JP2007536369A - プロリン及びモルホリン誘導体の新規化合物 - Google Patents

プロリン及びモルホリン誘導体の新規化合物 Download PDF

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クリシュナン ナイル，サジブ
エリザベス ホフマン，ジャッキー
チー クイ レ，フォン
ウィリアム クプチンスカイ，スタンレー
ヤン，イー
ジェイムズ クリップス，スティーブン
ファン，ブウェン
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し：ここで、Ｔは、からなる群から選択される（４ないし１０）員ヘテロシクリルであり、そして、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本明細書で定義される通りである。本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変化によって仲介される症状を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

Description

本出願は、２００４年５月６日に出願された米国出願シリアル番号６０／５６９，３２６の利益を請求し、これにより、全ての目的に対して完全に本明細書に参照により援用される。
発明の分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに、ヒト１１−β−ヒドロキシステロイド脱水酵素１型酵素（１１−β−ｈｓｄ−１）に作用する医薬品における該化合物の使用、及び薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
発明の背景
半世紀以上に渡って、グルココルチコイドは糖尿病において中心的な役割を有することが知られている。例えば、糖尿病動物から下垂体又は副腎の除去により、糖尿病の最も重篤な症候を緩和し、血中グルコースの濃度が低下する（Ｌｏｎｇ、Ｃ．Ｄ．及びＦ．Ｄ．Ｗ．Ｌｅｕｋｉｎｓ（１９３６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．６３：４６５−４９０；Ｈｏｕｓｓａｙ，Ｂ．Ａ．（１９４２）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３０：８８４−８９２）。加えて、グルココルチコイドは肝臓に対するグルカゴンの影響を高めることもまた十分に認められている。
局所的なグルココルチコイドの影響、つまり肝臓でのグルコース生産の重要な制御因子としての１１−β−ｈｓｄ−１の役割は、十分に立証されている（例えば、Ｊａｍｉｅｓｏｎら（２０００）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６５：ｐ．６８５−６９２を参照されたい）。肝臓のインスリン感受性は、非特異的な１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤であるカルベノキソロンで処置した健常人のボランティアにおいて改善された（Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．ら（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０：３１５５−３１５９）。さらに、予期されたメカニズムは、マウスとラットを用いた異なる実験によって確証されている。これらの研究は、肝臓でのグルコース生産における２種の鍵となる酵素、即ち、グルコース新生における律速酵素である、グルコース新生及びグリコーゲン分解の最終の共通工程を触媒するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、及びグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のｍＲＮＡレベル及び活性が減少することを示した。最後に、血中グルコースレベル及び肝臓でのグルコース生産は、１１−β−ｈｓｄ−１遺伝子をノックアウトされたマウスにおいて減少した。このモデルから得られたデータはまた、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの基底レベルがグルココルチコイドとは無関係に制御されるので、予測されるように、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は低血糖症を引き起こさないであろうということを確証する（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ，Ｙ．ら（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１４９２４−１４９２９）。
腹部肥満は、耐糖能異常、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、及びいわゆるメタボリックシンドロームの他の因子（例えば、血圧の上昇、ＨＤＬレベルの減少、及びＶＬＤＬレベルの増加）と密接に関連する（Ｍｏｎｔａｇｕｅ ＆ Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９：８８３−８８８，２０００）。肥満は、メタボリックシンドローム、並びに大多数（８０％を超える）の２型糖尿病における重要な因子であり、そして、大網脂肪は中心的に重要であるようだ。前脂肪細胞（間質細胞）における酵素の阻害は、脂肪細胞への分化率を減ずることを示している。これは、大網脂肪の貯蔵庫の拡張低下（場合によっては縮小）、即ち中心性肥満の減少に帰着することが予測される（Ｂｕｊａｌｓｋａ，Ｉ．Ｊ，Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，及びＳｔｅｗａｒｔ，Ｐ．Ｍ．（１９９７）Ｌａｎｃｅｔ ３４９：１２１０−１２１３）。
本発明のモルホリン及びプロリン誘導体化合物は、１１β−ｈｓｄ−１阻害剤であり、したがって、糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認識力障害、免疫障害、鬱病、高血圧、及び代謝性疾患の治療に有用であると確信される。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007536369
 ［式中、
Ｒ1は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｋは、独立して、１又は２から選択され；
ｊは、独立して、０、１、及び２からなる群から選択され；
ｔ、ｕ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
Ｔは、少なくとも１個の窒素原子を含有する（４ないし１０）員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3基によって置換され；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
各Ｒ3基は、独立して、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
前述のＲ3基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＳＯ）k−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4からなる群から独立に選択される置換基で置換され；
Ｔ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され；
各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（ＯＲ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）k−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ8、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ8、−ＮＲ8−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9、−（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ12）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
前述のＲ6基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリル部分の任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
前述のＲ6基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意の（Ｃ6−Ｃ12）アリール、任意の（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、又は任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＦＨ2、−ＣＦ2Ｈ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ13、−ＮＲ13−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ14、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ14−（ＯＲ15）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（ＣＲ16Ｒ17）u（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ16Ｒ17）u（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ16Ｒ17）u（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ18）、−（ＣＲ18Ｒ19）p（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ18Ｒ19）p（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ18Ｒ19）p（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
前記各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
前述のＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意の（Ｃ6−Ｃ12）アリール、任意の（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル又は任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
そして、ここで、ハロ、−ＳＯ若しくは−ＳＯ2基、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子に結合していない−ＣＨ3（メチル）、−ＣＨ2（メチレン）、又は−ＣＨ（メチン）を含む任意の上述した置換基は、場合により、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））2から独立に選択される置換基を有する］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｔは、少なくとも１個の窒素原子を含有する（５ないし７）員ヘテロシクリルである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｒ2は、Ｈ又はメチルである。
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｒ1は、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、−ＣＨ2−ピリジニル、ナフタレニル、−ＣＨ2ＣＨ2−モルホリニル、アザビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル、シクロヘプチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、ペンタシクロ（４．２．０．０2,5．０3,8．０4,7）オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され；
ここで、各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され、各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9から選択される。
なおさらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）に係る化合物に関し、ここで、Ｔは、独立して、
Figure 2007536369
 からなる群から選択され；
式中、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3基によって置換され、ここで、各Ｒ3基は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
本発明の一態様は、式（ＩＩ）：
Figure 2007536369
 ［式中；
Ｒ1は、独立して、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｋは、独立して、１又は２から選択され；
ｊは、独立して、０、１、及び２からなる群から選択され；
ｔ、ｕ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
Ｔは、少なくとも１個の窒素原子を含有する（５ないし７）員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3基によって置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はメチルから選択され；
各Ｒ3は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4からなる群から選択され；
各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
前述のＲ3基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＳＯ）k−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4からなる群から独立に選択される置換基で置換され；
Ｔ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各炭素原子は、場合により、１ないし３個のＲ6基によって置換され；
各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
前述のＲ6基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリル部分の任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
前述のＲ6基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、−Ｏ−Ｒ10、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＲ10Ｒ11、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12からなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12基は、独立して、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
前述のＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ13及びＲ14基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
そして、ハロ、−ＳＯ若しくは−ＳＯ2基、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子に結合していない−ＣＨ3（メチル）、−ＣＨ2（メチレン）、又は−ＣＨ（メチン）基を含む上述した任意の置換基は、場合により、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ8）（アルキル））及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル）2）から独立に選択される置換基を有する］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）に係る化合物に関し、ここで、Ｔは、独立して、
Figure 2007536369
 からなる群から選択され、
式中、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3によって置換され、ここで、各前記Ｒ3基は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）に係る化合物に関し、ここで、Ｒ2は、Ｈ又はメチルである。
本発明の一態様は、式（ＩＩ）に係る化合物に関し、ここで、Ｒ1は、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、−ＣＨ2−ピリジニル、ナフタレニル、−ＣＨ2ＣＨ2−モルホリニル、アザビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、ビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、シクロヘプチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、ペンタシクロ（４．２．０．０2,5．０3,8．０4,7）オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され；
ここで、各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され、各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2007536369
 の化合物に関し；
式中；
Ｒ1aは、独立して、アダマンチル、ビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ2aは、Ｈであり；
Ｔaは、ピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルからなる群から独立に選択される、少なくとも１個の窒素原子を含有する（５又は６）員ヘテロシクリルであり；
ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3a基によって置換され；
各Ｒ3aは、独立して、メチル、エチル、プロピル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｒ1a及びＲ3aの各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6a基によって置換され；
各Ｒ6a基は、独立して、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ3）、ピロリジニル、−ピペリジニル−（（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3）、−ピペリジニル−（ＣＨ3）、シクロヘキシル、シクロペンチル、−ピペリジニル−（ＳＯ2）ＣＨ3、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から選択される。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、式：
Figure 2007536369
 の化合物に関する。
本発明の一態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の変更によって仲介される症状を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
さらに別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗症候群、肥満症、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、鬱病、ウイルス性疾患、眼科障害、炎症性障害、又は肝臓が標的臓器となる疾患を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
さらに別の態様において、本発明は、緑内障を治療する方法に関し、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む。
本発明の一態様は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、ラタノプロストと併用して、哺乳動物に投与することを含む、緑内障を治療する方法に関する。
本発明の別の態様は、炭酸脱水酵素阻害剤を併用して有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、ラタノプロストと併用して、哺乳動物に投与することを含む、緑内障を治療する方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）に係る化合物、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、ＰＰＡＲアゴニストと併用して、哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療する方法に関する。
本発明は、式（Ｄ）：
Figure 2007536369
 ［式中、
Ｒ1は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｔは、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ3は、独立して、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０員）ヘテロシクリル、−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０員）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｘは、独立して、−ＣＲ4Ｒ5、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ4からなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＲ4Ｒ5である］
の化合物を製造する方法に関し、下記の工程：
（ａ1）式（Ｃ）：
Figure 2007536369
 の化合物を塩基の存在下で溶媒中のＲ3−ＬＶで処理することを含み、
ここで、ＬＶは、適切な脱離基であり；及び
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は上記で定義される。
本発明の別の態様は、工程（ａ1）において、ＬＶが、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される前記方法に関する。
本発明の別の態様は、工程（ａ1）における溶媒が、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される前記方法に関する。
さらに別の態様において、工程（ａ1）における塩基が、独立して、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、及び（Ｃ2Ｈ5）3Ｎからなる群から選択される前記方法である。
さらに別の態様において、工程（ａ1）は、約２０℃から溶媒の沸点の温度付近で進行する前記方法である。
本発明の一態様は、式（Ｄ）：
Figure 2007536369
 ［式中、
Ｒ1は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｔは、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ3は、独立して、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０員）ヘテロシクリル、−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｘは、独立して、−ＣＲ4Ｒ5、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ4−から選択され；
Ｙは、−ＣＲ4Ｒ5である］
の化合物を製造する方法に関し、下記の工程：
（ａ2）：式（Ｃ）：
Figure 2007536369
 ［式中
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2は、上記で定義される］
の化合物を、酸及び還元剤の存在下で、溶媒中のアルデヒド又はケトンを用いて還元アミノ化によって処理することを含む。
本発明の別の態様は、工程（ａ2）における溶媒が、独立して、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、及びＣＨ3Ｃｌ2からなる群から選択される該方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、工程（ａ2）におけるケトンがアセトンである該方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、工程（ａ2）におけるアルデヒドが、ホルムアルデヒド又はシクロペンタンカルボキシアルデヒドから選択される該方法に関する。
本発明の一態様は、工程（ａ2）における酸が酢酸である該方法に関する。
本発明の別の態様は、工程（ａ2）における還元剤がＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈである該方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、工程（ａ2）が、約２０℃から約６０℃までの範囲の温度で進行する該方法に関する。
本発明の一態様は、さらに、式（Ｃ）の前記化合物を製造する工程を含む方法に関し、
（ｂ）式（Ｂ）：
Figure 2007536369
 ［Ｐは、保護基であり；及び
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2は、上記で定義される］
の化合物を、適切な脱保護剤を用いて式（Ｃ）の前記化合物を製造するために処置すること
を含む。
本発明の別の態様は、式（Ｃ）の前記化合物を製造する方法に関し、ここで、工程（ｂ）の保護基がｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルから選択される。
さらに別の態様において、脱保護剤が酸である製造する方法である。
