WO2009106967A1 - Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens - Google Patents

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WO2009106967A1
WO2009106967A1 PCT/IB2009/000363 IB2009000363W WO2009106967A1 WO 2009106967 A1 WO2009106967 A1 WO 2009106967A1 IB 2009000363 W IB2009000363 W IB 2009000363W WO 2009106967 A1 WO2009106967 A1 WO 2009106967A1
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methyl
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oxo
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Paola Ciapetti
Florence Chery-Mozziconacci
Camille G. Wermuth
Françoise LEBLANC
Marc Schneider
Sandrine Ropp
Christophe Morice
Bruno Giethlen
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Vetoquinol Sa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, their preparation and their application as anti-bacterial.
  • R a and R b are the same or different and represent H, linear, branched or cyclic alkyl (1-6c), cycloalkyl (3-6c) -alkyl (1-6c); or still represent Rc, S (O) 2 R 0 , C (O) R., S (O) 2 Rd or C (O) R d ; or R a and R b together with the nitrogen atom form a radical R 0; Rc represents a saturated, unsaturated or aromatic ring with 5 or 6 vertices, containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c), said cycle being the case optionally connected to the NR 8 Rb nitrogen atom by a nitrogen atom or a carbon atom;
  • R d represents a linear or branched (1-6c) or cyclic (3-6c) alkyl radical, optionally substituted with 1 to 4 halogens; or Rj represents R c or CHR e R c or CHR e Rd ;
  • R c and R d are as defined above, R 6 represents H, OH, NH 2, NHalk (l-6c) or Naik 2 (1 -6C), or NH-acyl (l -7C) or NHR C, Rc being as defined above;
  • R 2 represents: H, (CH 2 ) m -NR a R b , Rc, CHR 6 R 0 or CHR 6 Ra, Ra, Rb, Rc, Rd and R 6 being as defined above; and
  • R ' 2 is H; it being understood that R 1 and R 2 can not be simultaneously H or that R 1 and R 2 or R 2 and R 1 can not be one (CH 2 ) m -NR a R b or R 0 or H and the other OH , or one H and the other NH 2 , or one H and the other (CH 2 ) n -RR a R b , R 3 and R b representing H or alkyl (1-6c) or C ( O) Ra, Rd represents un
  • R 1 has the values as defined above with the exception of hydrogen and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c) or alkyl (1-6c) -oxime, or R 2 and R' 2 represent respectively R 0 or R 1 and OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R 0 and Ra being as defined above and R f being an acyl radical (1-7c);
  • R 2 and R ' 2 represent together alkyl (1-6c) -oxime or represent one R 0 and the other OH, NH 2 , NHRc or NHRf, R c and R f being as defined above; n is 0 or 1;
  • R 3 and R ' 3 which may be identical or different, represent H or alkyl (1-6c) optionally substituted with 1 to 3 halogens or R 3 represents a (1-6c) alkoxycarbonyl group and R' 3 represents H;
  • R 4 represents methyl optionally substituted with one to three halogens
  • R 5 is H, alkyl (1-6c) or arylalkyl (7-12c);
  • R 6 is H, Fluorine, NO 2 , CF 3 or CN; as mixtures of enantiomers or enantiomers isolated, and their addition salts with inorganic and organic acids and their salts with inorganic or organic bases.
  • the compounds of the invention exhibit remarkable antibacterial properties which make them particularly suitable for use as medicaments in both human and veterinary medicine.
  • linear or branched alkyl radical (1-6c) is meant any possible radical and especially methyl, ethyl, propyl or isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl; by cyclic alkyl radical (3-6c) is meant cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; an arylalkyl radical is preferably benzyl or phenethyl; halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and preferably fluorine; acyl radical (1-7c) is understood to mean any possible radical and in particular acetylpropionyl, butyryl or benzoyl.
  • Rc represents a saturated ring, it is for example a pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine ring.
  • Rc represents an unsaturated or aromatic ring
  • it is for example a pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazane, pyridine, pyrazine, pirimidine or pyridazine ring.
  • Rc When Rc is substituted, it is particularly substituted by one or, where appropriate, two methyl radicals.
  • acid salts of the products of formula (I) mention may be made, inter alia, of those formed with mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids such as formic acid. , acetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane and ethanesulphonic acids, arylsulfonic acids such as benzene and paratoluenesulphonic acids.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or phosphoric acids
  • organic acids such as formic acid.
  • base salts of the products of formula (I) mention may be made, inter alia, of those formed with inorganic bases such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or lithium hydroxide.
  • ammonium or with organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, piperidine, piperazine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, ltiistidine, N-methylglucamine.
  • the subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 3 and R ' 3 represent H and R "represents methyl, as well as those in which R 6 represents Fluorine.
  • the subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0 or 1, Rc, CHReRc or CHReRd, and the other represents H.
  • one of the substituents R 1 and R 2 represents (CH 2 ) m-NRaRb in which m is 0, and the other represents H, and especially from these: those in which one of the substituents Ra or Rb represents a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (1-6c); ), said ring being optionally connected to the nitrogen atom of NR 3 R b by a nitrogen atom or a carbon atom, and the other represents H, and - those in which one of substituents Ra or Rb represents a radical C (O) Rd and the other represents H.
  • the subject of the invention is also the compounds of formula (I) as defined above, in which one of the substituents R1 and R2 represents CHReRc or CHReRd and the other represents H.
  • the subject of the invention is in particular the compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents OH or NH 2 and R 2 and R ' 2 represent gem dialkyl (1-6c), as well as those in which R 1 represents hydrogen or - (CH 2 ) m -NR a R b and R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-6c) oxime.
  • the compounds of the invention can be prepared by a process characterized in that a compound of formula (II) is treated:
  • R 3 , R ' 3 , R 4 and R 6 are as defined above and R' 5 has the values of R 5 defined above or represents another group protecting the carboxylic function, with a compound of formula ( HI):
  • R 1, R 2 , R ' 2 and n are defined as above, in the presence of a base, and then, where appropriate, eliminates the protective group or groups present.
  • the base used is preferably a tertiary amine, for example triethylamine, N-methyl morpholine or DBU.
  • R ' 5 represents a protective group, it may especially be a (1-6c) alkyl, an alkenyl (2-6c), or an arylalkyl (7-14c).
  • R ' 5 may especially be a (1-6c) alkyl, an alkenyl (2-6c), or an arylalkyl (7-14c).
  • R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-C) -oxime
  • R 2 and R ' 2 represent alkyl (1-C) -oxime
  • the operation is carried out for example by the action of an alkoxylamine chloride, in the presence of a base, in particular an alkaline carbonate or bicarbonate, dissolved in an alkanol or in an alkanol-tetrahydrofuran-water mixture.
  • a base in particular an alkaline carbonate or bicarbonate
  • the compound of formula (IV) can be prepared from the corresponding alcohol, for example by a Swern type oxidation reaction, in the presence of oxalyl chloride, dimethylsulfoxide and a base, for example an amine such as triethylamine.
  • the operation is carried out for example in the presence of an alkali metal alcoholate, dissolved in a solvent such as toluene.
  • HaI is preferably chlorine or bromine.
  • R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent C (O) Rc or C (O) Rd
  • R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which Ra or Rb or Ra and Rb represent C (O) Rc or C (O) Rd
  • Rc-COOH or Rd-COOH (IX) by peptide coupling reaction in the presence of EDCI / HOBt in solution in a solvent such as DMF, or by the action of a corresponding acid halide or its corresponding anhydride, in presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • R or R2 represents a radical (CH 2) m-NRaRb wherein Ra and Rb or Ra and Rb S (O) 2 R c or S (O) 2RD
  • R or R2 represents a radical (CH 2) m-NRaRb wherein Ra and Rb or Ra and Rb S (O) 2 R c or S (O) 2RD
  • a compound of formula (V) as defined above by the action of a corresponding alkylsulphonic acid anhydride, in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • the compound of formula (III) in which R 1 or R 2 represents a - (CH 2 ) m -NRaRb radical in which one of Ra and Rb represents H and the other represents a radical Rc of 4,5-dihydro- thiazol-2-yl may be prepared starting from a compound of formula (V) as defined above, by the action of thiocarbonylimidazole, to obtain the corresponding thiocyanate which is treated with 2-chloroethyl amine, or its hydrochloride in the presence of a base, for example triethylamine, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • a base for example triethylamine
  • NRaRb in which Ra and Rb together form a radical Rc may be prepared either starting from a compound of formula (VI) as defined above, by the action of a compound H-Rc, H being attached to an atom of of the Rc ring, in the presence of diethylazadicarboxylate and triphenylphosphine, in the THF, or starting from a reactive derivative of the hydroxy of the compound of formula (VI), in particular a mesylate, by the action of the same H-Rc compound, in the presence of sodium hydride in DMF, followed by deprotection of cyclic nitrogen.
  • R or R2 represents a radical - (CH 2) m NR a R b wherein m is 0 and Ra and Rb together form a type of Rc radical [1,2,3] - triazol -1-yl may also be prepared starting from a compound of formula (X):
  • the compound of formula (III) in which R1 or R2 represents an Rc radical of 1H-tetrazol-5-yl type may also be prepared starting from a reactive derivative of hydroxy of the compound of formula (VII), in particular a mesylate, by the action of tetrabutylammonium cyanide in acetonitrile, to obtain the corresponding cyano derivative, which is treated with sodium azide in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine, in a solvent such as toluene, followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • a base for example an amine such as triethylamine
  • the compound of formula (III), where appropriate in protected form, in which R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rd and OH, NH2 or NHRf may be prepared by methods known to those skilled in the art and in particular by the method described by Britton et al., WO0644454, or by Matsumoto et al., US4649144, or by Giordanetto et al., WO0711284, or by Hossain et al, WO04 / 5295.
  • R1 represents H and R2 and R'2 respectively represent Rc and OH
  • Rc-HaI compound especially butyllithium, in solution in tetrahydrofuran, optionally followed by deprotection of the cyclic nitrogen.
  • the compound of formula (III) in protected form at the cyclic nitrogen level, wherein R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being OH, may be prepared from the corresponding 2-keto compound by the action of a compound of ester type of formula RcCOOaIk or RdCOOaIk, Rc and Rd being as defined above, in the presence of lithium diisopropylamide in THF, to obtain a compound of formula (XI): in which Rc, Rd, n and P are as defined above, which is reduced by potassium borohydride in methanol, to obtain a compound of formula (XIl):
  • n and P are defined as above, which is treated with a compound of Rc-HaI or Rd-HaI type, HaI being in particular a bromine, in the presence of a base such as butyllithium. The compound is then deprotected.
  • the compound of formula (III) in protected form in which R1 represents CHReRc or CHReRd, Re being NH2 or NHRf, can be prepared starting from the compound obtained above, whose OH function is activated by the action of methane chloride. sulfonyl en presence of a base, for example triethylamine, in dichloromethane, then treated with sodium azide in DMF, to obtain the compound of formula XV):
  • the compound that is reduced by hydrogen in the presence of palladium on carbon in an alkanol.
  • the compound is isolated in protected form on cyclic nitrogen. The compound is then deprotected.
  • heterocyclic nitrogen and amines is carried out, as the case may be, in the form of benzyl or tritylated derivatives, in the form of carbamates, especially of allyl, benzyl, phenyl or tertbutyl, or else in the form of silyl derivatives such as tertbutyl dimethyl, trimethyl, triphenyl or diphenyl tertbutyl-silyl derivatives.
  • Deprotection is carried out, according to the nature of the protecting group, by sodium or lithium in liquid ammonia, by hydrogenolysis or with the aid of soluble complexes of Palladium 0, by action of an acid, or by the action of fluoride.
  • tetrabutyl ammonium or strong bases such as sodium hydride or potassium tert butylate.
  • the compound of formula (II) is generally known and can be prepared by the processes described in US Patent 4,801,584.
  • the compound of formula (II) in which R 3 and / or R ' 3 represents (s) an alkyl radical optionally substituted with 1 to 3 halogens may be prepared starting from a compound of formula (II) in which R 3 and R ' 3 represents a hydrogen, which is treated with a hot alkaline aqueous base and then neutralized, to obtain the compound of formula (XVI):
  • R 3 -C-R ' 3 (XVII) wherein R 3 and R ' 3 are defined as above.
  • 1 to 3 halogens can be prepared according to a process of the type described in US Pat.
  • the compounds of formula (I) may be in the form of enantiomers or mixtures of enantiomers essentially at the level of the 9-position ring.
  • the compounds of formula (I) are obtained. is carried out without racemization and therefore obtaining enantiomers is possible by implementing the corresponding enantiomer of the compound of formula (III) or (IV).
  • the compounds according to the invention have remarkable antibacterial properties and these properties are manifested with regard to a broad spectrum of Gram (-) bacteria, but also a broad Gram (+) spectrum.
  • the compounds are in particular active on Gram (+) bacteria such that
  • Streptococcus uberis or Staphylococcus aureus but also Mycoplasma bovis or bovirhinis, or Clostridium perfringens or Enterococcus faecalis, while being remarkably active on Gram (-) bacteria such as Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica,
  • Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa.
  • the subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • the subject of the invention is more particularly, as medicaments, the products of formula (I) preferred above, in particular from among them the following compounds: 8-fluoro-3-methyl-6-acid -oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid, the acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (3-pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3-a-diaza phenalene-5-carboxylic acid, 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3
  • compositions containing, as active ingredient, at least one of the medicaments according to the invention as defined above.
  • These compositions may be administered orally, rectally, parenterally, in particular intramuscularly, by the respiratory route or locally by topical application to the skin and the mucous membranes.
  • the compositions according to the invention can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives. These compositions may especially be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile, pyrogen-free water.
  • the dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It may be, for example, between 0.25 g and 10 g per day, orally in humans, with the product described in Example 1 or between 0.25 g and 10 g per day per day. intramuscular or intravenous route.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DBU 1,8-Diaza-bicyclo [5.4.0] -undec-7-ene
  • UBE 4 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxo-2,3,3a, 6- tetrahydronaphtho- [1,8-de] [1,3] oxazine-5-carboxylic acid
  • NMR NMR: The spectra were determined on spectrometers of 300 or 400 MHz type, the proton and carbon spectra being respectively recorded at 300 and 75 MHz or 400 and 100 MHz, in solution in CDCl 3 , or DMSO-d 6 MeOH-cL ". The values are expressed in ⁇ (ppm) and represent s, d, t, quad, dd and m. The constant J AB is expressed in Hz.
  • Reactions are performed, unless otherwise indicated, under inert and dry gas and at room temperature.
  • the "general method A” (coupling) consists of reacting in a sealed tube the product "UBE-4" (1.0 equivalent) and the aminated derivative suspended in pyridine (0.2M) overnight at 120 ° C. with stirring. The solvent is evaporated and toluene and / or methanol are added. After concentration to dryness, the crude product is triturated in methanol and filtered and dried.
  • the "general method B” (Boc deprotection) consists of adding a large excess of TFA to a solution in dichloromethane at 0 ° C of protected amino derivative (N-Boc). The reaction is conducted at room temperature and followed by chromatography on silica. The solution is concentrated to dryness and toluene and / or methanol are added. The crude product is obtained as a trifluoroacetate.
  • General method C (peptide coupling) consists of adding 1.2 to 2.0 equivalents of EDCI and 1.2 to 2.0 equivalents of HOBt or DMAP and 1.2 to 2.0 equivalents of heteroaryl carboxylic acid, at 0 ° C, to a 0.2 to 0.6M solution in DMF of amino derivative (piperidine) protected N-Boc or N-CBz. The mixture is stirred at room temperature for 16 to 18 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with water. The solution is then dried and concentrated to dryness under reduced pressure and then the residue is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate.
  • a 900 mg mixture obtained from 3a and 3b is dissolved in 25 ml of dichloromethane and 3 ml of trifluoroacetic acid is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and coevaporated with toluene and methanol. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with dichloromethane-NH 3 7N methanol (gradient from 5% to 100% NH 3 7N methanol),
  • 4a and 4b are separated during chromatographic separation to obtain 4a and 4b in quantitative amounts as a colorless oil.
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (pyrazin-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a
  • 200 mg of 8,9-difluoro-3-methyl-6-oxoacetate are suspended in a sealed tube.
  • Compound 5b is obtained from 180 mg (1.0 eq) of "UBE-4" and 330 mg of compound 4b obtained in Example 1 (1.29 mmol, 2.02 eq) following procedure indicated for the preparation of 5a.
  • the mixture is evaporated and then coevaporated with toluene, the product is taken up in ethanol, the mixture is brought to reflux and then filtered to obtain the expected product in the form of a yellow solid (145 mg, 43%).
  • Step C 9- (3 - ((D-pyridin-2-yl-amino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • tert-butyl ester 6 (1.5 g, 7.19 mmol, 2.2 eq.) In 25 ml of anhydrous THF are added. 2.4 g (8.88 mmol, 1.5 eq.) of triphenylphosphine were added. After dissolution, 4 ml of a solution of diethylazodicarboxylate in toluene (8.98 mmol, 1.5 eq.) And 1.2 g of thiazol-2-yl-carbamic acid, tert- butyl ester 7a (5.99 mmol, 1.0 equiv).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-F3- (miazol-2-ylaminomethyl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Compound 8b is obtained by following the method described in Preparation 8a by substituting product 7b for product 7a.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 1: 1) and the product 8b is obtained in the form of a thick oil (1.7 g).
  • Stage C Preparation of 9b
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9- ⁇ 3 - [(5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylamino) -methyl-pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2 -acid , 3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-9- (3 - [(furan-2-carbonyl) -aminolmethyl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- ⁇ 3- (pyrazin-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-3, 41-oxodiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1,3,4] thiadiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-l oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 1 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([1, 3,4] thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -2,3-dihydro- 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (26d)
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3 - ([K 3, 4-thiadiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step D 9- ⁇ 3- (4,5-dimethyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ⁇ -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (27d)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (4-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (28d)
  • the method described in the preparation of 5c is used substituting product 28c for product 4c (1.0 g, 5.46 mmol, 4.0 eq.) .
  • the product is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ether and then filtered and dried.
  • An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (gradient of 2.5% to 5% of methanol) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (100 mg, 33%) .
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl ] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (29d)
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isothiazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carbox yl (3 Od)
  • Example 16 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pynolinidine-1-yl] -
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • the method described in the preparation of the product 5c is used, substituting the product
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-9- [3- (5-methyl-isoxazol-3-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3.3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step C Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9-i ⁇ SV3- (thiazol-2-yl-ylaminoVpwolidine "
  • the process of making 10b is used by substituting product 35a for product 9a (780 mg, 4.61 mmol, 3.0 eq.).
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is triturated with methanol and then filtered. 462 mg of crude product is obtained.
  • An analytical sample is obtained by chromatography on silica, eluting with the mixture dichloromethane-methanol (gradient from 2.5% to 5% methanol).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (30 mg, 17%).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-fluoro-3-ylazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-diaza-diaza phenalene-5-carboxylic
  • Example 20 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-acid -oxa-3,3a-diaza-phenylene-5-carboxylic acid (40)
  • Stage D 9- [3- (4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 21 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (R, 2,4-triazolo-1-yl) -pyrrolidin-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3 ⁇ -diaza-phenylene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1,3,4] triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (44a-44b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-2,4-triazol-1-yl) -pyrrolidinyl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza) phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- [1, 3,4] triazol-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the expected products are prepared using the process of the preparation of 5a by substituting the product mixture 43a-43b for product 4a (555 mg, 4.02 mmol, 2.8 eq.). The precipitate is filtered and washed with water. The residue is triturated in hot methanol and after filtration the expected product is obtained in the form of a yellow solid (371 mg, 65%).
  • EXAMPLE 22 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1,2,5) triazolo-1-yl) pyrrolidine-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (49a-49b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-f ⁇ .2.31-triazolo-1-yl) -pyrrolidine] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3.3 ⁇ diaza-phenalene-5-carboxylic acid and 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3-
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r3-f ⁇ , 2.31-triazol-1-yn-pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • Example 24 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (54)
  • Stage D 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r-1H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene 5-carboxylic acid
  • product 53 for product 4c (780 mg, 5.61 mmol, 4.0 eq).
