WO2007025540A2 - Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO2007025540A2
WO2007025540A2 PCT/DE2006/001564 DE2006001564W WO2007025540A2 WO 2007025540 A2 WO2007025540 A2 WO 2007025540A2 DE 2006001564 W DE2006001564 W DE 2006001564W WO 2007025540 A2 WO2007025540 A2 WO 2007025540A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazo
alkyl
pyridazin
optionally
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/DE2006/001564
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007025540A3 (de
Inventor
Olaf Prien
Benjamin Bader
Ulrich ZÜGEL
Stuart James Ince
Christoph Huwe
Karina Schuck
Knut Eis
Ulrich LÜCKING
Rolf Jautelat
Judith GÜNTHER
Manfred Husemann
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to EP06775928A priority Critical patent/EP2176266A2/de
Priority to CA2620534A priority patent/CA2620534C/en
Priority to JP2008528339A priority patent/JP5680824B2/ja
Publication of WO2007025540A2 publication Critical patent/WO2007025540A2/de
Publication of WO2007025540A3 publication Critical patent/WO2007025540A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted imidazo [1, 2b] pyridazines, their preparation and use as a medicament for the treatment of various diseases.
  • the compounds described in this invention are suitable for the inhibition of kinases, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and in particular for the inhibition of kinases of the PKC subfamily, in particular for the inhibition of PKC theta kinase.
  • PK protein kinase
  • the present compounds are useful as kinase inhibitors for the treatment of a variety of diseases due to a malfunction of a kinase, including immunological and general inflammatory processes as well as oncological processes as well as diseases such as type II diabetes and asthma as well as transplants; preferably inflammatory processes and immune responses that have the clinical picture of acute dermatitis, contact dermatitis but also psoriasis.
  • Q is aryl or heteroaryl, with the exception of pyrimidine
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 C6-heterocycloalkyl,
  • p 0 to 4
  • L optionally mono- or polysubstituted with hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI 1 -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6-
  • R 1 or R 2 optionally contained aryl, heteroaryl, C 3 -C 6
  • Cycloalkyl or C 3 -C 6 -heterocycloalkyl groups may be monosubstituted or polysubstituted by -HaI, -CN, -OH, -Cl-C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, -Cl-C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, -C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, -C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NO 2 , -NH 2 , -C 1 -C 6 -haloalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 4 , -COR 6 , CO 2 R 7 , -SO 2 NR 3 R 4 , -SR 3 , SOR 3 , -SO 2 R 3 , -OR 3 , -O (
  • R 1 or R 2 where in R 1 or R 2, two or more aryl or heteroaryl groups may not be substituents of the same carbon atom;
  • R 2 can jointly form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) or - (SO 2 ) - groups and / or optionally contain one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally mono- or polysubstituted with -CN, -HaI, -OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , -
  • R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H, and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-
  • R 3 and R 4 can form, in addition to the above definition, together a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - ( CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 3 and R 4 optionally mono- or polysubstituted with -CN, -HaI, -OH, C 1 -C 6 -alkyl, C1-C6-haloalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-haloalkoxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with - NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO)
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy,
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • be the The following radicals are mentioned: acetylenyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl (propargyl), but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, 3-methylbut-1-yn-3-yl.
  • C 1 -C 6 -haloalkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical in which at least one hydrogen atom is substituted by a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine), for example fluoromethyl, trichloromethyl, 1, 2-difluoroethyl, Perfluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 1-fluoro-isopropyl, perfluorobutyl, etc. Very particular preference is given to perfluoromethyl and perfluoroethyl groups.
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine
  • C 1 -C 6 -haloalkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical in which at least one hydrogen atom is substituted by a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine), for example fluoromethoxy, trichloromethoxy, 1,2-difluoroethoxy, Perfluoropropoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 1-fluoro-isopropoxy, perfluorobutoxy, etc. Very particular preference is given to perfluoromethoxy and perfluoroethoxy groups.
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine
  • C3 -C6 heterocycloalkyl represents a 3-6 carbon atom
  • Alkyl ring wherein it contains the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group oxygen, sulfur or nitrogen and optionally by one or more - (CO) -, - (CS) - or -SO 2 - groups in the ring may be interrupted and may optionally contain one or more double bonds in the ring and the ring itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • heterocycloalkyl As heterocycloalkyl z. Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Octahydroisoquinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Octahydroquinolinyl,
  • Tetrahydroimidazolonyl Tetrahydroimidazolonyl, pyrazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, piperazinonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrolidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, N -methylpiperazinyl, N-benzylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N -methylsulphonylpiperazinyl, 4- Hydroxypiperidinyl, 4- Aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, imidazolidinyl, tetrahydroimidazolonyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, trithianyl, tetrahydrotri
  • Preferred heterocycloalkyl groups include: tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, N-methyl-piperidinyl, piperazinonyl, N-methylpiperazinyl, morpholinyl, pyrridonyl.
  • Substituents on the heterocycloalkyl ring may be, for example: cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 - C 6 -cycloalkyl, aryl or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxy or C 1 -C 6 -alkylthio-substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl or a substituent from the group - (CO) -C r is C 6 -alkyl, - (CO) -O-C 1 -C 6 -alkyl, - (SO 2 )
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl may optionally also be benzo-fused, e.g. (Tetralin) yl etc.
  • Preferred cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the aryl radical in Q and the aryl radical optionally contained in R 1 and R 2 comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused. Examples which may be mentioned are: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, tetralinyl, etc.
  • the heteroaryl radical Q comprises in each case 5 to 16 ring atoms and may instead of the carbon contain one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally each be benzo-fused , Pyrimidine is not included in the term heteroaryl as group Q.
  • thienyl furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as. Benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as.
  • quinolinyl isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, tetralinyl, etc.
  • Preferred heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics, such as thienyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl and benzo derivatives of 5-ring heteroaromatics and 6-membered heteroaromatic compounds, such as pyridinyl, triazinyl, and benzo derivatives of 5-ring heteroaromatics, such as quinolinyl , Isoquinolinyl.
  • 5-ring heteroaromatics such as thienyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl and benzo derivatives of 5-ring heteroaromatics and 6-membered heteroaromatic compounds, such as pyridinyl, triazinyl, and benzo derivatives of 5-ring heteroaromatics, such as quinolinyl , Isoquinolinyl.
  • the heteroaryl radical optionally contained in R 1 or R 2 comprises in each case 5 to 16 ring atoms and may contain, instead of the carbon, one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, and may be mono-, bi- or tricyclic , and may additionally be benzo-fused in each case.
  • heteroaryl radical in R 1 or R 2 may be mentioned: thienyl, furanyl, Pyrroidinylyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as.
  • quinolinyl isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, tetralinyl, etc.
  • Preferred heteroaryl radicals in R 1 or R 2 are, for example, 5-ring heteroaromatics, such as thienyl, pyrazolyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, imidazolyl and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatics, such as pyridinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolinyl, Isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • 5-ring heteroaromatics such as thienyl, pyrazolyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, imidazolyl and benzo derivatives thereof
  • 6-membered heteroaromatics such as pyridinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolinyl, Isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • heteroaryl radicals in R 1 or R 2 are thienyl, pyrazolyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • aryl or heteroaryl groups are present in R 1 or R 2 , two or more aryl or heteroaryl groups may not be substituents of the same carbon atom.
  • R 1 or R 2 aryl, heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 3 -C 6
  • Heterocycloalkyl deficit be included, then these can be mono- or polysubstituted with -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, -C1-C6-alkoxy, CI-C-6- Haloalkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NO 2 , -NH 2 , -C 1 -C 6 -haloalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 4 , -COR 6 , CO 2 R 7 , -SO 2 NR 3 R 4 , -SR 3 , SOR 3 , -SO 2 R 3 , -OR 3 , -O (CH 2 ) P R 6 , the
  • Substituents with multiple substitution may be the same or different.
  • the aryl groups contained in R 1 or R 2 , Heteroaryl, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl groups a maximum of 3 of the above-mentioned Substutuenten.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. One generally distinguishes constitutional isomers and stereoisomers.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same molecular formula - but differ by the spatial arrangement of the atoms.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds.
  • Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the proportion of polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and the like.
  • Preferred compounds of the general formula I are those compounds in which R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally one or more times with -HaI, - OH, - CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl , Aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or - NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -al
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally one or more times with -HaI, -OH, -CN , C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C-6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, Aryloxy, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkynyl, aryloxy, -S-C1-C6 alkyl,
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of -H, C 1 -C 4 -alkyl substituted by NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with - Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, or - NR 3 COOR 7 substituted, optionally one or more times with -HaI
  • R 1 is selected from the group consisting of -H and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 is selected from the group consisting of C 3 -C 4 -alkyl substituted by NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C1-C6-alkyl, C1-C6-
  • R 1 or R 2 is a hydrogen atom.
  • Another object of the present invention is a compound of general formula IIa and their use for the preparation of a compound of formula I, in which
  • Y is a halogen atom (preferably chlorine or bromine)
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6-alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -
  • NR 3 COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 Heteracycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
  • R 1 and R 2 in addition to the above definition can together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - ( CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -HaI, -OH, C1-
  • C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxyalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or substituted with optionally mono- or polysubstituted with -HaI, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy or - (CO) -R 6 -substituted aryl or heteroaryl can be, with the
  • Substituents may be the same or different with multiple substitution; wherein three or more nitrogen atoms in the ring may not be directly bonded to each other; where in R 1 or R 2 optionally contained aryl, heteroaryl, C 3 -C 6
  • Cycloalkyl or C3-C6 heterocycloalkyl one or more times may be substituted with -HaI 1 -CN, - OH, -C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, -C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, -C 3 -C 8 -Cycloalkyl, -NO 2 , -NH 2 , -C 1 -C 6 -haloalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 3 R 4 , -NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 4 , -COR 6 , CO 2 R 7 , -SO 2 NR 3 R 4 , -SR 3 , SOR 3 , -SO 2 R 3 , -OR 3 , -O (CH 2 ) P R 6 ,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy,
  • R 3 and R 4 can form, in addition to the above definition, together a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - ( CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -HaI, -OH, C1-
  • R 6 and R r are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy,
  • Aryl or heteroaryl wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or may contain a plurality of double bonds, and wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution
  • Another object of the present invention is a compound of general formula IIb and their use for the preparation of a compound according to formula 1, in which
  • X is chloro, bromo, O-SO 2 -CF 3 or O-SO 2 -C 4 F 9 ;
  • Q is aryl or heteroaryl, with the exception of pyrimidine
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 , -SO 2 NR 3 R 4 , -SO 2 R 3 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6- Alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, Oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more
  • a and B in addition to the above definition, together form a C5-C7 cycloalkyl or C5-C7 heterocycloalkyl ring annulated with Q, the latter containing at least one oxygen or one nitrogen atom in the ring and optionally one or more additionally in the ring
  • p O is up to 4,
  • L optionally mono- or polysubstituted with hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 - Alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy, C2-C6 Alkenyl, C 2 -C 6 al
  • R 3 and R 4 may together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more
  • R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and, wherein the substituents in multiple substitution may be the same or different
  • the invention accordingly also relates to a process for the preparation of a compound according to the invention with the following process stages:
  • step A2 the product from step A1 is converted to a 3-halo-6-halo-imidazo [1,2b] pyridazine III,
  • step A3 the product from step A2 is converted by reaction with a compound
  • step B4 the product from step B3 is converted to the compound according to general formula I.
  • step C2 the product from step C1 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 to an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine IV,
  • step A2 the product from step A1 is reacted with ⁇ / -bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine
  • step A3 the product from step A2 is converted to a (3-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction (R 1 ) - (R 2 ) -amine reacted,
  • stage B2 the product from stage B1 is reacted with ⁇ / bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • step B4 the product from step B3 is converted by reaction with a compound
  • step C2 the product of step C1 is converted to an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) (R 1 MR 2 ) amine by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction .
  • step C3 the product from step C2 is reacted with ⁇ / -bromo-succinimide to give a (3-bromo- imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine
  • step C4 the product from step C3 is reacted, for example, with a boronic acid, which is optionally substituted by the radicals A and B, to give the compound according to the general formula I.
  • the compounds according to the invention are particularly preferably prepared by the synthesis route A1-A4.
  • the synthetic routes mentioned can also be prepared using protective groups.
  • protective group techniques are known, for example from TW Greene, PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd edition, John Wiley and Sons., 1991
  • the steps A1, B1 and C1 can, for example, by heating with, for example, chloroacetaldehyde, to 60 to 13O 0 C, in particular 100 to 130 0 C, in n-butanol as a solvent and for a period of 1 hour to 10 days, especially 3 to 6 Days to be executed.
