WO2009096572A1

WO2009096572A1 - 核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法

Info

Publication number: WO2009096572A1
Application number: PCT/JP2009/051669
Authority: WO
Inventors: Toshihiro Nishikawa; Kunisuke Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2009-01-26
Publication date: 2009-08-06
Also published as: JP2011084471A

Abstract

Ｌ−チミジン等の核酸誘導体及びその中間体化合物の工業的により有利な製造方法、さらに核酸誘導体の合成に有用な新規中間体化合物を提供する。アラビノアミノオキサゾリン化合物を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を行い、２′−ハロゲン−５，６−ジヒドロウリジン−５−エキソメチレン体を得る。また該エキソメチレン体を異性化し、２′−ハロゲン−チミジン化合物を得る。該２′−ハロゲン−チミジン化合物は、脱ハロゲン化及び脱保護化を経て、チミジンへと誘導することができる。また２′−ハロゲン−チミジン化合物を塩基で処理することにより、２，２′−アンヒドロアラビノシルチミンへ誘導することができる。

Description

明細書

核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法

技術分野

[0001]

本発明は、医薬品として有用な核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法に関する。本発明はまた、該核酸誘導体の合成に有用な中間体化合物にも関する。

背景技術

[0002]

近年、核酸誘導体、特に L一チミジンなどの非天然型である L一核酸誘導体の医薬品としての有用性が注目されている。 L一核酸誘導体の合成法としては、天然に存在する L型糖である Lーァラビノースを原料とする方法が一般に知られている。

[0003]

特開平 6- 92988号公報には、ァラビノースよりァラビノアミノォキサゾリンを合成し、該ァラビノアミノォキサゾリンと a—ブロモメチルァクリル酸エステルとから得られるァラビノアミノォキサゾリン一 0!—プロモメチルァクリル酸エステル付加体を閉環して、 2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンを得る方法が開示されている。実施例では、原料として D—ァラビノースを用い、 D— 2, 2' —アンヒドロアラビノシルチミンを得ているが、 L—ァラビノースを用いれば同様に L一 2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンを得ることができる。該 L—2, 2 ' 一アンヒドロアラビノシルチミンは、ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイティ一 ·ケミカル ·コミュニケーシヨン（J. Ch em. So c.， Chem. C ommu n.), 10, 125 5- 1256 (1994) 等に開示されている公知の方法により、 L一チミジン等の L—核酸誘導体に導くことできる。

[0004]

特開 2002-241390公報には、上記方法の改良法が開示されている。すなわち、該文献には、 Lーァラビノアミノォキサゾリン一《—ブロモメチルアクリル酸ェステル付加体を閉環して L— 2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンとする過程において、中間物質として生じる L一 2， 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンのェキソ体を、水素雰囲気下、パラジウム触媒で異性化させることで、より効率的に L一 2， 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンに誘導する方法が開示されている。本方法は、特許文献 1の方法において、閉環反応に続いて起こる異性化反応に、パラジウム触媒を使用することで、 L一 2， 2' —アンヒドロアラビノシルチミンの加水分解化合物が副生物として生じる問題を改善する方法であるが、淘汰が比較的困難な L -2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンの水素化化合物（5、 6—ジヒドロ体）が副生物として新たに生じるという問題がある。

[0005]

国際公開 2007- 104793号パンフレツトには、特許文献 2の方法の上記問題点が指摘されており、触媒量や反応温度等を最適化することにより、 5、 6—ジヒド口体の副生を抑制すること力 S提案されている。しかしながら、 L一 2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンのェキソ体は比較的不安定な化合物であり、高温では水素化化合物の副生が低下するものの、加水分解化合物の副生が増大する傾向にあるなど、反応の制御が煩雑かつ困難である。また特許文献 3の方法でも数％の 5、 6—ジヒド口体の生成は避けられない。

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006]

本発明の目的は、前記記載の従来技術で課題とされている副反応の問題を解決する、核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法を提供することにある。また本発明は、該核酸誘導体の合成に有用な新規中間体化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007]

本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（1) で表されるァラビノアミノォキサゾリン化合物を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を行なって得られる、式（2) で表される 2' —ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体が、核酸誘導体の製造に有用な新規の中間体となることを見出した。

[0008]

該ェキソメチレン体は、 2, 2 ' 一アンヒドロアラビノシルチミンのェキソ体と比較し、加水分解反応に対して安定であり、また該ェキソメチレン体は非水素雰囲気下で異性化することができるため、 5, 6—ジヒドロ体の副生といった問題を生じることなく、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得ることが可能である。該 2' —ハロゲン—チミジン化合物は、脱ハロゲン化及び脱保護化を経て、チミジンへと誘導することができる。また、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を塩基で処理することにより、 2， 2' —アンヒドロアラピノシルチミンへも誘導することができる。本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成させた。

[0009]

すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。

[1] 式（1)：

(式中、 R¹はアルキル基を示し、 X¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p—トルエンスルフォニルォキシ基又はメ夕ンスルフォニルォキシ基を示す。）で表されるァラビノアミノォキサゾリンー一メチルアクリル酸エステル付加体を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を逐次又は同時に行なうことを特徴とする、式（2) ：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される 2 ' 一ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物の製造方法。

[2] 前記 [1] 記載の方法に従って、式（2) で表される 2' —ハロゲンー5， 6—ジヒドロゥリジン一 5—ェキソメチレン体化合物を得た後、該化合物を異性化することを特徴とする、式（3)：

で表される 2 ' 一ハロゲン一チミジン化合物の製造方法。

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）

[3] 前記 [2] 記載の方法に従って、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得た後、該化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする、式 (4)：

(4)

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示す。）

で表されるチミジン化合物の製造方法。

[4] 前記 [3] 記載の方法に従って、式（4) で表されるチミジン化合物を得た後、該化合物を脱保護化することを特徴とする、式（5) ··

(5)

で表されるチミジンの製造方法。

[5] 前記 [2] 記載の方法に従って、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得た後、該化合物を塩基で処理することを特徴とする、式（6) ：

で表される 2、 2' —アンヒドロ一 1— ーァラピノフラノシル）チミンの製造方法。

[6] 式（1) で表されるァラビノアミノォキサゾリン化合物を塩基で処理した後、式（7) ：

R² - X ² (7)