  • the reaction medium is poured into ethanol and the precipitate is filtered.
  • the residue is triturated in water and then filtered, then in methanol and finally in dichloromethane and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (60 mg, 11%).
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (3H-trifluoropropionylamino) -pyrrolidin-1-yl] -DH-dihydro-4H-1-oxa-5H-diaza-phenalene S-Carboxylic
  • the method for the preparation of 5a is used, substituting the product 56c for the product
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 28 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (57e)
  • Example 30 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- (S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidine-1-yn-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (60a)
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (9: 1 to 6: 4) and the expected product 58a is obtained in the form of a yellow oil (1.1 g, 42%).
  • the expected product 59a is obtained as a trifluoroacetic acid salt as a yellow oil (1.0 g, 87%).
  • Stage C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9 - [(S) -3- (trifluoromethanesulfonylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 32 8-Fluoro-9 - [(R, S) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75a)
  • Step C 9-f (RS) -4-hydroxy-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 33 9 - ((R, S) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75b)
  • Step B 9 - ((R) -Si-4-amino-33-dimethyl-pmolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3-en diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • the product 75b is obtained from "UBE-4" (304 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq.), 74b (370 mg).
  • Example 35 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl ' ) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 acid -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (75d)
  • the method described for the preparation of 5a is used to obtain the product 75d from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.), 200 mg of (R) -4-amino -3,3-dimethylpyrrolidine (1.33 mmol, 2.7 eq.) In 5 ml of pyridine and 0.20 ml of N-methylmorpholine (0.91 mmol, 3.6 equiv). The medium is evaporated and the residue is triturated in boiling methanol and filtered and dried and 60 mg of the product obtained is obtained in the form of a yellow solid (31%).
  • Example 36 8-Fluoro-9- (3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (82)
  • product 82 is obtained from 475 mg of "UBE-4" (1.68 mmol, 1.0 eq.), 1.4 g of trifluoroacetate acid salt 81 (5.05 mmol,
  • Product 84 is prepared according to the process described in WO 2005/026514 by substituting 1-benzyl-2-pyrrolidinone for 1- (1R-phenyl-ethyl) -pyrrolidin-2-one (7.0 g, 39.95 mmol). , 1.0 eq.). The product 84 is obtained in the form of a brown oil (8.15 g, 84%). Stage B: Preparation of 85
  • Step E 8-Fluoro-9- [3- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (88)
  • product 88 is obtained from 300 mg of "UBE-4" (1.06 mmol, 1.0 eq.) And 707 mg of product 87 as hydrochloride ( 3.44 mmol, 3.2 eq.) In 10 ml of pyridine and 0.80 ml of triethylamine (5.73 mmol, 5.4 eq.). The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with the mixture of dichloromethane-methanol 5% and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 7%).
  • the product 89 was prepared according to the process described in WO 2005/026154 by substituting 3-hydromethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid, tert-butyl ester for benzyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl-methanol (3.4 g, 17.06 mmol, 1 eq). The product 89 is obtained in the form of a yellow oil (2.15 g, 82%). Stage B: Preparation of 90
  • Product 90 was prepared according to the method described in WO 2005/026154 by substituting 89 for benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-methanol (2.15 g, 10.79 mmol, 1.0 eq. The product 89 was obtained as a yellow oil (2.39 g, 78%). Stage C: Preparation of 91
  • Step D acid 8-fluoro-9- [3- (hydroxy-thiazol-2-yl-methyl *) -pyrrolidin-l-yl] -3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (92)
  • Product 94 was prepared according to the method described in EP 1 182202 by substituting 93 for 4- (R) - [1-azido-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1- [1 - (R) ) -phenylethyl] -2-pyrrolidinone (1.5 g, 4.84 mmol, 1.0 eq.).
  • the expected product 94 is obtained as a colorless oil (1.3 g, 70%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 99%
  • Product 95 was prepared according to the process described in EP 1 182 202 by substituting product 94 for 3- (R) - [1-tert-butoxycarbonylamino-1- (thiazol-2-yl) methyl] -1-benzyloxycarbonyl. pyrrolidine (1.3 g, 3.39 mmol, 1.0 eq.). The product 95 is obtained in the form of di-trifluoroacetate in the form of an oil (1.35 g, 100%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99% MS (ESI +) (+ 0.1%, HCOOH): 184.1 [C 8 H, 3 N 3 S + H] + (m / z).
  • Stage D 9- [3- (Amino-thiazol-2-yl-methyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (96)
  • product 96 is obtained from 80 mg of "UBE-4" (0.28 mmol, 1.0 eq.) And 200 mg of product 90 (0.49. mmol, 1.7 eq.) in 5 ml of pyridine and 1.3 ml of triethylamine.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with 5% dichloromethane-methanol and the expected product is obtained in the form of a yellow product (34 mg, 27%).
  • Example 40 9- (3 - [(Z / E) -methoxyimino "] -pyrrolidine-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-Hl-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
  • Step C 8-Fluoro-9- ⁇ 3 - [(Z / E) -methoxyimino] -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6-H-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (105)
  • the "general method B” is used substituting 4N hydrochloric acid in dioxane for trifluoroacetic acid to deprotect 1.14 g of product a (5.03 mmol, 1.0 eq).
  • the product is purified by chromatography on silica eluting with a mixture of dichloromethane NH 3 7N in methanol (gradient of 5 to 20% of NH 3 7N in methanol) and the expected product 107a (900 mg, X%) is obtained.
  • Step C Acid 8-fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-yl-ylaminoVpi réelledine '
  • UBE-4" (355 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq.) is coupled with 900 mg of product 107a (5.05 mmol, 4 mmol). 0 eq.) And 0.28 ml of N-methylmorpholine (2.0 eq.)
  • the residue is triturated in hot methanol and the expected product is obtained as a beige solid (67 mg, 12%) .
  • Example 42 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pyrazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9- [4- (pwazin-2-ylamino) -piperidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (108b)
  • reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, and the neutral residue is purified by chromatography on silica, eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5 to 85:15) and the product 109 is obtained in the form of dichloromethane. a colorless gum (1.95 g, 85%).
  • Stage B Preparation of 113 The procedure is carried out according to the "general method B", to deprotect 5.1 g of the product 112 (17.32 mmol, 1.0 eq.). The residue is purified by chromatography on silica eluting with 10% dichloromethane-methanol and then dichloromethane-NH 3 7N in methanol.
  • the product 113 is obtained as a white foam (3.0 g, 89%).
  • Stage C 8-Fluoro-9- (4-yl) -2-carbonylaminol-piperidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3,3a diaza-phenalene-5-carboxylic acid (114)
  • Example 48 3-Methyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa-3, 3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (1 18)
  • the product 118 is obtained from the product 8-des-fluoro-9-fluoro corresponding (prepared according to the process described in US-4 801 584) (100 mg, 0.038 mmol, 1, 0 eq.); and 35b (480 mg, 1.21 mmol, 3.2 eq) in 2.5 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 4.8 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in boiling methanol and purified by chromatography on silica.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 13%).
  • product X is obtained from the corresponding 8-fluoro-9-fluoro product (prepared according to the process described in US Pat. No. 4,801,584) (80 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) And 56e product (200 mg, 1.33 mmol, 4.4 eq.) In 3 ml of anhydrous pyridine and 0.3 ml of N-methylmorpholine (2.73 mmol, 9.0 equiv. .). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and purified by preparative TLC. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (11 mg, 12%).
  • Example 50 acid 8-fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2 ⁇ 2,2-trifluoro-acetylamino) - Pyrrolidine-l-yll-2,3 -dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (121)
  • Step C 8-Fluoro-2-methyl-3-methyl-6-oxo-9-rrS) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the desired product is obtained from 100 mg of product 120 (0.34 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (300 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in methanol.
  • the mixture is filtered and dried and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (54 mg, 35%).
  • Example 51 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3- dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (123)
  • product 122 is obtained from 500 mg of product 119 (1.85 mmol, 1.0 eq) and 6.2 ml of anhydrous acetone (89 mmol) in 20 ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a white solid (610 mg, 100%).
  • Step B 8-Fluoro-2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (SV3-f2.2.2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • the desired product is obtained from 100 mg of product 122 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And the product 56e (280 mg, 0.96 mmol, 3.0 eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then triturated in ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (35 mg, 23%).
  • Example 52 2-Methyl-3-methyl-6-oxo-9-yl) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidine-1-yl-2,3-dihydro-6H-1-yl oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (126)
  • the desired product is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and 12.0 ml of acetaldehyde (214 mmol) in 30 ml. ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a brown solid (305 mg, 77%).
  • product 126 is obtained from 100 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (210 mg, 1.95 mmol, 2.9). eq) in 2 ml anhydrous pyridine and 0.2 ml N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq). The mixture The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 13%).
  • product 127 is obtained from 400 mg of product 124 (1.43 mmol, 1.0 eq) and from 4 ml of anhydrous acetone (57.3 mmol) in 30 ml of anhydrous dioxane.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is triturated in boiling methanol, filtered and dried.
  • the expected product is obtained in the form of a brown solid (338 mg, 70%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 99%
  • Step B 2,2-dimethyl-3-methyl-6-oxo-9-r (S) -3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H- l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 128 is obtained from 1.1 mg of product 127 (0.38 mmol, 1.0 eq.) And product 56e (340 mg, 1.15 mmol, 0 eq) in 2 ml of anhydrous pyridine and 0.2 ml of N-methylmorpholine (1.82 mmol, 5.0 eq.).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by chromatography on silica.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 12%).
  • product 129 is obtained from product 120 (300 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq.); and 35b (620 mg, 3.03 mmol, 3.0 eq) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.6 ml of N-methylmorpholine (5.05mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica eluting with a dichloromethane / methanol mixture (gradient of 0 to 5% of methanol).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (50 mg, 15%).
  • product 130 is obtained from 200 mg of product 112 (0.64 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (770 mg, 1.93 mmol, 3.0 eq.) in 4 ml anhydrous pyridine and 0.35 ml N-methylmorpholine (3.20 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica and then by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (8 mg, 3%).
  • product 131 is obtained from 190 mg of product 125 (0.36 mmol, 1.0 eq) and product 35b (860 mg, 2.16 mmol, 3.2). eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.). The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in ethyl ether and then purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (100: 0 to 96: 4) and the expected product is obtained in the form of a yellow solid (20 mg, 7%).
  • Example 57 acid 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl-2,3-dihydro-6H-l - oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (132)
  • product 132 is obtained from 200 mg of product 127 (0.68 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (870 mg, 2.19 mmol, 3.2 eq.) in 5 ml of anhydrous pyridine and 0.5 ml of N-methylmorpholine (4.55 mmol, 6.7 eq.).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (21 mg, 7%).
  • product 133 is obtained from 2.0 g of product 19 (7.40 mmol, 1.0 eq.), 6.6 mL of ethyl diethoxyacetate ( 89 mmol) and 0.5 ml of trifluoroacetic acid (6.70 mmol, 0.9 eq) in 80 ml of anhydrous dioxane.
  • the expected product is obtained as a white solid (2.0 g, 76%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 85%
  • Step B 2,2,3-trimethyl-6-oxo-9 - [(R) -3- (thia-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,3-dihydro-6H-1-oxa acid -3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • product 134 is obtained from 300 mg of product 133 (0.84 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (720 mg, 2.42 mmol, 3.0 eq.) in 6 ml of anhydrous pyridine and 0.45 ml of N-methylmorpholine (4.20 mmol, 5.0 eq).
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (13 mg, 3%).
  • HPLC gradient 5% to 95% ACN in H 2 O:> 95%
  • product 135 is obtained from product 120 (230 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.7 g. eq.) in 1 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 2.9 eq.) -
  • the reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile .
  • the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (105 mg, 34%).
  • Example 60 9 - ((R) -4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -8-fluoro-2,2,3-trimethyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (136)
  • product 136 is obtained from 220 mg of product 112 (0.71 mmol, 1.0 eq.) And product 74b (200 mg, 1.33 mmol, 1.9 g. eq.) in 4 ml of anhydrous pyridine and 2 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (250 mg, 2.23 mmol, 3.1 eq.).
  • DABCO 250 mg, 2.23 mmol, 3.1 eq.
  • the reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile.
  • the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (110 mg, 38%).
  • Example 61 9 - [(S) -3,3-Dimethyl-4- (thia-2-yl-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-acid Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (141)
  • the compound 138 is obtained by following the method described in the preparation of the product 8a by substituting the product 137 for the product 6.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica eluting with the dichloromethane-methanol mixture (10: 0 to 9: 1 ) and obtained the product 138 as a brown foam (385mg, 25%).
  • Stage C Preparation of 139
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a brown oil ( 85 mg, 61%).
  • Step E 9-r (SV3.3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-acid 3.3a-oxa-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 141 is obtained from 65 mg of "UBE-4" (0.23 mmol, 1.0 eq.) And 140 (80 mg, 0.41 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 mM acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is filtered and the precipitate washed with acetonitrile. The solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (23 mg, 22%).
  • Example 62 acid 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4- (thiazol-2-ylamino ') -pyrrolidin-l-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-23-dihydro 6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (146)
  • the compound 143 is obtained by following the method described in the preparation of 8a by substituting the product 142 for the product 6.
  • the crude product obtained is purified by chromatography. on silica, eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 93: 7) and obtaining 143 as a yellow oil (865 mg, 22%).
  • Stage C Preparation of 144
  • product 144 is obtained from 143 (860 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq.).
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 9: 1) and the expected product 144 is obtained in the form of a colorless oil (445 mg, 91%).
  • Stage D Preparation of 145
  • product 145 is obtained from 144
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane-methanol (10: 0 to 9: 1) followed by an SCX column and the expected product 140 is obtained in the form of a colorless oil.
  • Step E 9 - [(R) -3,3-dimethyl-4 - ((thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- Dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid Using the process for preparing 5a, product 146 is obtained from
  • Step C ⁇ -Fluoro-S-methyl- ⁇ -oxo-g- (R) -sulfon-1-triazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl) dihydro-6H-1-oxa-3,3a-diaza -phénalène-5-carboxylic acid
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R ' ) -3- (3-methyl-isoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • 155 is obtained from 50 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.) And 154 (50 mg, 0.30 mmol). 1.7 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (50 mg, 0.45 mmol, 2.5 eq.). The reaction medium is evaporated and the solid obtained is triturated in methanol and washed with methanol and then with ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (53 mg, 68%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 95%
  • Example 66 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(3S- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (158)
  • Step C 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(S) -3- (3-methyl-isoxazol-5-yl) amino] pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid
  • product 158 is obtained from 150 mg of "UBE-4" (0.53 mmol, 1.0 eq.
  • product 160 is obtained from 159 (11.2 g, 37.84 mmol, 1.0 eq.).
  • the crude expected product is obtained which is purified by chromatography on silica eluting with cyclohexane-ethyl acetate (10: 0 to 4: 6) and the expected product 160 is obtained in the form of a yellow solid (3.7). g, 35%).
  • Stage C Preparation of 161
  • Step E 8-Fluoro-9 - [(3S- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa 3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 163 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 162 (305 mg, 0.62 mmol). 1.8 eq.) In 1 ml anhydrous pyridine and 2 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (80 mg, 0.71 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and the solid obtained is then triturated in hot methanol and filtered. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (24 mg, 16%).
  • Example 68 8-Fluoro-9- (R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1-oxa-3,3a-diaza-phenal-ene-5-carboxylic
  • Step C 8-Fluoro-9 - [(R ' ) - 3 - (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 166 is obtained from 140 mg of "UBE-4" (0.50 mmol, 1.0 eq.) And 165 (460 mg, 0.93 mmol). 1.9 equiv) in 1.5 ml anhydrous pyridine and 3 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (110 mg, 0.98 mmol, 2.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The residue obtained is purified on an SCX column and then on a Sephadex® LH-20 column. The solid obtained is triturated in water, methanol and then ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (44 mg, 21%).
  • Step D 8-Fluoro-3-methyl-9 - [(R) -3- (methyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 170 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And 169 (130 mg, 0.71 mmol). 2.0 eq.) In 0.5 ml anhydrous pyridine and 1 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (120 mg, 1.07 mmol, 3.0 eq.). The reaction medium is co-evaporated with methanol. The solid obtained is triturated in methanol and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (137 mg, 88%).
  • Example 70 9 - [(R) -3- (acetyl-thiazol-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydrogen 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Example 71 8-Fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl) -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3 3 ⁇ -diaza-phenalene-5-carboxylic acid (177)
  • Step G 8-fluoro-3-methyl-9- [3-amino-4- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -6-oxo-2,3-dihydro-6H-1- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 177 is obtained from 52 mg of "UBE-4" (0.18 mmol, 1.0 eq.)
  • product 176 62 mg, 0.36 mmol). 2.0 eq.
  • DABCO 101 mg, 0.91 mmol, 2.5 eq.
  • the reaction medium is co-evaporated with methanol.
  • the solid obtained is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (19 mg, 22%).
  • Example 72 8-Fluoro-9 - [(R) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic acid (182)
  • Step E acid 8-fluoro-9-r (R) -3- (lH-imidazol-2-ylamino>) -pyrrolidin-l-yll-3-methyl-6-oxo-23-dihydro-6H-l- oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • Step E 8-fluoro-9 - [(S) -3- (1H-imidazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1 oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylic
  • product 187 is obtained from 100 mg of "UBE-4" (0.35 mmol, 1.0 eq.) And product 186 (150 mg, 0.91 mmol). , 2.6 eq.) In 0.5 ml of anhydrous pyridine and 1.5 ml of anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (100 mg, 0.89 mmol, 2.5 eq.). The precipitate obtained is filtered and then washed with acetonitrile and ethyl ether. The expected product is obtained in the form of a yellow solid (120 mg, 80%). HPLC (gradient 5% to 95% ACN in H 2 O):> 99%
  • Lithium hydroxide (227 mg, 5.40 mmol, 5.0 eq) is added to a solution of product 195 (370 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.) In a water / THF mixture. (4ml / 4ml). The reaction medium is stirred at room temperature for 7 hours. The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether and then dried under vacuum The expected product is obtained in the form of a white solid (286 mg, 84%).
  • Step I 8-fluoro-3- (2-fluoro-ethyl) -6-oxo-9 - [(R) -3- (thiazol-2-ylamino) -pyrrolidin-1-yl] 2,3-dihydro-6H -l-oxa-3,3a-diaza-phenaIene-5-carboxylic
  • product 196 is obtained from 100 mg of product 195 (0.32 mmol, 1.0 eq.) And product 35b (108 mg, 0.64 mmol, 2.0 g. eq.) in 0.8 ml anhydrous pyridine and 1.5 ml anhydrous acetonitrile in the presence of DABCO (72 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq).
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the result is triturated in methanol and then purified by preparative TLC.
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid (18 mg, 12%).
  • MIC minimum inhibitory concentrations
  • This comparative study with a reference fluoroquinolone measures the minimum inhibitory concentrations on the main reference and field bacteria, isolated from human and animal pathologies (canines, felines, cattle or pigs). These bacteria represent different populations of resistance to fluoroquinolones for each bacterial species selected and come from the private collection of Vétoquinol S.A. or M. haemolytica ATCC references (2); B. bronchiseptica; P. aeruginosa (2); E. coli (3); S. aureus (3); S. uberis; M. bovis and bovirhinis; C. perfringens. at. CHOICE OF STRAINS
  • the strains tested were:
  • the MICs are determined by microdilution in a liquid medium.
  • the method used for aerobic and anaerobic bacteria refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) "Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals".
  • the method used for mycoplasmas refers to the CLSI (NCCLS) guideline M31-A (May 2002) and the article by F. Poumarat and J. L. Martel.
