KR100699457B1 - 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100699457B1
KR100699457B1 KR1020050066421A KR20050066421A KR100699457B1 KR 100699457 B1 KR100699457 B1 KR 100699457B1 KR 1020050066421 A KR1020050066421 A KR 1020050066421A KR 20050066421 A KR20050066421 A KR 20050066421A KR 100699457 B1 KR100699457 B1 KR 100699457B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
cyclized
iii
acid
Prior art date
Application number
KR1020050066421A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070011824A (ko
Inventor
김기원
박우일
강신철
김영배
이승규
김덕훈
Original Assignee
신풍제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신풍제약주식회사 filed Critical 신풍제약주식회사
Priority to KR1020050066421A priority Critical patent/KR100699457B1/ko
Publication of KR20070011824A publication Critical patent/KR20070011824A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100699457B1 publication Critical patent/KR100699457B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/02—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • B01J27/053—Sulfates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기의 구조식 I의 화합물 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산(이하, ‘구조식 I의 디벤조티에핀 유도체’라 칭한다) 및 그 중간체인 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005039728413-pat00001
Figure 112005039728413-pat00002
상기 식에서 X는 할로겐원자이다.
본 발명의 제조방법에 따르면 종래 방법에 비해 간단한 방법으로 약학적 활성을 가지는 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
디벤조티에핀 유도체, 소염진통작용, 고리화반응, 제조 수율