本発明の別の態様は、酸がトリフルオロ酢酸である、製造する方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、さらに、式（Ｂ）の前記化合物を製造する工程を含む製造する方法に関し、下記：
（ｃ）場合により、活性剤：
Figure 2007536369
 ［式中、
Ｐ、Ｘ及びＹは、上記で定義される］
の存在下で、式（Ｂ）の前記化合物を製造するためにアミンで式（Ａ）の化合物を処理することを含む。
別の態様において、本発明は、製造する方法に関し、ここで、アミンが、２−アダマンタンアミン−塩酸塩、２−アダマンタンアミン、及びベンジルアミンからなる群から選択される。
さらに別の態様において、前記活性剤が、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩からなる群から選択される製造方法である。
定義
本明細書で定義されるように、用語「含む」及び「含有する」は、それらの開かれた非制限的な意味において使用される。
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、直線状又は分枝部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、アルキルが上記で定義される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、前記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体を含む。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、アルキルが上記で定義される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含む。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、アルキルが上記で定義される場合、Ｏ−アルキル基を含む。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるように、−ＮＨ2基、及び任意のＮ原子の置換基を含むことを意図する。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書で使用されるように、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
用語「トリフルオロメチル」は、本明細書で使用されるように、−ＣＦ3基を表すことを意味する。
用語「トリフルオロメトキシ」は、本明細書で使用されるように、−ＯＣＦ3基を表すことを意味する。
用語「シアノ」は、本明細書で使用されるように、−ＣＮ基を表すことを意味する。
用語「ＯＭｓ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、メタンスルホン酸塩を意味することが意図される。
用語「ＨＯＢｔ」、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは、他に示さない限り、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味することが意図される。
用語「Ｍｅ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、メチルを意味することが意図される。
用語「ＭｅＯＨ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、メタノールを意味することが意図される。
用語「Ｅｔ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、エチルを意味することが意図される。
用語「Ｅｔ2Ｏ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ジエチルエーテルを意味することが意図される。
用語「ＥｔＯＨ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、エタノールを意味することが意図される。
用語「Ｅｔ3Ｎ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、トリエチルアミンを意味することが意図される。
用語「ＥｔＯＡｃ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、酢酸エチルである。
用語「ＡｌＭｅ2Ｃｌ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、塩化ジメチルアルミニウムを意味することが意図される。
用語「Ｐｈ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、フェニルを意味することが意図される。
用語「Ａｃ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、アセチルを意味することが意図される。
用語「ＴＦＡ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、トリフルオロ酢酸を意味することが意図される。
用語「ＴＥＡ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、トリエタノールアミンを意味することが意図される。
用語「ＨＡＴＵ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウムを意味することが意図される。
用語「ＤＩＰＥＡ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ジイソプロピルエチルアミンを意味することが意図される。
用語「ＤＣＥ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、１，２−ジクロロエタンを意味することが意図される。
用語「ＴＨＦ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、テトラヒドロフランを意味することが意図される。
用語「ＢＨＴ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ブチル化ヒドロキシトルエンを意味することが意図される。
用語「Ｂｏｃ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ｔ−ブトキシカルボニルを意味することが意図される。
用語「（Ｂｏｃ）2Ｏ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味することが意図される。
用語「ＣＢＺ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ベンジルオキシカルボニルを意味することが意図される。
用語「ＮＭＭ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、Ｎ−メチル−モルホリンを意味することが意図される。
用語「ＭＴＢＥ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味することが意図される。
用語「ＤＭＡＰ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味することが意図される。
用語「ＥＤＣ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味することが意図される。
用語「ＴｌＯＨ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、水酸化タリウム（Ｉ）を意味することが意図される。
用語「ＴｌＯＥｔ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、タリウム（Ｉ）エトキシドを意味することが意図される。
用語「ＰＣｙ3」は、本明細書で使用されるように、トリシクロヘキシルホスフィンを意味することが意図される。
用語「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味することが意図される。
用語「Ｐｄ（ＯＡｃ）2」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味することが意図される。
用語「Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味することが意図される。
用語「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味することが意図される。
用語「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの混合物（１：１）を意味することが意図される。
用語「Ｐｄ／Ｃ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、炭素上のパラジウムを意味することが意図される。
用語「ＰｙＢＯＰ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムを意味することが意図される。
用語「ＤＩＥＡ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味することが意図される。
用語「Ｇ６Ｐ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、グルコース−６−リン酸を意味することが意図される。
用語「ＮＩＤＤＭ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、非インスリン依存性真性糖尿病を意味することが意図される。
用語「ＮＡＨＭＤＳ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムを意味することが意図される。
用語「ＮＡＤＰＨ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、リン酸ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの還元型を意味することが意図される。
用語「ＣＤＣｌ3又はクロロホルム−Ｄ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、デューテロクロロホルムを意味することが意図される。
用語「ＣＤ3ＯＤ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、デューテロメタノールを意味することが意図される。
用語「ＣＤ3ＣＮ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、デューテロアセトニトリルを意味することが意図される。
用語「ＤＥＡＤ」は、本明細書で使用されるように、アゾジカルボン酸ジエチルを意味することが意図される。
用語「ＤＩＡＤ」は、本明細書で使用されるように、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味することが意図される。
用語「ＴｓＣＨ2ＮＣ」は、本明細書で使用されるように、イソシアン化トシルメチルを意味することが意図される。
用語「ＣｌＳＯ3Ｈ」は、本明細書で使用されるように、クロロスルホン酸を意味することが意図される。
用語「ＤＭＳＯ−ｄ6」又は「ＤＭＳＯ−Ｄ6」は、本明細書で使用されるように、デューテロジメチル・スルホキシドを意味することが意図される。
用語「ＤＭＥ」は、本明細書で使用されるように、１，２−ジメトキシエタンを意味することが意図される。
用語「ＤＭＦ」は、本明細書で使用されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味することが意図される。
用語「ＤＭＳＯ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ジメチルスルホキシドを意味することが意図される。
用語「ＤＩ」は、本明細書で使用されるように、脱イオン化を意味することが意図される。
用語「ＫＯＡｃ」は、本明細書で使用されるように、酢酸カリウムを意味することが意図される。
用語「正味（ｎｅａｔ）」は、本明細書で使用されるように、溶媒が存在しないことを表すことが意味される。
用語「ｍｍｏｌ」は、本明細書で使用されるように、ミリモルを意味することが意図される。
用語「ｅｑｖ」は、本明細書で使用されるように、当量を意味することが意図される。
用語「ｍＬ」は、本明細書で使用されるように、ミリリットルを意味することが意図される。
用語「Ｕ」は、本明細書で使用されるように、ユニットを意味することが意図される。
用語「ｍｍ」は、本明細書で使用されるように、ミリメートルを意味することが意図される。
用語「ｇ」は、本明細書で使用されるように、グラムを意味することが意図される。
用語「ｋｇ」は、本明細書で使用されるように、キログラムを意味することが意図される。
用語「ｈ」は、本明細書で使用されるように、時間を意味することが意図される。
用語「ｍｉｎ」は、本明細書で使用されるように、分を意味することが意図される。
用語「μＬ」は、本明細書で使用されるように、マイクロリットルを意味することが意図される。
用語「μＭ」は、本明細書で使用されるように、マイクロモル濃度を意味することが意図される。
用語「μｍ」は、本明細書で使用されるように、マイクロメートルを意味することが意図される。
用語「Ｍ」は、本明細書で使用されるように、モル濃度を意味することが意図される。
用語「Ｎ」は、本明細書で使用されるように、規定を意味することが意図される。
用語「ｎｍ」は、本明細書で使用されるように、ナノメートルを意味することが意図される。
用語「ｎＭ」は、本明細書で使用されるように、ナノモル濃度を意味することが意図される。
用語「ａｍｕ」は、本明細書で使用されるように、原子質量単位を意味することが意図される。
用語「℃」は、本明細書で使用されるように、摂氏を意味することが意図される。
用語「ｍ／ｚ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、質量／電荷比を意味することが意図される。
用語「ｗｔ／ｗｔ」は、本明細書で使用されるように、重量／重量を意味することが意図される。
用語「ｖ／ｖ」は、本明細書で使用されるように、体積／体積を意味することが意図される。
用語「ｍＬ／分」は、本明細書で使用されるように、ミリリットル／分を意味することが意図される。
用語「ＵＶ」は、本明細書で使用されるように、紫外線を意味することが意図される。
用語「ＡＰＣＩ−ＭＳ」は、本明細書で使用されるように、大気圧化学イオン化質量分析を意味することが意図される。
用語「ＨＰＬＣ」は、本明細書で使用されるように、高速液体クロマトグラフィーを意味することが意図される。
用語「ＬＣ」は、本明細書で使用されるように、液体クロマトグラフィーを意味することが意図される。
用語「ＬＣＭＳ」は、本明細書で使用されるように、液体クロマトグラフィー質量分析を意味することが意図される。
用語「ＳＦＣ」は、本明細書で使用されるように、超臨界流体クロマトグラフィーを意味することが意図される。
用語「ｓａｔ」は、本明細書で使用されるように、飽和を意味することが意図される。
用語「ａｑ」は、本明細書で使用されるように、水性を意味することが意図される。
用語「ＥＬＳＤ」は、本明細書で使用されるように、蒸発光散乱検出を意味することが意図される。
用語「ＭＳ」は、本明細書で使用されるように、質量分析を意味することが意図される。
用語「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）」は、本明細書で使用されるように、高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化）を意味することが意図される。
用語「Ａｎａｌ．」は、本明細書で使用されるように、分析的を意味することが意図される。
用語「Ｃａｌｃｄ」は、本明細書で使用されるように、計算されたを意味することが意図される。
用語「ＮＡ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、利用できないを意味することが意図される。
用語「ＲＴ」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、室温を意味することが意図される。
用語「セライト（登録商標）」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、ロサンジェルス、カリフォルニア、米国にあるＷｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓから商業的に利用可能な白色固体の珪藻土フィルター試薬を意味することが意図される。
（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の式中、例えば−（ＣＲ4Ｒ5）t又は−（ＣＲ10Ｒ11）vのような用語が使用される場合、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ11は、１を超えるｔ又はｖの各反復で変化することができる。例えば、ｔ又はｖが２である場合、用語−（ＣＲ4Ｒ5）t又は−（ＣＲ10Ｒ11）vは、−ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、又はＲ4、Ｒ5、Ｒ10及びＲ11の定義の範囲内に含まれる任意数の類似の部分に等しいものであってよい。
用語「Ｋi」は、本明細書で使用されるように、酵素阻害定数値を意味することが意図される。
用語「Ｋi」ａｐｐは、本明細書で使用されるように、見せ掛けのＫｉを意味することが意図される。
用語「ＩＣ50」は、本明細書で使用されるように、少なくとも５０％の酵素阻害のために必要とされる濃度を意味することが意図される。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、中に総数３ないし１０個の炭素原子、好ましくは５−８環炭素原子を含有することに言及される非芳香族の、飽和若しくは部分飽和した、単環式若しくは縮合した、スピロ若しくは縮合していない二環式若しくは三環式炭化水素を意味する。典型的なシクロアルキルは、３−１０炭素原子を有する単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルを含む。シクロアルキルの具体例は、限定されないが、下記：
Figure 2007536369
 から誘導される。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、１個の水素の除去による芳香族炭化水素、例えばフェニル又はナフチルから誘導した有機基を含む。
用語「（４ないし１０）員ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族複素環基を含み、ここで、各複素環基は、その環系においてそれぞれ４−１０原子を有し、ただし、前記基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含有しないものとする。非芳香族複素環基は、それらの環系に３個のみ原子を有する基を含み、しかし、芳香族複素環基は、それらの環系に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合環系を含む。３員複素環基の例はアジリジンであり、４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環基の例は、チアゾールであり、７員環の例は、アゼピニルであり、及び１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族の複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリニジルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、上記で列挙した基から誘導されるように、それが可能であれば、Ｃ結合又はＮ結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）であってもよい。４ないし１０員複素環は、場合により、１つの環当たり、１ないし２のオキソによって、任意の環炭素、硫黄、又は窒素原子上で置換されてもよい。環原子がオキソ部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４ないし１０員複素環の他の具体例は、限定されないが、下記：
Figure 2007536369
 から誘導される。
他に示さない限り、用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
「溶媒和物」は、そのような化合物の生物学的効果を保持する特定の化合物の薬学的に許容される溶媒和物を意味することが意図される。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンと組み合わせて、本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。本発明の炭素−炭素結合は、実線
Figure 2007536369
 楔の実線
Figure 2007536369
 、波線
Figure 2007536369
 、又は楔の点線
Figure 2007536369
 を用いて、本明細書で描写されてもよい。不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子での全て可能な立体異性体が含まれることを意図することが意味される。不斉炭素原子への結合を描写するための楔の実線又は点線のいずれかの使用は、示された立体異性体のみが含まれることが意味されることを意図することが意味される。不斉炭素原子への結合を描写するための波線の使用は、ジアステレオマーが存在することを意図することが意味される。本発明の化合物は、１より多くの不斉炭素原子を含有してもよい可能性がある。それらの化合物において、不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることが意味されることを意図することが意味される。本発明化合物において１又はそれ以上の不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用、及び同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を描写する楔の実線又は点線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを意図することが意味される。
本発明の個々のジアステレオマー化合物の溶液は、平面偏光を回転することができる。本発明の化合物の名称における「（＋）」又は「（−）」のいずれかの使用は、特定のジアステレオマーの溶液が、当業者に既知の手法を用いて測定されるように、（＋）又は（−）方向の平面偏光を回転することを意図する。
ジアステレオマーの混合物は、当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィー又はろ分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーを分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性な化合物（例えば、アルコール）との反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋な鏡像異性体を含むそのような全ての異性体は、本発明の一部として考慮される。
その代わりに、本発明の個々の光学異性な化合物は、不斉合成によって鏡像異性的に豊富な形態で製造することができる。不斉合成は、当業者に既知の手法、例えば、商業的に利用でき、又は当業者に既知の方法を用いて容易に製造される不斉な出発材料の使用、合成の完成で除去することができる不斉補助剤の使用、又は酵素的方法を用いる中間体化合物の分解を用いて実行することができる。そのような方法の選択は、限定されないが、出発材料の利用可能性、方法の相対的な効率、そのような方法が特定の官能基を含有する本発明の化合物に対して有用であるかどうかを含む要因に依存するであろう。そのような選択は、当業者の知識の範囲内である。
本発明の化合物が不斉炭素原子を含有する場合、派生した塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、１個の立体異性体、ラセミ体、及び／又は鏡像異性体の混合物及び／又はジアステレオマーとして存在することができる。そのような全ての立体異性体、ラセミ体、及びその混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
当業者に一般的に理解されるように、光学的な純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋であるものである。本明細書で使用されるように、用語「光学的に純粋な」は、少なくとも十分な活性を含む化合物を意味することが意図される。好ましくは、本発明の所望の薬理的に純粋な化合物を有する化合物を産出ための１つの鏡像異性体の光学的に純粋な量は、１つの異性体の少なくとも９０％（８０％の鏡像異性的に過剰）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％の鏡像異性的に過剰）、さらにより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％の鏡像異性的に過剰）、そして、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％の鏡像異性的に過剰）を含む。
本発明の方法で使用される誘導体が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野に既知の任意の適切な方法によって製造することができ、無機酸、例えば、塩酸；臭化水素酸；硫酸：硝酸；リン酸等；又は有機酸、例えば、酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸；アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸若しくは酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸若しくは桂皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等を用いて遊離塩基を処理することを含む。
本発明の方法で使用される誘導体が酸である場合、所望の塩は、当該技術分野に既知の任意の適した方法で製造することができ、無機塩基又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級、若しくは第３級）；アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物等を用いて遊離酸の処理を含む。適した塩の具体例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン；アンモニア；第１級、第２級、及び第３級アミン；及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン、及びピペラジン；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩から誘導された有機塩を含む。
