WO2010093059A1 - フェニルアセトアミド化合物の製造方法 - Google Patents

フェニルアセトアミド化合物の製造方法 Download PDF

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WO2010093059A1
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phenyl
group
compound
dimethylphenoxymethyl
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石田一
広田将司
田神葉子
水島祐也
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a phenylacetamide compound.
  • WO95 / 27693 pamphlet describes 2-substituted having an alkoxy group at the 2-position represented by 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide. It has been disclosed that phenyl-N-alkylacetamide compounds are useful as agricultural fungicides, and the production method thereof includes methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate.
  • the present invention ⁇ 1> Formula (2) (In the formula, Q represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group.) And a phenylacetamide compound represented by the formula (3) (In the formula, R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) A dialkyl sulfate represented by the formula (1) is reacted in the presence of a base (In the formula, Q, R 2 , R 4 and Ar represent the same meaning as above, when R 2 is a hydrogen atom, R 5 represents R 4 and R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom.
  • a process for producing a phenylacetamide compound represented by: ⁇ 2> The production method according to ⁇ 1>, wherein R 2 is a hydrogen atom; ⁇ 3> The production method according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein Ar is a 2,5-dimethylphenyl group or a 2-methylphenyl group; ⁇ 4> The production method according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein Ar is a 2,5-dimethylphenyl group; ⁇ 5> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein R 4 is a methyl group; ⁇ 6> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the base is an alkali metal hydroxide; ⁇ 7>
  • a phenylacetamide compound represented by the formula (2) is represented by the formula (4): (In the formula, Q represents a hydrogen atom or a halogen atom, Ar represents an un
  • An acetate compound represented by the formula (4) is represented by the formula (6): (In the formula, Q represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group.)
  • the mandelonitrile compound represented by the formula (7) (Wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
  • a phenylacetamide compound represented by the formula (2) is represented by the formula (6): (In the formula, Q represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group.) And a phenylacetamide compound obtained by reacting 0.1 to 1 mol of hydrogen chloride and 1 to 4 mol of water with respect to 1 mol of the
  • Q represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Q is preferably a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group is preferable.
  • Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group.
  • substituents examples include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, and tert-butyl group, and halogen atoms such as fluorine atom and chlorine atom. .
  • the number of substituents is not limited, but preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 2.
  • substituted phenyl group examples include 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2,5-dimethylphenyl group, 2, 6-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2,3-diethylphenyl group, 2,4-diethylphenyl group, 2,5-diethylphenyl group, 2,6-diethylphenyl group, 3,5-diethylphenyl group, 2,4,6-triethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2,4-dipropylphenyl group, 2,5-dimethyl
  • acetamide compound (2) 2- [2- (phenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (2-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (3-Methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (4-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (2-ethylphenoxymethyl) phenyl]- 2-hydroxyacetamide, 2- [2- (4-ethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (2-isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (4-Isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacet Amide, 2- [2- [2- (phenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [2- (2-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide, 2- [
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group is preferable.
  • Dialkyl sulfate (3) includes dialkyl sulfate having a linear alkyl group such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate and dibutyl sulfate, dialkyl sulfate having a branched chain alkyl group such as diisopropyl sulfate and diisobutyl sulfate. Dialkyl sulfate having a linear alkyl group is preferable, and dimethyl sulfate is more preferable.
  • the dialkyl sulfate (3) a commercially available product may be used, or a product produced by a known method may be used.
  • the amount of dialkyl sulfate (3) to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of acetamide compound (2).
  • the reaction between the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3) is carried out in the presence of a base.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide. Alkali metal hydroxides are preferred, and sodium hydroxide Is more preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 50 mol, preferably 2 to 20 mol, per 1 mol of acetamide compound (2).
  • the reaction between the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3) is usually carried out in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these, an aromatic hydrocarbon solvent is preferable, and toluene or xylene is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not limited, but is preferably 0.5 to 100 parts by weight and more preferably 1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the acetamide compound (2).
  • the reaction of the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3) is carried out by mixing the acetamide compound (2), the dialkyl sulfate (3) and a base, and the mixing order thereof is not limited.
  • the dialkyl sulfate (3) and the base may be added simultaneously to the acetamide compound (2) adjusted to the reaction temperature, or after adding the base to the acetamide compound (2) adjusted to the reaction temperature, the dialkyl sulfate ( 3) may be added.
  • the time for adding the base or dialkyl sulfate (3) is not limited.
  • the reaction temperature is usually 0 to 70 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by ordinary analysis means such as high performance liquid chromatography or gas chromatography.
  • the obtained reaction mixture is washed with an aqueous solution of an acid such as water or dilute hydrochloric acid, and then concentrated to obtain the formula (1).
  • R 2 R is a hydrogen atom
  • phenylacetamide compound (1) (Hereinafter abbreviated as phenylacetamide compound (1)).
  • the extracted phenylacetamide compound (1) may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography.
  • R 2 When an acetamide compound (2) in which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is used, a phenylacetamide compound (1) in which the hydroxyl group at the 2-position is alkylated and the nitrogen atom at the amide site is not alkylated is obtained. .
  • R 2 When the acetamide compound (2) in which is a hydrogen atom is used, a phenylacetamide compound (1) in which the hydroxyl group at the 2-position is alkylated and the nitrogen atom at the amide site is also monoalkylated is obtained.
