WO2007140797A1 - Occlusionsinstrument zum verschliessen eines herzohres - Google Patents

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WO2007140797A1
WO2007140797A1 PCT/EP2006/005292 EP2006005292W WO2007140797A1 WO 2007140797 A1 WO2007140797 A1 WO 2007140797A1 EP 2006005292 W EP2006005292 W EP 2006005292W WO 2007140797 A1 WO2007140797 A1 WO 2007140797A1
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occlusion
occlusion body
braid
atrial appendage
proximal
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Hans-Reiner Figulla
Susann Klebon
Katrin Schmidt
Rüdiger OTTMA
Friedrich Moszner
Robert Moszner
Florian Krizanic
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Occlutech Gmbh
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    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A61B2017/12054—Details concerning the detachment of the occluding device from the introduction device

Definitions

  • the present invention relates to an occlusion device for closing a cardiac ear.
  • the occlusion device comprises a self-expandable occlusion body consisting of a mesh of thin wires or filaments, the mesh of which is given a suitable shape by means of a deformation and heat treatment process, wherein in particular the occlusion body has a back proximal retention area and a front distal retention area in which the ends the wires or threads of the braid converge in a socket.
  • the occlusion body has a central region between the proximal and the distal retention region, wherein the occlusion body is designed such that it can be inserted minimally invasively into the body of a patient in the collapsed state by means of a catheter and positioned in the patient's atrial appendage.
  • the invention relates to a use of a fixing means for forming a frictional connection between the mesh of an occlusion body and a Herzohrwandung.
  • Such Occlusionsinstrument is at least partially known in principle from medical technology.
  • an occlusion device for the treatment of septal defects which consists of a mesh of thin wires or threads and receives a suitable shaping by means of a forming and heat treatment process.
  • the known occlusion device has a proximal retention area, which is particularly flat, a distal retention area and a cylindrical bridge between the proximal and distal retention area. At the distal retention area, the ends of the braid-forming wires converge in a socket. It is provided that the two retention areas of the known occlusion device come into abutment by a mostly intravascular surgical intervention on both sides of a shunt to be closed in a septum, while the bridge passes through the shunt.
  • such a system could consist of two umbrellas, each positioned on the distal side (ie, on the side farther from the body center or from the heart) or on the proximal side (ie, nearer to the body center) of the septum in which case the two shield prostheses in the septal defect are subsequently screwed together to form a double umbrella.
  • the closure system is thus then in the assembled state usually consists of two clamped Schirmchen, which are connected to each other via a short, passing through the defect pin.
  • the end of the distal retention area has a socket which can be brought into engagement with the introducer or guide wire. It is envisaged that the procedure after the positioning of the occlusion device in the defect can be easily solved again. For example, it is possible to remove the braid at the end of the distal retina. tion range of Occlusionsinstruments such that in the socket, an internal thread is made, with which the introducer comes into engagement. Of course, other forms of implementation are also conceivable here.
  • embolization is, in particular, strokes, which occur in approximately 5% per year in patients with atrial fibrillation, unless hemolytic inhibition of the blood with so-called dicumerols is performed by chronic treatment. However, it is also not without risk to bring about the inhibition of the inhibition of the blood with so-called dicumerols.
  • Adverse reactions to dicumerol treatment include increased bleeding so that contraindications to this treatment are present in approximately 20% of patients with atrial fibrillation and patients are at risk of stroke due to risk of bleeding / stroke.
  • Trombes in the atrium of the heart arise in the overwhelming majority in the so-called heart ears.
  • the heart ears are protuberances on the atria of the human heart.
  • the right ear of the heart is next to the ascending aorta, the left next to the large pulmonary artery.
  • the left ear of the heart is the common place of origin for blood clots, which can lead to a stroke.
  • an occlusion device is to be specified with which the risk of stroke can be reduced even in those patients in whom anticoagulation is inhibited by dicumerols because of bleeding tendencies.
  • the occlusion device should be designed such that it is particularly stable and firmly anchored in the atrial appendage.
  • the Occlusionsinstrument next to the occlusion further a fixative with a polymerizable by means of a preferably in the atrial of the patient polyreaction mechanism formed polymer network for forming a frictional connection between the braid of the occlusion body and the Has Herzohrwandung.
  • the fixing agent described in more detail below in particular as a low-viscous liquid, which is curable by cannula and controlled to form a flexible insoluble product is filled into the atrial appendage of the patient, thus the occlusion body in the atrial appendage can be firmly anchored.
  • the occlusion body is a self-expandable body which can be implanted in a particularly simple manner with, for example, a suitable insertion catheter.
  • a suitable insertion catheter for this purpose, it would be conceivable to puncture a vein in the region of the groin of the patient and to show the Ein Concretekathetersystem to the septum of the right atrium.
  • the left atrium of the heart is reached, so that subsequently from the inguinal vein from the Ein slaughterkathetersystem can be introduced into the left auricle.
  • the self-expandable occlusion body for closing the atrial appendage can then be introduced via the introducer catheter system.
  • the fixative can be applied through a cannula and at least partially filled into the atrial appendage.
  • the fixing agent is designed to harden after application, in particular in a controlled manner to a flexible insoluble product, thus providing a permanent and firm anchoring between the braid of the occlusion body and the Herzohrwandung.
  • the proximal retention area of the occlusion body to have at least one brim area, which in the expanded state of the occlusion body in the atrial appendage to be occluded abuts the inner walls of the atrial appendage and forms a frictional connection with the inner walls of the atrial appendage to retain the implanted and expanded occlusion device in the atrial appendage, wherein the distal retention region of the occlusion device occludes the opening of the atrial appendage.
  • the anchoring function of the fixative supports the frictional connection between the brim area and the atrial appendage.
  • the occlusion body which is in the folded state during implantation, preferably has a diameter of 6 to 10 frenches, so that the procedure for closing the atrial appendage is minimally invasive.
  • the occlusion body After the collapsed occlusion body is positioned in the atrial appendage catheter by means of, for example, the introducer catheter, the occlusion body is released from the catheter, which unfolds due to its self-expandable nature and which exhibits pronounced styling by means of the forming and annealing process used in fabrication.
  • the rear proximal retention area In this expanded state, the rear proximal retention area is completely unfolded with the brim area formed thereon and abuts the inner walls of the atrial appendage to be closed.
  • the proximal retention area with the brim area formed thereon serves for fastening and positioning the expanded occlusion body in the atrial appendage.
  • the central area extending from the proximal retention area in the direction of the atrial appendage and the distal retention area provided at the distal end of the central area almost completely fill the opening area of the atrial appendage, so that the entire expanded occlusion body in the inserted state serves as a closure plug for closing the atrial appendage. In this way, thrombus formation with the risk of stroke can be considerably reduced in a particularly simple and minimally invasive manner.
  • the fixative is applied so as to improve the anchoring of the occlusion body in the atrial appendage. After curing of the fixative in the atrial appendage, the implementation process of the occlusion device is completed.
  • the fixing in the solution according to the invention, can be dispensed with attachment hooks or other anchoring means in the occlusion, which usually in such Occlusionsinstrumenteen used for fixation and positioning of the instrument in the tissue.
  • attachment hooks or other anchoring means in the occlusion which usually in such Occlusionsinstrumenteen used for fixation and positioning of the instrument in the tissue.
  • the fixation means which is preferably applied after positioning the occlusion body in the auricle, the problem of attaching the occlusion device to the extremely thin-walled and easily damaged cardiac ear tissue can be circumvented by means of check marks.
  • the fixative is used for complete and permanent positioning of the occlusion body in the atrial appendage.
  • the occlusion body additionally has at least one brim area
  • positioning and fixation of the occlusion body can be achieved at least partially with the aid of the brim area which comes into contact with the inner walls of the atrial appendage;
  • This is in particular to the advantage that even before applying the fixing a relatively secure hold of the occlusion body can be provided in the atrial appendage.
  • FIG. 2 shows a possible starting shape for a spherical, pear-shaped or drop-shaped hollow braid of the occlusion body
  • FIG. 3a shows an embodiment of an occlusion body with funnel shape according to FIG. 1 in side view with half section;
  • FIG. 3b shows the occlusion body according to FIG. 3a in plan view;
  • FIG. 3c shows the occlusion body according to FIG. 3a in a spatial representation
  • FIG. 4a shows a further embodiment of an occlusion body with spherical shape according to FIG. 2;
  • FIG. 4b shows the occlusion body according to FIG. 4a in plan view
  • FIG. 4c shows the occlusion body according to FIG. 4a in a spatial representation
  • FIG. 5a shows a further embodiment of an occlusion body with multiply set rim regions with a ball basic shape according to FIG. 2;
  • FIG. 5a shows a further embodiment of an occlusion body with multiply set rim regions with a ball basic shape according to FIG. 2;
  • FIG. 5b shows the occlusion body according to FIG. 5a in a spatial representation
  • FIG. 6 shows a spatial representation of a human atrial appendage in the left atrium in stylized representation
  • FIG. 7a is a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with an inserted occlusion body according to FIG. 3a of a funnel shape;
  • FIG. 7b is a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with the occlusion body according to FIG. 7a and with an applied fixative;
  • FIG. 8a shows a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with an inserted occlusion body according to FIG. 4a of spherical form
  • FIG. 8b is a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with the occlusion body according to FIG. 8a and with an applied fixative;
  • FIG. 9a shows a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with an inserted occlusion body according to FIG. 5a
  • FIG. 9b shows a sectional view, simplified for the left atrial appendage, with the occlusion body according to FIG. 8a and with an applied fixative
  • FIG. 10 shows an example of components of a fixative based on tailored polymer networks
  • Fig. 11 shows an example of the radical formation of a redox initiator system of DBPO and DEPT
  • FIG. 12 shows an example of a polymerizable peroxide (a) and a polymerizable accelerator amine (b);
  • Fig. 13 is an example of radically polymerizable groups
  • Fig. 14 is an example of structural variations in dimethacrylates
  • Fig. 15 is an example of a synthesis scheme for an Ormocer polymer network
  • Fig. 16 is an illustration of a dendrimer and hyperbranched oligomer
  • Fig. 18 shows an example of biodegradable poly (lactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA) or polyarsuccinic anhydride (PAB) polymer structures;
  • PLA lactic acid
  • PGA polyglycolic acid
  • PAB polyarsuccinic anhydride
  • Fig. 20 is an example of inhibitors of radical polymerization resins.
  • FIG. 1 shows a possible embodiment of a funnel-shaped hollow braid 10, which can serve as a base body for an occlusion body 1 of the occlusion device.
  • FIG. 2 shows an alternative embodiment of this basic body, in which case a spherical, pear-shaped or drop-shaped hollow braid 10 is used. From the funnel-shaped hollow braid 10 (FIG. 1) or the spherical or bulbous and teardrop-shaped hollow braiding according to FIG. 2, the most important but also very specific occlusion bodies 1 of the occlusion body 1 can be produced, as will be described below.
  • the braid 10 shown here which serves as the basic body for the occlusion body 1
  • the braid 10 shown here is designed in the form of a funnel-shaped braid 10 which is open at the proximal retention area 2 and which is provided with a socket 4 only at the distal retention area 3 which converge the ends of the wires or thread of the braid 10.
  • the spherical braid 10 according to FIG. 2 as the basic body of the occlusion body 1.
  • the essential difference between the two hollow braids 10 shown in FIGS. 1 and 2 can be seen in particular in that the proximal retention region 2 of the hollow braid 10 according to FIG. 2 has a closed surface, wherein the entire braid is in the form of an upwardly closed tubular or braided structure sack-shaped braid is designed.
  • FIGS. 3 a to 3 c A possible embodiment of an occlusion body 1 is shown in FIGS. 3 a to 3 c, which is formed from a base braid 10 according to FIG. 1.
  • FIGS. 4a to 4c show an alternative embodiment for the occlusion body 1, this occlusion body being formed from a base braid 10 according to FIG.
  • the occlusion body 1 of the illustrated embodiments consists of a braid 10 of thin wires or thread, which is given a suitable shape by a shaping and / or heat treatment process.
  • the shapes of the occlusion body 1 illustrated in FIGS. 3 and 4 are in each case an essentially dumbbell-shaped shaping consisting of a front-side distal retention area 3, a middle area 5 and a rear proximal retention area 2.
  • the ends run in the distal retention area 3 the wire or thread of the braid 10 in a socket 4 together.
  • the proximal retention area 2 of the occlusion body 1 according to FIG. 3 has an open form towards the proximal end, while the proximal retention area 2 of the occlusion body 1 according to FIG.
  • the occlusion body 1 is shown in its expanded state. As already indicated, the occlusion body 1 has a proximal retention area 2, a distal retention area 3 and a waisted cylindrical center area 5. As can be seen from the figures, the proximal retention area has at least one brim area 6, which is formed by at least partial retraction of the proximal and / or distal retention area 2, 3 towards the respective end.
  • the proximal retention area 2 with the rim area 6 formed thereon primarily serves for the provisional fixing and holding of the occlusion body 1 already inserted in the heart ear in the implantation process. The final fixation of the occlusion body 1 is effected by subsequent application of a fixation means described below.
  • FIGS. 5a and 5b show a further exemplary embodiment of an occlusion body 1 which has a plurality of rim areas 6 in order to ensure better retention of the occlusion body 1 used in the heart of a patient.
  • FIG. 6 shows a spatial representation of a human atrial appendage 100 in the left atrium.
  • a heart ear is shown here in a stylized representation.
  • FIG. 7 a shows a sectional view in which the occlusion body 1 shown in FIG. 3 a is inserted in the atrial appendage 100.
  • FIG. 7 shows the occlusion body 1 used in the atrial appendage 100 in accordance with FIG. Fig. 7a, but with already applied fixer 20th
  • FIGS. 8 a, b and 9 a, b show the occlusion body according to FIGS. 4 a and 5 a respectively without and with applied fixing means 20.
  • the mode of operation of the fixing means 20 can be clearly seen from these figures.
