WO2006111647A1 - Association entre la ferroquine et un derive d’artemisinine pour le traitement du paludisme - Google Patents

Association entre la ferroquine et un derive d’artemisinine pour le traitement du paludisme Download PDF

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artesunate
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Laurent Fraisse
Daniel Ter-Minassian
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Sanofi-Aventis
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel combination of antimalarial active ingredients, namely ferroquine and an artemisinin derivative, as well as to a pharmaceutical composition comprising such an association, useful for the treatment and / or prevention of malaria.
  • Malaria is one of the leading infectious causes of death in the world and affects more than 500 million people annually, of whom 3 million die each year. This scourge mainly affects sub-Saharan Africa, South-East Asia and Latin America.
  • Plasmodium falciparum which is widespread in Africa, is the most virulent parasite and is responsible for the deadly forms of the disease.
  • artemisinin has a potent antimalarial activity.
  • Derivatives with improved pharmacological properties such as artemether, arteether and artesunate are also commercially available.
  • Artemisinin and its derivatives are now among the most effective active ingredients against Plasmodium falciparum. However, the use of artesimine or its derivatives as monotherapy may be a causal factor in the selection of resistant parasitic strains.
  • the scientific community is now advocating the use of combinations of active principles, and in particular combinations of artemisinin or its derivatives with other antimalarial active ingredients.
  • These combination therapies called ACTs (Artemisinin-based Combination Therapies), have been recommended since 2002 by the World Health Organization (WHO). They offer multiple advantages: improvement of the therapeutic efficacy on the resistant strains, protection of the two active principles against the appearance of resistance, reduction of the transmission of the disease and the propagation of resistances.
  • ferroquine is a molecule active against chloroquine-resistant Plasmodium falciparum strains.
  • Ferroquine also known as ferrocene-chloroquine or ferrochloroquine, is 7-chloro-4 - [( ⁇ 2 - [( ⁇ , N-dimethylamino) methyl] ferrocenyl ⁇ methyl) amino] quinoline. It is a 4-aminoquinoline derivative coupled to a ferrocene ring.
  • This molecule is described in particular in patent EP 0 824 536 and in J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718, Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42, 540-544, J. Org. Chem., 1999, 589, 59-65 and J. Organometallic Chem., 2004, 689, 4678-4682.
  • the present invention therefore relates to a new association between ferroquine (molecule (I) shown below in free base form and where Fe represents a ferrocene ring) and an artemisinin derivative.
  • ferroquine may be in free base form, but also in salt, hydrate or solvate form (the latter being defined as associations or combinations of ferroquine with, respectively, one or more molecules of water or solvent). Ferroquine is advantageously used in free base form.
  • artemisinin derivative present in the combinations according to the invention advantageously consists of artesunate (II) or artemether (III):
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, an association between ferroquine (I) and an artemisinin derivative, advantageously artesunate (II) or artemether (III).
  • Such a pharmaceutical composition contains therapeutically effective doses of ferroquine, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of ferroquine, and at least one artemisinin derivative, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral administration forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • Preferred routes of administration are the oral, rectal and injectable routes.
  • the active ingredients are mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, croscarmellose or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials suitable for coating.
  • the tablets can be made by various techniques, such as direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • a capsule preparation can also be obtained by mixing the active ingredients with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • the daily doses in each of the two active ingredients of the combination according to the invention are as follows:
  • ferroquine between 50 and 1600 mg, preferably between 200 and 1200 mg, more preferably between 400 and 800 mg per person per day;
  • - Artemisinin derivative between 1 and 10 mg / kg / day, preferably between 2 and 6 mg / kg / day, more preferably about 4 mg / kg / day.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the combination according to the invention is intended to be administered for 3 consecutive days, in one or more daily doses of each of the two active ingredients, preferably a single dose per day.
  • This treatment time limited to 3 days is particularly advantageous, in comparison with the 7 days recommended for a monotherapy with artemisinin derivatives, in that it allows a better observation of the treatment by the patients, thus avoiding the premature stops of the treatment which induce in the long term a resistance of the parasite.
  • each of the two active ingredients can be carried out simultaneously, or separated or spread over time (sequential administration).
  • the two active ingredients can be united in a single pharmaceutical form (fixed combination), such as in a tablet or capsule suitable for oral administration.
  • the two active ingredients of the combination according to the invention can also, whether their administration is simultaneous or not, be present in different pharmaceutical forms.
