 (3H, m), 4.88-5.08 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７１
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.33 g, 2.1 mmol)とWSC(0.41 g, 2.1 mmol)を加えた。これにN-ヒドロキシエタンイミドアミド(0.31 g, 4.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20-100% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物(0.58 g)を得た。
　得られた油状物(0.19 g)をトルエン(5 mL)に溶解させ、終夜加熱還流した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.17 g, 94%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H x 2/3, s), 1.47 (9H x 1/3, brs), 2.03-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.41-2.49 (1H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.65-3.92 (2H, m), 4.90 (1H x 2/3, d, J = 6.9 Hz), 5.09 (1H x 1/3, d, J = 5.5 Hz), 7.02 (1H, dd), 7.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例７２
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 1.4 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.33 g, 2.1 mmol)とWSC(0.41 g, 2.1 mmol)を加えた。これにN-ヒドロキシエタンイミドアミド(0.31 g, 4.2 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20-100% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
　得られた油状物をトルエン(12 mL)に溶解させ、終夜加熱還流した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.51 g, 99%)として得た。
LC/MS 398
参考例７３
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　2,3-trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.30 g, 0.83 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.19 g, 1.2 mmol)とWSC(0.24 g, 1.2 mmol)を加えた。これにN-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド(0.14 g, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物(0.58 g)を得た。
　得られた油状物(0.19 g)をトルエン(10 mL)に溶解させ、5時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.33 g, 86%)として得た。
LC/MS 360.2 [M+]-Boc
参考例７４
tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　2,3-cis-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.30 g, 0.83 mmol) のDMF(4 mL)溶液にHOBt(0.19 g, 1.2 mmol)とWSC(0.24 g, 1.2 mmol)を加えた。これにN-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド(0.14 g, 1.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物(0.58 g)を得た。
　得られた油状物(0.19 g)をトルエン(10 mL)に溶解させ、5時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.21 g, 55%)として得た。
LC/MS 360.2 [M+]-Boc
参考例７５
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
75-a) tert-ブチル(2S*,3R*)-2-(シアノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.4 g, 6.9 mmol)とトリエチルアミン(2.9 mL, 21 mmol)をTHF(25 mL)に溶解させ、塩化メタンスルホニル(0.59 mL, 7.6 mmol)を0℃で加えた後、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。
　得られた油状物をDMF(30 mL)に溶解させ、シアン化ナトリウム(0.37 g, 7.6 mmol)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(1.0 g, 42%)として得た。
LC/MS 255.5 [M+]-Boc
75-b) [(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(シアノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.0 g, 2.9 mmol)に48%臭化水素酸水溶液(30 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去することで白色固体を得た。
　得られた固体をメタノール(30 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.2 mL, 0.87 mmol)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.5 mL, 6.3 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1 N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層をクエン酸を用いて酸性にした後、飽和になるまで塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色結晶(0.90 g, 84%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (9H, s), 1.94-2.04 (1H, m), 2.08-2.33 (3H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 11.72 (1H, brs).
75-c) tert-ブチル(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　[(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]酢酸(0.15 g, 0.40 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.061 g, 0.40 mmol)とWSC(0.077 g, 0.40 mmol)を加えた。これに2 MジメチルアミンTHF溶液(0.60 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.090 g, 56%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.08-2.24 (3H, m), 2.35 (1H, brs), 2.66 (3H, s), 2.74 (3H, brs), 3.37-3.67 (3H, m), 4.76 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７６
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
76-a) tert-ブチル(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　[(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]酢酸(0.15 g, 0.40 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、2 Mトリメチルシリルジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液(1.2 mL)を0℃で滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.15 g, 96%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.07-2.28 (3H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 3.38 (3H, brs), 3.43-3.63 (3H, m), 4.59 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
76-b) tert-ブチル(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.15 g, 0.39 mmol)をTHF(5 mL)に溶解させ、1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(1.2 mL)を0℃で滴下した。0℃で1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。さらに1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(1.2 mL)を追加し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無色油状物(0.14 g, 93%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.09 (6H, s), 1.28-1.39 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.59-1.72 (1H, m), 2.13-2.30 (2H, m), 3.36-3.57 (3H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.26 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例７７
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　[(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]酢酸(0.10 g, 0.27 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.061 g, 0.40 mmol)とWSC(0.077 g, 0.40 mmol)を加えた。これにピロリジン(0.067 mL, 0.80 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色固体(0.11 g, 100%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.63-1.84 (4H, m), 2.00-2.38 (4H, m), 2.84-3.26 (4H, m), 3.37-3.65 (3H, m), 4.82 (1H, brs), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.32-7.37 (2H, m).
参考例７８
tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　[(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]酢酸(0.10 g, 0.27 mmol)のDMF(3 mL)溶液にHOBt(0.061 g, 0.40 mmol)とWSC(0.077 g, 0.40 mmol)を加えた。これにモルホリン(0.070 mL, 0.80 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色固体(0.11 g, 89%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.63-1.84 (4H, m), 2.00-2.38 (4H, m), 2.84-3.26 (4H, m), 3.37-3.65 (3H, m), 4.82 (1H, brs), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.32-7.37 (2H, m).
参考例７９
1-tert-ブチル 2-メチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間小）
1-tert-ブチル 2-メチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(54.0 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mmL、ダイセル化学工業製)、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：60 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間小）26.2 g (99.9% ee)を得た。
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間大）26.8 g (99.9% ee)を得た。
　なお、鏡像体過剰率（ee）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×500 mmL、ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：0.5 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて測定した（保持時間小：7.6 min、保持時間大：17.6 min）。
参考例８０
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間小）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(54.0 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK AD (50 mm i.d.×500 mmL、ダイセル化学工業製)、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：60 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(26.2 g, 99.9% ee, LC/MS 274.0)を白色固体として得た。
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(26.2 g, 99.9% ee, LC/MS 274.0)を白色固体として得た。
　なお、鏡像体過剰率（ee）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×500 mmL、ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：0.5 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて測定した（保持時間小：7.6 min、保持時間大：17.6 min）。
参考例８１
(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(6.2 g, 17 mmol)に酢酸(9 mL)と6規定塩酸水溶液(36 mL)を加え、還流下終夜加熱した。反応液を0℃に冷却し、生じた結晶を濾取することにより、表題化合物を白色結晶(4.7 g, 95%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.21 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 17.0, 8.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.59-7.63 (2H, m), 9.17 (1H, br s), 10.48 (1H, br s), 13.69 (1H, br s).
参考例８２
(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩(4.7 g, 16 mmol)をTHF(50 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(6.6 mL, 47 mmol)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(4.4 mL, 19 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を無色結晶(5.5 g, 97%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9 H x 2/3, s), 1.41 (9 H x 1/3, s), 2.00-2.12 (1H, m), 2.24-2.45 (1H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 3.59-3.83 (2H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 12.28 (1H, br s).
参考例８３
tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(17 g)のTHF(340 mL)溶液に0.9ＭボランTHF錯体THF溶液(124 mL)を0℃で滴下し、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。45℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に10％クエン酸水(20 mL)を0℃で加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (13.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.12 (1H, dt, J = 12.1, 6.0 Hz), 2.20-2.51 (1H, m), 3.20-3.73 (6H, m), 3.98-4.34 (1H, m), 7.03-7.21 (1H, m), 7.28-7.46 (2H, m).
参考例８４
tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（8.63g）とフタルイミド(4.03g)とトリフェニルフォスフィン(19.6g)のTHF(172 mL)溶液に40％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（34 mL）を0℃で加え、徐々に室温に昇温して14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.96 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.21 (9H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 2.39-2.65 (1H, m), 3.13-3.34 (1H, m), 3.34-3.68 (4H, m), 4.54-4.80 (1H, m), 7.12-7.24 (1H, m), 7.30-7.48 (2H, m), 7.67 (2H, ddd, J = 15.5, 5.1, 3.2 Hz), 7.74-7.88 (2H, m).
参考例８５
tert-ブチル (2R,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(9.93 g)のエタノール(100 mL)とTHF(100 mL)溶液に、ヒドラジン 一水和物（20 mL）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (7.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.52 (9H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.29-2.47 (2H, m), 2.58 (1H, brs), 3.37-3.66 (3H, m), 3.93-4.16 (1H, m), 7.14 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８６
tert-ブチル (2R,3R)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　tert-ブチル (2R,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.50g)のTHF(2.5 mL)とアセトニトリル(2.5 mL)混合溶液にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4- (ジメチルアザニウミリデン)-1,4- ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(0.52 g)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.60 (18H, m), 2.10-2.43 (2H, m), 2.72-2.99 (2H, m), 3.33-3.66 (3H, m), 4.35 (1H, brs), 5.45 (1H, brs), 6.49 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例８７
tert-ブチル (2R,3R)-2-[(カルバモイルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　tert-ブチル (2R,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキラート(0.2g)のTHF(3 mL)溶液に トリエチルアミン(0.12 mL)とイソシアン酸トリメチルシリル(0.115 mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 2.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.93-3.11 (1H, m), 3.31-3.61 (3H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz).
LC/MS 288.2
参考例８８
tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　tert-ブチル (2R,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキラート(0.2g)のTHF(3 mL)溶液に トリエチルアミン(0.12 mL)とイソシアン酸トリメチルシリル(0.067 mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.59 (9H, m), 2.12-2.42 (2H, m), 2.70-2.94 (5H, m), 3.41-3.66 (3H, m), 4.34 (1H, brs), 5.91 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.29-7.33 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz).
LC/MS 323.2, 325.3
参考例８９
tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.30 g, 0.83 mmol)のDMF(5 mL)溶液にHOBt(0.19 g, 1.2 mmol)とWSC(0.24 g, 1.2 mmol)を加えた。これに(3S)-ピロリジン-3-オール(0.14 mL, 1.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.30 g, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.69 (10H, m), 1.74-1.92 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.56-2.87 (2H, m), 3.08-3.68 (5H, m), 3.77-4.01 (1H, m), 4.03-4.33 (1H, m), 4.48-4.80 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.33-7.44 (2H, m).
参考例９０
tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.30 g, 0.83 mmol)、(3R)-ピロリジン-3-オール(87 mg, 1.0 mmol)、DMT-MM(0.35 g, 1.2 mmol)のエタノール(10 mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-70% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.20 g, 56%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.48 (9H, m), 1.55-1.89 (3H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.49-2.79 (2H, m), 3.08-3.25 (1H, m), 3.38-3.68 (4H, m), 3.79-3.97 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.65 (1H, br s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m).
参考例９１
3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　3,4-ジフルオロベンズアルデヒド (8.1g)をアセトアルデヒド(23 mL)に溶解させた。これに水酸化カリウム(0.42 g)のメタノール(5 mL)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、無水酢酸(15 mL)を加え、還流下1時間加熱した。一度室温まで放冷した後、1規定塩酸水溶液(250 mL)を加え、還流下1時間加熱した。室温にて終夜放置し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物 (4.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (1H, dd, J = 16.0, 7.7 Hz), 7.48-7.67 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 11.9, 8.1, 1.9 Hz), 9.67 (1H, d, J = 7.5 Hz).
