CN108239019B - 一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents
一种(2s,5s或5r)-n-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(2S,5S或5R)‑N‑叔丁氧羰基‑5‑羟基‑2‑哌啶甲酸乙酯的合成方法。目前合成(2S,5S)‑N‑叔丁氧羰基‑5‑羟基‑2‑哌啶甲酸乙酯的方法均存在明显不足，难点在于顺式哌啶酸六元环的构建。本发明以5‑羟基‑2吡啶甲酸为起始原料，通过酯化成盐、还原、上Boc、氧化、上保护、脂肪酶手性拆分、上Boc、去保护和还原酶还原9步得(2S,5S)‑N‑叔丁氧羰基‑5‑羟基‑2‑哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)‑N‑叔丁氧羰基‑5‑羟基‑2‑哌啶甲酸乙酯。本发明的反应条件温和易控、操作简便，且所用反应试剂均价格低廉、大大降低了生产成本，反应副产物毒性较小、对环境较友好，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体地说是一种(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
哌啶酸及其衍生物是非常重要的合成中间体，该类化合物六元环哌啶结构上具有两个手型中心，合成难度很大，一般要经过非常繁琐的合成步骤才能够合成，广泛用于药物如阿维巴坦钠和许多生物活性的物质的制备。但由于目前市售价格非常昂贵，不仅限制了其在制药行业以及复杂天然产物有机合成中应用，还大大拉高了用其做为原料的药物的成本。
作为已有制备(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，美国专利US20130296555中，介绍了以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的两种方法，合成路线如下：
Method A：
Method B：
方法A以(三甲基硅烷基)重氮甲烷开环、醋酸铑催化关环，硼氢化钠还原来合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；方法B以三甲基碘化亚砜开环、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体催化关环，硼氢化钠还原来合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。两条路线均存在反应条件苛刻、所用反应试剂价格昂贵，且副产物毒性较大，对环境污染严重，因而不利于规模化生产。
文献(RSC.Adv.,2015,5,52154-52160)中介绍了以(叔丁氧羰基氨基)丙二酸二乙酯为原料合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的方法，合成路线如下：
该合成方法存在合成路线较长、反应所用试剂昂贵，且两个手性中心需经过两次拆分，导致收率较低，难以实现规模化生产。
综上所述，以上文献报道合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的方法均存在明显不足，难点在于顺式哌啶酸六元环的构建；因此，急需开发一种环境友好、选择性好、收率好、低成本制备(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种(2S,5S或5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法，其以5-羟基-2-吡啶甲酸为原料，通过两步酶反应，可以以非常高的手性纯度可控的合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种(2S,5S或5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法，其以5-羟基-2吡啶甲酸为起始原料，通过酯化成盐、还原、上Boc、氧化、上保护、脂肪酶手性拆分、上Boc、去保护和还原酶还原9步得(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。
上述合成方法的具体反应路线如下：
进一步地，所述的脂肪酶手性拆分，以5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，在脂肪酶作用下选择性水解，得单一构型的(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯。
进一步地，所述的还原酶还原，以(S)-N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，加入到含有酮还原酶的反应体系中进行选择性还原，得到(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。
进一步地，上述合成方法包括以下具体步骤：
1)5-羟基-2吡啶甲酸在浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢(优选氯化亚砜)的作用下与乙醇反应，生成5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐，反应时间为2～24小时，反应温度为20～80℃(最佳为70℃)；
2)5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐溶于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮(优选乙醇)中的一种或几种，在铑催化剂作用下还原氢化，生成5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，反应时间为2～48小时，反应温度为20～50℃(最佳为35℃)；
3)5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐溶于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、DMF(优选四氢呋喃)中的一种或几种，在有机碱的作用下与BOC酸酐反应，生成N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为25～50℃(最佳为35℃)，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶(最佳为二异丙基乙胺)，；
4)N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷(优选二氯甲烷)中的一种或几种，在二甲基亚砜、草酰氯和三乙胺的作用下，生成N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～8小时，反应温度为－78～0℃(最佳为-70℃)；
5)N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯溶于乙醇中，在浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢(优选氯化亚砜)的作用下与乙醇反应，生成5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为1～6小时，反应温度为20～80℃(最佳为70℃)；
6)5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯在正己烷、***或异丙醚(优选正己烷)与磷酸盐缓冲溶液的两相体系中，在脂肪酶作用下选择性水解，得单一构型的(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为1～6小时，反应温度为20～40℃(最佳为35℃)；