  • the combinations according to the invention may be in the form of a kit comprising, on the one hand, ferroquine or a salt, hydrate or solvate of ferroquine, and, on the other hand, at least one derivative of artemisinin such as artesunate or artemether, said ferroquine and said artemisinin derivative being in separate compartments and intended to be administered simultaneously, separated or spread over time (sequential administration).
  • a unit dosage form of ferroquine in tablet form may comprise the following components:
  • a unitary form of administration of artesunate in tablet form may comprise 50 or 100 mg of artesunate and usual excipients, for example lactose, croscarmellose, anhydrous colloidal silica, microcrystalline cellulose and magnesium stearate.
  • excipients for example lactose, croscarmellose, anhydrous colloidal silica, microcrystalline cellulose and magnesium stearate.
  • the present invention also relates to a method of treating and / or preventing malaria which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of ferroquine, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or of a ferroquine solvate, and a therapeutically effective dose at least one artemisinin derivative, said doses being administered simultaneously or sequentially to said patient, as described above.
  • the combination according to the invention was the subject of biochemical tests in vivo in Plasmodium falciparum-type Plasmodium-infected mice (Plasmodium vinckei vinckei strain), making it possible to demonstrate its efficacy for the treatment of malaria.
  • mice Female “Swiss” mice, eight weeks old and one day old, are inoculated with Plasmodium vinckei vinckei parasites (Rodhain, 1952). The mice are previously acclimated for two weeks. The mice are fed and drink ad libitum.
  • Plasmodium vinckei vinckei strain is maintained by weekly infection in mice by 10 7 parasitized erythrocytes suspended in phosphate buffered saline (0.9%).
  • Parasitaemia is expressed as a percentage of infected erythrocytes present in the sample in a sample of 1000 cells, six or seven mice are used per dose. The mice for which the smear J4 reveals no interference trace will be checked again at the 10 th, 17 ièm ⁇ , 24 th, 31 th, 38 th, 45 th, 52 th and 59 th day to detect a possible resurgence of parasites.
  • Ferroquine is mixed with methylcellulose (0/5 (w / w)) and Polysorbate 80 (0/5 (w / w)). The preparation is stable for at least 7 days in the dark, cold (4 ° C) and 4 hours at room temperature. The final ferroquine suspension has a concentration ranging from 0.1 to 100 mg / mL.
  • Artesunate Suspension (Artesunate from Sanofi-Synthelabo, Lot 1.04) Artesunate is mixed with methylcellulose (0/5 (w / w)) and Polysorbate 80 (0/5 (w / w)). The preparation is stable for 4 hours, in the dark and at room temperature. The final suspension of artesunate has a concentration ranging from 0.8 to 20 mg / mL.
  • Cl 50 is defined as the concentration in mg / kg / day that inhibits blood parasitaemia by 50% at day 4 (D4) after infection (OJ) and 4 days of treatment (D0, D1, D2, D3).
  • D4 day 4
  • OJ 4 days of treatment
  • the 0% inhibition corresponds to the mean parasitaemia observed in untreated infected mice.
  • the 100% inhibition corresponds to a very low parasitaemia or zero, less than 0.1%.
  • Cl 50's are determined by linear interpolation of the dose response curve plotted as logarithm concentrations.
  • Cl 50 of ferroquine is determined after administration of concentrations between 1 and 10 mg / kg / day.
  • concentrations used are 0; 1; 1, 47; 2.1; 3.2; 4.6; 6.8 and 10 mg / kg / day for 4 days.
  • the IC 50 of artesunate is determined after administration of concentrations between 1 and 15 mg / kg / day.
  • the concentrations used are 0; 1; 1.6; 2.5; 3.9; 6.1; 9.5 and 15 mg / kg / day for 4 days.
  • the curative dose is 10 mg / kg / day.
  • Table II shows the mean parasitaemia (percentage of infected erythrocytes) observed on the fourth day after infection.
  • the curative dose is the first dose where all the mice in the batch survive.
  • FIGURE 1 shows the percentage of survival of the animals from the fifth day after infection.
  • the survival time of the animals is improved by the associated administration of suboptimal doses of compounds (ferroquine at a dose of 3 mg / kg / day and artesunate at a dose of 6 mg / kg / day). day for 4 days) compared to separate administrations (ferroquine at a dose of 3 mg / kg / day or artesunate at a dose of 6 mg / kg / day for 4 days).