  • the amination can be carried out, for example, by heating with the corresponding amine to 90-180 ° C., in particular 90 ° C., for a period of 1 hour to 24 hours, in particular 1 hour to 16 hours ,
  • the heating can be carried out by means of conventional heating or by means of microwave radiation by a suitable device.
  • the use of an auxiliary base such as K 2 CO 3 or Et, 3 N is not always necessary.
  • the use of a solvent such as acetonitrile, EtOH, n-BuOH or NMP is not always required. For example, the so-called Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction can be used for the amination.
  • the Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction can be carried out, for example, according to one of the references D. Zim, SL Buchwald, Org. Lett, 5: 2413-2415 (2003) or S. Urgaonkar, M. Nagarajan, JG Verkade, J. Org. Chem., 68: 452-459 (2003).
  • steps A2, B2 and C3 can be obtained by submitting the precursor compound in chloroform and adding the ⁇ / bromo- succinimide at -5 ° to 30 0 C, especially at 0 to 10 0 C, carried out , followed by a reaction over 1 hour to 2 days, in particular 5 to 15 hours, at 0 to 30 0 C, in particular at 15 to 25 0 C followed.
  • the person skilled in the art is also aware of alternative synthesis routes for the preparation of the 3-halo intermediates according to the invention.
  • Steps A4, B3 or C4 can be prepared, for example, by presenting the precursor compound in dimethoxyethane and adding a boronic acid in the presence of a palladium (0) source, for example bis (dibenzylideneacetone) palladium (O), a ligand, for example tri-o-tolylphosphine and a base, for example sodium bicarbonate by means of heating under reflux for 5 to 40 hours, in particular 10 to 20 hours.
  • a palladium (0) source for example bis (dibenzylideneacetone) palladium (O)
  • a ligand for example tri-o-tolylphosphine
  • a base for example sodium bicarbonate
  • the isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • the salts are usually prepared by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which may be in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in a customary manner.
  • the invention furthermore also relates to intermediates according to the invention as defined in the claims.
  • Compounds of the invention are useful as kinase inhibitors, particularly tyrosine and serine / threonine kinases.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, inhibitors of the protein kinase C family, such as, for example, PKC theta, delta, iota, alpha and zeta.
  • An inhibitor of a kinase can therefore be used, on the one hand, to study the functional mechanisms of the kinase, in particular the investigation of a disease which is based on a malfunction of the kinase. But also a due to the malfunction of the kinase disease can be treated or prevented with the kinase inhibitor.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of a compound of the general formula I according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition, in particular for inhibiting a cellular kinase, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and in particular for inhibiting kinases of the PKC subfamily, in particular for the inhibition of PKC theta kinase, or for the treatment or prophylaxis of a disease which is associated with the overexpression or mutation of a cellular kinase, in particular of such a cellular kinase.
  • PK protein kinase
  • the compounds according to the invention are also inhibitors of the kinases of the ALK family.
  • ALK means "activin receptor-like kinase” or "activin-like kinase”.
  • the compounds according to the invention act on ALK1, ALK2, ALK4 and ALK5, in particular on ALK1 and ALK5.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the treatment or the prophylaxis of diseases which is associated with the overexpression or mutation of a kinase of the ALK family, in particular ALK1 and ALK5.
  • the disease is a disease selected from the group consisting of epidermal hyperproliferation such as psoriasis, Alzheimer's, autoinflammatory diseases, fibrosis, impaired wound healing, diabetic retinopathy, nephropathy, age-related macular degeneration, Crohn's disease, excessive immune response, contact dermatitis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ALS, diabetes, asthma.
  • epidermal hyperproliferation such as psoriasis, Alzheimer's, autoinflammatory diseases, fibrosis, impaired wound healing, diabetic retinopathy, nephropathy, age-related macular degeneration, Crohn's disease, excessive immune response, contact dermatitis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ALS, diabetes, asthma.
  • the disease is a disease selected from the group consisting of benign tumors, malignant tumors, leukemia such as myeloblastic leukemia, lymphoma, sarcoma, such as
  • Osteosarcoma or chondrosarcoma include osteoblastoma, Wilm's tumor, malignant neoplasms of the bladder, breast, lung, pancreas, prostate, kidney, neoplasms of epithelial origin, such as breast cancer or its metastases.
  • compounds according to the invention are used for modulation, in particular reduction, of an immune reaction, for example after transplantation in order to avoid organ rejection.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing a physiologically effective dose of a compound according to the invention with at least one galenic excipient and preparing it into a desired administration form.
  • a physiologically effective dose for example, an amount of 1 to 1000 mg, in particular from 50 to 500 mg, per administration unit per day for a 75 kg human in question, where the dose given as a single dose to be administered or divided into 2 or more daily doses can be.
  • the galenic preparation of a pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way.
  • counter-ions for ionic compounds for example, come Na +, K +, Li + or Cyclohexylammon-ium, or Cl ", Br", acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, maleate, citrate, benzoate, salicylate, etc., in Question.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, salve suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), transdermal systems, as well as preparations with protracted release of active ingredient, in the preparation of which conventional auxiliaries such as excipients, disintegrants, binders, coating, swelling or lubricants, as well as preservatives, stabilizers, Wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffers, flavorings,
  • Sweeteners and solubilizers find use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • As adjuvants may be magnesium carbonate, magnesium stearate, gum arabic, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, for example glycerol.
  • Preferred administration forms are for topical application (ointments, transdermal systems, patches, dressings), for oral administration (tablets, dragees, juices, powders) or for parenteral administration (suspension, injection).
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one inhibitor used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined inhibitor dose and preparing it to the desired dosage form. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention.
  • the invention also relates to a method for the treatment or prophylaxis of a disease which is associated with the overexpression of a cellular kinase, a pharmaceutical composition comprising a physiologically effective dose is administered a compound according to any one of claims' 1 to 8 of a person comprising, which at the Disease is ill or threatens to fall ill.
  • a pharmaceutical composition comprising a physiologically effective dose is administered a compound according to any one of claims' 1 to 8 of a person comprising, which at the Disease is ill or threatens to fall ill.
  • Example 1.0 14 g of 6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazine (Example 1.0) were suspended in 364 mL of acetonitrile and 20.51 g of N-iodosuccinimide added. The reaction was stirred at RT for 19 hours. Another 4.31 g of N-iodo-succinimide were added and the reaction was stirred for 24 hours. The reaction was cooled and the precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried. 17.67 g of the desired product are obtained.
  • reaction mixture was treated with water and ethyl acetate and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • 53 mg (39%) of the desired product were isolated as an amorphous white solid.
  • reaction mixture was added with ethyl acetate and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • the final chromatographic purification on silica gel isolated 239 mg (48%) of the desired product.
  • reaction mixture was mixed with 1 ml of water and 3 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase was separated and freed from the solvent.
  • the crude product thus obtained was purified by HPLC. 8.7 mg (19%) of the desired product were isolated.
  • UV 254 nm
  • UV 200-350 nm (Waters Acquity HPLC) / MS 100-800 Daltons; 20V (Micromass / Waters ZQ 4000); Column: X Bridge (Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1, 7 ⁇ m; Flux: A: H 2 O / 0.05% HCOOH, B: CH 3 CN / 0.05% HCOOH.
  • Step A 4- [3- (2-Methoxy-pyridin-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Example 6.1)
  • Step B [3- (2-Methoxy-pyridin-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -piperidin-4-yl-amine (Example 6.0)
  • kinases Malfunctions of kinases can be triggered by a variety of mechanisms, e.g. a kinase can be overexpressed, resulting in defective cell activity, or a mutated kinase can be overexpressed, also resulting in defective cell activity.
  • the defective cell activity may be, for example, an incorrect cell proliferation, especially an increased cell proliferation (cell hyperproliferation).
  • the result of such malfunctions may be, for example, a disease characterized by overexpression or mutation of the kinase.
  • Suitable assays for testing the effectiveness of the compounds of the invention on the modulation capacity of the kinase activity are known. Furthermore, assays are known to investigate the effectiveness of the compounds of the invention in the modulation of cell proliferation.
  • the following biological examples therefore merely serve to exemplify the uses according to the invention of the claimed compounds and are therefore in no way to be understood as limiting.
  • IL-2 is a central cytokine that is produced and released by activated T cells.
  • the IL-2 synthesis in the T cells is regulated by several kinases.
  • An inhibitory effect of substances on kinases leads i.a. to an inhibition of IL-2 synthesis and an inhibition of the T cell immune response.
  • the cytokine determinations were carried out by means of ELISA kits.
  • PBMC Peripheral blood mononuclear cells
  • the 96 well culture plates (Costar) were previously incubated with 100 ⁇ l of antibody solution in PBS 0.1 ⁇ g / ml in PBS [Gibco] per well for 18 hours at 4 ° C.
  • the antibodies used were anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies
  • the cultures were incubated for 20 hours in the incubator at 37 ° C. After this incubation, the plates were shaken briefly centrifuged and 250 ⁇ l supernatant removed, the supernatants were then frozen at -20 0 C.
  • Interleukin-2 determination was carried out with an ELISA kit (Bioscience) and the absorbance of the color change was analyzed on the SpectraMax 340 PC (wavelength 450 nm). Effective substances caused a reduction in absorption.
  • ALK1 phosphorylates serine / threonine residues of the biotinylated substrate bovine ⁇ -casein in the presence of [ ⁇ - 33 P] ATP.
  • the detection of the radioactively labeled product takes place by binding to streptavidin-coated flashplates.
  • the biotin residues of the biotinylated casein bind with high affinity the streptavidin.
  • Radioactively labeled biotinylated casein produced by the ALK1 kinase reaction causes a chemiluminescent signal after streptavidin-mediated binding to the scintillator-containing surface of the flashplates. This signal is due to the proximity of the radioactive label to the scintillator in the whale surface of the flashplates.
  • Unphosphorylated substrate does not cause signal because it contains no radiolabeled phosphate groups.
  • Free [ ⁇ - 33 P] ATP which remains unbound in the solution (supernatant) is washed from the wells of the flashplates and therefore does not contribute significantly to a background signal.
  • the measured signals are therefore a measure of the ALK1 kinase activity. The measurement is performed in a Perkin-Elmer TopCount instrument or a Perkin-Elmer ViewLux instrument.
  • Enzyme Purified human recombinant ALK1 kinase (GST fused to the intracellular domain of ALK1 [His142-Gln503]); self made; Aliquots are stored at -80 ° C; diluted enzyme working solution: 2.5 ng / ⁇ l ALK1 (in
  • Assay buffer is freshly prepared and stored on ice until use.
  • Substrate biotinylated bovine ⁇ -casein.
  • Unbiotinylated casein from Sigma is prepared by standard methods using a biotin- ⁇ / -hydroxy-succinimide
  • Substrate working solution 0.83 ⁇ M ATP, 1.67 ⁇ M biotinylated ⁇ -casein, 7.4 nCi
  • Assay plates 384-well plates, small volume, white, Greiner (# 784075) Flashplates: Streptavidin-coated flashplates, Perkin bucket (384-WeII #
  • Assay Buffer 50mM Tris / HCl pH 8.0, 1mM MnCl 2 , 1mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x
  • Protocol for a 5 ul assay (all steps are carried out at 20 0 C; pipetting a CyBi-well pipettor, and a Multidrop micro-dispenser is used):
  • the detection of the radioactively labeled product takes place by binding to streptavidin-coated flashplates.
  • the biotin residues of the biotinylated casein bind with high affinity to the streptavidin.
  • Radioactively labeled biotinylated casein produced by the ALK4 kinase reaction causes a chemiluminescent signal after streptavidin-mediated binding to the scintillator-containing surface of the flashplates. This signal is due to the proximity of the radioactive label to the scintillator in the whale surface of the flashplates.
  • Unphosphorylated substrate does not cause signal because it contains no radiolabeled phosphate groups.
  • Free [ ⁇ - 33 P] ATP which remains unbound in the solution (supernatant) is washed from the wells of the flashplates and therefore does not contribute significantly to a background signal.
  • the measured signals are therefore a measure of ALK1 kinase activity. The measurement is performed in a Perkin-Elmer TopCount instrument or a Perkin-Elmer ViewLux instrument.
  • Enzyme Commercially available recombinant human ALK4 kinase (amino acids 150-505) fused at the N-terminus to GST expressed by recombinant baculoviruses in Sf21 insect cells (Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland; Cat # 14-614MG) Lot # 28232U ; Aliquots are stored at -80 0 C; diluted enzyme working solution: 2.5 ng / ⁇ l ALK1 (in assay buffer), prepared fresh and stored on ice until use.