参考例９２
ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　ジエチル (アセチルアミノ)プロパンジオアート(5.1 g)をエタノール(70 mL)に溶解させ、これにナトリウム エタノラート(0.32 g)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エナール (4 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、pHを4にした後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルと水で洗浄した後、減圧下乾燥させることにより、表題化合物(9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.10 (3H, m), 1.18-1.38 (3H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 2.19-2.36 (3H, m), 2.65 (1H, dt, J = 13.2, 4.7 Hz), 3.73-4.01 (2H, m), 4.22-4.62 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.83-7.20 (3H, m).
参考例９３
ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシピロリジン-2,2-ジカルボキシラート (9 g, 48 mmol)とトリエチルシラン(5.9 mL, 71 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸(18.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物(6.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.38 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.20-2.33 (1H, m), 2.42-2.61 (1H, m), 3.63-4.04 (5H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.89-7.01 (1H, m), 7.01-7.15 (2H, m).
参考例９４
1-tert-ブチル 2-メチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　ジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(6.4g)に酢酸(3 mL)と6規定塩酸水溶液(15 mL)を加え、還流下終夜加熱した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥させた。得られた残渣をメタノール(30 mL)に溶解させ、塩化チオニル(1.6 mL)を0℃で滴下した後、室温で4時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールとトルエンに溶解させ、再度溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(30 mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(6.5 g)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(4.64 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物(2.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.54 (9H, m), 1.89-2.18 (1H, m), 2.22-2.60 (1H, m), 3.28-3.98 (6H, m), 4.06-4.58 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.00-7.17 (2H, m).
参考例９５
(2R*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　1-tert-ブチル 2-メチル3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート (2.37 g)をメタノール(40 mL)に溶解させ、1N NaOH(14 mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物(0.451 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.58 (9H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.22-2.47 (1H, m), 3.32-3.86 (3H, m), 4.08-4.46 (1H, m), 6.89-7.22 (3H, m).
参考例９６
tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　(2R*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (0.3 g)のアセトニトリル(5 mL)溶液にHOBt(0.185 g)とWSC(0.263 g)を加えた。これにピロリジン (0.09 mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物 (0.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.52 (9H, m), 1.65-2.12 (5H, m), 2.17-2.50 (1H, m), 2.50-2.95 (1H, m), 3.28-3.94 (6H, m), 4.19-4.52 (1H, m), 6.81-7.21 (3H, m).
参考例９７
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　1-tert-ブチル 2-メチル(2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5.0 ｇ)の酢酸(7.2 mL)溶液に６Ｎ塩酸水溶液(29 mL)を加え、加熱還流下14時間攪拌した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌し、析出した固体を濾取、減圧乾燥し(2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸　1塩酸塩を白色固体として得た。得られた(2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸　1塩酸塩のＴＨＦ(40 mL)溶液にトリエチルアミン（5.47 mL）とジ-tert-ブチル ジカルボナート(3.36 mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を10％クエン酸水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.49 (9H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 2.29-2.55 (1H, m), 3.32-3.52 (1H, m), 3.52-3.72 (1H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.34-7.39 (1H, m).
参考例９８
tert-ブチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (1.2 g)のTHF(24 mL)溶液に1.0Ｍ ボランTHF錯体THF溶液(8 mL)を0℃で滴下し、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。40℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に10％クエン酸水を0℃で加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.37 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.57 (9H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.23-2.49 (1H, m), 3.20-4.42 (7H, m), 7.09 (1H, brs), 7.30-7.55 (2H, m).
参考例９９
tert-ブチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　tert-ブチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（0.37 g）とフタルイミド (0.17 g)とトリフェニルフォスフィン(0.857 g)のTHF(6 mL)溶液に40％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（1.5 mL）を 0℃で加え、徐々に室温に昇温して14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.42 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (9H, s), 2.36 (1H, s), 2.52 (1H, brs), 3.17-3.78 (5H, m), 4.67 (1H, brs), 7.14-7.24 (1H, m), 7.28-7.48 (2H, m), 7.61-7.74 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m).
参考例１００
tert-ブチル (2S,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　tert-ブチル (2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.42 g)のエタノール(10 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物（2 mL）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (0.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.72 (9H, m), 2.04-2.24 (1H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 2.58 (1H, brs), 3.34-3.77 (3H, m), 3.91-4.23 (1H, m), 7.03-7.76 (3H, m).
参考例１０１
tert-ブチル (2S,3S)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　tert-ブチル (2S,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.23 g)のTHF(1 mL)とアセトニトリル(1 mL)混合溶液にトリエチルアミン(0.138 mL)とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(0.3 g)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.60 (18H, m), 2.12-2.44 (2H, m), 2.84 (2H, brs), 3.31-3.68 (2H, m), 4.19-4.44 (1H, m), 6.50 (1H, brs), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.42 (1H, s).
参考例１０２
tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 （cis / trans 混合物）(45 g)のTHF(900 mL)溶液に1.0ＭボランTHF錯体THF溶液(300 mL)を0℃で滴下し、徐々に室温に昇温して1時間攪拌した。40℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に10％クエン酸水を0℃で加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (32.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.83-1.99 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.29-3.41 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.69-3.92 (3H, m), 4.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
参考例１０３
tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート （30 g）、フタルイミド（14 g)およびトリフェニルフォスフィン(67.6 g)のTHF(600 mL)溶液に40％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（118 mL）を0℃で加え、徐々に室温に昇温して5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (34.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.55 (9H, m), 1.85 (1H, dq, J = 13.4, 6.9 Hz), 2.23-2.41 (1H, m), 3.19 (1H, brs), 3.40 (1H, dt, J = 10.8, 7.1 Hz), 3.53-3.95 (2H, m), 3.95-4.14 (1H, m), 4.18-4.51 (1H, m), 6.95 (1H, brs), 7.10-7.30 (2H, m), 7.69 (2H, brs), 7.73-7.83 (2H, m).
参考例１０４
tert-ブチル (2R*,3S*)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (5 g)のエタノール(50 mL)とTHF(50 mL)混合溶液に、ヒドラジン一水和物（10 mL）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.58 (11H, m), 1.80-1.96 (1H, m), 2.14-2.36 (1H, m), 2.81 (1H, brs), 2.99 (1H, dd, J = 12.8, 5.7 Hz), 3.36 (2H, dt, J = 11.2, 7.2 Hz), 3.73 (2H, brs), 6.99-7.09 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例１０５
tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-({[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　tert-ブチル (2R*,3S*)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (1 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液にトリエチルアミン（0.767 mL)とクロロギ酸4-ニトロフェニル(0.7 g)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物 (1.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.70 (9H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.15-2.33 (1H, m), 3.10 (1H, brs), 3.31-3.67 (3H, m), 3.71-4.06 (2H, m), 6.73 (1H, brs), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.22-7.47 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例１０６
tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メトキシカルバモイル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-({[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（0.5 g）をアセトニトリル（5 mL） に溶解させ、炭酸カリウム(0.269 mg)とトリエチルアミン(0.27 mL)とo-メチルヒドロキシルアミン　塩酸塩（0.162 ｇ）を加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物 (0.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.76-1.98 (1H, m), 2.14-2.35 (1H, m), 3.03-4.06 (9H, m), 6.81-7.01 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.35-7.43 (1H, m).
参考例１０７
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間小）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(14.4 g)を高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK IC (50 mm i.d.×500 mmL、ダイセル化学工業製)、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：60 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(14.4 g, 99.9% ee, LC/MS 274.0)を淡黄色油状物として得た。
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(26.2 g, 99.9% ee, LC/MS 274.0)を淡黄色油状物として得た。
　なお、鏡像体過剰率（ee）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：CHIRALPAK AD (4.6 mm i.d.×250 mmL、ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝50/50、流速：0.5 mL/min、カラム温度：30℃）を用いて測定した（保持時間小：11.0 min、保持時間大：15.7 min）。
参考例１０８
(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5.0 g, 13.0 mmol)をMeOH(40 mL)と1 N 水酸化ナトリウム水溶液(6.7 mL)に溶解させ、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣に水を加え、1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色結晶(4.1 g, 88%)として得た。
LC/MS 304.0 [M+H-Boc]
参考例１０９
tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　(2R,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (0.70 g, 1.94 mmol)のTHF(3 mL)溶液に0.9M ボランTHF溶液(2.6 mL, 2.34 mmol) を氷冷下加えた。室温で20分攪拌後、氷冷下にて再度0.9M ボランTHF溶液(2.6 mL, 2.34 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。水(10 mL) および10%クエン酸水溶液(5 mL) を加え室温で20分攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.52 g, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.80-2.30 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.55-3.95 (4H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.1 Hz).
LC/MS 246.0 [M+]-t-Bu
参考例１１０
tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(520 mg, 1.50 mmol)のTHF(10 mL)溶液にフタルイミド(243 mg. 1.65 mmol)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)トルエン溶液 (2.05 mL, 4.51 mmmol) およびトリフェニルホスフィン(1.18 g, 4.50 mmmol) を加え、室温で20時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色粉末(957 mg, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.50 (9H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.10-4.50 (6H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.60-7.80 (4H, m).
LC/MS 418.9 [M+]-t-Bu
参考例１１１
tert-ブチル (2R,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(650 mg, 1.37 mmol)のTHF(5 mL)溶液にヒドラジン1水和物(1.0 mL)およびエタノール(5 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。生成した固形物をろ去し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(354 mg, 75%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J =13.1, 5.7 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.55-3.90 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz).
LC/MS 289.0 [M+]-t-Bu
参考例１１２
tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　tert-ブチル (2R,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (350 mg, 1.01 mmol)およびトリエチルアミン(0.172 mL, 1.23 mmmol) のTHF(10 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド (0.095 mL, 1.23 mmol)を氷冷下加え、室温で3時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.185 g, 43%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.09 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.1 Hz).
LC/MS 366.9 [M+]-t-Bu
参考例１１３
tert-ブチル (2R,3S)-2-[(アセチルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　tert-ブチル (2R,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (120 mg, 0.348 mmol)およびトリエチルアミン(0.074 mL, 0.53 mmol) のTHF(10 mL)溶液に無水酢酸 (0.050 mL, 0.53 mmol)を室温で加え、室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.039 g, 29%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.00-4.00 (6H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m).
LC/MS 287.1 [M+]-Boc
参考例１１４
tert-ブチル (2R,3S)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　tert-ブチル (2R,3S)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (120 mg, 0.348 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4- (ジメチルアザニウミリデン)-1,4- ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(136 mg, 0.45 mmol)を室温で加え、室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.139 g, 76%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.40-2.00 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.10-4.00 (6H, m), 6.10-6.25 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
LC/MS 412.2 [M+]-t-Bu-t-Bu
参考例１１５
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(5.0 g, 13.0 mmol)をMeOH(40 mL)と1N 水酸化ナトリウム水溶液(6.7 mL)に溶解させ、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣に水を加え、1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を白色結晶(4.3 g, 92%)として得た。
LC/MS 304.0 (M+H-Boc)
参考例１１６
tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (5.50 g, 15.3 mmol)のTHF(50 mL)溶液に1M ボランTHF溶液(40 mL, 40 mmol) を加え、室温で20時間攪拌した。水(10 mL) および10%クエン酸水溶液(5 mL) を加え室温で20分攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(5.34 g, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.80-2.30 (2H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.55-3.95 (4H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.2 Hz).
LC/MS 246.0 [M+]-t-Bu
参考例１１７
tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.07 g, 8.87 mmol)のTHF(50 mL)溶液にフタルイミド(1.57 g. 10.7 mmol)、40% ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)トルエン溶液 (12.1 mL, 26.6 mmmol) およびトリフェニルホスフィン(6.98 g, 26.6 mmmol) を加え、室温で20時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色粉末(3.30 g, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.50 (9H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.10-4.50 (6H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.60-7.80 (4H, m).
LC/MS 418.9 [M+]-t-Bu
参考例１１８
tert-ブチル (2S,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(3.20 g, 6.73 mmol)のTHF(50 mL)溶液にヒドラジン1水和物(5.0 mL)およびエタノール(50 mL) を加え、室温で4時間攪拌した。生成した固形物をろ去し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(1.90 g, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J =13.2, 5.7 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.55-3.90 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz).
LC/MS 289.2 [M+]-t-Bu
参考例１１９
tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　tert-ブチル (2S,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg, 0.87 mmol)およびトリエチルアミン(0.160 mL, 1.15 mmmol) のTHF(10 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド (0.088 mL, 1.14 mmol)を氷冷下加え、室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.295 g, 70%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.09 (3H, s), 3.20-3.60 (4H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J= 8.2 Hz).
LC/MS 367.1 [M+]-t-Bu
参考例１２０
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(アセチルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　tert-ブチル (2S,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg, 0.87 mmol)およびトリエチルアミン(0.160 mL, 1.15 mmol) のTHF(10 mL)溶液に塩化アセチル (0.081 mL, 1.14 mmol)を室温で加え、室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.271 g, 80%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.80-2.10 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.00-4.00 (6H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J= 8.4 Hz).
LC/MS 287.1 [M+]-Boc
参考例１２１
tert-ブチル (2S,3R)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　tert-ブチル (2S,3R)-2-(アミノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg, 0.87 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液にN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4- (ジメチルアザニウミリデン)-1,4- ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(344 mg, 1.14 mmol)を室温で加え、室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.263 g, 58%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.40-2.00 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.10-4.00 (6H, m), 6.10-6.25 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz).
LC/MS 412.1 [M+]-t-Bu-t-Bu
実施例１
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　メチル (3R*,4S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ニトロヘキサノアート(1.6 g, 5.0 mmol)の酢酸(20 mL)溶液に、亜鉛粉末(1.6 g, 25 mmol)を加え、還流下5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これをセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、再度、減圧下濃縮した。
　得られた残渣をTHF(25 mL)に溶解させ、1 MボランTHF錯体THF溶液(13 mL)を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。反応混合物に6 N塩酸(12 mL)を加え、１時間加熱還流した後、8 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。水層が飽和になるまで塩化ナトリムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をTHF(25 mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(1.1 mL, 5.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1-15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより無色油状物を得た。
　得られた油状物をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶した後、HPLCにて精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.22 g, 17%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (3H, d, J = 14.6 Hz), 1.03-1.31 (2H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.29-2.45 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.51-7.69 (2H, m), 9.24 (2H, brs).
LC/MS 244.0
mp 154-155℃
Anal. Calcd. for C12H15NCl2・HCl: C, 51.36; H, 5.75; N, 4.99; Cl, 37.90. Found: C, 51.28; H, 5.69; N, 4.97; Cl, 38.08.
実施例２
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エチルピロリジン-1-カルボキシラート(0.65 g, 1.9 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、メタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.38 g, 72%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (1H, m), 1.64-1.82 (1H, m), 1.94-2.13 (1H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.65 (2H, brs).
LC/MS 244.0
mp 200-201℃
Anal. Calcd. for C12H15NCl2・HCl: C, 51.36; H, 5.75; N, 4.99; Cl, 37.90. Found: C, 51.32; H, 5.70; N, 4.97; Cl, 37.93.
実施例３
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.48 g, 1.3 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、メタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.23 g, 58%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.74-0.90 (7H, m), 1.20-1.31 (1H, m), 1.45-1.56 (1H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.66 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.78-3.88 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58-7.64 (2H, m), 9.43 (2H, brs).
LC/MS 272.0
mp 211-212℃
Anal. Calcd. for C14H19NCl2・HCl: C, 54.47; H, 6.53; N, 4.54; Cl, 34.46. Found: C, 54.47; H, 6.56; N, 4.46; Cl, 34.46.
実施例４
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.48 g, 1.3 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、メタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.25 g, 63%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, d, J = 1.7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 1.7 Hz), 1.15-1.25 (1H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.27-2.38 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 3.55 (1H, td, J = 10.0, 4.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.55 (2H, brs).
LC/MS 272.1
mp 240-241℃
Anal. Calcd. for C14H19NCl2・HCl: C, 54.47; H, 6.53; N, 4.54; Cl, 34.46. Found: C, 54.49; H, 6.56; N, 4.46; Cl, 34.22.
実施例５
メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.17 g, 0.45 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(70 mg, 50%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.25 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 3.93 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.85 (2H, brs).
LC/MS 274.0
mp 162-163℃
Anal. Calcd. for C12H13NO2Cl2・HCl: C, 46.40; H, 4.54; N, 4.51; Cl, 34.24. Found: C, 46.18; H, 4.57; N, 4.47; Cl, 33.95.
実施例６
メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.20 g)の酢酸エチル(3.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(3.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を白色固体(0.10 g, 62%)として得た。
LC/MS 258.2
NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.29 (1H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 3.22-3.40 (4H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 3.94 (1H, q, J = 8.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22-7.34 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.3 Hz), 10.01 (2H, brs).
mp 153-154℃
実施例７
メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.3 g, 0.88 mmol)を酢酸エチル(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル／メタノールで洗浄した後、表題化合物を白色結晶(0.22 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.30 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.22-3.39 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 9.63-10.27 (2H, m).
LC/MS 240.1
mp 154-155℃
Anal. Calcd. for C12H14NO2Cl・HCl: C, 52.19; H, 5.47; N, 5.07; O, 11.59; Cl, 25.68. Found: C, 52.01; H, 5.44; N, 4.96.
実施例８
メチル (2R*,3R*)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　1-tert-ブチル 2-メチル (2R*,3R*)-3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.16 g)の酢酸エチル(2.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を白色非定形固体(0.09 g, 73%)として得た。
LC/MS 240.2
NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.26 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 3.23-3.42 (4H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 3.84-4.01 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.35-7.51 (2H, m), 9.98 (2H, brs).
実施例９
メチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　1-tert-ブチル 2-メチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.17 g, 0.45 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(85 mg, 58%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.25 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 3.93 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.85 (2H, brs).
LC/MS 274.0
実施例１０
エチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　1-tert-ブチル 2-エチル (2S*,3R)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.23 g, 0.68 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させ、11 N塩酸－エタノール溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル／メタノールで洗浄した後、表題化合物を褐色結晶(0.13 g, 64%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 4.01-4.29 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33-7.44 (3H, m), 7.55 (1H, s), 9.82 (2H, brs).
LC/MS 254.2
mp 200-201℃
Anal. Calcd. for C13H16NO2Cl・HCl: C, 53.81; H, 5.90; N, 4.83; O, 11.03; Cl, 24.43. Found: C, 53.44; H, 6.21; N, 4.79.
実施例１１
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.70 g, 1.8 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.36 g, 61%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.13 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.99 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.63 (2H, brs).
LC/MS 286.9
mp 248-249℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 47.95; H, 5.29; N, 8.67.
実施例１２
(+)-2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　参考例１２で得た2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小）(0.30 g, 1.0 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.28 g, 84%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4460, メタノール）:+37.6度
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.13 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.13-3.24 (1H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 17.8, 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3), 9.69 (2H, brs).
LC/MS 287.3
mp 239-240℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 47.94; H, 5.39; N, 8.49.
実施例１３
(-)-2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　参考例１２で得た2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大）(0.30 g, 1.0 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.27 g, 82%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4640, メタノール）:-36.5度
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.13 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.18 (1H, td, J = 10.6, 8.0 Hz), 3.53-3.61 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 17.8, 8.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.58 (2H, brs).
LC/MS 287.3
mp 239-240℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 48.04; H, 5.40; N, 8.54.
実施例１４
(2R*,3R*)-N,N-ジメチル-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(ジメチルカルバモイル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.49 g, 1.3 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をエタノールより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.28 g, 68%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.15-2.33 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.44-2.57 (4H, m), 3.18-3.39 (1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 11.2, 8.0, 3.2 Hz), 4.09 (1H, q, J = 9.1 Hz), 4.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.84-7.94 (3H, m), 9.41 (2H, brs).
LC/MS 269.3
mp 250-251℃
Anal. Calcd. for C17H20N2O・HCl: C, 66.99; H, 6.94; N, 9.19. Found: C, 66.94; H, 6.79; N, 9.21.
実施例１５
(2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.16 g)の酢酸エチル(2.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色固体(0.12 g, 90%)として得た。
LC/MS 271.3
NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.21 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.10-3.26 (1H, m), 3.48-3.64 (1H, m), 3.84-4.11 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.12-7.62 (3H, m), 8.84 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).
mp 233-234℃
実施例１６
(2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.23 g, 0.65 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、表題化合物を無色結晶(0.17 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.16 (1H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.19 (1H, td, J = 10.7, 7.4 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 11.1, 8.0, 2.8 Hz), 3.87-4.01 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m), 9.35 (2H, brs).
LC/MS 253.3
mp 218-219℃
Anal. Calcd. for C13H17N2OCl・HCl: C, 53.99; H, 6.27; N, 9.69; O, 5.53; Cl, 24.52. Found: C, 53.84; H, 6.28; N, 9.64.
実施例１７
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (0.40 g, 1.1 mmol)のEtOH(10 mL)溶液にDMT-MM(0.46 g, 1.7 mmol)を加え、これにジメチルアミンのTHF溶液(2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラートを淡黄色の油状物として得た。
　得られたtert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.43 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、HPLCにて精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化ナトリウムを飽和になるまで溶解させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.13 g, 35%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.12 (1H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.50 (2H, brs).
LC/MS 287.0
mp 212-213℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66; Cl, 32.86. Found: C, 48.03; H, 5.28; N, 8.52; Cl, 33.02.
実施例１８
(-)-2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　参考例１６で得た2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間小）(0.60 g, 2.1 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.8 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.47 g, 69%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4715, メタノール）:-79.2度
NMR (DMSO-d6)δ: 1.97-2.14 (1H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.59 (2H, brs).
LC/MS 287.1
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 48.18; H, 5.17; N, 8.48.
実施例１９
(+)-2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　参考例１６で得た2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド（保持時間大）(0.59 g, 2.1 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.8 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.44 g, 66%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4815, メタノール）:+80.1度
NMR (DMSO-d6) δ: 1.96-2.14 (1H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.23-3.38 (1H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.50 (2H, brs).
LC/MS 287.1
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 48.19; H, 5.20; N, 8.51.