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を作用させ、保護化及びノヽロゲン化を同時に行ない、式（2) で表される化合物を得ること特徴とする、前記 [1] 〜 [5] のいずれかに記載の方法。

[7] 式（1' )：

(式中、 R¹はアルキル基を示し、 X¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p—トルエンスルフォニルォキシ基又はメ夕ンスルフォニルォキシ基を示す。）で表される L一ァラビノアミノォキサゾリンー《—メチルァクリル酸エステル付加体を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を逐次又は同時に行なうことを特徴とする、式（2) '·

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される L一 2' —ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一5—ェキソメチレン体化合物の製造方法。

[8] 前記 [7] 記載の方法に従って、式（2) で表される L一 2' —ハロゲン一 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物を得た後、該化合物を異性化することを特徴とする、式（3' )：

で表される L一 2' —ハロゲン一チミジン化合物の製造方法。

[9] 前記 [8] 記載の方法に従って、式（3' ) で表される L一 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得た後、該化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする、式（4

' ) ：

(式中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示す。）

で表される L一チミジン化合物の製造方法。

[10] 前記 [9] 記載の方法に従って、式（4' ) で表される L—チミジン化合物を得た後、該化合物を脱保護化することを特徴とする、式（5' )：

で表される L一チミジンの製造方法。

[11] 前記 [8] 記載の方法に従って、式（3' ) で表される L一チミジン化合物を得た後、該化合物を塩基で処理することを特徴とする、式（6' ) ：

で表される 2、 2 ' 一アンヒドロー 1— ()6— Lーァラビノフラノシル) チミンの製造方法。

[12] 式（1' ) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン化合物を塩基で処理した後、式（7)：

R²-X ² (7)

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を作用させ、保護化及び八ロゲン化を同時に行ない、式（2' ) で表される化合物を得ること特徴とする、前記 [7] 〜 [11] のいずれかに記載の方法。

[13] 異性化が、非水素雰囲気下に行われる、前記 [2] 〜 [6]、 [8] 〜 [1 2] のいずれかに記載の方法。

[14] 異性化が、遷移金属触媒によって行われる、前記 [2] 〜 [6]、 [8] 〜 [12] のいずれかに記載の方法。

[15] 異性化が、ロジウム触媒又はパラジウム触媒によって行われる、前記 [2 ] 〜 [6]、 [8] 〜 [12] のいずれかに記載の方法。 ''

[16] X¹が塩素原子又は臭素原子である、前記 [1] 〜 [15] のいずれかに記載の方法。 -

[17] X ²が塩素原子又は臭素原子である、前記 [1] 〜 [16] のいずれかに記載の方法。

[18] 一般式（2)：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される 2' 一ハロゲン一 5， 6ージヒドロゥリジン一 5—ェキソメチレン体化合物。

[19] 一般式（2' )：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される L一 2' —ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物。

[0010]

本発明の方法を適用し、 Lーァラビノースから L一チミジン又は L一 2, 2' ーァ

発明の効果

[0011]

本発明によれば、核酸誘導体の中間体として有用な一般式（2) で表される 2' — ハロゲン— 5, 6ージヒドロゥリジン一 5ーェキソメチレン体化合物が提供される。該化合物は、加水分解反応に対して安定であり、 5, 6—ジヒドロ体を副生することなく異性化が可能であり、チミジン等の核酸誘導体に、より工業的に有利な方法で導くことができる。特に本発明は、 L一チミジン等の L一核酸誘導体の製造に好適に用いることができる。

発明を実施するための最良の形態

[0012]

以下、 L一核酸誘導体の製法を例にして、本発明を詳細に説明する。なお本発明は D一核酸誘導体、核酸誘導体のラセミ体にも同様に適用可能である。

[0013]

式（1' ) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン化合物は、 Lーァラビノースを出発原料として、以下の公知のスキームにより製造することができる。 L -ァラビノース

L -ァラビノアミノ才キサゾリン

[0014]

Lーァラビノアミノォキサゾリンは、公知反応に従って、 Lーァラビノースとシァンアミドを反応させることにより得ることができる（ジャーナル ·ォブ ·モレキユラ一 .バイオロジー（J. Mo 1. B i o l. ), 47， 531— 543 (1970) ; ジャーナル'ォブ 'オーガニック .ケミストリー（J. Or g. C h e m. ) , .38 , 593 (1973) 参照）。また、 Lーァラビノアミノォキサゾリンを式（8)： 1

(8) で表される、 Q!—八ロメチルアクリル酸エステルと反応させることにより、式（1 '

) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン一 cnーメチルァクリル酸エステル付加体を得ることができる（特許文献 1、 2及び 3参照)。

[0015]

式（1' ) 及び（8) 中、 R¹はアルキル基を示し、 X¹は塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子、 p—トルエンスルフォニルォキシ基又はメタンスルフォニルォキシ基を示す。 R ¹で示されるアルキル基としては炭素数 1〜 6のアルキル基が好ましく、特にメチル基、ェチル基が好ましい。 X¹としては、特に塩素原子、臭素原子が好ましい

[0016]

式（1' ) で表される L—ァラビノアミノォキサゾリン一ひ一メチルアクリル酸ェステル付加体を塩基で処理した後、保護化及び八ロゲン化を逐次又は同時に行ない、式（2' ) で表される L一 2' —ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物に誘導する。

式（2 ' ) 中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。

[ 0 0 1 7 ]

R ²で示されるヒドロキシの保護基としては、ァシル基、アルコキシ力ルポニル基、アルキル基、ァラルキル基、シリル基等が挙げられる。ァシル基としては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、イソプチロイル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、 4 - トルオイル基、 4-クロ口ベンゾィル基等の炭素数 1〜8のァシル基が挙げられる。ァルコキシカルポニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルポ二ル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 2 -トリメチルシリルェトキシカルポニル基などが挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられる。ァラルキル基としては、例えば、ベンジル基、 4一モノメトキシベンジル基、トリチル基、 4—モノメトキシトリチル基、 4 , 4，ージメトキシトリチル基等の炭素数 7〜 2 1のァラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 1; e r t—プチルジメチルシリル基等の 3置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルォキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボ二ル基、 9一フルォレニルメトキシカルポニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル基等のヒドロキシ基の保護基を使用することができる。ヒドロキシ基の保護基としては、塩基による加水分解により容易に脱保護が可能なァシル基が特に好ましく、ァシル基の中ではァセチル基が特に好ましい。