  • Substrate biotinylated bovine ⁇ -casein. Unbiotinylated casein from Sigma is prepared by standard methods using a biotin- ⁇ A-hydroxy-succinimide
  • Substrate working solution 0.83 ⁇ M ATP, 1.67 ⁇ M biotinylated oc-casein, 7.4 nCi [ ⁇ - 33 P] ATP / ⁇ l in assay buffer
  • Assay plates 384-well plates, small volume, white, Greiner (# 784075)
  • Flashplates Streptavidin-coated Flashplates, Perkin Elmer (384-WeII #
  • Assay buffer 50mM Tris / HCl pH 8.0, 1mM MnCl 2 , 1mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x Complete EDTA-free
  • Flashplate saturation solution 100 ⁇ M ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS
  • Adhesive film for plates Greiner (# 676080)
  • Protocol for a 5 ul assay (all steps are carried out at 20 0 C; for pipetting a CyBi-well pipettor, and a Multidrop micro-dispenser is used):
  • IC 50 values are calculated with a 4-parameter fit using in-house software.
  • HepG2 cell cultures are transiently transfected with an ALK1 plasmid (expression vector for the human ALK1 receptor) by known techniques.
  • an ID1 reporter plasmid cotransfecting 1.3 kb (-1370 to +86) of the ID1 promoter upstream of the luciferase gene is cotransfected.
  • ID1 is a known target gene of ALK1 and is therefore transactivated by co-transfection with the ALK1 receptor.
  • the specific transactivation is quantified by ("relative light units", RLU) which are detected as a function of the luciferase.
  • RLU relative light units
  • HepG2 cells hepatocellular carcinoma
  • ATCC HB-8065 96well Culture Plates
  • 96 white Packard # 6005680
  • DMSO DMEM Harrf s F12 Biochrome # F4815
  • FCS FCS after dialysis
  • PenStrep and 200mM Glutamine OPTI MEM Gibco # 51985-026
  • Fugene Fugene (Roche # 1814443 1mL) SteadyliteHTS (Perkin Elmer # 6016981)
  • HepG2 cells are seeded on 96-well plates with a density of 7000 cells / well in DMEM / HamsF12 + 5% FCS (+ 1% P / S, +1% GIn).
  • Fugene and OptiMEM are incubated at RT for 5 min. This mixture is with the
  • the plate is incubated for 1 hour at RT under shaking conditions.
  • luciferase substrate (steadylite HTS, Packard) is added per well and the plates are measured after 10 minutes in a luminometer (e.g., Victor luminometer, Perkin Elmer).
  • the luciferase activity is quantified by relative light units (RLU).
  • DU-145 cells were seeded in a 96-well microtiter plate (CulturPlate-96, flat bottom transparent) at a concentration of 200 cells per well
  • Human cell culture lines were used: DU-145 (prostate cell line ATCC No. HTB-81). AII cell lines were propagated in 175 cm 2 culture flasks at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity and at 80% confluence in accordance with the respective division rates split 1: 65: 5 to. 1 For this, the cells were first washed with 10 ml of PBS and wetted with 2 ml of trypsin (Gibco). Excess trypsin was removed and the cells incubated for 10 min at room temperature. Complete detachment of the treated cells was checked under a microscope. Subsequently, the cells were taken up in the culture medium and transferred in appropriate volume ratio into new cell culture bottles.
  • trypsin trypsin
  • DU-145 culture medium
  • DNA replicating cells can be labeled using bromodeoxyuiridine (BrdU) and used as a measure of the proliferation of eukaryotic cells.
  • BrdU bromodeoxyuiridine
  • cells in the synthesis phase incorporate the thymidine analogue BrdU instead of thymidine into the growing DNA chain.
  • the replicated DNA is thus labeled with the modified nucleotide BrdU and can subsequently be detected using a fluorophore-labeled anti-BrdU antibody.
  • the method was used to study the effect of substances on cell proliferation. First, HeLa cells were seeded in a 96-well microtiter plate at a concentration of 7500 cells per well (volume: 200 ⁇ l) and propagated for 18 hours under culture conditions.
  • the DNA of the cells was digested with nuclease (GE / Amersham). Detection of the BrdU was then performed using an anti-BrdU monoclonal antibody (GE / Amersham). For this purpose, the fixed cells were incubated with an antibody / nuclease solution (50 .mu.l / well) for 45 min at 37 0 C and then washed three times with 200 ul PBS. The fluorescent labeling was carried out by a fluorophore-labeled secondary antibody which binds to the anti-BrdU antibody. The chromatin of the cell nuclei was stained with Hoechst 33342.
  • HeLa from cervical carcinoma
  • PC3 from prostate carcinoma
  • MCF-7 from ma carcinoma
  • CHO cells from the ovaries of Chinese hamsters
  • All cell lines were propagated in 175 cm 2 culture flasks at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity and at 80% confluency Mger corresponding to the respective division rates split 1: 65: 5 to. 1
  • the cells were first washed with 10 ml of PBS and wetted with 2 ml of trypsin (Gibco). Excess trypsin was removed and the cells incubated for 10 min at room temperature. Complete detachment of the treated cells was checked under a microscope. Subsequently, the cells were taken up in the associated culture medium and transferred in appropriate volume ratio into new cell culture bottles.
  • HeLa culture medium Dulbecco's medium (Gibco), 2 mM glutamine (Gibco), 100 U / ml penicillin (Gibco), 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco) and 10% (v / v) fetal calf serum (PAA)
  • PC3 culture medium Dulbecco's medium (Gibco), 2 mM glutamine (Gibco), 100 U / ml penicillin (Gibco), 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco) and 10% (v / v) fetal calf serum (PAA) PC3 culture medium:
  • MCF-7 culture medium
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -
  • L is substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6-heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or one or more double bonds may contain, and iii) -NR 3 (CO) -L, -
  • a and B in addition or alternatively to the above definition together form a C5-C7-cycloalkyl or C5-C7 heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter containing at least one oxygen or one nitrogen atom in the ring and optionally additionally one or more oxygen in the ring - nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or (SO2) - groups and / or optionally contain one or more double bonds,
  • p 0 to 4
  • L is optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or -NR 3 R 4 , substituted
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 1 and R 2 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one Contains nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally may contain one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -HaI, -
  • R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H, and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 ,
  • R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one
  • R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the
  • C3-C6 heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and , where the substituents may be the same or different with multiple substitution
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally one or more times with -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally one or more times with -HaI, -OH, -CN, C1- C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkynyl, aryloxy, -S-C1-C6 alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3- C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, aryl or
  • NR 3 R 4 is substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl, or pyrazolyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of -H, with NR 3 R 4 substituted C1-C4 alkyl, optionally additionally one or more times with -HaI, -OH , -CN, C1-C6-
  • R 1 is selected from the group consisting of -H and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 is selected from the group consisting of C 3 -C 4 -alkyl substituted with NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different, optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkyl Alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl, wherein R 3 and
  • R6 and R7 May contain double bonds, and wherein R6 and R7, the same or different, is -H, -OH, C1-C6-alkoxy, or C1-C3-alkyl.
  • step A2 the product from step A1 is reacted with ⁇ / -bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • step A3 the product from step A2 is converted to a (3-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction (R 1 ) - (R 2 ) -amine reacted,
  • stage B2 the product from stage B1 is reacted with ⁇ / bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • step B4 the product from step B3 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction to the compound according to general formula I.
  • step C2 the product from step C1 is converted to an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction.
  • -amine implemented,
  • step C3 the product from step C2 is reacted with ⁇ / -bromo-succinimide to give a (3-bromo- imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine,
  • step C4 the product from step C3 is reacted, for example, with a boronic acid, which is optionally substituted by the radicals A and B, to give the compound according to the general formula I.
  • the disease is a disease selected from the group consisting of epidermal hyperproliferation such as psoriasis, Alzheimer's, autoinflammatory diseases, Crohn's disease, excessive immune response, contact dermatitis, atopic dermatitis,
  • Y is replaced by -H or -HaI
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN 1 C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6-alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -
  • R 1 and R 2 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one
  • R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 ,
  • R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one
  • R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C3-C6-
  • Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different when substituted several times
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ü) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl
  • C6-heterocycloalkyl wherein said C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2) - groups and / or may contain one or more double bonds and iii) -NR 3 (CO) -L, - NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6, -O- (CH 2) P -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) -
  • NR 3 R 4 or are -O (CH 2 ) p -aryl, where the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution,
  • a and B in addition or alternatively to the above definition together form a C5-C7-cycloalkyl or C5-C7 heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter containing at least one oxygen or one nitrogen atom in the ring and optionally additionally one or more oxygen in the ring Nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or may contain one or more double bonds,
  • L optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -
  • X is chloro, bromo, O-SO 2 -CF 3 or O-SO 2 -C 4 F 9 ;
  • R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 3 and R 4 additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2) - groups and / or optionally one or more double bonds may contain, said by R3 and R4 formed ring is optionally mono- or polysubstituted by -CN, -Hal, - OH, C1-C6 alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7, -CONR 6 R 7, - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or optionally a - or more times with -HaI, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substitute
  • R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.

Description

Substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eigen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer Kinase zurückzuführen sind, dies umfasst immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie onkologische Prozesse aber auch Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes Typ Il und Asthma sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.
Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252.) sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten lmidazo[1 ,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Imidazo[1 ,2b]pyridazin-Ring. Die Patentanmeldung WO 02/066481 (AstraZeneca) beschreibt pyridazin-substituierte Pyrimidine als anti-proliferative Substanzen. Weiterer Stand der Technik wird weiter unten genannt.
Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen und auch zellproliferativen Erkrankungen insbesondere in dermatologischen Indikationen.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, in der
Figure imgf000003_0001
Formel I
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl,
-NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1 -C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2)-NR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)R4 oder -O-(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1-C6-Haloalkyl, CI-C-6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy,
C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3- C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI1 -OH, -CN, C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, - NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder - A -
mit -(CH2)r-R8 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und R8 für einen Rest
Figure imgf000005_0001
steht
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-
Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
d R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy-, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1 -C6-
Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Haloalkoxy, C1-C6-Haloalkoxyalkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit - NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocyclόalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, wirksame Verbindungen zur Inhibition von (weiter unten definierten) Kinasen darstellen und daher bei einer Reihe von (weiter unten definierten) Erkrankungen zum Einsatz kommen können.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy,
Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But- 1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But~2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, AIIyI.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in- 1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl.
C1-C6-Haloalkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor oder Chlor) substituiert ist, wie beispielsweise Fluormethyl, Trichlormethyl, 1 ,2-Difluorethyl, Perfluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 1-Fluor-isopropyl, Perfluorbutyl, etc. Ganz besonders bevorzugt sind Perfluormethyl- und Perfluorethylgruppen.
C1-C6-Haloalkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor oder Chlor) substituiert ist, wie beispielsweise Fluormethoxy, Trichlormethoxy, 1 ,2-Difluorethoxy, Perfluorpropoxy, 3,3,3- Trifluorpropoxy, 1-Fluor-isopropoxy, Perfluorbutoxy, etc. Ganz besonders bevorzugt sind Perfluormethoxy- und Perfluorethoxygruppen.
C3-C6-Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 6 Kohlenstoffatome umfassenden
Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- bindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethyl- pyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzyl-Piperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4- Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpipθridinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,1-Dioxo- thiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl, Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl.
Als bevorzugte Heterocycloalkyl-gruppen seien genannt: Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl.N-Methyl-Piperidinyl, Piperazinonyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, Pyrridonyl.
Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein: Cyano, Halogen, Hydroxy, C1 -C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, CrC6-Alkoxyalkyl, CrC6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-i-C6-Alkylthio substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder ein Substituent aus der Gruppe -(CO)-CrC6-Alkyl, -(CO)-O-Ci-C6-Alkyl, - (SO2)-CrC6-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -NH2, -N(CrC6-Alkyl)2, -NHCd-Ce-Alkyl) etc.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest in Q und der in R1 und R2 gegebenenfalls enthaltene Arylrest umfasst jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc. Der Heteroarylrest Q umfasst jeweils 5 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Pyrimidin ist vom Begriff Heteroaryl als Gruppe Q nicht umfasst.
Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.
Bevorzugte Heteroaryl reste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thienyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Benzoderivate der 5-Ringheteroaromaten sowie 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Triazinyl, und und Benzoderivate der 5-Ringheteroaromaten, wie Chinolinyl, Isochinolinyl.
Der in R1 oder R2 optional enthaltene Heteroarylrest umfasst jeweils 5 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Als Beispiele für den Heteroarylrest in R1 oder R2 seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.
Bevorzugte Heteroarylreste in R1 oder R2 sind zum Beispiel 5-Ringhetero- aromaten, wie Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
Besonders bevorzugte Heteroarylreste in R1 oder R2 sind Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl.Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Sollten in R1 oder R2 mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen vorhanden sein, so dürfen nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein.
So ist beispielsweise eine Gruppe
C6H5
— CH C6H5 als Gruppe R1 oder R2 ausgeschlossen.
Sollten in R1 oder R2 Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-
Heterocycloalkylgruppen enthalten sein, dann können diese ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1- C6-Alkoxy, CI-C-6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die
Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. In einer bevorzugten Ausführungsform tragen die in R1 oder R2 enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen maximal 3 der oben genannten Substutuenten.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure u.a.
Bevorzugt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, - OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1- C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Des Weiteren bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3- C-6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)- R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A1 B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q ist: -OH, -HaI, -CN, alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt.und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6- Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiert, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1- C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, -NR3R4, oder -NR3COOR7 substituiertes C5-C6- Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 oder R2 ein Wasserstoffatom.
Insbesondere bevorzugt sind die in den Beispielen genannten Verbindungen:
• 2.0 - 2.21
• 3.0 - 3.80 • 4.0 - 4.11
• 5.0 - 5.389
• 6.0 - 6.2
• 7.0 - 7.1
• 8.0 - 8.1
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I dar, in der
Figure imgf000016_0001
Allgemeine Formel IIa
Y ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) ist , R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1 -C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -
NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heteracycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-
C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy, C1 -C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die
Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; wobei drei oder mehr Stickstoffatome im Ring nicht direkt aneinander gebunden sein dürfen; wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-
Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI1 -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3- Cβ-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, - -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher
Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy,
Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-
C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und Rr gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substi- tuiertes C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-HeteiOcycloalkyl,
Figure imgf000019_0001
Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel 1 dar, in der
Allgemeine Formel IIb
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist;
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6- Alkyl, CI-C-6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3H-, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2J-NR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)NR4oder -O-(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q anneliierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere
Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p O bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl,
C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6- Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-
Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy oder mit
-NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb stellen vorteilhafte Zwischenstufen dar und können bei der Synthese der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz kommen.
Für die Verbindungen der Formeln IIa und IIb gelten die vorstehend für die Verbindungen der Formel I getroffenen Erläuterungen, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen der Reste, grundsätzlich analog. Besonders bevorzugt ist es, wenn Q ein optional ein oder mehrfach mit -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn X -Cl oder -Br ist.
Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Zwischenprodukte: 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, lmidazo[1 ,2-b]pyridaziη-6-yl-(3- pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 6- Chloro-3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b3pyridazine, 6-Chloro-3-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine.
Ganz besonders bevorzugt sin die in den Beispielen beschriebenen Zwischenprodukte 1.0 - 1.28. Syntheseschema:
I
Figure imgf000023_0001
Allgemeine Formel IIa
Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 zur Verbindung gemäß der allgemeinem Formel IIa umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt, B2) das Produkt aus Stufe B1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1,2- b]pyridazin III umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIb umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zu einem lmidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin IV umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIa umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Bevorzugt werden die genannten Reaktionen wie folgt ausgeführt:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyτazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2~b]pyridazin-6-yl)-(R1MR2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt, C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Syntheseroute A1 - A4 hergestellt.
Zum Schutz empfindlicher Seitengruppen können die genannten Syntheserouten auch unter Verwendung von Schutzgruppen hergestellt werden. Dem Fachmann sind derartige Schutzgruppentechniken bekannt, z.B. aus T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley and Sons, 1991.
Die Stufen A1 , B1 und C1 können beispielsweise durch Erhitzen mit beispielsweise Chloracetaldehyd, auf 60 bis 13O0C, insbesondere 100 bis 130 0C, in n-Butanol als Lösungsmittel und für eine Dauer von 1 Stunde bis 10 Tage, insbesondere 3 bis 6 Tage, ausgeführt werden.
Die Aminierung (Stufen A3, B4 bzw. C2) kann beispielsweise durch Erhitzen mit dem entsprechenden Amin auf 90 - 180 0C, insbesondere 90 0C, für eine Dauer von 1 Stunde bis 24 Stunden, insbesondere 1 Stunde bis 16 Stunden, ausgeführt werden. Das Erhitzen kann mittels konventionellem Erhitzen oder auch mittels Mikrowellenstrahlung durch ein geignetes Gerät erfolgen. Die Verwendung einer Hilfsbase wie beispielsweise K2CO3 oder Et,3N ist nicht immer erforderlich. Die Verwendung eines Lösungsmittels wie beispielsweise Acetonitril, EtOH, n-BuOH oder NMP ist nicht immer erforderlich. Zur Aminierung kann beispielsweise die sogennante Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion verwendet werden. Der Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion kann beispielsweise gemäß einer der Literaturstellen D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett, 5:2413-2415 (2003) oder S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452-459 (2003) durchgeführt werden. Die Umsetzung zum 3-Bromo-Zwischenprodukt (Stufen A2, B2 bzw. C3) kann durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Chloroform und Zugabe des Λ/-Brom- Succinimid bei -5 bis 30 0C, insbesondere bei 0 bis 10 0C, erfolgen, woran sich eine Reaktion über 1 Stunde bis 2 Tage, insbesondere 5 bis 15 Stunden, bei 0 bis 30 0C, insbesondere bei 15 bis 25 0C anschließt. Dem Fachmann sind aber auch alternative Syntheserouten zur Darstellung der erfindungsgemäßen 3-Halogeno-Zwischenstufen bekannt.
Die Stufen A4, B3 bzw. C4 können beispielsweise durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Dimethoxyethan und Zugabe einer Boronsäure in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(O), eines Liganden, beispielsweise Tri-o-tolylphosphin sowie einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat im Wege der Erhitzung unter Rückfluss für 5 bis 40 Stunden, insbesondere 10 bis 20 Stunden, durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicherweise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Zu lediglich beispielhaften Synthesedetails wird ergänzend auf die Beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft des Weiteren auch erfindungsgemäße Zwischenprodukte, wie sie in den Ansprüchen definiert sind. Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden. Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.
Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass überaschenderweise die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Inhibitoren der Kinasen der ALK-Familie sind. Unter ALK ist "activin receptor-like kinase" oder "activin-like kinase" zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken dabei auf ALK1 , ALK2, ALK4 und ALK5, insbesondere auf ALK1 und ALK5. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher auch geeignet für die Behandlung oder die Prophylaxe von Erkrankungen, welche mit der Überexpression oder Mutation einer Kinase der ALK-Familie insbesondere ALK1 und ALK5, einhergeht.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Fibrosen, gestörte Wundheilung, diabetische Retinopathie, Nephropathie, altersbedingte Makuladegeneration, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus benigne Tumore, maligne Tumore, Leukämie, wie myeloblastische Leukämie, Lymphoma, Sarcoma, wie
Osteosarcoma oder Chondrosarcoma, Neuroblastoma, Wilm's Tumor, maligne Neoplasmen der Blase, Brust, Lunge, Pankreas, Prostata, Niere, Neoplasien epithelialen Ursprungs, wie Mammakarzinom oder deren Metastasen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden erfindungsgemäße Verbindungen zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung verwendet.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.
Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche ' 1 bis 8 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht. Im Folgenden wird die Erfindung an Hand von - lediglich beispielhafte Ausführungsformen darstellenden - Beispielen näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.0 OP 3055)
Figure imgf000031_0001
5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 ml_ (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 1200C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit
Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1 H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1 H) ppm.
3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.1 OP 3056)
Figure imgf000031_0002
478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 mL Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) Λ/-Brom- Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.90, (d, 1 H) ppm.
6-Chloro-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.2)
Figure imgf000032_0001
14 g 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.0) wurden in 364 mL Acetonitril suspendiert und 20,51 g N-Iodsuccinimid zugegeben. Der Ansatz wurde bei RT für 19 Stunden gerührt. Weitere 4,31 g N-lod-succinimid wurden zugegeben und der Ansatz 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 17,67 g des gewünschten Produkts.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,40 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,19 (d, 1H) ppm. Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:
lmidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 1.3)
Figure imgf000033_0001
100 mg (0.65 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 9 ml_ Tetrahydrofuran und 3 ml_ Dimethylformamid vorgelegt. Nacheinander wurden 83 mg (0.65 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 60 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) (Dibenzylidenaceton)palladium(O), 41 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 'binaphthyl und 125 mg (1.3 mmol, 2.0 eq) Natrium-fe/f- butylat zugegeben und dann für 4 h auf 80°C erhitzt.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 53 mg (39%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.77-1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (s. br, 1H); 6.31 (d, 1 H); 7.44 (d, 1H); 7.57, (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN/H2O 0.01% HCOOH; 33x4.6x1.5μ ODSII1 Gradient: 100% H2O -» 90% ACN in 4.5 min): t = 0.41 min; m/z = 246 [M+H]+ 38%; 123 [M+H]++ 100%; 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.4 )
Figure imgf000034_0001
500 mg (2.15 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 25 ml_ Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 290 mg (2.4 mmol, 1.1 eq.) Phenylboronsäure, 250 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.)
Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 130 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Tri-o- tolylphosphin sowie 2.2. ml_ gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 239 mg (48%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.02 (d, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1 H); 7.95 - 8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES+): m/z = 230 (100%)([M+H]+; 232 (45%). 2-(3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin~6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.5)
Figure imgf000035_0001
400 mg (1 ,72 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine und 2,0 ml (33,4 mmol) Ethanolamin wurden 16 h bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 9:1 ) gereinigt. Man erhielt 282 mg des Produktes.
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ = 3,28 - 3,34 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,56 - 3,61 (m, 2H); 4,74 (t, 1H); 6,71 (d, 1 H); 7,13 (t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,64 (d, 1 H) ppm.
MS (El+): m/z = 256; 258 (M+H)+. [Mol. Gewicht = 257,09].
2-(3~lodo-imidazo[1, 2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.6)
Figure imgf000035_0002
562 mg (2,0 mmol) 6-Chlor-3-iod-imidazo[1 ,2-b]pyridazine und 2,35 ml (39,2 mmol) Ethanolamin wurden 16 h bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 9:1 ) gereinigt. Man erhielt 224 mg des Produktes.
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ = 3,27 - 3,35 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,58 - 3,63 (m, 2H); 4,72 (t, 1 H); 6,67 (d, 1 H); 7,06 (t, 1 H); 7,42 (s, 1 H); 7,59 (d, 1H) ppm.
MS (ESI+): m/z = 305 (M+H)+. [Mol. Gewicht = 304,09]. In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 1 :
358 846
358 860
358 861
601 352 6
Figure imgf000036_0001
(Cl
263 (Cl
Figure imgf000037_0001
602 976 8
601 957 6
601 957 2
601 957 0
601 370 5
Figure imgf000038_0001
601 979 6
602 059
5
602 059
7
602 059 6
603 336 3 (Cl
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
6-Chloro-3-naphthalen-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.28)
Figure imgf000040_0002
1 ,03 g 6-chloro-3-naphthalen-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden aus 3,5 g (12,52 mmol) 6-Chloro-3-iodo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.2) und 2,37 g (13,78 mmol) 2-Napthylboronsäure (CAS Nr. 32316-92-0) analog zu Beispiel 1.4 hergestellt.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,43 (d, 1H); 7,51 - 7,57 (m, 2H); 7,92 - 7,98 (m, 2H); 8,02 - 8,05 (m, 1 H); 8,13 - 8,16 (m, 1 H); 8,31 (d, 1H); 8,43 (s, 1 H); 8,69 (s, 1 H) ppm. Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte:
Methode A: (3-Phenyl-imidazo[1,2~b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)- amine (Beispiel 2.0)
Figure imgf000041_0001
100 mg (0.435 mmol) 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 6 ml_ Tetrahydrofuran und 2 ml_ Dimethylformamid gelöst. Nacheinander wurden 56 mg (0.435 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)- Pyrrolidin, 40 mg (0.07 mmol, 0.16 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (Pd2dba3), 27 mg (0.0435 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '- binaphthyl (rac-BINAP) und 84 mg (0.87 mmol, 2 eq.) Natrium-terf-butylat (NaOfBu) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 80 0C erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung wurden nach mehrfacher Reinigung an Kieselgel 9 mg (6%) des gewünschten Produktes in sauberer Form isoliert. 1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.8 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 6.19 (s, br. 1H); 6.38 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1 H); 8.12 (d, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 322 (100%)([M+H]+.