  • the occlusion body 1 is inserted into the atrial appendage 100 and positioned there. This positioning is advantageously carried out automatically during the expansion of the occlusion body 1 folded during implantation. Because of the rim area 6 coming into abutment against the inner wall of the atrial appendage 100, a provisional fixation of the occlusion body 1 in the atrial appendage 100 is ensured.
  • the fixing means 20 After reaching the end position of the occlusion body 1, the fixing means 20 is introduced into the blind hole of the atrial appendage 100.
  • the fixing agent 20 is preferably a low-viscous liquid which can be applied by a cannula.
  • the occlusion body 1 has, in particular, a rim region 6, the proximal retention region 2 preferably being designed with its rim region 6 such that it bulges outward during expansion of the occlusion body 1 in order to abut with the inner walls of the heart ear 100 in the implanted state come.
  • the self-expandable occlusion body 1 can be advanced particularly deeply into the cardiac ear 100 to be closed by means of an introducer catheter system.
  • the distal retention area 3, which is advantageously designed, for example, as a distal screen, is subsequently, i.
  • the proximal region 2 of the occlusion body 1 also expands, i. the proximal shield, wherein in the expansion process of the proximal Schirmchens the proximal retention area 2 of the occlusion body 1 is further drawn into the atrial appendage 100 and so over the central region 5 a tensile force is exerted on the distal Schirmchen.
  • the distal screen or the distal retention area is held at least provisionally under a permanent tension at the entrance of the atrial appendage 100, with subsequent solid anchoring of the occlusion body 1 with the fixing means 20 being realized.
  • the proximal retention area 2 of the occlusion body 1 can have a completely closed proximal wall which has a continuous area which forms the proximal end of the occlusion body 1.
  • the proximal wall can have as a continuous surface a curved surface that, for example, coincides with the surface of a section of a spherical, pear-shaped or drop-like body.
  • the occlusion instrument used can be completely enclosed by the body's own tissue much faster than in the closure systems known from the prior art.
  • a braid 10 constructed of thin wires or filaments as the starting material for the occlusion body 1 derives the further advantage that it has long-term mechanical stability. In particular, the occurrence of breaks in the structure or other type of material fatigue of the implant used can be largely prevented. Furthermore, the braid has sufficient rigidity
  • This is a particularly easy to implement and effective way to form the brim area 6 in the occlusion body 1.
  • other embodiments for forming the at least one brim area 6 are also conceivable here.
  • the distal retention area 3 of the occlusion body 1 in the implanted and expanded state completely flattens on the edge margin of the Herzohro réelle, almost independent of the diameter of the Herzohro réelle, can be provided in a further development of the Occlusionskorpers 1 that the distal retention area 3 has a recess in which the socket 4 is arranged.
  • the socket 4 By arranging the socket 4 in the recess provided at the distal end 3 of the occlusion body 1, no components of the occlusion body 1 protrude beyond the atrial appendage, so that a continuous blood contact with components of the implant can be prevented. This has the advantage that defense reactions of the body and no thrombebolic complications are to be feared.
  • the Occlusionskorper 1 self-expanding in the opening of the atrial appendage 100, positioned and at least temporarily fixed, the distal and proximal retention area 3, 2 are biased in the radial direction, the Occlusionskorper 1 can be used over a wide range of different sized Herzohro réelleen become.
  • a connecting element is also arranged in the depression at the distal end 3 of the occlusion body 1, the connecting element being arranged with a catheter in FIG Intervention can be brought.
  • this connecting element which preferably On Occlusionskorper 1 is arranged such that it does not protrude beyond the Herzohrwandung, whereby a constant blood contact with components of the implant can be prevented, the Occlusionskorper 1 also has the functionality of the Ruckhol- ability.
  • a connecting element which can be brought into engagement with a catheter, facilitates the implantation and positioning of the occlusion body 1 (folded during the implantation process) in the atrial appendage 100 to be closed.
  • Connected elements were, for example, catching elements or also hooks or eyelets which can be frictionally connected with correspondingly complementary connection elements of a catheter.
  • a catheter engages, for example, on a connecting element formed on the distal end 3 of the occlusion body 1, and the external body is caused to fold over the occlusion body 1 by external manipulation with the aid of the catheter.
  • the occlusion body 1 is completely reversible retractable into the catheter, which allows the complete removal of the body 1.
  • the braid 10 of the occlusion body 1 can obtain its suitable shape by means of a shaping and heat treatment method, it would be conceivable for the braid 10 to be formed from a shape memory material, in particular nitinol or polymer plastic.
  • shape memory polymers belong to the group of smart polymers and are polymers that exhibit a shape memory effect, i. under the action of an external stimulus, e.g. a temperature change, their external shape can change.
  • the polymer is first brought into its permanent form by conventional processing methods, such as extrusion or extrusion. Subsequently, the plastic is deformed and fixed in the desired temporary shape, which is also called “programming.” On one hand, this process can be carried out in such a way that the sample is heated, deformed, and then cooled Polymer or the plastic are also deformed at low temperature, which is referred to as "cold stretching" .Thus the permanent shape is stored, while the temporary shape is currently present.When the polymer molding is heated to a temperature higher than the switching temperature, it comes to trigger the shape memory effect and thus to restore the stored permanent shape. By cooling the sample, the temporary shape is not reversible, which is why one speaks of a so-called one-way shape memory effect.
  • shape memory materials such as e.g.
  • the shape memory alloy nitinol an equiatomic alloy of nickel and titanium
  • shape memory polymers with their memory powers many times superior. Only a small amount of effort (heating or cooling) is required to program the temporary shape or to restore the permanent shape. In addition, in Nitinol the maximum deformation between permanent and temporary form is only 8%. Shape memory polymers have significantly higher ductility of up to 1100%. All of the aforementioned shape memory polymers and materials are claimed by the present invention for the biomedical application of the occlusion body 1.
  • the material comprises a biodegradable shape memory polymer material.
  • biodegradable implant materials are suitable. Such degradable materials or polymers contain cleavable bonds under physiological conditions. It is said to be “biodegradable” if the material is degraded by loss of mechanical property through or in a biological system, and the external shape and mass of the implant may be retained during degradation
  • Quantifying information is meant the time at which the complete loss of mechanical property occurs.
  • Biostable materials are understood to mean those that are stable in biological systems and at least partially degraded in the long term.
  • hydrolytic degradation has the advantage that the rate of degradation is independent of the site of implantation, since water is everywhere. In contrast, the concentration of enzymes is locally very different.
  • Typical hydrolyzable chemical bonds are amide, ester or acetal bonds.
  • hydrolysis of chemical bonds takes place exclusively at the surface. Due to its hydrophobic character, polymer build-up is faster than the diffusion of water into the interior of the material.
  • the occlusion body 1 it is particularly preferred, as already indicated, for the occlusion body 1 to have a sphere-like shape, with the tapered end of the ball-like shape forming the distal retention area 3.
  • the occlusion body 1 may also have a mushroom-like shape, wherein the cap of the mushroom-like shape forms the proximal or distal retention area 2, 3.
  • the occlusion body 1 has a dumbbell-like shape, with the middle part of the dumbbell-like shaping forming the middle area 5 between the proximal and the distal retention area 2, 3 of the occlusion body 1.
  • other shapes are also conceivable here, which are suitable to select depending on the application.
  • the mesh 10 of the occlusion body 1 can be tapered to the diameter of a catheter used in the minimally invasive surgical procedure.
  • the advantage of this embodiment is the fact that the catheter systems to be used for implantation and explantation can have a significantly reduced inside diameter, which significantly increases the maneuverability of the occlusion body 1 to be implanted. Therefore, the Positioning accuracy of the instrument in the atrial appendage 100 can be improved.
  • the inner diameter of the catheter used for implantation or explantation is between 8 to 10 frenches, whereas when using polymer plastic occlusion bodies, the inner diameter must only be between 6 to 8 frenches.
  • the occlusion body 1 may have at least one tissue insert (not explicitly shown) which is arranged for completely occluding the atrial appendage 100 in or on the distal retention region 3 or in the middle region 5 of the occlusion body 1.
  • This tissue insert serves to close the gaps remaining in the middle region 5 and in the widening diameters of the occlusion body 1 after the insertion and expansion of the body 1 in the atrial appendage 100.
  • the tissue insert is fastened, for example, to the braid 10 of the occlusion body 1 at the distal retention area 3 such that it can be stretched over the distal retention area 3 like a tissue.
  • the advantage of this construction is that the rim of the distal retention area 3 rests flush against the Herzohr ⁇ réelle and less foreign material is introduced into the body of the patient.
  • the fabric inserts may for example be made of Dacron. Of course, other materials and other positions of the fabric insert in or on the occlusion body 1 are also conceivable here.
  • a per se known tissue adhesive is the so-called fibrin adhesive, which is a 2-component adhesive, one component consisting primarily of fibrinogen and a special blood clotting factor, and the second component of thrombin with the addition of CaCl 2 .
  • the curing mechanism is the equivalent of blood coagulation, so they are unlikely to be used on the heart.
  • gelatin resorcinol-aldehyde adhesive a tissue adhesive known per se, the so-called gelatin resorcinol-aldehyde adhesive.
  • the base of the gelatin-resorcinol-aldehyde adhesive forms a mixture of gelatin and resorcinol (1, 3-dihydroxybenzene), whereby the hardening by polycondensation with formaldehyde.
  • Formaldehyde is considered to be carcinogenic and mutagenic.
  • gelatin-resorcinol-dialdehyde adhesive which consists of a mixture of gelatin and resorcinol.
  • the curing takes place by reaction with the less toxic dialdehydes (glyoxal, glutaraldehyde). It achieves only a low strength with moist curing.
  • Cyanoacrylates which are also known as superglue in the art and are used, for example, as fabric adhesives are also suitable. based on n-butyl-2-cyanoacrylate or ethyl-2-cyanoacrylate.
  • a disadvantage is their extreme sensitivity to moisture, as they cure in contact with traces of water and their toxicity.
  • polymerizable groups are introduced into natural products, such as carbohydrates, lipids, amino acids or short-chain peptides, which can then be cured to form polymer networks.
  • natural products such as carbohydrates, lipids, amino acids or short-chain peptides
  • the fixing means 20 for the occlusion instrument according to the invention fulfills the following requirement profile:
  • the fixing means 20 for the occlusion device according to the invention are preferably low-viscosity liquids which can be applied by means of a cannula and harden in a controlled manner to give a flexible, insoluble product.
  • the hardening of the fixing agent 20 for the occlusion device according to the invention is preferably completed after about 10 minutes (processing width).
  • the solidification time of the fixing agent 20 for the occlusion device according to the invention is preferably about 10 to 20 minutes (curing time).
  • the fixing agent 20 for the occlusion device according to the invention preferably has an adhesive property on the occlusion body 1 and on the tissue of the atrial appendage.
  • the fixing means 20 for the occlusion device according to the invention preferably has the choice between a non-degradable or a biodegradable fixation agent 20.
  • the fixing agent 20 for the occlusion device according to the invention is preferably non-toxic or of little toxicological concern and does not produce any undesired reactions in the case of blood contact.
  • This requirement profile can be achieved, in particular, by custom-tailored network polymers obtained by a controlled polyreaction (network formation) of a liquid multicomponent mixture of selected monomers or oligomers, an initiator system and additional additives, such as. e.g. Stabilizers are accessible.
  • FIG. 10 in this context shows an example of components of a fixing agent 20 for the occlusion device according to the invention on the basis of tailor-made polymer networks.
  • the solidification of the applied liquid fixing agent 20 can be achieved in a targeted manner by the addition of suitable substances, a so-called initiator system, in which e.g. by a chemical reaction of two compounds (initiator and coinitiator), the poly-inducing species is formed.
  • the relevant initiator components together are not storage-stable. This results in that the desired fixative can only be prepared by mixing two liquid compositions before application.
  • additives include, for example, stabilizers that prevent premature poly-reaction and thus uncontrolled curing of polymerizable mixtures.
  • the viscosity of the fixing agent can be adjusted, above all, by the targeted selection of low-viscosity monomers, it also being possible to achieve structurally viscous properties, ie low viscosity when tiling, but stability after leaving the cannula, by adding suitable additives.
  • the structure and functionality of the components can influence the density and polarity of the polymer network formed and thus such properties as extensibility, swelling, substrate adhesion.
  • Biodegradability can be achieved by using biodegradable monomers. Through polymer network formation, the multifunctional monomer or oligomer components, assuming nearly complete conversion, are highly likely to be incorporated into the network, which contributes to improving biocompatibility.
  • non-water-soluble or non-polar substances allows a substantial prevention of the mixing of the curing agent with tissue or blood fluid.
  • hydrolysis-sensitive components or water-reactive compounds are used.
  • fixing means 20 for the occlusion device according to the invention.
  • the known polyreaction mechanisms for polymer network formation are polycondensation, polyaddition and polymerization. Since in polycondensations low molecular weight substances are split off and these usually take many hours, such polyreactions are unsuitable for fixing agents. Likewise, the polyadditions frequently used in the art are eliminated because the monomer components used, such as diisocyanates or diepoxides, are very toxic. In addition, isocyanates can react with water to form gaseous CO 2 . Thus, only the polymerization is suitable as a polyreaction in which form from unsaturated or cyclic compounds, the so-called monomers, polymer chains The polymerization can be triggered by radicals or ions. Due to a possible blood contact no ionic, but only a radical polymerization in question
  • radical free radical polymerization The formation of polymer chains is triggered by radical free radical polymerization.
  • Radical highly reactive species which are formed from stable substances called initiators. It is known that the radical formation and thus the radical polymerization u. a. by irradiation of light (photoinitiators), by the action of heat (thermal initiators) or by redox reaction of an oxidizing agent with a reducing agent (redox initiator systems) are triggered.
  • photoinitiators irradiation of light
  • thermal initiators thermal initiators
  • redox initiator systems redox initiator systems
  • Redox initiator systems are, for example, combinations of a peroxide, e.g. Dibenzoyl peroxide (DBPO) and a tertiary amine, e.g. N, N-diethanol-p-toluidine (DEPT), which form the polymerization-releasing radicals R- at room temperature as a result of a redox reaction
  • DBPO Di
  • Fig. 11 shows an example of the radical formation of a redox initiator system of DBPO and DEPT.
  • a polymerizable DBPO is 4.4 N -divinylbenzoyl peroxide.
  • Figure 12 also shows an example of a polymerizable peroxide (a) and a polymerizable accelerator amine (b)
  • the components of the redox initiator systems together are not storage-stable and can only be brought into contact with one another before use as 2-component systems.
  • the advantage of such redox initiator systems is that the choice of the concentration of the initiator constituents and variation of the ratio of peroxide and amine accelerator, the so-called processing width (ie, the time from mixing the component together until the onset of curing) and the curing time ( ie the period from the beginning to the end of the curing) can be set in the desired manner within wide limits.
  • the reactivity of the monomers ie the rate of polymerization or aging, increases with the functional group F, ie. the number of polyme ⁇ sa- tionable groups per monomer molecule, wherein F varies in commercial monomers usually between 1 to 4
  • Typical free-radically polymerizable monomers are styrenes (a), dienes (b), vinyl monomers (c), allyl compounds (d), acrylates (e) or methacrylates (f), as shown in FIG. 13, in which examples of radically polymerizable groups are shown
  • the polymer network properties can be adjusted by the structure of the methacrylates used.
  • tri- or tetramethacrylates give denser polymer networks compared to dimethacrylates.
  • the structure of the spacer group that is to say the distance group between the two methacrylate groups, can be used to influence the properties of the polymer networks in a targeted manner.
  • FIG. 14 shows an example of structural variations in dimethacrylates.
  • long-chain spacers (A: decandiol dimethacrylate) give more flexible networks, aromatic spacers (B-propoxy-bisphenol A dimethacrylate) rigid networks, polar spacers (C ethylene glycol dimethacrylate) hydrophilic networks or perfluorinated (D) or dimethylsiloxane-containing spacers (E) water-repellent polymer networks.
  • further property variations can be achieved by copolymerization with functionalized methacrylates, ie with methacrylates which carry a further functional group in addition to the polymerizable methacrylate group.
  • OH-group-containing methacrylates can improve wetting on moist surfaces
  • methacrylate-containing methacrylates allow adhesion to metals
  • CHO- or SH-group-containing methacrylates impart adhesion to biological tissue.
  • the one hand can be realized by a targeted selection of different methacrylates and on the other hand by optimizing the composition of the corresponding methacrylate mixture, the respective desired property profile of the polymer network, which is prepared from the methacrylate mixture by radical polymerization.
  • the fixative 20 for the occlusion device according to the invention are classified as class III medical devices. These are materials that have contact with the heart or the circulating blood, and therefore require a much higher level of biocompatibility, which is hardly feasible with technical methacrylates. One of the reasons for this is the lack of purity of technical chemicals. Furthermore, the structure of the methacrylates should be optimally adapted to the intended application.
  • Methacrylates with improved biocompatibility are accessible with the following strategies:
  • ormocer matrix systems with reference to Figure 15, wherein in Figure 15 an example of a synthetic scheme for an Ormocer polymer network is shown.
  • the term Ormocer derives from the English.
  • These are flowable oligomeric or polymeric polysiloxanes which, starting from trialkoxysilanes containing methacrylate groups, can be prepared by hydrolytic condensation (Fig. 15, step A) in the context of the so-called sol-gel process.
  • the formed Ormocer resin can be polymerized in a second step (step B) with radicals X- to a three-dimensional (3D) Ormocer polymer network, forming a so-called inorganic-organic hybrid material Properties of the Ormocer resins are above all a high biocompatibility and a low polymerization shrinkage.
  • step B with regard to the accessibility of methacrylates with improved biocompatibility, reference is made to hyperbranched or dendritic oligomers with reference to Figure 16, in which Figure 16 is a representation of a dendrant and hyperbranched oligomer.
  • branched ohgomers so-called dendrimers, and more or less regularly structured highly branched structures, so-called hyperbranched oligomers or polymers, are a very promising class of substances for the production of biomedical materials in modern polymer synthesis. Due to their special molecular architecture, high molecular weight products can be obtained as liquids, which are characterized among others by a very good biocompatibility. This makes it possible starting from commercial products, such as hyperbranched polyglycidols or polypropyleneimine Dendnmeren, by their chemical modification with polymerizable methacrylate groups for the fixing agent 20 of the occlusion device according to the invention produce suitable biocompatible reaction resins.
  • a radically polymerizable resin which is suitable as a biocompatible tissue adhesive after addition of a radical initiator has been obtained.
  • a radically polymerizable resin which is suitable as a biocompatible tissue adhesive after addition of a radical initiator has been obtained.
  • polymerizable methacrylic groups into ohgopetides having 3 to 5 identical or different natural amino acid units or, for example, into natural disaccharides such as sucrose with 7 methacrylic OH groups, higher functionalized and tailor-made reaction resins with improved biocompatibility and on the other hand produce with the optimal adapted properties for each application. While the matrix systems listed above are not biodegradable, it will be briefly discussed below biodegradable radically polymerizable resin systems.
  • Biodegradable materials e.g. biodegradable polymerization resins containing cleavable bonds under physiological conditions. Accordingly, biodegradable polymers can be degraded by pure hydrolysis, enzymatically induced reactions or by their combination. Typical hydrolyzable chemical bonds are amide, ester or acetal bonds.
  • FIG. 18 shows an example of biodegradable polymer (PLA), polyglycolic acid (PGA) or polyarsinic anhydride (PAB) polymer structures.
  • PLA biodegradable polymer
  • PGA polyglycolic acid
  • PAB polyarsinic anhydride
  • biodegradable polymerization products reference is made, for example, to biodegradable hydrogels based on photopolymerized polyester diacrylate resin.
  • 19 shows an example of the synthesis, the polymerization and the degradation of a diacrylate reaction resin.
  • Synthesis of the polymerization resins proceeds stepwise: In the first step, ring-opening polymerization of lactide with polyethylene glycol (PEG) produces a biodegradable oligomer bearing terminal OH groups. In the second step, the OH groups are then converted with acrylic acid chloride into polymerizable acrylate groups. The resulting diacrylate reaction resin can then be radically polymerized in a third step to a polymer network which biodegrades in a fourth step under physiological conditions.
  • biodegradable fixing agents 20 can be produced for the occlusion device according to the invention, wherein instead of the acrylate groups methacrylate groups are to be preferred and the desired property profile can be set by selecting suitable comonomers.
  • Aerobic inhibitors are phenols, e.g. BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol) or MEHQ (hydroquinone monomethyl ether) ( Figure 20), which exhibit their full effectiveness only in the presence of oxygen, since they react particularly fast only with peroxide radicals. They are usually used in amounts of about 100 to 1000 ppm based on the monomer.
  • anaerobic inhibitors e.g.
  • PTA phenothiazine
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical
  • a potential fixing agent 20 for the occlusion device tailor-made mixtures of liquid, radically polymerizable reaction resins made of biocompatible multimethacrylates based on hyperbranched oligomers, oligopeptides or disaccharides are suitable.
  • radically polymerizable reaction resins made of biocompatible multimethacrylates based on hyperbranched oligomers, oligopeptides or disaccharides are suitable.
  • dimethacrylates are to be used with biodegradable oligoester or oligoanhydride spacer.
  • the desired processing latitude and cure time can be adjusted by selecting the concentration and mixing ratio of the redox initiator system used.
  • An improvement in the biocompatibility through the use of polymerizable initiator components is mögüch.
  • the substrate adhesion metal or tissue
  • the substrate adhesion can be influenced by the addition of suitably functionalized methacrylates.
  • 20 polymerizable inhibitors should also be used to stabilize the fixative. It should be noted that the embodiment of the invention is not limited to the embodiments described in the figures, but is also possible in a plurality of variants.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Occlusionsinstrument zum Verschließen eines Herzohres (100), mit einem aus einem Geflecht (10) dünner Drähte oder Fäden bestehenden, selbstexpandierbaren Occlusionskörper (1), dessen Geflecht (10) mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Formgebung erhält, wobei der Occlusionskörper (1) einen rückseitigen proximalen Retentionsbereich (2) und einen vorderseitigen distalen Retentionsbereich (3) aufweist. Dabei ist vorgesehen, dass in dem distalen Retentionsbereich (3) die Enden der Drähte oder Fäden des Geflechts (10) in einer Fassung (4) zusammenlaufen, und dass der Occlusionskörper (1) ferner einen Mittenbereich (5) zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich (2, 3) aufweist, wobei der Occlusionskörper (1) im zusammengefalteten Zustand mittels eines Katheters in den Körper eines Patienten minimal-invasiv einführbar und in dem Herzohr (100) des Patienten positionierbar ist. Mit dem Ziel, ein Occlusionsinstrument anzugeben, welches derart ausgelegt ist, dass es besonders stabil und fest in dem Herzohr (100) verankerbar ist, ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass das Occlusionsinstrument ferner ein Fixiermittel (20) mit einem mittels eines vorzugsweise im Herzohr (100) des Patienten ablaufbaren Polyreaktionsmechanismus gebildeten Polymernetzwerk zum Ausbilden einer kraftschlüssige Verbindung zwischen dem Geflecht (10) des Occlusionskörpers (1) und der Herzohrwandung aufweist.

Description

„Occlusionsinstrument zum Verschließen eines Herzohres"
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Occlusionsinstrument zum Verschließen eines Herzohres. Das Occlusionsinstrument weist einen aus einem Geflecht dünner Drähte oder Fäden bestehenden, selbstexpandierbaren Occlusionskörper auf, dessen Geflecht mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Formgebung erhält, wobei im einzelnen der Occlusionskörper einen rückseitigen proximalen Retentionsbereich und einen vorderseitigen distalen Retentionsbereich aufweist, in welchem die Enden der Drähte oder Fäden des Geflechts in einer Fassung zusammenlaufen. Ferner weist der Occlusionskörper zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich einen Mittenbereich auf, wobei der Occlusionskörper derart ausgelegt ist, dass er im zusammengefalteten Zustand mittels eines Katheters in den Körper eines Patienten minimal-invasiv einführbar und in dem Herzohr des Patienten positionierbar ist. Des weiteren betrifft die Erfindung eine Verwendung eines Fixiermittels zum Ausbilden einer kraftschlüssigen Verbindung zwischen dem Geflecht eines Occlusionskörpers und einer Herzohrwandung.
Ein derartiges Occlusionsinstrument ist zumindest teilweise dem Prinzip nach aus der Medizintechnik bekannt. Beispielsweise ist in der DE 10 338 702 vom 22. August 2003 ein Occlusionsinstrument zur Behandlung von Septum- Defekten bekannt, welches aus einem Geflecht dünner Drähte bzw. Fäden besteht und mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Formgebung erhält. Das bekannte Occlusionsinstrument weist einen proximalen Retentionsbereich, welcher besonders flach ausgeprägt ist, einen distalen Retentionsbereich und einen zylindrischen Steg zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich auf. Am distalen Retentionsbereich laufen die Enden der das Geflecht bildenden Drähte in einer Fassung zusammen. Dabei ist vorgesehen, dass die beiden Retentionsbereiche des bekannten Occlusionsinstruments durch einen meist intravaskulären Operationseingriff beiderseits eines zu verschließenden Shunt in einem Septum zur Anlage kommen, während der Steg durch den Shunt hindurch läuft.
In der Medizintechnik besteht seit längerem das Bemühen, septale Defekte, wie etwa Defekte des Vorhofseptums, mittels eines transvenösen, interventionellen Zugangs nichtchirurgisch, also ohne Operation im eigentlichen Sinne, katheterinterventionell zu verschließen. Dabei wurden verschiedene Occlusionssysteme mit unterschiedlichen Vor- und Nachteilen vorgeschlagen, ohne das sich bisher ein bestimmtes Verschluss-System durchsetzen konnte. Im Folgenden werden die verschiedenen Systeme „Occluder" oder „Occlusionsinstrumente" genannt. Bei allen interventionellen Occlusionssystemen wird transvenös über einen in einem Septum vorliegenden, zu verschließenden Defekt ein selbstexpandierendes Schirmsystem eingebracht. Ein derartiges System könnte beispielsweise aus zwei Schirmchen bestehen, die jeweils an der distalen Seite (d.h. an der weiter von der Körpermitte bzw. vom Herzen entfernten Seite) bzw. an der proximalen Seite (d.h. an der näher zur Körpermitte angeordneten Seite) des Septums positioniert werden, wobei anschließend die beiden Schirmprothesen im Septum-Defekt zu einem Doppelschirm verschraubt werden. Das Verschluss-System besteht somit dann im zusammengebauten Zustand üblicherweise aus zwei aufgespannten Schirmchen, die über einen kurzen, durch den Defekt hindurchlaufenden Stift miteinander verbunden sind.
Bei derartigen aus dem Stand der Technik bekannten Occlusionsinstrumenten stellt es sich jedoch als nachteilig heraus, dass die Implantationsprozedur relativ kompliziert, schwierig und aufwendig ist. Abgesehen von dem komplizierten Implantieren des Ver- schluss-Systems im zu verschließenden Septum-Defekt besteht bei den verwendeten Schirmchen grundsätzlich die Gefahr der Materialermüdung mit Branchenfraktur. Ferner ist häufig mit thrombembolischen Komplikationen zu rechnen.
Um zu erreichen, dass das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument mittels eines Einführbesteckes bzw. eines Führungsdrahtes eingeführt werden kann, ist vorgesehen, dass das Ende des distalen Retentionsbereich eine Fassung aufweist, die in Eingriff mit dem Einführbesteck bzw. Führungsdraht gebracht werden kann. Dabei ist vorgesehen, dass der Eingriff nach der Positionierung des Occlusionsinstruments im Defekt leicht wieder gelöst werden kann. Beispielsweise ist möglich, das Geflecht am Ende des distalen Reten- tionsbereichs des Occlusionsinstruments derart zu fassen, dass in der Fassung ein Innengewinde hergestellt wird, mit dem das Einführbesteck in Eingriff gelangt. Selbstverständlich sind hier aber auch andere Aus führungs formen denkbar.