Description

디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법{Process for preparing dibenzothiepin derivatives and intermediates thereof}
본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체인 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 및 그 중간체인 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005039728413-pat00003
Figure 112005039728413-pat00004
상기 식에서 X는 할로겐원자이다.
디벤조티에핀 유도체는 소염진통작용을 가지고 있는 약물(일반명 : 잘토프로펜)로서 상업적으로 시판되고 있으며, 종래에도 이를 제조하기 위한 몇몇 시도가 있어 왔다.
(a) 일본 특허 공개공보 제1980-53282호에는 3-(α-시아노에틸)-6-페닐티오페닐아세트산을 고리화반응을 시킨 후 이를 가수분해시켜 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법이 개재되어 있다.
Figure 112005039728413-pat00005
상기 식에서, X는 할로겐 원자이다.
(b) 일본 특허 공개공보 제 1982-106678호에는 니트릴기를 가지는 페닐아세테이트 에스테르를 가수분해시켜 디카르복실산 유도체를 얻고, 이를 황산 또는 폴리인산과 같은 축합제를 이용하여 고리화반응을 통해 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
Figure 112005039728413-pat00006
상기 식에서, R은 C1 - 5 의 저급알킬이다.
(c) 일본 특허 공개공보 제1983-113168호에는 프로피오페논 유도체를 일단 히드록시아세탈로 전환시킨 후, 디카르복실산 유도체를 제조하고 이로부터 디벤조 티에핀 유도체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
Figure 112005039728413-pat00007
상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, R는 C1 - 5 의 저급알킬 또는 수소, R'는 C1 - 5 의 저급 알킬 및 R''는 -CH3 또는 파라-메틸페닐이다.
(d) 일본 특허 공개공보 제1987-292780호 및 대한민국 특허공보 제92-5417호에는 5-프로피오닐-2-치오페닐-페닐-아세트산을 출발물질로 하여 할로게노아세탈 화합물을 합성하고, 이를 루이스 산 또는 염기하에서 재배열 반응을 통해 디에스테르 화합물을 제조한 후 가수분해하여 디카르복실산 유도체를 제조하고, 이를 폴리인산으로 고리화반응시켜 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
Figure 112005039728413-pat00008
상기 식에서, R 및 R'는 동일하거나 상이하고, 저급알킬기를 나타낸다.
이들 공지된 방법들을 이용하여도 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조할 수 있으나, 상기 방법들은 제조상에 문제점이 있다. 즉, 방법 (a)와 (b)는 NaCN 또는 KCN과 같은 독성이 강한 시약을 사용하기 때문에 공업적으로 적용하기 어렵고, 여러 단계의 반응을 거쳐야 하며, 반응 후의 처리과정이 복잡하여 제조 수율이 낮을 뿐만 아니라, 제조 시간이 장기간 소요되어 생산 수율이 떨어지는 문제점이 있다. 상기 방법 (c)의 경우는, 디벤조티에핀 유도체 제조 시 저온 및 무수 상태로 반응시켜야 한다는 공정상의 문제가 있고, 제조 단계에서 반응 후 용매를 감압 증류하여 시럽상 또는 거품산물을 얻게 되는데 이는 대량제조시 작업상의 어려움을 야기하는 원인이 된다. 또한 상기 방법 (d)는, 강산을 사용한 최종 고리화 단계에서 화합물의 용해도 저하로 인해 조작에 불편함이 있고, 형성된 불순물을 제거하기 어려운 문제점을 가지고 있다.
상기에 열거된 바와 같이 현재까지 알려진 종래의 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체의 제조방법들은 산업적 규모로 경제성 있게 제조하는데에는 모두 나름의 기술적 한계를 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 상기에 언급한 바와 같은 종래의 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법들의 단점을 보완하여 보다 효율적이고 경제적이면서, 산업적으로 안전하게 사용할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하여 본 발명을 완성하게 되었다.
그 결과, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 중간체인 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물은 결정성 화합물로서 색상이 양호하고 99%이상의 고순도를 유지하므로 이 품질이 다음 단계까지 영향을 주어, 온화하고 안전한 조건에서 고수율 및 고순도로 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조할 수 있는 특징이 있다.
이러한 중간체 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물과 연속공정을 통해 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 본 발명에 따른 디벤조티에핀 유도체의 제조방법은 기존의 공지된 방법 (a)~(d)에서 문제시 되는 독성물질 NaCN 또는 KCN의 사용, 제조수율의 감소, 강산을 사용한 고리형성화 반응에서의 부산물에 의한 폐수, 환경오염 등의 문제점들을 간단히 해결할 수 있다. 또한, 고순도 및 고수율로 디벤조티에핀 유도체를 합성 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 산업적 규모로 경제적인 대량 생산이 가능하고, 산업적으로 안전하고 용이하게 이용 가능한 우수한 방법이다.
본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 중간체로서 하기의 구조식 IV의 화합물을 제조하고, 이를 연속공정을 이용하여 고수율 및 고순도로 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005039728413-pat00009
Figure 112005039728413-pat00010
상기 식에서 X는 할로겐원자이다.
본 발명에 따른 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체의 제조방법은
(ⅰ) 하기 구조식 II의 프로피오페논을 할로겐화제와 반응시켜서 하기의 구조식 III의 할로케톤 화합물로 전환하는 단계;
(ⅱ) 상기 구조식 III의 할로케톤 화합물을 산의 존재하에서 축합제와 반응시켜 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 형성하는 단계;
(ⅲ) 상기 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 알킬오르토포메이트와 반응시켜 하기의 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 형성하는 단계;
(ⅳ) 상기 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 아연할라이드와 반응시켜 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 형성하는 단계; 및
(ⅴ) 상기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 한다.
Figure 112005039728413-pat00011
Figure 112005039728413-pat00012
Figure 112005039728413-pat00013
Figure 112005039728413-pat00014
상기 식에서, X는 할로겐원자이고, R1은 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록시기로부터 선택되는 치환기를 갖는 페닐이다.
또한, 본 발명에 따른 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 제조하는 방법은 하기 구조식 II의 프로피오페논을 할로겐화제와 반응시켜서 하기의 구조식 III의 할로케톤 화합물로 전환시킨 후, 하기 구조식 III의 할로케톤 화합물을 산의 존재하에서 축합제와 반응시켜 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112005039728413-pat00015
상기 식에서, X는 할로겐원자이다.
또한, 본 발명에 따른 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체의 제조방법은
하기 구조식 Ⅳ의 고리화된 할로케톤 화합물을 알킬오르토포메이트와 반응시켜 하기의 구조식 Ⅴ의 고리화된 할로아세탈을 형성하는 단계;