[ 0 0 1 8 ]

X ²で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられる。これらの中では、塩素原子、臭素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。

[0019]

塩基処理において使用する塩基は、無機塩基及び有機塩基のいずれも使用することができる。具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウム t e r t—ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 DMAP (ジメチルァミノピリジン）、アンモニア等が挙げられ、特に炭酸力リウム及びカリウム t e r t一ブトキシドが好ましい。

[0020]

塩基処理による反応は溶媒中で行うの力 S好ましレ^ 溶媒としては、例えば、水、メ夕ノール、エタノール、ィソプロパノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N—メチルピロリドン、酢酸ェチル、ジォキサン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒を単独で、あるいは 2種類以上を混合して使用することができる。これらの中では、特に水が好ましい。反応温度は通常一 50°C〜150°Cの範面であり、 0°C〜50°Cの範囲で行うのが好ましい。反応時間は通常 10分〜 168時間の範囲であり、 1時間〜 108時間の範囲で行うのが好ましい。

[0021]

塩基による処理が終了した後、 3' 位及び 5' 位のヒドロキシ基の保護化及び 2' 位のハロゲン化を逐次又は同時に行ない、式（2' ) で表される L一 2' —ハロゲン -5, 6—ジヒドロウリジン— 5—ェキソメチレン体化合物を得る。保護化及びハ口ゲン化は逐次に、すなわち、保護化に続いてハロゲン化を行うか、ハロゲン化に続いて保護化を行うかのいずれかで行うことができる。

[0022]

ヒドロキシ基の保護は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、適当な溶媒中で、ァシル化剤、アルコキシ力ルポニル化剤、アルキル化剤、ァラルキル化剤、シリル化剤等のヒドロキシ基の保護化試薬を添加する。ヒドロキシ基の保護化試薬の例としては、無水酢酸、塩化ァセチル、塩化べンゾィル、無水トリフルォロ酢酸等のァシル化剤、塩化メトキシカルポニル、塩化 t e r t—ブトキシカルポニル、塩化べンジルォキシカルボニル、ジ一 t e r t一プチルジカルポネート等のアルコキシカルポニル化剤、臭化べンジル等のァラルキル化剤、塩化トリメチルシリル、塩化トリェチルシリル、塩化 t e r t一プチルジメチルシリル、トリフルォロメ夕ンスルホン酸 t e r t一プチルジメチルシリルエステル等のシリル化剤等を挙げることができる。

[ 0 0 2 3 ]

ヒドロキシ基の保護化は当業者によく知られた方法であり、例えば、プロテクティブ ·グループス -イン 'オーガニック ·シンセシス (第 3版、ジョン 'ウィリー 'ァンド ·ソンズ社、 1 9 9 9年（Protect ive Groups in Organic Synthes is 3rd edit i on (John Wiley&Sons, Inc. 1999) ) に記載の方法に準じて行うことができる。

[ 0 0 2 4]

ハロゲン化剤としては、臭化水素酸、塩酸、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジン塩酸塩、アルキルアンモニゥムハライド、臭素化ナトリゥム等のハロゲン化物が挙げられる。また、式（7 ) ：

R^z-X ² (7)

(式中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X ²はハロゲン原子を示す。）

で表されるハロゲン化試薬を作用させれば、保護化及びハロゲン化を同時に行なうことができる。この方法は、工程数を省略化できるので、より好ましい方法となる。

[0 0 2 5 ]

式（7 ) 中、 R ²で示されるヒドロキシ基の保護基としては、前記と同じものが挙げられる。式（7 ) で表されるハロゲン化試薬を使用した場合、特にァシル基が好ましい。ァシル基としては前述したものが例示され、特にァセチル基が好ましい。 X ² で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。すなわち、式（7 ) で表されるハロゲン化試薬の好ましい例としては、 7 シルク口リド、ァシルブロミドカ挙げられ、中でもべンゾイルク口リド、ベンゾィルブロミド、ァセチルクロリド、ァセチルブロミドカ S好ましく、特にァセチルブロミドが好ましい。

[0 0 2 6 ]

ハロゲン化試薬の使用量は、式（1 ' ) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン _οί—メチルアクリル酸エステル付加体に対して、通常 1. 1〜 15モル当量、好ましくは 3〜7モル当量である。反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリドン、 1， 4 -ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチルなどの非プロトン性溶媒、あるいはこれら非プロトン性溶媒の 2種以上を混合した混合溶媒が好ましく、特にジメチルホルムアミド、及びジメチルホルムアミドと酢酸ェチルの混合溶媒が好ましい。反応温度は通常 0〜150°Cの範囲であり、 40〜100°Cの範囲で行うのが好ましい。反応時間は通常 5分〜 24時間の範囲であり、 15分〜 6時間の範囲で行うのが好ましい。反応溶液を、抽出、晶析、クロマトグラフィー等の当業者に公知の精製手段で処理することにより、式（2' ) で表される L一 2' —ハロゲン一 5， 6—ジヒドロウリジン— 5—ェキソメチレン体化合物を精製及び単離することができる。引き続き式 (3' ) で表される化合物に誘導する場合は、任意に精製操作や単離操作を省略してもよい。

[0027]

なお、式（1' ) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン一一メチルァクリル酸エステル付加体を塩基で処理した場合、特許文献 1〜 3に記載の方法と同様に > まず閉環反応が進行し、下式（9' )：

で表される L一 2, 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンのェキソ体が生成する。該ェキソ体を単離して固体として取得することも可能であるが、通常その必要はなく、また単離した場合、特許文献 2の実施例にも記載されているように、収率の著しい低下を招くため、精製や単離を行うことなく、次の保護化及びハロゲン化工程を行うのが好ましい。

[0028]

式（2' ) で表される L— 2' —ハロゲン— 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物は、異性化することにより、式（3' ) で表される L— 2' —八ロゲン一チミジン化合物に誘導することができる。

式（3 ' ) 中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X ²はハロゲン原子を示す。ヒドロキシ基の保護基及びノ、ロゲン原子については前述と同様である。

[ 0 0 2 9 ]

本発明においては、異性化反応を安定な式（2 ' ) で表される化合物に対して行うため、特許文献 1〜3に見られるように、式（9 ' ) で表される化合物が異性化反応中に加水分解するといつた問題を生じない。また、水素を使用せずに異性化を行うことができるため、特許文献 2及び 3のように 5 , 6—ジヒドロ体の副生といった問題を生じることなく、式（3 ' ) で表される L一 2 ' 一ハロゲン—チミジン化合物に誘導することが可能である。