Insbesondere wenn ein Patient unter einem so genannten Vorhofflimmern des Herzens leidet, können emboliebedingte Probleme in Erscheinung treten. Hierbei handelt es sich aus einer frequenten Erregung der Vorhöfe des Herzens, die zu keiner Kontraktion der Vorhöfe führt. Folge dieses Kontraktionsverlustes der Vorkammern des Herzens ist es, dass eine wirksame Durchwirbelung und Durchmischung des Blutes ausbleibt und sich Tromben im Vorhof bilden können. Ein erhebliches Risiko bei der Vorhoftromben- bildung infolge Vorhofflimmerns besteht darin, dass solche Tromben mit dem Blutstrom mitgerissen werden können und in die arterielle Zirkulation gelangen. Folgen dieser Embolisation sind insbesondere Schlaganfälle, die in etwa 5% pro Jahr bei Patienten mit Vorhofflimmern auftreten, falls nicht durch eine chronische Behandlung eine Gerin- gungshemmung des Blutes mit so genannten Dicumerolen durchgeführt wird. Eine Herbeiführung der Geringungshemmung des Blutes mit so genannten Dicumerolen ist allerdings ebenfalls nicht risikolos. Nebenwirkungen der Behandlungen mit Dicumerolen sind vermehrte Blutungen, so dass Kontraindikationen für diese Behandlung bei ca. 20% der Patienten mit Vorhofflimmern besteht und die Patienten somit aufgrund von einer Risikoabwägung Blutung/Schlaganfall das Risiko eines Schlaganfalls in Kauf genommen wird.
Tromben im Vorhof des Herzens entstehen in überwiegender Mehrzahl in den so genannten Herzohren. Die Herzohren sind Ausstülpungen an den Vorhöfen des menschlichen Herzens. Das rechte Herzohr liegt neben der aufsteigenden Aorta, das linke neben der großen Lungenarterie. Dabei ist das Unke Herzohr bei Patienten mit Vorhofflimmern der häufige Entstehungsort für Blutgerinnsel, die zu einem Schlaganfall führen können.
Aufgrund der im Zusammenhang mit der zuvor beschriebenen Vorhoftrombenbildung genannten Risiken und Probleme liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Occlusionsinstrument anzugeben, mit dem das Herzohr des linken Vorhofs verschlossen werden kann, um eine Thrombusbildung mit dem Risiko eines Schlaganfalls erheblich zu reduzieren. Insbesondere soll ein Occlusionsinstrument angegeben werden, mit dem das Schlaganfallrisiko auch bei solchen Patienten reduziert werden kann, bei denen eine Gerinnungshemmung mit Dicumerolen (so genannte Antikoagolation) aufgrund von Blutungsneigungen kontra indiziert ist. Insbesondere soll das Occlusionsinstrument derart ausgelegt sein, dass es besonders stabil und fest in dem Herzohr verankerbar ist. Diese Aufgaben werden mit einem selbstexpandierbaren Occlusionsinstrument der eingangs genannte Art erfindungsgemäß insbesondere dadurch gelöst, dass das Occlusionsinstrument neben dem Occlusionskörper ferner ein Fixiermittel mit einem mittels eines vorzugsweise im Herzohr des Patienten ablaufbaren Polyreaktionsmechanismus gebildeten Polymernetzwerk zum Ausbilden einer kraftschlϋssige Verbindung zwischen dem Geflecht des Occlusionskörpers und der Herzohrwandung aufweist. Dabei ist vorgesehen, dass nach der Positionierung des Occlusionskörpers das nachfolgend näher beschriebene Fixiermittel insbesondere als niedrig-viskose Flüssigkeit, welche durch eine Kanüle applizierbar und kontrolliert zu einem flexiblen unlöslichen Produkt aushärtbar ist, in das Herzohr des Patienten eingefüllt wird, damit der Occlusionskörper im Herzohr fest verankert werden kann.
Vorteilhafte Weiterentwicklungen des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäße Lösung weist eine Reihe wesentlicher Vorteile gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten und vorstehend genannten Occlusionsinstrumenten auf. Zum einen handelt es sich bei dem Occlusionskörper um ein selbst expandierbarer Körper, der auf besonders einfache Weise mit beispielsweise einem geeigneten Einführkatheter implantierbar ist. Hierzu wäre es denkbar, eine Vene im Bereich der Leiste des Patienten zu punktieren und das Einführkathetersystem bis an die Scheidewand des rechten Vorhofs vorzuführen. Mittels einer Punktion der Scheidewand des Vorhofs, was beispielsweise eine bekannte transseptale Punktion sein kann, wird der Unke Vorhof des Herzens erreicht, so dass anschließend von der Leistenvene aus das Einführkathetersystem in das linke Herzohr eingebracht werden kann. Über das Einführkathetersystem kann anschließend der selbstexpandierbare Occlusionskörper zum Verschließen des Herzohres eingebracht werden. Anschließend, d.h. nach der Positionierung des Occlusionskörpers im Herzohr, kann das Fixiermittel durch eine Kanüle appliziert und in das Herzohr zumindest teilweise eingefüllt werden. Dabei ist das Fixiermittel ausgelegt, nach dem Applizieren insbesondere in einer kontrollierten Weise zu einem flexiblen unlöslichen Produkt auszuhärten, um somit eine dauerhafte und feste Verankerung zwischen dem Geflecht des Occlusionskörpers und der Herzohrwandung bereitzustellen.
Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments ist ferner vorgesehen, dass der proximale Retentionsbereich des Occlusionskörpers zumindest einen Krempenbereich aufweist, der im expandierten Zustand des Occlusionskörpers in dem zu verschließenden Herzohr an den Innenwandungen des Herzohres zur Anlage kommt und mit den Innenwandungen des Herzohres eine kraftschlüssige Verbindung bildet, um derart das implantierte und expandierte Occlusionsinstrument im Herzohr zu halten, wobei der distale Retentionsbereich des Occlusionsinstruments die Öffnung des Herzohres verschließt. Hierbei unterstützt die Verankerungsfunktion des Fixiermittels die kraftschlüssige Verbindung zwischen dem Krempenbereich und der Herzohrwandung.
Der Occlusionskörper, welcher während der Implantation im zusammengefalteten Zustand vorliegt, weist in bevorzugter Weise einen Durchmesser von 6 bis 10 frenches auf, so dass der Eingriff zum Verschließen des Herzohres minimal-invasiv ist.
Nachdem der zusammengefaltete Occlusionskörper mit Hilfe beispielsweise des Einführkatheters in dem zu verschließenden Herzohr positioniert ist, wird der Occlusionskörper von dem Katheter freigegeben, worauf sich dieser infolge seiner selbstexpandierbaren Natur auseinanderfaltet und die mittels des bei Herstellung angewandten Umformungsund Wärmebehandlungsverfahrens ausgeprägte Formgebung einnimmt. In diesem expandierten Zustand ist der rückseitige proximale Retentionsbereich mit dem daran ausgebildeten Krempenbereich vollständig auseinandergefaltet und kommt an den Innenwandungen des zu verschließenden Herzohres zur Anlage. Dabei dient der proximale Retentionsbereich mit dem daran ausgebildeten Krempenbereich zur Befestigung und Positionierung des expandierten Occlusionskörpers in dem Herzohr. Der sich von dem proximalen Retentionsbereich in Richtung Herzohröffnung erstreckende Mittenbereich sowie der am distalen Ende des Mittenbereiches vorgesehene distale Retentionsbereich füllen dabei den Öffnungsbereich des Herzohres nahezu vollständig aus, so dass der gesamte expandierte Occlusionskörper im eingesetzten Zustand als ein Verschlussstöpsel zum Verschließen des Herzohres dient. Auf diese Weise kann in besonders einfacher und minimal-invasiven Weise eine Thrombusbildung mit dem Risiko eines Schlaganfalls erheblich reduziert werden.
Anderseits wird nach dem Positionieren des Occlusionskörpers im Herzohr das Fixiermittel appliziert, um somit die Verankerung des Occlusionskörpers im Herzohr zu verbessern. Nach dem Aushärten des Fixiermittels im Herzohr ist der Implementationsvorgang des Occlusionsinstruments abgeschlossen.
Insbesondere dadurch, dass bei der erfindungsgemäßen Lösung das Fixiermittel vorgesehen ist, kann bei dem Occlusionsinstrument auf Befestigungshäkchen oder andere Verankerungsmittel verzichtet werden, die üblicherweise bei derartigen Occlusionsinstrumenten zur Fixierung und Positionierung des Instrumentes im Gewebe verwendet werden. Dabei ist insbesondere zu beachten, dass infolge der äußerst dünnwandigen Ausgestaltung des Gewebes in der Umgebung des Herzohres die üblicherweise eingesetzten Befestigungshäkchen keine dauerhafte Befestigung und Positionierung des Occlusionsinstrumentes bereitstellen können. Mit der erfindungsgemäßen Lösung und insbesondere durch das Vorsehen des Fixier mittels, welches vorzugsweise nach dem Positionieren des Occlusi- onskörpers im Herzohr appliziert wird, kann die Problematik der Befestigung des Occlu- sionsinstruments an dem äußerst dünnwandigen und leicht zu verletzenden Herzohrgewebe mittels Häkchen umgangen werden. Dabei dient das Fixiermittel zur vollständigen und dauerhaften Positionierung des Occlusionskörpers im Herzohr.
In einem Fall, wenn der Occlusionskörper zusätzlich zumindest einen Krempenbereich aufweist, kann zumindest teilweise auch eine Positionierung und Fixierung des Occlusionskörpers mit Hilfe des an den Innenwandungen des Herzohres zur Anlage kommenden Krempenbereiches erreicht werden; dies ist insbesondere dahingehend von Vorteil, dass bereits vor dem Applizieren des Fixiermittels ein relativ sicherer Halt des Occlusionskörpers im Herzohr bereitgestellt werden kann. Nach Erreichung der Endstellung des Occlusionskörpers wird in das Sackloch des Herzohres ein Fixiermittel in Form einer niedrigviskose Flüssigkeit, die durch eine Kanüle applizierbar ist, zur Fixierung des distalen Retentionsbereiches eingebracht und schließlich kontrolliert zu einem flexiblen, unlöslichen Produkt ausgehärtet.
Nachfolgend wird auf bevorzugte Ausführungsformen der Ausgestaltung des Occlusionskörpers und der Auslegung des Fixiermittels unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen eingegangen. Ferner werden bevorzugte Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Occlusionsinstruments erläutert.
Es zeigen:
Fig. 1 eine mögüche Ausgangsform für ein trichterförmiges Hohlgeflecht des Occlusionskörpers;
Fig. 2 eine mögliche Ausgangsform für ein kugelförmiges, birnenförmig oder tropfenförmig Hohlgeflecht des Occlusionskörpers;
Fig. 3a ein Ausführungsbeispiel eines Occlusionskörpers mit Trichterform gemäß Fig. 1 in Seitenansicht mit Halbschnitt; Fig. 3b den Occlusionskörper gemäß Fig. 3a in Draufsicht;
Fig. 3c den Occlusionskörper gemäß Fig. 3a in räumlicher Darstellung;
Fig. 4a ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Occlusionskörpers mit Kugelform gemäß Fig. 2;
Fig. 4b den Occlusionskörper gemäß Fig. 4a in Draufsicht;
Fig. 4c den Occlusionskörper gemäß Fig. 4a in räumlicher Darstellung;
Fig. 5a ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Occlusionskörpers mit mehrfach abgesetzten Krempenbereichen mit Kugelgrundform gemäß Fig. 2;
Fig. 5b den Occlusionskörper gemäß Fig. 5a in räumlicher Darstellung;
Fig. 6 eine räumliche Darstellung eines menschlichen Herzohres im linken Vorhof in stilisierter Darstellung;
Fig. 7a eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit einem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 3a aus Trichterform;
Fig. 7b eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit dem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 7a und mit einem applizierten Fixiermittel;
Fig. 8a eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit einem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 4a aus Kugelform;
Fig. 8b eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit dem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 8a und mit einem applizierten Fixiermittel;
Fig. 9a eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit einem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 5a; Fig. 9b eine Schnittdarstellung, vereinfacht für das linke Herzohr, mit dem eingesetzten Occlusionskörper gemäß Fig. 8a und mit einem applizierten Fixiermittel;
Fig. 10 ein Beispiel für Komponenten eines Fixiermittels auf der Basis von maßgeschneiderten Polymernetzwerken;
Fig. 11 ein Beispiel für die Radikalbildung eines Redox-Initiatorsystems aus DBPO und DEPT;
Fig. 12 ein Beispiel für ein polymerisationsfähiges Peroxid (a) und ein polymerisationsfähiges Beschleunigeramin (b);
Fig. 13 ein Beispiel für radikalisch polymerisierbare Gruppen;
Fig. 14 ein Beispiel für Strukturvariationen bei Dimethacrylaten;
Fig. 15 ein Beispiel für ein Syntheseschema für ein Ormocer-Polymernetzwerk;
Fig. 16 eine Darstellung eines Dendrimer und hyperverzweigten Oligomer;
Fig. 17 ein Beispiel für Monomerkomponenten für einen einfachen Peptidkleb- stoff;
Fig. 18 ein Beispiel für Polymerstrukturen von bioabbaubarer Poly(milchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA) oder Polybersteinsäureanhydrid (PAB);
Fig. 19 ein Beispiel für die Synthese, die Polymerisation und den Abbau eines Diac- rylat-Reaktionsharzes; und
Fig. 20 ein Beispiel für Inhibitoren für radikalische Polymerisationsharze.