固体である誘導体、プロドラッグ、塩、又は溶媒和物の場合、当業者は、本発明の方法で使用される誘導体、プロドラッグ、塩、又は溶媒和物は、異なる多形体又は結晶形で存在してもよく、全ては、本発明の範囲及び特定の化学式の範囲内であることが意図される。加えて、本発明の方法で使用される誘導体、塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、互変異性体として存在してもよく、全ては、本発明の広い範囲内であることが意図される。
天然において塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸を用いて広範な異なった塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与に薬学的に適用されなければならないが、薬学的に許容されない塩として反応混合物から本発明の化合物をはじめに単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理によって遊離の塩基性化合物に単に変換し、続いて、後者の遊離塩を薬学的に許容される酸付加塩に変換することは、実施においてしばしば望まれる。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適した有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の選択した実質的に当量のミネラル又は有機酸で塩基性化合物を処理することによって容易に製造される。溶媒の注意深い蒸発に応じて、所望の固体塩を容易に得られる。所望の酸性塩はまた、適切なミネラル又は有機酸を溶液に添加することによって有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることができる。
天然において酸性である本発明のそれらの化合物は、様々な薬学的に許容される陽イオンを用いて塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て、慣用的な手法によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学的塩基は、本発明の酸性化合物を用いて非毒性な塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性な塩基性塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されるものを含む。これらの塩は、所望の薬学的に許容される陽イオンを含有する水溶液を用いて対応する酸性化合物を処理し、次に、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって、容易に製造することができる。その代わりに、それらはまた、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカン溶液を一緒に混合し、次に、前述と同じような方法で得られた溶液を蒸発乾固させることによっても製造することができる。いずれの場合においても、試薬の化学量論的な定量は、反応の完結及び所望の最終産物の最大収率を確保するために、好ましくは使用される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって異なる鏡像異性形態が存在する。全ての式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の光学異性体及び立体異性体、及びその混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１又はそれ以上の鏡像異性形態、１又はそれ以上のジアステレオマー形態、又はその混合物の使用を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明は、全てのそのような互変異生体及びその混合物の使用に関する。
本発明の化合物内に含有されるある官能基は、生物等比体積基、即ち、元々の基に類似する空間又は電子要求性を有し、しかし、異なる若しくは改良された物理化学的な又はその他の特性が存在する基に置換することができる。適した例は、当業者に周知であり、限定されないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６、９６、３１４７−３１７６及びそこに引用された参考文献に記載された部分を含む。
本発明はまた、同位体標識した化合物を含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で引用された化合物と同一だが、実際には、１又はそれ以上の原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識した化合物は、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、2Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の同位体標識した化合物は、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
本発明の他の側面、利点、及び特徴は、下記の詳述から明らかになるであろう。
句「薬学的に許容される塩（又は複数）」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物に存在することが可能である酸性基又は塩基性基の塩を含む。天然において塩基性である式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、様々な無機酸及び有機酸を用いて広範な塩を形成することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性な酸付加塩、即ち、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、ホウ酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、塩化物、クラブラン酸、クエン酸、二塩酸、エデト酸、エジシル酸、エシル酸、エチルコハク酸、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸、グルタミン酸、グリコーリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｏｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸、塩化物、ヨウ化物、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メチル硫酸、粘液酸（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸、パントテン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクトウロネート、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸、トリエチオード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸の塩由来の酸である。
用語「肝臓が標的臓器である疾患」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝線維症、及びマラリアを意味する。
用語「メタボリックシンドローム」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、乾癬、真性糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、メープルシロップ尿疾患、フェニールケトン尿症、高サルコシン血症、チミンウラシル尿症、サルフィン尿症、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症を意味する。
用語「治療すること」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、そのような用語があてはまる障害若しくは症状の進行、又はそのような障害若しくは症状の１若しくはそれ以上の症候群を回復させること、軽減すること又は進行を阻害することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用されるように、他に示さない限り、「治療すること」がすぐ上で定義されるように、治療することの行為に関する。
用語「変更」又は「変更すること」は、本明細書で使用されるように、ホルモン発現の制御下で維持される遺伝子（又は複数）の発現を直接的（リガンドとして受容体に結合することによって）又は間接的（リガンドのための前駆体、若しくは前駆体からリガンドの生成を促進する誘導因子として）のいずれかで誘導し、又はそのような制御下で維持される遺伝子（又は複数）の発現を抑制するステロイド／甲状腺スーパーファミリーの一員に対する調節因子の能力を意味する。
用語「肥満症」又は「肥満」は、本明細書で使用されるように、一般的に、彼／彼女の年齢、性別及び身長に対して平均体重を少なくとも約２０−３０％超えている人々を意味する。専門的には、「肥満」は、男性については、体格指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）が２７．８ｋｇ／ｍ2を超える人々として、及び女性については、体格指数が２７．３ｋｇ／ｍ2を超える人々について定義される。当業者は、本発明の方法は、上記の基準の範囲内にある人々に限定されないと容易に認識する。確かに、本発明の方法はまた、これらの伝統的な基準外にいる人々、例えば肥満症の傾向であるかもしれない人々によって好都合に実施することができる。
用語「炎症性障害」は、本明細書で使用されるように、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛、及び悪液質のような障害を意味する。
句「治療的に有効な量」は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医、医師又はその他によって要求されている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すだろう薬物又は医薬的薬剤の量を意味する。
句「低血糖値に有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の効果を達成するのに十分高い血中濃度を提供するために十分な化合物のレベルを意味する。そのような濃度は、典型的には、約１０ｎＭないし２μＭまでの範囲内にあり；約１００ｎＭから５００ｎＭの範囲にある濃度は一例である。前に言及したように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の定義内にある異なる化合物の活性は、用語が上記で定義されるような場合、大幅に変化してもよいので、及び個々の患者は、症候の重症度において幅広い変化を提示するかもしれないので、それに応じて治療し及び投与量を変化することは、患者の応答を決定する実行者次第である。
句「インスリン抵抗性」は、本明細書で使用されるように、全身又は個々の組織、例えば、骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織又は肝組織におけるインスリンの作用に対する感受性の減少を意味する。インスリン抵抗性は、真性糖尿病のある又はない多くの個人に起こる。
句「インスリン抵抗性症候群」は、本明細書で使用されるように、インスリン抵抗性、高インスリン血症、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧、中心性（内蔵型）肥満、及び異常脂質血症を含む一群の徴候を意味する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のある種の化合物は、不斉中心を有してもよく、したがって鏡像異性体形態で存在してもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１又はそれ以上の鏡像異性体、１又はそれ以上のジアステレオマー形態、又はそれらの混合物の使用を含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明は、そのような互変異性体及びその混合物の使用に関する。
本発明の化合物に含有されるある種の官能基は、生物等比体積基、即ち、元々の基に類似する空間又は電子要求性を有し、しかし、異なる若しくは改良された物理化学的な又はその他の特性が存在する基に置換することができる。適した例は、当業者に周知であり、限定されないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６、９６、３１４７−３１７６及びそこに引用された参考文献に記載された部分を含む。
本発明はまた、同位体標識した化合物を含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で引用された化合物と同一だが、実際には、１又はそれ以上の原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識した化合物は、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、2Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の同位体標識した化合物は、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
本発明のその他の側面、利点、及び特徴は、下記の詳細から明らかとなるであろう。
本発明の詳細な説明及び態様
下記の反応スキームは、本発明の化合物の製造を説明する。他に示さない限り、反応スキーム及び続く検討のＲ1−Ｒ21、Ｒ1a−Ｒ3a、及びＴは、上記で定義されるとおりである。
Figure 2007536369
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上記のスキーム１に関して、式Ｄの化合物は、式Ｃの化合物とＲ3ＬＶ（ここで、ＬＶはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等のような脱離基である）とを適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の沸点、典型的には約２０℃から約１００℃で反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｄの化合物はまた、適したアルデヒド、例えばアセトン、又は適したケトン、例えばホルムアルデヒド若しくはシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて、適した溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2中で、酸、例えば酢酸、及び還元剤、例えばＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈの存在下で、室温から６０℃までの範囲の温度で、式Ｃの化合物の還元アミノ化によって製造することができる。その代わりに、式Ｄの化合物はまた、適した溶媒、例えばＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2中で、アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｃの化合物とハロゲン化アシルとを反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｄの化合物はまた、適した溶媒、例えばＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2中で、アミン、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｃの化合物とハロゲン化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルとを反応させることによって製造することができる。式Ｃの化合物は、式Ｂの化合物中の保護基Ｐを除去することによって製造することができる。式Ｂの化合物は、式Ａの化合物をアミン、例えばＲ1Ｒ2ＮＨとカップリングさせ、続く当業者に既知の方法によって標準的なアミド結合形成方法によって製造することができる。式Ａの化合物は酸であり、ここで、Ｐは、ＢＯＣ又はＣＢＺのような保護官能基である酸であり；Ｒ1は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は（４ないし１０）員ヘテロシクリル等であり、及びＲ2は、独立して、Ｈ及びアルキルであり；Ｘは、独立して、−ＣＲ4Ｒ5、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ4−等であり；そして、Ｙは、−（ＣＲ4Ｒ5）tである（ここで、ｔは、１、２、又は３である）。
上記のスキーム２に関して、式Ｄの化合物は、式Ｇの化合物とＲ1Ｒ2ＮＨとをカップリングさせ、続く、当業者に既知の方法によって標準的なアミド結合形成方法によって製造することができる。式Ｇの化合物は、適した溶媒、例えばＭｅＯＨ及び水中で、室温から６０℃までの範囲内の温度で、式Ｆの化合物を塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨで処理することによって製造することができる。式Ｆの化合物は、式Ｅの化合物をＲ3ＬＶ（ここで、ＬＶは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等のような脱離基である）とを、適した溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の融点、典型的には、約２０℃から約１００℃の範囲の温度で、反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｆの化合物はまた、適した溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2の溶媒中で、酸、例えば酢酸、及び還元剤、例えばＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈの存在下で、室温から６０℃の範囲で、アルデヒド又はケトンを用いて式Ｅの化合物の還元アミノ化によって製造することができる。化合物Ｅは、アミンであり、ここで、Ｒ6は、保護官能基、例えばＭｅであり；Ｒ1は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は（４−１０）員ヘテロシクリル等であり、及びＲ2は、独立して、Ｈ及びアルキルであり；Ｘは、独立して、−ＣＲ4Ｒ5、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ4−等であり、そして、Ｙは、−（ＣＲ4Ｒ5）tである（ｔは、１、２、又は３である）。
上記のスキーム３に関して、式Ｄの化合物は、適した溶媒中で、適した温度で、又はＡｌＣｌ3のようなルイス酸の存在下で適した溶媒中で、式Ｆの化合物をＲ1Ｒ2ＮＨで処理することによって製造することができる。
上記のスキーム４に関して、式Ｊの化合物（ここで、ａは、０、１、２、又は３の整数であり、ｂは、１、２、又は３の整数である）は、適した溶媒（例えばジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には塩基（例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の沸点、典型的には約２０℃から約１００℃で、式Ｉの化合物とＲ3ＬＶ（ここで、ＬＶは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等のような脱離基である）とを反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｊの化合物はまた、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、酢酸のような酸、及びＮａＢＣＮＨ2又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈのような還元剤の存在下で、約２０℃から約６０℃の温度の範囲の温度で、アルデヒド又はケトンを用いて式Ｃの化合物の還元アミノ化することによって製造することができる。その代わりに、式Ｊの化合物はまた、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンのようなアミンの存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｉの化合物と塩化アセチルのようなハロゲン化アシルとを反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｊの化合物は、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンのようなアミンの存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｉの化合物と塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化スルホニルとを反応させることによって製造することができる。式Ｉの化合物は、式Ｈの化合物中の保護基Ｐを除去することによって製造することができる。式Ｈの化合物は、適した溶媒（例えばジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の沸点、典型的には、約２０℃から約１００℃で、試薬Ｉを用いたＳＮ２転移によって製造することができる。その代わりに、式Ｈの化合物はまた、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、酢酸のような酸、及びＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈのような還元剤の存在下で、室温から６０℃の範囲の温度で、試薬ＩＩを用いて式Ｃの化合物の還元アミノ化によって製造することができる。
上記のスキーム５に関して、式Ｍの化合物（ここで、ｃは、１、２、又は３の整数である）は、適した溶媒（例えばジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の沸点、典型的には約２０℃から約１００℃で、式Ｌの化合物とＲ3ＬＶ（ここで、ＬＶは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ等のような脱離基である）とを反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｍの化合物はまた、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、酢酸のような酸、及びＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈのような還元剤の存在下で、室温から６０℃までの範囲の温度で、アルデヒド又はケトンを用いて式Ｌの化合物の還元アミノ化することによって製造することができる。その代わりに、式Ｍの化合物はまた、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンのようなアミンの存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｌの化合物と塩化アセチルのようなハロゲン化アシルとを反応させることによって製造することができる。その代わりに、式Ｍの化合物はまた、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンのような酸の存在下で、−７８℃から６０℃の範囲の温度で、式Ｌの化合物と塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化スルホニルとを反応させることによって製造することができる。式Ｌの化合物は、式Ｋの化合物中の保護基Ｐを除去することによって製造することができる。式Ｋの化合物は、適した溶媒（例えばジクロロメタン又はＤＭＦ）中で、好都合には塩基（例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、室温から溶媒の沸点、典型的には、約２０℃から約１００℃で、試薬Ｉを用いてＳＮ２転移によって製造することができる。その代わりに、式Ｋの化合物はまた、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2のような適した溶媒中で、酢酸のような酸、ＮａＢＣＮＨ3又はＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈのような還元剤の存在下で、室温から６０℃までの温度で、試薬ＩＩを用いて式Ｃの化合物（ここで、ｄは、０、１又は２の整数である）の還元アミノ化によって製造することができる。
本発明の化合物は、不斉炭素を有していてもよく、したがって、立体異性的である出発材料から製造してもよい。ジアステレオマーの混合物は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、ジアステレオマーの混合物を、適した光学活性な化合物（例えばアルコール）を用いた反応によってジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（加水分解）することによって分離することができる。そのような全ての異性体は、ジアステレオマーの混合物及び純粋な鏡像異性体を含み、本発明の部分として考慮される。
天然において塩基性である式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、様々な無機酸及び有機酸を用いて、広範な異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に適切でなければならないが、実施においては、しばしば、反応混合物から薬学的に許容されない塩として式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物をはじめに単離し、次に、アルカリ試薬を用いた処理によって後者を遊離塩基性化合物に変換し、続いて、遊離塩基の後者を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望まれる。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水溶液溶媒又は適した有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で選択されたミネラル又は有機酸の実質的に当量の塩基性化合物を処理することによって容易に製造することができる。溶媒の注意深い蒸発に応じて、所望の固体塩は、容易に得られる。所望の酸性塩はまた、溶液に適切なミネラル又は有機酸を添加することによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿することができる。
天然において酸性である式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそれらの化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンを用いて塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、具体的には、ナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て、慣用的な手法によって製造することができる。本発明の薬学的に許容される塩性塩を製造するために試薬として使用される化学的な塩基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の酸性化合物を用いて非毒性な塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性な塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イオンから誘導されるものである。これらの塩は、所望の薬理学的に許容される陽イオンを含有する水溶液を用いて、対応する酸性化合物を処理し、次に、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固することによって容易に製造することができる。その代わりに、それらはまた、酸性化合物の低級アルカン溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、上記と同様の方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによって製造することができる。いずれかの場合において、試薬の化学量論的定量は、好ましくは、反応の完結及び所望の最終産物の最大産出を確保するために使用される。
本発明の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１の調節因子であってもよい。本発明の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１によって仲介される過程を調節することができ、本明細書で記載される１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤に応答する受容体又は受容体の組み合わせによって仲介される生物学的な、生理学的な、内分泌的な、そしてその化合物の体内の過程（例えば、糖尿病、高脂血症、肥満、損なわれたグルコース寛容、高血圧、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障及び冠状動脈疾患等）、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患（例えば、虚血性心疾患等）、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患によって誘導される細胞障害（例えば、脳卒中によって誘導される脳傷害等）、痛風、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、ニキビ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、胃腸の潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等）、癌、骨粗鬆症及び白内障）を意味する。そのような過程の調節は、インビトロ又はインビボで達成することができる。インビボでは、調節は、例えば、ヒト、げっ歯類、ヤギ、ブタ、ウシ等のような広範な対象において実行することができる。
本発明に係る化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１酵素の調節に関わるいくつかの兆候において使用することができる。つまり、本発明の化合物は、認知症（ＷＯ９７／０７７８９を参照されたい）、骨粗鬆症（Ｃａｎａｌｉｓ Ｅ １９９６，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｎｅ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１，３４４１−３４４７を参照されたい）に対して使用することができ、免疫系における障害（Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔら、“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ１ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ： ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＩＬ−１２−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｔａｔ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００，Ｆｅｂ １５，ｖｏｌ １６４（４），１７６８−７４頁を参照されたい）、及びまた上記で列挙した指示における障害に対して使用することができる。
成熟脂肪細胞における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）、独立した心臓血管危険因子（Ｈａｌｌｅｕｘ，Ｃ．Ｍ．ら、（１９９９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８４：４０９７−４１０５）の分泌を弱めることが期待される。さらに、グルココルチコイド効果の減少が有益となるであろうことを示唆するグルココルチコイド「活性」と心臓血管危険因子との間の明確な相関関連がある（Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｒ．ら、（１９９８）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３１：８９１−８９５；Ｆｒａｓｅｒ，Ｒ．ら、（１９９９）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３３：１３６４−１３６８）。
副腎摘出は、食物摂取及び視床下部の神経ペプチドＹ発現の両方を増加する飢餓の効果を弱める。これは、食物摂取の促進におけるグルココルチコイドの役割を支持し、そして、脳における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が満腹感を増加させ、したがって食物摂取を減少することを示唆する（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．ら、（１９９８）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７８−１３８３）。
膵臓における可能な有益な効果
単離した成熟膵臓のβ−細胞における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、グルコース刺激によるインスリン分泌を改善する（Ｄａｖａｎｉ，Ｂ．ら、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏｖ．１０，２０００；２７５（４５）：３４８１−４）。グルココルチコイドは、インビボにおいて膵臓のインスリン放出を減少することが以前より知られている（Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ，Ｂ．及びＢ．Ｃ．Ｊ．Ｓｕｔｔｅｒ，（１９７９），Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．１１：５５５−５６０）。つまり、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、肝臓や脂肪における効果の他に、糖尿病治療のための他の有益な効果を生じることが期待される。
ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響する（ｄｅ Ｑｕｅｒｖａｉｎ，Ｄ．Ｊ．−Ｆ．，Ｂ．Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ，及びＪ．Ｌ．ＭｃＧａｕｇｈ，（１９９８），Ｎａｔｕｒｅ，３９４：７８７−７９０）。酵素１１−β−ｈｓｄ−１は、脳におけるグルココルチコイド作用のレベルを制御し、つまり、神経毒性の一員となる（Ｒａｊａｎ，Ｖ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃ．Ｒ．Ｗ．及びＳｅｃｋｌ，Ｊ．Ｒ．，（１９９６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １６：６５−７０；Ｓｅｃｋｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，（２０００），１８：４９−９９）。未発表の結果は、非特異的な１１−β−ｈｓｄ−１阻害剤で処置したラットにおける有意な記憶改善を示した。上記、及び脳におけるグルココルチコイドの既知の効果に基づいて、脳における１１−β−ｈｓｄ−１を阻害することは、不安の減少に帰着し得ることもまた示唆するかもしれない（Ｔｒｏｎｃｈｅ，Ｆ．ら、（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２３：９９−１０３）。つまり、総合すれば、仮定は、ヒトの脳における１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、コルチゾール中へのコルチゾンの再活性化を阻害し、神経の生存、及び認知障害、鬱病、及び食欲の増加（前の節）を含む神経機能の他の側面における有害なグルココルチコイド仲介の効果に対して保護するであろうということである。
一般的な認識は、グルココルチコイドが免疫系を抑制するということである。しかし、実際には、免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸との間の動的相互作用が存在する（Ｒｏｃｋ，Ｇ．Ａ．Ｗ．（１９９９），Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１３：５７６−５８１）。細胞仲介の応答及び体液性応答との間の均衡は、グルココルチコイドによって調節される。ストレス状態のような高グルココルチコイド活性は、体液性応答と関連する。つまり、酵素１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、細胞に基づいた反応に対する応答を転換する手段として示唆されている。
結核、ハンセン病及び乾癬を含むある種の疾患状態では、免疫反応は、実際に適切な応答が細胞に基づいているであろう場合には、体液性応答に対して通常偏っている。局所的に又は全身的に一時的な１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、免疫系を適切な応答に押し込めるために使用することができる（Ｍａｓｏｎ，Ｄ．，（１９９１），Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１２：５７−６０；Ｒｏｃｋら、上述）。
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体及び１１−β−ｈｓｄ−１酵素のレベルは、緑内障に対する感受性を決定することを示唆する（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊ．ら、（２０００）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４１：１６２９−１６３８）。さらに、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害は、最近、眼圧を低下させる新規なアプローチとして提示された（Ｗａｌｋｅｒ，Ｅ．Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｏｃｉｅｔｙ ｍｅｅｔｉｎｇ、１９９９年６月１２−１５日のポスターＰ３−６９８、サンディエゴ）。１１−β−ｈｓｄ−１の非特異的な阻害剤であるカルベノキソロンの摂取は、正常患者において眼圧を２０％まで減少することを示した。眼において、１１−β−ｈｓｄ−１の発現は、角膜上皮及び角膜の非色素上皮（水性産物の部位）の基底細胞、毛様筋、そして虹彩の括約筋及び散大筋に限定される。対照的に、遠位のアイソザイムである１１ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素２型は、非色素性毛様上皮及び角膜の内皮において高発現する。小柱網、排液部位では、酵素は見出されない。つまり、１１−β−ｈｓｄ−１は、排液というよりは水性産物における役割を有することが示唆されるが、しかし、これは、グルココルチコイド又はミネラルコルチコイド受容体、又は両者の活性化と干渉することによるかどうかは、現在知られていない。
グルココルチコイドは、骨格の発達と機能において本質的な役割を有するが、しかし、過度に有害である。グルココルチコイド誘導による骨喪失は、少なくとも部分的には、骨形成の阻害を介して誘導され、骨芽細胞増殖及びコラーゲン合成の抑制を含む（Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｓ．Ｌ．，及びＫｉｍ，Ｇ．Ｓ．，（１９９９）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６２：３７１−３７９）。骨結節形成における負の効果は、グルココルチコイド効果における１１−β−ｈｓｄ−１の重要な役割を示唆する非特異的な阻害剤であるカルベノキソロンによって遮断され得る（Ｂｅｌｌｏｗｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｃｉａｃｃｉａ，Ａ．及びＨｅｅｒｓｃｈｅ，Ｊ．Ｎ．Ｍ，（１９９８），Ｂｏｎｅ ２３：１１９−１２５）。他のデータは、骨粗鬆症における活性グルココルチコイドの十分に高いレベルを提供し、つまり、骨再吸収を増加することにおいて、１１−β−ｈｓｄ−１の役割を示唆する（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，ら、（２０００），Ｂｏｎｅ，２７：３７５−３８１）。総合すれば、これらの異なるデータは、１１−β−ｈｓｄ−１の阻害が、並行して１より多くのメカニズム作用によって骨粗鬆症に対する有益な効果を有するかもしれないことを示唆する。
胆汁酸は、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素２型を阻害する。これは、尿中代謝の比率を研究することによって示唆されるように、コルチゾン上のコルゾールに優先して、全般的な身体平衡の転換に帰着する（Ｑｕａｔｔｒｏｐａｎｉ，Ｃ．，Ｖｏｇｔ，Ｂ．，Ｏｄｅｒｍａｔｔ，Ａ．，Ｄｉｃｋ，Ｂ．Ｆｒｅｙ．Ｂ．Ｍ．，Ｆｒｅｙ，Ｆ．Ｊ．，Ｎｏｖ．２００１，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８（９）：１２９９−３０５“Ｒｅｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １１ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ”）。選択的阻害剤による肝臓における１１−β−ｈｓｄ−１の活性を減少することは、この不均衡を反転し、そして、胆道閉塞を除去する外科的処置を待つ間、高血圧のような症候に強く対抗することが期待される。
本発明の化合物はまた、ＮＩＤＤＭの主要な後期の合併症、例えば、糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、及び網膜症、白内障形成及び緑内障のような糖尿病性の眼の合併症、そして、異常脂質血症のグルココルチコイド誘導のインスリン抵抗性、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、及び高血圧症を含むＮＩＤＤＭに連結した多くの他の症状を含む、損なわれたグルコース利用とインスリン抵抗性と関連した他の代謝障害の治療に有用であるかもしれない。これらの症状の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１０版）において利用可能である。
アッセイ
阻害定数、Ｋｉ、は、１００ｍＭ トリエタノールアミン、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ ｎ−ドデシルβ−マルトシド、５％ グリセロール、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、１％ ＤＭＳＯ、ｐＨ８．０を含有する緩衝液中で測定した。典型的なアッセイでは、ヒト１１ｂ−ｈｓｄ−１の活性は、コーニング９６ウェルプレート上で、阻害剤の有無で全量３００μＬ／ウェルについて測定した。各ウェルでは、様々な量の化合物を固定量の１１ｂ−ｈｓｄ−１（４ｎＭ）及びＮＡＤＰＨ（５００μＭ）と共に、アッセイ緩衝液中で室温で３０ないし４０分間インキュベートする。酵素濃度は、可逆性の強力結合する阻害剤を用いて滴定によって決定した。プレインキュベーション時間後に残存している活性は、固定濃度の３Ｈ−コルチゾン（２００ｎＭ）を添加して測定し、再生システムは、２ｍＭ グルコース−６−リン酸、１Ｕ／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ及び６ｍＭ ＭｇＣｌ2で構成される。アッセイ緩衝液中の最終濃度のコルチゾンは、Ｋm値（３２８ｎＭ）より低い。各ウェルにおいて、酵素活性は、アッセイ緩衝液のアリコートと第二の９６ウェルプレート中の等量のＤＭＳＯとを混合することによって反応を停止する。１５μＬのこれらの最終試料は、９６ウェルプレートのオートサンプラーを有するＡｇｌｉｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ及びＩＮ／ＵＳシステムのβ−ラン検出器に接続したＣ−１８Ａカラム、Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ（３μｍ、５０×４．６ｍｍ）に装填される。３Ｈ−コルチゾン及び３Ｈ−コルチゾールは、３８％−６２％メタノール−水の等張混合物を用いてカラム上で分離される。３Ｈ−コルチゾールの領域が計算され、時間に対してプロットし、線速度で決定される。次に、Ｋi値は、Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９６９）の下記の式：
Figure 2007536369
 を用いて決定した。
ｖi及びｖoは、それぞれ、阻害剤の有無におけるコルチゾール形成の比率である場合、Ｉは、アッセイ緩衝液中の阻害濃度であり、及びＥは、１１ｂ−ｈｓｄ−１濃度である。報告した全ての濃度は、アッセイ緩衝液中の最終濃度である。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，“Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．，１９６９；１８５：２６９−８６を参照されたい。
［１，２−３Ｈ］−コルチゾンは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から購入した。ＮＡＤＰＨ、グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼはＳｉｇｍａから購入した。
投与の医薬組成物／製剤、投与量及びモード
特定量の活性化合物を有する様々な医薬組成物を製造する方法は、当業者に既知であり、又は明らかであろう。加えて、当業者は、製剤化及び投与手法に親しい。そのような話題は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、現行版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、現行版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて検討されるであろう。これらの手法は、本明細書において記載された方法及び組成物の適した側面及び態様において使用することができる。下記の実施例は、例示目的のためにだけ提供され、本発明の限定として役割を果たすことを意味しない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、１１−β−ｈｓｄ−１が仲介する疾患の治療に使用するために、適した局所的、経口的、及び非経口的医薬製剤に提供することができる。本発明の化合物は、錠剤又はカプセル剤として、油性又は水性の懸濁剤、ロゼンジ、トローチ、粉末剤、顆粒剤、乳濁剤、噴霧剤又はエリキシルとして経口的に投与することができる。経口使用のための組成物は、医薬的に上品で口当たりの良い調製物を製造するために、風味付け、甘味付け、着色及び保存のための１又はそれ以上の試薬を含むことができる。錠剤は、そのような錠剤の生産の補助として、医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。当該技術分野において慣用的であるように、これらの錠剤は、薬学的に許容される腸溶コーティング、例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを用いて被覆し、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、長期に渡って持続作用を提供することができる。
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルの形態であってよく、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。それらはまた、軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、活性成分は、水、又は油状媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合される。
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の生産のために適した賦形剤と混合して活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；天然に発生するホスファチドであってもよい分散剤又は潤滑剤、例えばレシチン、エチレノキシドと長鎖脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばへプタデカエチルエノキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールの縮合産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又は脂肪酸ヘキシトール無水物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートであってよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で言及したそれらの安定な分散剤若しくは潤滑剤及び懸濁剤を用いる既知の方法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中に懸濁液として製剤化することができる。使用してもよい許容されるベヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張食塩水がある。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射物質の調製物に有用であると思われる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、２５℃では固体であるが、直腸温度では液体である適した非刺激性の賦形剤と共に薬剤を混合することによって製造することができ、したがって薬剤を放出する直腸内で溶解するであろう。そのような材料は、ココアバター及び他のグリセリドを含む。
局所的使用の調製剤については、本発明の化合物を含有する、例えば、クリーム、軟膏、ゼリー状の溶液、又は懸濁液が使用される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物はまた、小さな単層ベヒクル、大きな単層ベヒクル、及び多重層ベヒクルのようなリポソーム輸送システムの形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物の投与レベルは、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇないし約１００ｍｇのオーダーである。例示の投与比率は、体重１ｋｇ当たり約３０ｍｇないし約１００ｍｇの間である。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の投与量レベルは、投与される具体的な化合物の活性を含む数々の因子、年齢、体重、一般的な健康、性別、ダイエット、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤併用、及び治療を受けている具体的な疾患の重症度に依存するであろう。本発明の化合物の治療活性を増大させるためには、例えばトルブタミド等のスルホニルウレアのような他の経口的に活性な抗糖尿病化合物と併用して投与することができる。
眼への投与に関しては、本発明の化合物は、例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜及び強膜を含む眼の角膜及び／又は強膜及び内部領域を化合物が浸透することができるのに十分な時間、眼表面と接触して維持されるような薬学的に許容される点眼ベヒクルに輸送される。薬学的に許容される点眼ベヒクルは、軟膏、植物油、又はカプセル化材料であってもよい。本発明の化合物はまた、硝子体液又は房水中に直接的に注入してもよい。
さらに、化合物はまた、テノン嚢下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）及び／又は結膜下の注射のような周知で許容される方法によって投与することができる。眼科の分野において周知であるように、斑点は主に網膜錘体から構成され、網膜における最大視力の領域である。テノンカプセル又はテノン膜は強膜上に配置される。結膜は、角膜輪部（眼球結膜）の後方の眼球の小さな領域を覆い、そして、上眼瞼及び下眼瞼の内部領域を覆うために、それぞれ折り込み（上部円蓋）又は折り畳む（下部円蓋）。結膜は、テノンカプセルの頂点に配置される。強膜及びテノンカプセルは、眼球の外部表面を明確にする。加齢性黄班変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管新生、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症）、網膜炎、ブドウ膜炎、類嚢胞黄班浮腫（ＣＭＥ）、緑内障、及びその他の後眼部の疾患又は症状の治療に関して、眼科的に許容される薬学的に活性な薬剤の特定の量の持続性薬剤を強膜の外側の表面上でテノンカプセルの下側に直接的に配置することが好ましい。加えて、ＡＲＭＤ及びＣＭＥの場合、強膜の外側の表面上で、テノンカプセルの下側に、一般的には斑点の上部に直接的に持続性薬剤を配置することが最も好ましい。
化合物は、持続性薬剤の調製物として製剤化することができる。そのような長期に作用する製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）筋内注射によって、又は上記で言及したテノン下若しくは硝子体内注射によって投与することができる。その代わりに、活性成分は、使用前に、適したベヒクル、例えば、無菌の発熱物質無しの水との構成のために粉末の形態であってもよい。