  • the concentrations to be tested with respect to the strains are:
  • Man hae Mannheimia haemolytica
  • Bor bron Bordetella bronchiseptica
  • E. coli Escherichia coli
  • Str ube Streptococcus uberis
  • Sta aur Staphylococcus aureus
  • Myc bov Mycoplasma bovis

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle - soit R1 représente H, OH, NH2, -(CH2)m - NRaRb (m = 0,1 ou 2), Ra et Rb représentent H, alkyle (1-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)- alkyle (1-6c), Rc, S(O)2Rc, C(O)Rc, S(O)2Rd ou C(O)Rd; ou Ra et Rb forment avec N un radical Rc; Rc représente un cycle saturé, insaturé ou aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué; Rd représente alkyle linéaire, ramifié ou cyclique (1-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes; ou R1 représente Rc ou CHReRc ou CHReRd; Re représente H, OH, NH2, NHaIk (1-6c) ou NaIk2 (1-6c), ou NH-acyle(1-7c) ou NHRc; R2 représente H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHReRc ou CHReRd, et R'2 représente H; étant entendu que R1 et R2 ne peuvent être simultanément H ou que R1 et R2 ou R2 et R1 ne peuvent être l'un (CH2)m-NRaRb ou Rc ou H et l'autre OH, ou l'un H et l'autre NH2, ou l'un H et l'autre (CH2)m-NRaRb, Ra et Rb représentent H ou alkyle ou C(O) Rd, Rd étant alkyle ou cycloalkyle non substitué; - soit R1 est tel que défini plus haut à l'exception d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (1-6c) ou alkyle (1-6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent Rc ou Rd et OH, NH2, NHRc ou NHRf, Rf étant un acyle (1-7c); - soit R1 représente Hydrogène et R2 et R'2 représentent ensemble alkyle (1-6c)-oxime ou représentent l'un Rc et l'autre OH, NH2, NHRc ou NHRf; n est 0 ou 1; R3 et R'3 représentent H ou alkyle (1-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente alkoxy (1-6c) carbonyle et R'3 représente H; R4 représente méthyle éventuellement substitué par halogène; R5 représente H, alkyle (1-6c) ou arylalkyle (7- 12c); R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN; sous forme d'énantiomères ou de mélanges, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases; leur préparation et leur application comme anti-bactériens, tant en médecine humaine que vétérinaire.

Description

NOUVEAUX DERIVES 7-SUBSTITUES DE 3-CARBOXY-OXADIAZINO- QUINOLONES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME
ANTI-BACTERIENS.
L'invention a pour objet des nouveaux dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino- quinolones, leur préparation et leur application comme anti-bactériens.
Des dérivés 7-substitués de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones ont été décrits dans de nombreux brevets, demandes de brevets ou publications et on peut par exemple citer EP 0259804, EP 0343524, EP 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675, ou encore J.
Med. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem 2002, 45, 5564-5575, ou J. Med. Chem
2004, 47, 2097-2109.
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
- soit Ri représente :
H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2,
Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (l-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (l-6c) ; ou représentent encore Rc, S(O)2R0, C(O)R., S(O)2Rd ou C(O)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical R0 ; Rc représente un cycle saturé, insaturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR8Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ;
Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou Rj représente Rc ou CHReRc ou CHReRd ;
Rc et Rd sont tels que définis plus haut, R6 représente H, OH, NH2, NHaIk (l-6c) ou NaIk2 (1 -6c), ou NH-acyle(l -7c) ou NHRC , Rc étant tel que défini plus haut ; R2 représente : H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHR6R0 ou CHR6Ra, Ra, Rb, Rc, Rd et R6 étant tels que définis plus haut ; et R'2 représente H ; étant entendu que R1 et R2 ne peuvent être simultanément H ou que Ri et R2 ou R2 et Rj ne peuvent être l'un (CH2)m-NRaRb ou R0 ou H et l'autre OH, ou l'un H et l'autre NH2, ou l'un H et l'autre (CH2)ra-NRaRb, R3 et Rb représentant H ou alkyle (l-6c) ou C(O)Ra, Rd représentant alkyle (l-6c) ou cycloalkyle (3-6c) non substitué ;
- soit Ri a les valeurs telles que définies plus haut à l'exception d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) ou alkyle (l-6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent respectivement R0 ou Rj et OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et Ra étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1 -7c) ;
- soit R] représente un atome d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent ensemble alkyle (1 - 6c)-oxime ou représentent l'un R0 et l'autre OH, NH2, NHRc ou NHRf, Rc et Rf étant tels que définis plus haut ; n est O ou 1 ;
R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (l-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (l-6c) carbonyle et R'3 représente H ;
R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ; R5 représente H, alkyle ( 1 -6c) ou arylalkyle (7- 12c) ;
R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques. Les composés de l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes qui les rendent particulièrement indiqués pour une utilisation comme médicaments tant en médecine humaine que vétérinaire.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit : par radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) on entend tout radical possible et notamment méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle ou ter-butyle ; par radical alkyle cyclique (3-6c) on entend cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; par radical arylalkyle on entend de préférence benzyle ou phénéthyle ; par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode, et de préférence fluor ; par radical acyle (l-7c) on entend tout radical possible et notamment acétyle propionyle, butyryle ou benzoyle. Lorsque Rc représente un cycle saturé, il s'agit par exemple d'un cycle pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine.
Lorsque Rc représente un cycle insaturé ou aromatique, il s'agit par exemple d'un cycle pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, triazole, tétrazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, imidazole, isoxazole, furazanne, pyridine, pyrazine, pirimidine ou pyridazine.
Lorsque Rc est substitué, il l'est notamment par un ou, le cas échéant, deux radicaux méthyle.
Parmi les sels d'acides des produits de formule (I), on peut citer entre autres, ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène et paratoluènesulfoniques.
Parmi les sels de bases des produits de formule (I), on peut citer, entre autres, ceux formés avec les bases minérales telles que, par exemple, liiydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec les bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pipéridine, la pipérazine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, ltiistidine, la N-méthylglucamine. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R» représente méthyle, ainsi que ceux dans laquelle R6 représente Fluor.
L'invention a aussi notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des substituants Rj et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd, et l'autre représente H.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement ceux dans laquelle l'un des substituants Rj et R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0, et l'autre représente H, et tout particulièrement parmi ces derniers : - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H, et - ceux dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(O)Rd et l'autre représente H. L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle l'un des substituants Rl et R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.
L'invention a encore notamment pour objet les composés de formule (I) telle que définie plus haut, dans laquelle R1 représente OH ou NH2 et R2 et R '2 représentent gem dialkyle (l-6c), ainsi que ceux dans laquelle R] représente Hydrogène ou -(CH2)m-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (l-6c) oxime.
Les composés de formule (I) préférés selon l'invention, sont ceux dans lesquels n = 0.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés décrits dans la partie expérimentale, notamment ceux dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l ,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-
2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxyIique, ainsi que leurs sels.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis plus haut et R'5 a les valeurs de R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxylique, par un composé de formule (HI) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Ri, R2, R'2 et n sont définis comme précédemment, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs présents.
On opère de préférence dans une enceinte scellée, en solution dans la pyridine, à la température de reflux de celle-ci.
La base utilisée est de préférence une aminé tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N-méthyl morpholine ou encore le DBU.
Lorsque R'5 représente un groupement protecteur, il peut notamment être un alkyle (1- 6c), un alkényle (2-6c), ou un arylalkyle (7- 14c). Après élimination finale du groupement protecteur R'5, l'acide obtenu peut si désiré être réestérifié pour former un composé dans lequel R5 est différent d'hydrogène.
Les composés de l'invention dans lesquels R2 et R'2 représentent alkyle (l-όc)-oxime peuvent encore être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) :
Figure imgf000008_0001
par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci.
On opère par exemple par action d'un chlorure de l 'alkoxylamine, en présence d'une base, notamment un carbonate ou bicarbonate alcalin, en solution dans un alcanol ou dans un mélange alcanol-tétrahydrofuranne-eau.
Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir de l'alcool correspondant, par exemple par une réaction d'oxydation du type Swern, en présence de chlorure d'oxalyle, de diméthylsulfoxyde et d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine.
Certains composés de formule (HI) sont connus, voire commercialement disponibles, ou préparables par des procédés connus de l'homme du métier. Des procédés de préparation sont fournis ci-après, ainsi que dans la partie expérimentale.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m- NRaRb dans lequel Ra et/ou Rb représentent Rc ou Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle P représente un groupement protecteur de l'azote cyclique et m et n sont tels que définis plus haut, par action d'un composé de formule (VI) : Rc-HaI ou Rd-HaI (VI) dans laquelle Rc et Rd sont définis comme précédemment et HaI représente un halogène, en présence d'une base forte, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
On opère par exemple en présence d'un alcoolate alcalin, en solution dans un solvant tel que le toluène. HaI est de préférence un chlore ou un brome.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent Rc peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (VII) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle m, n et P sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule (VIII) :
Rc-NHP ou Rc-NH (VIII) dans laquelle Rc et P sont définis comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et de diéthyldiazadicarboxylate, dans le tétrahydrofuranne, suivi d'une déprotection du ou des atomes d'azote.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent C(O)Rc ou C(O)Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un composé de formule (IX) :
Rc-COOH ou Rd-COOH (IX) par réaction de couplage peptidique en présence d'EDCI/HOBt en solution dans un solvant tel que le DMF, ou par action d'un halogénure d'acide correspondant ou de son anhydride correspondant, en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical (CH2)m- NRaRb dans lequel Ra ou Rb ou Ra et Rb représentent S(O)2Rc ou S(O)2Rd peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action d'un anhydride d'acide alkylsulfonique correspondant, en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-NRaRb dans lequel l'un de Ra et Rb représente H et l'autre représente un radical Rc de type 4,5-dihydro-thiazol-2-yl peut être préparé au départ d'un composé de formule (V) telle que définie plus haut, par action du thiocarbonylimidazole, pour obtenir le thiocyanate correspondant que l'on traite par la 2-chloroéthyl aminé, ou son chlorhydrate, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m-
NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble un radical Rc peut être préparé soit au départ d'un composé de formule (VI) telle que définie plus haut, par action d'un composé H-Rc, H étant fixé à un atome d'azote du cycle Rc, en présence de diéthylazadicarboxylate et de triphénylphosphine, au sein du THF, soit au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VI), notamment un mésylate, par action d'un même composé H-Rc, en présence d'hydrure de sodium au sein du DMF, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical -(CH2)m- NRaRb dans lequel m est égal à 0 et Ra et Rb forment ensemble un radical Rc de type [1,2,3]- triazol-1-yl peut encore être préparé au départ d'un composé de formule (X) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du bicyclo[2,2,l]hepta-2,5-diène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique. Le composé de formule (III) dans laquelle Rl ou R2 représente un radical Rc de type lH-tétrazole-5-yl peut encore être préparé au départ d'un dérivé réactif de l'hydroxy du composé de formule (VII), notamment un mésylate, par action du cyanure de tétrabutylammonium au sein de l'acétonitrile, pour obtenir le dérivé cyano correspondant, que l'on traite par l'azoture de sodium en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le toluène, suivi d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rd et OH, NH2 ou NHRf peut être préparé par des procédés connus de l'homme du métier et notamment par le procédé décrit par Britton et al, WO0644454, ou par Matsumoto et al, US4649144, ou par Giordanetto et al, WO0711284, ou encore par Hossain et al, WO04/5295.
Le composé de formule (III), le cas échéant sous forme protégée, dans laquelle Rl représente H et R2 et R'2 représentent respectivement Rc et OH peut être préparé au départ du composé céto correspondant, par action d'un composé Rc-HaI, notamment Rc-Br, en présence d'une base forte, notamment le butyllithium, en solution dans le tétrahydrofuranne, suivi le cas échéant d'une déprotection de l'azote cyclique.
Le composé de formule (III) sous forme protégée au niveau de l'azote cyclique, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut être préparé au départ du composé 2-céto correspondant, par action d'un composé de type ester de formule RcCOOaIk ou RdCOOaIk, Rc et Rd étant tels que définis plus haut, en présence de diisopropylamidure de lithium dans le THF, pour obtenir un composé de formule (XI) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Rc, Rd, n et P sont tels que définis précédemment, que l'on réduit par le borohydrure de potassium dans le méthanol, pour obtenir un composé de formule (XIl) :
Figure imgf000011_0002
que l'on réduit par LÏA1H4 en présence de chlorure d'aluminium dans le THF. Le composé est ensuite déprotégé au niveau de l'azote cyclique.
Un procédé de ce type est décrit dans la demande WO2005/026154 et dans la partie expérimentale.
Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un OH, peut encore être préparé au départ du composé de formule
Figure imgf000011_0003
dans laquelle P et n sont définis comme précédemment, par action du chlorure d'oxalyle dans le DMSO en présence d'une base telle que la triéthylamine, pour obtenir un composé de formule (XIV) :
Figure imgf000011_0004
dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, que l'on traite par un composé de type Rc-HaI ou Rd-HaI, HaI étant notamment un brome, en présence d'une base telle que le butyllithium. Le composé est ensuite déprotégé.
Un procédé de ce type est décrit dans la demande WO2005/026154 et plus loin dans la partie expérimentale.
Le composé de formule (III) sous forme protégée, dans laquelle Rl représente CHReRc ou CHReRd , Re étant un NH2 ou NHRf, peut être préparé au départ du composé obtenu ci- dessus, dont on active la fonction OH par action du chlorure de méthane sulfonyle en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, au sein du dichlorométhane, puis traite par l'azoture de sodium dans le DMF, pour obtenir le composé de formule XV) :
Figure imgf000012_0001
que l'on réduit par l'hydrogène en présence de palladium sur charbon au sein d'un alcanol. Le composé est isolé sous forme protégée sur l'azote cyclique. Le composé est ensuite déprotégé.
Un procédé de ce type est décrit dans le brevet EP 1182202 et plus loin dans la partie expérimentale.
La protection de l'azote hétérocyclique et des aminés est notamment effectuée, selon les cas, sous forme de dérivés benzylés ou tritylés, sous forme de carbamates, notamment d'allyle, benzyle, phényle ou tertbutyle, ou encore sous forme de dérivés silylés tels que les dérivés tertbutyle diméthyl, triméthyl, triphényl ou encore diphényl tertbutyl-silyle.
La déprotection est effectuée, selon la nature du groupement protecteur, par le sodium ou le lithium dans l'ammoniac liquide, par hydrogénolyse ou à l'aide de complexes solubles du Palladium 0, par action d'un acide, ou par action du fluorure de tétrabutyl ammonium ou de bases fortes telles que l'hydrure de sodium ou le tert butylate de potassium.
Ces réactions sont bien connues de l'homme du métier et des exemples sont fournis ci- après dans la partie expérimentale.
Le composé de formule (II) est en général connu et peut être préparé par les procédés décrits dans le brevet US 4 801 584.
Le composé de formule (II) dans laquelle R3 et/ou R'3 représente(nt) un radical alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes peut être préparé au départ d'un composé de formule (II) dans laquelle R3 et R'3 représentent un hydrogène, que l'on traite par une base alcaline aqueuse à chaud puis neutralise, pour obtenir le composé de formule (XVI) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R4, R'5 et R6 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite dans le dioxane à ébullition par un composé de formule (XVII) :
O I
R3-C-R'3 (XVII) dans laquelle R3 et R'3 sont définis comme ci-dessus.
Le composé de formule (II) dans laquelle R4 représente un radical méthyle substitué par
1 à 3 halogènes peut être préparé selon un procédé du type de celui décrit dans le brevet US
4 801 584. Comme indiqué plus haut, les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères au niveau essentiellement du cycle en position 9. L'obtention des composés de formule (I) s'effectue sans racémisation et par conséquent l'obtention d'énantiomères est possible en mettant en œuvre l'énantiomère correspondant du composé de formule (III) ou (IV). Les composés selon l'invention présentent de remarquables propriétés antibactériennes et ces propriétés se manifestent à l'égard d'un large spectre de bactéries Gram (-), mais aussi d'un large spectre Gram (+).
Cet équilibre d'activité anti-bactérienne les distingue des composés proches de l'art antérieur, par exemple la marbofloxacine ou encore l'ofloxacine, et les rendent particulièrement indiqués pour être utilisés comme médicaments en médecine humaine, mais aussi en médecine vétérinaire pour laquelle il existe un besoin de composés particulièrement actifs sur ces bactéries.
Ainsi, les composés sont notamment actifs sur les bactéries Gram (+) telles que
Streptococcus uberis ou Staphylococcus aureus, mais aussi Mycoplasma bovis ou bovirhinis, ou Clostridium perfringens ou Enterococcus faecalis, tout en étant remarquablement actifs sur les bactéries Gram (-) telles que Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica,
Escherichia coli ou Pseudomonas aeruginosa.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella, à
Pseudomonas ou encore à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram (-).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) préférés cités plus haut, notamment parmi ceux-ci les composés dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l -yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 , 3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l -yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l- yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, et l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments selon l'invention tels que définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire, par voie respiratoire ou par voie locale en application topique sur Ia peau et les muqueuses. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparée s selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,25 g et 10 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,25 g et 10 g par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Dans les exemples ci-après et, le cas échéant, dans la description ci-dessus, les abréviations de noms chimiques ont les significations suivantes :
EDCI : l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiirnide,
HOBt : 1 -hydroxybenzotriazole,
DBU : l,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-ène, UBE 4 : acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3,3a,6-tétrahydronaphto- [ 1 ,8-de] [ 1 ,3]oxazine-5-carboxylique,
ACN : acétonitrile,
THF : tétrahydrofuranne,
DMF : diméthylformamide, LiHMDS : lithium-hexaméthyldisilylazide,
DMAP : diméthylaminopyridine,
TFA : acide trifluroacétique,
Boc : tert-butoxycarbonyl,
CBz : Benzyloxycarbonyl MS : Spectre de Masse,
ESI+ : Electrospray ionization positive.
RMN : Les spectres ont été déterminés sur des spectromètres de type 300 ou 400 MHz, les spectres du proton et de carbone étant respectivement enregistrés à 300 et 75 MHz ou 400 et 100 MHz, en solution dans CDCl3, ou le DMSO-d6 le MeOH- cL». Les valeurs relevées sont exprimées en δ (ppm) et représentent les s, d, t, quad, dd et m. La constante JAB est exprimée en Hz.
Les réactions sont effectuées, sauf indication contraire, sous gaz inerte et sec et à température ambiante.
Le « procédé général A » (couplage) consiste à faire réagir en tube scellé le produit «UBE-4» (1,0 équivalent) et le dérivé aminé en suspension dans la pyridine (0,2M) pendant une nuit à 12O0C sous agitation. Le solvant est évaporé et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Après concentration à sec, le produit brut est trituré dans le méthanol et essoré puis séché. Le « procédé général B » (Boc déprotection) consiste à ajouter un large excès de TFA à une solution dans le dichlorométhane à 0°C de dérivé amino protégé (N-Boc). La réaction est conduite à température ambiante et suivie par une chromatographie sur silice. La solution est concentrée à sec et du toluène et/ou du méthanol sont ajoutés. Le produit brut est obtenu sous forme d'un trifluoroacétate.
Le « procédé général C» (couplage peptidique) consiste à ajouter 1 ,2 à 2,0 équivalents d'EDCI et 1,2 à 2,0 équivalents d'HOBt ou de DMAP et 1,2 à 2,0 équivalents d'acide hétéroaryl carboxylique, à 0°C, à une solution 0,2 à 0,6M dans le DMF de dérivé amino (pipéridine) protégé N-Boc ou N-CBz. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 à 18 heures, puis dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La solution est ensuite sèchée et concentrée à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle.