[ 0 0 3 0 ]

式（2 ' ) で表される化合物は、金属触媒、酸、光照射によって異性化させることができる。金属触媒としては、異性化を促進させるものであれば特に限定されないが、遷移金属触媒が好ましい。遷移金属触媒としては、パラジウム触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、白金触媒等が挙げられる。遷移金属触媒は、遷移金属の酸化物または塩化物の形態や、遷移金属触媒に配位子が配位した形態のものを使用することができる。また遷移金属触媒は、活性炭、アルミナ、シリカ等の担体に担持させた形態のものを使用することができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機酸及びアンバーライト 1 5等の酸性樹脂が挙げられる。異性化は、遷移金属触媒により行うのが好ましい。遷移金属触媒としては、パラジウム触媒及びロジウム触媒がより好ましく、特にロジゥム触媒が好ましい。具体例としては、パラジウム炭素担持触媒、パラジウムアルミナ担持触媒、臭化パラジウム、塩化パラジウム、ヨウ化パラジウム、硝酸パラジウム、シアン化パラジウム、パラジウムアセテート、パラジウムァセチルァセトナート、パラジウムトリフルォロアセテートダイマー、酸化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒、ロジウム炭素担持触媒、ロジウムアルミナ担持触媒、ロジウムカルボニル、臭化ロジウム、塩化ロジウム、ヨウ化ロジゥム、ロジウムアセテートダイマー、ロジウムァセチルァセトナート、ロジウムトリフルォロアセテートダイマ一、酸化ロジウム、クロロトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム等のロジウム触媒が挙げられる。

[0031]

異性化反応は系内に実質的に水素を含まない、不活性ガス雰囲気下、窒素雰囲気下、真空下、減圧下等の非水素雰囲気下で行うのが好ましい。特に不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましく、不活性ガスとしては窒素及びアルゴンが特に好ましい。水素雰囲気下で行う異性化反応は 5， 6—ジヒドロ体の副生を招くので好ましくない。なお後掲参考例 2に示すように、不活性ガス雰囲気下における遷移金属触媒による異性化反応を式（9' ) で表される L一 2， 2' 一アンヒドロアラビノシルチミンのェキソ体に適用しても、異性化反応は進行しなかった。本発明の新規中間体化合物である式

(2 ' ) の化合物に誘導することで、非水素雰囲気下において異性化が達成された。これにより、特許文献 2及び 3で問題となっていた 5， 6—ジヒドロ体の副生を回避することが可能となった。

[0032]

触媒量は式、2'、の化合物に対して通常 0. 0 l〜90mo 1 %、好ましくは 1 〜20mo l %である。反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、 1—プロバノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2— ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、 N-メチルピロリドン、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル、アセトン、ェチルメチルケトン、イソプチルメチルケトン、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、 1, 4 一ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t e r t—ブチルメチルェ一テル、ベンゼン、トルエン、へキサン、ヘプタン等の単独もしくは混合物が好ましく、特にトルエンが好ましい。反応温度は一 50〜300°Cの範囲で行うのが好ましく、特に 50〜150°Cの範囲で行うのがより好ましい。反応時間は通常 15分〜 7 2時間の範囲であり、 1時間〜 24時間の範囲で行うのが好ましい。反応終了後、反応溶液を抽出、晶析、クロマトグラフィー等の当業者に公知の単離精製手段で処理することにより、式（3 ' ) で表される L一 2 ' —ハロゲン一チミジン化合物を単離精製することができる。引き続き、式（4 ' ) で表される化合物に誘導する場合は、任意に単離精製操作を省略してもよい。

[ 0 0 3 3 ]

式（3 ' ) で表される L— 2 ' —ハロゲン一チミジン化合物は、 2 ' 位を脱ハロゲン化することにより、式（4 ' ) で表される L一チミジン化合物に誘導することができる。

式中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示す。ヒドロキシ基の保護基については前述と同様である。

[ 0 0 3 4 ]

脱ハロゲン化は、水素化トリプチルスズ、水素化卜リエチルシラン、亜リン酸エステル、次亜リン酸及び次亜リン酸塩を用いるラジカル還元、水素雰囲気下における遷移金属触媒による接触還元、ニッケル触媒による還元等、公知の方法により行うことができる。次亜リン酸塩としては、例えば、次亜リン酸 N—ェチルピベリジ二ゥム、次亜リン酸卜リェチルアンモニゥム、次亜リン酸へキサデシル卜リメチルアンモニゥム等が挙げられる。脱ハロゲン化剤として水素化トリプチルスズゃ水素化トリェチルシランを用いる場合、 2 , 2 ' ーァゾビスイソブチロニトリル、 1， 1，ーァゾビス (シク口へキサン力ルポ二トリル)、トリェチルポラン等のラジカル反応開始剤を共存させる。

[ 0 0 3 5 ] 。

脱ハロゲン化は、水素雰囲気下で遷移金属触媒により接触還元する方法が好ましい。遷移金属触媒としては、前述したのと同様のものを用いることができる。特に、パラジウム触媒、ロジウム触媒が好ましい。具体例も前述と同様である。水素圧は、常圧〜 5 0気圧、好ましくは 1気圧〜 1 0気圧の範囲で行われる。なお、式（2 ' ) の化合物の異性化において、反応終了後、反応溶液から金属触媒を除去することなく、脱ハロゲン化工程における接触還元反応の触媒として、そのまま使用することができる。

[ 0 0 3 6 ]

反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノ一ル、 1ーブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 t e r t ーブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、 N-メチルピロリドン、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2 -ジクロロェタン、ァセトニトリル、アセトン、ェチルメチルケトン、イソプチルメチルケトン、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、ベンゼン、卜ルェン、へキサン、ヘプタン等が、単独もしくは混合物として挙げられ、特にメ夕ノ —ルと水の混合溶媒が好ましい。系中に必要により、トリェチルァミン、酢酸ナトリゥム等の塩基や酢酸等の酸を添加してもよい。反応温度は一 5 0 °C〜2 0 0 °Cの範囲で行うのが好ましく、特に 0 °C〜 5 0 °Cの範囲で行うのがより好ましい。反応時間は通常 1 0分〜 7 2時間の範囲であり、 3 0分〜 2 4時間の範囲で行うのが好ましい。反応終了後、遷移金属触媒をろ過により除去する。反応溶液は、抽出、晶析、クロマ卜グラフィ一等の当業者に公知の単離精製手段で処理することにより、式（4 ' ) で表される L一チミジン化合物を単離精製することができる。引き続き式（5 ' ) で表される化合物に誘導する場合は、任意に単離精製操作を省略してもよい。

[ 0 0 3 7 ]

式（4 ' ) で表される L—チミジン化合物は、脱保護化することにより、式（5 ' ) で表される L一チミジンに誘導することができる。

[0038]

ヒドロキシ基の脱保護化は、当業者に公知の方法により行うことができる。例えば、ヒドロキシ基の保護基がァシル基の場合には、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド等のアルカリで処理することにより脱保護することができる。またヒドロキシ基の保護基がァラルキル基の場合には、塩酸もしくは酢酸等の酸で処理することにより、またはパラジウム炭素等を触媒とする接触水素分解等により、脱保護することができる。

[0039]

式（3' ) で表される L一 2' —ハロゲン一チミジン化合物は、塩基で処理することにより、式 (6' ) で表される 2、 2 ' 一アンヒドロー 1一 (j6— Lーァラビノフラノシル）チミンに誘導することができる。

[0040]

塩基処理において使用する塩基は、前述の式（1 ' ) で表される化合物の塩基処理と同様のものを用いることができ、ここでは特にアンモニアが好ましい。塩基処理による反応は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒は、前述の式（1' ) で表される化合物の塩基処理の反応溶媒と同様のものを用いることができ、ここでは特にメタノールが好ましい。反応温度、反応時間も前述の塩基処理と同様である。単離精製も抽出、晶析、クロマトグラフィー等の当業者に公知の手段で行うことができる。

[0041]

以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお以下の式中、 E tはェチル基、 Acはァセチル基を意味する。

実施例 1

[0042] L- 3 ' , 5 ' ージーァセチルー 2' —プロモー 2' —デォキシー 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体の合成（1)

Lーァラビノアミノォキサゾリン一一プロモメチルァクリル酸ェチル付加体 ( 1 g、純度 83% 2. 26mmo 1 ) の水（3mL) 溶液に炭酸カリウム（0. 38 g 2. 77mmo 1 ) の水（2mL) 溶液を加え、 30°Cで 2時間攪拌した。 HP LCで、反応溶液中に L一 2， 2 ' 一アンヒドロー 5， 6—ジヒドロウリジン一 5— ェキソメチレン体が生成しているのを確認した。反応溶液を希塩酸で中和し、溶媒を N, N—ジメチルホルムアミドに置換した。次に、アルゴンガス雰囲気下、得られた溶液に酢酸ェチル（18mL) 及びァセチルブロミド（0. 80mL 10. 88m mo 1) を加え、 80°Cにて 30分間反応させた。反応終了後、酢酸ェチル（10m L) 及び飽和重曹水（1 OmL) を加えて分相し、水相を酢酸ェチル（1 OmL) で再抽出した。有機相を合わせて、水（1 OmL) 及び飽和食塩水（1 OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウム用いて乾燥した後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (展開液：へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、 L一 3 ' , 5 ' ージーァセチルー 2 ' —プロモー 2 ' ーデォキシー 5 6—ジヒドロゥリジンー 5—ェキソメチレン体 (0. 48 g、収率 53%) を得た。

得られた標題化合物の分析結果

mp 148 - 149 °C

^:H NMR (CDC 13, 400MHz) 52. 13 (s, 3H), δ 2. 19 (s , 3H)， δ 4. 03-4. 08 (m, 1H), <54. 17 -4. 37 (m, 4H), δ 4. 39 (dd, 1H, J=7. 9, 5. 9Hz), δ 5. 20 (dd, 1 H, /= 5. 9, 3. 1Hz), δ 5. 73- 5. 74 (m, 1H), 66. 20 (d, 1 H 7=7. 9Hz), <36. 45 -6. 47 (m 1H)， δ 8. 26 (b s , 1 H)

実施例 2

[0043]

L- 3 ' , 5' ージーァセチルー 2 ' ーブロモー 2 ' ーデォキシー 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体の合成 (2)

Lーァラビノアミノォキサゾリン一 a—プロモメチルァクリル酸ェチル付加体 ( 1 g、純度 91%、 2. 48mmo 1 ) の水（3mL) 溶液に 1Mのカリウム t e r t —ブトキシドのテトラヒドロフラン（2. 72mL) 溶液を加え、室温で 2時間及び 30でで 19時間攪拌した。 HPLCで、反応溶液中に L一 2， 2' 一アンヒドロ— 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体が生成しているのを確認した。反応溶液を希塩酸で中和し、 N， N—ジメチルホルムアミドに置換した。次いで、アルゴンガス雰囲気下、得られた溶液に N， N—ジメチルホルムアミド（18mL) 及びァセチルブロミド（0. 80mL、 10. 88mmo 1 ) を加え、 80°Cにて 30分間反応させた。反応終了後、酢酸ェチル（l OmL) 及び飽和重曹水（l OmL) を加えて分相し、水相を酢酸ェチル（l OmL) で再抽出した。有機相を合わせて HP LCで分析し、 L— 3' ， 5 ' —ジーァセチルー 2' —ブロモー 2' —デォキシ— 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体 (0. 43 g、収率 43%) が生成していることを確認した。反応終了後、酢酸ェチル（1 OmL) 及び飽和重曹水（10 mL) を加えて分相し、水相を酢酸ェチル（l OmL) で再抽出した。有機相を合わせて水（l OmL) 及び飽和食塩水（l OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウム用いて乾燥した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣にメタノール（2mL) を加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。生成した結晶をろ別し、メタノール（lmL)で洗浄後、減圧乾燥することにより、 L一 3' , 5' —ジーァセチルー 2' —プロモー 2' —デォキシー 5， 6—ジヒドロウリジン— 5—ェキソメチレン体（0. 40 g、収率 40%) を得た。

実施例 3

[0044]