本発明の特に好ましい態様では、化合物は、生理食塩水中に局所的投与のために（眼科製剤で通常使用される防腐剤及び抗菌剤を併用して）調製され、点眼形態で投与することができる。溶液又は懸濁液は、その純粋な形態で調製し、一日に数回投与してもよい。その代わりに、本発明の組成物はまた、上記で記載されるように調製され、角膜に直接に投与することができる。
好ましい態様では、組成物は、角膜に結合する粘膜接着ポリマーを用いて調製される。つまり、例えば、化合物は、適した高分子性又は疎水性の材料（例えば、適切な油中の乳濁液として）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製造される。
疎水性化合物用の薬学的担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機高分子、及び水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノール中の体積に修正して、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの無極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、それ自身、全身投与に応じて低い毒性を産生する。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を破壊することなく相当に変化してもよい。さらに、共溶媒の化合物の同定は、変化してもよく：例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤は、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ；ポリエチレングリコールの分画サイズは、変化することができ；他の生体適合性ポリマーはポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置換することができ；そして、他の糖類又は多糖はデキストロールと置換することができる。
その代わりに、疎水性の医薬組成物のための他の輸送系を使用してもよい。リポソーム及び乳濁液は、疎水性薬物のための輸送ベヒクル又は担体の既知の例である。通常は、より多くの毒性の負担があるけれども、ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒をも使用してよい。加えて、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性のマトリックスのような徐放性システムを用いて化合物を輸送することができる。様々な徐放性システムが確立されており、当業者に既知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための追加の戦略が使用可能である。
医薬組成物はまた、適した固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含むことができる。そのような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのような高分子を含む。
本発明の化合物のいくつかは、医薬的に適合した対イオンと共に、塩として提供することができる。薬学的に適合した塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸を用いて形成してもよい。塩は、対応する遊離塩基の形態であるというより、水溶液又は他のプロトン溶媒中に溶解する傾向がある。
本発明の好ましい化合物の製造は、下記の実施例で詳細に記載されるが、しかし、当業者は、記載した化学的反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に当てはめることができる。例えば、本発明に係る例示した化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野において既知の他の適した試薬に変更することによって、又は反応条件の決まりきった改善をすることによって首尾よく実行することができる。その代わりに、本明細書に開示され、当該技術分野において既知の他の反応は、本発明の他の化合物を製造するために適用性を有すると認識されるであろう。
下記に提供した実施例や製造例は、本発明の化合物及びそのような化合物を製造するための方法をさらに説明し例示する。本発明の範囲は、下記の実施例及び調製例の範囲によって、いずれの方法においても限定されない。下記の実施例において、１つのキラル中心を有する分子は、他に記さない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ又はそれ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に記さない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。１つの鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
実施例
下記に提供した実施例や製造例は、本発明の化合物及びそのような化合物を製造するための方法をさらに説明し例示する。本発明の範囲は、下記の実施例及び調製例の範囲によって、いずれの方法においても限定されない。下記の実施例において、１つのキラル中心を有する分子は、他に記さない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ又はそれ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に記さない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。１つの鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
化合物の構造は、基本的な解析又はＮＭＲのいずれかによって確かめられ、表題化合物における特徴的なプロトンに示されるピークが適当な場所に存在する。1Ｈ ＮＭＲシフト（δH）は、内部参照標準から下流に位置する百万分の一（ｐｐｍ）に与えられる。
本発明は、下記の実施例を参照して今記載されるであろう。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして見なしてはならないが、例示的な方法において単に役立つであろう。
方法ＡからＲに関連した最終産物の解析及び精製法
粗反応混合物は、ＨＰＬＣによって解析した。精製の前に、試料を、ＣｌｉｆｔｏｎのＷｈａｔｍａｎ（登録商標）、ニュージャージー、米国から商業的に利用可能なＷｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｆ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（＃７７００−７２１０）を通してろ過した。試料の精製は、逆相ＨＰＬＣによって行った。分画は、２３ｍＬの前計量した（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）管に回収し、遠心して蒸発乾固した。乾燥した生成物を秤量し、ＤＭＳＯに溶解させた。次に、生成物を解析して、スクリーニングのために提供した。
ＮＭＲデータは、炭素からプロトンをデカップリングするために、広帯域のデカップリングスキームを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ３００ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（登録商標）により取得した。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ３００ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（登録商標）は、Ｂｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ビレリカ、マサチューセッツから商業的に利用可能である。
ＬＣＭＳ法の解析（精製前）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）ＨＩ−Ｑ Ｃ−１８，５０×４．６ｍｍは、Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）、レッドウッド市、カリフォルニアから商業的に利用可能であり、５μｍ、溶出液Ａ：０．０５％ ＴＦＡを有する水、溶出的Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを有するアセトニトリル、勾配：３０分における０−１００％Ｂ、次に、０．５分間の１００％Ｂ、次いで０．２５分における１００−０％Ｂ、０．７５分間の１００％Ａで保持の直線勾配、流速：２．２５ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：メタノール／ＤＭＳＯ／水 ９０／５／５中の２８６μＭの粗溶液の１５μＬ、ＵＶ検出：２６０及び２１０ｎｍ、質量分析：ＡＰＣＩ、ポジティブモード、質量スキャン範囲１１１．６−１０００ａｍｕである。
調製用ＬＣ法（Ｇｉｌｓｏｎ）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）ＨＩ−Ｑ Ｃ１８、５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：水中の０．０５％ ＴＦＡ、溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ ＴＦＡ、注入前の平衡：０．５０分、注入後の保持：０．１６分、勾配：２．５５分における０−１００％Ｂ、次いで、０．０９分における傾斜１００％を０％まで戻し、流速：５０．０ｍＬ／分、カラム温度：周囲、注入量：ＤＭＳＯ中のろ過した粗反応混合物の１２００μＬ、検出：２１０ｎｍ又は２６０ｎｍのＵＶ。
分析用ＬＣＭＳ精製
精製条件は、７５ｍＬ／分の流速を有するＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＢｏｎｄａｐａｋカラムＣ１８、３７−５５ミクロン（粒子サイズ）、４７×３００ｍｍ（カラムサイズ）、ＵＶ２２０ｎｍの検出器、ここで、緩衝液Ａは：Ｈ2Ｏ中の０．１％ ＨＯＡｃ、及び緩衝液Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中の０．１％ＨＯＡｃである。Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＢｏｎｄａｐａｋカラムＣ１８は、Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．、パロ・アルト、カリフォルニア、米国から商業的に利用可能である。
カラムを２０分間、緩衝液Ａ中に平衡化した。試料を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ろ過し、そして、カラム上に注入した。勾配は、５分間、緩衝液Ａ中の１００％で保持し、次に、２０分で９０％緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂまで直線的に増加させ、そして、次いで、別の２５分間１０％緩衝液Ｂで保持した。所望の生成物は、勾配の等張持続の間の約２６分で出現した。分画を確かめ、貯蔵し、そして、シロップを提供するまで凍結乾燥させた。
分析用ＬＣＭＳ法（精製後）
カラム：Ｐｅｅｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標） ＨＩ−Ｑ Ｃ−１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：０．０５％ ＴＦＡを有する水、溶出液Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル、勾配：１．７５分において０−１００％、次いで、０．３５分間の１００％Ｂ、次いで０．５分間の１００−５０％の直線勾配、流速：３．００ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：メタノール／ＤＭＳＯ ９９／１中の３００μＭの溶液の１５μＬ、ＵＶ検出：２６０ｎｍ。質量分析：ＡＰＣＩ、ポジティブモード、質量スキャン範囲１００−１０００ａｍｕ、ＥＬＳＤ：ゲイン＝９、温度４０℃、窒素圧３．５バール。
方法Ａ
実施例１：（Ｒ）−４−エチル−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 （Ｒ）−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド・トリフルオロ酢酸塩（７４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ3Ｎ（６０．１μＬ）及びＥｔＩ（３２μＬ）を添加し、反応溶液を約２０℃で７時間攪拌した。ＥｔＩ（６４μＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、反応溶液を約２０℃の温度で攪拌した。反応混合物を２：１のＥｔＯＡｃ：ベンゼン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生産物を高真空下で一晩汲み出した。次に、生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させることによってそのＨＣｌ塩に変換し、エーテル（０．５ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌを添加し、（Ｒ）−４−エチル−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン２−イルアミドの塩酸塩を得た（５５ｍｇ、８６％）。
製造例（１ａ）：（Ｒ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｒ−モルホリン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−アダマンタンアミン−塩酸塩（１８８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に置き、高真空下で２時間乾燥させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を添加して試薬を溶解させ、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を約２０℃で一晩攪拌した。反応溶液を２：１のＥｔＯＡｃ：ベンゼンの１００ｍＬに採取し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬで２回）、ブライン（１５ｍＬ）、０．２Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬで２回）、そしてブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドを得た（２８９ｍｇ、３７％；ＬＣＭＳ：３６５．２）。
製造例（１ｂ）：（Ｒ）−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2007536369
 （Ｒ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２８９ｍｇ）を正味のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、約２０℃で１時間攪拌した。次に、反応溶液を真空下で濃縮した。得られたガム状固形物を無水ジエチルエーテルでトリチウム化し、（Ｒ）−モルホリン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド・トリフルオロ酢酸塩を得た（３００ｍｇ、１００％；ＬＣＭＳ：２６５．１）。
実施例３：Ｎ−ベンジル−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｄ−プロリンアミド（１３３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３７μＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）及び臭化シクロヘキシルメチル（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液は、約２０℃で２．５時間攪拌した。追加のＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び臭化シクロヘキシルメチル（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を約２０℃まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０−５０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（３９ｍｇ、４２％収率）。
製造例（３ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに置いた。２．３ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６．０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＨＯＢｔ（３４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３８０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、６．０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＥＤＣ（４８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（５１０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）をそれぞれフラスコに添加した。得られた混合物を約２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）、飽和ＨａＨＣＯ3（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０−４５％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（６３０ｍｇ、８９％収率）。
Figure 2007536369
製造例（３ｂ）：Ｎ−ベンジル−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（ベンジルアミン）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。２時間後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬで２回）と一緒に共沸させ、次に、高真空下に一晩置き、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７７６ｍｇ）。
Figure 2007536369
実施例５：Ｎ−ベンジル−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｌ−プロリンアミド（１５６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（２３７μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及び臭化シクロヘキシルメチル（１３６μＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６時間、約１００℃まで加熱した。反応混合物を一晩、約２０℃の温度まで冷却し、次に２：１のＥｔＯＡｃ／ベンキセン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして、真空中で濃縮し、３１ｍｇの生産物を得た。合わせた水層を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして、真空中で濃縮し、５１ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物のこれらの２つのバッチを合わせて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０−５０％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（４８ｍｇ、３３％収率）。
製造例（５ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに置いた。２．３ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６．０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＨＯＢｔ（３４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３８０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、６．０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2中のＥＤＣ（４８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（５１０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）をそれぞれ、フラスコに添加した。得られた混合物を約２０℃の温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離して、０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０−５０％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（６４７ｍｇ、９２％収率）。
Figure 2007536369
製造例（５ｂ）：Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。２時間後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬで２回）と一緒に共沸させ、次に高真空下で一晩置き、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７２１ｍｇ）。
Figure 2007536369
実施例６：Ｎ−２−アダマンチル−１−エチル−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ヨウ化エチル（１０８ｇ）をＤＭＡ（３００ｍＬ）中のＮ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（４０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５０ｍＬ、１１２０ｍｍｏｌ）のスラリーに７℃で添加した。反応混合物を氷水浴中で一晩攪拌させた。反応混合物をろ過し、固形物を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。合わせたろ過物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬで一度）及びブライン（５００ｍＬで一度）で洗浄した。溶媒を除去し、琥珀色の油状物を得た。粗化合物をＣＨ2Ｃｌ2中の１．５％ ２Ｎ ＮＨ3のメタノールで溶出させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、５００ｇ）によって精製した。純粋なアミン分画は、蒸発後、エタノール（１００ｍＬ）で溶解し、約５℃の温度まで冷却した。塩化水素溶液（塩化アセチル（５０ｍＬ）とメタノール（１５０ｍＬ）から調製される）をアミン不含のエタノール溶液に添加した。溶媒を除去し、１０分後、得られた灰色の固形物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で処理した。沈殿した固形物をろ過し、真空下で約２０℃の温度で乾燥させ、表題化合物を得た（３６．１ｇ）。
製造例（６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（４３．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を２−アダマンチルアミン塩酸塩（３８．３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。得られた非常に濃い懸濁液は、激しく攪拌し、約１１℃の温度まで冷却した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のカップリング試薬ＰｙＢＯＰ（１２０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１６℃以下に温度を維持しながら添加し、不均一な反応混合物を氷水浴中に一晩放置した。反応混合物を水（３Ｌ）と酢酸エチル：ＭＴＢＥ（１：１の比、４Ｌで）の間で分割した。水層を酢酸エチル：ＭＴＢＥ（１：１の比、１Ｌで２回）を用いて逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル５００ｇ；ヘキサン：酢酸エチル３：１で溶出させる）。収量：６２．９ｇ。
Figure 2007536369
製造例（６ｂ）：Ｎ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６２．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を約８℃の温度まで冷却し、ジエチルエーテル（７００ｍＬ）中の塩化水素（２０．０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた透明な溶液は、約２０℃の温度で２日間攪拌した。沈殿した固形物をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ（１：１の比、１５０ｍＬで）洗浄し、４０℃で乾燥させ、白色固体として所望の生成物を得た（４６．２ｇ）。
Figure 2007536369
実施例９：Ｎ−１−アダマンチル−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−１−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５７７μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、続いて臭化シクロへキリルメチル（２２９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で２０分間、電子レンジの条件に供した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。約０℃ないし５℃の温度まで冷却したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の残渣の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末にし、ＨＣＬ塩として表題化合物を得た（９５ｍｇ、３１％収率）。
製造例（９ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９８２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び１−アダマニルアミン（１．０６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装填した。ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）、続くＮＭＭ（１．０２ｍＬ、９．３ｍＬ）を添加し、試薬を溶解させた。得られた溶液を約２０℃の温度で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５−５０％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（１．７ｇ、１０５％収率）。
Figure 2007536369
製造例（９ｂ）：Ｎ−１−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ）−２−［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をトルエンと一緒に共沸させ、次に、ジエチルエーテルで粉末にし、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２．２５ｇ）。
Figure 2007536369
方法Ｂ
実施例１１：（３Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルモルホリン−３−カフボキサミド
Figure 2007536369
 （Ｒ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸（５０８．７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）は、溶媒としてＮＭＰ（４−メチルモルホリン）を用いて、１．２当量のＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウム）及び１．２当量のＴＥＡ（トリメチルアミン）の存在下で、約２０℃の温度で一晩、１：１の比率でＮ−メチルシクロヘキシルアミン（２４９ｍｇ）と反応させた。反応は、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏを用いて徐々に進行した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いて順相（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラムを用いて）によって精製した。中間体は、１：１のＴＦＡ：塩化メチレンを用いて一晩、脱保護した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をｎ−ヘプタンを用いて３回洗浄した。次に、粗材料は、溶媒としてＣＨ3ＣＮを有する２．４当量のＮａＨＢ（ＯＡｃ）3の存在下で、１当量（２９６．１ｍｇ）のシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと反応させ、一晩攪拌させた。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏを用いて徐々に進行させた。ＥｔＯＡｃ層はＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮し、及び逆相（緩衝液／溶媒としてＨ2Ｏ及びＣＨ3ＣＮ中の０．１％ ＨＯＡｃで）を用いて精製した。精製した生成物はシロップであった（６３８．８ｍｇ、９０％収率）。
実施例２８：（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンチルアルデヒド（５２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮＢＨ3（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約０℃ないし約５℃の温度で３０分間、次に、約２０℃の温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬで２回）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（０−７％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、泡状固形物として表題化合物を得た（８１ｍｇ、８８％）。
製造例（２８ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アダマンチルアミン塩酸塩（２．１３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨＡＴＵ（４．３２、１１．４ｍｍｏｌ）、続くトリエチルアミン（４．５２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２０℃の温度で一晩攪拌し、ろ過した。母液を２：１のＥｔＯＡｃ：ベンゼン（７５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬで２回）、ブライン（７０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（７０ｍＬで２回）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２５％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続くＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２％）を用いて溶出する第二のカラムによって精製し、表題化合物を得た（４．０４ｇ、１０３％）。
Figure 2007536369
製造例（２８ｂ）：（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．０４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン（３回）と一緒に共沸させ、次いでジエチルエーテルで粉末にし、白色固形物として表題化合物を得た（３．３７ｇ、８０％）。
Figure 2007536369
方法Ｃ
実施例１８：Ｎ−２−アダマンチル−１−アセチル−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７０２μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、続く塩化アセチル（３５８μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。発熱を氷水浴を用いて調節した。反応混合物は、無色の溶液から濁ったオレンジ色の混合物へと変わった。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生成物はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５−６０％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続くＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（０−４％）を用いて溶出する第二のカラムによって精製し、表題化合物を得た（９６ｍｇ、３３％）。
方法Ｄ
実施例４７：（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、ＣＨＣｌ3（３．５ｍＬ）、ＤＭＡＣ（０．５ｍＬ）、モレキュラーシーブ中に（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ホルムアルデヒド３７％溶液（０．３１３ｍＬ）及びギ酸（０．１５ｍＬ）を約２０℃の温度で添加した。７０℃で１６時間攪拌後、反応溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中のメタノールの１０％ ７ＮのＮＨ3を用いて溶出する高速フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、５７％）。
製造例（４７ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 メタノール（４．５ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド・ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ、及び１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（４５１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を約２０℃の温度で１０分間攪拌した。次に、この溶液に、シアノホウ素水素化ナトリウム（１９９．３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌後、反応混合物を水で反応を停止させ、溶媒を減圧下で除去した。反応残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離した。Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、ろ過した後、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をヘキサン中の４０％アセトンを用いて溶出される高速フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、８８％）。
製造例（４７ｂ）：（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を約２０℃の温度で添加した。約２０℃の温度で１６時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで粉末にし、白色固形物として所望の生成物４００ｍｇを得た。
実施例４２：（４Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ５：１のＴＨＦ：クロロホルム中の（４Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド（２２５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（１７０μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７％、３３０μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間還流し、約２０℃の温度まで冷却し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／７Ｎ メタノールアンモニア（１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（７５ｍｇ、２工程で４２％）。
製造例（４２ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルアミン（１．０４ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度で一晩攪拌し、次に、２：１の酢酸エチル：ベンゼン（４００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物は、ヘキサン／アセトン（１５−４５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物を得た（２．３２ｇ、８６％）。
Figure 2007536369
製造例（４２ｂ）：（４Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．２７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度で一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬで３回）と一緒に共沸し、次いでジエチルエーテルで粉末にし、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た（２．３５ｇ、９９％）。
Figure 2007536369
製造例（４２ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 メタノール（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド（２５０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１８０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、続くＮａＣＮＢＨ3（５３ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２５−５５％）、次いでジクロロメタン／メタノール（１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物を得た（２２７ｍｇ、７２％）。
Figure 2007536369
製造例（４２ｄ）：（４Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミド）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約２０℃の温度で３０分間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をトルエンで３回、次にジエチルエーテルで２回共沸させ、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得て、さらに精製することなしに使用した。
Figure 2007536369
方法Ｅ
実施例４４：（３Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］モルホリン−３−カルボキサミド
Figure 2007536369
 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−（２−アミノエチル）モルホリン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（１０３μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％、２３６μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を１時間還流し、約２０℃の温度まで冷却し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／７Ｎ メタノールアンモニア（０−７．５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５５ｍｇ、４９％）を得て、塩化物塩に変換した（６７ｍｇ）。
製造例（４４ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛（３Ｒ）−３−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝エチル）カルバメート
Figure 2007536369
 メタノール（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチルモルホリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（９３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に３Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）、続くＮａＣＮＢＨ3（３７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を５分間隔で二分して添加した。得られた混合物を約２０℃の温度で６時間攪拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（１当量）及びＮａＣＮＢＨ3（１当量）を添加して、反応混合物を約２０℃の温度で２．５日間攪拌し、次に５０℃まで加熱し、７時間攪拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（０．５当量）、ＮａＢＣＮＨ3（０．５当量）、及びモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を約２０℃の温度まで冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過した。母液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離して、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／アセトン（０−３０％）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（１２６ｍｇ、６３％）。
Figure 2007536369
製造例（４４ｂ）：（３Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−４−（２−アミノエチル）モルホリン−３−カルボキサミド
Figure 2007536369
 約０℃ないし約５℃の温度まで冷却したジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛（３Ｒ）−３−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝エチル）カルバメート（１３６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、８３３μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を約２０℃の温度まで加温し、３時間後、固形物をろ過して、塩酸塩として表題化合物を得た（１３７ｍｇ、１００％）。
Figure 2007536369
方法Ｆ
実施例４５：Ｎ−２−アダマンチル−４−アミノ−１−（シクロペンチルメチル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 メタノール（１ｍＬ）中のＮ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシイミノ）−Ｄ−プロリンアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、濃アンモニア水（０．０２ｍＬ）、及びＲａ／Ｎｉの懸濁液を水素と共に振とうした。２時間後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過した。ろ過したケーキをメタノール（３ｍＬで３回）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、水及びアセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡを用いて、ＴＦＡ塩として表題生成物を提供した（７．４ｍｇ）。
製造例（４５ａ）：Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 塩化メチレン（４ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（１．４１ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。２５分攪拌後、反応混合物に塩化メチレン（２．５ｍＬ）中の（４Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド（２３０ｍｇ、０，６６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。−７８℃で２５分攪拌後、反応混合物をＴＥＡ（０．５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）で反応を停止した。約２０℃の温度で２５分攪拌後、反応懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬで２回）を用いて抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をヘキサン中の５０％アセトンを用いて溶出する高速フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、４４％）。
製造例（４５ｂ）：Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−（ヒドロキシイミノ）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 水（０．１ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中のヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４０．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（１．０ｍｌ）中のＮ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−オキソ−Ｄ−プロリンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。約２０℃の温度で３０分攪拌後、水（０．１ｍＬ）を添加した。約２０℃の温度で一晩攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、水（１．０ｍＬ）を添加し、懸濁液を約２０℃の温度で２０分間攪拌した。固形物をろ過し、ヘキサン中の５０％アセトンを用いて溶出する高速フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、３８％）。
方法Ｇ
実施例８７：１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2007536369
 メタノール中のピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、２．５当量、０．３６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３当量、０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌した。そのような時間後、混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）との間で分割した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン：メタノール １００：０−９７：３）を通して精製し、透明無色の油状物として命名した化合物を得た（３４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７８％収率）。
製造例（８７ａ）：ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2007536369
 ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−プロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．０ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウム（２７．９ｍｍｏｌ、１０．６ｇ）の溶液にシクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、２７．９ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を約２０℃の温度で添加した。混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に採取し、水酸化ナトリウム（０．１Ｍ ２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に採取し、トリフルオロ酢酸を添加して、混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌した。そのような時間後、混合物を真空中で濃縮して、黄白色の油状物として定量的収量で表題化合物を得た。ＡＰＣＩ＋１９７［Ｍ＋Ｈ］＋１００％。
方法Ｈ
実施例８８：１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2007536369
 約０℃の温度でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド（２９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．０ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散、８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を約２０℃の温度まで加温させた。さらに３時間後、混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール ０−３％）を通して精製し、白色固形物として表題化合物を得た（７５ｍｇ、２４％収率）。
方法Ｉ
実施例１１０：１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 ０℃でジクロロメタン中の２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５当量、０．７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５当量、０．７ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、混合物を冷却水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬで３回）を用いて抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に採取し、トリエチルアミン（２当量、１２ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）及びＮ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド（１当量、２．１７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール ０−６％）を通して精製し、透明無色の油状物として表題化合物を得た（１．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７４％収率）。