Exemple 1 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l- vπ-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5a)
Figure imgf000016_0001
Stade A : Préparation de 3 a et 3b
Figure imgf000017_0001
Dans un tube scellé, 40 ml de toluène sec sont dégazés avec de l'argon pendant 15 minutes, on ajoute de l'acétate de palladium (165 mm, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et du 2,2'- bis(diphénylphosphino)-l,l '-binaphtyle racémique (152 mg, 0,24 mmole, 0,04 éq.) et le mélange est dégazé à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute 700 mg de 2-chloropyrazine
(6,1 1 mmoles, 1,0 éq.), 1,5 g de 3-aminométhylpyrrolidine-l-acide carboxylique tert-butyl ester 1 (7,33 mmoles, 1,2 éq.) et 822 mg de tert-butylate de sodium (8,55 mmoles, 1,4 éq.) et le mélange est agité à 70°C pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel et purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1 :1 à 0 :1) et on obtient 900 mg de 3a et 3b (2 :1, 38 %).
Stade B : Préparation de 4a et 4b
Figure imgf000017_0002
Un mélange de 900 mg obtenu de 3a et 3b sont dissous dans 25 ml de dichlorométhane et on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et co-évaporé avec du toluène et du méthanol. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH 3 7N méthanol (gradient de 5 % à 100 % de NH3 7N méthanol),
4a et 4b sont séparés durant la séparation par chromatographie pour obtenir 4a et 4b en quantités quantitatives sous forme d'huile incolore.
4a : MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,21 [C9H,4N4+H]+(m/z) 4b : MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 257,14 [Ci3H,6N6+H]+ (m/z)
Stade C = Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yll- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Dans un tube scellé, on met en suspension 200 mg d'acide 8,9-difluoro-3-méthyl-6-oxo-
2,3,3a,6-tétrahydronaphto[l ,8-de][l,3]oxazine-5-carboxylique "UBE-4" (0,71 mmole, 1,0 éq.) et 447 mg du produit 4a obtenu au stade D (2,51 mmoles, 3,53 éq.) dans 3 ml de pyridine et 1 ml de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 120°C pendant 16 heures. La réaction est refroidie à température ambiante et le précipité est filtré. Le produit obtenu est trituré dans du dichlorométhane et du méthanol puis le solvant utilisé est évaporé. Le résidu est repris à l'éthanol, on porte au reflux puis filtre et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (275 mg, 74 %).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 441 ,2 [C21 H21 FN6O4+H]+ (m/z)
F = 238-240°C
Exemple 2 : Acide 9-(3-[di-pyrazine-2-yl-amino)-méthyl] pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5b)
Figure imgf000018_0001
Le composé 5b est obtenu à partir de 180 mg (1,0 éq.) d' "UBE-4" et 330 mg du composé 4b obtenu à l'exemple 1 (1,29 mmole, 2,02 éq) en suivant le mode opératoire indiqué pour la préparation de 5a. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène, le produit est repris à l'éthanol, le mélange est porté au reflux puis filtré pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide jaune (145 mg, 43 %).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 519,0 [C25H23FN8O4+H]+ (m/z)
F = 213-215°C
Exemple 3 : Acide 9- (3-(di-pyridine-2-vI-amino)-méthvI]pwrolidine-l-vU-8-fluoro-3- méthvl-6-oxo-23 -dihydro-6H-l -oxa-33a-diaza-phénalène-5-carboxylique (5c)
Figure imgf000018_0002
Stade A : Préparation de 3c
Figure imgf000019_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 3b mais en remplaçant la 2- chloropyrazine par la 2-chloropyridine (4,4 mmoles), on obtient le produit attendu qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1 à 2 : 8) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 32 %). Stade B : Préparation de 4c
Figure imgf000019_0002
On dissout 1,4 g (3,9 mmoles) du produit 3c dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,7 g, 70 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 255,15 [C15Hi8N4+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 9- (3- f(di-pyridine-2-yl-amino)-méthyllpyrrolidine-l-yl}-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
Le compose 5c est obtenu à partir de 259 mg (0,92 mmole, 1,0 éq.) d' "UBE-4" et 700 mg du produit 4c (2,76 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,2 ml (1 ,84 mmole, 2,0 éq.) de N-méthylmorpholine, en suivant le même procédé que pour 5b. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est trituré dans l'eau et le précipité obtenu est filtré. Le solide filtré est trituré dans l'éthanol puis filtré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (95/5) et on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (249 mg, 52 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 517,14 [C27H25FN6O4+H]+ (m/z) F = 1990C Exemple 4 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(thiazol-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l- vπ-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (10a)
Figure imgf000020_0001
Stade A : Préparation de 8a
Figure imgf000020_0002
A une solution à 0°C d'acide 3-hydroxyméthyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester 6 (1,5 g, 7,19 mmoles, 2,2 éq.) dans 25 ml de THF anhydre, sont ajoutés 2,4 g (8,88 mmoles, 1,5 éq.) de triphénylphosphine. Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml d'une solution de diéthylazodicarboxylate dans le toluène (8,98 mmoles, 1 ,5 éq.), puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester 7a (5,99 mmoles, 1 ,0 éq.). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) et on obtient 8a sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %). Stade B : Préparation de 9a
Figure imgf000020_0003
On dissout 1,95 g de 8a (5,08 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute
10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. On concentre sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7 N dans le méthanol (gradient de 4 % à 70 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (915 mg, 95 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,23 [C8H,3N3S+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-F3-(miazol-2-ylaminoméΦyl)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On opère comme indiqué pour la préparation de 5a, et on obtient le composé attendu 10a à partir de 450 mg d' "UBE-4" (1,59 mmole, 1,0 éq.) et 915 mg (5,0 mmoles, 3,1 éq.) de
9a et obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (421 mg, 60 %). Un échantillon analytique est obtenu par purification sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H2oFN5θ4S+H]+ (m/z)
F = 268-270°C
Exemple 5 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-r(5-méthyl-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyll- pyrrolidine-l-yl|-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-33a-diaza-phénalène-5-carboxylique (IQb)
Figure imgf000021_0001
Stade A : Préparation de 7b
Figure imgf000021_0002
On dissout 500 ml de 5-méthyl-[l,3,4]oxodiazol-2-ylamine (500 mg, 5,04 mmoles, 1,0 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et ajoute 1,1 g de dicarbonate de di-tert-buyle (5,04 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est agité à 70°C pendant 16 heures. On évapore le milieu réactionnel puis on co-évapore avec du toluène. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 0 :1) et on obtient le produit 7b attendu sous forme d'un solide blanc (513 mg, 51 %) . Stade B : Préparation de 8b
Figure imgf000022_0001
Le composé 8b est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation 8a en substituant le produit 7b au produit 7a. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 8b sous forme d'une huile épaisse (1,7 g). Stade C : Préparation de 9b
Figure imgf000022_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant 8b au produit 3a- 3b. Le composé est obtenu sous forme d'une huile incolore. (180 mg, 21 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 183,27 [QHi4N4+H]+ (m/z)
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-{3-[(5-méthyl-ri,3,4]oxadiazol-2-ylamino)-méthyl1- pyrrolidine-l-yl)-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5b et obtient le produit 10b à partir de 140 mg de "UBE-4" (0,49 mmole, 1,0 éq.) et de 9b (180 mg, 0,98 mmole, 2,0 éq.). Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (76 mg, 34 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C20H2 ,FN6O5+H]+ (m/z)
F = 240°C
Exemple 6 : Acide 8-fluoro-9-(3-{[(furan-2-carbonyl)-aminolméthyll-pyrrolidine-l-yl)-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (13)
Figure imgf000023_0001
Stade A : Préparation de 11
Figure imgf000023_0002
A une solution à 0°C de 1,1 g d'acide furan-2-carboxylique (9,81 mmoles, 1,3 éq.) dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,88 g d'EDCI (9,81 mmoles, 1,3 éq.) et 1,32 g (9,81 mmoles, 1,3 éq.) de HOBt. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 minutes et on ajoute 1,1 g (9,89 mmoles, 1,0 éq.) de l'acide 3-amino-méthyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) et on obtient le produit 11 attendu sous forme d'une gomme incolore (1,8 g, 81 %). Stade B : Préparation de 12
Figure imgf000023_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 11 au produit 3a-3b, le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, 85 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 195,19 [CioH)4N202+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-f[(furan-2-carbonyl)-aminolméthvπ-pyrrolidine-l-yl)-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, et obtient le produit 13 à partir de 520 mg d' "UBE-4" (1 ,84 mmole, 1,0 éq.) et de 1,0 g du produit 12 (5,55 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec le toluène, trituré dans le méthanol, porté au reflux puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (645 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457,1 [C22H2iFN4O6+ H]+ (m/z) F = 278-280°C
Exemple 7 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pwazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (17)
Figure imgf000024_0001
Stade A : Préparation de 15
Figure imgf000024_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-amino- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 14 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (800 mg, 69 %).
Stade B : Préparation de 16
Figure imgf000024_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 15 au produit 3c et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (500 mg, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 165,18 [C8HI2N4+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vU-2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 16 au produit 4c (500 mg, 3,05 mmoles, 3,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (175 mg, 41 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,15 [C20H, 9FN6O4+H]+ (m/z)
F = 269°C (décomposition) Exemple 8 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vU-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (22)
Figure imgf000025_0001
Stade A : Préparation de 20
Figure imgf000025_0002
On ajoute 23 ml (22,57 mmoles, 2,0 éq.) de LiHMDS IM dans le THF à une solution à -78°C de 1,0 ml de 2-fluoropyridine (1 1 ,29 mmoles, 1 ,0 éq.) et 2,0 g (1 1 ,29 mmoles, 1,0 éq) de l-benzyl-pyrrolidine-3-ylamine dans 5 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis à 90°C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et on obtient le produit attendu sous forme d'une gomme incolore (2,08 g, 72 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 254,06 [C,6Hi9N3+H]+ (m/z)
Stade B = Préparation de 21
Figure imgf000026_0001
A une solution de 2,08 g du produit 20 (8,22 mmoles) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 2 gouttes d'acide trifluoroacétique et 500 mg de palladium sur charbon. Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à 40°C pendant 36 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile orange (1,3 g, 97 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 164,16 [C9H13N3+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-{3-(pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl|-2.3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5a, en substituant le produit 21 au produit 4a (1,3 g, 7,96 mmoles, 3,2 éq.). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (900 mg, 85 %).
HPLC (gradient 20 % à 80 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,1 [C2iH20FN5O4+H]+ (m/z)
F = 278-2800C Exemple 9 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-[l,3,4]oxodiazol-2-ylamino)- pyrrolidine-l-yl1-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (24d)
Figure imgf000026_0002
Stade A : Préparation de 24b
Figure imgf000027_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8b, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,1 g, 5,87 mmoles). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 1 :1) et obtient le produit 24b sous forme d'une huile épaisse (2,5 g). Stade B : Préparation de 24c
Figure imgf000027_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 24b au produit 3a-3b. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (200 mg, 20 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 169,24 [C7H12N4O+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthγl-9-[3-(5-méthyl-fl3,41oxodiazol-2-yIamino)-pyrrolidine-l- yl]-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 24c au produit 9b (200 mg, 1,19 mmole, 2,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau puis à l'éther éthylique pour donner le composé attendu sous forme d'un solide jaune (62 mg, 25 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,2 [Ci9H,9FN6θ5+H]+ (m/z)
F = 285°C
Exemple 10 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(fl,3,41thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine- l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (25d)
Figure imgf000027_0003
Stade A : Préparation de 25b
Figure imgf000028_0001
On utilise le procédé décrit dans la pr -ép£aration de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,88 g, 10,0 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [l,3,4]thiadiazol-2-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,62 g, 8,06 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) et obtient le produit 25b sous forme d'une huile épaisse (1,63 g, 54 %). Stade B : Préparation de 25c
Figure imgf000028_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 25b au produit 3a-3b (2,7 g, 7,29 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (961 mg, 76 %).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([1.3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 25c au produit 4a (950 mg, 5,59 mmoles, 3,0 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans du méthanol chaud et après filtration donne le produit attendu sous forme d'un solide jaune (688 mg, 73 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 433,1 [C,8H,7FN6O4S+H]+ (m/z)
F = 32O0C (décomposition)
Exemple 1 1 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,3,4]thiadiazol-5-ylamino)-pyrrolidine- l-yl)-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (26d)
Figure imgf000029_0001
Stade A : Préparation de 26b
Figure imgf000029_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,2 g, 6,41 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide [l,2,4]thiadiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,03 g, 5,13 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut attendu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 8 :2) pour obtenir le produit 26b sous forme d'une huile épaisse (2,03 g, 85 %). Stade B : Préparation de 26c
Figure imgf000029_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b, en substituant le produit 26b au produit 3a-3b (2,0 g, 5,40 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,0 g, quantitatif). Stade C : Acide 8-flυoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([K3,41thiadiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l- yl]-2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 25d, en substituant le produit 26c au produit 25c (1,0 g, 5,98 mmoles, 2,5 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud puis filtré. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune (614 mg, 61 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 433,2 [Ci8H17FN6O4S+H]+ (m/z)
F = 285°C (décomposition) Exemple 12 : Acide 9-[3-f4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3- méthvl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique (27d)
Figure imgf000030_0001
Stade A : Préparation 27a
Figure imgf000030_0002
En utilisant le procédé utilisé pour la préparation du produit de 7a en substituant le 2- amino-4,5-diméthylthiazole sous forme de chlorhydrate au 2-aminothiazol (2,5 g, 15,2 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 31 %). Stade B : Préparation de 27b
Figure imgf000030_0003
On utilise le produit décrit dans la préparation pour le produit 8a en substituant l'acide
3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique tert-butyl ester au composé 6 (1 ,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et le composé 27a au composé 7a. Le produit brut est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et obtient le produit attendu 27b sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 78 %). Stade C : Préparation de 27c
Figure imgf000030_0004
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant 27b au produit 3c
(1,45 g, 3,65 mmoles,) avec 15 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (940 mg, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 198,21 [C9Hi5N3S+H]+ (m/z)
Stade D : Acide 9-{3-(4,5-diméthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl}-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (27d)
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant 27c à 4c (940 mg,
4,76 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide résultant est trituré dans le méthanol puis filtré et ensuite dans le dichlorométhane et ensuite de nouveau le méthanol et on obtient un solide jaune (143 mg, 26 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,4 [C2iH22FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 266°C (décomposition) Exemple 13 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-vn-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (28d)
Figure imgf000031_0001
Stade A : Préparation de 28b
Figure imgf000031_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,1 g, 5,83 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 4-méthyl-thiazol-2-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1 ,0 g, 4,67 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le 28b attendu sous forme d'une huile incolore (1,45 g, 87 %).
Stade B - Préparation de 28c
Figure imgf000032_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 28b au produit 3c (1,55 g, 4,04 mmoles) avec 7 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (1,0 g, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,15 [C8Hi3N »S+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(4-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yll-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (28d) On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 28c au produit 4c (1,0 g, 5,46 mmoles, 4,0 éq.). Le produit est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther puis filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (100 mg, 33 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,2 [C20H20FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 260°C (décomposition) Exemple 14 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylaminoVpyrrolidine-l-yl1-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (29d)
Figure imgf000032_0002
Stade A : Préparation de 29a
Figure imgf000033_0001
On utilise le procédé suivi pour la préparation de 7a en substituant le 2-amino-5- méthylthiazole au 2-aminothiazole (2,0 g, 17,5 mmoles, 1,0 éq.), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (1,07 g, 45 %). Stade B - Préparation de 29b
Figure imgf000033_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au composé 6 (1,86 g, 9,92 mmoles, 1,0 éq.) et le produit 29a au produit 7a (1,7 g, 7,93 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et obtient le produit 29b sous forme d'une huile jaune (2,1 g, 69 %). Stade C : Préparation de 29c
H
•t / " N
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 29b au produit 3c (2,1 g, 5,48 mmoles, 1,0 éq.) avec 15 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 TN dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (930 mg, 93 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,15 [C8H,3N3S+H]+ (m/z)
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl"|-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (29d)
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 29c au produit 4c (930 mg, 5,13 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans de l'eau et filtré et séché. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (72 mg, 25 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 448,1 [C20H20FN5O4S+H]+ (m/z) F ≈ 265 °C (décomposition) Exemple 15 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isothiazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l- vn-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (30d)
Figure imgf000034_0001
Stade A : Préparation de 30b
Figure imgf000034_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide 3-hydroxy- pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,7 g, 9,08 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isothiazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (1,94 g, 0,08 mmole, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (0 :1 à 7 :3) et obtient le produit 30b sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 84 %). Stade B : Préparation de 30c
Figure imgf000034_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 30b au produit 3a-3b (2,9 g, 7,57 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 à 10 % de méthanol) puis on mélange du dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (1 ,0 g, 72 %). Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-métnyl-isothiazol-5-ylaminoVpyrrolidine-l-yl1-6- oxo-2 ,3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carbox ylique (3 Od)
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 30c au produit 9b (1,0 g, 5,46 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éthanol et filtré. On obtient 251 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 2,5 % à 7,5 % de méthanol) et on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (42 mg, 10 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,26 [C20H20FN5O6S+H]+ (m/z)
F = 265°C
Exemple 16 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-mémyl-isoxazol-5-ylamino)-pynOlidine-l-yl]-
6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (3Id)
Figure imgf000035_0001
Stade A : Préparation de 31b
Figure imgf000035_0002
En utilisant le procédé décrit dans la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (0,47 g, 2,52 mmoles, 1,0 éq.) et l'acide 3-méthyl-isoxazol-5-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (0,4 g, 2,02 mmoles, 0,8 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95 :5 à 6 :4) on obtient le produit 31b sous forme d'un solide blanc (0,5 g, 67 %). Stade B : Préparation de 31 c
Figure imgf000036_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c, en substituant le produit
31b au produit 3c (0,6 g, 1,63 mmole, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (230 mg, 84 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168,43 [C8H,3N3+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit
31c au produit 4c (230 mg, 1,38 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 17 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,2 [C2oH2oFN505+H]+
F = 244°C, décomposition Exemple 17 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-ylamino)-pyrrolidine-l-yl1- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (32d)
Figure imgf000036_0002
Stade A : Préparation de 32b
Figure imgf000037_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique tert-butyl ester au produit 6 (4,25 g, 22,7 mmoles, 1,0 éq.), et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a. (3,6 g, 18,2 mmoles, 0,8 éq.). Le produit résultant brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 32b attendu sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 27 %). Stade B : Préparation de 32c
Figure imgf000037_0002
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4c en substituant le produit
32b au produit 3c (1,8 g, 4,9 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d 'un solide blanc ( 1 ,0 g, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 168,22 [C8Hi3N3O+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-(5-méthyl-isoxazol-3-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c et en substituant le produit 32c au produit 4c (1,0 g, 5,98 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré d'abord dans le méthanol et filtré, puis dans l'éthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (532 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,25 [C2oH2oFN505+H]+ (m/z) F = 263°C (décomposition)
Exemple 18 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-KS)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrroIidine-l-yl"|- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36a)
Figure imgf000038_0001
Stade A : Préparation de 34a
Figure imgf000038_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 8a en substituant l'acide (R)-
3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,1 éq.) . Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on obtient le produit 34a sous forme d'une huile incolore (1,8 g, 97 %). Stade B : Préparation de 35a
M
Q ri J
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 34a au produit 4c (1,8 g, 4,87 mmoles, 1,0 éq.) et l'acétate d'éthyle avec 20 ml de HCl 4N dans le dioxane au dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 6O0C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (780 mg, 94 %). MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 170, 15 [C7H ! jN3S+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-iïSV3-(thiazol-2-ylaminoVpwolidine-l-yl"|-2.3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé de la préparation de 10b en substituant le produit 35a au produit 9a (780 mg, 4,61 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré au méthanol puis filtré. On obtient 462 mg de produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme de solide jaune (30 mg, 17 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,18 [Ci9Hi8FN5O4S+H]+ (m/z) F = 275°C.
Exemple 19 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yll- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (36b)
Figure imgf000039_0001
Stade A : Préparation de 34b
Figure imgf000039_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant l'acide (S)-3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester au produit 6 (1 ,0 g, 5,34 mmoles, 1 ,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2). On obtient le produit 34b sous forme d'une huile incolore (1 ,8 g, 100 %). Spectre RMN 1H (CDCl3) : δ 7,60 (d, IH, J = 3,7), 7,02 (d, IH, J = 3,6), 5,73-5,62 (m,
IH), 3,40-3,31 (m, IH), 3,74-3,67 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, IH), 2,22-2,13 (m, IH), 1,57 (s, 9H), 1,46 (s, 9H). Stade B : Préparation de 35b
Figure imgf000039_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 34b au produit 3c, (1,8 g, 4,87 mmoles) avec 15 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 20 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,17 [C7H1, N3S+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-iïRV3-ftMazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl>2.3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 35b au produit 4c (900 mg, 5,32 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'eau puis filtré. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans le méthanol puis filtré et séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (440 mg, 77 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,12 [C19H18FN5O4S+H]= (m/z)
F = 245-250°C, décomposition. Exemple 20 : Acide 9-[3-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl1-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique (40)
Figure imgf000040_0001
Stade A : Préparation de 37
Figure imgf000040_0002
A une solution à -78°C du produit 14 (1 ,5 g, 8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (40 m) on ajoute 1 ,81 g de thiocarbonylimidazole (9,66 mmoles, 1 ,2 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une nuit en laissant remonter la température. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, la phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3) et on obtient le produit attendu 37 sous forme d'une huile incolore (1 ,29 g, 70 %)/. Stade B : Préparation de 38
Figure imgf000041_0001
A une solution de 1,87 g du produit 37 (8,19 mmoles, 1,0 éq.) dans 30 ml de THF anhydre on ajoute 2,3 g de triéthylamine (16,38 mmoles, 2,0 éq.) et 1,14 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine (9,33 mmoles, 1,14 éq.). Après 18 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est porté au reflux pendant une journée. Après refroidissement, les sels sont obtenus, sont filtrés et le filtrat est purifié sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange dichlorométhane- méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 38 sous forme d'une huile incolore (1,9 g, 85 %). Stade C : Préparation de 39
Figure imgf000041_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation des produits 4a-4b en substituant le produit 38 aux produits 3a-3b (1,9 g, 7,00 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile incolore (0,5 g, 42 %).
Stade D : Acide 9-r3-(4,5-dihvdro-thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé pour la préparation de 10b en substituant le produit 39 au produit
9b (500 mg, 2,92 mmoles, 2,7 éq.). Le milieu réactionnel est filtré (125 mg de produit brut).
Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (30 mg, 6,5 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 434,0 [Cl9H20FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 265-267°C, décomposition. Exemple 21 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3-(ri,2,4]triazolo-l-yl)-pyrrolidinel- -2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3- C[1.3.41triazolo-l-ylV pyrrolidine- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (44a-44b)
Figure imgf000042_0001
Stade A : Préparation de 42a-42b
\ __^ and/or \__j N-N N_.
(and/or = et/ou)
Les produits sont obtenus selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-hydfoxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester au 5(R)-3-[4-(l- cyanocyclopropan-l-yl]-5-hydroxy méthyloxazolidine-2-one (1,6 g, 8,54 mmoles, 1,0 éq.), le diéthylazodicarboxylate au tétraméthylazodicarboxamide, la triphénylphosphine à la butylphosphine et le tétrahydrofurane au benzène. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3 à 0 :1), on obtient un mélange de produits 42a-42b sous forme d'une huile incolore (845 mg, 42 %). Stade B : Préparation de 43a-43b
Figure imgf000042_0002
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b en substituant le mélange 42a-
42b au mélange 3a-3b (950 mg, 3,98 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol). Un mélange de produit 43a-43b est obtenu sous forme d'une huile jaune (555 mg, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,22 [C6H,0N4+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(TL2,41triazolo-l-yl)-pyrrolidinel- -2.3-dihvdro- 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-|3- ([ 1 ,3,4]triazolo- 1 -yl)- pyrrolidine- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
Les produits attendus sont préparés en utilisant le procédé de la préparation de 5a en substituant le mélange des produits 43a-43b au produit 4a (555 mg, 4,02 mmoles, 2,8 éq.). Le précipité est filtré et lavé à l'eau. Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et après filtration on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (371 mg, 65 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ES1+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,2 [Ci8H17FN6O4+H]+ (m/z)
F = 277-279°C
Exemple 22 : Acide 8-fluoro-3-mémyl-6-oxo-9-[3-(π.231triazolo-l-yl)-pyrrolidine]- -2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3- ([1.2,5]triazolo-l -yl)- pyrrolidine- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (49a-49b)
Figure imgf000043_0001
Stade A : Préparation de 47a-47b
Figure imgf000043_0002
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-3- [4-(l-cyanocyclopropan-l-yl]-5-méthane-sulfonyloxyméthyloxazolidin-2-one (1,6 g, 8,53 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et on obtient 47a-47b sous forme de solide blanc (1,4 g, 69 %). Stade B : Préparation de 48a-48b
Figure imgf000044_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 47a-47b au produit 3c (1,9 g, 7,97 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant avec le dichlorométhane-NFb 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un produit blanc (807 mg, 73 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 139,05 [C6H,0N4+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-fπ.2.31triazolo-l-yl)-pyrrolidine]- -2,3-dihydro- 6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique et acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-
Figure imgf000044_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation 5c en substituant le produit 48a-48b au produit 4c (800 mg, 5,79 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans Péthanol. Le précipité est filtré puis lavé au méthanol et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (641 mg, 83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 400,99 [C,8HI7FN6O4+H]+ ( m/z)
F = 278-279°C (décomposition)
Exemple 23 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l,2,31triazol-l-yl')-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (49a)
Figure imgf000044_0003
Stade A : Préparation de 47a
Figure imgf000044_0004
Le produit obtenu est préparé selon le procédé décrit dans la demande US 2003/0225107, en substituant l'acide 3-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4-(l-cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,5 g, 7,07 mmoles, 1,0 éq.)- Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit 47a sous forme d'une huile jaune (1,7 g, 100 %). Stade B : Préparation de 48a
Figure imgf000045_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4c en substituant le produit 47a au produit 3c (1,7 g, 7,07 mmoles) avec 10 ml de HCl 4N dans Ie dioxane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométahne-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 5 % de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (900 mg, 92 %).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-fπ,2.31triazol-l-vn-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxyIique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 48a au produit 4c (1,03 g, 7,45 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol, le précipité est filtré et lavé au méthanol. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (580 mg, 78 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,19 [C18Hi7FN6O4+H]+ (m/z) F = 265°C (décomposition).
Exemple 24 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(lH-tétrazol-5-yl)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (54)
Figure imgf000045_0002
Stade A : Préparation de 51 1V
Q CN
A une solution de 4,66 g d'acide 3-méthanesulfonylhydroxy-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester (18,7 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml l'acétonitrile, on ajoute 10 g de cyanure de tétrabutylammonium (37,4 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 650C toute une nuit. Après refroidissement, le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 1 :1) et on obtient le produit 51 attendu sous forme d'une huile jaune (2,9 g, 79 %). Stade B : Préparation de 52
Figure imgf000046_0001
A une solution de 1,0 g du produit 51 (5,1 mmoles, 1,0 éq.) dans 10 ml de toluène, on ajoute 0,497 g d'azoture de sodium (7,64 mmoles, 1 ,5 éq.) et du chlorhydrate de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis dilué à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographié sur silice en éluant au dichlorométhane à 5 % de méthanol et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 82 %). Stade C : Préparation de 53
Figure imgf000046_0002
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5c en substituant le produit 52 au produit 3c (1,09 g, 4,56 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml d'HCl 4N dans le dioxane. Le résidu est trituré dans le dichlorométhane puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau avec NH3
7N dans le méthanol puis évaporé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide beige (780 mg, 100 %).
Stade D : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r3-πH-tétrazol-5-ylVpyrrolidine-l-yll-2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 53 au produit 4c (780 mg, 5,61 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est versé dans l'éthanol et le précipité est filtré. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré, puis dans le méthanol et enfin dans le dichlorométhane et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (60 mg, 11 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 402,28 [C,7H16FN7θ4+H]+ (m/z)
F = 250°C (décomposition). Exemple 25 : Acide 8-fluoro-9- {3-[(furan-2-carbonyl)-aminolpyrrolidine-l-yl|-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57a)
Figure imgf000047_0001
Stade A : Préparation de 55a
Figure imgf000047_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 11 en substituant le produit 14 au produit 1 (1,0 g, 4,97 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 0 :1) et on obtient le produit 55a (1 ,29 g, 92 %) sous forme d'un solide blanc. Stade B : Préparation de 56a
Figure imgf000047_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 4c en substituant le produit 55a au produit 3c (1 ,29 g, 4,60 mmoles, 1,0 éq.) avec 10 ml de HCl 4N dans l'isopropanol et en remplaçant le dichlorométhane par l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-10 % de méthanol puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0 % à 10 % de NH3 7N dans le méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'une gomme blanche (725 mg, 87 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 181,33 [C9Hi2N2O2+H ]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-[(ruran-2-carbonyl)-amino]-pyrrolidine-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé de la préparation du produit 5a, en substituant le produit 56a au produit 4a (725 mg, 4,02 mmoles, 3,0 éq.), après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le produit brut est trituré dans l'éthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (497 mg, 84 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 443,1 [C2iH19FN4O6+H]+ (m/z)
F = 306-308°C Exemple 26 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9- [3-(3,3,3-trifluoro-propionyIamino)- Pyrrolidine-l-yll-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57c)
Figure imgf000048_0001
Stade A : Préparation de 55c
Figure imgf000048_0002
On utilise le procédé pour la préparation de 55b, en substituant le chlorure de 3,3,3- trifluoro-propionyle au chlorure de cyclopentanecarbonyle (2,3 g, 15,30 mmoles, 1,5 éq.), le produit attendu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 1 :1) on obtient le produit 55c sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 46 %). Stade B : Préparation de 56c
Figure imgf000049_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 50c au produit 3a-3b (1,4 g, 4,72 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol) et on obtient le produit 56c sous forme de sel trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune pâle (1,4 g, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 197,13 [C7HnF3N2O+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9- [3-(3 J J-trifluoro-propionylaminoVpyrrolidine-l- yl^J-dihvdro-όH-l-oxa-S^a-diaza-phénalène-S-carboxylique On utilise le procédé pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56c au produit
4a (1,4 g, 4,51 mmoles, 4,0 éq.), et obtient après évaporation à sec sous pression réduite un produit brut que l'on triture dans le méthanol puis dans le méthanol bouillant et on obtient après filtration et séchage le produit attendu sous forme d'un solide jaune (277 mg, 57 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [C]9Hi8F4N4O5+^+ (m/z)
F = 292°C (décomposition).
Exemple 27 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine- l-yl]-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57d)
Figure imgf000049_0002
Stade A : Préparation de 55d
Figure imgf000049_0003
A une solution de 1,67 g à 0°C du produit 14 (8,96 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de triéthylamine (17,93 mmoles, 2,0 éq.). Après 30 minutes, on ajoute 1,9 ml d'anhydride trifluoroacétique (13,45 mmoles, 1,5 éq.) lentement avec 20 mg de DMAP et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est ensuite dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3). On obtient le produit 55d sous forme d'une huile (2,03 g, 80 %). Stade B : Préparation de 56d
Figure imgf000050_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 55d au produit 3a-3b (2,03 g, 7,21 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est utilisé sans autre purification. Le produit 56d sous forme de sel trifluoroacétique est obtenu sous forme d'une huile jaune (2,44 g, 100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 182,91 [C6H9F3N2O+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, en substituant le produit 56d au produit 4a (1 ,2 g, 4,05 mmoles, 3,0 éq.). Le mélange réactionnel est filtré et le produit est trituré avec du méthanol bouillant puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (263 mg, 42 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 444,9 [Ci8H,6F4N4O5+H]+ (m/z) F = 281-283°C
Exemple 28 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylarninoV pyrrolidine-1 -yll-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57e)
Figure imgf000050_0002
On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation de 5a, en substituant la 3-(S)- (2,2,2)-trifluoroacétylamino-pyrrolidine au produit 4a (1 g, 3,38 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré avec du méthanol chaud puis filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (64 mg, 13 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,3 [ClgH]6F4N4θ5+H]+ (m/z)
F = 273-275°C
Exemple 29 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (57f)
Figure imgf000051_0001
On utilise le procédé déjà utilisé pour la préparation 5a en substituant la 3-(R)-(2,2,2)- trifluoroacétylamino-pyrrolidine (1,5 g, 5,06 mmoles, 3,0 éq.)au produit 4a . Le milieu réactionnel est filtré et le précipité est trituré dans le méthanol chaud puis filtré et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (375 mg, 50 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,2 [Ci8H16F4N4O^H]+ (m/z)
F = 273-275°C
Exemple 30 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(trifluorométhansulfonyl-amino)- pyrrolidine-1 -vn-2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (60a)
Figure imgf000051_0002
Stade A : Préparation de 58a
Figure imgf000052_0001
A une solution à 0°C de 1,5 g du produit 14 (8,05 mmoles, 1,0 éq.) dans du dichlorométhane (30 ml), on ajoute 3,4 ml de triéthylamine (24,16 mmoles, 3,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute lentement 1,7 ml d'anhydride trifluorométhane-sulfonique et le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est dilué ensuite avec le dichlorométhane et lavé ensuite avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (9 :1 à 6 :4) et on obtient le produit 58a attendu sous forme d'une huile jaune (1,1 g, 42 %).
Stade B : Préparation de 59a
Figure imgf000052_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation 4a-4b en substituant le produit 58a au produit 3a-3b (1,1 g, 3,45 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 15 % de méthanol).
On obtient le produit 59a attendu sous forme d'un sel d'acide trifluoroacétique sous forme d'une huile jaune (1,0 g, 87 %).
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-( trifluorométhansulfonylamino)- pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé utilisé dans la préparation de 5a en substituant le produit 59a au produit 4a (1,0 g, 3,01 mmoles, 3,5 éq.), après évaporation sous pression réduite on obtient le produit brut qui est trituré dans le méthanol chaud et filtré puis le produit obtenu est de nouveau trituré dans le méthanol bouillant, filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (30 mg, 6 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,0 [CπHi6F4N4O6S+H]+ (m/z)
F = 270-2720C Exemple 31 : Acide 8-fluoro-9-(3-méthanesulfonylamino-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo- 2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (60b)
Figure imgf000053_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation du produit 5c en substituant le produit 4c par la 3-méthanesulfonylamino pyrrolidine (1,22 g, 7,44 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis filtré. Le produit obtenu est trituré de nouveau dans un mélange dichlorométhane-méthanol et filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (390 mg, 49 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 426,87 [Ci7Hi9FN4O6S+H]+ (m/z)
F = 261 °C (décomposition)
Exemple 32 : Acide 8-fluoro-9-[(R,S)-4-hvdroxy-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75a)
Figure imgf000053_0002
Stade A : Préparation de 73 a
Figure imgf000053_0003
Le produit 73a a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)-pantolactone. Stade B : Préparation de 74a
Figure imgf000054_0001
A une solution de 1 ,0 g de 73 a (4,87 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 20 ml de méthanol, on ajoute 100 mg de palladium sur charbon et 1,95 ml de HCl 5N dans Pisopropanol (1,95 ml, 9,74 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 48 heures. On filtre le milieu réactionnel sur Celite® et évapore sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 5 % à 40 % de NH3 7N dans le méthanol) et obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (170 mg, 30 %). Stade C : Acide 9-f(R.S)-4-hvdroxy-3.3-diméthyl-pyrrolidine-l-ylV8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 74a au produit 4c (170 mg, 1,48 mmole, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu est trituré dans l'eau et filtré. Le solide obtenu est trituré dans l'éthanol, filtré et lavé au méthanol. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométahne-méthanol à 2 %, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 14 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %.
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,69 [CigH20FN3O5+H]+ (m/z)
F = 2810C (décomposition)
Exemple 33 : Acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75b)
Figure imgf000054_0002
Stade A : Préparation de 74b
Figure imgf000054_0003
74b a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (+/-)pantolactone.