7)(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯溶于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、DMF(优选四氢呋喃)中的一种或几种，在有机碱的作用下与BOC酸酐反应，生成(S)-N-叔丁氧羰基-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为25～50℃(最佳为25℃)，所述有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶(最佳为二异丙基乙胺)，；
8)(S)-N-叔丁氧羰基-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯在酸性条件下水解，生成(S)-N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为20～50℃(最佳为25℃)；
9)(S)-N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或二甲基亚砜(优选甲醇)中的一种或几种，加入到含有酮还原酶的反应体系中进行选择性还原，利用不同的酮还原酶，可控的还原得到(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为20～50℃(最佳为35℃)。
在该步反应中本发明共筛选了超过40种还原酶，具体的酶筛选表及选择性如下表：
筛选结果中可以看出，编号ES-KRED-191、192、195、217、224、225、235、246、250的酮还原酶均能以100％的DE值得到(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。S-KRED-214能够以89.5％的DE值得到(2S,5R)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。
更进一步地，步骤1)中，所述浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢与反应物摩尔比为0.5～10：1(最佳为5:1)；
步骤2)中，所述铑催化剂为铑炭，铑催化剂的用量为5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐重量的1～50％(最佳为10％)，反应压力为0.01～10MPa(最佳为3MPa)。
更进一步地，步骤3)中，所述BOC酸酐与5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐摩尔比为1.05～3.0:1(最佳为2:1)；所述有机碱与5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐摩尔比为2.02～3.5:1(最佳为2.2:1)。
更进一步地，步骤4)中，所述二甲基亚砜与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～3.0:1(最佳为2:1)，草酰氯与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～2.5:1(最佳为1.5:1)，三乙胺与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为2.0～4.0:1(最佳为3:1)。
更进一步地，步骤5)中，所述浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢与反应物摩尔比为2～10:1(最佳为5:1)；步骤6)中，所述磷酸盐缓冲溶液中的磷酸盐为磷酸钠或磷酸钾，磷酸盐缓冲溶液的pH值为6～8(最佳为7.5)。
更进一步地，步骤6)中，所述脂肪酶为诺维信435或诺维信CALB，脂肪酶的用量为5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯重量的50～150％(最佳为100％)。
更进一步地，步骤7)中，所述BOC酸酐与(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～3.0:1(最佳为2:1)；所述有机碱与(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.1～3.5:1(最佳为2.2:1)。
更进一步地，步骤8)中，所述的酸性条件为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈(优选乙醇)中的一种或几种有机溶剂与1mol/L盐酸组成的混合溶液，有机溶剂与盐酸体积比为0.5～2.5:1(最佳为1:1)。
更进一步地，步骤9)中，反应体系中的溶液为去离子水，反应体系pH＝6～8；反应体系中，每0.1ml溶液中含有0.9-1.1mg(优选1mg)酮还原酶、0.9-1.2mg(优选1.07mg)磷酸氢二钾、0.4-0.6mg(优选0.52mg)磷酸二氢钾、0.01-0.03mg(优选0.02mg)NADP+、0.3-0.5mg(优选0.4mg)葡萄糖和0.1-0.3mg(优选0.2mg)葡萄糖脱氢酶。
本发明相对于其它合成路线，以便宜易得的5-羟基-2吡啶甲酸为原料合成(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应条件温和易控、操作简便，且所用反应试剂均价格低廉、大大降低了生产成本，反应副产物毒性较小、对环境较友好，有利于大规模生产。
具体实施方式
本发明将结合具体的实施例作进一步说明，但本发明的内容不受此实施例的限制。
1.5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐(简称化合物1)
在500ml单口瓶中加入5-羟基-2-吡啶甲酸(20g，143.8mmol)和200ml乙醇，搅拌加热至回流。将氯化亚砜(52.2ml，719mmol)缓慢滴加入反应液中，保持回流至反应完全，减压旋蒸除去溶剂得化合物1(27.5g，93.9％)。1H NMR(500MHZ，DMSO-d6)：8.30(d，1H)，8.02(d，1H)，7.47(dd，1H)，4.32(q，2H)，1.32(t，3H)；MS(m/z)：168.1[M+1]+。
2.5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐的合成(简称化合物2)
在氢化釜中加入化合物1(27.5g，135mmol)、铑碳(2.75g，10％Rh/C)和150ml乙醇搅拌溶解，氢气加压至200psi反应12h。减压旋蒸除去溶剂得化合物2粗品(27.6g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
3.N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物3)
在500ml单口瓶中加入化合物2粗品(27.6g，131.6mmol)和200ml四氢呋喃，室温搅拌下将Boc酸酐(57.4g，263.2mmol)和二异丙基乙胺(47.8ml，289.5mmol)缓慢滴加入反应液，室温搅拌至反应完全。减压旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，得化合物3粗品(23.65g)。
4.N-Boc-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物4)