  • Examples of the phenylacetamide compound (1) thus obtained include 2- [2- (phenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide, 2- [2- (2-methylphenoxymethyl) phenyl] -2- Methoxy-N-methylacetamide, 2- [2- (3-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide, 2- [2- (4-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy- N-methylacetamide, 2- [2- (2-ethylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide, 2- [2- (4-ethylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N- Methylacetamide, 2- [2- (2-isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-me Ruacetamide, 2- [2- (4-Isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy
  • the acetamide compound (2) has the formula (4) (Wherein Q and Ar represent the same meaning as above, and R 1 Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the acetate compound (4) include methyl 2- [2- (phenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate, methyl 2- [2- (2-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate, 2- [2- (3-Methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetic acid methyl, 2- [2- (4-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetic acid methyl, 2- [2- (2-ethylphenoxy) Methyl) phenyl] -2-hydroxyacetate methyl, 2- [2- (4-ethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate methyl, 2- [2- (2-isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxy Methyl acetate, methyl 2- [2- (4-isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxy Methyl acetate, methyl 2- [2- (4-isopropylphenoxymethyl) phenyl] -2
  • methyl 2- [2- (2-methylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate and methyl 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate are preferable. More preferred is methyl [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetate.
  • the amine compound (5) include monoalkylamines such as ammonia, methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, tert-butylamine, and methylamine is preferable. What is marketed may be used for an amine compound (5), and what was manufactured by the well-known method may be used for it.
  • the amount of the amine compound (5) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 6 mol, per 1 mol of the acetate compound (4).
  • the reaction of the acetate compound (4) and the amine compound (5) is usually carried out in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • solvents include alcohol solvents having 1 to 4 carbon atoms such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these, an aromatic hydrocarbon solvent, an alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms, and a mixed solvent thereof are preferable.
  • An alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms, an alcohol solvent having 1 to 4 carbon atoms, and an aromatic hydrocarbon solvent A mixed solvent is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not limited, but is usually 0.5 to 100 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the acetate compound (4).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C. Although depending on the reaction temperature, the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours. The progress of the reaction can be confirmed by a usual analysis method such as high performance liquid chromatography or gas chromatography. Reaction of an acetate compound (4) and an amine compound (5) is normally implemented by mixing both.
  • the mixing order is not limited, and examples thereof include a method in which the amine compound (5) is added to the acetic ester compound (4) usually for 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours.
  • the resulting reaction mixture contains an acetamide compound (2).
  • the reaction between the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3) is performed.
  • the acetamide compound (2) is taken out from the reaction mixture by concentration, crystallization, etc., and the taken out acetamide compound (2) is reacted with the aforementioned acetamide compound (2) and dialkyl sulfate (3). You may use for.
  • the taken out acetamide compound (2) may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography.
  • the acetate ester compound (4) has the formula (6) (In the formula, Q and Ar have the same meaning as described above.)
  • a mandelonitrile compound (hereinafter abbreviated as mandelonitrile compound (6)) and formula (7) (Wherein R 1 Represents the same meaning as above. )
  • Mandelonitrile compound (6) can be produced by the reaction of the corresponding aldehyde compound and hydrogen cyanide.
  • the alcohol compound (7) include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-butanol, and methanol is preferable.
  • the acid include sulfuric acid, hydrogen chloride, and p-toluenesulfonic acid, and hydrogen chloride is preferable.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of mandelonitrile compound (6).
  • Such an acid may be used by mixing with the alcohol compound (7).
  • the content of hydrogen chloride in the solution obtained by dissolving hydrogen chloride in the alcohol compound (7) is preferably 20 to 60 parts by weight, and 40 to 55 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solution. More preferably.
  • the amount of hydrogen chloride used is preferably 1 to 5 moles, more preferably 1.2 to 3 moles, and 1.2 to 2 moles per mole of mandelonitrile compound (6).
  • the reaction of the mandelonitrile compound (6), the alcohol compound (7) and the acid is usually carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclopentane and cyclohexane, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone.
  • ketone solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, and tetrahydropyran.
  • the amount of the organic solvent used is usually 0.5 to 10 parts by weight, preferably 1 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the mandelonitrile compound (6).
  • the reaction of the mandelonitrile compound (6), the alcohol (7) and the acid is usually carried out by mixing these three components in the presence of an organic solvent.
  • the organic solvent and the mandelonitrile compound It is preferable to add a mixture of an acid and an alcohol compound (7) to the mixture with 6).
  • the acid may be added all at once, but it is preferably added gradually over 0.5 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 50 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by ordinary analysis means such as high performance liquid chromatography and gas chromatography.
  • the reaction mixture thus obtained has the formula (8) (Where Q, R 1 And Ar represent the same meaning as described above. ) Or an salt thereof (hereinafter abbreviated as imino ester compound (8)).
  • the acetate compound (4) can be obtained by reacting the imino ester compound (8) with water.
  • the imino ester compound (8) may be taken out from the reaction mixture and reacted with water, but it is preferable to react the reaction mixture with water as it is.
  • the amount of water used is usually 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 5 parts by weight, more preferably 0.5 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the mandelonitrile compound (6). 3 parts by weight.
  • the reaction between the imino ester compound (8) and water is usually carried out by mixing the two, and the mixing order is not limited. It is preferable to carry out the reaction by gradually adding water to the reaction mixture.
  • the time for adding water is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 70 ° C, preferably 5 to 60 ° C. Although depending on the reaction temperature, the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by ordinary analysis means such as high performance liquid chromatography or gas chromatography.
  • the resulting reaction mixture containing the acetate compound (4) may be used as it is or after washing, and then used for the reaction between the acetate compound (4) and the amine compound (5) or concentrated.
  • the acetate ester compound (4) may be taken out from the reaction mixture by crystallization or crystallization, and used for the reaction of the acetate ester compound (4) and the amine compound (5).
  • the acetic acid ester compound (4) taken out may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography.
  • R 2 An acetamide compound (2) in which is a hydrogen atom comprises a mandelonitrile compound (6), 0.1 to 1 mol of hydrogen chloride and 1 to 4 mol of water with respect to 1 mol of the mandelonitrile compound (6). It can also manufacture by making these react. In such a reaction, since the formation of a carboxylic acid compound obtained by hydrolyzing the acetamide compound (2) tends to be suppressed, R 2 Is preferable as a method for producing an acetamide compound (2) in which is a hydrogen atom.
  • hydrogen chloride hydrochloric acid which is an aqueous solution thereof may be used.
  • the concentration of hydrogen chloride is usually 10 to 36% by weight, preferably 25 to 36% by weight.
  • the amount of hydrogen chloride to be used is 0.1-1 mol, preferably 0.5-1 mol, per 1 mol of mandelonitrile compound (6).
  • R 2 The yield of the acetamide compound (2) in which is a hydrogen atom tends to be improved, and the hydrolysis reaction of the acetamide compound (2) proceeds when the amount is 1 mol or less with respect to 1 mol of the mandelonitrile compound (6). There is a tendency to suppress.
  • Water may be used alone or as hydrochloric acid with hydrogen chloride.
  • the amount of water used is 1 to 4 mol, preferably 2 to 4 mol, per 1 mol of the mandelonitrile compound (6). If the amount of water used is 1 mol or more with respect to 1 mol of mandelonitrile compound (6), the conversion of mandelonitrile compound (6) tends to improve, and 1 mol of mandelonitrile compound (6) If the amount is 4 mol or less, the hydrolysis reaction of the acetamide compound (2) tends to be inhibited.
  • the reaction of the mandelonitrile compound (6), hydrogen chloride and water is preferably carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclopentane and cyclohexane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like.
  • ketone solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, and tetrahydropyran. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these, aromatic hydrocarbon solvents are preferred.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 0.5 to 10 parts by weight, preferably 1 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the mandelonitrile compound (6).
  • the reaction is carried out by mixing mandelonitrile compound (6), hydrogen chloride and water.
  • hydrogen chloride and water may be added to mandelonitrile compound (6), or hydrogen chloride and water may be added.
  • Mandelonitrile compound (4) may be added.
  • the mandelonitrile compound (6) may be diluted with an organic solvent and then mixed with hydrogen chloride and water.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by ordinary analysis means such as high performance liquid chromatography or gas chromatography.
  • the obtained reaction mixture may be used as it is or after washing, and then used for the reaction of the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3), or from the reaction mixture by concentration, crystallization or the like. 2) is taken out, and the taken out acetamide compound (2) may be used for the reaction of the acetamide compound (2) and the dialkyl sulfate (3).
  • the taken out acetamide compound (2) may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography.
  • Example 1 To 10.0 g (content: 96 wt%) of 2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) mandelonitrile, 30 g of xylene, 3.66 g of hydrogen chloride and 0.648 g of water were added. The obtained mixture was heated to 50 ° C., stirred and kept at that temperature for 3 hours to obtain a xylene solution containing 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide. (Yield: 65.7%).
  • Example 2 In Example 1, the obtained mixture was heated to 70 ° C., and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the mixture was stirred and kept warm at the same temperature for 1 hour. 2- [2- (2,5- A xylene solution containing dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide was obtained. The conversion of 2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) mandelonitrile was 67.7% and the yield of 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetamide was Was 46.3%.
  • Example 4 In Example 3, the reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that the amount of 36% hydrochloric acid used was 2.03 g, and the resulting mixture was stirred and kept warm at 50 ° C. for 4 hours.
  • Example 7 30.0 g (content: 25% by weight) of an organic layer containing 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxyacetic acid methyl was adjusted to 50 ° C. with stirring. Thereto, 5.8 g of 40 wt% methylamine / methanol solution was added dropwise over 1 hour. The resulting mixture was stirred and kept warm at 50 ° C.
  • Example 8 31.1 g of the solution containing 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-hydroxy-N-methylacetamide obtained in Example 7 was adjusted to 17 ° C. with stirring. Thereto, 7.0 g of a 48 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise over 0.5 hours, and 4.2 g of dimethyl sulfate was added dropwise over 2 hours. The resulting mixture was stirred and kept warm at 19 ° C. for 5 hours to obtain a reaction mixture containing 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide. To the obtained reaction mixture, 7.4 g of water was added.
  • the obtained mixture was heated to 50 ° C., and an organic layer was obtained at the same temperature.
  • the obtained organic layer was washed with 7.4 g of 5 wt% hydrochloric acid at the same temperature, and further washed with 7.5 g of water to give 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2.
  • 32.1 g of a solution (content: 24.0% by weight) containing -methoxy-N-methylacetamide was obtained. Yield: 99.1%.
  • the resulting solution was concentrated until the content of 2- [2- (2,5-dimethylphenoxymethyl) phenyl] -2-methoxy-N-methylacetamide was 42.5% by weight, and then heated to 60 ° C. did.
  • a phenylacetamide compound can be produced with higher yield.

Abstract

式（２）（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子または炭素数１～４のアルキル基を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。） で示されるフェニルアセトアミド化合物と式（３）（式中、Ｒ４は炭素数１～４のアルキル基を表わす。）で示される硫酸ジアルキルとを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（１）（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒは上記と同じ意味を表わし、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ５はＲ４を表わし、Ｒ２が炭素数１～４のアルキル基のとき、Ｒ５は水素原子を表わす。）で示されるフェニルアセトアミド化合物の製造方法。

Description

フェニルアセトアミド化合物の製造方法
　本発明は、フェニルアセトアミド化合物の製造方法に関する。
　国際公開第９５／２７６９３号パンフレットには、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドに代表される２位にアルコキシ基を有する２−置換フェニル−Ｎ−アルキルアセトアミド化合物が農業用殺菌剤として有用であることが開示されており、その製造方法として、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチルとヨウ化メチルとを反応させて、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ酢酸メチルを得、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ酢酸メチルとメチルアミンとを反応させて、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを得る方法が開示されている。
　本発明は、
＜１＞　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子または炭素数１~４のアルキル基を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
で示されるフェニルアセトアミド化合物と式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（式中、Ｒ４は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
で示される硫酸ジアルキルとを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒは上記と同じ意味を表わし、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ５はＲ４を表わし、Ｒ２が炭素数１~４のアルキル基のとき、Ｒ５は水素原子を表わす。）
で示されるフェニルアセトアミド化合物の製造方法；
＜２＞　Ｒ２が水素原子である＜１＞に記載の製造方法；
＜３＞　Ａｒが２，５−ジメチルフェニル基または２−メチルフェニル基である＜１＞または＜２＞に記載の製造方法；
＜４＞　Ａｒが２，５−ジメチルフェニル基である＜１＞または＜２＞に記載の製造方法；
＜５＞　Ｒ４がメチル基である＜１＞~＜４＞のいずれかに記載の製造方法；
＜６＞　塩基がアルカリ金属水酸化物である＜１＞~＜５＞のいずれかに記載の製造方法；
＜７＞　式（２）で示されるフェニルアセトアミド化合物が、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わし、Ｒ１は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
で示される酢酸エステル化合物と式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
で示されるアミン化合物とを反応させて得られるフェニルアセトアミド化合物である＜１＞~＜６＞のいずれかに記載の製造方法；
＜８＞　式（４）で示される酢酸エステル化合物と式（５）で示されるアミン化合物との反応を、炭素数１~４のアルコール溶媒の存在下に実施する＜７＞に記載の製造方法；
＜９＞　式（４）で示される酢酸エステル化合物が、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
で示されるマンデロニトリル化合物と式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
（式中、Ｒ１は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルコール化合物と酸とを反応させ、次いで、得られた生成物と水とを反応させて得られる酢酸エステル化合物である＜７＞または＜８＞に記載の製造方法；
＜１０＞　　　　式（２）で示されるフェニルアセトアミド化合物が、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
で示されるマンデロニトリル化合物と、該マンデロニトリル化合物１モルに対して０．１~１モルの塩化水素と１~４モルの水とを反応させて得られるフェニルアセトアミド化合物である＜２＞に記載の製造方法；
＜１１＞　　　　式（６）で示されるマンデロニトリル化合物と塩化水素と水との反応を、芳香族炭化水素溶媒の存在下に実施する＜１０＞に記載の製造方法；
＜１２＞　　　　式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
で示されるマンデロニトリル化合物と、該マンデロニトリル化合物１モルに対して０．１~１モルの塩化水素と１~４モルの水とを反応させることを特徴とする式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（式中、ＱおよびＡｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるフェニルアセトアミド化合物の製造方法；
＜１３＞　　　　式（６）で示されるマンデロニトリル化合物と塩化水素と水との反応を、芳香族炭化水素溶媒の存在下に実施する＜１２＞に記載の製造方法；等を提供するものである。
　式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
で示されるフェニルアセトアミド化合物（以下、アセトアミド化合物（２）と略記する。）の式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わす。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。Ｑは水素原子であることが好ましい
　式（２）中、Ｒ２は水素原子または炭素数１~４のアルキル基を表わす。炭素数１~４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基が好ましい。Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
　Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１~４のアルキル基およびフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。置換基の数は限定されないが、１個~３個が好ましく、１個または２個がより好ましく、２個が特に好ましい。
　置換フェニル基としては、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，３−ジエチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、２，５−ジエチルフェニル基、２，６−ジエチルフェニル基、３，５−ジエチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２，４−ジプロピルフェニル基、２，５−ジプロピルフェニル基、２，６−ジプロピルフェニル基、２，４，６−トリプロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２，４−ジブチルフェニル基、２，５−ジブチルフェニル基、２，６−ジブチルフェニル基、２，４，６−トリブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、３−イソブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２，４−ジイソブチルフェニル基、２，５−ジイソブチルフェニル基、２，６−ジイソブチルフェニル基、２，４，６−トリイソブチルフェニル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、２，５−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、２，４−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、２，６−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、２，４，６−トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基等が挙げられる。なかでも、２，５−ジメチルフェニル基および２−メチルフェニル基が好ましく、２，５−ジメチルフェニル基がより好ましい。
　アセトアミド化合物（２）としては、２−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（３−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（４−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（４−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（４−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，４−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，６−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（３，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド等の２−ヒドロキシアセトアミド化合物；
２−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド等の２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド化合物；および前記２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド化合物のＮ−メチルがＮ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピルまたはＮ−ブチルに置き換わった化合物が挙げられる。
　なかでも、２−ヒドロキシアセトアミド化合物および２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド化合物が好ましい。
　式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
で示される硫酸ジアルキル（以下、硫酸ジアルキル（３）と略記する。）の式中、Ｒ４は炭素数１~４のアルキル基を表わす。炭素数１~４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基が好ましい。
　硫酸ジアルキル（３）としては、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジプロピル、硫酸ジブチル等の直鎖状のアルキル基を有する硫酸ジアルキル、硫酸ジイソプロピル、硫酸ジイソブチル等の分枝鎖状のアルキル基を有する硫酸ジアルキルが挙げられ、直鎖状のアルキル基を有する硫酸ジアルキルが好ましく、硫酸ジメチルがより好ましい。
　かかる硫酸ジアルキル（３）は、市販されているものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。
　硫酸ジアルキル（３）の使用量は、アセトアミド化合物（２）１モルに対して、通常１~２０モル、好ましくは１~１０モルである。
　アセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応は、塩基の存在下で実施される。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物および水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられ、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
　塩基の使用量は、アセトアミド化合物（２）１モルに対して、通常２~５０モル、好ましくは２~２０モルである。
　アセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応は、通常、反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。かかる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；および水が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。なかでも、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンまたはキシレンがより好ましい。溶媒の使用量は制限されないが、アセトアミド化合物（２）１重量部に対して、０．５~１００重量部が好ましく、１~２０重量部がより好ましい。
　アセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応は、アセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）と塩基とを混合することにより実施され、それらの混合順序は限定されない。例えば、反応温度に調整したアセトアミド化合物（２）に、硫酸ジアルキル（３）と塩基とを同時に加えてもよいし、反応温度に調整したアセトアミド化合物（２）に塩基を加えた後、硫酸ジアルキル（３）を加えてもよい。なかでも、反応温度に調整したアセトアミド化合物（２）に塩基を加えた後、硫酸ジアルキル（３）を加えることが好ましい。塩基や硫酸ジアルキル（３）を加える時間は制限されない。
　反応温度は、通常０~７０℃であり、１０~５０℃が好ましい。反応時間は、反応温度にもよるが、通常０．５~２０時間、好ましくは１~１０時間である。
　反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
　反応終了後、例えば、得られた反応混合物を、水や希塩酸等の酸の水溶液で洗浄した後、濃縮することにより、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
（式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒは上記と同じ意味を表わし、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ５はＲ４を表わし、Ｒ２が炭素数１~４のアルキル基のとき、Ｒ５は水素原子を表わす。）で示されるフェニルアセトアミド化合物（以下、フェニルアセトアミド化合物（１）と略記する。）を取り出すことができる。取り出したフェニルアセトアミド化合物（１）は、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
　Ｒ２が炭素数１~４のアルキル基であるアセトアミド化合物（２）を用いた場合には、２位の水酸基がアルキル化され、アミド部位の窒素原子はアルキル化されないフェニルアセトアミド化合物（１）が得られる。Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）を用いた場合には、２位の水酸基がアルキル化されるとともに、アミド部位の窒素原子もモノアルキル化されたフェニルアセトアミド化合物（１）が得られる。Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）を用いた場合には、一工程で、２位の水酸基がアルキル化されるとともに、アミド部位の窒素原子もモノアルキル化されたフェニルアセトアミド化合物（１）が得られるため、本発明の方法は有利である。また、Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）を用いた場合は、アミド部位の窒素原子がジアルキル化されたフェニルアセトアミド化合物はほとんど副生することがなく、また、Ｒ２が炭素数１~４のアルキル基であるアセトアミド化合物（２）を用いた場合にも、アミド部位の窒素原子がアルキル化されたフェニルアセトアミド化合物はほとんど副生することがないため、目的とするフェニルアセトアミド化合物（１）を収率よく得ることができ、また、副生物も少ないため、容易に純度のよいフェニルアセトアミド化合物（１）を取り出すことができる。
　かくして得られるフェニルアセトアミド化合物（１）としては、２−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（３，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−エチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−エチルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−プロポキシ−Ｎ−プロピルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−プロポキシ−Ｎ−プロピルアセトアミド、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ブトキシ−Ｎ−ブチルアセトアミド、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ブトキシ−Ｎ−ブチルアセトアミドが挙げられる。なかでも、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドおよび２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドが好ましく、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドがより好ましい。
　アセトアミド化合物（２）は、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（式中、ＱおよびＡｒは上記と同一の意味を表わし、Ｒ１は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
で示される酢酸エステル化合物（以下、酢酸エステル化合物（４）と略記する。）と式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（式中、Ｒ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミン化合物（以下、アミン化合物（５）と略記する。）とを反応させることにより製造することができる。