In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 2:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Methode B: [3-(1-Methyl-1H~pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2~b]pyridazin-6-yl]- pyridin-3-ylmethyl-amine (Beispiel 3.0)
Figure imgf000046_0002
35 mg (0.15 mmol) 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yi)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 0.67 ml_ Tetrahydrofuran und 0.33 mL Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend wurden 0.5 mL einer 0.45 M Lösung von Pyridin-3-yl-methylamin (0.225 mmol) in Toluol zugegeben. Nach Zugabe von Lösungen von 1.72 mg Pd2dba3 (18.8 μmol) und 3.5 mg rac-BINAP (56.3 μmol) in 0.91 mL THF und 31.7 mg NaOfBu (0.3 mmol) in 0.91 mL THF wurde das Reaktionsgemisch für 12 h bei 8O0C geschüttelt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 mL Wasser und 3 mL Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 8.7 mg (19%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
Detektion: UV = 254 nm; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μm (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min:
Retentionszeit des Produktes = 3.85 min; MS des Produktes: m/z = 301 ([M+H]+)
In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 3:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Beschreibung der HPLC-MS-Analysebedingungen der in Tabelle 3 aufgelisteten Beispiele:
HPLC-MS Methode A: Detektion: UV = 254 nm; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μm (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min:
HPLC-MS Methode B: Detektion: UV = 254 nm; Säule XBridge C18, RP18e, 150x4.8 mm, 5μm (Waters); Gradient 5-95% Acetonitril (0.1% NH4OH) in Wasser (0.1% NH4OH/NH4HCO3) (10 min.); Flußrate 1.0 mL/min.
Methode C: (4-[6-(2-Hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenol (Beispiel 4.0)
Figure imgf000067_0001
85 mg (0,33 mmol) 2-(3-Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridaziπ-6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.5), 69 mg (0,5 mmol) 4-Hydroxybenzolboronsäure und 76 mg (0;066 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden unter Argon mit 3,4 ml_ Dimethylglykol und 2 ml_ einer wässrigen NaOH-Lsg. (eine Stammlösung aus 190 mg NaOH in 10 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde 19 Stunden bei 90 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit ges. NaCI-Lsg. verdünnt und gegen 2 x Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen, durch einen Silikonfilter (Fa. Whatman) filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 40 mg des gewünschten Produktes.
1H-NMR (400 MHz; de-DMSO): δ = 3.30 - 3.31 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,61 - 3,62 (m, 2H); 4,74 (m, 1 H); 6,66 (d, 1 H); 6,81 (d, 2H); 6,94 - 6,96 (m, 1 H); 7,64 - 7,67 (m, 2H); 7,93 (d, 2H); 9,57 (br s, 1 H) ppm.
MS (ESI+): m/z = 271 ([M+Hf). [Mol. Gewicht = 270,29]. In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 4
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0002
In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 5:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
- -
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0002
Beschreibung der HPLC-MS-Analysebedingungen der in Tabelle 5 aufgelisteten Beispiele:
Detektion: UV = 200 - 350 nm (Waters Acquity HPLC)/ MS 100-800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000); Säule: X Bridge (Waters), 2,1 x 50 mm, BEH 1 ,7 μm; Flussmittel: A: H2O/0.05% HCOOH, B: CH3CN/0.05% HCOOH.
Gradient: 10-90% B in 1,7 min, 90% B für 0,2 min, 98-2% B in 0,6 min; Flussrate: 1 ,3 ml / min.
[3-(2'Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]'piperidin-4-yl-amine (Beispiel 6.0)
Figure imgf000142_0001
Stufe A: 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Beispiel 6.1)
Figure imgf000143_0001
292 mg 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-ylamino]-piperidine- 1 -carboxylic acid tert-butyl ester wurden aus 300 mg (1 , 15 mmol) 6-Chloro-3-(2- methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.14) und 230 mg (1 ,15 mmol) 4-Amino-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester (CAS Nr. 87120-72-7) nach Methode A hergestellt.
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,32 - 1 ,38 (m, 11 H); 2,02 - 2,08 (m, 2H); 2,92 - 3,00 (m, 2H); 3,72 - 3,92 (m, 6H); 6,73 (d, 1 H); 7,17 - 7,19 (m, 1 H); 7,64 - 7,66 (m, 1 H); 7,76 - 7,79 (m, 2H); 8,11 - 8,16 (m, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 425 (M+H)+ [Mol. Gewicht = 424,51].
Stufe B: [3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-piperidin-4- yl-amine (Beispiel 6.0)
Figure imgf000143_0002
280 mg (0,66 mmol) 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- ylamino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 3 ml_ THF vorgelegt und mit 0,8 ml_ HCl in Dioxan (4M) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. HCl (konz) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden auf 70 0C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt, mittels Et3N auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen Silikonfilter (Fa. Whatman) filtriert und eingeengt. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung an Kieselgel wurden 92 mg des gewünschten Produktes isoliert.
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,30 - 1 ,43 (m, 2H); 2,03 - 2,08 (m, 2H); 2,59 - 2,67 (m, 2H); 2,99 - 3,06 (m, 2H); 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H); 6,77 (d, 1 H); 7,15 - 7,18 (m, 1 H); 7,66 - 7,69 (m, 1H); 7,80 (d, 1 H); 8,87 (s, 1 H); 8,15 - 8,19 (m, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 325 (M+H)+ [Mol. Gewicht = 324,39].
Das nachfolgende Beispiel wurde analog hergestellt:
Figure imgf000144_0001
3-[6-(2-Hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]- benzenesulfonamide (Beispiel 7.0)
Figure imgf000145_0001
82 mg (0,21 mmol) N-tert-Butyl-3-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-yl]-benzenesulfonamid wurden unter Argon mit 1 ,7 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 Stunden bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 Lösung und gesättigter NaCI Lösung gewaschen, über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 6:4) gereinigt. Man erhielt 47 mg des Produktes.
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3,36 - 3,40 (m, 2H); 3,61 - 3,65 (m, 2H); 4,77 (t, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,35 (s, 2H); 7,59 - 7,63 (m, 1H); 7.70 - 7.76 (m, 2H); 7,95 (S, 1 H); 8,25 (d, 1 H); 8,87 (m, 1 H) ppm.
Das nachfolgende Beispiel wurde analog hergestellt:
Figure imgf000146_0001
Die nachfolgenden Beispiele wurden aus 4-;(6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl)- phenol und dem entsprechenden Amin analog zu Beispiel 1.5 hergestellt:
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000147_0001
Biologische Wirkungen
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Für den Fachmann ist es klar, dass es ein Reihe von Erkrankungen gibt in denen die Ursache der Erkrankung auf eine Fehlfunktion einer oder mehrerer Kinasen zurückgeht. Fehlfunktionen von Kinasen können durch eine Vielzahl von Mechanismen ausgelöst werden, z.B. eine Kinase kann überexprimiert werden, was zu einer fehlerhaften Zellaktivität führt, oder eine mutierte Kinase kann überexprimiert werden, was ebenfalls zu einer fehlerhaften Zellaktivität führt. Die fehlerhafte Zellaktivität kann beispielsweise eine fehlerhafte Zeilproliferation sein, besonders eine erhöhte Zeilproliferation (Zellhyperproliferation). Das Resultat derartiger Fehlfunktionen kann bespielsweise eine Erkankung sein, die durch Überexpression oder Mutation der Kinase charakterisiert ist.
Passende Assays zum Test der Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Modulationsfähigkeit der Kinaseaktivität sind bekannt. Ferner sind Assays bekannt, um die Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Modulation von Zeilproliferation zu untersuchen. Die folgenden biologischen Beispiele dienen daher lediglich zur beispielhaften Darstellung der erfindungsgemäßen Verwendungen der beanspruchten Verbindungen und sind daher in keiner Weise als limitierend zu verstehen.
Bedeutung von IL-2 in der T Zeilimmunantwort Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanz die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T Zeilimmunantwort. Die Zytokin- Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.
Beschreibung des Testsystems
Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10 % fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.
Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4 0C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper
(PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die
Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1x10"6 - 1x10'12 M vorlagen. Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei -200C eingefroren.
Die lnterleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption.
Tabelle 1 : Assay-Daten
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
ALK1 -Kinase Flashplate-Assay
Um die Wirksamkeit von Verbindungen zu überprüfen, wurde ein ALK1 -Kinase Flashplate-Assay etabliert und verwendet.
ALK1 phosphoryliert in Gegenwart von [γ-33P]ATP Serine/Threonin-Reste des biotinylierten Substrates α-Casein aus Rind. Der Nachweis des radioaktiv markierten Produktes erfolgt durch Bindung an Streptavidin-beschichtete Flashplates. Die Biotinreste des biotinylierten Caseins binden mit hoher Affinität an das Streptavidin. Durch die ALK1-Kinasereaktion entstandenes radioaktiv markiertes, biotinyliertes Casein verursacht ein Chemolumineszenzsignal, nachdem die Streptavidin-vermittelte Bindung an die Scintillator-enthaltenden Oberfläche der Flashplates stattgefunden hat. Dieses Signal beruht auf der Nähe der radioaktiven Markierung zum Scintillator in der Welloberfläche der Flashplates. Unphosphoryliertes Substrat verursacht kein Signal, da es keine radioaktiv markierten Phosphatgruppen enthält. Freies [γ-33P]ATP, welches ungebunden in der Lösung (Überstand) verbleibt wird aus den Wells der Flashplates gewaschen und trägt daher nicht signifikant zu einem Hintergrundsignal bei. Die gemessenen Signale sind daher ein Maß für die ALK1 -Kinaseaktivität. Die Messung erfolgt in einem Perkin-Elmer TopCount-Gerät oder einem Perkin-Elmer ViewLux- Instrument.
Material:
Enzym: Gereinigte humane rekombinante ALK1 -Kinase (GST fusioniert an die intrazelluläre Domäne von ALK1 [His142-Gln503]); selbst hergestellt; Aliquots werden bei -80°C gelagert; verdünnte Enzym-Arbeitslösung: 2.5 ng/μl ALK1 (in
Assaypuffer), wird frisch hergestellt und bis zur Verwendung auf Eis gelagert.
Substrat: biotinyliertes bovines α-Casein. Unbiotinyliertes Casein von Sigma wird mit Standardmethoden unter Verwendung eines Biotin-Λ/-Hydroxy-succinimid
(NHS)-Esters biotinyliert.
Substrat-Arbeitslösung: 0.83 μM ATP, 1.67 μM biotinyliertes α-Casein, 7.4 nCi
[γ-33P]ATP/μl in Assaypuffer
Assayplatten: 384-Well-Platten, small volume, weiss, Greiner (# 784075) Flashplates: Streptavidin-beschichtete Flashplates, Perkin Eimer (384-WeII #
SPM410A)
Assaypuffer: 50 mM Tris/HCI pH 8.0, 1 mM MnCI2, 1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x
Complete EDTA-frei
Stop-Lösung: 33.3 μM ATP, 33.3 mM EDTA, 0.07% Triton X-100 in PBS Sättigungslösung für Flashplates: 100 μM ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS Klebefolie für Platten: Greiner (# 676080)
Assaybeschreibung
Protokoll für einen 5 μl Assay (alle Schritte werden bei 200C durchgeführt; zum Pipettieren wird ein CyBi-Well-Pipettor und ein Multidrop Micro-Dispensor verwendet):
1. 50 nl or 250 nl Substanz in 100% DMSO
2. Zugabe von 3 μl Substrat-Arbeitslösung mit einem CyBi-WeII -Pipettor
3. Zugabe von 2 μl Enzym-Arbeitslösung mit einem Multidrop Micro-Dispensor Inkubation für 60 min bei Raumtemperatur (200C)
4. Zugabe von 15 μl Stop-Lösung mit einem CyBi-Well-Pipettor
5. Transfer von 18 μl Assaygemisch in Flashplates** mit einem CyBi-Well-Pipettor Incubation für mindestens 3 h bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4°C, um die Bindung an die Streptavidin-beschichteten Flashplates zu ermöglichen. 6. Dreimaliges Waschen der Flashplates mit je 50 μl PBS ohne Ca++ und Mg++
7. Verschließen der Platten mit Klebefolie
8. Messung im Topcount (60 sec/Well)
**Sättigung der Flashplates: Die Flashplates werden für mindestens 1 h mit 50 μl Sättigungslösung präinkubiert. 18 μl dieser Lösung werden verworfen, bevor 18 μl Assaygemisch in die Flashplates transferiert werden
Endkonzentrationen, berechnet für 5 μl Reaktionsvolumen: 5 ng ALK1 / Well; 1 μM biotinyliertes α-Casein; 0.5 μM ATP; 22 nCi/Well [γ-33P]ATP; 1 mM MnCI2; 1 mM DTT; 50 mM Tris-HCI, pH 8.0; 0.01 % NP40; 0.5x Complete EDTA-frei; 1 % oder 5% DMSO.
Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, Enzymreaktion in Gegenwart von 10 mM EDTA = 100 % Inhibition) und IC50-Werte werden mit einem 4-Parameter-Fit mit Hilfe einer in-Haus-Software berechnet. ALK4-Kinase Flashplate-Assay
Um die Wirksamkeit von Verbindungen zu überprüfen, wurde ein ALK4-Kinase Flashplate-Assay etabliert und verwendet.
ALK4 phosphoryliert in Gegenwart von [γ-33P]ATP Serine/Threonin-Reste des biotinylierten Substrates α-Casein aus Rind. Der Nachweis des radioaktiv markierten Produktes erfolgt durch Bindung an Streptavidin-beschichtete Flashplates. Die Biotinreste des biotinylierten Caseins binden mit hoher Affinität an das Streptavidin. Durch die ALK4-Kinasereaktion entstandenes radioaktiv markiertes, biotinyliertes Casein verursacht ein Chemolumineszenzsignal, nachdem die Streptavidin-vermittelte Bindung an die Scintillator-enthaltenden Oberfläche der Flashplates stattgefunden hat. Dieses Signal beruht auf der Nähe der radioaktiven Markierung zum Scintillator in der Welloberfläche der Flashplates. Unphosphoryliertes Substrat verursacht kein Signal, da es keine radioaktiv markierten Phosphatgruppen enthält. Freies [γ-33P]ATP, welches ungebunden in der Lösung (Überstand) verbleibt wird aus den Wells der Flashplates gewaschen und trägt daher nicht signifikant zu einem Hintergrundsignal bei. Die gemessenen Signale sind daher ein Maß für die ALK1-Kinaseaktivität. Die Messung erfolgt in einem Perkin-Elmer TopCount-Gerät oder einem Perkin-Elmer ViewLux- Instrument.
Material:
Enzym: kommerziell erhältliche, rekombinante humane ALK4-Kinase (Aminosäuren 150-505), am N-Terminus mit GST fusioniert, exprimiert durch rekombinante Baculoviren in Sf21 Insektenzellen (Upstate Biotechnology, Dundee, Schottland; Cat#14-614MG), Lot#28232U; Aliquots werden bei -800C gelagert; verdünnte Enzym-Arbeitslösung: 2.5 ng/μl ALK1 (in Assaypuffer), wird frisch hergestellt und bis zur Verwendung auf Eis gelagert. Substrat: biotinyliertes bovines α-Casein. Unbiotinyliertes Casein von Sigma wird mit Standardmethoden unter Verwendung eines Biotin-ΛA-Hydroxy-succinimid
(NHS)-Esters biotinyliert.
Substrat-Arbeitslösung: 0.83 μM ATP, 1.67 μM biotinyliertes oc-Casein, 7.4 nCi [γ- 33P]ATP/μl in Assaypuffer
Assayplatten: 384-Well-Platten, small volume, weiss, Greiner (# 784075)
Flashplates: Streptavidin-beschichtete Flashplates, Perkin Eimer (384-WeII #
SPM410A)
Assaypuffer: 50 mM Tris/HCI pH 8.0, 1 mM MnCI2, 1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x Complete EDTA-frei
Stop-Lösung: 33.3 μM ATP, 33.3 mM EDTA, 0.07% Triton X-100 in PBS
Sättigungslösung für Flashplates: 100 μM ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS
Klebefolie für Platten: Greiner (# 676080)
Assaybeschreibung
Protokoll für einen 5 μl Assay (alle Schritte werden bei 200C durchgeführt; zum Pipettieren wird ein CyBi-Well-Pipettor und ein Multidrop Micro-Dispensor verwendet):
1. 50 nl or 250 nl Substanz in 100% DMSO 2. Zugabe von 3 μl Substrat-Arbeitslösung mit einem CyBi-WeII -Pipettor
3. Zugabe von 2 μl Enzym-Arbeitslösung mit einem Multidrop Micro-Dispensor Inkubation für 45 min bei Raumtemperatur (200C)
4. Zugabe von 15 μl Stop-Lösung mit einem CyBi-Well-Pipettor
5. Transfer von 18 μl Assaygemisch in Flashplates** mit einem CyBi-Well-Pipettor Incubation für mindestens 3 h bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4°C, um die Bindung an die Streptavidin-beschichteten Flashplates zu ermöglichen.
6. Dreimaliges Waschen der Flashplates mit je 50 μl PBS ohne Ca++ und Mg++
7. Verschließen der Platten mit Klebefolie
8. Messung im Topcount (60 sec/Well) **Sättigung der Flashplates: Die Flashplates werden für mindestens 1 h mit 50 μl Sättigungslösung präinkubiert. 18 μl dieser Lösung werden verworfen, bevor 18 μl Assaygemisch in die Flashplates transferiert werden
Endkonzentrationen, berechnet für 5 μl Reäktionsvolumen: 1 ng ALK1 / Well; 1 μM biotinyliertes α-Casein; 0.5 μM ATP; 22 nCi/Well [γ-33P]ATP; 1 mM MnCI2; 1 mM DTT; 50 mM Tris-HCI, pH 8.0; 0.01% NP40; 0.5x Complete EDTA-frei; 1% oder 5% DMSO.
Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, Enzymreaktion in Gegenwart von 10 mM EDTA = 100 % Inhibition) und IC50-Werte werden mit einem 4-Parameter-Fit mit Hilfe einer in-Haus-Software berechnet.
ALK1 transactivation assay
Hierbei werden HepG2 Zellkulturen transient mit einem ALK1 Plasmid (Expressionsvektor für den humanen ALK1 Rezeptor) durch bekannte Techniken transfiziert. Gleichzeitig wird ein ID1 Reporter Plasmid, welches 1.3 kB (-1370 bis +86) des ID1 -Promoters stromaufwärts des Luziferase Gens cotransfiziert. ID1 ist ein bekanntes Zielgen von ALK1 und wird daher durch die Cotransfektion mit dem ALK1 Rezeptor transaktiviert. Die spezifische Transaktivierung wird quantifiziert durch ("relative light units", RLU) welche in Abhängigkeit von der Luziferase detektiert werden. Hierfür wurde ein kommerziell erhältliches Kit zur Detektion der Luziferase, enthaltend das Substrat Luciferin, benutzt.
Material:
HepG2 Zellen (Hepatozelluläres Karzinom), ATCC HB-8065 96well Culture Plates 96 white (Packard # 6005680) 96well plate polypropylene for Compound dilution in DMSO PBS-; PBS++, DMSO DMEM Harrf s F12 (Biochrom #F4815) with 10% FCS after dialysis, 1% PenStrep and 200 mM Glutamine OPTI MEM (Gibco #51985-026) Fugene (Roche #1814443 1 mL) steadyliteHTS (Perkin Elmer# 6016981)
Experimentelle Durchführung:
Tag 1: Aussähen der Zellen auf 96-well plates
HepG2 Zellen werden auf 96-well plates mit einer Dichte von 7000 Zellen/well in DMEM/HamsF12 +5%FCS (+ 1% P/S, +1 % GIn) ausgesäht.
Tag 2: Transfektion der Zellen
Pro well: 200 ng DNA: 100 ng ID1-Iuc (in pGL3basic, Promega)+ 5 ng ALKIwt (in pcDNA3.1 ) + 95 ng pcDNA3.1 (Leervektor, Invitogen) 0,4 μl Fugene 6 μl OptiMEM
Fugene und OptiMEM werden 5 min bei RT inkubiert. Diese Mischung wird mit der
DNA für 15 Minuten bei RT inkubiert.
Danach wird die Platte für 1 Stunde bei RT unter Schüttelbedingungen inkubiert.
Nach 4 Stunden bei 37°C wird der Überstand abgesaugt und die Wells mit Medium
(100 μl/well) versetzt, welches wenig Serum (0,2 %FCS) und Testsubstanz enthält. Die Platten werden für weitere 18 Stunen bei 37°C inkubiert. Taα 3: RLU Messung
100 μl Luciferase substrat (steadyliteHTS, Packard) wird pro Well zugefügt und die Platten nach 10 Minuten in einem Luminorneter (e.g. Viktor luminometer, Perkin Eimer) gemessen. Die Luciferase Aktivität wird quantifiziert durch "relative light units" (RLU).
Berechnung des IC50:
ALKIwt - DMSO Kontrolle (ohne ALK1) = 100 %
Substanz (+ALK1 wl) -DMSO Kontrolle (ohne ALK1 )= x % IC50 = 50 % Inhibition der ALK1 Transaktivierung
DU-145 Proliferationsassay
Zunächst wurden DU-145-Zellen in eine 96-Well-Mikrotiterplatte (CulturPlate-96, flat bottom durchsichtig) in einer Konzentration von 200 Zellen pro Well ausgesäht
(Volumen des Kulturmediums: 100 μl; negativ Kontrolle in Magermedium) und für
18 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschließend wurden 100 μl des
Kulturmediums abgenommen und 100 μl Substanzlösung (Verdünnung in
Kulturmedium) zugegeben. Die Zellen werden für 72 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Nach Ende der Substanzbehandlung wurde 5 μl eine Alamar Blue-
Markierungslösung (Biosource Kat # DAL 1100, Lot # 143152SA; gelöst im
Kulturmedium) zugegeben (um eine 1 :20 Verdünnung zu erzeugen) und die Zellen für weitere 3 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschießend wurde die
Proliferationrate mittels Messung am FLxδOO (Fluoreszenzmeßgerät der Fa. BIO- TEK) bei jeweils 528 nm und 590 nm ausgewertet.
Zelllinien und Zellkultur
Es wurden humane Zellkulturlinien verwendet: DU-145 (Prostata-Zelllinie ATCC Nr. HTB-81 ). AIIe Zelllinien wurden in 175 cm2 Kulturflaschen bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit vermehrt und bei 80%-iger Konfluenz entsprechend der jeweiligen Teilungsraten 1 :5 bis 1 :65 gesplittet. Hierzu wurden die Zellen zunächst mit 10 ml PBS gewaschen und mit 2 ml Trypsin (Gibco) benetzt. Überschüssiges Trypsin wurde entfernt und die Zellen für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Das vollständige Ablösen der behandelten Zellen wurde im Mikroskop überprüft. Anschließend wurden die Zellen in das Kulturmedium aufgenommen und im entsprechenden Volumenverhältnis in neue Zellkulturflaschen transferiert.
DU-145 Kulturmedium:
DMEM HAM's F-12 (Fa. Biochrom AG, Kat# F4815) + 1% P/S + 1 % Glutamin +
10% FCS (Fa. Biochrom AG1 Lot'0218G)
DU-145 Magermedium:
DMEM HAM's F-12 (Fa. Biochrom AG, Kat# F4815) + 1% P/S + 1% Glutamin Weitere Proliferationsassays
DNA-replizierende Zellen können mithilfe von Bromodeoxyuiridin (BrdU) markiert und als Maß für die Proliferation von eukaryotischen Zellen verwendet werden. Bei dieser Methode bauen Zellen, die sich in der Synthesephase (S-Phase) befinden, das Thymidinanalogon BrdU Anstelle von Thymidin in die wachsende DNA-Kette ein. Die replizierte DNA ist so mit dem modifizierten Nukleotid BrdU markiert und kann mithilfe eines fluorophormarkierten anti-BrdU-Antikörpers nachfolgend detektiert werden. Die Methode wurde verwendet, um den Effekt von Substanzen auf die Zeilproliferation zu untersuchen. Zunächst wurden HeLa-Zellen in eine 96-Well-Mikrotiterplatte in einer Konzentration von 7500 Zellen pro Well ausgesät (Volumen: 200 μl) und für 18 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschließend wurden 100 μl des Kulturmediums abgenommen und 100 μl Substanzlösung (Verdünnung in Kulturmedium) zugegeben. Die Zellen werden für 6 h, 18 h oder 48 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Nach Ende der Substanzbehandlung wurde die BrdU-Markierungslösung (gelöst im Kulturmedium) zugegeben (10 μM BrdU- Endkonzentration) und die Zellen für weitere 3 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschießend wurde der BrdU-enthaltende Überstand entfernt und die Zellen mit PBS gewaschen. Danach wurden die Zellen mit 4%-iger Formalinlösung (in PBS gelöst, 0,1% Triton-X-100) für 18 h bei 4°C fixiert und dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Um das eingebaute BrdU für die Antikörpermarkierung zugänglich zu machen, wurde die DNA der Zellen mit Nuklease (GE/Amersham) verdaut. Die Detektion des BrdU erfolgte anschließend mithilfe eines monoklonalen anti-BrdU-Antikörpers (GE/Amersham). Hierzu wurden die fixierten Zellen mit einer Antikörper/Nuklease-Lösung (50 μl / Well) für 45 min bei 370C inkubiert und danach dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Die Fluoreszenzmarkierung erfolgte durch einen fluorophormarkierten Zweitantikörper der an den anti-BrdU-Antikörper bindet. Das Chromatin der Zellkerne wurde mit Hoechst 33342 angefärbt.