상기 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 아연할라이드와 반응시켜 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 형성하는 단계; 및
상기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식 I의 디벤조 티에핀 유도체를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 한다.
Figure 112005039728413-pat00016
Figure 112005039728413-pat00017
Figure 112005039728413-pat00018
Figure 112005039728413-pat00019
상기 식에서, X는 할로겐원자이고, R1은 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록시기로부터 선택되는 치환기를 갖는 페닐이다.
또한, 본 발명은 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112005039728413-pat00020
상기 식에서, X는 할로겐원자이다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
<중간체인 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물의 제조>
하기 구조식 II의 프로피오페논을 할로겐화제와 반응시켜서 하기 구조식 III의 할로케톤 화합물로 전환시킨다. 이 때, 할로겐화제는 브롬화제 또는 염소화제를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 브롬화제를 사용한다. 이렇게 제조된 구조식 III의 할로케톤 화합물을 산의 존재하에서 축합제를 사용하여 고리형성화 반응시켜서 하기 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 형성한다. 이때 산으로는 황산(H2SO4), 메탄설폰산(CH3SO3H), 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메탄설폰산이 사용된다. 축합제로는 폴리인산(바람직하게는 105%, 110% 또는 이들의 혼합물) 또는 폴리인산에스테르가 사용 가능하나, 바람직하게는 폴리인산(바람직하게는 105%, 110% 또는 이들의 혼합물)이 사용된다. 이렇게 제조된 본 발명의 중간체 화합물인 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물은 결정성 화합물로서 색상이 양호하고 99%이상의 고순도를 유지하므로 안전한 조건에서 고수율 및 고순도로 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조할 수 있게 한다.
Figure 112005039728413-pat00021
상기 식에서, X는 할로겐원자이다.
<구조식 I의 디벤조티에핀 유도체인 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조>
상기에서 제조한 중간체인 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 알킬오르토포메이트와 반응시켜 하기 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 형성한다. 상기 반응은 알코올 용매 하에서 진행시키는 것이 바람직하며, 알코올과 알킬오르토포메이트의 알킬은 탄소수 1-6의 알킬이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 또한, 상기 반응은 무수형태의 산 촉매하에서 진행시키는 것이 바람직하며, 이 때 사용되는 무수형태의 산은 황산, 메탄설폰산 또는 개미산이 바람직하다.
이렇게 형성된 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 아연할라이드, 바람직하게는 염화아연 또는 브롬화아연과 반응시켜 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 형 성한다. 그 후, 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 상온에서 가수분해하여 고순도의 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 수득한다. 이 때, 반응온도는 20~30℃가 바람직하다. 상기 가수분해 과정에서는 알코올 용매를 사용할 수 있으며, 이 때, 탄소수 1~6의 알킬기를 가지는 알코올이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 알코올 용매는 메탄올 또는 이소프로판올이다.
Figure 112005039728413-pat00022
Figure 112005039728413-pat00023
Figure 112005039728413-pat00024
상기 식에서, X는 할로겐원자이고, R1은 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록시기로부터 선택되는 치환기를 갖는 페닐이다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-(2-브로모프로피오닐)-11H-디벤조[b,f]-티오핀-10온의 합성
반응조에 디클로로메탄 180 L를 가하고 교반하면서 5-프로피오닐-2-티오페닐-페닐-아세트산 18.8 kg을 투입하여 용해시켰다. 생성용액을 5℃로 냉각시키고 브롬(Br2) 10 kg을 적가한 후 반응액을 1시간 동안 교반하고 반응액에 물 180 L를 가하고 교반 후 층분리했다. 유기층에 물 100 L와 하이드로설파이트나트륨 0.35 kg을 가하고 교반하여 층분리했다. 유기층을 농축하고 잔류물에 디클로로메탄 100 L, 폴리인산 26 kg, 메탄설폰산 2.5 kg을 가한 후 혼합물을 교반하면서 가온하여 4시간 환류반응시켰다. 반응물을 냉각하고 물 100 L를 투입하여 1시간 동안 교반한 후 층분리했다. 유기층에 물 100 L와 수산화나트륨 0.5Kg을 가하여 1시간 교반하고 층분리했다. 유기층을 농축하여 잔류물을 초산에틸 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고 건조하여 상기의 2-(2-브로모프로피오닐)-11H-디벤조[b,f]-티오핀-10온 18.6 kg을 얻었다 (수율 : 82 %, 순도: 99.2 %).
IR (KBr)νmax : 1682(CO)
H1 NMR (CDCl3) ppm : 1.92~1.96(t. 3H, BrCHCH3), 4.42~4.53(t. 2H,COCH2), 5.26~5.31(t. 1H, BrCHCH3), 7.30~7.41(t. 1H, aromatics), 7.50~7.51(t. 1H, aromatics), 7.64~7.66(d. 1H, aromatics), 7.79~7.81(d. 1H, aromatics), 7.88~7.89(d.1H, aromatics), 8.11~8.12(s. 1H, aromatics), 8.24~8.26(d. 1H, aromatics).
실시예 2 : 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피오닉 산의 합성
반응조에 메탄올 100 L를 가하고 교반하면서 상기 실시예 1에서 제조한 2-(2-브로모프로피오닐)-11H-디벤조[b,f]-티오핀-10-온 18.6 kg을 투입했다. 반응액에 트리메틸 오르토포메이트 31 kg, 메탄설폰산 1.7 kg을 가한 후 가온하여 환류반응시켰다. 반응액을 감압하여 농축하고 잔류물에 톨루엔 100 L, 브롬화아연 14 kg을 가했다. 반응물을 가온하여 3시간 동안 환류반응시켰다. 반응물을 냉각하고 물 100 L를 가해 교반 후 층분리하여 유기층을 농축하고 잔류물에 메탄올 100 L를 투입했다. 반응물을 5℃로 냉각하고, 여기에 수산화나트륨 5 kg을 가하고 교반했다. 4시간 교반하고 물 120 L를 가했다. 염산을 가하여 용액을 산성화한 후에 결정을 여과하고 건조시켜 조 결정(crude)을 얻었다. 조 결정을 초산에틸 140 L로부터 재결정화하고 건조한 후 상기의 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피오닉산 11.5 kg을 얻었다.(수율 : 77 %, 순도 : 99.8 %)
IR (KBr)νmax : 2978(OH), 1682(CO)
H1 NMR (CDCl3) ppm : 1.52~1.54(d. 3H, CH2CH3), 3.77~3.78(q. 1H, CHCH3), 4.40(s. 1H, CHCH3) ,7.19~ 7.21 (d. 1H, aromatics), 7.03~7.46(m. 3H, aromatics), 7.62~7.63(m. 2H, aromatics), 8.22~8.25(d. 1H, aromatics).
본 발명의 제조방법에 따르면 프로피온산계 소염진통제인 2-(10,11-디히드로 -10-옥소디벤조[b,f]치에핀-2-일)프로피오닉산을 종래의 방법에 비해 개선된 방법을 사용하여 고순도 및 고수율의 벤조티에핀 유도체를 제공할 수 있다. 또한 기존의 방법과 비교하여 볼 때 독성이 강한 시약을 사용하지 않으므로 산업적으로 안전하게 대량 생산이 가능하고, 제조 공정이 간편하여 생산시간을 단축시킬 수 있으므로 산업적으로 유용성이 높은 발명 기술로 판단된다.