在500ml三口瓶中加入二甲基亚砜(12.3ml，173mmol)和200ml二氯甲烷，在-78℃下将草酰氯(11.1ml，129.8mmol)缓慢滴加入反应液中，保持此温度搅拌15min；将化合物3粗品(23.65g，86.5mmol)用50ml二氯甲烷溶解后，在-78℃下缓慢滴加入反应液中；继续保持此温度搅拌1h；在-78℃将三乙胺(36.2ml，259.5mmol)缓慢滴加反应液中，保持此温度至反应完全。缓慢滴加冰水淬灭，缓慢升至室温搅拌15min，加入二氯甲烷和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，柱层析分离(PE:EA＝10:1)得化合物4(21.5g，91.5％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.69(dt，1H)，4.30-4.21(m，3H)，3.91(dd，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.23-2.07(m，1H)，1.47，1.45(both S，9H)，1.29(q，3H)；MS(m/z)：172.0[M+1-100]+。
5.5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物5)
在500ml单口瓶中加入化合物4(21.5g，79.2mmol)和200ml乙醇，在0℃下将氯化亚砜(28.7ml，396mmol)缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后加热回流1h。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，柱层析分离(PE:EA＝8:1)得化合物5(16.3g，84.1％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.21-4.16(m，2H)，3.55-3.40(m，4H)，3.37-3.34(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.60(d，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.274(t，3H)，1.21-1.15(m，6H)；MS(m/z)：201.1[M+1-45]+。
6.(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物6)
在500ml单口瓶中，加入化合物5(16.3g，66.4mmol)和150ml正己烷，搅拌溶解后依次加入150ml磷酸钾缓冲溶液(pH＝8)和诺维信CALB液体脂肪酶(5g，5000LU/g)，室温搅拌反应1.5h。LC跟踪检测(R)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯水解完全后，分液得有机相，水洗干燥旋干得化合物6(7.5g)。MS(m/z)：172.0[M+1-100]+。
7.(S)-N-Boc-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物7)
在250ml单口瓶中加入化合物6(7.5g，30.6mmol)和150ml四氢呋喃，室温搅拌下将Boc酸酐(13.4g，61.2mmol)和二异丙基乙胺(11.1ml，67.3mmol)缓慢滴加入反应液，室温搅拌至反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，柱层析分离(PE:EA＝8：1)得化合物7(10.2g，96.6％)，。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.92-4.70(m，1H)，4.28-4.13(m，3H)，3.55-3.41(m，4H)，2.87-2.73(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.47，1.44(both S，9H)，1.29-1.25(m，3H)，1.18-1.15(m，6H)；MS(m/z)：200.1[M+1-145]+。
8.(S)-N-Boc-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物8)
在250ml单口瓶中加入化合物7(10.2g 29.5mmol)和50ml乙酸乙酯，搅拌溶解后依次加入50ml甲醇和50ml 1M盐酸，室温搅拌至反应完全。旋蒸除去甲醇，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，柱层析分离(PE:EA＝10:1)得化合物8(7g，84.5％)1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.69(dt，1H)，4.30-4.21(m，3H)，3.91(dd，1H)，2.47-2.32(m，3H)，2.23-2.07(m，1H)，1.47，1.45(both S，9H)，1.29(q，3H)；MS(m/z)：172.0[M+1-100]+。
9.(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物9)
将化合物8(100mg，0.37mmol)用10ml甲醇溶解，加入到含有酮还原酶的90ml反应体系中，放入恒温摇床(120rpm)反应24h。以LC跟踪检测反应完全后，加入100ml乙腈灭活，超声波震荡10min，离心10min(4000rpm，3220xg)得上层清液，旋干除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝4:1)得化合物9(95.5mg，95.4％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.87-4.58(m，1H)，4.28-4.04(m，3H)，3.71-3.58(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.47，1.44(both S，9H)，1.29(q，3H)；MS(m/z)：274.1[M+1]+。
10.(2S,5R)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(简称化合物10)
将化合物8(100mg，0.37mmol)用10ml甲醇溶解，加入到含有酮还原酶的90ml反应体系中，放入恒温摇床(120rpm)反应24h。以LC跟踪检测反应完全后，加入100ml乙腈灭活，超声波震荡10min，离心10min(4000rpm，3220xg)得上层清液，旋干除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝6:1)得化合物10(91.5mg，90.8％)。1H NMR(500MHZ，CDCl3)：4.91-4.74(m，1H)，4.28-4.04(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.24-3.10(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，2.16-2.00(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.47，1.45(both S，9H)，1.29(q，3H)；MS(m/z)：274.1[M+1]+。
Claims (6)
1.一种(2S,5S或5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：
以5-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，通过酯化成盐、还原、上Boc、氧化、上保护、脂肪酶手性拆分、上Boc、去保护和还原酶还原9步得(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；
所述的合成方法包括以下具体步骤：
1）5-羟基-2-吡啶甲酸在浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢作用下与乙醇反应，生成5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐，反应时间为2～24 小时，反应温度为20～80℃；
2）5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐溶于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，在铑催化剂作用下还原氢化，生成5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，反应时间为2～48小时，反应温度为20～50℃；
3）5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐溶于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或几种，在有机碱的作用下与BOC酸酐反应，生成N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为25～50℃，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；
4）N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或几种，在二甲基亚砜、草酰氯和三乙胺的作用下，生成N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～8小时，反应温度为－78～0℃；
5）N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯溶于乙醇中，在浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢作用下与乙醇反应，生成5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为1～6小时，反应温度为20～80℃；
6）5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯在正己烷、***或异丙醚与磷酸盐缓冲溶液的两相体系中，在脂肪酶作用下选择性水解，得单一构型的(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为1～6小时，反应温度为20～40℃；所述脂肪酶为诺维信CALB，脂肪酶的用量为（S）-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯重量的50～150%；
7）(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯溶于四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或几种，在有机碱的作用下与BOC酸酐反应，生成(S)-N-叔丁氧羰基-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为25～50℃，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；
8）(S)-N-叔丁氧羰基-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯在酸性条件下水解，生成(S)-N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为20～50℃；
9）(S)-N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种，加入到含有酮还原酶的反应体系中进行选择性还原，利用不同的酮还原酶，可控的还原得到(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯或/和(2S,5R)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应时间为2～24小时，反应温度为20～50℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢与5-羟基-2-吡啶甲酸摩尔比为0.5～10：1；
步骤2）中，所述铑催化剂为铑炭，铑催化剂的用量为5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐重量的1～50%，反应压力为0.01～10MPa；
步骤3）中，所述BOC酸酐与5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐摩尔比为1.05～3.0:1；所述有机碱与5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐摩尔比为2.02～3.5:1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述二甲基亚砜与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～3.0:1，草酰氯与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～2.5:1，三乙胺与N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为2.0～4.0:1；
步骤5）中，所述浓硫酸、氯化亚砜或氯化氢与N-叔丁氧羰基-5-羰基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为2～10:1；步骤6）中，所述磷酸盐缓冲溶液中的磷酸盐为磷酸钠或磷酸钾，磷酸盐缓冲溶液的pH值为6～8。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤7）中，所述BOC酸酐与(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.05～3.0:1；所述有机碱与(S)-5,5-二乙氧基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔比为1.1～3.5:1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤8）中，所述的酸性条件为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种有机溶剂与1mol/L盐酸组成的混合溶液，有机溶剂与盐酸体积比为0.5～2.5:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤9）中，反应体系中的溶剂为去离子水，反应体系pH=6～8；反应体系中，每0.1ml溶液中含有0.9-1.1mg酮还原酶、0.9-1.2mg磷酸氢二钾、0.4-0.6mg磷酸二氢钾、0.01-0.03mgNADP+、0.3-0.5mg葡萄糖和0.1-0.3mg葡萄糖脱氢酶。
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