　酢酸エステル化合物（４）としては、２−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（３−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（４−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（４−エチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（４−イソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，４−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，６−ジエチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（３，４，５−トリメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）−６−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−エチルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロフェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル等の２−ヒドロキシ酢酸メチル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル等の２−ヒドロキシ酢酸エチル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸プロピル等の２−ヒドロキシ酢酸プロピル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸イソプロピル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸イソプロピル等の２−ヒドロキシ酢酸イソプロピル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸ブチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸ブチル等の２−ヒドロキシ酢酸ブチル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸イソブチル等の２−ヒドロキシ酢酸イソブチル化合物；２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の２−ヒドロキシル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物；２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸イソブチル等の２−ヒドロキシ酢酸イソブチル化合物等が挙げられる。なかでも、２−［２−（２−メチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチルが好ましく、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチルがより好ましい。
　アミン化合物（５）としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等のモノアルキルアミンが挙げられ、メチルアミンが好ましい。
　アミン化合物（５）は、市販されているものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。
　アミン化合物（５）の使用量は、酢酸エステル化合物（４）１モルに対して、通常１~１０モル、好ましく１~６モルである。
　酢酸エステル化合物（４）とアミン化合物（５）との反応は、通常、反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。かかる溶媒としては、メタノール、エタノール等の炭素数１~４のアルコール溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；および水が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。なかでも、芳香族炭化水素溶媒、炭素数１~４のアルコール溶媒およびこれらの混合溶媒が好ましく、炭素数１~４のアルコール溶媒および炭素数１~４のアルコール溶媒と芳香族炭化水素溶媒との混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は制限されないが、酢酸エステル化合物（４）１重量部に対して、通常０．５~１００重量部、好ましくは１~１０重量部である。
　反応温度は、通常０~１００℃であり、２０~６０℃が好ましい。反応時間は、反応温度にもよるが、通常０．５~１００時間、好ましくは１~５０時間である。反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の通常の分析方法により確認することができる。
　酢酸エステル化合物（４）とアミン化合物（５）との反応は、通常、両者を混合することにより実施される。その混合順序は限定されず、例えば、酢酸エステル化合物（４）にアミン化合物（５）を、通常０．５~１００時間、好ましくは１~５０時間かけて加える方法が挙げられる。
　反応終了後、得られた反応混合物中には、アセトアミド化合物（２）が含まれており、該反応混合物をそのままもしくは洗浄した後、前述のアセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応に用いてもよいし、濃縮、晶析等により、該反応混合物からアセトアミド化合物（２）を取り出し、取り出したアセトアミド化合物（２）を前述のアセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応に用いてもよい。取り出したアセトアミド化合物（２）を、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
　酢酸エステル化合物（４）は、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（式中、ＱおよびＡｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるマンデロニトリル化合物（以下、マンデロニトリル化合物（６）と略記する。）と式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアルコール化合物（以下、アルコール化合物（７）と略記する。）と酸とを反応させ、次いで、得られた生成物と水とを反応させることにより製造することができる。
　マンデロニトリル化合物（６）としては、２−（フェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２−メチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（３−メチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（４−メチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２−エチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（４−エチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（４−イソプロピルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，４−ジエチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，６−ジエチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，６−ジイソプロピルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，４，５−トリメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（３，４，５−トリメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−３−クロロマンデロニトリル、２−（２−メチルフェノキシメチル）−３−クロロマンデロニトリル、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル、２−（２−メチルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−５−クロロマンデロニトリル、２−（２−メチルフェノキシメチル）−５−クロロマンデロニトリル、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−６−クロロマンデロニトリル、２−（２−メチルフェノキシメチル）−６−クロロマンデロニトリル、２−（２，５−ジエチルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル、２−（２−エチルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル、２−（２，５−ジイソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル、２−（２−イソプロピルフェノキシメチル）−４−クロロマンデロニトリル等が挙げられる。なかでも、２−（２−メチルフェノキシメチル）マンデロニトリルおよび２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリルが好ましく、２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリルがより好ましい。
　マンデロニトリル化合物（６）は、対応するアルデヒド化合物とシアン化水素との反応により製造することができる。
　アルコール化合物（７）としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等が挙げられ、メタノールが好ましい。
　酸としては、硫酸、塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、塩化水素が好ましい。酸の使用量は、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して、通常１~１０モル、好ましくは１~５モルである。かかる酸は、アルコール化合物（７）と混合して、用いてもよい。特に、塩化水素をアルコール化合物（７）に溶解させて得られる溶液を用いることが好ましい。塩化水素をアルコール化合物（７）に溶解させて得られる溶液中の塩化水素の含有量は、該溶液１００重量部に対して、２０~６０重量部であることが好ましく、４０~５５重量部であることがより好ましい。酸として塩化水素を用いる場合、塩化水素の使用量は、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して、１~５モルが好ましく、１．２~３モルがより好ましく、１．２~２．５モルが特に好ましい。