Claims (14)

  1. (ⅰ) 하기 구조식 II의 프로피오페논을 브롬과 반응시켜서 하기의 구조식 III의 할로케톤 화합물로 전환하는 단계;
    (ⅱ) 상기 구조식 III의 할로케톤 화합물을 메탄설폰산 또는 황산의 존재하에서 폴리인산과 반응시킨 후, 결정화시켜 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 형성하는 단계;
    (ⅲ) 상기 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 C1-6알킬오르토포메이트와 반응시켜 하기의 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 형성하는 단계;
    (ⅳ) 상기 구조식 V의 고리화된 할로아세탈을 아연할라이드와 반응시켜 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 형성하는 단계; 및
    (ⅴ) 상기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체의 제조방법.
    Figure 112006061188880-pat00025
    Figure 112006061188880-pat00026
    Figure 112006061188880-pat00027
    Figure 112006061188880-pat00028
    상기 식에서, X는 브롬이고, R1은 C1-6알킬이다.
  2. 하기 구조식 II의 프로피오페논을 브롬과 반응시켜서 하기의 구조식 III의 할로케톤 화합물로 전환시킨 후, 하기 구조식 III의 할로케톤 화합물을 메탄설폰산 또는 황산의 존재하에서 폴리인산과 반응시킨 후, 결정화시켜 하기의 구조식 IV의 고리화된 할로케톤 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112006061188880-pat00029
    상기 식에서, X는 브롬이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 아연할라이드는 염화아연 또는 브롬화아연임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조식 VI의 에스테르 화합물을 가수분해하여 하기 구조식 I의 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 단계에서 알코올 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006061188880-pat00034
    Figure 112006061188880-pat00035
  10. 제9항에 있어서, 알코올 용매는 탄소수 1~6의 알킬기를 가지는 알코올임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 알코올 용매는 메탄올 또는 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 가수분해 시 반응온도가 20~30℃임을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화는 초산에틸, 헥산 또는 그의 혼합 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020050066421A 2005-07-21 2005-07-21 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 KR100699457B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050066421A KR100699457B1 (ko) 2005-07-21 2005-07-21 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050066421A KR100699457B1 (ko) 2005-07-21 2005-07-21 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070011824A KR20070011824A (ko) 2007-01-25
KR100699457B1 true KR100699457B1 (ko) 2007-03-27

Family

ID=38012401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050066421A KR100699457B1 (ko) 2005-07-21 2005-07-21 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100699457B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100898099B1 (ko) * 2007-05-28 2009-05-15 주식회사 엔지켐 잘토프로펜의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070011824A (ko) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283896B6 (sk) Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
JP2682705B2 (ja) ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。
KR100699457B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법
JP2007031363A (ja) ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造方法及びその中間体
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JPH0231075B2 (ko)
JP3647455B2 (ja) ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
KR930010500B1 (ko) 코타르닌의 제조방법
JP3563424B2 (ja) ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
KR890002253B1 (ko) 티아졸 화합물의 제조방법
KR100424341B1 (ko) 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법
JP2801647B2 (ja) ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法
JP3869531B2 (ja) ビフェニル誘導体の製造法
JPH06340623A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
KR100769084B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조 방법
JPH0129793B2 (ko)
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
JP3953141B2 (ja) ５−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸類及びその新規中間体の製法
JP2718715B2 (ja) ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体
KR900008171B1 (ko) 벤조디아제핀 아세테이트화합물의 제조방법
KR920005381B1 (ko) 할로아세탈 화합물
KR100461561B1 (ko) (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100201

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee