TWI387456B - 用於治療瘧疾之二茂鐵氯奎（ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ）及黃花蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）衍生物之組合 - Google Patents

用於治療瘧疾之二茂鐵氯奎（ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ）及黃花蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）衍生物之組合 Download PDF

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Description

用於治療瘧疾之二茂鐵氯奎(ferroquine)及黃花蒿素(artemisinin)衍生物之組合
本發明係關於一種抗瘧疾活性成份之新穎組合，即，二茂鐵氯奎及一種黃花蒿素衍生物，且亦係關於一種包含該組合之醫藥組合物，其適用於治療及/或預防瘧疾。
瘧疾係一種世界上主要的傳染性死亡原因且每年感染超過5億人，每年其中三百萬人死亡。該災難主要侵襲撒哈拉沙漠以南之非洲、東南亞及拉丁美洲。
瘧原蟲(Plasmodium )屬之四種類型寄生蟲(惡性瘧原蟲(P.falciparum )，三日瘧原蟲(P.malariae )，間日瘧原蟲(P.vivax )及卵型瘧原蟲(P.ovale ))(經瘧蚊傳輸)傳播瘧疾。惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )，其在非洲廣泛傳播，係最具毒性之寄生蟲且係造成該疾病致命形式之原因。
最近幾年觀察到的該疾病之急劇增多係歸因於幾個因素，其中之一係很多株之惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )對通常使用的諸如氯奎、甲氟喹、阿莫地喹及息瘧定之藥品之抵抗。
1972年由黃花蒿(Artemisia annua )(青蒿素(qinghaosu))植物中分離，且在中國使用了幾百年，黃花蒿素具有強大的抗瘧疾活性。具有增進之醫藥學特性之衍生物，例如蒿甲醚、蒿***及青蒿琥酯亦可由市場購得。
黃花蒿素及其衍生物係如今最有效之抗惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )活性成份中者。然而，在單藥治療中使用黃花蒿素及其衍生物可係選擇抗性寄生株之一個引起因素。
科學界現推薦使用活性成份之組合，且尤其係黃花蒿素或其衍生物與其他抗瘧疾活性成份之組合。該等多藥治療，被稱作ACT(基於黃花蒿素之組合療法)，自2000年起已由世界衛生組織(WHO)推薦。其提供多個優勢：對抗性株之治療功效得以改進、保護該兩種活性成份免受所出現之抗性之影響、減少疾病傳佈及抗性傳播。
如同已提出青蒿琥酯及阿莫地喹之組合(Arsucam)，已(例如)提出蒿甲醚及苯芴醇之組合，其以Coartem之名稱市售。
根據由WHO支持之策略，必須繼續尋找抗瘧疾活性成份之新穎組合。
在文獻所述各種抗瘧疾活性成份中，二茂鐵氯奎係一種對惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )之氯奎抗性株具有活性之分子。二茂鐵氯奎，亦稱做二茂鐵－氯奎或含鐵氯奎，對應於7－氯－4－[({2－[(N,N－二甲基－胺基)甲基]二茂鐵基}甲基)胺基]喹啉。其係4－胺基喹啉與二茂鐵環偶合之衍生物。詳言之，該分子在專利EP 0 824 536及J.Med.Chem.,1997,40,3715－3718,Antimicrob.Agents Chemother.,1998,42,540－544,J.Org.Chem.,1999,589,59－65及J.Organometallic Chem.,2004,689,4678－4682中說明。
儘管氯奎及青蒿琥酯之組合不能達到滿意水平之功效(Am.J.Trop.Med.Hyg.,2003,69(1) ,19－25及Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene,2003,97,429－433)並可誘使抗性株出現，特別是氯奎－抗性株。目前已令人驚訝地發現，二茂鐵氯奎及一種黃花蒿素衍生物，特別是詳言之青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿***，之組合對治療及/或預防瘧疾有效，且尤其用於預測及降低或甚至避免在投藥後者作為單藥治療時對該兩活性成份具有抗性之寄生株之發展。