　マンデロニトリル化合物（６）とアルコール化合物（７）と酸との反応は、通常、有機溶媒の存在下で実施される。かかる有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒およびジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル溶媒が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。なかでも、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は、マンデロニトリル化合物（６）１重量部に対して、通常０．５~１０重量部、好ましくは１~５重量部である。
　マンデロニトリル化合物（６）とアルコール（７）と酸との反応は、通常、有機溶媒の存在下に、これら三成分を混合することにより実施され、好ましくは、有機溶媒とマンデロニトリル化合物（６）との混合物に、酸とアルコール化合物（７）との混合物を加えることが好ましい。酸は、一括で加えてもよいが、好ましくは０．５~２０時間、より好ましくは１~１０時間かけて徐々に加えることが好ましい。
　反応温度は、通常−２０~５０℃であり、好ましくは０~３０℃である。反応時間は、反応温度にもよるが、通常０．５~２０時間、好ましくは１~１０時間である。
　反応の進行は、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
　かくして得られる反応混合物には、式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（式中、Ｑ、Ｒ１およびＡｒは上記と同じ意味を表す。）
で示されるイミノエステル化合物またはその塩（以下、イミノエステル化合物（８）と略記する。）が含まれている。かかるイミノエステル化合物（８）と水とを反応させることにより、酢酸エステル化合物（４）を得ることができる。該反応混合物からイミノエステル化合物（８）を取り出して、水と反応させてもよいが、反応混合物をそのまま水と反応させることが好ましい。
　水の使用量は、マンデロニトリル化合物（６）１重量部に対して、通常０．１~１０重量部であり、好ましくは０．５~５重量部であり、より好ましくは０．５~３重量部である。
　イミノエステル化合物（８）と水との反応は、通常、両者を混合することにより実施され、その混合順序は限定されない。反応混合物に水を徐々に加えていくことにより反応を実施することが好ましい。水を加える時間は、通常０．５~２０時間、好ましくは１~１０時間である。
　反応温度は、通常０~７０℃であり、好ましくは５~６０℃である。反応時間は、反応温度にもよるが、通常０．５~２０時間、好ましくは１~１０時間である。
　反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
　反応終了後、得られた酢酸エステル化合物（４）を含む反応混合物を、そのままもしくは洗浄した後、前述の酢酸エステル化合物（４）とアミン化合物（５）との反応に用いてもよいし、濃縮や晶析等により、該反応混合物から酢酸エステル化合物（４）を取り出し、前述の酢酸エステル化合物（４）とアミン化合物（５）との反応に用いてもよい。取り出した酢酸エステル化合物（４）は、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
　Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）は、マンデロニトリル化合物（６）と、該マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して０．１~１モルの塩化水素と１~４モルの水とを反応させることにより、製造することもできる。かかる反応では、アセトアミド化合物（２）が加水分解されたカルボン酸化合物の生成が抑制される傾向があるため、Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）の製造方法として、好ましい。
　塩化水素として、その水溶液である塩酸を用いてもよい。塩酸を用いる場合、塩化水素の濃度は、通常１０~３６重量％であり、好ましくは２５~３６重量％である。塩化水素の使用量は、上述のとおり、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して０．１~１モルであり、好ましくは、０．５~１モルである。塩化水素の使用量が、マンデロニトリル類（６）１モルに対して０．１モル以上であると、Ｒ２が水素原子であるアセトアミド化合物（２）の収率が向上する傾向があり、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して１モル以下であると、アセトアミド化合物（２）の加水分解反応の進行を抑制する傾向がある。
　水は単独で用いてもよいし、塩酸として塩化水素と同時に用いてもよい。水の使用量は、上述のとおり、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して１~４モルであり、好ましくは２~４モルである。水の使用量が、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して１モル以上であるとマンデロニトリル化合物（６）の転化率が向上する傾向があり、マンデロニトリル化合物（６）１モルに対して４モル以下であると、アセトアミド化合物（２）の加水分解反応の進行を抑制する傾向がある。
　マンデロニトリル化合物（６）と塩化水素と水との反応は、有機溶媒の存在下に実施することが好ましい。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒およびジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル溶媒が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。なかでも、芳香族炭化水素溶媒が好ましい。
　有機溶媒の使用量は、マンデロニトリル化合物（６）１重量部に対して、通常０．５~１０重量部であり、好ましくは１~５重量部である。
　反応は、マンデロニトリル化合物（６）、塩化水素および水を混合することにより実施され、例えば、マンデロニトリル化合物（６）に、塩化水素および水を加えてもよいし、塩化水素および水に、マンデロニトリル化合物（４）を加えてもよい。また、マンデロニトリル化合物（６）を有機溶媒で希釈した後、塩化水素および水と混合してもよい。
　反応温度は、通常−２０~１００℃、好ましくは２０~８０℃である。反応時間は、反応温度にもよるが、通常０．５~２０時間、好ましくは１~１０時間である。
　反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
　得られた反応混合物を、そのままもしくは洗浄した後、前述のアセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応に用いてもよいし、濃縮、晶析等により、該反応混合物からアセトアミド化合物（２）を取り出し、取り出したアセトアミド化合物（２）を前述のアセトアミド化合物（２）と硫酸ジアルキル（３）との反応に用いてもよい。取り出したアセトアミド化合物（２）を、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。分析は、高速液体クロマトグラフィー内部標準法により行った。
実施例１
　２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル１０．０ｇ（含量：９６重量％）に、キシレン３０ｇ、塩化水素３．６６ｇおよび水０．６４８ｇを加えた。得られた混合物を５０℃に昇温し、同温度で３時間攪拌、保温し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドを含むキシレン溶液を得た（収率：６５．７％）。２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドが加水分解された副生物の生成は確認されなかった。
実施例２
　実施例１において、得られた混合物を７０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保温した以外は、実施例１と同様に反応を実施し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドを含むキシレン溶液を得た。２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリルの転化率は６７．７％であり、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸アミドの収率は４６．３％であった。２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドが加水分解された副生物の生成は確認されなかった。
実施例３
　２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル１０．０ｇ（含量：９６重量％）に、キシレン３０ｇおよび３６重量％塩酸１．０２ｇを加えた。得られた混合物を５０℃に昇温し、同温度で７時間攪拌、保温し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドを含む反応混合物を得た。２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリルの転化率は４０．０％であり、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドの収率は３０．２％であった。２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドが加水分解された副生物の生成は確認されなかった。
実施例４