Stade B : Acide 9-((R.Sy4-amino-33-dimémyl-pmolidine-l-ylV8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a, on obtient le produit 75b à partir de "UBE-4" (304 mg, 1,07 mmole, 1,0 éq.), 74b (370 mg, 3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 8 ml de pyridine et 0,24 ml de N-méthylmorpholine. (2,16 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange méthanol- triéthylamine (gradient de 0 % à 1 % de triéthylamine) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (40 mg, 21 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 376,93 [C,8H2,FN4O4+H]+ (m/z)
F = 237°C (décomposition) Exemple 34 : Acide 9-((S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyiτolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75c)
Figure imgf000055_0001
En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 5a et on obtient le produit 75c à partir de 630 mg du "UBE-4" (2,23 mmoles, 1,0 éq.), 1,1 g de (S)-4-amino-3,3-diméthyl- pyrrolidine (7,30 mmoles, 3,3 éq.) dans 20 ml de pyridine et 1,0 ml de N-méthylmorpholine (9,10 mmoles, 4,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et l'éthanol et filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (144 mg, 10 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ES1+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [Ci8H2,FN4O4+H]+ (m/z) F = 230°C (décomposition)
Exemple 35 : Acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl')-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (75d)
Figure imgf000056_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 75d à partir de 140 mg de "UBE-4" (0,50 mmole, 1,0 éq.), 200 mg de (R)-4-amino-3,3-diméthyl- pyrrolidine (1,33 mmoles, 2,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,20 ml de N-méthylmorpholine (0,91 mmole, 3,6 éq.). Le milieu est évaporé et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et filtré et séché et on obtient 60 mg du produit obtenu sous forme d'un solide jaune (31 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,4 [C18H2iFN4θ4+H]+ (m/z)
F = 222°C (décomposition)
Exemple 36 : Acide 8-fluoro-9-(3-hydroxy-3-thiazol-2-yl-pyrrolidine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (82)
Figure imgf000056_0002
Stade A : Préparation de 80
Figure imgf000056_0003
A une solution à -70°C de 0,8 ml de bromothiazole (8,77 mmoles, 1 léq.) dans le diéthyl éther, on ajoute 3,2 ml de butyl lithium 2,5 N dans l'hexane (7,98 mmoles, 1 ,0 éq.). Après 15 minutes, on ajoute une solution de 1,47 g d'acide 3-oxo-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester (7,98 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange revenir à la température ambiante après 45 minutes puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium aqueux dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On décante et la phase organique est lavée à l'eau. L'extrait organique est séché puis évaporé sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9 :1 à 7 :3) et obtient le produit 80 sous forme une d'huile jaune (1,41 g, 66 %). Stade B - préparation de 81
Figure imgf000057_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4a-4b en substituant le produit 80 aux produits 3a-3b (1,41 g, 5,21 mmoles). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme de trifluoroacétate (1 ,4 mg, 74 %). Stade C : Acide 8-fluoro-9-(3-hvdroxy-3-thiazol-2-yl-pyrroHdine-l-yl)-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénaIène-5-carboxylique (82)
En utilisant le produit décrit dans la préparation 5a, on obtient le produit 82 à partir de 475 mg de "UBE-4" (1,68 mmoles, 1,0 éq.), 1,4 g de sel d'acide trifluoroacétate 81 (5,05 mmoles,
3,0 éq.) dans 6 ml de pyridine et de 1,5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol bouillant puis filtré et séché et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (476 mg, 67 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,9 [CI9Hi7FN4O5S+H]+ (m/z)
F = 252-253°C
Exemple 37 - Acide 8-fluoro-9-f3-(l-hvdroxy-2,2,2,-trifluoroéthyl)-pyrrolidine-l-yl]-3- méthyl-6-oxo-2.3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-ρhénalène-5-carboxylique (88)
Figure imgf000057_0002
Stade A : Préparation de 84
Figure imgf000058_0001
Le produit 84 est préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026514 en substituant la 1 -benzyl-2-pyrrolidinone au l-(lR-phényl-éthyl)-pyrrolidine-2-one (7,0 g, 39,95 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 84 sous forme d'une huile brune (8,15 g, 84 %). Stade B : Préparation de 85
Figure imgf000058_0002
Le composé 85 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-l-(lR-phényl-éthyl)-pyrroldine-2-one (3,25 g, 11,99 mmoles, 1,0 éq.) et le borohydrure de potassium au borohydrure de zinc. On obtient le produit 85 sous forme d'une huile jaune (2,95 g, 89 %). Stade C : préparation de 86
Figure imgf000058_0003
Le composé 86 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 84 à la 3-(2,2,2-trifluoro-l-hydroxy-éthyl)-l-(lR-phényl-éthyl)- pyrrolidine-2-one (2,95 g, 10,79 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 86 sous forme d'une huile jaune (2,68 g, 94 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 260,17 [C13H16F3NO+H]+ (m/z) Stade D : Préparation de 87
Figure imgf000059_0001
A une solution de 1,7 g du produit 86 (6,55 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 200 mg de palladium sur charbon et 3,0 ml d'HCl 5N dans l'isopropanol (15 mmoles, 2,3 éq.) . Le milieu réactionnel est hydrogéné sous 8 bars et à 40°C pendant 24 h. Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 5 % à 20 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (208 mg, 15 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 170,1 []C6H,0F3N0+H]+ (m/z)
Stade E : Acide 8-fluoro-9-f3-(l-hvdroxy-2,2,2,-trifluoroéthylVpyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (88)
Figure imgf000059_0002
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 88 à partir de 300 mg de "UBE-4" (1 ,06 mmole, 1,0 éq.) et 707 mg du produit 87 sous forme de chlorhydrate (3,44 mmoles, 3,2 éq.) dans 10 ml de pyridine et 0,80 ml de triéthylamine (5,73 mmoles, 5,4 éq.). Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange de dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (19 mg, 7 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,3 [C18H 17F4N3O5+H]+ (m/z)
F = 308-310°C
Exemple 38 : Acide 8-fluoro-9-r3-(hvdroxy-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-
6-oxo-23-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92)
Figure imgf000060_0001
Stade A : Préparation de 89
Figure imgf000060_0002
Le produit 89 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant l'acide 3-hydrométhyl-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester au benzyloxycarbonyl- pyrrolidine-3-yl-méthanol (3,4 g, 17,06 mmoles, 1 ,0 éq.). On obtient le produit 89 sous forme d'une huile jaune (2,15 g, 82 %). Stade B : Préparation de 90
Figure imgf000060_0003
Le produit 90 a été préparé selon le procédé décrit dans WO 2005/026154 en substituant le produit 89 au benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-thiazol-2-yl-méthanol (2,15 g, 10,79 mmoles, 1 ,0 éq.)- Le produit 89 a été obtenu sous forme d'une huile jaune (2,39 g, 78 %). Stade C : Préparation de 91
Figure imgf000060_0004
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 4a-4b et en substituant le produit de
89 au produit 3a-3b (1,65 g, 5,80 mmoles), on obtient le produit neutre qui est chromatographié sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 20 % puis dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol 20 %, et on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 185,02 [C8Hi2N2OS+H]+ (m/z)
Stade D : Acide 8-fluoro-9-[3-(hvdroxy-thiazol-2-yl-méthyl*)-pyrrolidine-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-23-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (92)
En utilisant le procédé décrit dans la préparation de 1 Ob mais en substituant le produit 91 au produit 9b (1 ,3 g, 7,05 mmoles, 3,6 éq.). Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant et filtré et séché et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (610 mg, 70 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,9 [C2oH,9FN4θ5S+H]+ (m/z) F = 215-217°C
Exemple 39 : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl1-8-fluoro-3-méthyl-6- oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96)
Stade A : Préparation de 93
Figure imgf000061_0001
A une solution à 0°C de 2,35 g du produit 90 (8,26 mmoles, 1,0 éq.) dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,3 ml de triméthylamine (16,50 mmoles, 2,0 éq.) et 1,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle (16,80 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité et maintenu sous agitation à température ambiante pendant six heures puis lavé d'abord avec une solution IN d'acide chlorhydrique aqueux puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est dissous dans du diméthylformamide et on ajoute 2,7 g d'azoture de sodium (41,53 mmoles, 5,0 éq.). Le milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 16 heures. On ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7 :3) et on obtient 2,1 g du produit attendu 93 sous forme d'une huile jaune. Stade B : Préparation de 94
Figure imgf000062_0001
Le produit 94 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1 182202 en substituant le produit 93 au 4-(R)-[I -azido-l-(thiazol-2-yl)méthyl]-l-[l-(R)-phényléthyl]-2-pyrrolidinone (1,5 g, 4,84 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 94 attendu sous forme d'une huile incolore (1,3 g, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 384,3 [Ci8H29N3O4S+H]+ (m/z) Stade C : Préparation de 95
Figure imgf000062_0002
Le produit 95 a été préparé selon le procédé décrit dans EP 1 182 202 en substituant le produit 94 au 3-(R)-[I -tert-butoxy carbonylamino-l-(thiazol-2-yl)méthyl]-l- benzyloxycarbonyl pyrrolidine (1,3 g, 3,39 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit 95 sous forme de di-trifluoroacétate sous forme d'une huile (1,35 g, 100 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,1 [C8H,3N3S+H]+ (m/z).
Stade D : Acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthvπ-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (96)
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 5a, on obtient le produit 96 à partir de 80 mg de "UBE-4" (0,28 mmole, 1,0 éq.) et de 200 mg du produit 90 (0,49 mmoles, 1,7 éq.) dans 5 ml de pyridine et 1,3 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié sur chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol 5 % et on obtient le produit attendu sous forme d'un produit jaune (34 mg, 27 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,1 [C20H20FN4O5S+H]+ (m/z). F = 233-235°C
Exemple 40 : Acide 9-(3-[(Z/E)-méthoxyimino"|-pyrrolidine-l-vπ-8-fluoro -3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105)
Figure imgf000063_0001
Stade A : Préparation de 103
Figure imgf000063_0002
A une solution à -78°C de 0,5 ml de chlorure d'oxalyle (5,73 mmoles, 2,2 éq.) dans 30 ml de dichlorométhane on ajoute 0,75 ml de diméthylsulfoxyde (10,58 mmoles, 4,0 éq.) et une solution de 1,16 g d'acide 9-(3-hvdroxy-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique benzyl ester (2,64 mmoles, 1 ,0 éq.) préparé selon le procédé décrit dans « yokose 1989 -19 dans 30 ml de dichlorométhane. Après 1 heure à -78°C, on ajoute 2,2 ml de triéthylamine (15,78 mmoles, 6,0 éq.). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure à -78°C puis 1 heure à la température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau, l'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1,15 g du produit 103 sous forme d'un solide beige (100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 438,3 [C23H20FN3O5+H]+ (m/z) Stade B : Préparation de 104
Figure imgf000063_0003
A une suspension de 1,15 g du produit 103 (2,63 mmoles, 1,0 éq.) dans 25 ml d'éthanol et 15 ml de THF, on ajoute 820 mg de chlorhydrate de méthoxylamine puis une solution de 750 mg de bicarbonate de sodium (8,93 mmoles, 3,4 éq.) dans 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 4O0C pendant 16 heures. On concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau. L'extrait organique est séché puis concentré à sec sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (1,19 g, 97 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 467,4 [C24H22FN4O5+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl|-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihvdro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (105)
A une suspension de 1,19 g du produit 104 (2,55 mmoles, 1,0 éq) dans 25 ml de dichlorométhane et 10 ml de méthanol, on ajoute 300 mg de palladium sur charbon à 10 % (0,25 mmole, 0,1 éq.). On soumet le mélange à une hydrogénation à la température et pression ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis concentré à sec. Le résidu est trituré dans le méthanol et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient 800 mg de produit obtenu sous forme d'un solide jaune (83 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 377,2 [Ci6HπFN4O5+H]+ (m/z)
F = 241-243°C
Exemple 41 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylamino]-pipéridine-l-yl]-2,3- dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique ( 108a)
Figure imgf000064_0001
Stade A : Préparation de 106a
Figure imgf000064_0002
Dans un tube scellé, on dégaze 30 ml de toluène sec pendant 15 minutes par de l'argon, on ajoute 114 mg d'acétate de palladium (0,17 mmole, 0,04 éq.) et 106 mg de 2,2'- bis(diphénylphosphino)-l,l '-binaphtyle racémique (106 mg, 0,17 mmole, 0,04 éq.). On dégaze le mélange à l'argon pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 500 mg de 2- chloropyrazine (500 mg, 4,37 mmole, 1 ,0 éq.) et on ajoute du 4-amino-l -Boc-pipéridine (1 ,05 g, 5,24 mmoles, 1,2 éq.) ainsi que 587 mg de tert-butylate de sodium (6,1 1 mmoles, 1,4 éq.) Le mélange est maintenu sous agitation à 70°C pendant toute une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,0 g de produit attendu (82 %). Stade B : Préparation de 107a
Figure imgf000065_0001
On utilise le « procédé général B » en substituant l'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane à l'acide trifluoroacétique, pour déprotéger 1.14 g du produit 106 a (5,03 mmoles, 1,0 éq.). Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométane NH 3 7N dans le méthanol (gradient de 5 à 20 % de NH3 7N dans le méthanol) et on obtient le produit attendu 107a (900 mg, X%).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 179,24 [C9HMN4+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pyrazine-2-ylaminoVpipéridine-l-yl'|-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique Selon le « procédé général A », "UBE-4" (355 mg, 1 ,26 mmole, 1,0 éq.) sont couplés avec 900 mg du produit 107a (5,05 mmoles, 4,0 éq.) et 0,28 ml de N-méthylmorpholine (2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (67 mg, 12 %).
HPLC (gradient 5 %-80 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 % HCOOH) : 441,14 [C2,H2iFN6θ4+H]+ (m/z)
F = 2390C (décomposition)
Exemple 42 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f4-(pyrazine-2-ylamino)-pipéridine-l-yl]-2,3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b)
Figure imgf000065_0002
Stade A : Préparation de 106b
Figure imgf000066_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 107a en substituant la 2- chloropyrazine à la 2-chloropyridine (4,4 mmoles). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant en mélange avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :1) et on obtient 1 ,2 g du produit attendu 106b (98 %). Stade B : Préparation de 107b
Figure imgf000066_0002
On opère selon le « procédé général B », on déprotège 1 ,2 g du produit 106b (4,31 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane - 7N NH3 dans le méthanol (gradient de 0 % à 20 % de 7N NH3 dans le méthanol) et on obtient 1,0 g de produit attendu 107b (100 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 178,18 [CiOH,5H3+H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(pwazine-2-ylamino)-pipéridine-l-yl1-2,3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (108b)
Selon le « procédé général A », 530 mg d' UBE-4 (1,88 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 1,0 g du produit 107b (5,54 mmoles, 3,0 éq.) et 0,41 ml de N-méthylmorpholine (3,76 mmoles, 2,0 éq.). Le résidu est trituré dans le méthanol chaud et un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit obtenu sous forme d'un solide jaune (80 mg, 10 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 440,1 [C22H22FN5O4+H]+ (m/z)
F = 264°C (décomposition) Exemple 43 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-f4-(thiazol-2-ylamino>pipéridine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (1 11)
Figure imgf000067_0001
Stade A : Préparation de 109
Figure imgf000067_0002
A une solution à 0°C de 4-hydroxy-l-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (1,5 g, 7,45 mmoles, 1,2 éq.) dans 20 ml de THF, on ajoute 2,4 g de triphénylphosphine (9,31 mmoles, 1,5 éq). Après dissolution, on ajoute goutte à goutte 4 ml de d'azo-dicarboxylate de diéthyle dans le toluène à 40 % (9,31 mmoles, 1,5 éq.) puis 1,2 g d'acide thiazol-2-yl-carbamique, tert-butyl ester (5,99 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, et le résidu neutre est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange cyclohexane-actétate d'éthyle (95 :5 à 85 :15) et on obtient le produit 109 sous forme d'une gomme incolore (1,95 g, 85 %).
Stade B : Préparation de 110
Figure imgf000067_0003
On dissout 1 ,95 g du produit 109 (5,08 mmoles) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 10 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le milieu est maintenu sous agitation à la température ambiante 6 heures puis à 60°C pendant une heure en présence de quelques gouttes d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice, en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient dé 5 % à 10 % de méthanol) puis dichlorométhane - NH3 7N dans le méthanol (gradient de 20 % à 50 % de NHC3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (875 mg, 93 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 184,18 [C8H13N3S+H]+ (m/z) Stade C : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[4-(thiazol-2-ylamino)-pipéridine-l-vn-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (111)
On opère selon le « procédé général A », et 336 mg de "UBE-4" (1,19 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 875 mg du produit 110 (4,77 mmoles, 4,0 éq.) et 1 ml de N- méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans l'eau puis filtré. On obtient 227 mg du produit brut. Un échantillon analytique est obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 5 % de méthanol) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (36 mg, 7 %).
HPLC (gradient 5 % - 80 % ACN dans H2O) : > 99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 445,9 [C2oH20FN504S+H]+ (m/z)
F = 280°C
Exemple 44 : Acide 8-fluoro-9-(4-[(furan-2-carbonyl)amino]-pipéridine-l-yll-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114)
Figure imgf000068_0001
Stade A : Préparation de 112
Figure imgf000068_0002
On opère selon le « procédé général C » et on obtient le produit 112 au départ de 3,7 g de 4-Amino-l-Boc-piperidine (18,60 mmoles, 1,0 éq.), 5,1 g de EDCl (27,88 mmoles, 1,5 éq.), 3,61 g de HOBt (27,88 mmoles, 1,5 éq.) et 2,5 g d'acide furan-2-carboxylique (22,30 mmoles, 1,2 éq.). Le milieu réactionnel est lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8 :2 à 0 :1) et on obtient le produit 1 12 attendu sous forme d'une huile incolore (5,1 g, 97 %). Stade B : Préparation de 113
Figure imgf000068_0003
On opère selon le « procédé général B », pour déprotéger 5,1 g du produit 112 (17,32 mmoles, 1,0 éq.). Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol à 10 % puis dichlorométhane - NH3 7N dans le méthanol
(gradient de 10 % à 30 % de NH3 7N dans le méthanol), on obtient le produit 113 sous forme d'une mousse blanche (3,0 g, 89 %).
Stade C : Acide 8-fluoro-9-(4-lYmran-2-carbonvDaminol-pipéridine-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (114)
On opère selon le « procédé général A », 340 mg de "UBE-4" (1,20 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg du produit 113 (3,60 mmoles, 3,0 éq.) et 1 ml de N- méthylmorpholine. Le résidu est trituré dans le méthanol et filtré, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (175 mg, 32 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 457,0 [C22H21FN5O6+H]++ (m/z)
F = 293-295°C
Exemple 45 : Acide 9-(ri.4'lbipipéridinyl-l '-vn-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2.3-dihydro-6H-l- oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (115)
Figure imgf000069_0001
On opère selon le « procédé général A », 391 mg d' "UBE-4" (1,39 mmoles, 1,0 éq.) sont couplés avec 700 mg de (N-(4-pipéridino)pipéridine (disponible dans le commerce) (4,16 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de pyridine et 0,3 ml de N-méthylmorpholine (2,77 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (gradient de 2,5 % à 10 % de méthanol). On obtient le composé attendu sous forme de produit jaune (65 mg, 11 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O : > 99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 431,27 [C22H27FN4O4+H]+ (m/z)
F = 2490C (décomposition)
Exemple 46 : Acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-(4-(pyrrolidine-l-yl)-pipéridine-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylïque (1 16)
Figure imgf000070_0001
On opère selon le « procédé général A », 300 mg de "UBE-4" (1,06 mole, 1,0 éq.) sont couplés avec 500 mg de (4-(l-pyrrolidinyl)pipéridine (disponible dans le commerce) (3,24 mmoles, 3,0 éq.) dans 5 ml de N-méthylmorpholine. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol blanc pour donner le produit attendu sous forme d'un solide jaune (240 mg, 54 %)
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 417,0 [C21H25FN4O4+H]+ (m/z)
F = 267-269°C.
Exemple 47 : acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl1- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (117)
Figure imgf000070_0002
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 117 au départ du produit
8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 56e (340 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant. On obtient après filtration et séchage le composé attendu sous forme d'un solide jaune (25 mg, 15 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,05 [C,8H17F3N4O5+H]+ (m/z)
F. = 31O0C (décomposition).
Exemple 48 : Acide 3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (1 18)
Figure imgf000071_0001
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 118 au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (480 mg, 1,21 mmol, 3,2 eq) dans 2,5 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 4,8 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol bouillant et purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 13 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 414,0 [C,9H,9N5O4S+H]+ (m/z)
F. = 275°C (décomposition).
Exemple 49 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-3-methyl-6-oxo-2,3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique
Figure imgf000071_0002
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit X au départ du produit 8-des-fluoro-9-fluoro correspondant (préparé selon le procédé décrit dans US-4 801 584) (80 mg, 0,30 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 56e (200 mg, 1,33 mmoles, 4,4 éq.) dans 3 ml de pyridine anhydre et 0,3 ml de N-méthylmorpholine (2,73 mmoles, 9,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans du méthanol, puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (11 mg, 12 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 359,0 [Ci8H22N4O4+H]+ (m/z)
F = 258°C (décomposition).
Exemple 50 : acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2<2,2-trifluoro-acétylamino)- Pyrrolidine-l-yll-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (121)
Figure imgf000072_0001
Stade A : Préparation de 119
Figure imgf000072_0002
On agite une suspension de « UBE4 » (10 g, 35,43 mmol, 1,0 eq) dans 200 ml d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium à 95°C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à température ambiante puis on ajoute une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à précipitation. On filtre le précipité, le lave à l'eau puis à l'éther éthylique, le sèche et on obtient le composé attendu sous la forme d'un solide blanc (9,1 g, 95 %).
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 271,0 [CπH8F2N2O4+H]+ (m/z) Stade B : Préparation de 120
Figure imgf000072_0003
Dans un tube scellé, on met en suspension 1,5 g du produit 1 19 (5,55 mmol, 1,0 eq) et 40 ml d'acétaldéhyde (715 mmol) dans 100 ml de dioxane anhydre. On agite le mélange réactionnel à 110°C pendant 18 heures. On refroidit à température ambiante, on filtre le précipité, le lave à l'éthanol puis à l'éther éthylique et le sèche. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (1 ,1 g, 69 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 297,0 [C13H10F2N2O^H]+ (m/z)
Stade C : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-rrS)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine- 1 -yl]-2.3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5 -carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 120 (0,34 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (300 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le méthanol. On filtre, sèche et obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (54 mg, 35 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 459,3 [Ci9H18F4N4O5+H]+ (m/z) F= 242-245°C.
Exemple 51 : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(SV3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)- Pyrrolidine-l-yl1-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-ρhénalène-5-carboxylique (123)
Figure imgf000073_0001
Stade A : Préparation de 122
Figure imgf000073_0002
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 122 à partir de 500 mg du produit 119 (1,85 mmol, 1,0 eq) et de 6,2 ml d'acétone anhydre (89 mmol) dans 20 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (610 mg, 100 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 311 , 1 [C,4Hi2F2N2O4+H]+ (m/z)
Stade B : acide 8-fluoro-2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(SV3-f2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yl1-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit recherché au départ de 100 mg de produit 122 (0,32 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (280 mg, 0,96 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice puis trituré dans l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (35 mg, 23 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 473,2 [C20H20F4N4O^H]+ (m/z) F = 217-219°C.