Jeweils 9 Bildausschnitte pro Well wurden in den verschiedenen Fluoreszenzkanälen mit einem automatisierten Mikroskop (Discovery- 1, Molecular Devices) aufgenommen und der BrdU-Einbau bzw. die Proliferationrate mittels einer „High-Content Analysis" (HCA)-Methode ausgewertet.
Zelllinien und Zellkultur
Es wurden humane Zellkulturlinien verwendet: HeLa (aus Zervixkarzinom), PC3 (aus Prostatakarzinom) und MCF-7 (aus Mamakarzinom). Zusätzlich wurden CHO Zellen (aus den Ovarien chinesischer Hamster) kultiviert. Alle Zelllinien wurden in 175 cm2 Kulturflaschen bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit vermehrt und bei 80%Mger Konfluenz entsprechend der jeweiligen Teilungsraten 1 :5 bis 1 :65 gesplittet. Hierzu wurden die Zellen zunächst mit 10 ml PBS gewaschen und mit 2 ml Trypsin (Gibco) benetzt. Überschüssiges Trypsin wurde entfernt und die Zellen für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Das vollständige Ablösen der behandelten Zellen wurde im Mikroskop überprüft. Anschließend wurden die Zellen in das zugehörige Kulturmedium aufgenommen und im entsprechenden Volumenverhältnis in neue Zellkulturflaschen transferiert.
HeLa Kulturmedium: Dulbecco's Medium (Gibco), 2 mM Glutamin (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA) PC3 Kulturmedium:
RPMI 1640 Medium (Gibco), 2 mM Glutamin (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco),
100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA)
MCF-7 Kulturmedium:
RPMI 1640 Medium (Gibco), 2 mM Glutamine (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA), 0.1 nM Östradiol (Sigma) und 0,2 U/ml Insulin (Sigma)
CHO Kulturmedium:
Ham's F12 Medium (PAA), 2 mM Glutamine (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 3% (v/v) fötales Kälberserum (PAA)
Weiterer Stand der Technik
WeitererStand der Technik wird gebildet durch die folgenden Druckschriften sowie die in diesen Druckschriften zitierte Literatur:
Figure imgf000163_0001
Prioritäten der vorliegenden Anmeldung:
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt die Priorität der deutschen Patentanmeldung DE 102005 042 742.1 (Anmeldetag: 2.9.2005) in Anspruch, sie beansprucht ferner alle Vorteile der Hinterlegung der US Patentanmeldung 60/713,333 (Anmeldetag: 2.9.2005, provisional application).
Die unabhängigen Ansprüche der prioritätsbegründenden Anmeldung lauten:
1. Verbindung der Formel I
Formel
Figure imgf000164_0001
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-
L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3- C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -
NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)- NR3R4, oder -O(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7- Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoffoder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder-(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 - C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes
C1-C6-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1 -C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7,
-CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, - OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das
C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,
2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy,
Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel- Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-
Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1 -C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3- C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder - (SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH1 C1-C6-Alkyl, C3-C6--
Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -
NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-
Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 4, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-
Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich:
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
(3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl- propyl)-amine
(S-CS-Chloro-phenyO-imidazoIl ^-blpyridazin-θ-ylHS-morpholin-^yl- propyl)-amine [3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl- methyl-amine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine CyclohexylmethyK3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
(2,4-Diflouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
[3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl)-amine
1-[2-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2- one
(2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane- 1 ,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1 ,3- diamine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine
[S-CS-Chloro-phenyO-imidazofi ^-blpyridazin-β-yll-pyridin-S-yl-methyl- amine
^-(S-Chloro-phenyO-imidazoCI ^-blpyridazin-e-ylHS-innidazol-i-yl- propyl)-amine
S-CS-Chloro-phenyO-imidazoti^-blpyridazin-θ-ylH^flouro-benzyO-amine
S^S-Chloro-phΘnyO-imidazofi^-^pyridazin-β-yO-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-diflouro-benzyl)- amine
1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-θthyl}-imidazolidin-
2-one
N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl- pentane-1 ,4-diamine
N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl- propane-1 ,3-diamine
[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridaziπ-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl]-amine
(4-Fluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-amine
Cyclohexylmethyl-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin- 6-yl]-amine
(2,4-difluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 , 2- b]pyridazin-6-yl]-amine
[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-propyl]-amine 1 -{2-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyrϊdazin-6-yl-amino]- ethyl}-imidazolidin-2-one
(3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin- 4-yl-ethyl)-amine N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl]-pentane-1 ,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-propane-1 ,3-diamine
[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1 - yl-ethyl)-amine
Pyridin-3-yl-methyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl)-amine
1 -[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)- ethyl]imidazolidin-2-one
(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)- amine
N*1 ,N*1 *-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- pentane-1 ,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-propane- 1 ,3-diamine (2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)- amine 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Inhibierung einer zellulären Kinase, insbesondere einer Kinase aus der Gruppe der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 10, einhergeht.
12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation, wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis,
Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" ist. 13. Verwendung nach Anspruch 9 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.
15. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, insbesondere einer Erkrankung nach Anspruch 12, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
16. Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
Figure imgf000175_0001
Allgemeine Formel IIa
wobei
Y ersetzt ist durch -H oder -HaI,
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN1 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1 -C6- Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7,
-CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-
Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. 17. Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000178_0001
Allgemeine Formel IIb
Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ü) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3- L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-
C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, - NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-
NR3R4, oder -O(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7- Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoffoder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 -
C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder
-(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, - OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel I
Formel I
Figure imgf000181_0001
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-,
Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2)-NR3R4,
-NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)R4oder -O-(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1 -C6-
Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1- C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6- Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1 -C6-Alkyl, C1-C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, - NR3CONR3R4, -NR3SO2NR4, -SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder mit ~(CH2)r-R8 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und R8 für einen Rest
Figure imgf000183_0001
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-
C6-Alkoxyalkyl, , C1-C6-Haloalkoxyalkyl , C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1 -C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-
Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy oder mit
-NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,
2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6
Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-
Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C2- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C2-Haloalkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, - NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, -NR3SO2R4,-SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-
Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy-, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder
mit -(CH2)R8 Rest, wobei R8 für einen Rest
Figure imgf000186_0001
steht
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, -C1-C2-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C2-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl,
-NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, --SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen
Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- . oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -
NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1- C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, CS-CΘ-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-
Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder - (SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, , C1- C6-Haloalkoxyalkyl , C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei Q ein optional ein oder mehrfach mit -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl,
Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-
Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, - S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, - CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl,
Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder
-(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei wobei R1 oder R2 gleich -H ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich:
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)- amine
[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl- amine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-lmidazol-1 -yl-propyl)-(3-phenyl~imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-^-phenyl-imidazoCI ^-blpyridazin-ö-yO-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
[3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)- amine
1-[2-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1 ,4- diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1 ,3-diamine (3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(4-fluoro-benzyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-difluoro-benzyl)-amine 1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1 *,N*1 *-diethyl- pentane-1 ,4-diamine
N'-tS-CS-Chloro-phenyO-imidazofi ^-blpyridazin-θ-ylj-N.N-diethyl-propane-I .S- diamine
[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-amine
(4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
Cyclohexylmethyl-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
(2,4-difluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-propyl]-amine 1 -{2-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}- imidazolidin-2-one
(3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- pentane-1,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- propane-1 ,3-diamine
[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethyl)-amine Pyridin-S-yl-methyKS-thiophen-S-yl-imidazoti ^-^pyridazin-θ-yO-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine CyclohexylmΘthyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-y!-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl)-amine
1-[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thioph8n-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1 A- diamine
N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1 ,3- diamine
(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
10. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich Verbindung nach einem der Beispiele:
• 2.0 - 2.21 ,
• 3.0 - 3.80,
• 4.0 - 4.11,
• 5.0 - 5.389,
• 6.0 - 6.2, • 7.0 - 7.1 oder
• 8.0 - 8.1.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zur Verbindung gemäß der allgemeinem Formel IIa umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyτazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIb umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin IV umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIa umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , mit den folgenden Verfahrensstufen: A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt, C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung einer zellulären Kinase.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 14, wobei die Kinase der Gruppe der Protein Kinase C-Familie angehört, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Inhibierung einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 15, wobei die Kinase aus der Klasse der ALK-Familie, bevorzugt ALK1 , ALK2, ALK4 oder ALK5 ist.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 14, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 15 oder einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 16, einhergeht.
18. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus benigne Tumore, maligne Tumore, Leukämie, wie myeloblastische Leukämie, Lymphoma, Sarcoma, wie Osteosarcoma oder Chondrosarcoma, Neuroblastoma, Wilm's Tumor, maligne Neoplasmen der Blase, Brust, Lunge, Pankreas, Prostata, Niere, Neoplasien epithelialen Ursprungs, wie Mammakarzinom oder deren Metastasen ist.
19. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Fibrosen, gestörte Wundheilung, diabetische Retinopathie, Nephropathie, altersbedingte Makuladegeneration, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes,
Asthma sein kann.
20. Verwendung nach Anspruch 13 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.
22. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
23. Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
Figure imgf000196_0001
allgemeine Formel IIa
wobei
Y für ein Halogenatom steht, und
R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
24. Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000196_0002
allgemeine Formel IIb
Q, A und B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist.
PCT/DE2006/001564 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel WO2007025540A2 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06775928A EP2176266A2 (de) 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
CA2620534A CA2620534C (en) 2005-09-02 2006-09-01 Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
JP2008528339A JP5680824B2 (ja) 2005-09-02 2006-09-01 キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ〔１，２ｂ〕ピリダジン、それらの調製及び医薬としての使用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005042742.1 2005-09-02
DE102005042742A DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2005-09-02 Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007025540A2 true WO2007025540A2 (de) 2007-03-08
WO2007025540A3 WO2007025540A3 (de) 2007-05-18

Family

ID=37709434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2006/001564 WO2007025540A2 (de) 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2176266A2 (de)
JP (1) JP5680824B2 (de)
CA (1) CA2620534C (de)
DE (1) DE102005042742A1 (de)
WO (1) WO2007025540A2 (de)

Cited By (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008016192A3 (en) * 2006-08-04 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative and use thereof
FR2918986A1 (fr) * 2007-07-19 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010508315A (ja) * 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010070238A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-24 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2,3-DI-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
WO2010070237A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-24 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE ET 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
EP2214669A1 (de) * 2007-11-02 2010-08-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokininhibitoren
US20110021513A1 (en) * 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
JP2011520887A (ja) * 2008-05-13 2011-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての縮合窒素含有ヘテロ環およびその組成物
US20110257181A1 (en) * 2008-12-23 2011-10-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyridazinone derivatives
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8212041B2 (en) 2006-07-14 2012-07-03 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2012515759A (ja) * 2009-01-26 2012-07-12 ドマン・テラプーテイツク 新規なアデノシン受容体リガンドおよびその使用
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2013009582A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013041634A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013149909A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013183578A1 (ja) 2012-06-04 2013-12-12 第一三共株式会社 キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体
WO2014076162A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
CN103930427A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3 激酶抑制剂
US8791123B2 (en) 2009-07-09 2014-07-29 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
WO2014118135A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
WO2014128093A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
WO2014189947A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of cdpk1 from t. gondii and c. parvum
WO2015104254A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
US9127013B2 (en) 2008-10-22 2015-09-08 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
WO2015148373A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015148344A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9328066B2 (en) 2011-05-27 2016-05-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Chiral synthesis of N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[2,3-dihydroxy-propyl]cyclopropanesulfonamides
US9370515B2 (en) 2013-03-07 2016-06-21 Califia Bio, Inc. Mixed lineage kinase inhibitors and method of treatments
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
US9493476B2 (en) 2010-05-20 2016-11-15 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9718782B2 (en) 2013-09-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9782414B2 (en) 2014-11-16 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US9896447B2 (en) 2013-09-22 2018-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9914736B2 (en) 2014-03-26 2018-03-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrKA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10137127B2 (en) 2016-04-04 2018-11-27 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
WO2019029629A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Teligene Ltd SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES FOR USE AS KINASE INHIBITORS
US10370727B2 (en) 2015-10-26 2019-08-06 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN110734437A (zh) * 2018-07-19 2020-01-31 金秋 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US10556900B2 (en) 2015-04-08 2020-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10688100B2 (en) 2017-03-16 2020-06-23 Array Biopharma Inc. Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718350A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718351A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718349A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US11091486B2 (en) 2016-10-26 2021-08-17 Array Biopharma, Inc Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof
US11214571B2 (en) 2016-05-18 2022-01-04 Array Biopharma Inc. Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
CN114437077A (zh) * 2020-11-04 2022-05-06 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
EP2152708A1 (de) 2007-05-23 2010-02-17 Pharmacopeia, LLC Purinone und 1h-imidazopyridinone als pkc-theta-inhibitoren
EP2217601A1 (de) * 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazine zur vewendung als proteinkinaseinhibitoren
WO2009062059A2 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2010108074A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
MX2011012037A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
GB201002911D0 (en) * 2010-02-19 2010-04-07 Medical Res Council Compound
GB201104669D0 (en) * 2011-03-18 2011-05-04 Medical Res Council Technology Compound
AU2012280508A1 (en) * 2011-07-01 2013-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as ALK1 inhibitors
KR20140077964A (ko) * 2011-10-20 2014-06-24 글락소스미스클라인 엘엘씨 시르투인 조절제로서의 치환된 비시클릭 아자-헤테로사이클 및 유사체
ES2931537T3 (es) * 2017-10-18 2022-12-30 Blueprint Medicines Corp Pirrolopiridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa similar al receptor de activina
WO2020224626A1 (zh) * 2019-05-08 2020-11-12 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
KR100389192B1 (ko) * 1997-04-25 2003-06-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도
SE9800835D0 (sv) * 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
DE60037455T2 (de) * 1999-09-17 2008-11-27 Abbott Gmbh & Co. Kg Kinaseinhibitoren als arzneimittel
DE60136530D1 (de) * 2000-03-01 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituierte thiazolyl derivate
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004058769A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazolopyridazines as protein kinases inhibitors
ES2285565T3 (es) * 2003-12-31 2007-11-16 Schering-Plough Ltd. Represion de parasitos en animales mediante el uso de derivados de imidazo(1,2-b)piridazina.