実施例２０
(2S*,3R*)-N,N-ジメチル-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(ジメチルカルバモイル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.39 g, 1.1 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、エタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.22 g, 68%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.30 (1H, m), 2.38-2.55 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.29-3.47 (1H, m), 3.47-3.68 (2H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.85-8.01 (4H, m), 9.39 (2H, brs).
LC/MS 269.1
mp 227-228℃
Anal. Calcd. for C17H20N2O・HCl: C, 66.99; H, 6.94; N, 9.19; O, 5.25; Cl, 11.62. Found: C, 66.72; H, 7.00; N, 8.84.
実施例２１
(2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(46 mg)の酢酸エチル(1.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(1.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を無色油状物(38 mg, 100%)として得た。
LC/MS 271.3
NMR (DMSO-d6) δ: 2.02-2.14 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.27-3.56 (3H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.37-7.55 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz), 8.82 (1H, brs), 10.21 (1H, brs).
実施例２２
(2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.48 g, 1.36 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル／メタノールで洗浄して、表題化合物を褐色結晶(0.36 g, 91%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.16 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.27-3.39 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.59 (1H, brs), 8.82 (1H, brs), 9.99 (1H, brs).
LC/MS 253.3
mp 197-198℃
Anal. Calcd. for C13H17N2OCl・HCl: C, 53.99; H, 6.27; N, 9.69; O, 5.53; Cl, 24.52. Found: C, 53.35; H, 6.29; N, 9.58.
実施例２３
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-エチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.74 g, 1.9 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.48 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13-2.29 (1H, m), 2.30-2.44 (1H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.67 (2H, brs).
LC/MS 287.0
mp 181-182℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 47.96; H, 5.28; N, 8.57.
実施例２４
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-エチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.87 g, 2.2 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.55 g, 76%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.95-3.21 (2H, m), 3.24-3.37 (1H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.63 (2H, brs).
LC/MS 287.0
mp 184-186℃
Anal. Calcd. for C13H16N2OCl2・HCl: C, 48.24; H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 48.39; H, 5.31; N, 8.65.
実施例２５
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-イソプロピルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.50 g, 1.2 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.36 g, 86%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.46 (3H, d, J = 6.3), 0.94 (3H, d, J = 6.6), 2.12-2.28 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 3.18-3.31 (1H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 9.3), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.2), 7.50 (1H, d, J = 2.2), 7.58 (1H, d, J = 8.2), 8.22 (1H, d, J = 7.7). (2H観測できず)
LC/MS 301.1
mp 253-254℃
Anal. Calcd. for C14H18N2OCl2・HCl: C, 49.80; H, 5.67; N, 8.30. Found: C, 49.74; H, 5.56; N, 8.11.
実施例２６
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジエチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジエチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.17 g, 0.40 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.13 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95-2.14 (1H, m), 2.43-2.76 (3H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.25-3.47 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz). (2H観測できず)
LC/MS 315.1
mp 266-267℃
Anal. Calcd. for C15H20N2OCl2・HCl: C, 51.23; H, 6.02; N, 7.97. Found: C, 50.97; H, 6.01; N, 7.74.
実施例２７
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-エチル-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[エチル(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.27 g, 0.66 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.11 g, 48%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.49 (3H x 2/3, t, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H x 1/3, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (1H, m), 2.43-2.75 (5H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.84 (1H x 1/3, d, J = 9.6 Hz), 4.88 (1H x 2/3, d, J = 9.9 Hz), 7.21 (1H x 1/3, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.29 (1H x 2/3, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.51 (1H x 1/3, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H x 2/3, d, J = 1.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz). (2H観測できず)
LC/MS 301.1
mp 239-240℃
Anal. Calcd. for C14H18N2OCl2・HCl: C, 49.80; H, 5.67; N, 8.30. Found: C, 49.54; H, 5.49; N, 8.11.
実施例２８
(2R*,3R*)-N-シクロプロピル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.45 g, 1.1 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.38 g, 100%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: -0.50 - -0.39 (1H, m), 0.07-0.18 (1H, m), 0.32-0.43 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 2.09-2.44 (3H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.98 (1H, brs), 10.38 (1H, brs).
LC/MS 299.1
mp 233-234℃
Anal. Calcd. for C14H17N2OCl2・HCl+0.5H2O: C, 49.80; H, 5.67; N, 8.30. Found: C, 49.54; H, 5.49; N, 8.11.
実施例２９
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](モルホリン-4-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.43 g, 1.0 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.30 g, 82%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.16 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.08-3.28 (3H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.95 (1H, q, J = 8.7 Hz), 4.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.59 (2H, brs).
LC/MS 329.0
mp 286-287℃
Anal. Calcd. for C15H18N2O2Cl2・HCl: C, 49.27; H, 5.24; N, 7.66. Found: C, 49.36; H, 5.30; N, 7.66.
実施例３０
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](モルホリン-4-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.47 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.33 g, 82%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.18 (1H, m), 2.33-2.47 (1H, m), 2.81-2.93 (1H, m), 2.95-3.07 (1H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.24-3.62 (8H, m), 4.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.79 (2H, brs).
LC/MS 329.2
mp 246-247℃
Anal. Calcd. for C15H18N2O2Cl2・HCl: C, 49.27; H, 5.24; N, 7.66. Found: C, 49.21; H, 5.22; N, 7.67.
実施例３１
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](ピペリジン-1-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.28 g, 0.66 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.19 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-1.11 (2H, m), 1.31-1.50 (4H, m), 1.96-2.12 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.17 (1H, td, J = 10.7, 7.4 Hz), 3.26-3.32 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.96 (1H, q, J = 9.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.50 (2H, brs).
LC/MS 327.2
mp 262-263℃
Anal. Calcd. for C16H20N2OCl2・HCl: C, 52.84; H, 5.82; N, 7.70. Found: C, 52.79; H, 6.07; N, 7.52.
実施例３２
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](ピペラジン-1-イル)メタノン　2塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　tert-ブチル 4-{[(2R*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシラート(0.36 g, 0.67 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.19 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.15 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.85-3.07 (4H, m), 3.20 (1H, td, J = 10.7, 7.4 Hz), 3.53-3.63 (1H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J = 17.4, 9.1 Hz), 5.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.54 (4H, brs).
mp 266-268℃
Anal. Calcd. for C15H19N3OCl2・HCl+H2O: C, 42.98; H, 5.53; N, 10.02. Found: C, 43.09; H, 5.65; N, 9.97.
実施例３３
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン　2塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.35 g, 0.78 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.12 g, 38%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.69-2.46 (3H, m), 2.58-3.31 (9H, m), 3.58 (1H, brs), 3.91-4.30 (3H, m), 4.93-5.16 (1H, m), 7.17-7.27 (1H, m), 7.47-7.66 (2H, m), 8.96 (1H, brs), 10.36-11.86 (2H, m).
LC/MS 342.0
mp 249-252℃
実施例３４
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](ピロリジン-1-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.43 g, 1.0 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.30 g, 84%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.46 (2H, m), 1.57-1.80 (2H, m), 2.00-2.21 (1H, m), 2.33-2.47 (1H, m), 2.69-2.82 (1H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.14-3.30 (3H, m), 3.57 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.98 (1H, q, J = 8.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 9.65 (2H, brs).
LC/MS 313.0
mp 227-228℃
Anal. Calcd. for C15H17N2OCl2・HCl: C, 51.52; H, 5.48; N, 8.01. Found: C, 51.24; H, 5.44; N, 7.90.
実施例３５
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](ピロリジン-1-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.46 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.30 g, 77%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.79 (4H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.83 (2H, brs).
LC/MS 313.3
mp 188-189℃
Anal. Calcd. for C15H18N2OCl2・HCl: C, 51.52; H, 5.48; N, 8.01. Found: C, 51.39; H, 5.45; N, 8.03.
実施例３６
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g)のメタノール(2.0 mL)溶液に10%塩酸－メタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を無色非定形固体(56 mg, 47%)として得た。
LC/MS 329.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-2.19 (3H, m), 2.30-2.47 (1H, m), 2.57-2.76 (1H, m), 3.12-3.67 (6H, m), 3.91-4.68 (3H, m), 7.40-7.51 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.75-7.86 (1H, m), 8.90 (1H, brs), 9.98-10.45 (1H, m).
実施例３７
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.16 g)のメタノール(2.0 mL)溶液に10%塩酸－メタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を無色非定形固体(30 mg, 23%)として得た。
LC/MS 329.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.52-2.22 (4H, m), 2.30-2.46 (1H, m), 2.58-2.86 (1H, m), 3.15-3.73 (5H, m), 3.87-4.76 (3H, m), 7.41-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.74-7.85 (1H, m), 8.90 (1H, brs), 9.91-10.71 (1H, m).
実施例３８
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.13 g)のメタノール(2.0 mL)溶液に10%塩酸－メタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を無色非定形固体(0.10 g, 88%)として得た。
LC/MS 343.3
NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-2.46 (7H, m), 2.56-4.90 (9H, m), 7.27-7.98 (3H, m), 8.50-9.39 (1H, m), 9.87-10.39 (1H, m).
実施例３９
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.15 g)のメタノール(2.0 mL)溶液に10%塩酸－メタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を無色非定形固体(62 mg, 48%)として得た。
LC/MS 343.3
NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-2.45 (7H, m), 2.56-4.83 (9H, m), 7.29-7.93 (3H, m), 8.61-9.45 (1H, m), 9.95-10.66 (1H, m).
実施例４０
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.19 g, 0.42 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、10%塩酸－メタノール溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、活性炭で処理した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.15 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.88 (4H, m), 1.99-2.45 (2H, m), 3.17-3.82 (10H, m), 4.01-4.40 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 7.36-7.53 (1H, m), 7.63-7.70 (1H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 9.88 (2H, brs).
LC/MS 357.2
実施例４１
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.19 g, 0.42 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、10%塩酸－メタノール溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、活性炭で処理した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.13 g, 79%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.93 (4H, m), 2.06-2.46 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.24-3.50 (7H, m), 3.99-4.38 (1H, m), 4.53 (1H, brs), 7.34-7.85 (3H, m), 8.77-9.39 (1H, m), 10.40-10.87 (1H, m).
LC/MS 357.2
実施例４２
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル](3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.18 g, 0.40 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、10%塩酸－メタノール溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLCにて精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和になるまで塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.2 mL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、表題化合物を無色油状物(0.066 g, 43%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.47 (4H, m), 2.83-3.13 (1H, m), 3.28-4.00 (6H, m), 4.38-4.65 (1H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 9.05 (1H, brs), 10.61 (1H, brs).
LC/MS 349.3
実施例４３
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.26 g, 0.75 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.15 g, 71%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22-2.35 (2H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 3.64 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.84-3.95 (1H, m), 5.25 (1H, brs), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.29 (2H, brs).
LC/MS 246.0
mp 167-168℃
Anal. Calcd. for C11H13NOCl2・HCl: C, 46.75; H, 4.99; N, 4.96; Cl, 37.64. Found: C, 46.79; H, 4.94; N, 4.92; Cl, 37.51.