L- 3 ' , 5 ' —ジーァセチルー 2' —プロモーチミジンの合成（1) 51669

アルゴンガス雰囲気下、 L— 3 ' ， 5' —ジーァセチルー 2' —プロモー 2'.—デォキシ—5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体（0. 2 g、 0. 49mm o 1 ) 及びクロロトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（0. 023 g、 0. 025mmo 1 ) をトルエン（9. 8mL) に溶解し、 100 で 2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を¹ H NMR及び HPLCで分析したところ、原料は完全に消失しており、また 5， 6—ジヒドロ体である L一 3' ， 5' ージーァセチルー 2 ' ーブロモー 5， 6ージヒドロチミジンは全く生成していないことを確認した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、 L— 3' ， 5' ージーァセチルー 2' —ブロモ—チミジン（0. 18 g、収率 89%) を得た。

得られた標題化合物の分析結果

mp : 131- 132 °C

^LH NMR (CDC 13, 400 mH z ) : δ 1. 95 (d, 3 H, ゾ =1. 2Hz), δ 2. 11 (s, 3 H), δ 2. 13 (s， 3H)， δ 4. 30— 4. 45 (m, 3H), δ 4. 52-4. 57 (m， 1H)， δ 5. 15-5. 20 (m, 1H), δ 6. 23

(d, 1 H, 7=6. 2Hz), δ 7. 19 (s， 1 H), δ 8. 02 (b s , 1 H) 実施例 4

[0045]

L-3 ' , 5 ' 一ジーァセチル—2' —ブロモーチミジンの合成（2)

アルゴンガス雰囲気下、 L— 3 ' , 5' —ジ—ァセチルー 2' —プロモー 2' —デォキシ—5, 6—ジヒドロウリジン一5—ェキソメチレン体（29. 7mg、 0. 07 mmo 1 ) とトリス (ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (3. 73mg、 0. 0035mmo 1) 及びトリフエニルホスフィン（3. 75mg、 0. 014mmo 1) をトルエン（3mL) に溶解し、 100でで 16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を¹ H NMR及び HPLCで分析し、 L一 3' , 5' ージーァセチルー 2' —ブロモーチミジン（11. 2mg、 38%) が生成していることを確認した。また 5， 6—ジヒドロ体である L一 3' , 5 ' —ジーァセチルー 2' 一プロモー 5， 6ージヒドロチミジンは全く生成していなかった。

実施例 5

[0046]

L-3' , 5' ージ—ァセチルーチミジンの合成（1)

L-3 ' , 5 ' ージ—ァセチルー 2 ' —ブロモーチミジン (195. 6mg、 0. 4 6mmo 1 )の水一メタノール混合溶液（lmL、水 Zメタノール = 1Z4 (v v)) に酢酸アンモニゥム（44mg、 0. 57mmo 1 )、酢酸（0. 055mL、 0. 9 9mmo 1) 及び 10 %パラジウム/炭素（54. 9mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、ろ液を減圧除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：へキサン Z酢酸ェチル）で精製し、 L—3' , 5' —ジ—ァセチルーチミジン（90. 8mg、 60%) を得た。得られた標題化合物の分析結果

NMR (CDC 1₃， 400 mH z )： 61. 94 (d, 3 H， J= 1. 2 Hz), <52. 11 (s , 3 H), δ 2. 13 (s , 3H)， δ 2. 02— 2. 20 (m， 1 H), δ 2. 44-2. 50 (m, 1 H), δ 4. 24-4. 28 (m, 1 H), δ 4. 30 —4. 40 (m, 2H), δ 5. 20— 5. 24 (m, 1H), δ 6. 30-6. 36

(m， 1H)， δ 7. 27 (s , 1 H), δ 8. 20 (b s , 1 H)

実施例 6

[0047]

L—3' , 5' —ジーァセチルーチミジンの合成（2)

L-3 ' , 5' 一ジーァセチル一2' —ブロモーチミジン（50. 9mg、 0. 12 mmo 1 ) の水ーメタノ一ル混合溶液 (lmL、水/メタノール = 1Z4 (v/v)) に酢酸アンモニゥム（1 lmg、 0. 15mmo 1 )、酢酸（0. 014mL、 0. 2 4 mmo 1 ) 及び 10 %パラジウム/炭素 (14. 4mg) を加え、水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過した。ろ液を HPLCで分析し、 L一 3 ' , 5' 一ジーァセチル一チミジン（36. 7111_§、収率94%) 力 s、生成していることを確認した。

実施例 7

[0048]

L一チミジンの合成

L一 3 ' , 5 ' ージーァセチルーチミジン（46. 3mg、 0. 142 mmo 1 ) のメタノール（0. 56mL) 溶液に 1 ΜτΚ酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 85mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を希塩酸で中和し、溶媒を減圧除去した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 ί夜：ジクロロメタン Ζメタノール）で精製し、 L一チミジン（34mg、収率 98%) を得た。

得られた標題化合物の分析結果

λΗ NMR (Me〇H_d₄， 400 mH z ) ： δ 1. 87 (d, 3Η， J= 1. 2 Hz), δ 2. 20 - 2. 30 (m， 2H)， δ 3. 70- 3. 76 (m， 1H), δ 3. 76 - 3. 82 (m, 1H, δ 3. 86-3. 92 (m， 1H), <34. 36 -4. 42 (m, 1H), δ 6. 25- 6. 30 (m, 1 H)， δ 7. 81 ( s， 1 H) - 実施例 8

[0049] 09051669

L-3' , 5' 一ジーァセチル—チミジンの合成 (3)

アルゴンガス雰囲気下、 L-3' , 5' ージーァセチルー 2 ' 一プロモー 2' ーデォキシー 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体（60· 2mg、 0. 15 mmo 1 ) 及びクロロトリス (トリフエニルホスフィン) ロジウム (13. 8mg、 0. 015mmo 1) をトルエン（3mL) に溶解し、 100°Cで 2時間攪捽した。反応液を室温にまで戻し、卜リエチルァミン（3 1 iL、 0. 225mmo 1) を加えてから水素ガスに置換して、水素ガス雰囲気下、室温で 20時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：へキサン/酢酸ェチル）で精製して、 L— 3 ' , 5' —ジ—ァセチルーチミジン

(18. 5^^、収率38%) を得た。

実施例 9

[0050]