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of EP2176266A2 *

Cited By (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9066954B2 (en) 2006-07-14 2015-06-30 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8212041B2 (en) 2006-07-14 2012-07-03 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8524900B2 (en) 2006-07-14 2013-09-03 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8034812B2 (en) 2006-08-04 2011-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridazine derivative having kinase inhibitory activity and pharmaceutical agent thereof
US8273741B2 (en) 2006-08-04 2012-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazo-pyridazinyl compounds and uses thereof
JP2009545583A (ja) * 2006-08-04 2009-12-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2008016192A3 (en) * 2006-08-04 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic derivative and use thereof
US8044049B2 (en) 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
US20110021513A1 (en) * 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
JP2010508315A (ja) * 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2007316417B2 (en) * 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US8710057B2 (en) 2006-11-06 2014-04-29 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-B]pyridazine and pyrazolo[1 .5-A]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
FR2918986A1 (fr) * 2007-07-19 2009-01-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US9108971B2 (en) 2007-07-19 2015-08-18 Sanofi 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine and derivatives thereof preparation and therapeutic application thereof
WO2009037394A2 (fr) * 2007-07-19 2009-03-26 Sanofi-Aventis DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
WO2009037394A3 (fr) * 2007-07-19 2009-06-18 Sanofi Aventis DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-S-(PYRIDAZIN-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
EA016376B1 (ru) * 2007-07-19 2012-04-30 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЦИКЛОАМИНО-3-(ПИРИДАЗИН-4-ИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
US8455491B2 (en) 2007-07-19 2013-06-04 Sanofi 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine and derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2214669A1 (de) * 2007-11-02 2010-08-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokininhibitoren
EP2214669B1 (de) * 2007-11-02 2015-04-01 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokininhibitoren
JP2011520887A (ja) * 2008-05-13 2011-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての縮合窒素含有ヘテロ環およびその組成物
US9795611B2 (en) 2008-09-22 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
US9796723B2 (en) 2008-09-22 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US10590139B2 (en) 2008-09-22 2020-03-17 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US9227975B2 (en) 2008-09-22 2016-01-05 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2B]pyridazine compounds
US10011604B2 (en) 2008-09-22 2018-07-03 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
US9447104B2 (en) 2008-10-22 2016-09-20 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds
US11267818B2 (en) 2008-10-22 2022-03-08 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US10005783B2 (en) 2008-10-22 2018-06-26 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US10774085B2 (en) 2008-10-22 2020-09-15 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds
US9127013B2 (en) 2008-10-22 2015-09-08 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US10047097B2 (en) 2008-10-22 2018-08-14 Array Biopharma Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds
US9676783B2 (en) 2008-10-22 2017-06-13 Array Biopharma, Inc. Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds
JP2012510453A (ja) * 2008-12-01 2012-05-10 サノフイ ６−シクロアミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療的使用
WO2010063929A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-10 Sanofi-Aventis DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-3-(1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
US8546395B2 (en) 2008-12-01 2013-10-01 Sanofi 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102325773A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 赛诺菲 6-环氨基-2,3-二吡啶基咪唑并[1,2-b]-哒嗪衍生物及其制备和治疗应用
FR2940285A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2940284A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010070238A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-24 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2,3-DI-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
WO2010070237A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-24 Sanofi-Aventis DÉRIVÉS DE 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE ET 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
US8637518B2 (en) * 2008-12-23 2014-01-28 Merck Patent Gmbh Pyridazinone derivatives
US20110257181A1 (en) * 2008-12-23 2011-10-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyridazinone derivatives
JP2012515759A (ja) * 2009-01-26 2012-07-12 ドマン・テラプーテイツク 新規なアデノシン受容体リガンドおよびその使用
JP2015110599A (ja) * 2009-01-26 2015-06-18 ドマン・テラプーテイツク 新規なアデノシン受容体リガンドおよびその使用
US10758542B2 (en) 2009-07-09 2020-09-01 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US9782415B2 (en) 2009-07-09 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US9682979B2 (en) 2009-07-09 2017-06-20 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors
US8791123B2 (en) 2009-07-09 2014-07-29 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US10251889B2 (en) 2009-07-09 2019-04-09 Array BioPharm Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US9796724B2 (en) 2009-07-09 2017-10-24 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors
US10647730B2 (en) 2010-05-20 2020-05-12 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9750744B2 (en) 2010-05-20 2017-09-05 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors
US9840519B2 (en) 2010-05-20 2017-12-12 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9718822B2 (en) 2010-05-20 2017-08-01 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors
US9902741B2 (en) 2010-05-20 2018-02-27 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9493476B2 (en) 2010-05-20 2016-11-15 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US9328066B2 (en) 2011-05-27 2016-05-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Chiral synthesis of N-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[2,3-dihydroxy-propyl]cyclopropanesulfonamides
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
US9730929B2 (en) 2011-06-01 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
US9284319B2 (en) 2011-06-22 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US9102673B2 (en) 2011-07-12 2015-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolo[3,2-c]pyridines as TrkA kinase inhibitors
WO2013009582A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US10392392B2 (en) 2011-07-21 2019-08-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10875864B2 (en) 2011-07-21 2020-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10047093B2 (en) 2011-07-21 2018-08-14 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US9499547B2 (en) 2011-09-06 2016-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013041634A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN104023728A (zh) * 2011-09-30 2014-09-03 益普生制药股份有限公司 大环lrrk2激酶抑制剂
CN103930427A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3 激酶抑制剂
CN104023728B (zh) * 2011-09-30 2016-11-02 益普生制药股份有限公司 大环lrrk2激酶抑制剂
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
CN103930427B (zh) * 2011-09-30 2016-03-09 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3激酶抑制剂
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013149909A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9187489B2 (en) 2012-06-04 2015-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
US9751887B2 (en) 2012-06-04 2017-09-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
WO2013183578A1 (ja) 2012-06-04 2013-12-12 第一三共株式会社 キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体
US9783543B2 (en) 2012-11-19 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
WO2014076162A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
US9926314B2 (en) 2012-11-19 2018-03-27 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9745304B2 (en) 2013-01-30 2017-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as MKNK-1 kinase inhibitors
WO2014118135A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
WO2014128093A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
US9370515B2 (en) 2013-03-07 2016-06-21 Califia Bio, Inc. Mixed lineage kinase inhibitors and method of treatments
EP2964230A4 (de) * 2013-03-07 2016-10-26 Califia Bio Inc Kinasehemmer mit gemischter abstammung und behandlungsverfahren damit
WO2014189947A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of cdpk1 from t. gondii and c. parvum
US9518026B2 (en) 2013-05-20 2016-12-13 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum
US9956214B2 (en) 2013-05-20 2018-05-01 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum
US9896447B2 (en) 2013-09-22 2018-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9718782B2 (en) 2013-09-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2015104254A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
US9862707B2 (en) 2014-03-26 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2015148344A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2015148354A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015148373A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US9815846B2 (en) 2014-03-26 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9862716B2 (en) 2014-03-26 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. TRKA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US9914736B2 (en) 2014-03-26 2018-03-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrKA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10285993B2 (en) 2014-11-16 2019-05-14 Array Biopharma Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US9782414B2 (en) 2014-11-16 2017-10-10 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10813936B2 (en) 2014-11-16 2020-10-27 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-YL)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-YL)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10799505B2 (en) 2014-11-16 2020-10-13 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10172861B2 (en) 2014-11-16 2019-01-08 Array Biopharma Inc. Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US10556900B2 (en) 2015-04-08 2020-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10378068B2 (en) 2015-10-26 2019-08-13 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10655186B2 (en) 2015-10-26 2020-05-19 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10724102B2 (en) 2015-10-26 2020-07-28 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10370727B2 (en) 2015-10-26 2019-08-06 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10907215B2 (en) 2015-10-26 2021-02-02 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US10668072B2 (en) 2016-04-04 2020-06-02 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10137127B2 (en) 2016-04-04 2018-11-27 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US11191766B2 (en) 2016-04-04 2021-12-07 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10588908B2 (en) 2016-04-04 2020-03-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US11484535B2 (en) 2016-04-04 2022-11-01 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US11214571B2 (en) 2016-05-18 2022-01-04 Array Biopharma Inc. Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
US11091486B2 (en) 2016-10-26 2021-08-17 Array Biopharma, Inc Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof
US10688100B2 (en) 2017-03-16 2020-06-23 Array Biopharma Inc. Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors
US10966985B2 (en) 2017-03-16 2021-04-06 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as ROS1 kinase inhibitors
WO2019029629A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Teligene Ltd SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES FOR USE AS KINASE INHIBITORS
CN110734437A (zh) * 2018-07-19 2020-01-31 金秋 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN110734437B (zh) * 2018-07-19 2022-04-08 南京烁慧医药科技有限公司 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN111718349B (zh) * 2019-03-19 2021-11-02 华中师范大学 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718350A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718351A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718349A (zh) * 2019-03-19 2020-09-29 华中师范大学 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718350B (zh) * 2019-03-19 2021-04-13 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
AU2020242735B2 (en) * 2019-03-19 2022-12-01 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CN114437077A (zh) * 2020-11-04 2022-05-06 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022095910A1 (zh) * 2020-11-04 2022-05-12 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009506993A (ja) 2009-02-19
EP2176266A2 (de) 2010-04-21
JP5680824B2 (ja) 2015-03-04
WO2007025540A3 (de) 2007-05-18
CA2620534C (en) 2014-05-27
DE102005042742A1 (de) 2007-03-08
CA2620534A1 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007025540A2 (de) Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE60225563T2 (de) 4-amino-6-phenyl-pyrroloä2,3-düpyrimidin derivate
EP1751118B1 (de) Pyrimidine als plk inhibitoren
DE60316542T2 (de) 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
EP1989198B1 (de) 2, 4-diaminopyrimidinderivate zur behandlung und/oder prävention von krebs, infektionen, entzündungs- und autoimmunerkrankungen
DE69938005T2 (de) Cyanophenyl-derivate
DE602004006169T2 (de) Substituierte 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-äcycloalkylaminü-pyrimidoä1,2aüpyrimidin-6-onderivate
DE60313634T2 (de) Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
DE60302221T2 (de) Heteroaryl substituierte 2-pyridinyl und 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-onderivate
WO2006131552A1 (de) Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren
CA2742322A1 (en) Azepino[4,5-b]indoles and methods of use
JP2019523233A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
EP2041116A1 (de) Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
JP4572195B2 (ja) ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
JP4572194B2 (ja) 置換された８−パーフルオロアルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
JP2011528025A6 (ja) 新規化学化合物
EP1902037A1 (de) 2,4-diamino-pyrimidine als aurora inhibitoren
JP2011528025A (ja) 新規化学化合物
DE60209721T2 (de) Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
EP1833830B1 (de) Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
TW201014860A (en) New chemical compounds
EP3019493A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
EP0885227A1 (de) PYRIMIDO 5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
DE60132531T2 (de) Pyridotriazine und Pyridopyridazine
WO2000041695A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006775928

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2620534

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008528339

Country of ref document: JP