Exemple 52 : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-|YS)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylaminoV pyrrolidine-l-vn-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (126)
Figure imgf000074_0001
Stade A : Préparation de 124
Figure imgf000074_0002
Le composé a été préparé selon le procédé décrit dans le brevet US4801584. Stade B : Préparation de 125
Figure imgf000074_0003
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit recherché à partir de 400 mg du produit 124 (1,43 mmol, 1,0 eq) et de 12,0 ml d'acétaldéhyde (214 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (305 mg, 77 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 279,0 [Ci3H1 iFN2O4+H]+ (m/z)
Stade C : acide 2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine- 1 -yl]-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 126 au départ de 100 mg de produit 125 (0,36 mmol, 1,0 eq.) et du produit 56e (210 mg, 1,95 mmol, 2,9 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (21 mg, 13 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH) : 441 ,2 [Ci9H19F3N4O^H]+ (m/z)
F = 260°C.
Exemple 53 : acide 2,2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-f(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylaminoV pyrrolidine- 1 -yll-2,3-dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (128)
Figure imgf000075_0001
Stade A : Préparation de 127
Figure imgf000075_0002
En utilisant le procédé décrit pour la préparation de 120, on obtient le produit 127 à partir de 400 mg du produit 124 (1 ,43 mmol, 1 ,0 eq) et de 4 ml d'acétone anhydre (57,3 mmol) dans 30 ml de dioxane anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est trituré dans le méthanol bouillant, filtré puis séché. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (338 mg, 70 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 293,1 [Ci4Hi3FN2O4+H]+ (m/z)
Stade B : acide 2.2-diméthyl-3-méthyl-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acétylamino)- pyrrolidine-l-yl]-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 128 au départ de 1 10 mg de produit 127 (0,38 mmol, 1 ,0 eq.) et du produit 56e (340 mg, 1 ,15 mmol, 3,0 eq) dans 2 ml de pyridine anhydre et 0,2 ml de N-méthylmorpholine (1 ,82 mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par chromatographie sur silice. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 12 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 455,1 [C20H2 ,F3N4O5+H]+ (m/z) F = 283°C. Exemple 54 : Acide 8-fluoro-2-méthyl-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)- Pvrrolidine-l-yll-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique (129)
Figure imgf000076_0001
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 129 au départ du produit 120 (300 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq.) ; et du produit 35b (620 mg, 3,03 mmol, 3,0 eq) dans 6 ml de pyridine anhydre et 0,6 ml de N-méthylmorpholine (5,05mmol, 5,0 eq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 0 à 5 % de méthanol). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (50 mg, 15 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,0 [C2oH2oFN504S+H]+ (m/z)
F. = 224-226°C.
Exemple 55 : acide 8-fluoro-2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l- vll-2,3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (130)
Figure imgf000076_0002
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 130 au départ de 200 mg de produit 112 (0,64 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (770 mg, 1,93 mmoles, 3,0 éq.) dans 4 ml de pyridine anhydre et 0,35 ml de N-méthylmorpholine (3,20 mmoles, 5,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur silice puis par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (8 mg, 3 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,10 [C21H22FN5O4S+H]+ (m/z) F = 235-237°C.
Exemple 56 : acide 2.3-diméthyl-6-oxo-9-[(RV3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-vn-2,3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (131)
Figure imgf000077_0001
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 131 au départ de 190 mg de produit 125 (0,36 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (860 mg, 2,16 mmoles, 3,2 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et 0,5 ml de N-méthylmorpholine (4,55 mmol, 6,7 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (100 :0 à 96 :4) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 7 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 428,0 [C20H2iN5O4S+H]+ (m/z)
F = 260-263°C.
Exemple 57 : acide 2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino')-pyrrolidin-l-yll-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (132)
Figure imgf000077_0002
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 132 au départ de 200 mg de produit 127 (0,68 mmoles, 1 ,0 éq.) et du produit 35b (870 mg, 2,19 mmoles, 3,2 éq.) dans 5 ml de pyridine anhydre et 0,5 ml de N-méthylmorpholine (4,55 mmol, 6,7 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (21 mg, 7 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) 442,0 [C2IH23N5O4S+H]+ (m/z) F = 287°C (décomposition).
Exemple 58 : acide 2.2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(RV3-(thiazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l-vn-2.3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique (134)
Figure imgf000078_0001
Stade A : préparation de 133
Figure imgf000078_0002
En utilisant le procédé de préparation de 120, on obtient le produit 133 au départ de 2,0 g de produit 1 19 (7,40 mmoles, 1,0 éq.), de 6,6 mL de diéthoxy acétate d'éthyle (89 mmoles) et de 0,5 ml d'acide trifluoroacétique (6,70 mmoles, 0,9 éq.) dans 80 ml de dioxane anhydre. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (2,0 g, 76 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >85 %
MS (ESI+) (+ 0.1 % HCOOH) : 355.1 [C15Hi2 F2N2O6+H]+ (m/z)
Stade B : acide 2,2,3-triméthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thia2θl-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 134 au départ de 300 mg de produit 133 (0,84 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (720 mg, 2,42 mmoles, 3,0 éq.) dans 6 ml de pyridine anhydre et 0,45 ml de N-méthylmorpholine (4,20 mmoles, 5,0 éq.). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans le méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (13 mg, 3 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) 504,05 [C22H22FN5O6S+H]+ (m/z) F = 287°C.
Exemple 59 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidin-l -yl)-8-fluoro-2,3-diméthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (135)
Figure imgf000079_0001
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 135 au départ du produit 120 (230 mg, 0,78 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 74b (200 mg, 1,33 mmoles, 1,7 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (250 mg, 2,23 mmoles, 2,9 éq.)- Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (105 mg, 34 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 391,0 [Ci9H23FN4O4+H]+ (m/z) F = 212-214°C.
Exemple 60 : acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-2,2,3-triméthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (136)
Figure imgf000079_0002
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 136 au départ de 220 mg de produit 112 (0,71 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 74b (200 mg, 1,33 mmoles, 1,9 éq.) dans 4 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (250 mg, 2,23 mmoles, 3,1 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (110 mg, 38 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 405,0 [C2OH25FN4O4+^* (m/z)
F = 255-257°C.
Exemple 61 : acide 9-[(S)-3,3-diméthyl-4-(thia2θl-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-flυoro-3- méthyl-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (141)
Figure imgf000079_0003
Stade A : préparation de 137
Figure imgf000080_0001
137 a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, en utilisant au départ la (S)-pantolactone. Stade B : préparation de 138
Figure imgf000080_0002
Le composé 138 est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation du produit 8a en substituant le produit 137 au produit 6. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) et obtient le produit 138 sous forme d'une mousse brune (385mg, 25%). Stade C : préparation de 139
Figure imgf000080_0003
On dissout le produit 138 (380 mg, 0,98 mmoles, 1,0 éq.) dans 5 ml de chloroforme anhydre et on ajoute 0,28 ml de benzylchloroformate (1,99 mmoles, 2,0 éq.). Le mélange est agité à 60°C pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (10 :0 à 9 :1) et on obtient le produit 139 attendu sous forme d'une huile jaune pâle (307 mg, 70 %).
Stade D : préparation de 140
Figure imgf000080_0004
On dissout le produit 139 (300 mg, 0,70 mmoles, 1,0 éq.) et de l'iodure de sodium (420 mg, 2,80 mmoles, 4,0 éq.) dans 5 ml de d'acétonitrile anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,35 ml de chlorotriméthyl silane (2,77 mmoles, 4,0 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 5 ml de méthanol et puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) suivi d'une colonne SCX et on obtient le produit 140 attendu sous forme d'une huile brune (85 mg, 61 %).
Stade E : acide 9-r(SV3.3-diméthyl-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2.3-dihydro-6H-l-oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 141 au départ de 65 mg d' «UBE-4 » (0,23 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 140 (80 mg, 0,41 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5ml de pyridine anhydre et ImI d'acétonitrile en présence de DABCO (50 mg, 0,45 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (23 mg, 22 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,5 [C2iH22FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 265°C (décomposition).
Exemple 62 : acide 9-[(R)-3,3-diméthyl-4-(thiazol-2-ylamino')-pyrrolidin-l-yl]-8-fluoro-3- méthyl-6-oxo-23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (146)
Figure imgf000081_0001
Stade A : préparation de 142
Figure imgf000081_0002
142 a été préparé selon le procédé décrit par Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35,
(22), 4205-13, en utilisant au départ la (R)-pantolactone. Stade B : préparation de 143
Figure imgf000081_0003
Le composé 143 est obtenu en suivant le procédé décrit dans la préparation de 8a en substituant le produit 142 au produit 6. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 93 :7) et obtient le produit 143 sous forme d'une huile jaune (865 mg, 22%). Stade C : préparation de 144
Figure imgf000082_0001
En utilisant le procédé de préparation de 139, on obtient le produit 144 au départ de 143 (860 mg, 1,13 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 9 :l) et on obtient le produit 144 attendu sous forme d'une huile incolore (445 mg, 91 %). Stade D : préparation de 145
Figure imgf000082_0002
En utilisant le procédé de préparation de 140, on obtient le produit 145 au départ de 144
(420 mg, 0,97 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-méthanol (10 :0 à 9 :1) suivi d'une colonne SCX et on obtient le produit 140 attendu sous forme d'une huile incolore
(165 mg, 86 %).
Stade E : acide 9-[(R)-3,3-diméthyl-4-('thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 146 au départ de
115 mg d' «UBE-4 » (0,41 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 145 (160 mg, 0,81 mmoles, 2,0 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (90 mg, 0,80 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé avec de l'acétonitrile. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (67 mg, 36 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 460,53 [C21H22FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 271-273°C. Exemple 63 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((R)-3-[l,231triazol-l-yl-pyrrolidin-l-yl)-2,3- dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (149)
Figure imgf000083_0001
Stade A : préparation de 147
Figure imgf000083_0002
f .N Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3-(S)-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4- (l-cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,1 g, 5,20 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane- méthanol (100 :0 à 97 :3) et on obtient 142 sous forme d'une huile orange (681 mg, 55 %). Stade B : préparation de 148
Figure imgf000083_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 147 (680 mg, 2,85 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3c avec 17 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le produit brut obtenu est utilisé par la suite sans purification ultérieure.
Stade C : acide δ-fluoro-S-méthyl-ό-oxo-g-ffRVS-fl^.Sitriazol-l-yl-pyrrolidin-l-vπ^J- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique
Figure imgf000083_0004
f ,N On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 148
(400 mg, 2,30 mmoles, 4,0 éq.) au produit 4c. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (20 mg, 22 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,4 [C,8H17FN6O4+H]+ (m/z) F = 235°C (décomposition) Exemple 64 : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((S)-3-π.2.31triazol-l-yl-pyrrolidin-l-ylV2.3- dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (152)
Figure imgf000084_0001
Stade A : préparation de 150
Figure imgf000084_0002
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant l'acide 3- (R)-azido-pyrrolidine-l-yl carbamique, tert-butyl ester à la 5(R)-azidométhyl-3-[4-(l- cyanocyclopropan-l-yl)phényl]oxazolidin-2-one (1,1 g, 5,2 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est utilisé par la suite sans purification ultérieure (550 mg, 44%). Stade B : préparation de 151
Figure imgf000084_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 4c en substituant le produit 150 (550 mg, 2,30 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3c avec 14 ml de HCl 4N dans le dioxane. Le produit brut obtenu est utilisé par la suite sans purification ultérieure.
Stade C : acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-((SV3-ri.2,31triazol-l-yl-pyrrolidin-l-vn-2.3- dihvdro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxvlique
Figure imgf000085_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c en substituant le produit 151 (400 mg, 2,30 mmoles, 4,0 éq.) au produit 4c. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (30 mg, 33 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : > 90 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 401,4 [Ci8Hi7FN6O4+H]+ (m/z)
F = 235°C (décomposition) Exemple 65 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R)-3-(3-methyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l- yll-6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (155)
Figure imgf000085_0002
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 8a, en substituant l'acide 3- (S)-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,2 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3- yl carbamique, tert-butyl ester (880 mg, 4,4 mmoles, 1,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 148 sous forme d'une huile rosé pâle (760 mg, 43%). Stade B : Préparation de 154
Figure imgf000086_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 153 (720 mg, 1,96 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 2 ml d'acide trifluoroacétique dans 20 ml de dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 TN dans le méthanol (gradient de 0% à 10% de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile brune (53 mg, 16 %). Stade C : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R')-3-(3-méthyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 155 au départ de 50 mg d' «UBE-4 » (0,18 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 154 (50 mg, 0,30 mmoles, 1,7 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (50 mg, 0,45 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de Péther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (53 mg, 68 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,5 [C20H20FN5O5+H]+ (m/z) F = 255-257°C.
Exemple 66 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(SV3-(3-methyl-isoxazol-5-ylamino)-pyrrolidin-l- yl1-6-oxo-2.3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (158)
Figure imgf000086_0002
Stade A : préparation de 156
Figure imgf000086_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(R)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,2 éq.) à l'acide 3- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester, et l'acide 5-méthyl-isoxazol-3-yl carbamique, tert-butyl ester au produit 7a (880 mg, 4,4 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 8 :2) et on obtient le produit 151 sous forme d'une huile incolore (840 mg, 46%). Stade B : Préparation de 157
Figure imgf000087_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 156 (800 mg, 2,18 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 2ml d'acide trifluoroacétique dans 20 ml de dichlorométhane. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange dichlorométhane-NH3 7N dans le méthanol (gradient de 0% à 10% de NH3 7N dans le méthanol). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile brune (178 mg, 49 %). Stade C : acide 8-Fluoro-3-méthyl-9-[(S)-3-(3-méthyl-isoxazol-5-yIaminoVpyrrolidin-l-yl]-6- oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 158 au départ de 150 mg d' «UBE-4 » (0,53 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 157 (170 mg, 1,02 mmoles, 1,9 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (150 mg, 1,34 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé et le solide obtenu est trituré dans du méthanol et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (182 mg, 78 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 430,4 [C20H20FN5O5+H]+ (m/z)
F = 255-257°C. Exemple 67 : acide 8-fluoro-9-r(SV3-(lH-imidazol-2-ylaminoVpyrrolidin-l-vn-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (163)
Figure imgf000087_0002
Stade A : préparation de 159
Figure imgf000088_0001
A une solution de sulfate de 2-amino-imidazole (10,0 g, 37,84 mmoles, 1,0 éq.) dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) est ajoutée une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (16,5 g, 75,60 mmoles, 2,0 éq.) dans 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. La phase organique est ensuite isolée par décantation puis lavée avec de l'eau, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu sous forme d'un solide rosé (11,2 g, quant.) est utilisé sans purification ultérieure. Stade B : préparation de 160
Figure imgf000088_0002
En utilisant le procédé de préparation de 7a, on obtient le produit 160 au départ de 159 (11,2 g, 37,84 mmoles, 1,0 éq.). On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 160 attendu sous forme d'un solide jaune (3,7 g, 35 %). Stade C : préparation de 161
Figure imgf000088_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(R)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (545 mg, 2,91 mmoles, 1,5 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et le produit 160 (550 mg, 1,94 mmoles, 1 ,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 7 :3) et on obtient le produit 161 sous forme d'une huile incolore (455 mg, 52%). Stade D : préparation de 162
Figure imgf000089_0001
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 161 (450 mg, 0,99 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 0,8 ml d'acide trifluoroacétique dans 10 ml de dichlorométhane. Le milieu est co-évaporé avec du méthanol puis trituré dans du Péther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (325 mg, 66 %).
Stade E : acide 8-fluoro-9-[(SV3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-vn-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 163 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 162 (305 mg, 0,62 mmoles, 1,8 éq.) dans 1 ml de pyridine anhydre et 2 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (80 mg, 0,71 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le résidu obtenu est purifié sur colonne SCX, puis le solide obtenu est trituré dans du méthanol à chaud et filtré. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (24 mg, 16 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 415,48 [Ci9Hi9FN6O4+H]+ (m/z)
F = 245°C (décomposition).
Exemple 68 : acide 8-fluoro-9-f(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6- oxo-2,3 -dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénal ène-5-carboxylique
Figure imgf000089_0002
Stade A : préparation de 164
Figure imgf000089_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation de 8a, en substituant l'acide 3-(S)- hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester (990 mg, 5,29 mmoles, 1,5 éq.) à l'acide 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carboxylique, tert-butyl ester, et le produit 160 (1,0 g, 3,53 mmoles, 1,0 éq.) au produit 7a. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 6 :4) et on obtient le produit 164 sous forme d'une mousse blanche (1,2 g, 75%). Stade B : préparation de 165
Figure imgf000090_0001
On utilise le procédé décrit pour l préparation de 4a, en substituant le produit 164 (675 mg, 1,49 mmoles, 1,0 éq.) au produit 3a avec 1,2 ml d'acide trifluoroacétique dans 15 ml de dichlorométhane. Le milieu est co-évaporé avec du méthanol puis trituré dans du l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (484 mg, 66 %). Stade C : acide 8-fluoro-9-[(R')-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 166 au départ de 140 mg d' «UBE-4 » (0,50 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 165 (460 mg, 0,93 mmoles, 1,9 éq.) dans 1,5 ml de pyridine anhydre et 3 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (110 mg, 0,98 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le résidu obtenu est purifié sur colonne SCX puis sur colonne de Séphadex® LH-20. Le solide obtenu est trituré dans de l'eau, du méthanol puis de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (44 mg, 21%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 415,49 [C,9H,9FN6O4+H]+ (m/z)
F = 225°C (décomposition).
Exemple 69 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-f(R)-3-(méthyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yl1- 6-oxo-2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3.3a-diaza-phénalène-5-carboxylique ( 170)
Figure imgf000090_0002
Stade A : préparation de 167
Figure imgf000090_0003
En utilisant le procédé de préparation de 7a, on obtient le produit 167 au départ de 35b (500 mg, 1,26 mmoles, 1,0 éq.). Le produit brut est utilisé par la suite sans purification ultérieure (350 mg, quant.). Stade B : préparation de 168
Figure imgf000091_0001
A une solution de 167 (340 mg, 1,26 mmoles, 1,0 éq.) dans 8 ml de DMF anhydre est ajouté de l'hydrure de sodium (50 mg, 1,25 mmoles, 1,0 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes, puis de l'iodure de méthyle (0,118 ml, 1,89 mmoles, 1,5 éq.) est ajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure puis est évaporé. Le résidu est dissout dans de l'acétate d'éthyle puis lavé avec de l'eau. Les extraits organiques sont séchés puis concentrés sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1 :0 à 6 :4) et on obtient le produit 164 sous forme d'une huile jaune (270 mg, 75%). Stade C : préparation de 169
Figure imgf000091_0002
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant le produit 168 au produit 3a (265 mg, 0,93 mmoles, 1,0 éq.) avec 0,3 ml d'acide trifluoroacétique dans 5 ml de dichlorométhane. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) et extraite avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés et concentrés sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune clair (138 mg, 73 %). Stade D : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[(R)-3-(méthyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yll-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 170 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 169 (130 mg, 0,71 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (120 mg, 1 ,07 mmoles, 3,0 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol et de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (137 mg, 88%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 446,5 [C20H2oFN5θ4S+H]+ (m/z)
F ≈ 222-224°C
Exemple 70 : acide 9-[(R)-3-(acétyl-thiazol-2-yl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl- 6-oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
Figure imgf000092_0001
Une solution de produit 36b (200 mg, 0,46 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'anhydride trifluoroacétique (5ml) est chauffée à 90°C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans du méthanol puis purifié par H.P.L.C préparative (gradient acétonitrile/H2O). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (25mg, 88%).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >95 %
F - 220-222°C
Exemple 71 : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-Amino-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll- 6- oxo-2.3-dihydro-6H-l -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (177)
Figure imgf000092_0002
Stade A : préparation de 171
Figure imgf000092_0003
Une solution de triéthylphpsphonoacétate (2,6 g, 1 1 ,60 mmoles, 1 ,3 éq.) dans THF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte à une suspension de NaH (424 mg, 10,60 mmoles, 1,2 éq.) dans THF (8 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes et une solution de 2-formylthiazole (1 ,0 g, 8.84 mmoles, 1,0 éq.) dans THF (8 ml) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis dilué par dichlorométhane et lavé avec de l'eau et une solution saturée en chlorure de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (10 :0 à 85 : 15) et on obtient le produit 171 attendu sous forme d'une huile incolore (1,7 g, 100 %). Stade B : préparation de 172
Figure imgf000093_0001
La N-(méthoxyméthyl)-N-(triméthylsilylméthyl) benzylamine (466 mg, 1,96 mmoles, 1,2 éq.) et une solution d'acide trifluoroacétique dans dichlorométhane (IN, 170μl, 0,17 mmoles, 0,1 éq.) sont ajoutées à une solution de 171 (300 mg, 1,64 mmoles, 1,0 éq.) dans du dichlorométhane (5 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 20 minutes et à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est ensuite dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu pur sous forme d'une huile jaune (516 mg, 98 %). Stade C : préparation de 173
Figure imgf000093_0002
Une solution de 172 (500 mg, 1,73 mmoles, 1,0 éq.) dans une solution aqueuse d'HCl
6N est agitée à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite, co-évaporé avec du toluène, puis séché sur P2O5 sous vide. On obtient le produit attendu pur sous forme d'un solide blanc (497 mg, 99 %).