Fig. 1 zeigt eine mögliche Ausführungsform für ein trichterförmiges Hohlgeflecht 10, welches als Grundkörper für einen Occlusionskörper 1 des Occlusionsinstruments dienen kann. Fig. 2 zeigt eine alternative Aus fuhrungs form für diesen Grundkorper, wobei hierbei ein kugelförmiges, birnenförmiges oder tropfenformiges Hohlgeflecht 10 zum Einsatz kommt. Aus dem trichterförmigen Hohlgeflecht 10 (Fig. 1) oder dem kugelförmigen bzw. birnen- und tropfenformigen Hohlgeflecht gemäß Fig. 2 lassen sich die wichtigsten, aber auch ganz spezifischen Occlusionskorper 1 des Occlusionskorpers 1 herstellen, wie sie nachfolgend beschrieben werden.
In Fig. 1 ist insbesondere zu erkennen, dass das hier dargestellte, dem Occlusionskorper 1 als Grundkorper dienende Geflecht 10 in Form eines am proximalen Retentionsbereich 2 geöffneten trichterförmigen Geflechts 10 gestaltet ist, welches nur am distalen Retentionsbereich 3 mit einer Fassung 4 versehen ist, in welche die Enden der Drahte oder Faden des Geflechts 10 zusammenlaufen. Alternativ zu dem trichterförmigen Hohlgeflecht 10 gemäß Fig. 1 wäre es aber auch denkbar, das kugelförmige Geflecht 10 gemäß Fig. 2 als Grundkorper des Occlusionskorpers 1 einzusetzen. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden in Fig. 1 und 2 dargestellten Hohlgeflechten 10 ist insbesondere dann zu sehen, dass der proximale Retentionsbereich 2 des Hohlgeflechts 10 gemäß Fig. 2 eine geschlossene Flache aufweist, wobei das gesamte Geflecht in Form eines nach oben geschlossenen röhrenförmigen bzw. sackförmigen Geflechts gestaltet ist.
In den Fig. 3a bis 3c ist eine mögliche Ausfuhrungsform eines Occlusionskorpers 1 dargestellt, der aus einem Grundgeflecht 10 gemäß Fig. 1 gebildet ist. Hingegen zeigen die Fig. 4a bis 4c eine alternative Ausfuhrungsform für den Occlusionskorper 1 , wobei dieser Occlusionskorper aus einem Grundgeflecht 10 gemäß Fig. 2 gebildet ist.
Wie bereits angedeutet, besteht der Occlusionskorper 1 der dargestellten Ausfuhrungsformen aus einem Geflecht 10 dunner Drahte oder Faden, das mit einem Umformungs- und/oder Warmebehandlungsverfahren eine geeignete Formgebung erhalt. Bei den in den Fig. 3 und 4 dargestellten Formgebungen des Occlusionskorpers 1 handelt es sich jeweils um eine im Wesentlichen hantelahnhche Formgebung bestehend aus einem vorderseitigen distalen Retentionsbereich 3, einem Mittenbereich 5 und einem rückseitigen proximalen Retentionsbereich 2. In dem distalen Retentionsbereich 3 laufen die Enden der Drahte bzw. Faden des Geflechts 10 in einer Fassung 4 zusammen. Der proximale Retentionsbereich 2 des Occlusionskorpers 1 gemäß Fig. 3 weist eine zum proximalen Ende hin offene Form auf, wahrend der proximale Retentionsbereich 2 des Occlusionskorpers 1 gemäß Fig 4 am proximalen Ende geschlossen ist. In den Fig. 3 und 4 ist der Occlusionskörper 1 in seinem expandierten Zustand dargestellt. Wie bereits angedeutet, weist der Occlusionskörper 1 einen proximalen Retentions- bereich 2, einen distalen Retentionsbereich 3 sowie einen taillierten, zylindrischen Mittenbereich 5 auf. Wie es den Figuren zu entnehmen ist, weist der proximale Retentionsbereich zumindest einen Krempenbereich 6 auf, der durch zumindest teilweises Zurückstülpen des proximalen und/oder distalen Retentionsbereiches 2, 3 zum jeweiligen Ende hin gebildet wird. Der proximale Retentionsbereich 2 mit dem daran ausgebildeten Krempenbereich 6 dient in erster Linie zum provisorischen Befestigen und Halten des im Implantationsvorgang bereits im Herzohr eingesetzten Occlusionskörpers 1. Die endgültige Fixierung des Occlusionskörpers 1 erfolgt durch anschließendes Applizieren eines nachfolgend beschriebenen Fixiermittels.
In den Fig. 5a und 5b ist ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Occlusionskörpers 1 gezeigt, der mehrere Krempenbereiche 6 aufweist, um einen besseren Halt des im Herzohr eines Patienten eingesetzten Occlusionskörpers 1 zu gewährleisten.
Fig. 6 zeigt eine räumliche Darstellung eines menschlichen Herzohres 100 im linken Vorhof. Insbesondere ist hier ein Herzohr in einer stilisierten Darstellung gezeigt.
Fig. 7a zeigt eine Schnittdarstellung, in welcher der in Fig. 3a gezeigte Occlusionskörper 1 in dem Herzohr 100 eingesetzt ist. Fig. 7 zeigt den im Herzohr 100 eingesetzten Occlusionskörper 1 gem. Fig. 7a, allerdings mit bereits appliziertem Fixiermittel 20.
In analoger Weise zeigen die Fig. 8a, b und 9a, b den Occlusionskörper gemäß Fig. 4a bzw. Fig. 5a jeweils ohne und mit appliziertem Fixiermittel 20. Anhand dieser Figuren ist die Wirkungsweise des Fixiermittels 20 deutlich zu erkennen. Insbesondere ist zu erkennen, dass zunächst der Occlusionskörper 1 in das Herzohr 100 eingesetzt und dort positioniert wird. Diese Positionierung erfolgt in vorteilhafter Weise selbstständig bei der Expansion des beim Implantieren zusammengefalteten Occlusionskörpers 1. Aufgrund des an der Innenwand des Herzohres 100 zur Anlage kommenden Krempenbereiches 6 wird eine provisorische Fixierung des Occlusionskörpers 1 im Herzohr 100 sichergestellt.
Nach Erreichen der Endstellung des Occlusionskörpers 1 wird in das Sackloch des Herzohres 100 das Fixiermittel 20 eingebracht. Das Fixiermittel 20 ist vorzugsweise eine niedrig-viskose Flüssigkeit, die durch eine Kanüle applizierbar ist. Indem das Fixiermittel 20 kontrolliert aushärtet und dabei ein Polymernetzwerk bildet, kann eine kraftschlüs- sige Verbindung zwischen dem Geflecht 10 des Occlusionskörpers 1 und der Herzohrwandung erreicht werden.
Der Occlusionskörper 1 weist insbesondere einen Krempenbereich 6 auf, wobei vorzugsweise der proximale Retentionsbereich 2 mit seinem Krempenbereich 6 derart ausgelegt ist, dass er sich beim Expandieren des Occlusionskörpers 1 nach außen wölbt, um derart im implantierten Zustand mit den Innenwandungen des Herzohres 100 zur Anlage zu kommen. Mit dieser Ausführungsform ist es demnach möglich, dass der selbstexpandier- bare Occlusionskörper 1 mittels eines Einführ-Kathetersystems besonders tief in das zu verschließende Herzohr 100 vorgeschoben werden kann. Der distale Retentionsbereich 3, der in vorteilhafter Weise beispielsweise als distales Schirmchen ausgebildet ist, wird anschließend, d.h. nachdem der Occlusionskörper 1 mit Hilfe des Kathetersystems in dem zu verschließenden Herzohr 100 eingeschoben worden ist, zur Entfaltung gebracht und positioniert, wobei das Schirmchen am Rand der Öffnung des Herzohres 100 zum Eingang des Herzohres 100 anliegt. Gleichzeitig expandiert sich auch der proximale Bereich 2 des Occlusionskörpers 1, d.h. der proximale Schirm, wobei beim Expansionsvorgang des proximalen Schirmchens der proximale Retentionsbereich 2 des Occlusionskörpers 1 weiter in das Herzohr 100 hineingezogen wird und so über den Mittenbereich 5 eine Zugkraft auf das distale Schirmchen ausgeübt wird. Als eine direkte Folge hiervon wird das distale Schirmchen bzw. der distale Retentionsbereich unter einer permanenten Spannung am Eingang des Herzohres 100 zumindest provisorisch gehalten, wobei anschließend eine feste Verankerung des Occlusionskörpers 1 mit dem Fixiermittel 20 realisiert wird.
Der proximale Retentionsbereich 2 des Occlusionskörpers 1 kann eine vollständig geschlossene Proximalwand aufweist, welche eine stetige Fläche aufweist, die das proximale Ende des Occlusionskörpers 1 bildet. Dabei kann die Proximalwand als stetige Fläche eine gekrümmte Fläche aufweisen, die zum Beispiel mit der Oberfläche eines Abschnittes eines kugel-, birnen- oder tropfenähnlichen Körpers übereinstimmt.
Durch das Anliegen des zumindest einen Krempenbereiches 6 an der Innenwandung des Herzohres 100 kann ferner erreicht werden, dass das eingesetzte Occlusionsinstrument deutlich schneller als bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verschlusssystemen vollständig von körpereigenem Gewebe eingeschlossen werden kann.
Aus der Verwendung eines aus dünnen Drähten oder Fäden aufgebauten Geflechts 10 als Ausgangsmaterial für den Occlusionskörper 1 leitet sich der weitere Vorteil ab, dass es eme langfristige mechanische Stabilität aufweist. Insbesondere kann das Auftreten von Brüchen in der Struktur oder anders artige Materialermüdung des eingesetzten Implantats weitgehend verhindert werden. Ferner besitzt das Geflecht eine ausreichende Steifigkeit
In einer besonders vorteilhaften Realisierung des Occlusionskorpers 1 kann vorgesehen sein, dass der beispielsweise am proximalen Retentionsbereich 2 gebildete Krempenbereich 6 durch Zuruckstulpen des proximalen Retentionsbereiches 2 zum distalen Ende 3 hin ausgebildet ist. Hierbei handelt es sich um eine besonders leicht zu realisierende und dabei wirkungsvolle Weise, den Krempenbereich 6 beim Occlusionskorper 1 auszubilden. Insbesondere ist es somit möglich, den gesamte Occlusionskorper 1 aus einem einstucki- gen Geflecht 10 zu bilden, so dass einerseits keine mechanischen Verbindungselemente zwischen dem Krempenbereich 6 und dem proximalen Ende 2 notwendig sind, und andererseits die Dimension des Occlusionskorpers 1 im zusammengefalteten Zustand weiter minimiert werden kann Selbstverständlich sind hier aber auch andere Ausfuhrungsformen zum Ausbilden des zumindest einen Krempenbereichs 6 denkbar.
Um zu erreichen, dass der distale Retentionsbereich 3 des Occlusionskorpers 1 im implantierten und expandierten Zustand an dem Randsaum der Herzohroffnung vollständig abflacht, und zwar nahezu unabhängig von dem Durchmesser der Herzohroffnung, ist kann in einer Weiterentwicklung des Occlusionskorpers 1 vorgesehen sein, dass der distale Retentionsbereich 3 eine Vertiefung aufweist, in der die Fassung 4 angeordnet ist. Durch das Anordnen der Fassung 4 in der am distalen Ende 3 des Occlusionskorpers 1 vorgesehenen Vertiefung ragen auch keine Komponenten des Occlusionskorpers 1 über die Herzohrwandung hinaus, so dass ein standiger Blutkontakt mit Komponenten des Implantats verhindert werden kann. Dies hat den Vorteil, dass Abwehrreaktionen des Korpers und keine thrombebolischen Komplikationen zu befurchten sind. Insbesondere dadurch, dass sich der Occlusionskorper 1 selbststandig in der Öffnung des Herzohrs 100 expandiert, positioniert und zumindest provisorisch fixiert, wobei der distale und proximale Retentionsbereich 3, 2 in radialer Richtung vorgespannt sind, kann der Occlusionskorper 1 über einen weiten Bereich unterschiedlich großer Herzohroffnungen eingesetzt werden.
In einer Weiterentwicklung der zuletzt genannten Ausfuhrungsform des Occlusionskorpers 1 , bei welcher der distale Retentionsbereich 3 eine Vertiefung aufweist, kann ferner vorgesehen sein, dass am distalen Ende 3 des Occlusionskorpers 1 in der Vertiefung ferner ein Verbindungselement angeordnet ist, wobei das Verbindungselement mit einem Katheter in Eingriff bringbar ist. Mit diesem Verbindungselement, welches vorzugsweise am Occlusionskorper 1 derart angeordnet ist, dass es nicht über die Herzohrwandung hinausragt, wodurch ein standiger Blutkontakt mit Komponenten des Implantats verhindert werden kann, weist der Occlusionskorper 1 ferner die Funktionalitat der Ruckhol- barkeit auf. Andererseits erleichtert ein Verbindungselement, welches mit einem Katheter in Eingriff bringbar ist, das Implantieren und Positionieren des (beim Implantationsvorgang zusammengefalteten) Occlusionskorpers 1 in dem zu verschließenden Herzohr 100. Als Verbindungselemente kommen unterschiedliche Einrichtungen in Frage Denkbar waren beispielsweise Einrastglieder oder auch Haken bzw. Ösen, die mit entsprechend komplementär ausgebildeten Verbindungselementen eines Katheters kraftschlussig verbunden werden können.
In einer weiteren Weiterentwicklung kann vorgesehen sein, dass der Occlusionskorper 1 reversibel zusammen- und auseinanderfaltbar ausgeführt ist, so dass der Korper 1 in seinem expandierten Zustand beispielsweise mit Hilfe eines Explantationskatheters zusammenfaltbar ist, wobei die provisorische, kraftschlussige Verbindung zwischen dem beispielsweise am proximalen Retentionsbereich 2 gebildeten, zumindest einen Krempen- bereich 6 und den Innenwandungen des Herzohres 100 gelost wird. Dabei ist denkbar, dass zur Explantation ein Katheter beispielsweise an einem am distalen Ende 3 des Occlusionskorpers 1 gebildeten Verbindungselement eingreift und durch eine externe Manipulation mit Hilfe des Katheters das Zusammenfalten des Occlusionskorpers 1 bewirkt wird. Somit ist der Occlusionskorper 1 vollkommen reversibel in den Katheter zuruckziehbar, welches das vollständige Entfernen des Korpers 1 ermöglicht.