2, 2' 一アンヒドロ一 1一 (jS— L—ァラビノフラノシル）チミンの合成

アルゴンガス雰囲気下、 L一 3 ' ， 5 ' ージ—ァセチルー 2 ' —プロモーチミジン (30mg、 0. 077 mmo 1 ) のメタノール（lmL) 溶液に 7 Mのアンモニアのメタノール溶液（0. 77mL) を加え、室温で 90時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、，得られた残渣を HP LCで分析し、 2， 2' —アンヒドロー 1— (β一 Lーァラピノフラノシル) チミン (16. 3mg、 88%) が生成していることを確認した。

[0051]

ぐ比較例 1 >

Lーァラビノアミノォキサゾリン— α—ブロモメチルァクリル酸ェチル付加体から 2 , 2 ' 一アンヒドロー (iS—L—ァラビノフラノシル) チミンの合成

L—ァラピノアミノォキサゾリン一 α—プロモメチルァクリル酸ェチル付加体 ( 1. 5 g、 4. lmmo 1) の水（15mL)溶液を 0°Cに冷却し、ヒドロキノン（43. 9mg、 0. 4mmo 1 ) 及び無水炭酸ナトリウム（432mg、 4. lmmo 1 ) を加え、 0°Cで 15時間攪拌した。反応終了後、酢酸にて中和し、 L一 2, 2' —ァンヒドロー 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体を含む水溶液 (740 mg、収率 83 %)を得た。次いで、 5%パラジウムアルミナ（15 Omg)を水（7. 5mL) に懸濁し、水素ガス雰囲気下、上記水溶液を 40°Cにて滴下し、 2時間反応させた。 HPLCで、反応溶液中に L一 2， 2' —アンヒドロー 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体が消失していることを確認した後、触媒をろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ジクロロメタン/メタノール）で精製し、 2, 2' 一アンヒドロー（)8— Lーァラビノフラノシル) チミン (628mg、 85%： L- 2, 2 ' 一アンヒドロー 5， 6 - ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体基準）と 2, 2 ' —アンヒドロー 1一 j6— Lーァラビノフラノシル一 5， 6—ジヒドロチミン（9 lmg、 12%： L-2, 2 ' 一アンヒドロー 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体基準）を 7 ： 1の混合物として得た。これら化合物は R f値が非常に近いために分離が困難であった。 2, 2' —アンヒドロー（|S— L—ァラビノフラノシル）チミンの R f値 =0. 32

2, 2 ' ―アンヒドロー 1—^一 Lーァラピノフラノシルー 5， 6—ジヒドロチミンの R f値 =0. 37 (ジクロロメタンノメタノール =4ノ 1)

[0052]

ぐ比較例 2 >

2, 2' 一アンヒドロ一 ( 3—L—ァラピノフラノシル) チミンから L— 3' ， 5' 一ジーァセチルー 2' —プロモーチミジンの合成

比較例 1で得られた 2， 2' 一アンヒドロ一（|6— L—ァラビノフラノシル）チミン（117. 8mg、 0. 49mmo 1) と 2， 2 ' 一アンヒドロー 1— j6— L—ァラビノフラノシルー 5, 6—ジヒドロチミン（16. 9mg、 0. 07mmo l) の混合物（7 ： 1) を酢酸ェチル（6. 4mL) 及びジメチルホルムアミド（0· 89 mL) に懸濁し、室温下ァセチルブロミド（0. 225 mL、 3. 04mmo 1 ) を加え、 80°Cにて 1時間反応させた。 TLCで原料の消失を確認した後、酢酸ェチル（4. 2mL) 及び飽和重曹水（2. 2mL) を加え分液し、得られた有機相を飽和食塩水（2. 2mL) で 2回洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：へキサン/酢酸ェチル）で精製したところ、 L一 3'， 5' —ジ一ァセチルー 2 ' —プロモーチミジン（164. lmg、 0. 41mmo l) と L一 3 ' , 5 ' 一ジーァセチル—2' —ブロモ— 5， 6—ジヒドロチミジン（18.8mg、 0. 05mmo 1) を 8 ： 1の混合物として得た。これら化合物は R f値が非常に近いために分離が困難であった。

L一 3 ' , 5 ' ージーァセチルー 2 ' 一ブロモ—チミジンの R f値 = 0. 39 (ジクロ. ロメタン/メタノール =20/1), 0. 52 (へキサン/酢酸ェチル =1ノ 2)、 0. 27 (トルエン/ジェチルエーテル = 1/5)

L一 3 ' , 5 ' ージーァセチルー 2 ' ーブロモー 5， 6ージヒドロチミジンの R f値= =0. 39 (ジクロロメタン/メタノール =20Z1)、 0. 52 (へキサン/酢酸ェチル =1/2)、 0. 27 (トルエン/ジェチルエーテル = 1Z 5)

[0053]

<参考例 1 >

L—3' , 5' —ジーァセチル—2' —ブロモー 2' —デォキシ一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体の口ジゥム触媒による接触還元

水素ガス雰囲気下、 5%ロジウムアルミナ (6mg) のメタノール (1. 5mL) 懸濁液を 6 0°Cに加熱し、 L— 3 ' , 5' ージ—ァセチル— 2 ' —プロモー 2' —デォキシ一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体（6 0mg、 0. 1 5mm o 1 ) のメタノール（1. 5mL) 懸濁液を滴下して、 60°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を¹ H NMRで分析したところ、原料は完全に消失し、 L-3 ' , 5 ' —ジーァセチルー 2' —プロモーチミジンと L一 3 ' , 5 ' ージーァセチルー 2 ' —ブロモー 5， 6—ジヒドロチミジンの混合物が 6 8 ： 3 2で生成していた。

L- 3 ' ， 5 ' ージーァセチルー 2 ' 一ブロモ _ 5， 6—ジヒドロチミジン（46 ： 5 4のジァステレオマ一混合物)の分析結果

lH NMR (CDC 1 a, 40 OmHz)： δ 1. 20- 1. 3 0 (m， 3H)， <5 2. 1 1 (s， 3H), δ 2. 1 9 (s , 3H), δ 2. 7 0 - 2. 8 0 (m, 1H)， δ 3. 1 1 (d d， 0. 46H, J= 1 1. 9, 1 1. 9Hz), δ 3. 23 (d d， 0. 5 4H，ゾ = 1 1. 9, 1 1. 9Hz), δ 3. 3 7 (d d, 0. 54H, J= 1 1. 9， 5. 5Hz)， δ 3. 54 (d d, 0. 46 H, ゾ = 1 1. 9， 5. 9Hz), δ 4. 20 -4. 40 (m, 4H), δ 5. 1 3 - 5. 3 0 (m, 1 H), δ 6. 1 6 (d， 0. 54H, J=6. 2Hz), δ 6. 1 7 (d, 0. 46H, J = 6. 2Hz), δ 7. 5 5 (b s， 1H)