Abstract

L'invention a pour objet une association, qui comprend de la ferroquine, sous forme de base libre, de sel, d'hydrate ou de solvat, et un dérivé d'artémisinine. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant de la ferroquine, sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'au moins un dérivé d'artémisinine. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une telle association pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention du paludisme. L'invention a enfin pour objet un kit pour le traitement ou la prévention du paludisme.

Description

ASSOCIATION ENTRE LA FERROQUINE ET UN DERIVE D'ARTEMISININE POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME
La présente invention se rapporte à une nouvelle association de principes actifs antipaludiques, à savoir la ferroquine et un dérivé d'artémisinine, ainsi qu'à une composition pharmaceutique comprenant une telle association, utile pour le traitement et/ou la prévention du paludisme.
Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche annuellement plus de 500 millions de personnes, parmi lesquelles 3 millions décèdent chaque année. Ce fléau touche principalement l'Afrique sub-saharienne, l'Asie du Sud-Est et l'Amérique Latine.
Quatre types de parasites du genre Plasmodium (P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale), véhiculés par les moustiques Anophèles, propagent le paludisme. Le Plasmodium falciparum, largement répandu en Afrique, est le parasite le plus virulent et est responsable des formes mortelles de la maladie.
La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, parmi lesquels la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine, la méfloquine, l'amodiaquine ou encore la pyriméthamine.
Isolée en 1972 de la plante Artemisia annua (qinghaosu), utilisée depuis des siècles en Chine, l'artémisinine présente une puissante activité antipaludique. Des dérivés aux propriétés pharmacologiques améliorées, tels que l'artéméther, l'artééther et l'artésunate sont aussi commercialisés.
L'artémisinine et ses dérivés font aujourd'hui partie des principes actifs les plus efficaces contre le Plasmodium falciparum. Cependant, l'utilisation d'artésimine ou de ses dérivés en monothérapie pourrait être un facteur causal de sélection de souches parasitaires résistantes. La communauté scientifique préconise maintenant l'utilisation d'associations de principes actifs, et en particulier d'associations de l'artémisine ou de ses dérivés avec d'autres principes actifs antipaludiques. Ces polythérapies, nommées ACT (Artemisinin- based Combination Thérapies), sont recommandées depuis 2002 par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Elles offrent de multiples avantages : amélioration de l'efficacité thérapeutique sur les souches résistantes, protection des deux principes actifs contre l'apparition de résistance, réduction de la transmission de la maladie et de la propagation des résistances.
L'association entre l'artéméther et la luméfantrine, commercialisée sous la dénomination Coartem®, a par exemple été proposée, ainsi que l'association entre l'artésunate et l'amodiaquine (Arsucam®). En accord avec la stratégie appuyée par l'OMS, la recherche de nouvelles associations de principes actifs antipaludiques doit être poursuivie.
Parmi les différents principes actifs antipaludiques décrits dans la littérature, la ferroquine est une molécule active contre les souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine. La ferroquine, aussi dénommée ferrocène-chloroquine ou ferrochloroquine, correspond à la 7-chloro-4[({2-[(Λ/,Λ/-diméthyl- amino)méthyl]ferrocényl}méthyl)amino]quinoléine. Il s'agit d'un dérivé de 4-aminoquinoléine couplé à un noyau ferrocène. Cette molécule est décrite notamment dans le brevet EP 0 824 536 et dans J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718, Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42, 540-544, J. Org. Chem., 1999, 589, 59-65 et J. Organometallic Chem., 2004, 689, 4678-4682.
Alors que l'association entre la chloroquine et l'artésunate n'atteint pas des niveaux d'efficacité satisfaisants (Am. J. Trop. Med. Hyg., 2003, 69(1), 19-25 et Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiène, 2003, 97, 429-433) et peut induire l'apparition de souches résistantes, notamment à la chloroquine, on a maintenant trouvé, de manière surprenante, qu'une association entre la ferroquine et un dérivé d'artémisinine, en particulier l'artésunate, l'arthéméther ou l'artééther, était efficace pour le traitement et/ou la prévention du paludisme et notamment pour anticiper et réduire, voire éviter le développement de souches parasitaires résistantes aux deux principes actifs, lorsque ces derniers sont administrés en monothérapie.
La présente invention a donc pour objet une nouvelle association entre la ferroquine (molécule (I) représentée ci-dessous sous forme de base libre et où Fe représente un noyau ferrocène) et un dérivé d'artémisinine.