Um zu erreichen, dass das Geflecht 10 des Occlusionskorpers 1 mittels eines Umfor- mungs- und Warmebehandlungsverfahrens seine geeignete Formgebung erhalten kann, wäre es denkbar, dass das Geflecht 10 aus einem Formgedachtnis-Matenal, insbesondere Nitinol oder Polymerkunststoff, gebildet ist. Der Einsatz von Nitinol bei Occlusion- sinstrumenten ist bekannt. Formgedachtnispolymere gehören zur Gruppe der intelligenten Polymere und sind Polymere, die einen Formgedachtniseffekt zeigen, d.h. unter Einwirkung eines äußeren Stimulus, wie z.B. einer Temperaturanderung, ihre äußere Form andern können.
Dabei wir das Polymer zunächst durch konventionelle Verarbeitungsmethoden, wie etwa Spntzguss oder Extrusion, in seine permanente Form gebracht. Anschließend wird der Kunststoff deformiert und in der gewünschten temporaren Form fixiert, was auch „Programmierung" genannt wird. Dieser Vorgang kann bei Polymeren einerseits so erfolgen, dass die Probe erwärmt, deformiert und dann abgekühlt wird. Andererseits kann das Polymer bzw. der Kunststoff auch bei niedriger Temperatur deformiert werden, was als „kaltes Verstrecken" bezeichnet wird. Damit ist die permanente Form gespeichert, während die temporäre Form aktuell vorliegt. Wird nun der Polymerformkörper auf eine Temperatur höher als die Schalttemperatur erwärmt, kommt es zum Auslösen des Formgedächtnis-Effekts und damit zur Wiederherstellung der gespeicherten permanenten Form. Durch Abkühlen der Probe bildet sich die temporäre Form nicht reversibel zurück, weshalb man von einem so genannten Ein-Weg-Formgedächtnis-Effekt spricht.
Im Vergleich zur bekannten Formgedächtnismaterialien wie z.B. der Formgedächtnislegierung Nitinol, einer äquiatomaren Legierung aus Nickel und Titan, sind Formgedächtnispolymere mit ihren Gedächtnisleistungen um ein Vielfaches Überlegen. Dabei ist nur ein geringer Aufwand (Erwärmen bzw. Abkühlen) zur Programmierung der temporären Form bzw. zur Wiederherstellung der permanenten Form nötig. Darüber hinaus beträgt bei Nitinol die maximale Deformation zwischen permanenter und temporärer Form nur 8%. Formgedächtnispolymere weisen wesentlich höhere Verformbarkeit von bis zu 1.100% auf. Sämtliche vorgenannten Formgedächtnispolymere und Materialien werden mit der vorliegenden Erfindung für die biomedizinische Anwendung des Occlusionskör- pers 1 beansprucht.
In einer Weiterentwicklung der zuletzt genannten Aus führungs form des Occlusionskör- pers 1, bei welchem das Geflecht 10 aus einem Formgedächtnismaterial gebildet wird, kann vorgesehen sein, dass das Material ein biologisch abbaubares Formgedächtnis- Polymermaterial aufweist. Insbesondere eignen sich synthetische, bioabbaubare Implantatmaterialien. Derartige abbaubare Werkstoffe bzw. Polymere enthalten unter physiologischen Bedingungen spaltbare Bindungen. Dabei spricht man von einer „Bioabbaubar- keit", wenn der Werkstoff unter Verlust der mechanischen Eigenschaft durch oder in einem biologischen System abgebaut wird. Die äußere Form und die Masse des Implantats bleibt während des Abbaus unter Umständen erhalten. Wird von einer Degradationszeit ohne zusätzliche quantifizierende Angaben gesprochen, so ist die Zeit in der der vollständige Verlust der mechanischen Eigenschaft auftritt, gemeint. Unter biostabilen Werkstoffen versteht man solche, die in biologischen Systemen stabil sind und langfristig zumindest nur teilweise abgebaut werden.
Bei abbaubaren Polymeren unterscheidet man zwischen hydrolytisch und enzymatisch abbaubare Polymere. Der hydrolytische Abbau hat den Vorteil, dass die Abbaugeschwindigkeit unabhängig vom Ort der Implantation ist, da Wasser überall vorhanden ist. Demgegenüber ist die Konzentration an Enzymen lokal sehr unterschiedlich. Bei bioabbauba- ren Polymeren oder Werkstoffen kann demnach der Abbau durch reine Hydrolyse, enzy- matisch induzierte Reaktionen oder durch deren Kombination erfolgen. Typische hydro- lysierbare chemische Bindungen sind Amid-, Ester- oder Acetal-Bindungen. Beim Abbau beobachtet man zwei Mechanismen. Beim Oberflächenabbau findet die Hydrolyse chemischer Bindungen ausschließlich an der Oberfläche statt. Aufgrund des hydrophoben Charakters erfolgt der Polymerbau schneller als die Diffusion von Wasser in das Innere des Materials. Diesen Mechanismus beobachtet man vor allem bei Poly(anhydride)n oder Poly(orthoester)n. Für die vor allem für den Formgedächtnis-Effekt bedeutsamen Po- ly(hydroxcarbonsäuren), wie Poly(milchsäure) oder Poly(glycosesäure) bzw. entsprechende Copolymere, erfolgt der Polymerabbau im gesamten Volumen. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist hierbei die hydrolytische Bindungsspaltung, da die Diffusion von Wasser in der eher hydrophylen Polymermatrix relativ schnell erfolgt. Für die Anwendung von bioabbaubaren Polymeren ist entscheidend, dass sie einerseits mit einer Kontrollierbzw, einstellbaren Geschwindigkeit abbauen und andererseits die Abbauprodukte nicht toxisch sind.
Sämtliche vorgenannten biologisch abbaubaren Formgedächtnis-Polymere werden erfindungsgemäß beansprucht.
Hinsichtlich der Formgebung des Occlusionskörpers 1 ist — wie bereits angedeutet — besonders bevorzugt vorgesehen, dass der Occlusionskörper 1 eine kugelähnliche Formgebung aufweist, wobei sich das verjüngende Ende der kugelähnlichen Formgebung den distalen Retentionsbereich 3 bildet. Alternativ hierzu kann der Occlusionskörper 1 auch eine pilzähnliche Formgebung aufweisen, wobei die Kappe der pilzähnlichen Formgebung den proximalen oder distalen Retentionsbereich 2, 3 bildet. Auch ist denkbar, dass der Occlusionskörper 1 eine hantelähnliche Formgebung aufweist, wobei das Mittenstück der hantelähnlichen Formgebung den Mittenbereich 5 zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich 2, 3 des Occlusionskörpers 1 bildet. Selbstverständlich sind hier aber auch andere Formgebungen denkbar, die je nach Anwendung geeignet auszuwählen sind.
Besonders bevorzugt kann ferner vorgesehen sein, dass sich das Geflecht 10 des Occlusionskörpers 1 auf den Durchmesser eines bei dem minimal-invasiven Operationseingriff verwendeten Katheters verjüngen lässt. Der Vorteil dieser Ausführungsform ist darin zu sehen, dass die zur Implantation und Explantation zu verwendenden Kathetersysteme einen deutlich reduzierten Innendurchmesser aufweisen können, was die Manövrierbar- keit des zu implantierenden Occlusionskörpers 1 deutlich erhöht. Von daher kann die Positioniergenauigkeit des Instruments im Herzohr 100 verbessert werden. Bei einem aus Nitinol bestehenden Occlusionskorper 1 liegt der Innendurchmesser des zur Implantation oder Explantation verwendeten Katheters zwischen 8 bis 10 frenches, wohingegen bei der Verwendung von Occlusionskorpern aus Polymerkunststoff der Innendurchmesser lediglich zwischen 6 bis 8 frenches liegen muss.
Schließlich ist ferner denkbar, dass der Occlusionskorper 1 wenigstens eine (nicht explizit dargestellte) Gewebeeinlage aufweist, die zum vollständigen Verschließen des Herzohrs 100 im bzw. am distalen Retentionsbereich 3 oder im Mittenbereich 5 des Occlusionskor- pers 1 angeordnet ist. Diese Gewebeeinlage dient dazu, die in dem Mittenbereich 5 und in den sich erweiternden Durchmessern des Occlusionskorpers 1 verbleibenden Zwischenräume nach dem Einsetzen und Expandieren des Korpers 1 im Herzohr 100 zu verschließen. Die Gewebeeinlage wird beispielsweise am distalen Retentionsbereich 3 am Geflecht 10 des Occlusionskorpers 1 derart befestigt, dass sie wie ein Tuch über den distalen Retentionsbereich 3 gespannt werden kann. Der Vorteil dieser Konstruktion liegt dann, dass sich der Randsaum des distalen Retentionsbereiches 3 bundig an die Herzohrόffnung anlegt und weniger Fremdmaterial in den Korper des Patienten eingebracht wird. Die Gewebeeinlagen können beispielsweise aus Dacron hergestellt sein. Selbstverständlich sind hier aber auch andere Materiahen und andere Positionen der Gewebeeinlage im bzw. am Occlusionskorper 1 denkbar.
Nachfolgend wird kurz auf bevorzugte Aus fuhrungs formen der Ausgestaltung des Fixiermittels 20 eingegangen. Bevor eine detaillierte polymerchemische Beschreibung von möglichen, erfindungsgemaßen Fixiermitteln 20 auf der Basis von maßgeschneiderten Polymernetzwerken erfolgt, soll allerdings zum besseren Verständnis kurz eine Bewertung bekannter Gewebeklebstoffe vorgenommen werden.
Ein an sich bekannter Gewebeklebstoff ist der so genannte Fibrin klebstoff, der ein 2- Komponenten-Klebstoff ist, wobei eine Komponente hauptsachlich aus Fibrinogen und einem speziellen Blutgerinnungsfaktor besteht, und wobei die zweite Komponente aus Thrombin mit Zusatz von CaCl2 besteht. Der Aushartungsmechanismus entspricht der Blutgerinnung, so dass sie am Herz eher nicht zur Anwendung kommen können.
Ferner ist ein an sich bekannter Gewebeklebstoff, der sogenannte Gelatine-Resorcin- Aldehyd-Klebstoffes. Die Basis des Gelatine-Resorcin-Aldehyd-Klebstoffes bildet eine Mischung aus Gelantine und Resorcin (1 ,3-Dihydroxybenzol), wobei die Aushärtung durch Polykondensation mit Formaldehyd erfolgt. Formaldehyd gilt aber als kanzerogen und mutagen.
Auch ist als Gewebekleb Stoff der so genannte Gelatine-Resorcin-Dialdehyd-Klebstoff bekannt, der aus einer Mischung von Gelantme und Resorcin besteht. Die Aushärtung erfolgt durch Reaktion mit den weniger toxischen Dialdehyden (Glyoxal,Glutaraldehyd). Man erreicht nur eine geringe Festigkeit bei feuchter Aushärtung.
Als Gewebekleb sto ff kommen auch Cyanaoacrylate in Frage, die auch als Sekundenkleber in der Technik bekannt sind und z.B. auf n-Butyl-2-cyanoacrylat oder Ethyl-2- cyanoacrylat basieren. Nachteilig sind ihre extreme Feuchtigkeitsempfindlichkeit, da sie in Kontakt mit Wasserspuren ausharten und die ihre Toxizitat.
Bei einem Peptidklebstoff werden in Naturstoffe, wie Kohlenhydrate, Lipide, Aminosäuren oder kurzkettige Peptide werden polymensationsfahige Gruppen eingebracht, die dann zur Polymernetzwerken ausgehartet werden können. Mit dieser Gruppe Gewebeklebstoff lassen sich gute Biokompatibilitaten erreichen, so dass analoge Monomersyste- me auch nachfolgend Berücksichtigung finden.
Im Unterschied zu den an sich aus dem Stand der Technik bekannten und vorstehend erläuterten Gewebeklebstoffen erfüllt das Fixiermittel 20 für das erfindungsgemaße Occlusionsinstrument hingegen das folgende Anforderungsprofil:
(i) Bei dem Fixlermittel 20 für das erfindungsgemaße Occlusionsinstrument handelt es sich vorzugsweise um niedrigviskose Flüssigkeiten, die durch eine Kanüle applizierbar sind und kontrolliert zu einem flexiblen, unlöslichen Produkt ausharten.
(ii) Die Aushärtung des Fixiermitteis 20 für das erfindungsgemaße Occlusionsinstrument ist vorzugsweise nach ca. 10 Minuten abgeschlossen (Verarbeitungsbreite).
(in) Die Verfestigungszeit des Fixiermittels 20 für das erfindungsgemaße Occlusionsinstrument betragt vorzugsweise ca. 10 bis 20 Minuten (Aushartungszeit). (iv) Das Fixiermittcl 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument weist vorzugsweise eine Hafteigenschaft auf dem Occlusionskörper 1 sowie auf dem Gewebe der Herzohrwandung auf.
(v) Bei dem Fixiermittel 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument besteht vorzugsweise die Wahlmöglichkeit zwischen einem nicht-abbaubaren oder einem biologisch abbaubaren Fixiermittel 20.
(vi) Das Fixiermittel 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument ist vorzugsweise nicht toxisch bzw. toxikologisch wenig bedenklich und ruft keine unerwünschten Reaktionen bei Blutkontakt hervor.
Dieses Anforderungsprofil kann insbesondere durch maßgeschneiderte Netzwerkpolymere erreicht werden, die durch eine kontrollierte Polyreaktion (Netzwerkbildung) einer flüssigen mehrkomponentigen Mischung von ausgewählten Monomeren bzw. Oligo- meren, eines Initiatorsystems und zusätzlicher Additive wie. z.B. Stabilisatoren zugänglich sind.
Die Fig. 10 zeigt in diesem Zusammenhang ein Beispiel für Komponenten eines Fixiermittels 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument auf der Basis von maßgeschneiderten Polymernetzwerken. Wie dargestellt, kann dabei die Verfestigung des applizierten flüssigen Fixiermittels 20 gezielt durch die Zugabe von geeigneten Stoffen, eines sog. Initiator-Systems, erreicht werden, bei dem z.B. durch eine chemische Reaktion zweier Verbindungen (Initiator und Coinitiator), die die Polyreaktion auslösende Spezies gebildet wird. Die betreffenden Initiatorkomponenten zusammen sind aber nicht lagerstabil. Damit ergibt sich, dass das gewünschte Fixiermittel nur durch Vermischen von zwei flüssigen Zusammensetzungen vor Applikation hergestellt werden kann.
Weitere Zusätze betreffen z.B. Stabilisatoren, die eine vorzeitige Polyreaktion und damit unkontrollierte Aushärtung von polymerisierbaren Mischungen verhindern. Die Viskosität des Fixiermittels lässt sich vor allem durch die gezielte Auswahl von niedrigviskosen Monomeren einstellen, wobei durch Zugabe von geeigneten Additiven auch strukturviskose Eigenschaften, d.h. geringe Viskosität beim Fliesen, aber Standfestigkeit nach dem Verlassen der Kanüle, erreicht werden kann. Weiterhin lassen sich durch die Struktur bzw. Funktionalität der Komponenten die Dichte und Polarität des gebildeten Polymernetzwerkes und damit solche Eigenschaften wie die Dehnbarkeit, Quellung, Substrathaftung beeinflussen.
Die Bioabbaubarkeit kann durch Verwendung von bioabbaubaren Monomeren erreicht werden. Durch Polymernetzwerkbildung sollten die multifunktionellen Monomer- bzw. Oligomerkomponenten — einen nahezu vollständigen Umsatz vorausgesetzt — mit hoher Wahrscheinlichkeit in das Netzwerk eingebaut werden, was zur Verbesserung der Biokompatibilität beiträgt.
Schließlich gestattet die Verwendung von nicht in Wasser löslichen bzw. von unpolaren Substanzen eine weitgehende Verhinderung der Durchmischung des zu härtenden Fie- rungsmittels mit Gewebe- oder Blutflüssigkeit. Gleichfalls ist auf die Verwendung von hydrolyseempfindlichen Komponenten bzw. mit Wasser reaktiven Verbindungen zu verzichten.
Aufgrund des Kontaktes mit Blut ergeben sich die höchsten Anforderungen an solche so genannten „Klasse-III-Materialien", die zu einer deutlichen Einschränkung der in Frage kommenden Komponenten führen. Dementsprechend werden nachfolgend potentiell geeignete Fixiermittel beschrieben, die einerseits nicht-bioabbaubar bzw. bioabbaubar sind und weitgehend dem oben genannten Anforderungsprofil entsprechen.
Im folgenden werden nun polymerchemische Aspekte bzw. potentiell mögliche Komponenten von nicht bioabbaubaren biokompatiblen Fixiermitteln auf der Basis von maßgeschneiderten Polymernetzwerken beschrieben. Die nachfolgend beschriebenen Komponenten bzw. Fixiermittel werden als Fixiermittel 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument beansprucht.
Die bekannten Polyreaktionsmechanismen für eine Polymernetzwerkbildung sind die Polykondensation, Polyaddition und Polymerisation. Da bei Polykondensationen niedermolekulare Stoffe abgespalten werden und diese meist viele Stunden dauern, sind derartige Polyreaktionen für Fixiermittel ungeeignet. Gleichfalls scheiden die in der Technik häufig angewandten Polyadditionen aus, da die eingesetzten Monomerkomponenten, wie z.B. Diisocyanate bzw. Diepoxide sehr toxisch sind. Außerdem können Isocyanate mit Wasser unter Bildung von gasförmigem CO2 reagieren. Damit ist als Polyreaktion nur die Polymerisation geeignet, bei der aus ungesättigten oder cyclischen Verbindungen, den sog Monomeren, sich Polymerketten bilden Die Polymerisation kann durch Radikale oder Ionen ausgelost werden. Aufgrund eines möglichen Blutkontaktes kommt keine ionische, sondern nur eine radikalische Polymerisation in Frage
Die Bildung von Polymerketten wird bei der radikalischen Polymerisation durch Radikale ausgelost. Radikale sich hochreaktive Spezies, die aus stabilen Stoffen, den sog. Initiatoren, gebildet werden. Dabei kann bekanntlich die Radikalbildung und damit die radikah- sche Polymerisation u. a. durch Einstrahlung von Licht (Photoinitiatoren), durch Einwirkung von Warme (thermische Initiatoren) oder durch Redox-Reaktion von einem Oxydationsmittel mit einem Reduktionsmittel (Redox-Initiatorsysteme) ausgelost werden. Für radikalisch polymeπsierbare Fixiermittel kommen aus nahe liegenden Gründen nur Re- dox-Initiatorsysteme in Frage. Bei Redox-Initiatorsystemen handelt es sich beispielsweise um Kombinationen aus einem Peroxid, z.B. Dibenzoylperoxid (DBPO) und einem tertiären Amin, z.B. N,N-Diethanol-p-toluidin (DEPT), die bei Raumtemperatur im Ergebnis einer Redox-Reaktion die polymerisationsauslosende Radikale R- bilden
In diesem Zusammenhang wird auch auf Fig. 1 1 verwiesen, wo ein Beispiel für die Radikalbildung eines Redox-Initiatorsystems aus DBPO und DEPT gezeigt ist.
Redox-Initiatorsysteme sind zwar nicht untoxisch, jedoch lasst sich ihre Biokompatibilitat durch Verwendung von polymeπsationsfahigen Initiatorkomponenten deutlich verbessern. Ein polymensationsfahiges DBPO ist zum Beispiel 4,4N-Divinylbenzoylperoxid In Fig 12 ist ferner ein Beispiel für ein polymensationsfahiges Peroxid (a) und ein polymensationsfahiges Beschleuniger-Amin (b) gezeigt
Die Komponenten der Redox-Initiatorsysteme sind gemeinsam nicht lagerstabil und können erst vor Gebrauch als 2-Komponenten-Systeme miteinander in Kontakt gebracht werden. Der Vorteil derartiger Redox-Initiatorsysteme besteht aber darin, dass durch die Wahl der Konzentration der Initiatorbestandteile und durch Variation des Verhältnisses von Peroxid und Aminbeschleuniger die sogenannte Verarbeitungsbreite (d h. die Zeitspanne vom Zusammenmischen der Komponente bis zum Beginn der Aushärtung) und die Aushartungszeit (d.h. die Zeitspanne vom Beginn bis zum Ende der Aushärtung) in gewünschter Weise in weiten Grenzen eingestellt werden können. Radikalisch polymerisierbare Verbindungen (Monomere) enthalten mindestens eine reaktive C=C-Doppelbindung, an die sich die polymerisationsauslosenden Radikale addieren. Die dadurch gestartete Kettenreaktion fuhrt dann innerhalb kurzer Zeit (Sekunden bis Minuten) zur Bildung von linearen Polymeren bei monofunktionellen Monomeren bzw. eines Polymernetzwerkes im Falle von multifunktionellen Monomeren, d.h. von Monomeren die mehrerer polymerisations fähige C=C-Doppelbindungen enthalten. Dabei nimmt die Reaktivität der Monomeren, d.h. die Polymerisations- bzw. Aushar- tungsgeschwindigkeit mit der Funktionalltat F, d h. der Anzahl der polymeπsa- tionsfahigen Gruppen pro Monomermolekul zu, wobei F bei kommerziellen Monomeren meist zwischen 1 bis 4 variiert
Typisch radikalisch polymeπserbare Monomere sind Styrole (a), Diene (b), Vinylmono- mere (c), Allylverbindungen (d), Acrylate (e) oder Methacrylate (f), wie es der Fig 13 zu entnehmen ist, in welcher Beispiele für radikalisch polymerisierbare Gruppen gezeigt sind
Für die Anwendungen als Fixlermittel haben sich vor allem Methacrylate bewahrt, da einerseits Styrole, Diene oder Allylverbindungen zu wenig reaktiv sind und andererseits die reaktiven Acrylate ein hohe Cytotoxizitat und teilweise auch Mutagenitat zeigen. Denkbar waren hierbei unterschiedliche Methacrylate, vor allem di-, tri oder tetrafunktio- nelle Methacrylate, deren radikahsche Polymerisation zu einem Polymernetzwerk fuhrt.
Dabei lassen sich die Polymernetzwerkeigenschaften durch die Struktur der verwendeten Methacrylate einstellen So ergeben Tri- oder Tetramethacrylate dichtere Polymernetzwerke im Vergleich zu Dimethacrylaten. Bei den Dimethacrylaten können durch die Struktur der Spacergruppe, d.h der Abstandsgruppe zwischen den beiden Methacry- latgruppen, die Eigenschaften der Polymernetzwerke gezielt beeinflusst werden Hierzu sei auf Fig 14 verwiesen, in welcher ein Beispiel für Strukturvariationen bei Dimethacrylaten gezeigt ist.
Beispielsweise ergeben sich bei langkettigen Spacern (A: Decandioldimethacrylat) flexiblere Netzwerke, bei aromatischen Spacern (B- propoxyhertes Bisphenol-A-dimethacrylat) steife Netzwerke, bei polaren Spacern (C Tnethylenglycoldimethacrylat) hydrophile Netzwerke oder bei perfluorierten (D) oder Dimethylsiloxangruppen-haltigen Spacern (E) wasserabweisende Polymernetzwerke. Darüber hinaus können weitere Eigenschaftsvariationen durch Copolymerisation mit funktionalisierten Methacrylaten, d.h. mit Methacrylaten, die neben der polymerisationsfähigen Methacrylatgruppe eine weitere funktionelle Gruppen tragen, erreicht werden. Beispielsweise können OH-Gruppen-haltige Methacrylate die Benetzung auf feuchten Oberflächen verbessern, säuregruppenhalte Methacrylate die Haftung auf Metallen ermöglichen oder CHO- bzw. SH-Gruppen-haltige Methacrylate eine Haftung auf biologischem Gewebe vermitteln.
Dementsprechend lässt sich einerseits durch eine zielgerichtete Auswahl verschiedener Methacrylate und andererseits durch Optimierung der Zusammensetzung der entsprechenden Methacrylat-Mischung das jeweilig gewünschte Eigenschaftsprofil des Polymernetzwerkes realisieren, das aus der Methacrylatmischung durch radikalische Polymerisation hergestellt wird.
Das Fixiermittel 20 für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument sind als Medizinprodukte der Klasse III einzustufen. Hierbei handelt es sich um Werkstoffe, die Kontakt mit dem Herz bzw. dem zirkulierenden Blut haben, und erfordern deshalb ein weitaus höheres Maß an Biokompatibilität, das mit technischen Methacrylaten kaum realisierbar ist. Ursachen dafür liegen unter anderem in der zu geringen Reinheit technischer Chemikalien. Weiterhin sollte die Struktur der Methacrylate der geplanten Anwendung optimal angepasst sein.
Methacrylate mit verbesserter Biokompatibilität sind mit folgenden Strategien zugänglich:
An erster Stelle hinsichtlich der Zugänglichkeit von Methacrylate mit verbesserter Biokompatibilität sei unter Bezugnahme auf Fig. 15 auf Ormocermatrixsysteme verwiesen, wobei in Fig. 15 ein Beispiel für ein Syntheseschema für ein Ormocer-Polymernetzwerk gezeigt ist. Der Begriff Ormocer leitet sich von der engl. Wortkombination „organically modified ceramics" ab. Dabei handelt es um fließfähige oligomere bzw. polymere Polysi- loxane, die ausgehend von methacrylatgruppenhaltigen Trialkoxysilanen durch hydrolytische Kondensation (Fig. 15, Stufe A) im Rahmen des sogenannten Sol-Gel-Prozesses hergestellt werden können. Aufgrund der vorhandenen Methacrylatgruppen (MA) lässt sich das gebildete Ormocer-Harz in einem zweiten Schritt (Stufe B) mit Radikalen X- zu einem dreidimensionalen (3D) Ormocer-Polymernetzwerk polymerisieren, wodurch ein sog. anorganisch-organisches Hybridmaterial gebildet wird._Die vorteilhafte Eigenschaften der Ormocer-Harze sind vor allem eine große Biokompatibilität sowie ein geringer Polymerisationsschrumpf. An zweiter Stelle hinsichtlich der Zuganglichkeit von Methacrylate mit verbesserter Biokompatibihtat sei unter Bezugnahme auf Fig. 16 auf Hyperverzweigte bzw. dendritische Ohgomere verwiesen, wobei in Fig. 16 eine Darstellung eines Dendnmer und hyperverzweigten Oligomer gegeben ist. Ideal verzweigte Ohgomere, sogenannte Dendπmere, und mehr oder weniger regelmäßig aufgebaute stark verzweigte Strukturen, sogenannte hyperverzweigte Ohgomere bzw. Polymere, sind in der modernen Polymersynthese eine sehr viel versprechende Stoffklasse für die Herstellung von biomedizinischen Materialien. Aufgrund ihrer besonderen Molekularchitektur können dabei hochmolekulare Produkte als Flüssigkeiten gewonnen werden, die sich unter anderem durch eine sehr gute Biokompatibihtat auszeichnen. Damit lassen sich ausgehend von kommerziellen Produkten, wie z.B. hyperverzweigten Polyglycidolen oder Polypropylenimin-Dendnmeren, durch deren chemische Modifizierung mit polymerisationsfahigen Methacrylatgruppen für das Fixiermittel 20 des erfindungsgemaßen Occlusionsinstruments geeignete biokompatible Reaktionsharze herstellen.