方法Ｊ
実施例１１１：１−（２−メチルアミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 １−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、カーボン（０．１３ｇ）上の１０％パラジウムに添加した。混合物を水素ガスの雰囲気下で１８時間攪拌させた。そのような時間後、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、次にメタノール（２０ｍＬで３回）で洗浄した。次に、ろ液を２０ｍＬまで濃縮し、砕いた氷上に注ぎ、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の添加を通して塩基性にし、ジクロロメタン（２０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、泡状物として所望の生成物を得た（４５２ｍｇ、６０％収率）。
方法Ｋ
実施例１２１：ピペリジン−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 ３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３３ｍＬ）中に採取し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌した。そのような時間後、混合物を真空中で濃縮して、白色固形物として９２％収率で命名した化合物を得た。
製造例（１２１ａ）：３−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007536369
 ジメチルホルムアミド（８７ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ニペコチン酸（ＣＮＨ Ｔａｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４当量、５２．３ｍｍｏｌ、７．３ｍＬ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウム（１．２当量、２６．２ｍｍｏｌ、９．９５ｇ）の溶液に２−アミノアダマンタン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、１．２当量、２６．２ｍｍｏｌ、４．９ｇ）を約２０℃の温度で添加した。混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に採取し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン）を通して精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（３．３２ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４４％収率）。ＡＰＣＩ＋３６３［Ｍ＋Ｈ］＋１００％。
方法Ｌ
実施例１２９：１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（０．０２６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌した。そのような時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール ０−１０％）を通して精製し、白色泡状物として表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５１％収率）。
製造例（１２９ａ）：１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド塩酸塩
Figure 2007536369
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の｛２−［２−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加した。約２０℃の温度で４時間攪拌した。そのような時間後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、さらに１時間攪拌した。白色沈殿物が形成し、ろ過し、ジエチルエーテル（１５ｍＬで２回）を用いて洗浄し、乾燥させ、白色固形物として表題化合物を得た（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６４％収率）。ＡＰＣＩ＋２９２［Ｍ＋Ｈ］+１００％。
製造例（１２９ｂ）：｛２−［２−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007536369
 メタノール２０ｍＬ中のＮ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から商業的に利用可能、１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、約２０℃の温度で３Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）、続くシアノホウ素水素化ナトリウム（６．３ｍｍｏｌ、３９０ｍｇ）を添加した。混合物を６時間、５０℃まで加熱した。そのような時間後、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、真空中で濃縮させ、そして残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール ０−５％）を通して精製し、白色泡状物として表題化合物を得た（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＡＰＣＩ＋３９２［Ｍ＋Ｈ］+１００％。
方法Ｍ
実施例１３０：１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
Figure 2007536369
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌した。そのような時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール ０−１０％）を通して精製し、白色泡状物として表題化合物を得た（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５１％収率）。
方法Ｎ
実施例１７２：Ｎ−２−アダマンチル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｄ−プロリンアミド：
Figure 2007536369
 ２−ピペリジン−１−イルエタノール（４ｍＬ無水ジクロロエタン中１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、次の試薬を次の順番で添加した：トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジクロロメタン中０．０８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ）、及び塩化メタンスルホニル（４ｍＬジクロロエタン中２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）。反応混合物を約２０℃の温度で３時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をさらに精製することなく次の工程に供した。４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した上記残渣に、次の試薬を次の順番で添加した：ＮａＩ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＮ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド（４ｍＬの無水ＤＭＦ中２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）。反応混合物を攪拌し、約１００℃の温度まで１６時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１Ｍの炭酸カリウム（１０ｍＬで１回）、次にブライン（１０ｍＬで１回）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル中の５％ ７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨでシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供し、９１ｍｇ の表題化合物を得た（全体で２６％）。
方法Ｏ
実施例１５７：Ｎ−２−アダマンチル−１−［（２ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−２−アダマンチル−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｄ−プロリンアミド（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）の氷で冷却した溶液に塩化メタンスルホニル（１．５ｍｍｏｌ、０．１１６ｍＬ）を添加した。０℃で１５分攪拌後、反応混合物を氷冷却水（１５ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタン（８０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に採取し、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）及びジメチルアミン塩酸塩（２ｍｍｏｌ、１６３ｍｇ）を添加した。約２０℃の温度で１８時間攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに採取し、そして炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ ０−１０％）を通して精製し、透明無色の油状物の表題化合物を１：１のジアステレオ異性体の混合物として得た（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３８％収率）。
方法Ｐ
実施例１６７：（２Ｒ）−Ｎ−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
Figure 2007536369
 丸底フラスコに、ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解させ、次にホルムアルデヒド（０．１７ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、水中３７％）及びギ酸（０．０８８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次に約２０℃の温度で１２時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ4（０．４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、次に混合物を３時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬで２回）との間で分割した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出するシリカ（１００ｍＬ）を通して精製した。精製した分画を回収し濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌを添加して沈殿を生じさせた。次に、生成物を高真空で１２時間乾燥させ、白色固形物として（２Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）−４−メチルピペラジン−２−カルボキサミドを得た（０．０８９ｇ、３７．６％）。
製造例（１６７ａ）：（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸
Figure 2007536369
 丸底フラスコにＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を溶解させ、次に酢酸（１．２０ｍＬ）と共にシクロペンタンカルボアルデヒド（０．７０ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０．５時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．０７ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、次に１２時間攪拌した。混合物をセルロースフィルターを通してろ過した。母液を濃縮し高真空に置き、白色固形物として（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸を得た（１．９８ｇ、９７．４％）。
Figure 2007536369
製造例（１６７ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2007536369
 フラスコで（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボン酸（１．７２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、次にアダマンタン−２−アミン塩酸塩（１．２２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＩＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬで２回）を用いて分割した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出するシリカ（１００ｍＬ）を通して精製した。精製した分画を回収し濃縮した。残渣を高真空に１２時間置き、白色泡状物としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−（シクロペンチルメチル）を得た（０．６５ｇ、２６．８％）。
Figure 2007536369
製造例（１６７ｃ）：（２Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Figure 2007536369
 フラスコでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２−アダマンチルアミノ）カルボニル］−４−（シクロペンチルメチル）（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解させ、次にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、その後、２時間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）を混合物に添加し、次に濃縮した。残渣を４０℃の温度で１２時間真空中に置き、白色泡状物として（２Ｒ）−Ｎ−２−アダマンチル−１−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−２−カルボキサミドを得た（０．２９ｇ、９６．１％）。
Figure 2007536369
方法Ｑ
実施例１７０：Ｎ−２−アダマンチル−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル］−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 Ｎ−２−アダマンチル−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（７８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２３当量）を０℃でメタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバメート（４１８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）及びシアノホウ素水素化ナトリウム（５９０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に一時に添加した。反応混合物を５分間、約２４℃の温度まで加温した。２４時間後、メタノールを真空中（約２５ｍｍＨｇの気圧）で除去した。得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬで２回）を用いて抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。バイオタージ（ジクロロメタン中の０→５％メタノール、続く１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中の５→１０％メタノール）を用いる精製によって透明無色の油状物として命名した生成物が生じた（８２ｍｇ、９％）。
方法Ｒ
実施例１７１：Ｎ−２−アダマンチル−１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド
Figure 2007536369
 約２４℃の温度でジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−２−アダマンチル−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル］−Ｄ−プロリンアミド（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して添加した。１時間後、反応混合物を真空中（約２５ｍｍＨｇの気圧）で濃縮した。得られた残渣をバイオタージ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中の０→５．５％メタノール）を用いて精製し、命名した生成物が生じた（５８ｍｇ、９３％）。
方法ＳないしＴに関連した最終生成物の解析及び精製方法
粗反応混合物を分析用方法１（ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ）を用いるＨＰＬＣによって解析した。精製前に、全ての試料をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｆ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（＃７７００−７２１０）を通してろ過した。試料の精製は、３種の異なる方法を用いる逆相ＨＰＬＣによって行った（下記を参照されたい）。ＨＰＬＣ分画を２３ｍＬの前計量した管に回収し、遠心して蒸発乾固させた。乾燥した生成物を計量し、ＤＭＳＯ中に溶解した。次に、生成物を解析用方法２（ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ／ＥＬＳＤ）を用いて解析し、スクリーニング用に提供した。
分析用ＬＣＭＳ方法１（精製前）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＩ−Ｑ Ｃ−１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：０．０５％ ＴＦＡを含む水、溶出液Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：３．０分における０−１００％Ｂ、次に０．５分間の１００％Ｂ、次に０．２５分間の１００−０％Ｂ、０．７５分間の１００％Ａ保持の直線勾配、流速：２．２５ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：メタノール／ＤＭＳＯ／水 ９０／５／５中の２８６μＭの粗溶液の１５μＬ、ＵＶ検出：２６０及び２１０ｎｍ、質量分析：ＡＰＣＩ、ポジティブモード、質量スキャンレンジ１１１．６−１０００ａｍｕ。
分析用ＬＣＭＳ方法２（精製後）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＨＩ−Ｑ Ｃ−１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む水、溶出液Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル、勾配：１．７５分における０−１００％Ｂ、次に０．３５分間の１００％Ｂ、次に０．５分間の１００−５０％Ｂの直線勾配、流速：３．００ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、注入量：メタノール／ＤＭＳＯ ９９／１中の３００ｍＭ溶液の１５μＬ、ＵＶ検出：２６０ｎｍ、質量分析：ＡＰＣＩ、ポジティブモード、質量スキャンレンジ１００−１０００ａｍｕ、ＥＬＳＤ：ゲイン＝９、温度４０℃、窒素圧３．５バール。
調製用ＬＣ方法１（Ｇｉｌｓｏｎ）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）ＨＩ−Ｑ Ｃ１８、５０ｍｍ×２０ｍｍ、５ｍｍ、溶出液Ａ：水中の０．０５％ ＴＦＡ、溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ ＴＦＡ、注入前の平衡化：０．５０分、注入後の保持：０．１６分、勾配：２．５５分における０−１００％Ｂ、次に０．０９分における傾斜１００％から０％まで戻し、流速：５０．０ｍＬ／分、カラム温度：周囲、注入量：ＤＭＳＯ中のろ過した粗反応混合物の１２００μＬ、検出：２１０ｎｍ又は２６０ｎｍでのＵＶ。
調製用ＬＣ方法２（Ｄｉｏｎｅｘ）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）ＨＩ−Ｑ Ｃ１８、５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：水中の０．０５％ ＴＦＡ、溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ、注入前の平衡化：１．５３分、注入後の保持：０．０１分、勾配：５．１分における０−１００％Ｂ、１．５分間の１００％Ｂ維持、次いで０．２５分における傾斜１００％から０％Ｂまで戻し、流速：２５．０ｍＬ／分、カラム温度：周囲、注入量：ＤＭＳＯ中のろ過した粗反応混合物の１２００μＬ、検出：２２０、２４０、２６０及び２８０ｎｍでのＵＶ、２２０ｎｍで引き起こされた収集。
調製用ＬＣ方法３（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）ＨＩ−Ｑ Ｃ１８、５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ、溶出液Ａ：水中の０．０５％ ＴＦＡ、溶出液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ ＴＦＡ、注入前の平衡化：１．０分、注入後の保持：１．００分、勾配：１分間の保持５％Ｂ、次に２．５５分かけた傾斜５％−９０％Ｂ、０．２分間の保持９０％Ｂ、次に０．１０分における傾斜９０％から５％まで戻し、流速：５０．０ｍＬ／分、カラム温度：周囲、注入量：ＤＭＳＯ中のろ過した粗反応混合物の１２００μＬ、検出：ＥＳＩ−ＭＳポジティブモード、１２０−１０００ａｍｕ。
一般的方法Ｓ
Figure 2007536369
 Ｂｏｃ保護したアミノ酸（反応物Ａ、４００μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．００当量、無水ＤＭＦ中０．２５Ｍ）、アミン（反応物Ｂ、４００μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．００当量、無水ＤＭＦ中０．２５Ｍ）、ＨＡＴＵ（２００μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．０３当量、無水ＤＭＦ中０．５２Ｍ）、及びＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を２ｍＬの深いウェルプレートに添加した。プレートをテフロン（登録商標）／シリコンを装填したプレートバイス（ｖｉｃｅ）でシールし、６０℃のオーブンで１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、ＴＦＡ（２５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ、３２当量）を残渣に添加した。プレートをテフロン（登録商標）／シリコンを装填したプレートバイスでシールし、約２０℃の温度で５時間振とうした。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／３０％アンモニア水（２：２：１）の混合物に溶解した。プレートをプレートバイスでシールし、残渣が溶解するまで振とうした。溶媒を蒸発させ、残渣を０．０１％ＢＨＴを含有するＤＭＳＯ（１．３２５ｍＬ）に溶解させ、０．７１４Ｍ溶液を得た。溶液を精製のために自動化ＨＰＬＣシステムに注入した。分画を含有する生成物の溶媒を蒸発し、ＤＭＳＯ中に残渣を溶解させ、分析し、そしてスクリーニング用に提供した。
一般的方法Ｔ
Figure 2007536369
 Ｂｏｃ保護したアミノ酸（反応物Ａ、３２０μＬ、８０μｍｏｌ、１．００当量、無水ＤＭＦ中０．２５Ｍ）、ＴＥＡ（８０μＬ、１６０μｍｏｌ、２．００当量、無水ＤＭＦ中２Ｍ溶液）、アミン（反応物Ｂ、３２０μＬ、８０μｍｏｌ、１．００当量、無水ＤＭＦ中０．２５Ｍ）、及びＨＡＴＵ（３２０μＬ、８０μｍｏｌ、１．００当量、無水ＤＭＦ中０．２５Ｍ）を１３×１００ｍｍ試験管に添加した。試験管をシールし、約２０℃の温度で一晩（２０時間以上）振とうした。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＥ（１６００μＬ）に溶解させ、得られた溶液を５％ＮａＨＣＯ3溶液（１０５０μＬ）及び水（１０５０μＬ）を用いて洗浄した。水溶液層をＤＣＥ（１０５０μＬ）で再抽出し、そして有機層を合わせた。溶媒を蒸発させた。ＴＦＡ（４２５μＬ、１．７ｍｍｏｌ、２１当量、ＤＣＥ中４Ｍ）を添加し、反応物を約２０℃の温度で少なくとも２４時間振とうした。溶媒及び過剰のＴＦＡを蒸発させた。ＤＭＦ（１０５μＬ）及びＤＩＰＥＡ（１０５μＬ）を添加し、試験管を約２０℃の温度で１時間振とうした。アルデヒド（反応物Ｃ、３２０μＬ、８０μｍｏｌ、１．００当量、ＤＣＥ中０．２５Ｍ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５０μＬ、２６３μｍｏｌ、３．２８当量、ＤＣＥ中の０．２５Ｍ懸濁液）を添加した。試験管をシールし、約２０℃の温度で２０時間以上振とうした。反応混合物をＮＨ3（１３５０μＬ、水中１０％）を用いて洗浄し、ＮＨ3水をＤＣＥ（１０５０μＬ）で再抽出し、有機層を合わせ、そして溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を０．０１％ ＢＨＴを含有するＤＭＳＯ中に溶解させ、０．０５７５Ｍ溶液を得た。溶液を精製のために自動化ＨＰＬＣシステムに注入した。分画を含有する生成物の溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、解析し、そしてスクリーニングのために提供した。