実施例４４
[(2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.42 g)のエタノール(2.0 mL)溶液に11.4 M塩酸－エタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を白色固体(0.29 g, 100%)として得た。
LC/MS 230.2
NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.35 (2H, m), 3.11-3.28 (3H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 3.80-3.96 (1H, m), 5.25 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 8.96 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
mp 150-151℃
実施例４５
[(2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.20 g, 0.64 mmol)をメタノール(0.5 mL)および酢酸エチル(2 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCにて精製し、表題化合物を無色の油状物 (0.10 g, 48%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.23-2.36 (2H, m), 3.12-3.30 (2H, m), 3.41-3.56 (1H, m), 3.64 (1H, q, J = 9.0 Hz), 3.83-3.96 (1H, m), 5.25 (1H, brs), 7.27-7.32 (1H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 8.82 (1H, brs), 9.59 (1H, brs). (1H観測できず)
LC/MS 212.3
実施例４６
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g, 0.40 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.094 g, 82%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.98-2.13 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.48-3.62 (3H, m), 5.43 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.00 (1H, brs), 9.66 (1H, brs).
LC/MS 246.0
mp 140-141℃
Anal. Calcd. for C11H13NOCl2・HCl: C, 46.75; H, 4.99; N, 4.96; Cl, 37.64. Found: C, 46.84; H, 4.96; N, 4.96; Cl, 37.85.
実施例４７
[(2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　(2S*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.25 g)のTHF(5.0 mL)溶液に1.1 Mボラン-THF錯体THF溶液（1.3 mL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(2.0 mL)に溶解し、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を分取HPLCにて精製して、分取したフラクションを濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール(1.0 mL)に溶解し、11.4 M塩酸－エタノール溶液(1.0 mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥して、表題化合物を淡茶色固体(14 mg, 7%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.16 (1H, m), 2.24-2.42 (1H, m), 3.18-3.66 (6H, m), 5.42 (1H, brs), 7.37-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.92 (1H, brs), 9.70 (1H, brs).
LC/MS 230.2
実施例４８
[(2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.44 g, 1.41 mmol)を酢酸エチル(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCにて精製し、表題化合物を無色の油状物 (0.11 g, 17%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.16 (1H, m), 2.35 (1H, td, J = 8.2, 4.0 Hz), 3.15-3.29 (2H, m), 3.42 (1H, ddd, J = 11.5, 8.5, 3.4 Hz), 3.48-3.64 (3H, m), 5.42 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.31-7.44 (3H, m), 7.50 (1H, brs), 9.30 (2H, brs).
LC/MS 212.2
実施例４９
2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.52 g, 1.4 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.18 g, 42%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.99-2.13 (1H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 5.05 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.70 (1H, brs), 10.13 (1H, brs).
LC/MS 274.0
mp 220-221℃
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51; Cl, 34.24. Found: C, 50.30; H, 5.85; N, 4.44; Cl, 34.22.
実施例５０
(+)-2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　参考例４６で得た2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間小）(0.26 g, 0.94 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.25 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.24 g, 83%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4665, メタノール）:+7.7度
NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.99-2.13 (1H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 5.05 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.70 (1H, brs), 10.13 (1H, brs).
LC/MS 274.3
mp 250-251℃
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 50.36; H, 5.86; N, 4.30.
実施例５１
(-)-2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　参考例４６で得た2,3-cis-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール（保持時間大）(0.25 g, 0.90 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.25 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.23 g, 81%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4695, メタノール）:-6.2度
NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.99-2.13 (1H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 5.05 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.70 (1H, brs), 10.13 (1H, brs).
mp 250-251℃
LC/MS 274.3
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 49.99; H, 5.87; N, 4.40.
実施例５２
2-[(2R*,3R*)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　tert-ブチル (2R*,3R*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.37 g, 1.04 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解させ、11 N塩酸－エタノール溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、エタノールより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.2 g, 64%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, s), 0.96 (3H, s), 2.21-2.36 (1H, m), 2.37-2.57 (1H, m), 3.25-3.51 (1H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 5.05 (1H, s), 7.43-7.58 (3H, m), 7.78-7.95 (4H, m), 8.62 (1H, brs), 9.82 (1H, brs).
LC/MS 256.3
mp 203-204℃
Anal. Calcd. for C17H21NO・HCl: C, 69.97; H, 7.60; N, 4.80; O, 5.48; Cl, 12.15. Found: C, 69.81; H, 7.46; N, 4.74.
実施例５３
2-[(2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.35 g)のエタノール(2.0 mL)溶液に11.4 M塩酸－エタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.23 g, 80%)として得た。
LC/MS 258.4
NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.97-2.19 (1H, m), 2.24-2.44 (1H, m), 3.21-3.76 (4H, m), 5.05 (1H, brs), 7.25-7.44 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63 (1H, brs), 10.01 (1H, brs).
mp 204-205℃
実施例５４
2-[(2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.40 g, 1.18 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解させ、4 N塩酸－エタノール溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、エタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.11 g, 34%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.05-2.19 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 3.23-3.36 (1H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 5.07 (1H, s), 7.32 (3H, s), 7.45 (1H, s), 8.53 (1H, brs), 9.85 (1H, brs).
LC/MS 240.2
mp 212-213℃
Anal. Calcd. for C13H18NOCl・HCl: C, 56.53; H, 6.93; N, 5.07; O, 5.79; Cl, 25.67. Found: C, 56.44; H, 6.79; N, 4.95.
実施例５５
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.20 g, 53 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.13 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.82-1.98 (1H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.1), 5.35 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.9), 7.61 (1H, d, J = 8.5), 7.75 (1H, d, J = 1.9), 8.48 (1H, brs), 10.14 (1H, brs).
LC/MS 274.3
mp 265-266℃
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 50.21; H, 5.62; N, 4.43.
実施例５６
(-)-2,3-trans-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　参考例５１で得たtert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小）(0.62 g, 1.7 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.38 g, 74%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4750, メタノール）:-25.1度
NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.82-1.98 (1H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.35 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48 (1H, brs), 10.14 (1H, brs).
LC/MS 274.3
mp 271-272℃
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 50.32; H, 5.75; N, 4.52.
実施例５７
(+)-2,3-trans-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　参考例５１で得たtert-ブチル 2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大）(0.62 g, 1.6 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.39 g, 77%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4665, メタノール）:+26.3度
NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.82-1.98 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.35 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.81 (2H, brs).
LC/MS 274.3
mp 271-272℃
Anal. Calcd. for C13H17NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 50.31; H, 5.81; N, 4.45.
実施例５８
2-[(2S*,3R*)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.47 g, 1.3 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解させ、11.4 N塩酸－エタノール溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、エタノールより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.17 g, 60%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.92-2.09 (1H, m), 2.34-2.48 (1H, m), 3.13-3.27 (1H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.44-7.61 (3H, m), 7.80-7.99 (4H, m), 8.50 (1H, brs), 9.44 (1H, brs).
LC/MS 256.2
mp 230-231℃
Anal. Calcd. for C17H21NO・HCl: C, 69.97; H, 7.60; N, 4.80; O, 5.48; Cl, 12.15. Found: C, 69.69; H, 7.68; N, 4.73.
実施例５９
2-[(2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g)の酢酸エチル(2.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(96 mg, 81%)として得た。
LC/MS 258.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.82-2.02 (1H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 3.28-3.85 (4H, m), 5.34 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.50 (1H, brs), 10.29 (1H, brs).
mp 214-216℃
実施例６０
2-[(2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g, 0.41 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解させ、4 N塩酸－エタノール溶液(1.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、表題化合物を褐色結晶(0.09 g, 79%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 3.12 (1H, td, J = 10.5, 6.6 Hz), 3.38 (1H, dt, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.44-3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.34 (1H, s), 7.28-7.36 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.53 (1H, brs), 8.46 (1H, brs), 10.02 (1H, brs).
LC/MS 240.2
mp 193-194℃
Anal. Calcd. for C13H18NOCl・HCl: C, 56.53; H, 6.93; N, 5.07; O, 5.79; Cl, 25.67. Found: C, 56.24; H, 6.81; N, 4.89.
実施例６１
2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩(0.080 g, 0.26 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に37%ホルムアルデヒド(0.096 mL, 1.3 mmol)水溶液、トリアセトキシほう酸ナトリウム(0.27 g, 1.3 mmol)および酢酸(0.015 mL, 0.26 mmol)を加え、室温で2日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.25 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.054 g, 65%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.76 (3H, s), 0.93 (3H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.04-3.19 (1H, m), 3.75-3.89 (2H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 5.48 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 9.31 (1H, brs).
LC/MS 288.0
mp 224-225℃
Anal. Calcd. for C14H19NOCl2・HCl: C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31; Cl, 32.76. Found: C, 51.39; H, 6.29; N, 4.26; Cl, 32.46.
実施例６２
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.17 g, 47 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.13 g, 96%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.13 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.45 (2H, brs).
LC/MS 260.0
mp 161-162℃
Anal. Calcd. for C12H15NOCl2・HCl: C, 48.59; H, 5.44; N, 4.72; Cl, 35.86. Found: C, 48.61; H, 5.42; N, 4.69; Cl, 35.99.
実施例６３
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩（保持時間小）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　参考例５６で得た2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間小）(0.23 g, 0.87 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.25 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.18 g, 69%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.13 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.35-3.47 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.69 (2H, brs).
LC/MS 260.2
mp 169-170℃
実施例６４
2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　参考例５６で得た2,3-trans-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン（保持時間大）(0.24 g, 0.91 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(0.25 mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.22 g, 82%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.13 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.35-3.47 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.69 (2H, brs).
LC/MS 260.2
mp 165-166℃
実施例６５
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.17 g, 0.49 mmol)のDMF(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(0.022 g, 0.54 mmol)を0℃で加え、0℃で10分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン(0.12 mL, 1.5 mmol)のTHF(5 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で3日間攪拌した後、50℃で1日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-20% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
　得られた油状物をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.023 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.97-2.13 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.16-3.29 (2H, m), 3.37-3.52 (4H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.45 (2H, brs).
LC/MS 274.0
実施例６６
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.76 g, 2.1 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を無色結晶(0.53 g, 85%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.21-2.34 (2H, m), 3.04-3.25 (3H, m), 3.15 (3H, s), 3.42-3.51 (1H, m), 3.67 (1H, q, J = 8.8 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.56 (2H, brs).
LC/MS 260.0
mp 162-163℃
Anal. Calcd. for C12H15NOCl2・HCl: C, 48.59; H, 5.44; N, 4.72. Found: C, 48.54; H, 5.44; N, 4.70.
実施例６７
(-)-2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　参考例５８で得たtert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間小）(0.85 g, 2.4 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.54 g, 78%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4895, メタノール）:-70.8度
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22-2.33 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.13-3.24 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.41-3.51 (1H, m), 3.68 (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.02 (1H, td, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.69 (2H, brs).
LC/MS 260.2
mp 187-188℃
Anal. Calcd. for C12H15NOCl2・HCl: C, 48.59; H, 5.44; N, 4.72. Found: C, 48.56; H, 5.29; N, 4.66.
実施例６８
(+)-2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　参考例５８で得たtert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート（保持時間大）(0.83 g, 2.3 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.62 g, 91%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.4700, メタノール）:+72.4度
NMR (DMSO-d6) δ: 2.22-2.33 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.13-3.24 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.41-3.51 (1H, m), 3.68 (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.02 (1H, td, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.69 (2H, brs).