An dritter Stelle hinsichtlich der Zuganglichkeit von Methacrylate mit verbesserter Biokompatibihtat sei unter Bezugnahme auf Fig. 17 auf Naturstoff-Harze verwiesen, wobei in Fig. 17 ein Beispiel für Monomerkomponenten für einen einfachen Peptidklebstoff gezeigt ist. Diese Strategie leitet sich von den Peptidklebstoffen ab, die auf der Hypothese beruhen, dass eine verbesserte Biokompatibihtat von Gewebeklebstoffen mit Stoffen erreichbar ist, die auch im Korper vorkommen. Dementsprechend lassen sich z.B. Kohlenhydrate und deren Bausteine (d.h. Monosaccharide) oder Proteine und deren Bausteine (Aminosäuren) für die Herstellung von Polymerisationsharzen mit verbesserter Biokompatibihtat einsetzen. Beispielsweise wurde so durch Losen eines substituierten Dipeptids von Glycin, das jeweils eine radikalisch polymerisationsfahige Methacryl- und Allylgruppe enthalt, in einem methacryherten Alanindenvat (B) ein radikalisch polymerisierbares Harz erhalten, das sich nach Zugabe eines radikalischen Initiators als biokompatibler Gewebeklebstoff eignet. Analog dazu lassen sich durch Einfuhrung von polymerisierbaren Me- thacrylgruppen in Ohgopetide mit 3 bis 5 gleichen oder verschiedenen naturlichen Ami- nosaurebausteinen oder z.B. in naturliche Disacchande, wie Saccharose mit 7 methacry- herbaren OH-Gruppen, hoherfunktionalisierte und massgeschneiderte Reaktionsharze einerseits mit verbesserter Biokompatibihtat und andererseits mit den für die jeweilige Anwendung optimal angepassten Eigenschaften herstellen. Während die voran stehend aufgeführten Matrixsysteme nicht bioabbaubar sind, soll nachfolgend noch kurz auf bioabbaubare radikalisch polymerisierbare Harzsysteme eingegangen werden.
Bioabbaubare Werkstoffe, wie z.B. bioabbaubare Polymerisationsharze, enthalten unter physiologischen Bedingungen spaltbare Bindungen. Bei bioabbaubaren Polymeren kann demnach der Abbau durch reine Hydrolyse, enzymatisch induzierte Reaktionen oder durch deren Kombination erfolgen. Typische hydrolysierbare chemische Bindungen sind Amid-, Ester- oder Acetal-Bindungen.
An dieser Stelle sei auf Fig. 18 verwiesen, in welcher ein Beispiel für Polymerstrukturen von bioabbaubarer Poly(milchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA) oder Polybersteinsäu- reanhydrid (PAB) gezeigt ist.
Beim Abbau beobachtet man zwei Mechanismen. Beim Oberflächenabbau findet die Hydrolyse chemischer Bindungen ausschließlich an der Oberfläche statt. Aufgrund des hydrophoben Charakters erfolgt der Polymerabbau schneller als die Diffusion von Wasser in das Innere des Materials.
Diesen Mechanismus beobachtet man vor allem bei Poly(anhydride)n. Demgegenüber erfolgt der Polymerabbau im Falle der Poly(hydroxycarbonsäuren), wie Poly(milchsäure) oder Poly(glycolsäure), im gesamten Volumen. Für die Anwendung von bioabbaubaren Polymeren ist entscheidend, dass sie einerseits mit einer kontrollier- bzw. einstellbaren Geschwindigkeit abbauen und andererseits die Abbauprodukte nichttoxisch sind.
Für bioabbaubare Polymerisationsprodukte sei beispielsweise auf bioabbaubare Hydrogele basierend auf photopolymerisiertem Polyesterdiacrylat-Harz verwiesen. Hierzu zeigt Fig. 19 ein Beispiel für die Synthese, die Polymerisation und den Abbau eines Diacrylat- Reaktionsharzes. Die Synthese der Polymerisationsharze erfolgt schrittweise: Beim ersten Schritt wird durch Ringöffnungspolymerisation von Lactid mit Polyethylenglycol (PEG) ein bioabbaubares Oligomer erzeugt, das endständige OH-Gruppen trägt. Beim zweiten Schritt werden die OH-Gruppen dann mit Acrylsäurechlorid in polymerisations fähige Acrylatgruppen umgewandelt. Das gebildete Diacrylat-Reaktionsharz kann dann in einem dritten Schritt radikalisch zu einem Polymernetzwerk polymerisiert werden, das in einem vierten Schritt unter physiologischen Bedingungen biologisch abgebaut wird. Analog lassen sich für das erfindungsgemäße Occlusionsinstrument bioabbaubare Fixiermittel 20 herstellen, wobei statt der Acrylatgruppen Methacrylatgruppen zu bevorzugen sind und durch Auswahl geeigneter Comonomer das gewünschte Eigenschaftsprofil einstellbar ist.
Zur Stabilisierung von Polyreaktionsharzen werden diesen flüssigen Mischungen Stoffe zugesetzt, sogenannte Inhibitoren, die in der Lage sind, bei der Lagerung des Harzes spontan gebildete Radikale so abzufangen, dass keine vorzeitige Polymerisation eintritt. Dabei lassen sich zwei verschiedene Stabilisatortypen einsetzen: aerobe and anaerobe Inhibitoren. Aerobe Inhibitoren sind Phenole, wie z.B. BHT (2,6-Di-tert.-butyl-4- methylphenol) oder MEHQ (Hydrochinonmonomethylether) (Fig. 20), die ihre volle Wirksamkeit nur in Gegenwart von Sauerstoff entfalten, da sie besonders schnell nur mit Peroxidradikalen reagieren. Sie werden in der Regel in Mengen von ca. 100 bis 1000 ppm bezogen auf das Monomer eingesetzt. Demgegenüber ist die Wirkung der anaeroben Inhibitoren, wie z.B. von PTA (Phenothiazin) oder TEMPO (2,2,6,6-Tetramethyl-l- piperidinyloxy-radikal) nicht an die gleichzeitige Anwesenheit von Sauerstoff gebunden und sie reagieren sehr effizient direkt mit Primärradikalen oder wachsenden Polymerradikalen. Dementsprechend reichen meist 20-50 ppm für eine hinreichende Stabilisierung aus. Um zu vermeiden, dass diese Stabilisatoren zu Biokopmpatibilitätsproblemen führen, müssten entsprechende polymeriserbare Methacrylatderivate davon eingesetzt werden, wie z.B. ein Methacrylat-Derivat vom BHT (4- Methacryloyloxy-2,6-di-tert.-butylphenol.
Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass sich als potentielles Fixiermittel 20 für das Occlusionsinstrument maßgeschneiderte Mischungen von flüssigen, radikalisch polymeri- sierbaren Reaktionsharzen aus biokompatiblen Multimethacrylaten auf der Basis von hyperverzweigten Oligomeren, Oligopeptiden oder Disacchariden eignen. Im Falle von bioabbaubaren Materialien sind Dimethacrylate mit bioabbaubarem Oligoester- bzw. Oligoanhydrid-Spacer zu verwenden. Die gewünschte Verarbeitungsbreite und Aushärtungszeit kann durch die Auswahl der Konzentration und des Mischungsverhältnis des verwendeten Redox-Initiatorsystems eingestellt werden. Dabei ist eine Verbesserung der Biokompatibilität durch den Einsatz von polymerisationsfähigen Initiatorkomponenten mögüch. Weiterhin lässt sich die Substrathaftung (Metall bzw. Gewebe) durch die Zugabe geeignet funktionalisierter Methacrylate beeinflussen. Schliesslich sollten auch zur Stabilisierung des Fixiermittels 20 polymerisierbare Inhibitoren eingesetzt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass die Ausführung der Erfindung nicht auf die in den Figuren beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, sondern auch in einer Vielzahl von Varianten möglich ist.

Claims

Patentansprüche
1. Occlusionsinstfument zum Verschließen eines Herzohres, mit einem aus einem Geflecht (10) dünner Drähte oder Fäden bestehenden, selbstexpandierbaren Occlusionskörper (1), dessen Geflecht (10) mittels eines Umformungs- und Wärmebehandlungsverfahrens eine geeignete Formgebung erhält, wobei der Occlusionskörper (1) einen rückseitigen proximalen Retentionsbereich (2) und einen vorderseitigen distalen Retentionsbereich (3) aufweist, wobei in dem distalen Retentionsbereich (3) die Enden der Drähte oder Fäden des Geflechts (10) in einer Fassung (4) zusammenlaufen, und wobei der Occlusionskörper (1) ferner einen Mittenbereich (5) zwischen dem proximalen und dem distalen Retentionsbereich (2, 3) aufweist, wobei der Occlusionskörper (1) im zusammengefalteten Zustand mittels eines Katheters in den Körper eines Patienten minimal-invasiv einführbar und in dem Herzohr des Patienten positionierbar ist, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, d a s s das Occlusionsinstrument ferner ein Fixiermittel (20) mit einem mittels eines vorzugsweise im Herzohr des Patienten ablaufbaren Polyreaktionsmechanismus gebildeten Polymernetzwerk zum Ausbilden einer kraftschlüssige Verbindung zwischen dem Geflecht (10) des Occlusionskörpers (1) und der Herzohrwandung aufweist.
2. Occlusionsinstrument nach Anspruch 1 , wobei beim Polyreaktionsmechanismus eine Polymerisation von ungesättigten und/oder zyklischen Monomeren bzw. Oligomeren abläuft, bei welcher Polymerketten für das Polymernetzwerk des Fixiermittels (20) gebildet werden.
3. Occlusionsinstrument nach Anspruch 1 oder 2, wobei beim Polyreaktionsmechanismus eine radikalische Polymerisation abläuft, bei welcher die Bildung von Polymerketten des Polymernetzwerkes durch Radikale ausgelöst wird, welche durch Einwirkung eines externen Stimulus auf eine stabile Initiatorkomposition gebildet werden.
4. Occlusionsinstrument nach Anspruch 3, wobei die stabile Initiatorkomposition Initiatoren vom Redox-Typ aufweisen, welche durch eine Redox-Reaktion eines Oxidationsmittels mit einem Reduktionsmittel die Radikale zum Auslösen der Polymerkettenbildung bilden.
5. Occlusionsinstrument nach Anspruch 4, wobei die Initiatoren vom Redox-Typ polymerisationsfähige Initiatorkomponenten, insbesondere 4,4' Divinylbenzoylperoxid, aufweisen.
6. Occlusionsinstrument nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Polymerisations- bzw. Aushärtungsgeschwindigkeit des Polymernetzwerkes insbesondere durch eine geeignete Wahl der bei der Polymerisation verwendeten Monomere einstellbar ist.
7. Occlusionsinstrument nach Anspruch 6, wobei die Monomere Styrole, Diene, Vinylmonomere, Allylverbindungen, Acrylate oder Methacrylate aufweisen.
8. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fixiermittel (20) eine Komposition aus flüssigen, radikalisch polymerisierbaren Reaktionsharzen aus biokompatiblen Multimethacrylaten auf der Basis von hyperverzweigten Oligomeren, Oligopeptiden oder Disacchariden aufweist.
9. Occlusionsinstrument nach Anspruch 8, wobei die Komposition ferner Dimethacrylate mit bioabbaubaren Oligoester- und/oder Oligoanhydrid-Spacern aufweist.
10. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fixiermittel (20) eine Initiatorkomposition vom Redox-Typ aufweist, insbesondere eine Kombination aus einem Peroxyd und einem tertiären Armin, wobei die Verarbeitungsbreite und/oder Aushärtungszeit des Polymernetzwerkes durch eine geeignete Wahl der Konzentration und/oder des Mischungsverhältnisses der in der Initiatorkomposition verwendeten Komponenten vorab einstellbar ist.
11. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fixiermittel (20) geeignet funktionalisierte Methacrylate zum Beeinflussen der Stabilität der kraftschlüssigen Verbindung zwischen dem Geflecht (10) des Occlusionskörpers (1) und der Herzohrwandung aufweist.
12. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fixiermittel (20) getrennt von dem Occlusionskörper (1) vorzugsweise mittels eines Katheters in den Körper des Patienten minimal-invasiv einführbar und in das Herzohr des Patienten einbringbar ist.
13. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der proximale Retentionsbereich (2) des Occlusionskörpers (1) zumindest einen Krempenbereich (6) aufweist, der im expandierten Zustand des Occlusionskörpers (1) in dem zu verschließenden Herzohr an der Innenwandung des Herzohrs zumindest teilweise zur Anlage kommt und mit Hilfe des Polymernetzwerkes des Fixiermittels (20) mit der Innenwandung des Herzohres eine kraftschlüssige Verbindung bildet und somit das implantierte und expandierte Occlusionsinstrument in dem Herzohr hält, wobei der distale
Retentionsbereich (3) des Occlusionskörpers (1) zumindest teilweise das Herzohr verschließt.
14. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der proximale Retentionsbereich (2) des Occlusionskörpers (1) mit seinem zumindest einen Krempenbereich (6) derart ausgelegt ist, dass er sich beim Expandieren des Occlusionskörpers (1) zumindest teilweise nach außen wölbt, um derart mit der Innenwandung des Herzohres zur Anlage zu kommen.
15. Occlusionsinstrument nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der proximale Retentionsbereich (2) des Occlusionskörpers (1) eine vollständig geschlossene Proximalwand aufweist, welche eine stetige Fläche aufweist, die das proximale Ende des Occlusionsinstrumentes bildet.
16. Occlusionsinstrument nach Anspruch 15, wobei die Proximalwand als stetige Fläche eine gekrümmte Fläche aufweist.
17. Occlusionsinstrument nach Anspruch 16, wobei die gekrümmte Fläche mit der Oberfläche eines Abschnittes eines kugel-, birnen- oder tropfenähnlichen Körpers übereinstimmt.
18. Verwendung eines Fixiermittels (20) nach einem der vorhergehenden Ansprüche zum Ausbilden einer kraftschlüssigen Verbindung zwischen dem Geflecht (10) eines Occlusionskörpers (1) und einer Herzohrwandung.
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