因此，本發明之一目標係二茂鐵氯奎(分子(I)，其於下文以游離鹼形式表示且其中Fe代表二茂鐵)及一種黃花蒿素衍生物之新穎組合。
根據本發明之組合中，二茂鐵氯奎可以游離鹼形式，亦可以鹽、水合物或溶劑合物形式存在(後者分別定義為二茂鐵氯奎與一或多個水或溶劑分子之締合或組合)。較有利地以游離鹼形式使用二茂鐵氯奎。
存在於根據本發明之組合中之黃花蒿素衍生物較有利地由青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)組成：
本發明之目標亦係一醫藥組合物，其包括二茂鐵氯奎(I)及一種黃花蒿素衍生物之組合作為活性成份，其中該黃花蒿素衍生物較有利為青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)。
該醫藥組合物含有治療有效劑量之二茂鐵氯奎，或二茂鐵氯奎之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種黃花蒿素衍生物，亦及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。依據醫藥形式及所需投藥方法，該等賦形劑選自熟習此項技術者所知之通常賦形劑。
適宜之單位投藥形式包含諸如錠劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液之經口投藥形式，用於舌下、口腔、氣管內、眼內或鼻內投藥之形式，或藉由吸入之投藥，局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式，直腸投藥形式及植入形式。為局部施用，根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠、膏劑或洗液使用。
較佳投藥路徑係經口投藥、直腸投藥及注射投藥。
例如，當製備錠劑形式之固體組合物時，活性成份與一或多個醫藥賦形劑，例如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、矽石、***樹膠、甘露糖醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或其類似物混合。該等錠劑可用蔗糖、纖維素衍生物或其他適用於塗覆之材料塗覆。該等錠劑可藉由諸如直接壓錠、乾式造粒、濕式造粒或熱熔之各種技術製造。
亦可藉由將該等活性成份與稀釋劑混合且將所得混合物注入軟或硬膠囊以得到膠囊形式之製劑。
對於非經腸投藥，可使用水懸浮液、等張鹽水溶液或無菌可注射溶液，其含有醫藥學上相容之分散劑及/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
用於經口投藥，根據本發明之組合之該兩種活性成份之各自每日劑量如下：－二茂鐵氯奎：每人每天50及1600 mg間，較佳為200及1200 mg間，更佳為400及800 mg間；－黃花蒿素衍生物：1及10毫克/公斤/日之間，較佳為2及6毫克/公斤/日之間，更佳為約4毫克/公斤/日。
特定狀況下使用較高或較低劑量可能係適宜的；該等劑量未脫離本發明之範圍。根據通常實務，各病人之適宜劑量係由其醫師根據投藥方法、該病人之體重及反應而確定。
根據本發明之組合用以連續3天投藥，使用該兩種活性成份各自一或多個日劑量，較佳每天使用單次劑量。與使用黃花蒿素衍生物之單藥治療推薦之7天相比，該限於3天之治療期係尤其有利，其允許病人較好地堅持該治療，因此避免治療過早中斷，從長遠觀點看，避免誘使寄生蟲之抗性。
該兩種活性成份任一者之投藥可同時進行，或分別或分時段(相繼用藥)進行。
當投藥同時進行時，該兩種活性成份可組合在一單一醫藥形式內(固定組合)，例如適於經口投藥之錠劑或膠囊。
無論其投藥是否同時進行，根據本發明之組合之該兩種活性成份亦可存在於不同醫藥形式中。為此效果，根據本發明之組合可為套組形式，其包含，第一，二茂鐵氯奎或二茂鐵氯奎之鹽、水合物或溶劑合物及，第二，至少一種諸如青蒿琥酯或蒿甲醚之黃花蒿素衍生物，該二茂鐵氯奎及該黃花蒿素衍生物在不同隔區內，且用以同時投藥、分別或分時段投藥(相繼投藥)。
舉例而言，錠劑形式二茂鐵氯奎之單位投藥形式可包含以下成份：二茂鐵氯奎 50 mg甘露糖醇 224 mg交聯羧甲基纖維素鈉 6 mg玉米澱粉 15 mg羥丙基甲基纖維素 2 mg硬脂酸鎂 3 mg
亦舉例而言，錠劑形式青蒿琥酯之單位用藥形式可包含50或100 mg之青蒿琥酯及通常賦形劑，例如乳糖、交聯羧甲纖維素、無水矽膠、微晶纖維素及硬脂酸鎂。