Stade D : préparation de 174
Figure imgf000093_0003
A une suspension de 173 (2,3 g, 8,03 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'alcool tert-butylique
(30 ml) sont ajoutés de la triéthylamine (2,30 ml, 10,41 mmoles, 1,3 éq.) et du diphénylphosphorylazide (2,30 ml, 16,55 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à
90°C pendant 16 heures. De la triéthylamine (2.30 ml, 16,55 mmoles, 2,0 éq.) et du dicarbonate de di-tert-buyle (2,6 g, 11,91 mmoles, 1,5 éq.) sont ajoutés au mélange et ce dernier est agité à 55°C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 174 sous forme d'un solide beige (296 mg, 10%). Stade E : préparation de 175
Figure imgf000094_0001
A une solution de 174 (296 mg, 0,82 mmoles, 1,0 éq.) dans du chloroforme (4 ml) est ajouté du chlorobenzylformate (281 mg, 1,64 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 60°C pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 4 :6) et on obtient le produit 175 sous forme d'une mousse beige (220 mg, 67%). Stade F : préparation de 176
Figure imgf000094_0002
A une solution de 175 (250 mg, 0,62 mmoles, 1,0 éq.) dans de l'acétonitrile (4,5 ml) sont ajoutés de l'iodure de sodium (371 mg, 2,47 mmoles, 4,0 éq.) et du chlorure de triméthylsilyle (269 mg, 2,47 mmoles, 2,0 éq .). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis du méthanol et ajouté (5 ml). Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne de Séphadex® LH-20 puis sur colonne SCX. On obtient le produit 176 sous forme d'une huile incolore (62 mg, 59%). Stade G : acide 8-fluoro-3-méthyl-9-[3-Amino-4-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]- 6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 177 au départ de 52 mg d' «UBE-4 » (0,18 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 176 (62 mg, 0,36 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (101 mg, 0,91 mmoles, 2,5 éq.). Le milieu réactionnel est co-évaporé avec du méthanol. Le solide obtenu est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (19 mg, 22 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C19H,8FN5O4S+H]+ (m/z)
F = 240-2450C
Exemple 72 : acide 8-fluoro-9-[(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (182)
Figure imgf000095_0001
Stade A : préparation de 178
Figure imgf000095_0002
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant le 3-hydroxy-pyrrolidinol par le 3-(S)-hydroxy-pyrrolidinol (1,0 g, 5,34 mmoles, 1,0 éq.). On obtient 178 sous forme d'une huile orange (1,2 g, 100 %). Stade B : préparation de 179
Figure imgf000095_0003
A une solution de produit 178 (907 mg, 4,27 mmoles, 1 ,0 éq.) dans 25 ml de méthanol, on ajoute du palladium sur charbon (454 mg, 0,43 mmoles, 0,1 éq.). Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré à sec sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (740 mg, 93%). Stade C : Préparation de 180
Figure imgf000096_0001
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-(R)- amino-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 179 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (482 mg, 55 %).
Stade D : Préparation de 181
OH
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 180 au produit 3c. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (368 mg, 100 %). Stade E : acide 8-fluoro-9-r(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino>)-pyrrolidin-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 23-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 5c, en substituant le produit 181 (367 mg, 1,8 mmoles, 1,8 éq.) au produit 4c, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (23 mg, 6 %).
HPLC (gradient 5 % à 80 % ACN dans H2O) : > 95 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 427,2 [C20H i9FN6O4+H]+ (m/z)
F = 255°C (décomposition) Exemple 73 : acide 8-fluoro-9-[(R)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl1-3-méthyl-6- oxo-2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique (187)
Figure imgf000096_0002
Stade A : préparation de 183
Figure imgf000096_0003
Le produit est préparé selon le procédé décrit dans US 2003/0225107 en substituant le 3-hydroxy-pyrrolidinol par le 3-(R)-hydroxy-pyrrolidinol (2,0 g, 10,68 mmoles, 1,0 éq.). On obtient 183 sous forme d'un liquide jaune (2,0 g, 89 %). Stade B : préparation de 184
Figure imgf000097_0001
A une solution de produit 178 (2,0 g, 9,42 mmoles, 1,0 éq.) dans 40 ml de méthanol, on ajoute du palladium sur charbon (1,0 g, 0,94 mmoles, 0,1 éq.). Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur Célite et concentré à sec sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (1,7 g, 97%). Stade C : Préparation de 185
Figure imgf000097_0002
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 3a-3b en substituant l'acide 3-(S)- amino-pyrrolidine-1-carboxylique, tert-butyl ester 184 à l'acide 3-aminométhyl-pyrrolidine-l- carboxylique, tert-butyl ester. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (510 mg, 26 %).
Stade D : Préparation de 186
Figure imgf000097_0003
On utilise le procédé décrit dans la préparation de 4c en substituant le produit 185 au produit 3c. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (470 mg, 100 %). Stade E : acide 8-fluoro-9-[(S)-3-(lH-imidazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yll-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 187 au départ de 100 mg d' «UBE-4 » (0,35 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 186 (150 mg, 0,91 mmoles, 2,6 éq.) dans 0,5 ml de pyridine anhydre et 1,5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (100 mg, 0,89 mmoles, 2,5 éq.). Le précipité obtenu est filtré puis lavé avec de l'acétonitrile et de l'éther éthylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (120 mg, 80 %). HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 %
MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C20H,9FN6θ4+H]+ (m/z)
F = 257-259°C Exemple 74 : acide 8-Fluoro-3-(2-fluoro-ethylV6-oxo-9-f(RV3-(thiazol-2-ylamino)- pyrrolidin-l-yl2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique 196)
Figure imgf000098_0001
Stade A : préparation de 188
Figure imgf000098_0002
Une solution de N-butyllithium (2,5 M/hexane, 8,3 ml, 20,68 mmoles, 4,4 éq.) est ajoutée à une solution de monoéthylmalonate (1,36 g, 10,35 mmoles, 2,2 éq.) dans THF (15 ml) à 0°C. Le milieu réactionnel est refroidi à -50°C et une solution de chlorure de 2,3,4,5- tétrafluorobenzoyle dans THF (5 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par une solution aqueuse d'HCl IN, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 9 :1) et on obtient le produit 188 attendu sous forme d'une huile orange pâle (600 mg, 50 %). Stade B : préparation de 189
Figure imgf000098_0003
Un mélange de produit 188 (1 ,8 g, 6,70 mmoles, 1 ,0 éq.), de triéthylorthoformate (1,7 ml, 10,05 mmoles, 1,5 éq.) et d'anhydride acétique (2,7 ml, 26,80 mmoles, 4,0 éq.) est agité à 125°C dans un tube scellé pendant 16 heures. Le milieu est concentré sous pression réduite et le produit 189 (1,8g, 88%) est utilisé sans purification ultérieure. Stade C : préparation de 190
Figure imgf000099_0001
Une solution de Boc-hydrazine (870 mg, 6,55 mmoles, 1,1 éq.) et de produit 189 (1,8 g, 5,95 mmoles, 1,0 éq.) dans du toluène (9 ml) est agitée à 80°C pendant 4 heures. La réaction est hydrolysée par ajout d'eau, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 5 :5) et on obtient le produit 190 attendu sous forme d'un solide jaune pâle (800 mg, 35 %). Stade D : préparation de 191
Figure imgf000099_0002
A une solution de produit 190 (600 mg, 1 ,55 mmoles, 1,0 éq.) et de triphénylphosphine (615 mg, 2,30 mmoles, 1,5 éq.) dans du THF (6 ml) à 0°C sont ajoutés le diéthylazodicaborxylate (1,08 ml, 2,30 mmoles, 1 ,5 éq.) et le 2-fluoroéthanol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. La réaction est hydrolysée par ajout d'eau, puis la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec une solution aqueuse d'HCl IN. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient le produit attendu brut qui est purifié par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1 :0 à 5 :5) et on obtient le produit 191 attendu sous forme d'un solide jaune (495 mg, 73 %). Stade E : préparation de 192
Figure imgf000099_0003
On utilise le procédé décrit pour la préparation du produit 4a, en substituant au produit 3a le produit 191 (514 mg, 1,19 mmoles, 1,0 éq.) avec 2,5 ml d'acide trifluoroacétique dans 5 ml de dichlorométhane. Le milieu est dilué avec du dichlorométhane et de l'eau. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse (IN) et extraite avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés et concentrés sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune clair (315 mg, 79 %). Stade F : préparation de 193
Figure imgf000100_0001
Une suspension de produit 192 (310 mg, 1,19 mmoles, 1,0 éq.) et de paraformaldéhyde (1,2 g, 39,90 mmoles, 40,0 éq.) dans de l'eau est agitée à 110°C dans un tube scellé pendant 48 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et le précipité obtenu est filtré, lavé avec du méthanol et de l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (254 mg, 77 %). Stade G : préparation de 194
Figure imgf000100_0002
Une suspension de produit 194 (600 mg, 1,66 mmoles, 1,0 éq.) dans THF (35 ml) est chauffée au reflux en moins de 5 minutes et TBAF (3,7 ml, 3,67 mmoles, 2,2 éq.) est ajouté très rapidement. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 20 minutes. Le mélange est ensuite versé sur une solution saturée en carbonate de sodium, puis la phase organique est séparée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques isolés sont séchés puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et un précipité se forme par addition d'éther éthylique. Le précipité est filtré puis séché sous vide Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide beige (240 mg, 42 %). Stade H : préparation de 195
Figure imgf000100_0003
De l'hydroxyde de lithium (227 mg, 5,40 mmoles, 5,0 éq.) est ajouté à une solution de produit 195 (370 mg, 1 ,08 mmoles, 1,0 éq.) dans un mélange eau/THF (4ml/ 4ml). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éther éthylique puis séché sous vide Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (286 mg, 84 %).
Stade I : acide 8-Fluoro-3-(2-fluoro-ethyl)-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l- yl2,3-dihvdro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenaIene-5-carboxylique
Figure imgf000101_0001
En utilisant le procédé de préparation de 5a, on obtient le produit 196 au départ de 100 mg de produit 195 (0,32 mmoles, 1,0 éq.) et du produit 35b (108 mg, 0,64 mmoles, 2,0 éq.) dans 0,8 ml de pyridine anhydre et 1,5 ml d'acétonitrile anhydre en présence de DABCO (72 mg, 0,64 mmoles, 2,0 éq.). Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résultat est trituré dans du méthanol puis purifié par CCM préparative. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (18 mg, 12 %).
HPLC (gradient 5 % à 95 % ACN dans H2O) : >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH) : 432,4 [C20H i9F2NsO4S+H]+ (m/z) F = 242-245°C
PROTOCOLE D'EVALUATION D'ACTIVITE ANTI INFECTIEUSE
a. BUT DE LΕTUDE ET CHOIX DES SOUCHES
Afin d'évaluer l'activité anti-infectieuse une étude de détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) des molécules synthétisées est mise en place. Cette étude comparative à une fluoroquinolone de référence mesure les concentrations minimales inhibitrices sur les principales bactéries de référence et terrain, isolées de pathologies humaines et animales (canines, félines, bovines ou porcines). Ces bactéries représentent différentes populations de résistance vis-à-vis des fluoroquinolones pour chaque espèce bactérienne sélectionnée et proviennent de la collection privée de Vétoquinol S.A. ou des références ATCC M. haemolytica (2) ; B. bronchiseptica ; P. aeruginosa (2) ; E. coli (3) ; S. aureus (3) ; S. uberis ; M. bovis et bovirhinis ; C. perfringens. a. CHOIX DES SOUCHES
Les souches testées ont été :
Figure imgf000102_0001
b. Méthodologie expérimentale de détermination des CMI
La détermination des CMI est réalisée par microdilution en milieu liquide. La méthode utilisée pour les bactéries aérobies et anaérobies se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31 -A (May 2002) « Performance Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animais ». La méthode utilisée pour les mycoplasmes se référre à la ligne directrice CLSI (NCCLS) M31-A (May 2002) et à l'article de F. Poumarat et J. L. Martel.
Pour chaque molécule, les concentrations à tester vis-à-vis des souches sont :
- soit entre 0.001 et 1 μg/ml
- ou soit entre 0.03 et 32 μg/ml
Des contrôles ont été introduits dans chaque essai.
Des résultats satisfaisant de ces contrôles validaent les résultats obtenus pour chaque molécule. c. RÉSULTATS
Les résultats obtenus pour chacune des molécules sont regroupés sous forme de tableaux afin de :
• Evaluer la performance intrinsèque de la molécule
• Faciliter la comparaison des molécules entre elles
• Discuter les données obtenues par rapport à la référence.
TABLEAU des CMI (αg/ml)
Figure imgf000103_0001
TABLEAU des CMI (D g/ml) (suite)
Figure imgf000103_0002
Nom des bactéries :
Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica,
Pse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = sensible
E. coli = Escherichia coli, Str ube = Streptococcus uberis,
Sta aur = Staphylococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovis,
CIo per = Clostridium perfringens r = résistant

Claims

REVENDICATIONS
1. Les composés de formule (I)
Figure imgf000105_0001
dans laquelle
- soit R1 représente :
H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb dans lequel m = 0,1 ou 2,
Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent H, alkyle (l-6c) linéaire, ramifié ou cyclique, cycloalkyle (3-6c)-alkyle (l-6c) ; ou représentent encore Rc, S(O)2Rc, C(O)Rc, S(O)2Rd ou C(O)Rd ; ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote un radical R0 ;
Rc représente un cycle saturé, insaturé ou à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone ;
Rd représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (l-6c) ou cyclique (3-6c), éventuellement substitué par 1 à 4 halogènes ; ou Ri représente Rc ou CHReRc ou CHReRd ;
Rc et Rd sont tels que définis plus haut, Re représente H, OH, NH2, NHaIk (l-6c) ou NaIk2 (1 -6c), ou NH-acyle(l -7c) ou NHR0, Rc étant tel que défini plus haut ;
R2 représente :
H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHR6Rc ou CHR6Rd, R3, Rb, Rc, Rd et R6 étant tels que définis plus haut ; et R'2 représente H ; étant entendu que Rj et R2 ne peuvent être simultanément H ou que Ri et R2 ou R2 et Ri ne peuvent être l'un (CH2)m-NRaRb ou R0 ou H et l'autre OH, ou l'un H et l'autre NH2, ou l'un H et l'autre (CH2)m-NRaRb, Ra et Rb représentant H ou alkyle (l-6c) ou C(O)Rd , Rd représentant alkyle (l-6c) ou cycloalkyle (3-6c) non substitué ;
- soit Ri a les valeurs telles que définies plus haut à l'exception d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) ou alkyle (l -6c)-oxime, ou R2 et R'2 représentent respectivement R0 ou Rj et OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et R^ étant tels que définis plus haut et Rf étant un radical acyle (1 -7c) ;
- soit R1 représente un atome d'Hydrogène et R2 et R'2 représentent ensemble alkyle (1- 6c)-oxime ou représentent l'un R0 et l'autre OH, NH2, NHRc ou NHRf, R0 et Rf étant tels que définis plus haut ; n est O ou 1 ;
R3 et R'3, identiques ou différents, représentent H ou alkyle (l-6c) éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ou R3 représente un groupe alkoxy (l-6c) carbonyle et R'3 représente H ; R4 représente méthyle éventuellement substitué par un à trois halogènes ;
R5 représente H, alkyle (l-6c) ou arylalkyle (7-12c) ;
R6 représente H, Fluor, NO2, CF3 ou CN ; sous forme de mélanges d'énantiomères ou d'énantiomères isolés, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques et leurs sels avec les bases minérales ou organiques.
2. Les composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R3 et R'3 représentent H et R4 représente méthyle.
3. Les composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle R6 représente Fluor.
4. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'un des substituants Ri ou R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 ou 1, Rc, CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.
5. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente (CH2)m-NRaRb dans lequel m est 0 et l'autre représente H.
6. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=0, l'un des substituants Ra ou Rb représente un cycle à caractère aromatique à 5 ou 6 sommets, renfermant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux alkyles (l-6c), ledit cycle étant le cas échéant relié à l'atome d'azote de NR3Rb par un atome d'azote ou par un atome de carbone, et l'autre représente H.
7. Les composés de formule (I) selon la revendication 5, dans laquelle m=0, l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical C(O)Rd et l'autre représente H.
8. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle l'un des substituants Ri ou R2 représente CHReRc ou CHReRd et l'autre représente H.
9. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle Ri représente OH ou NH2 et R2 et R'2 représentent gem dialkyle (l-6c) .
10. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle Ri représente H ou -(CH2)m-NRaRb et R2 et R'2 représentent alkyl (l-6c) oxime.
11. Les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle n est 0.
12. L'un quelconque des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-(pyrazine-2-ylaminométhyl)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique,
1 ' acide 8-fluoro-3 -méthyl-6-oxo-9- { 3 -pyrazine-2-ylamino)-pyrrolidine- 1 -yl)-2 ,3 -dihydro- 6H-1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[3-([l ,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l -yl)-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(S)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidine-l-yl]-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3méthyl-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l -yl)-2,3- dihydro-6H- 1 -oxa-3 ,3 a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acétylamino)-pyrrolidine-l-yl]- 2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R,S)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l-yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-((R)-4-amino-3,3-diméthyl-pyrrolidine-l -yl)-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 9-[3-(amino-thiazol-2-yl-méthyl)-pyrrolidine-l-yl]-8-fluoro-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-méthoxyimino]-pyrrolidine-l-yl}-3-méthyl-6-oxo-2,3- dihydro-6-H-l-oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-fluoro-9-[3-(aminométhyl)-4-méthoxyimino-pyrrolydine-l-yl]-3-méthyl-6-oxo- 2,3-dihydro-6-H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phénalène-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(R)-3-(thiazol-2-ylamino)-pyrrolidin-l-yl]-2,3- dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 8-Fluoro-3-methyl-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-pyrrolidin-l-yl]- 2,3-dihydro-6H- 1 -oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, l'acide 9-((S)-4-Amino-3,3-dimethyl-pyrrolidin-l-yl)-8-fluoro-3-methyl-6 oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3,3a-diaza-phenalene-5-carboxylique, ainsi que leurs sels.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) :
Figure imgf000108_0001
dans laquelle R3, R'3, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1 et R'5 (à revoir) a les valeurs de R5 définies plus haut ou représente un autre groupement protecteur de la fonction carboxy, par un composé de formule (III) :
Figure imgf000108_0002
dans laquelle Rl, R2, R'2 et n sont définis comme dans la revendication 1, en présence d'une base, puis, le cas échéant, élimine le ou les groupements protecteurs présents et, le cas échéant, estérifie par action d'un alcool ou d'un dérivé approprié et salifie.
14. Procédé de préparation des composés de fortmule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R2 et R'2 représentent alkyle (l-βc)-oxime, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (IV) :
Figure imgf000108_0003
par une alkoxylamine ou un sel de celle-ci.
15. A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 , ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
16. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 12, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
17. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la revendication 13, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 15, 16 ou 17.
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