LC/MS 260.3
mp 187-188℃
Anal. Calcd. for C12H15NOCl2・HCl: C, 48.59; H, 5.44; N, 4.72. Found: C, 48.55; H, 5.33; N, 4.69.
実施例６９
(2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.54 g)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(5.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.42 g, 96%)として得た。
LC/MS 244.3
NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.36 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.16-3.27 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.59-3.75 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 7.31-7.47 (2H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 9.58 (2H, brs).
mp 216-224℃
実施例７０
(2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3-クロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.26 g, 0.80 mmol)を酢酸エチル(2.5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。表題化合物を淡黄色の油状物(0.16 g, 78%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 3.67 (2H, dd, J = 17.8, 8.7 Hz), 3.96-4.09 (1H, m), 7.28-7.52 (4H, m), 9.05 (1H, brs), 9.80 (1H, brs).
LC/MS 226.1
実施例７１
(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エトキシメチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.50 g, 1.3 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を白色結晶(0.36 g, 87%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21-2.34 (2H, m), 3.09-3.32 (5H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.67 (1H, q, J = 8.8 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.55 (2H, brs).
LC/MS 274.3
mp 135-136℃
Anal. Calcd. for C13H18NOCl2・HCl: C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51. Found: C, 49.98; H, 5.84; N, 4.36.
実施例７２
2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)ピロリジン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　参考例６２で得たtert-ブチル 2,3-cis-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1-メトキシ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.085 g, 0.22 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.061 g, 86%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.00-2.14 (1H, m), 2.30-2.44 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.22-3.30 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, brs), 10.16 (1H, brs).
LC/MS 288.2
Anal. Calcd. for C14H19NOCl2・HCl: C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31. Found: C, 51.66; H, 6.15; N, 4.25.
実施例７３
エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(0.16 g)のエタノール(2.5 mL)溶液に11.4 N塩酸－エタノール溶液(5.0 mL)を加え、室温で1時間、次いで60℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.11 g, 68%)として得た。
LC/MS 318.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.47 (2H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 3.69-4.01 (4H, m), 5.98 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.70 (2H, brs).
mp 171-172℃
実施例７４
エチル (2S*,3R*)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(0.77 g)のエタノール(2.0 mL)溶液に11.4 N塩酸－エタノール溶液(2.0 mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.52 g, 70%)として得た。
LC/MS 302.1
NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.51-3.63 (2H, m), 3.68-4.00 (4H, m), 5.97 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 9.71 (2H, brs).
mp 178-180℃
実施例７５
エチル (2S*,3R*)-3-(4-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　エチル (2S*,3R*)-1-アセチル-3-(4-クロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(0.23 g)のエタノール(2.5 mL)溶液に11.4 N塩酸－エタノール溶液(5.0 mL)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.15 g, 65%)として得た。
LC/MS 284.2
NMR (DMSO-d6) δ: 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.31 (1H, m), 2.35-2.47 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.51-3.62 (2H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.78-4.02 (3H, m), 5.94 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 9.68 (2H, brs).
mp 210-211℃
実施例７６
[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-エチルピロリジン-2,2-ジイル]ジメタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　水素化リチウムアルミニウム(0.25 g)のTHF(20 mL)懸濁液にジエチル 1-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,2-ジカルボキシラート(1.2 g)のTHF(10 mL)溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水(3.0 mL)を加え、セライトろ過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ～酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し、[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-エチルピロリジン-2,2-ジイル]ジメタノールを淡黄色油状物(0.38 g, 42%)として得た。
LC/MS 304.1
NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.14 (2H, m), 2.61-2.88 (4H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.22-3.42 (3H, m), 3.95-4.09 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
　[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-エチルピロリジン-2,2-ジイル]ジメタノール(0.38 g)の酢酸エチル(4.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(3.0 mL)を加え、室温で5分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を淡茶色粉末(0.34 g, 80%)として得た。
LC/MS 304.1
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.44 (3H, m), 2.07-2.65 (2H, m), 2.76-4.06 (9H, m), 5.30-5.69 (1H, m), 5.78-6.09 (1H, m), 7.29-7.88 (3H, m), 9.28-9.98 (1H, m).
mp 208-209℃
実施例７７
1-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]エタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　tert-ブチル (2S*,3R*)-2-アセチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.20 g)の酢酸エチル(4.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(4.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.14 g, 85%)として得た。
LC/MS 302.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.61 (3H, s), 2.03-2.20 (1H, m), 2.33-2.48 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 9.3, 8.0 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.47 (2H, brs).
mp 237-238℃
実施例７８
エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　1-tert-ブチル 2-エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.86 g)の酢酸エチル(5.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(5.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.60 g, 82%)として得た。
LC/MS 332.3
NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.19-2.47 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.38-3.49 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.70-4.00 (4H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.90 (2H, brs).
mp 172-173℃
実施例７９
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(28 mg)の酢酸エチル(1.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(1.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(13 mg, 54%)として得た。
LC/MS 318.2
NMR (DMSO-d6) δ: 0.71 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.06-2.24 (1H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 3.05 (1H, brs), 3.39-3.51 (4H, m), 3.59-3.84 (3H, m), 5.36 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.41 (1H, brs), 9.20 (1H, brs).
mp 229-231℃
実施例８０
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
80a) [(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
　エチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(290 mg)のTHF(5.0 mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(60 mg)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水(0.5 mL)、1 N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)および水(0.5 mL)を順次加え、セライトろ過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1～酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物を無色非定形固体（0.13 g, 57%）として得た。
LC/MS 290.0
NMR (DMSO-d6) δ: 1.97-2.15 (2H, m), 2.77-3.27 (8H, m), 3.30 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz).
80b) [(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
　[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル]メタノール(0.13 g)の酢酸エチル(2.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(2.0 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.13 g, 92%)として得た。
LC/MS 290.2
NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.31 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 3.10-3.50 (7H, m), 3.51-3.56 (3H, m), 5.45 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.58-7.67 (2H, m), 9.20 (2H, brs).
mp 193-194℃
実施例８１
エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　1-tert-ブチル 2-エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(0.16 g)の酢酸エチル(4.0 mL)溶液に4 N塩酸－酢酸エチル溶液(4.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物を減圧下乾燥して、表題化合物を淡黄色非定形固体(0.14 g, 100%)として得た。
LC/MS 302.0
NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, s), 2.25-2.48 (2H, m), 3.37-3.68 (3H, m), 3.72-4.02 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.58-7.67 (1H, m), 9.94 (2H, brs).
実施例８２
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール　1トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(90 mg, 0.23 mmol)のトルエン(1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、飽和になるまで塩化ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCで精製することにより、表題化合物を白色固体(84 mg, 90%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.84-3.97 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.18 (2H, brs).
LC/MS 298.1
実施例８３
2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール　1トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.36 g, 0.90 mmol)のトルエン(3 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、飽和になるまで塩化ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をHPLCで精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.26 g, 70%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.46-2.56 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J = 17.8, 9.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.27 (2H, brs).
LC/MS 298.3
実施例８４
5-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.17 g, 0.43 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を白色結晶(0.13 g, 91%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.55 (2H, brs).
LC/MS 298.3
mp 234-235℃
Anal. Calcd. for C13H13N3OCl2・HCl: C, 46.66; H, 4.22; N, 12.56. Found: C, 46.70; H, 4.22; N, 12.57.
実施例８５
5-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.51 g, 1.3 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.25 g, 58%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 2.36-2.56 (2H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 10.67 (2H, brs).
LC/MS 298.1
mp 275-276℃
Anal. Calcd. for C13H13N3OCl2・HCl: C, 46.66; H, 4.22; N, 12.56. Found: C, 46.54; H, 4.24; N, 12.36.
実施例８６
5-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.33 g, 0.72 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.22 g, 77%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.18-2.34 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.51-7.70 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 10.72 (2H, brs).
LC/MS 360.1
mp 202-203℃
Anal. Calcd. for C18H15N3OCl2・HCl: C, 54.50; H, 4.07; N, 10.59. Found: C, 54.44; H, 4.07; N, 10.62.
実施例８７
5-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　tert-ブチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.51 g, 1.1 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.32 g, 73%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.53-2.63 (2H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.47-7.66 (5H, m), 7.92-7.98 (2H, m), 10.64 (2H, brs).
LC/MS 360.2
mp 206-207℃
Anal. Calcd. for C18H15N3OCl2・HCl: C, 54.50; H, 4.07; N, 10.59. Found: C, 54.48; H, 4.07; N, 10.59.
実施例８８
(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボヒドラジド　2塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g, 0.35 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.10 g, 92%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.12 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.26 (1H, brs), 10.85 (1H, brs), 11.41 (1H, brs). (2H観測できず)
LC/MS 274.1
実施例８９
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.090 g, 0.22 mmol)を10%塩酸－メタノール(10 mL)に溶解させ、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.063 g, 93%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.15-2.34 (3H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.39-3.48 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 4.11 (1H, q, J = 5.2 Hz), 4.17-4.26 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.40 (2H, brs).
LC/MS 301.2
実施例９０
1-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.14 g, 0.36 mmol)を10%塩酸－メタノール(10 mL)に溶解させ、室温で2時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.050 g, 43%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.08 (1H, m), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.46 (1H, dd, J = 14.7, 11.1 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.14-3.29 (1H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.65 (1H, q, J = 8.0 Hz), 3.99-4.10 (1H, m), 5.11 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 9.14 (2H, brs).
LC/MS 288.2
mp 211-213℃
Anal. Calcd. for C14H19NOCl2・HCl: C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31. Found: C, 51.63; H, 6.18; N, 4.20.
実施例９１
[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]アセトニトリル　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　tert-ブチル (2S*,3R*)-2-(シアノメチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.17 g, 0.48 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、4 N塩酸－酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.070 g, 50%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.25-2.36 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J = 17.3, 6.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.3, 7.7 Hz), 3.15-3.29 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.73 (1H, q, J = 8.6 Hz), 4.22 (1H, q, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.99 (2H, brs).
LC/MS 255.0
実施例９２
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.11 g, 0.27 mmol)を10%塩酸－メタノール(10 mL)に溶解させ、室温で5時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノール／ヘキサンより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.059 g, 61%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.81 (4H, m), 2.12-2.37 (3H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 17.4, 8.3 Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 9.27 (2H, brs).
LC/MS 327.1
mp 201-202℃
Anal. Calcd. for C16H20N2OCl2・HCl: C, 52.84; H, 5.82; N, 7.70. Found: C, 52.95; H, 5.82; N, 7.44.
実施例９３
2-[(2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]-1-(モルホリン-4-イル)エタノン　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　tert-ブチル (2S*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.11 g, 0.24 mmol)を10%塩酸－メタノール(10 mL)に溶解させ、室温で5時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無色油状物(0.091 g, 100%)として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.37 (3H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.04-3.27 (5H, m), 3.36-3.59 (5H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 9.04 (1H, brs), 9.55 (1H, brs).