本發明之目標亦為一種治療及/或預防瘧疾之方法，其包含對病人施用治療有效量之二茂鐵氯奎，或二茂鐵氯奎之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，及治療有效劑量之至少一種黃花蒿素衍生物，如前文所述，該等劑量可同時或連續投藥給該病人。
根據本發明之組合係感染惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )型之瘧原蟲(vinckei 氏vinckei 氏瘧原蟲(Plasmodium vinckei vinckei )株)之小鼠活體內生物化學測試之目標，使得可證明其治療瘧疾之效力。
下述使用青蒿琥酯進行之測試係為舉例而給出。因為黃花蒿素衍生物均具有相同之代謝產物(二氫黃花蒿素)及共同之短半衰期，所以該等對青蒿琥酯所得之測試結果，可推廣至其他諸如蒿甲醚或蒿***之黃花蒿素衍生物。
二茂鐵氯奎、青蒿琥酯及該兩種化合物之組合在感染vinckei 氏瘧原蟲小鼠活體內活性之測量 1.所用活體內測試說明
雌性"瑞士"小鼠，年齡為八週零一天，接種vinckei 氏vinckei 氏瘧原蟲型寄生蟲(Rodhain,1952)。該等小鼠預先馴化兩週。該等小鼠隨意給以飲食。
該Vinckei 氏vinckei 氏瘧原蟲株藉由每週使用107 懸浮於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(0.9%)中之寄生紅血球感染而保持於小鼠體內。
在治療第一天(D0)，感染後一小時(107 懸浮於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(0.9%)中之寄生紅血球)，適當地對該動物經口投藥二茂鐵氯奎、青蒿琥酯或該兩種活性成份之混合物。在隨後三天(D1至D3)重複該投藥(Peter,1987)。該兩種產品組合投藥時，首先投藥青蒿琥酯，其次45分鐘後投藥二茂鐵氯奎。在第四天，自該小鼠尾部取一血液塗片。該樣品固定於一培養盤上。在顯微鏡下對寄生血細胞數目計數。使用樣品中被感染紅血球與1000個細胞樣品之百分比表示寄生蟲血症。每一劑量使用6或7隻小鼠。
第四日塗片顯示沒有寄生蟲之小鼠，將在第10日、17日、24日、31日、38日、45日、52日及59日再次檢驗以檢測任何可能之寄生蟲增長。
稀釋及用於該等化合物投藥之懸浮液製備
－二茂鐵氯奎懸浮液製備 (二茂鐵氯奎來自Sanofi－Synthlabo，批次MY18.0088)將二茂鐵氯奎與甲基纖維素(0/5(w/w))及聚山梨醇酯80(0/5(w/w))混合。該產物在黑暗、冷藏(4℃)下穩定至少7天，且室溫下穩定4小時。二茂鐵氯奎最終懸浮液濃度在0.1及100 mg/ml間。
－青蒿琥酯懸浮液製備 (青蒿琥酯來自Sanofi－Synthelabo，批次1.04)將青蒿琥酯與甲基纖維素(0/5(w/w))及聚山梨醇酯80(0/5(w/w))混合。該產物在黑暗及室溫下穩定4小時。青蒿琥酯最終懸浮液濃度在0.8及20 mg/ml間。
2.分別投藥青蒿琥酯及二茂鐵氯奎之IC 50 值及治療劑量之確定
IC 50 值確定方法 IC5 0 係定義為感染後(D0)第四天(D4)及治療四天(D0,D1,D2,D3)抑制寄生蟲血症50%之濃度，以毫克/公斤/日表示。0%抑制對應於在未經治療之感染小鼠中觀察到之平均寄生蟲血症。100%抑制對應於非常低或零寄生蟲血症，小於0.1%。IC5 0 值係藉由以濃度對數表示之劑量響應曲線之線性內插法確定。
二茂鐵氯奎之IC5 0 值係經投藥1及10毫克/公斤/日間之濃度後確定。該等使用濃度係0、1、1.47、2.1、3.2、4.6、6.8及10毫克/公斤/日，使用4天。
青蒿琥酯之IC5 0 值係經投藥1及15毫克/公斤/日間之濃度後確定。該等使用濃度係0、1、1.6、2.5、3.9、6.1、9.5及15毫克/公斤/日，使用4天。
所得IC5 0 值在下表I中給出： 對於二茂鐵氯奎，治療劑量係10毫克/公斤/日。對於青蒿琥酯，在該研究中未到達治療劑量且因此大於15毫克/公斤/日。
使用非治療(亞最佳)劑量之青蒿琥酯及二茂鐵氯奎進行相互作用研究很重要，其因此接近分別使用該兩種化合物研究所得之IC5 0 值。
二茂鐵氯奎具有接近IC5 0 值之治療劑量(經治療小鼠全部存活)。對於青蒿琥酯，治療劑量及IC5 0 值間之差異較大且因此可使用大於IC5 0 值之劑量。因此在組合研究中考慮聯合及分別投藥二茂鐵氯奎3毫克/公斤/日及青蒿琥酯6毫克/公斤/日，使用4天。
3.該二茂鐵氯奎/青蒿琥酯組合物對一株Vinckei 氏vinckei 氏瘧原蟲寄生蟲之活體內抗瘧疾活性測量 3.1寄生蟲血症百分比確定