(I) Dans les associations selon l'invention, la ferroquine peut se présenter sous forme de base libre, mais également sous forme de sel, d'hydrate ou de solvat (ces derniers étant définis comme des associations ou des combinaisons de la ferroquine avec, respectivement, une ou plusieurs molécules d'eau ou de solvant). On utilise avantageusement la ferroquine sous forme de base libre.
Le dérivé d'artémisinine présent dans les associations selon l'invention consiste avantageusement en l'artésunate (II) ou l'artéméther (III) : .
Figure imgf000004_0001
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, une association entre la ferroquine (I) et un dérivé d'artémisinine, avantageusement l'artésunate (II) ou l'artéméther (III).
Une telle composition pharmaceutique contient des doses thérapeutiquement efficaces de ferroquine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'au moins un dérivé d'artémisinine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies orale, rectale et injectable.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange les ingrédients actifs avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques, tels que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la silice, la gomme arabique, le mannitol, le cellulose microcristalline, Phydroxypropyl-méthylcellulose, le croscarmellose ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières adaptées à l'enrobage. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, telles que la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
On peut également obtenir une préparation sous forme de gélules en mélangeant les ingrédients actifs avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Par voie orale, les doses journalières en chacun des deux principes actifs de l'association selon l'invention sont les suivantes :
- ferroquine : entre 50 et 1600 mg, de préférence entre 200 et 1200 mg, de façon encore préférée entre 400 et 800 mg par personne et par jour ; - dérivé d'artémisinine : entre 1 et 10 mg/kg/jour, de préférence entre 2 et 6 mg/kg/jour, de façon encore préférée environ 4 mg/kg/jour.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
L'association selon l'invention est destinée à être administrée pendant 3 jours consécutifs, en une ou plusieurs prises quotidiennes de chacun des deux principes actifs, de préférence une seule prise par jour. Ce temps de traitement limité à 3 jours est particulièrement avantageux, en comparaison des 7 jours préconisés pour une monothérapie par les dérivés d'artémisinine, en ce qu'il permet une meilleure observation du traitement par les patients, évitant ainsi les arrêts prématurés du traitement qui induisent à long terme une résistance du parasite.
L'administration de chacun des deux principes actifs peut être effectuée de façon simultanée, ou bien séparée ou étalée dans le temps (administration séquentielle).
Lorsque l'administration est effectuée de façon simultanée, les deux principes actifs peuvent être réunis au sein d'une forme pharmaceutique unique (combinaison fixe), tel que dans un comprimé ou une gélule adaptés à l'administration orale. Les deux principes actifs de l'association selon l'invention peuvent également, que leur administration soit simultanée ou non, être présents dans des formes pharmaceutiques distinctes. A cet effet, les associations selon l'invention peuvent se présenter sous forme de kit comprenant, d'une part, la ferroquine ou un sel, hydrate ou solvat de la ferroquine, et, d'autre part, au moins un dérivé d'artémisinine tel que l'artésunate ou l'artéméther, ladite ferroquine et ledit dérivé d'artémisinine étant dans des compartiments distincts et étant destinés à être administrés de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps (administration séquentielle).
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de la ferroquine sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Ferroquine 50 mg
Mannitol 224 mg
Croscaramellose sodique 6 mg
Amidon de maïs 15 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
Egalement à titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'artésunate sous forme de comprimé peut comprendre 50 ou 100 mg d'artésunate et des excipients usuels, par exemple du lactose, du croscarmellose, de la silice colloïdale anhydre, de la cellulose microcristalline et du stéarate de magnésium.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement et/ou de prévention du paludisme qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose thérapeutiquement efficace de ferroquine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'une dose thérapeutiquement efficace d'au moins un dérivé d'artémisinine, lesdites doses étant administrées de façon simultanée ou bien séquentielle audit patient, comme cela est décrit précédemment.
L'association selon l'invention a fait l'objet de tests biochimiques in vivo chez la souris infectée par un plasmodium de type Plasmodium falciparum (souche Plasmodium vinckei vinckei), permettant de mettre en évidence son efficacité pour le traitement du paludisme.
Les tests ci-dessous, réalisés avec de l'artésunate, sont donnés à titre d'exemple. Les dérivés d'artémisinine ayant tous en commun le même métabolite (la dihydroartémisinine) et une demie-vie courte, les résultats de ces tests, obtenus pour l'artésunate, sont généralisables aux autres dérivés d'artémisinine tels que l'artéméther ou Partééther.