[0 0 54]

<参考例 2>

L—ァラビノアミノォキサゾリン一 α—ブロモメチルァクリル酸ェチル付加体から不活性ガス雰囲気下での異性化検討 TJP2009/051669

L—ァラビノアミノォキサゾリン一 Q!—プロモメチルァクリル酸ェチル付加体 ( 3

00mg、 0. 82mmo 1 ) の水（3mL)溶液を 0°Cに冷却し、ヒドロキノン（9 0mg、 0. 082mmo 1) 及び無水炭酸ナトリウム（87. lmg、 0. 82m mo 1) を加え 15時間攪拌した。反応終了後、酢酸にて中和し、 L一 2， 2' ーァンヒドロ _ 5， 6—ジヒドロウリジン— 5—ェキソメチレン体を含む水溶液（167. 4mg、 85%) を得た。次いで、クロロトリス (トリフエニルホスフィン) ロジゥム（37. 8mg、 0. 04mmo 1 ) を水（1. 2mL) に懸濁し、アルゴンガス雰囲気下、上記水溶液を 100°Cにて滴下し、 2時間反応させた。反応溶液を HPL Cで分析したところ、 2, 2' 一アンヒドロー（)3— Lーァラビノフラノシル）チミンの生成は確認されず、 L— 2， 2 ' 一アンヒドロ一 5， 6—ジヒドロウリジン一 5 ーェキソメチレン体の加水分解物である 1一 ;6— Lーァラビノフラノシルー 5， 6一ジヒドロウラシルー 5—ェキソメチレン体（44. 7mg、収率 21%) が確認された。

Claims

請求の範囲

式（1)

(式中、 R¹はアルキル基を示し、 X¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p—トルエンスルフォニルォキシ基又はメタンスルフォニルォキシ基を示す。）で表されるァラビノアミノォキサゾリン _ α—メチルァクリル酸エステル付加体を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を逐次又は同時に行なうことを特徴とする、式（2) ：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される 2 ' 一ハロゲン一 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物の製造方法。

[2] 請求項 1記載の方法に従って、式（2) で表される 2' —ハロゲン一 5, 6 ージヒドロゥリジン— 5—ェキソメチレン体化合物を得た後、該化合物を異性化することを特徴とする、式（3)：

で表される 2 ' 一八ロゲン一チミジン化合物の製造方法。

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。)

[3] 請求項 2記載の方法に従って、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得た後、該化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする、式（4) ：

(式中、 R ²はヒドロキシ基の保護基を示す。）

で表されるチミジン化合物の製造方法。

[4] 請求項 3記載の方法に従って、式（4) で表されるチミジン化合物を得た後、該化合物を脱保護化することを特徴とする、式（5) ：

(5)

で表されるチミジンの製造方法。

[5] 請求項 2記載の方法に従って、式（3) で表される 2' —ハロゲン一チミジン化合物を得た後、該化合物を塩基で処理することを特徴とする、式（6)：

(6)

で表される 2、 2' 一アンヒドロー 1— (i6—ァラビノフラノシル）チミンの製造方法。

R²-X ² (7) (式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を作用させ、保護化及び八ロゲン化を同時に行ない、式（2) で表される化合物を得ること特徴とする、請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の方法。

[7] 式（1' )：

(式中、 R¹はアルキル基を示し、 X¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 P—トルエンスルフォニルォキシ基又はメ夕ンスルフォニルォキシ基を示す。）で表される L一ァラビノアミノォキサゾリンーーメチルァクリル酸エステル付加体を塩基で処理した後、保護化及びハロゲン化を逐次又は同時に行なうことを特徴とする、式（2)：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される L一 2' —ハロゲン一 5, 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物の製造方法。

[8] 請求項 7記載の方法に従って、式（2) で表される L一 2' —ハロゲン一 5 , 6—ジヒドロウリジン— 5—ェキソメチレン体化合物を得た後、該化合物を異性化することを特徴とする、式（3' ) ：

で表される L— 2' —ハロゲン一チミジン化合物の製造方法。

[9] 請求項 8記載の方法に従って、式（3' ) で表される L一 2' —ハロゲン - チミジン化合物を得た後、該化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする、式 (4'

) ：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示す。）

で表される L一チミジン化合物の製造方法。

[10] 請求項 9記載の方法に従って、式（4' ) で表される L一チミジン化合物を得た後、該化合物を脱保護化することを特徴とする、式（5' ) ：

(5'：

で表される L—チミジンの製造方法。

[1 1] 請求項 8記載の方法に従って、式（3' ) で表される L一チミジン化合物を得た後、該化合物を塩基で処理することを特徴とする、式（6' )：

(6')

で表される 2、 2' 一アンヒドロー 1一 (]6— L—ァラビノフラノシル）チミンの製造方法。

[12] 式（1' ) で表される Lーァラビノアミノォキサゾリン化合物を塩基で処理した後、式（7) ：

2-X ² (7)

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を作用させ、保護化及び八ロゲン化を同時に行ない、式（2' ) で表される化合物を得ること特徴とする、請求項 7〜11のいずれか 1項に記載の方法

[13] 異性化が、非水素雰囲気下に行われる、請求項 2〜 6、 8〜 12のいずれか 1項に記載の方法。

[14] 異性化が、遷移金属触媒によって行われる、請求項 2〜6、 8〜12のいずれか 1項に記載の方法。

[15] 異性化が、ロジウム触媒又はパラジウム触媒によって行われる、請求項 2 〜 6、 8〜 12のいずれか 1項に記載の方法。

[16] X¹が塩素原子又は臭素原子である、請求項 1 ~ 15のいずれか 1項に記載の方法。

[17] X²が塩素原子又は臭素原子である、請求項 1〜16のいずれか 1項に記載の方法。

[18] 一般式（2)：

(式中、 R²はヒドロキシ基の保護基を示し、 X²はハロゲン原子を示す。）で表される 2' —ハロゲン一 5， 6—ジヒドロウリジン一 5—ェキソメチレン体化合物。

[19] 一般式（2' ) ：