　実施例３において、３６％塩酸の使用量を２．０３ｇとし、得られた混合物を５０℃で４時間攪拌、保温した以外は実施例３と同様に反応を実施し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドを含む反応混合物を得た。２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリルの転化率は６８．４％であり、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドの収率は５３．１％であった。２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドが加水分解された副生物の生成は確認されなかった。
実施例５
　２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド０．３３ｇを含むキシレン溶液を攪拌しながら２０℃に調整した。該キシレン溶液に、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液１．２ｇを１時間かけて滴下し、さらに、硫酸ジメチル０．７０ｇを１時間かけて加えた。得られた混合物を２０℃で５時間攪拌し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む反応混合物を得た。
　得られた反応混合物に、水１．３ｇを加えた。得られた混合物を５０℃に昇温した後、水層を除去した。得られた有機層を、５０℃で、５重量％塩酸１．３ｇで洗浄した。得られた有機層を、５０℃で、水１．３ｇで洗浄した。得られた有機層を濃縮し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド０．３６ｇ（含量：９６．５％）を得た（収率：９６％）。２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドの生成は認められなかった。
実施例６
　２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）マンデロニトリル２５５．９ｇ（含量：９３重量％）とキシレン４６９．０ｇとを混合した。得られた混合物を攪拌しながら７℃に調整した。そこに、４７重量％塩化水素／メタノール溶液１６０．１ｇを２時間かけて滴下した。得られた混合物を７℃で２時間攪拌、保温し、１−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−１−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミニウム　クロライドを含む反応混合物を得た。
　得られた反応混合物に、水３２０．１ｇを７℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を５０℃で１時間攪拌、保温した後、有機層３１２．６ｇを分離した。該有機層中の２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチルの含量は８２．４重量％であり、収率は９６．２％であった。
実施例７
　２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチルを含む有機層３０．０ｇ（含量：２５重量％）を攪拌しながら５０℃に調整した。そこに、４０重量％メチルアミン／メタノール溶液５．８ｇを１時間かけて滴下した。得られた混合物を５０℃で１０時間攪拌、保温し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む反応混合物を得た。
　得られた反応混合物を減圧条件下で濃縮し、低沸点の成分を除去した。得られた残渣を５０℃に調整し、水７．７ｇで洗浄し、さらに、５重量％硫酸水溶液７．７ｇで洗浄し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む溶液（含量：２３．８重量％）３１．５ｇを得た。収率：１００％。
実施例８
　実施例７で得た２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む溶液３１．１ｇを攪拌しながら１７℃に調整した。そこに、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液７．０ｇを０．５時間かけて滴下し、さらに、硫酸ジメチル４．２ｇを２時間かけて滴下した。得られた混合物を１９℃で５時間攪拌、保温し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む反応混合物を得た。
　得られた反応混合物に、水７．４ｇを加えた。得られた混合物を５０℃に昇温し、同温度で有機層を得た。得られた有機層を、同温度で、５重量％塩酸７．４ｇで洗浄し、さらに、水７．５ｇで洗浄し、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを含む溶液（含量：２４．０重量％）３２．１ｇを得た。収率：９９．１％。
　得られた溶液を、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの含量が４２．５重量％となるまで濃縮した後、６０℃に加熱した。得られた溶液を冷却し、析出した結晶を濾過により取り出し、ヘプタンで洗浄し、減圧条件下で乾燥させ、２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの結晶を得た。
　本発明によれば、フェニルアセトアミド化合物をより収率よく製造することができる。

Claims (13)

  1. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子または炭素数１~４のアルキル基を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
    で示されるフェニルアセトアミド化合物と式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ４は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
    で示される硫酸ジアルキルとを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒは上記と同じ意味を表わし、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ５はＲ４を表わし、Ｒ２が炭素数１~４のアルキル基のとき、Ｒ５は水素原子を表わす。）
    で示されるフェニルアセトアミド化合物の製造方法。
  2. 　Ｒ２が水素原子である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ａｒが２，５−ジメチルフェニル基または２−メチルフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
  4. 　Ａｒが２，５−ジメチルフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
  5. 　Ｒ４がメチル基である請求項１に記載の製造方法。
  6. 　塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１に記載の製造方法。
  7. 　式（２）で示されるフェニルアセトアミド化合物が、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わし、Ｒ１は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
    で示される酢酸エステル化合物と式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
    で示されるアミン化合物とを反応させて得られるフェニルアセトアミド化合物である請求項１に記載の製造方法。
  8. 　式（４）で示される酢酸エステル化合物と式（５）で示されるアミン化合物との反応を、炭素数１~４のアルコール溶媒の存在下に実施する請求項７に記載の製造方法。
  9. 　式（４）で示される酢酸エステル化合物が、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
    で示されるマンデロニトリル化合物と式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （式中、Ｒ１は炭素数１~４のアルキル基を表わす。）
    で示されるアルコール化合物と酸とを反応させ、次いで、得られた生成物と水とを反応させて得られる酢酸エステル化合物である請求項７に記載の製造方法。
  10. 　式（２）で示されるフェニルアセトアミド化合物が、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
    で示されるマンデロニトリル化合物と、該マンデロニトリル化合物１モルに対して０．１~１モルの塩化水素と１~４モルの水とを反応させて得られるフェニルアセトアミド化合物である請求項２に記載の製造方法。
  11. 　式（６）で示されるマンデロニトリル化合物と塩化水素と水との反応を、芳香族炭化水素溶媒の存在下に実施する請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、Ｑは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ａｒは無置換または置換フェニル基を表わす。）
    で示されるマンデロニトリル化合物と、該マンデロニトリル化合物１モルに対して０．１~１モルの塩化水素と１~４モルの水とを反応させることを特徴とする式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （式中、ＱおよびＡｒは上記と同一の意味を表わす。）
    で示されるフェニルアセトアミド化合物の製造方法。
  13. 　式（６）で示されるマンデロニトリル化合物と塩化水素と水との反応を、芳香族炭化水素溶媒の存在下に実施する請求項１２に記載の製造方法。
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