Mesure de l'activité in vivo chez la souris infectée par Piasmodium Vinckei de la ferroquine, de l'artésunate et de l'association des deux composés
1. Description du test in vivo utilisé
On inocule à des souris femelles de type « Swiss », âgées de huit semaines et un jour des parasites de type Plasmodium vinckei vinckei (Rodhain, 1952). Les souris sont au préalable, acclimatées pendant deux semaines. Les souris sont nourries et boivent ad libitum.
La souche Plasmodium vinckei vinckei est maintenue par infection hebdomadaire chez la souris par 107 érythrocytes parasités suspendus dans un tampon phosphate salin (0,9%).
Au premier jour de traitement (JO), une heure après l'infection (107 érythrocytes parasités suspendus dans un tampon phosphate salin (0,9%)), on administre à l'animal, par voie orale, selon le cas, de la ferroquine, de l'artésunate ou un mélange des deux principes actifs. Cette administration est répétée les trois jours suivants (J 1 à J3) (Peter, 1987). Lors de l'administration combinée des deux produits l'artésunate est administrée en premier, la ferroquine est administrée en second, 45 minutes après. Au quatrième jour, on effectue un frottis du sang prélevé au niveau de la queue de la souris. On fixe l'échantillon sur une plaque. On compte au microscope le nombre de cellules sanguines parasitées. La parasitémie est exprimée en pourcentage d'érythrocytes infectés présents dans le prélèvement sur un échantillon de 1000 cellules, six ou sept souris sont utilisées par dose. Les souris pour lesquelles le frottis à J4 ne révèle aucune trace de parasites seront contrôlées à nouveau au 10ième, 17ièmβ, 24ième, 31ième, 38ième, 45ième, 52ième et 59ième jour afin de détecter une possible recrudescence des parasites.
Préparation des suspensions de dilutions et d'administration des composés
- Préparation de la suspension de ferroquine (ferroquine issue de Sanofi-Synthélabo, lot MY18.0088)
On mélange de la ferroquine avec de la méthylcellulose (0/5 (w/w)) et du Polysorbate 80 (0/5 (w/w)). La préparation est stable au moins 7 jours, dans l'obscurité, au froid (4°C) et 4 heures à température ambiante. La suspension finale de ferroquine a une concentration variant entre 0,1 et 100 mg/mL.
- Préparation de la suspension d'artésunate (artésunate issue de Sanofi-Synthelabo, lot 1.04) On mélange de l'artésunate avec de la méthylcellulose (0/5 (w/w)) et du Polysorbate 80 (0/5 (w/w)). La préparation est stable pendant 4 heures, dans l'obscurité et à température ambiante. La suspension finale d'artésunate a une concentration variant entre 0,8 et 20 mg/mL.
2. Détermination des CUn et des doses curatives de l'artésunate et de la ferroquine administrés séparément
Méthode de détermination des Clgo
La Cl50 est définie comme la concentration en mg/kg/jour qui inhibe la parasitémie sanguine de 50% au quatrième jour (J4) après infection (JO) et quatre jours de traitement (J0,J1 ,J2,J3). Le 0% d'inhibition correspond à la moyenne des parasitémies observées chez les souris infectées non traitées. Le 100% d'inhibition correspond à une parasitémie très faible ou nulle, inférieure à 0,1%. Les Cl50 sont déterminés par interpolation linéaire de la courbe dose réponse représentée en logarithme des concentrations.
La Cl50 de la ferroquine est déterminée après administration de concentrations comprises entre 1 et 10 mg/kg/jour. Les concentration utilisées sont 0 ; 1 ; 1 ,47 ; 2,1 ; 3,2 ; 4,6 ; 6,8 et 10 mg/kg/joùr pendant 4 jours.
La Cl50 de l'artésunate est déterminée après administration de concentrations comprises entre 1 et 15 mg/kg/jour. Les concentrations utilisées sont 0 ; 1 ; 1,6 ; 2,5 ; 3,9 ; 6,1 ; 9,5 et 15 mg/kg/jour pendant 4 jours.
Les Cl50 obtenues sont présentées dans le tableau I qui suit :
Tableau
Figure imgf000009_0001
Pour la ferroquine la dose curative est de 10 mg/kg/jour.
Pour Partésunate la dose curative n'a pas été atteinte dans cette étude et est donc supérieure à 15 mg/kg/jour.