LC/MS 343.1
実施例９４－１
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　LAH(0.29 g, 7.5 mmol)のTHF(19 mL)懸濁液に、エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(1.3 g, 3.8 mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。反応混合物に、水(1.0 mL)、1 N 水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)および水(1.0 mL)を順次加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみ～酢酸エチル/メタノール＝4/1)で精製し、表題化合物を無色油状物(0.33 g, 34%)として得た。
LC/MS 260.1
NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, s), 1.92-2.25 (2H, m), 2.56-2.75 (1H, m), 2.77-3.18 (5H, m), 4.06 (1H, brs), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37-7.65 (2H, m).
mp 223℃
実施例９４－２
[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]メタノール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]メタノール(0.33 g, 1.3 mmol)のメタノール(3.0 mL)溶液に塩酸－メタノール溶液(3.0 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をメタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.32 g, 85%)として得た。
LC/MS 260.2
NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.76-3.11 (1H, m), 3.16-3.48 (4H, m), 5.49 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.51-7.87 (2H, m), 8.60-9.74 (2H, m).
実施例９５－１
2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　エチル (2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート　1塩酸塩(0.27 g, 0.8 mmol)のTHF(8.0 mL)溶液に、1 Mメチルマグネシウムブロミド THF溶液(8.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物(0.21 g, 91%)として得た。
LC/MS 288.1
NMR (DMSO-d6) δ: 0.61-1.55 (14H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 7.30-7.68 (3H, m).
実施例９５－２
2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　2-[(2R*,3R*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピロリジン-2-イル]プロパン-2-オール(0.093 g, 0.32 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に塩酸－メタノール溶液(1.0 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をメタノール／ジエチルエーテルより再結晶して、表題化合物を白色粉末(0.067 g, 64%)として得た。
LC/MS 288.2
NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.20-2.43 (2H, m), 3.36-3.61 (3H, m), 5.23 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, brs), 9.20 (1H, brs).
mp 210℃
実施例９６
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例９６の化合物を合成した。
実施例９７
[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メタノン １塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.30 g, 0.70 mmol)を10%塩酸メタノール溶液(10 mL)に溶解させ、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を淡黄色結晶(0.18 g, 70%, 融点 243-244℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.39 (0.6H, m), 1.46-1.68 (1H, m), 1.76-1.89 (0.4H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.69 (0.4H, d, J = 13.3 Hz), 2.85-3.08 (1.6H, m), 3.16-3.30 (2.6H, m), 3.44-3.62 (1.4H, m), 3.88-4.02 (1.6H, m), 4.11-4.15 (0.4H, m), 4.69-4.78 (1.4H, m), 5.13 (0.6H, d, J = 3.4 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 9.46 (2H, br s).
Anal. Calcd. for C15H18N2O2Cl2・HCl: C, 49.27; H, 5.24; N, 7.66. Found: C, 49.01; H, 5.29; N, 7.48.
LC/MS 329.1
実施例９８および９９
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例９８および９９の化合物を合成した。
実施例１００
[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メタノン １塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.20 g, 0.47 mmol)を10%塩酸メタノール溶液(10 mL)に溶解させ、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取HPLCにより精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和状態になるまで塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
　得られた残渣のメタノール(10 mL)溶液に10%塩酸メタノール溶液(0.20 mL)を加え、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を白色結晶(0.10 g, 59%, 融点 207-209℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (0.6H, d), 1.43-1.54 (0.4H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.72-3.09 (2H, m), 3.13-3.28 (2H, m), 3.35-3.64 (2H, m), 3.90-4.04 (1.6H, m), 4.19-4.26 (0.4H, m), 4.65 (0.4H, d, J = 8.7 Hz), 4.71 (0.6H, d, J = 9.5 Hz), 4.92 (0.4H, d, J = 3.0 Hz), 5.00 (0.6H, d, J = 3.0 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 9.42 (2H, br s).
Anal. Calcd. for C15H18N2O2Cl2・HCl+0.3H2O: C, 48.55; H, 5.32; N, 7.55. Found: C, 48.46; H, 5.32; N, 7.49.
LC/MS 329.0
実施例１０１
[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル][(2R)-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-イル]メタノン １塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　(2R,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.30 g, 0.83 mmol)のDMF(5 mL)溶液にHOBt(0.19 g, 1.2 mmol)とWSC(0.24 g, 1.2 mmol)を加えた。これに(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.17 mL, 1.7 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。これを10%塩酸メタノール溶液(10 mL)に溶解させ、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエタノール／酢酸エチルより再結晶して、表題化合物を淡黄色結晶(0.19 g, 66%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.96 (0.6H, m), 1.28-1.38 (0.6H, m), 1.51-1.77 (2.8H, m), 2.03-2.44 (2H, m), 2.77-2.95 (1H, m), 3.11-3.29 (4H, m), 3.51-3.63 (1.6H, m), 3.78 (0.4H, br s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.63 (0.4H, t), 4.69 (0.4H, d, J = 9.5 Hz), 5.02 (0.6H, d, J = 9.8 Hz), 5.15 (0.6H, t, J = 5.1 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 9.32 (2H, br s).
LC/MS 343.0
実施例１０２～１８１
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例１０２～１８１の化合物を合成した。
実施例１８２
[(2R*,3S*)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-2-イル](ピロリジン-1-イル)メタノン １塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート（0.1 ｇ）に４規定塩酸－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルより結晶化して、標題化合物を無色結晶(0.06 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.98 (4H, m), 2.20-2.68 (3H, m), 3.22-3.74 (5H, m), 3.87 (1H, ddd, J = 10.9, 7.7, 3.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94-7.57 (3H, m), 9.69-10.26 (2H, m).
LC/MS 281.5
実施例１８３～２１９
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例１８３～２１９の化合物を合成した。
実施例２２０
N-{[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　tert-ブチル (2R,3R)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (0.51 g)をエタノール(4 mL)に溶解させ、4規定塩酸－酢酸エチル溶液(8 mL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール－酢酸エチルより結晶化して、標題化合物を無色結晶(0.31g, 融点 174-175℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.44 (2H, m), 2.61 (1H, dt, J = 14.7, 4.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 14.0, 11.0, 6.8 Hz), 3.15-3.29 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.71 (1H, q, J = 8.4 Hz), 4.01 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.71 (2H, s), 6.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.29-7.49 (1H, m), 7.56-7.75 (2H, m), 9.09 (1H, brs), 9.89 (1H, brs).
LC/MS 324.2
実施例２２１
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例２２１の化合物を合成した。
実施例２２２
N-{[(2S,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　tert-ブチル (2S,3S)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (0.23 g)をエタノール(2 mL)に溶解させ、4規定塩酸－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール－酢酸エチルより結晶化して、標題化合物を無色結晶(0.132 g, 融点 174-176℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.41 (2H, m), 2.61 (1H, dt, J = 14.4, 4.4 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 13.9, 11.1, 7.2 Hz), 3.12-3.28 (1H, m), 3.46 (1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 3.71 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (2H, s), 6.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58-7.74 (2H, m), 9.03 (1H, brs), 9.83 (1H, brs).
LC/MS 324.2
実施例２２３
1-{[(2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}-3-メトキシ尿素 １塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　tert-ブチル (2R*,3S*)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メトキシカルバモイル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート (0.36 ｇ)をエタノール（2 mL）に溶解させ、4規定塩酸－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を無色固体(0.25 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.11 (1H, m), 2.25-2.43 (1H, m), 3.11-3.30 (2H, m), 3.36-3.54 (6H, m), 3.59-3.69 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.14-9.72 (3H, m).
LC/MS 318.2
実施例２２４
　上記と同様の方法により、以下の表に示す実施例２２４の化合物を合成した。
実施例２２５
1-{[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　tert-ブチル (2R,3R)-2-[(カルバモイルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.12 g)をエタノール(2 mL)に溶解させ、4規定塩酸－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール－酢酸エチルより結晶化して、標題化合物を無色結晶(0.093 g, 融点 209-210℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18-2.38 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.83-3.03 (1H, m), 3.08-3.31 (1H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 3.89 (1H, brs), 6.24 (1H, brs), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.50-7.71 (2H, m), 9.39 (1H, brs), 9.57 (1H, brs).
LC/MS 288.2
実施例２２６
N-{[(2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　tert-ブチル (2R,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(0.24 g)をエタノール(2 mL)に溶解させ、4規定塩酸－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール－ジイソプロピルエーテルより結晶化して、標題化合物を無色結晶(0.177 g, 融点 137-138℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19-2.30 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.73 (1H, dt, J = 14.0, 4.7 Hz), 2.85-3.00 (4H, m), 3.17-3.30 (1H, m), 3.51 (1H, ddd, J = 11.6, 8.4, 3.8 Hz), 3.72 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.89-4.03 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.59-7.72 (2H, m), 9.37-9.74 (2H, m).
Anal. Calcd for C12H16Cl2N2O3S・HCl: C, 40.07; H, 4.76; N, 7.79. Found: C, 40.22;H, 4.71; N, 7.86.
LC/MS 323.2, 325.3
実施例２２７
N-{[(2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　tert-ブチル (2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(185 mg, 0.437 mmmol) のエタノール (5 mL) 溶液に２規定塩化水素－エタノール溶液 (10 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶(154 mg, 98%, 融点203-205℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.50 (5H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.64 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.80-10.20 (2H, br).
LC/MS 323.2 [M+]
Anal. Calcd. for C12H16Cl2N2O2S・HCl・0.2H2O: C, 39.67; H, 4.83; N, 7.71. Found: C, 39.52; H, 4.75; N, 7.72.
実施例２２８
N-{[(2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}アセトアミド　１塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　tert-ブチル (2R,3S)-2-[(アセチルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(39 mg, 0.10 mmmol) のエタノール (2 mL) 溶液に２規定塩化水素－エタノール溶液 (5 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶(29 mg, 90%, 融点174-176℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.10-3.70 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20-8.35 (1H, m), 8.90-9.20 (1H, br), 9.60-9.95 (1H, br).
LC/MS 287.0 [M+]
Anal. Calcd. for C13H16Cl2N2O・HCl・0.2H2O: C, 47.71 H, 5.36; N, 8.56. Found: C, 47.69; H, 5.26; N, 8.65
実施例２２９
N-{[(2R,3S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}硫酸 ジアミド　１塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　tert-ブチル (2R,3S)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (135 mg, 0.257 mmmol) のエタノール (5 mL) 溶液に２規定塩化水素－エタノール溶液 (10 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、エタノールから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶(75 mg, 81%, 融点202-203℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.00-3.55 (5H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 6.74 (2H, s), 6.80-7.00 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.90-9.20 (1H, br), 9.60-9.90 (1H, br).
LC/MS 323.9 [M+]
Anal. Calcd. for C11H15Cl2N3O2S・HCl: C, 36.63; H, 4.47; N, 11.65. Found: C, 36.56; H, 4.43; N, 11.55.
実施例２３０
N-{[(2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}メタンスルホンアミド　1塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　tert-ブチル (2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシラート(295 mg, 0.699 mmmol) のエタノール (5 mL) 溶液に7規定塩化水素－エタノール溶液 (5 mL) を加え、室温で20分攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、エタノールから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶(233 mg, 93%, 融点204-205℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.50 (5H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.10-9.30 (1H, br), 9.75-9.95 (1H, br).