非商業的な出発物質のための合成法
エンド及びエキソ−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸の合成
Figure 2007536369
 新たに蒸留したシクロペンタジエン（１気圧、４１℃、４０ｃｍ Ｖｉｇｒｏｘカラム、１６．５ｇ）、飽和塩化アンモニア水（８００ｍＬ）、及びグリオキシル酸エチル（７５ｍＬ、トルエン中５０％）を約２０℃の温度で一晩激しく攪拌した。酸性混合物をヘキサン／エーテル３：１で２回抽出し、次にｐＨ９ないし１１を達成するまで５０％ ＮａＯＨで処理した。この塩基性混合物をエーテル（３回）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、黄色油状物（約３８ｇ）を得て、直接、次の工程で使用した。粗中間体をＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（１５ｍＬ）に溶解した。（ＢＯＣ）2Ｏ（５５ｇ）を分けて添加した。反応は発熱であり、ＣＯ2が発生した。混合物を約２０℃の温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡＣの１：１に溶解させ、水（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。エンド及びエキソ異性体をヘキサン中の１５ないし２５％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーで分離した。混合した分画をカラムクロマトグラフィーによって再精製し、３６．３ｇのエンド生成物及び１２．０ｇのエキソ生成物を得た。
１２．０ｇのエキソ生成物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで溶解し、０．５ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＰａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒで水素化した。フラスコの１３倍の充填後、水素化を完了した。混合物をろ過し、フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過物を濃縮した。粗エステルを２５ｍＬ ＴＨＦ及び２５ｍＬ ＭｅＯＨで溶解させ、５０ｍＬの水中の３．５ｇ ＬｉＯＨ一水和物の溶液を添加した。混合物を約２０℃の温度で２４時間攪拌した。蒸発後、ｐＨ４まで酸性にし、エーテルで抽出し、エキソ酸を１０％のエンド生成物の混入物と一緒に得た。エキソ酸をエーテル／ヘキサンから再結晶によって純粋な形で単離した（６．７ｇ、６２％）。
Figure 2007536369
エンド生成物をエキソ生成物の合成に使用したものと類似の方法で得た。
Figure 2007536369
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アロキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成のための一般的反応スキーム
Figure 2007536369
 製造例−１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2007536369
 １−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート（３９．７８ｇ、０．１６２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４６．７４ｇ、０．１７８ｍｏｌ）及び４−フルオロフェノール（２０．０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。全ての成分を溶解後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３９．３１ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液を冷却下で滴下して添加した。混合物を１５時間攪拌し続けた。次に、ＴＨＦを蒸発させた。エーテル（２５０ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）を反応混合物に添加した。形成した沈殿物をろ過し、溶媒を蒸発させて、粘性油状物として７２．３２ｇの生成物を提供した。
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗製１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェノキシ）テトラヒドロ−１Ｈ−１，２−ピロールジカルボキシレート（７２．３２ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を３００ｍＬのメタノールに溶解した。ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬの水中１６．２ｇ、０．４０５ｍｏｌ）を混合物に添加した。次に、混合物を約２０℃の温度で１０時間攪拌した。メタノールを蒸発し、残渣を４００ｍＬの水で処理した。沈殿物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（２００ｍＬで２回）で抽出し、２０％のクエン酸溶液でｐＨ５まで酸性にし、そして生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬで３回）抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させた。残渣を２００ｍＬのエーテル及び２００ｍＬのヘキサンに溶解させ、結晶後、無色結晶物として、２４．３ｇの４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供した。この化合物の５．１ｇをさらに母液から得た。全収率は５３％（２９．４ｇ）であった。十分なＣ、Ｈ、Ｎ−解析を得た。ＬＣＭＳ：１．６８分、３２４ｍ／ｚ。
Figure 2007536369
表（エラー！参考元が見つからない）中の化合物は同じ方法で製造した。
Figure 2007536369
Figure 2007536369
Figure 2007536369
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Figure 2007536369
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アルキル−ピロリジン−２−カルボン酸及びトランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アリール−ピロリジン−２−カルボン酸の合成のための一般的反応スキーム
Figure 2007536369
 製造例２７：トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2007536369
 トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−イソプロピルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）
ＴＨＦ（８００ｍＬ、０．８ｍｏｌ）中のｉ−ＰｒＭｇＢｒの１Ｍ溶液は、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＣｕＣｌ（３９．６ｇ、０．４ｍｏｌ）の懸濁液に−６０℃で添加した。添加が完了後、反応混合物を−３０℃まで加熱し、６０分間、この温度で立たせたままにした。次に、反応混合物を再び−８０℃まで冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（式１の化合物；４５．４ｇ、０．２ｍｏｌ）をこの温度で１時間かけて添加した。１時間後、混合物をクエン酸（２００ｇ）及び水（４００ｍＬ）を用いて−７０℃で停止させた。有機層を分離し、そして、水層をエーテル（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせて有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。得られた液体残渣をエーテル（４００ｍＬ）に溶解させ、そして、エーテルを用いて溶出させるＳｉＯ2の層を通して通過させ、２の６３．７ｇを得た（Ｒｆ０．４８）。
トランス１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブチルピロリジン−２−カルボン酸（３）
ＮａＯＨ（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）及び水（７０ｍＬ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中の化合物２（６３．７ｇ）の式を有するエステルの溶液に添加した。添加が完了後、反応混合物を約２０℃の温度で１６時間攪拌し、次に１００ｍＬまで蒸発させ、水（４００ｍＬ）の添加によって停止させた。次いで、混合物をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして水層を分離し、クエン酸（６０ｇ）で酸性にした。生成物をジクロロメタン（２００ｍＬで２回）で抽出し、そして合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。液体残渣をヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶させ、６４．３％（３３．１ｇ）収率で白色結晶体として式３の化合物を得た。十分なＣ、Ｈ、Ｎ−解析を得た。ＬＣＭＳ：１．２８５分，２５６．１ｍ／ｚ，
Figure 2007536369
 表（エラー！参考元が見つからない）中の化合物は同じ方法で製造した。
Figure 2007536369
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構造、名称、物理的及び生物学的データ、及び方法は、さらに表３において下記の表形態で記載される。
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本発明の様々の態様は、上記で記載されるが、しかし、さらに当業者は本発明の範囲にあるだろう小さな変更を実現する。本発明の広さ及び範囲は、上述した典型的な態様のいずれかによって限定されるべきではないが、上記の請求の範囲及びそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007536369
     ［式中、
    Ｒ1は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ｋは、独立して、１又は２から選択され；
    ｊは、独立して、０、１、及び２からなる群から選択され；
    ｔ、ｕ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
    Ｔは、少なくとも１個の窒素原子を含有する（４ないし１０）員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3基によって置換され；
    Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    各Ｒ3基は、独立して、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    前述のＲ3基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＳＯ）k−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4からなる群から独立に選択される置換基で置換され；
    Ｔ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され；
    各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（ＯＲ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−Ｓ（Ｏ）k−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ8、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ8、−ＮＲ8−Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9、−（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、−（ＣＲ10Ｒ11）vＯ（ＣＲ10Ｒ11）q（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ10Ｒ11）qＳ（Ｏ）j（ＣＲ10Ｒ11）v（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前述のＲ6基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリル部分の任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
    前述のＲ6基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意の（Ｃ6−Ｃ12）アリール、任意の（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、又は任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ3、−ＣＦＨ2、−ＣＦ2Ｈ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ−Ｒ12、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ13、−ＮＲ13−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ14、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ14−（ＯＲ15）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、−（ＣＲ16Ｒ17）u（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ16Ｒ17）u（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ16Ｒ17）u（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
    各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ18）、−（ＣＲ18Ｒ19）p（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ18Ｒ19）p（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ18Ｒ19）p（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前記各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
    前述のＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、任意の（Ｃ6−Ｃ12）アリール、任意の（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル又は任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ20Ｒ21、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
    各Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    そして、ここで、ハロ、−ＳＯ若しくは−ＳＯ2基、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子に結合していない−ＣＨ3（メチル）、−ＣＨ2（メチレン）、又は−ＣＨ（メチン）を含む任意の上述した置換基は、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））2から独立に選択される置換基を有する］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｔが、少なくとも１個の窒素原子を含有する（５ないし７）員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が、Ｈ又はメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、−ＣＨ2−ピリジニル、ナフタレニル、−ＣＨ2ＣＨ2−モルホリニル、アザビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル、シクロヘプチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、ペンタシクロ（４．２．０．０2,5．０3,8．０4,7）オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され；
    ここで、各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され、各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｔが、独立して、
    Figure 2007536369
     からなる群から選択され、
    式中、前記窒素原子は、独立して、少なくとも１個のＲ3基によって置換され、ここで、各前記のＲ3基は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルから群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩ）：
    Figure 2007536369
     ［式中、
    Ｒ1は、独立して、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ｋは、独立して、１又は２から選択され；
    ｊは、独立して、０、１、及び２からなる群から選択され；
    ｔ、ｕ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ、独立して、０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され；
    Ｔは、少なくとも１個の窒素原子を含有する（５ないし７）員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも１個のＲ3基によって置換され；
    Ｒ2は、Ｈ又はメチルから選択され；
    各Ｒ3基は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリル、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4からなる群から選択され；
    各Ｒ4及びＲ5基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    前述のＲ3基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＳＯ）k−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4からなる群から独立に選択される置換基で置換され；
    Ｔ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各炭素原子は、場合により、１ないし３個のＲ6基によって置換され；
    各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）からなる群から選択され；
    前述のＲ6基の任意の（４ないし１０）員ヘテロシクリル部分の任意の１又は２個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され；
    前述のＲ6基の任意の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、−Ｏ−Ｒ10、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＲ10Ｒ11、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12からなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
    各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12基は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    前述の各Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12基の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ13Ｒ14、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシからなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
    各Ｒ13及びＲ14基は、独立して、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
    そして、ここで、ハロ、−ＳＯ若しくは−ＳＯ2基、又はＮ、Ｏ若しくはＳ原子に結合していない−ＣＨ3（メチル）、−ＣＨ2（メチレン）、又は−ＣＨ（メチン）を含む任意の上述した置換基は、独立して、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）（アルキル））2から独立に選択される置換基を有する］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. Ｔが、独立して、
    Figure 2007536369
     からなる群から選択され、
    式中、前記窒素原子は、独立して、少なくとも１個のＲ3基によって置換され、ここで、各前記のＲ3基は、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ6−Ｃ12）アリール、−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、及び−（ＣＲ4Ｒ5）t（４ないし１０）員ヘテロシクリルから群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ2が、Ｈ又はメチルである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ1が、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、−ＣＨ2−ピリジニル、ナフタレニル、−ＣＨ2ＣＨ2−モルホリニル、アザビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、ビシクロ（２．２．１）ヘプチル、シクロヘプチル、−ＣＨ2−シクロペンチル、ペンタシクロ（４．２．０．０2,5．０3,8．０4,7）オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され；
    ここで、各炭素原子は、場合により、１ないし４個のＲ6基によって置換され、各Ｒ6基は、独立して、ハロ、シアノ、−ＣＦ3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9）、−ＮＲ8−（（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ9）、−ＮＲ8−（Ｓ（Ｏ）k−Ｒ9）、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007536369
     ［式中、
    Ｒ1aは、独立して、アダマンチル、ビシクロ（２．２．１．）ヘプチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；
    Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｔaは、ピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルからなる群から独立に選択される少なくとも１個の窒素原子を含有する（５又は６）員ヘテロシクリルであり；
    ここで、前記窒素原子は、独立して、少なくとも１個のＲ3a基によって置換され；
    各Ｒ3aは、独立して、メチル、エチル、プロピル、及びベンジルからなる群から選択され；
    Ｒ1a及びＲ3aの各炭素原子は、独立して、１ないし４個のＲ6a基によって置換され；
    各Ｒ6a基は、独立して、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ3）、ピロリジニル、−ピペリジニル−（（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3）、−ピペリジニル−（ＣＨ3）、シクロヘキシル、シクロペンチル、−ピペリジニル−（ＳＯ2）ＣＨ3、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から選択される］
    の化合物。
  11. Figure 2007536369
    Figure 2007536369
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. Figure 2007536369
    Figure 2007536369
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  14. １１−β−ｈｓｄ−１酵素の変更によって仲介される症状を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  15. 糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗症候群、肥満症、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、鬱病、ウイルス性疾患、眼科障害、炎症性障害、又は肝臓が標的臓器となる疾患を治療する方法に関し、有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
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