Il est important d'effectuer l'étude d'interaction avec des doses non curatives (sub-optimales) en artésunate et ferroquine, donc proches des Cl50 obtenues avec les deux composés étudiés séparément. La ferroquine a une dose curative (survie totale des souris traitées) proche de la Cl50. Pour l'artésunate, l'écart entre la dose curative et la Cl50 est plus élevé et on peut donc utiliser une dose supérieure à la Cl50. Des administrations conjointes et séparées de 3mg/kg/jour pour la ferroquine et 6 mg/kg/jour pour l'artésunate, pendant 4 jours ont donc été considérées lors de l'étude d'association.
3. Mesure de l'activité antimalariale de l'association ferroquîne/artesunate sur une souche de parasite Plasmodium vinckei vinckei in vivo
3.1. Détermination du pourcentage de parasitémie
Des administrations associées et séparées de 3 mg/kg/jour pour la ferroquine et
6 mg/kg/jour pour l'artésunate, pendant 4 jours ont été réalisées sur des souris infectées, en comparaison avec un lot n'ayant pas reçu de traitement. Le tableau II indique les parasitémies moyennes (pourcentage d'érythrocytes infectés) observées au quatrième jour après l'infection. Tableau II
Figure imgf000010_0001
Comme indiqué dans le tableau II, l'administration associée de la ferroquine à la dose de 3 mg/kg/jour et de l'artesunate à la dose de 6 mg/kg/jour pendant 4 jours permet de réduire significativement la parasitémie des animaux infectés par rapport à l'administration séparée des deux produits.
3.2. Détermination de la mortalité des souris
Chaque jour à partir du jour 5 après l'infection le nombre de souris mortes est compté pour déterminer le pourcentage de mortalité (nombre de souris mortes rapporté au nombre de souris du lot considéré). La dose curative est la première dose où toutes les souris du lot survivent.
La FIGURE 1 présente le pourcentage de survie des animaux à partir du cinquième jour après l'infection.
Comme le montre la FIGURE 1, le délai de survie des animaux est amélioré par l'administration associée de doses sub-optimales en composés (ferroquine à la dose de 3 mg/kg/jour et artésunate à la dose de 6 mg/kg/jour pendant 4 jours) par rapport aux administrations séparées (ferroquine à la dose de 3 mg/kg/jour ou artésunate à la dose de 6 mg/kg/jour pendant 4 jours).
Les résultats obtenus in vivo chez la souris infectée par P. vinckei vinckei démontrent clairement l'absence d'antagonisme entre les. deux principes actifs, .et prouvent que l'association selon l'invention, de l'artesunate (ou d'un dérivé d'artémisinine en général) et de la ferroquine est avantageuse pour le traitement du paludisme.

Claims

REVENDICATIONS
1. Association, qui comprend en tant que principes actifs la ferroquine, sous forme de base libre, de sel, d'hydrate ou de solvat, et un dérivé d'artémisinine.
2. Association selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le dérivé d'artémisinine consiste en Partésunate, l'artééther ou l'artéméther.
3. Association selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé d'artémisinine consiste en l'artésunate ou l'artéméther.
4. Association selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la dose journalière de ferroquine est comprise entre 50 et 1600 mg, de préférence entre 200 et 1200 mg et de préférence entre 400 et 800 mg, par personne et par jour.
5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la dose journalière de dérivé d'artémisinine est comprise entre 1 et 10 mg/kg/jour, de préférence entre 2 et 6 mg/kg/jour et de préférence environ 4 mg/kg/jour.
6. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée pendant une période de 2 à 4 jours consécutifs.
7. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que chacun des principes actifs est destiné à être administré de façon simultanée ou séquentielle.
8. Composition pharmaceutique comprenant des doses thérapeutiquement efficaces de ferroquine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat de la ferroquine, et d'au moins un dérivé d'artémisinine, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le dérivé d'artémisinine consiste en l'artésunate, l'artééther ou l'artéméther.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 ou
9, caractérisée en ce que le dérivé d'artémisinine consiste en Partésunate ou l'artéméther.
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à
10, caractérisée en ce qu'elle est adaptée à l'administration orale, rectale ou injectable.
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à
11 , caractérisée en ce qu'elle est utile pour le traitement et/ou la prévention du paludisme.
13. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention du paludisme.
14. Kit pour le traitement ou la prévention du paludisme comprenant, d'une part, la ferroquine ou un sel, hydrate ou solvat de la ferroquine, et, d'autre part, au moins un dérivé d'artémisinine, ladite ferroquine et ledit dérivé d'artémisinine étant dans des compartiments distincts et étant destinés à être administrés de façon simultanée ou séquentielle.
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