LC/MS 323.2 [M+]
Anal. Calcd. for C12H16Cl2N2O2S・HCl: C, 40.07; H, 4.76; N, 7.79. Found: C, 40.05; H, 4.87; N, 7.71.
実施例２３１
N-{[(2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}アセトアミド　１塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　tert-ブチル (2S,3R)-2-[(アセチルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート(270 mg, 0.697 mmmol) のエタノール (5 mL) 溶液に7規定塩化水素－エタノール溶液 (5 mL) を加え、室温で20分攪拌した。減圧下、溶媒を留去することにより、表題化合物を無色結晶(189 mg, 84%, 融点174-175℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.10-3.70 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20-8.35 (1H, m), 9.05-9.30 (1H, br), 9.75-9.95 (1H, br).
LC/MS 287.2 [M+]
Anal. Calcd. for C13H16Cl2N2O・HCl: C, 48.24 H, 5.29; N, 8.66. Found: C, 48.23; H, 5.38; N, 8.63
実施例２３２
N-{[(2S,3R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2-イル]メチル}硫酸 ジアミド　１塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　tert-ブチル (2S,3R)-2-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシラート (260 mg, 0.257 mmmol) のエタノール (5 mL) 溶液に２規定塩化水素－エタノール溶液 (10 mL) を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、エタノールから結晶化させることにより、表題化合物を無色結晶(75 mg, 81%, 融点202-204℃)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.00-3.55 (5H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 6.75 (2H, s), 6.80-7.00 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J= 2.4Hz), 9.05-9.30 (1H, br), 9.75-10.00 (1H, br).
LC/MS 324.2 [M+]
Anal. Calcd. for C11H15Cl2N3O2S・HCl: C, 36.63; H, 4.47; N, 11.65. Found: C, 36.83; H, 4.57; N, 11.68.
　上記と同様の方法により合成した実施例９６、９８、９９、１０２～１８１、１８３～２１９、２２１および２２４の化合物を、以下の表１～１２に示す。なお、表中のＭＳは実測値を示す。また、ＭＳのデータを記載していない化合物については、ＮＭＲのデータを記載した。
　表１～１２に記載した化合物の構造式において、「－ＮＨ－」は「－Ｎ－」と略記されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
試験例１
（１）ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドの構築
　特開平5-076385記載のpTB1411に含まれるSRαプロモーターは、制限酵素HindIII(タカラバイオ社製)で切断し、平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断し、断片化した。一方、pCIベクターは、制限酵素BglII(タカラバイオ社製)で切断し、T4DNAポリメラーゼで平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断した。このサイトにSRαプロモーター断片を挿入して、pCI-SRaを作製した。次いで、pCI-SRaを制限酵素ClaI(タカラバイオ社製)で切断後、平滑末端化したサイトに、pGFP-C1(東洋紡社製)を制限酵素Bsu36I(第一化学薬品社製)で切断後、平滑末端化した1.63Kbの断片を挿入し、pMSRα neoを作製した。ヒトドーパミントランスポーターcDNAは、ヒト黒質cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRIIベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pMSRα neoにサブクローニングし、ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドを構築した。
（２）ヒトモノアミン発現細胞の作製
　ヒトセロトニントランスポーターcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRII-TOPOベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクター（Invitrogen社製）にサブクローニングし、ヒトセロトニントランスポーター発現プラスミドを構築した。ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAは、Invitrogen社より購入し、塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクターにサブクローニングし、ヒトノルエピネフリントランスポーター発現プラスミドを構築した。
　これら作製したモノアミントランスポーター発現プラスミドを、FuGENE6（Roche Diagnostics社製）を用い、添付のプロトコールに従いCHO-K1細胞に導入し、それぞれの発現細胞を樹立した。
（３）ヒトセロトニントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトセロトニントランスポーター阻害活性の測定にはヒトセロトニントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は、10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　次に、アッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミンを添加してから20分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのParoxetine（セロトニントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表１３および１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
試験例２　ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトノルエピネフリントランスポーター阻害活性の測定にはヒトノルエピネフリントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　次にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-ノルエピネフリン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ノルエピネフリンを添加してから45分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのDMI（ノルエピネフリントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表１５および１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
試験例３　ヒトドーパミントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトドーパミントランスポーター阻害活性の測定にはヒトドーパミントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　試験当日にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。アッセイバッファーで[3H]-ドーパミン（GE Healthcare）を200 nMとなるように希釈し、またコールドのドーパミンを10 μMとなるように希釈した。それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ドーパミンを添加してから60分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、100 μMのNomifensine（ドーパミントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表１７および１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
試験例４　尿道抵抗上昇作用の測定
　尿道抵抗上昇作用の測定は、松本ら（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／７０８０９）の方法に習い、修正して、次のようにして行った。すなわち、ＳＤ雌性ラットをウレタン（０．７　ｇ／ｋｇ，腹腔内投与; ＷＡＫＯ）で麻酔し、更に、ハロセン（１．０％；Ｔａｋｅｄａ）麻酔を追加して、排尿反射を消失させるために脊髄をＴｈ８－９で切断した。開腹後、膀胱内圧測定用および生理食塩水注入用のカテーテル（ＰＥ－１００；Ｃｌａｙ　Ａｄａｍｓ）を膀胱に挿入した。膀胱内圧測定用カテーテルは圧トランスデユーサー（ＲＥＦ６８５６４０；Ｎｉｈｏｎ　Ｋｏｄｅｎ）、アンプ（ＲＰＭ-６００８Ｍ；Ｎｉｈｏｎ　Ｋｏｄｅｎ）、多チャンネルデーター解析装置（ＭＰ１５０；Ｂｉｏｐａｃｋ）を介してコンピューターに接続し、膀胱内圧の変化を１００　ｓａｍｐｌｅｓ／秒の頻度でハードディスクに記録した。生理食塩水は、インフュージョンポンプ（Ｋｄｓ１００；ＫＤＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて０．１　ｍＬ／秒の速度で膀胱内へ注入し、尿道口から生理食塩水の漏出が観察されたときに注入を停止し、膀胱内の生理食塩水を排出させた。生理食塩水を膀胱内へ注入し漏出するまでの最大圧をＬＰＰ（Ｌｅａｋ　ｐｏｉｎｔ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）値とした。ＬＰＰ値が安定するまで測定を繰り返し、最後の３回のＬＰＰ値を平均し結果とした。また、静脈内投与による溶媒効果を小さくするために、溶媒を膀胱内圧測定の１０分前に投与した。薬物の作用については、ＬＰＰ値（Ｐｒｅ値）を測定した後に薬物を静脈内投与し、１０分後に、再びＬＰＰ値（Ｐｏｓｔ値）を測定し、薬物による尿道抵抗上昇作用は、ＬＰＰ値（Ｐｏｓｔ値）とＬＰＰ値（Ｐｒｅ値）の差で表した。また、薬物は、５０％　Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ（Ｗａｋｏ）と５０％　Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ４００（Ｗａｋｏ）の混合液を溶媒として用いて、３ｍｇ／ｋｇにて溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与した。
　実施例９７の化合物、実施例１８２の化合物、または、溶媒をラットへ投与し、上述した方法において、尿道抵抗上昇作用を測定した。表１９に示すように、実施例９７または実施例１８２の化合物の化合物を投与したラットにおいて、溶媒を投与したラットに比べて、有意な尿道抵抗上昇が確認された。上記により、実施例９７および実施例１８２の化合物が有意な尿道抵抗上昇作用を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
製剤例１
　化合物（Ｉ’）を含有する医薬は、例えば、以下の処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース 　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　　１ｍｇ
１カプセル 　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ 　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース 　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
　日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
　本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の安全な予防・治療薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００９－１０３４６０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中：
    Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－または置換されていてもよい５員複素環、
    Ｒ１は、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいメルカプト、置換スルホニルまたは置換されていてもよい４～１０員含窒素複素環基、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
    Ｒ３は、水素原子または低級アルキル、
    Ｒ４～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、
    この場合において、
    Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子または低級アルキルを表し、あるいは、
    Ｒ４～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよい縮合複素芳香環を形成する。
    （ただし、（ｉ）Ｒ２が水素原子かつＸ－Ｒ１が－ＣＯＯＨである化合物、（ｉｉ）Ｒ２が水素原子、Ｘが－ＣＯ－、およびＲ１が置換されていてもよい低級アルコキシである化合物、（ｉｉｉ）Ｒ２が水素原子かつＲ１がフェニル基上に置換基を有していてもよい４－フェニル－１－ピペラジニルである化合物、（ｉｖ）トランス－Ｎ－２－アダマンチル－３－（４－クロロフェニル）－プロリンアミドおよび（ｖ）（３Ｒ）－３－（２－ナフタレニル）－Ｌ－プロリル－Ｌ－アスパラギニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－バリンアミドを除く。）〕で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（ただし、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方はハロゲン原子である）であり、
    Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ１０およびＲ１１は塩素原子であり、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｘは、１ないし４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＯ－、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５員芳香族複素環を表し、
    Ｒ１は、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）シアノ、
    （３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
    （４）Ｃ３－６シクロアルキルアミノ、
    （５）ヒドラジノ、
    （６）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （７）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （８）フェニル、
    （９）以下の（ａ）～（ｅ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、４～１０員の飽和含窒素複素環基、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
    　（ｅ）オキソ、または、
    （１０）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
    Ｒ２は、
    （１）水素原子、
    （２）ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
    （３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルを表し、
    Ｒ３は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、
    Ｒ４～Ｒ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
    この場合において、
    Ｒ９～Ｒ１３の少なくとも１つの基はハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、あるいは、
    Ｒ４～Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルを表し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｘは、Ｃ１－６アルキレン、－ＣＯ－、または－ＣＨ２ＣＯ－を表し、
    Ｒ１は、
    （１）Ｃ１－６アルキル、オキソ、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子および１個の窒素原子以外に窒素原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個を含有していてもよい、５または６員の飽和含窒素複素環基、または
    （２）Ｃ１－６アルキル、アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、カルバモイルおよびＣ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを表し、
    Ｒ２～Ｒ９は、水素原子を表し、
    Ｒ１０はハロゲン原子を表し、
    Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
    Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｘは、Ｃ１－６アルキレンまたは－ＣＯ－を表し、
    Ｒ１は、
    （１）ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１－６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、または
    （２）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルキルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルおよびモノ－Ｃ１－６アルコキシカルバモイルから選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノを表し、
    Ｒ２～Ｒ９は水素原子を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１はハロゲン原子を表し、
    Ｒ１２およびＲ１３は水素原子を表す、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　（－）－２，３－ｃｉｓ－３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドまたはその塩。
  8. 　［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノンまたはその塩。
  9. 　［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－イル］（ピロリジン－１－イル）メタノンまたはその塩。
  10. 　１－｛［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝－３－メトキシ尿素またはその塩。
  11. 　Ｎ－｛［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３，４－ジクロロフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル｝メタンスルホンアミドまたはその塩。
  12. 　請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬。
  14. 　セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、またはセロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬である請求項１３記載の医薬。
  15. 　ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である請求項１３記載の医薬。
  16. 　うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬である請求項１３記載の医薬。
  17. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物におけるうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療方法。
  18. 　うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
  19. 　うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ。
     
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