對於經感染小鼠進行組合及分別投藥3毫克/公斤/日之二茂鐵氯奎及6毫克/公斤/日之青蒿琥酯歷經4天，與一組未接受治療之小鼠對照。表II顯示在感染後第四天觀察到的平均寄生蟲血症(受感染紅血球之百分數)。
如表II所示，組合投藥3毫克/公斤/日劑量之二茂鐵氯奎及6毫克/公斤/日劑量之青蒿琥酯歷經4天，使得與分別投藥該兩種產品相比可顯著降低經感染動物之寄生蟲血症。
3.2小鼠死亡率確定
感染5天後，每天計數死亡小鼠數目以確定死亡百分數(死亡小鼠數目比所考量組之小鼠數目)。治療劑量係該組所有小鼠存活之第一劑量。
圖1顯示感染後第五天起該等動物之存活百分比。
如圖1所示，與分別投藥(二茂鐵氯奎劑量3毫克/公斤/日或青蒿琥酯劑量6毫克/公斤/日，使用4天)相比，該等動物之存活期藉由組合投藥亞最佳劑量之化合物(二茂鐵氯奎劑量3毫克/公斤/日及青蒿琥酯劑量6毫克/公斤/日，使用4天)而得到提高。
由感染Vinckei 氏vinckei 氏瘧原蟲小鼠之活體內試驗得到之結果清楚顯示在該兩種活性成份中沒有拮抗性，且證明青蒿琥酯(或通常之黃花蒿素衍生物)及二茂鐵氯奎之根據本發明之組合對治療瘧疾係有利的。
圖1顯示感染後第五天起該等動物之存活百分比。

Claims (29)

  1. 一種組合，其包含游離鹼、鹽、水合物或溶劑合物形式之二茂鐵氯奎(ferroquine)及黃花蒿素(artemisinin)衍生物作為活性成份。
  2. 如請求項1之組合，其特徵在於該黃花蒿素衍生物由青蒿琥酯(artesunate)、蒿***(arteether)或蒿甲醚(artemether)組成。
  3. 如請求項1之組合，其特徵在於該黃花蒿素衍生物由青蒿琥酯或蒿甲醚組成。
  4. 如請求項1之組合，其特徵在於二茂鐵氯奎之每日劑量係每人及每天50與1600 mg之間。
  5. 如請求項1之組合，其特徵在於二茂鐵氯奎之每日劑量係每人及每天在200與1200 mg之間。
  6. 如請求項1之組合，其特徵在於二茂鐵氯奎之每日劑量係每人及每天在400與800 mg之間。
  7. 如請求項1至3中任一項之組合，其特徵在於黃花蒿素衍生物之每日劑量係在1與10毫克/公斤/日之間。
  8. 如請求項1至3中任一項之組合，其特徵在於黃花蒿素衍生物之每日劑量係在2與6毫克/公斤/日之間。
  9. 如請求項1至3中任一項之組合，其特徵在於黃花蒿素衍生物之每日劑量係約4毫克/公斤/日。
  10. 如請求項1至6中任一項之組合，其特徵在於其用以在一段連續2至4天之時間內投藥。
  11. 如請求項7之組合，其特徵在於其用以在一段連續2至4天 之時間內投藥。
  12. 如請求項8之組合，其特徵在於其用以在一段連續2至4天之時間內投藥。
  13. 如請求項9之組合，其特徵在於其用以在一段連續2至4天之時間內投藥。
  14. 如請求項1至6中任一項之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  15. 如請求項7之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  16. 如請求項8之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  17. 如請求項9之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  18. 如請求項10之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  19. 如請求項11之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  20. 如請求項12之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  21. 如請求項13之組合，其特徵在於該等活性成份之每一者係用以同時或連續投藥。
  22. 一種醫藥組合物，其包含治療有效劑量之二茂鐵氯奎，或二茂鐵氯奎之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，及至少一種黃花蒿素衍生物，亦及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其特徵在於該黃花蒿素衍生物由青蒿琥酯、蒿***或蒿甲醚組成。
  24. 如請求項22之醫藥組合物，其特徵在於該黃花蒿素衍生物由青蒿琥酯或蒿甲醚組成。
  25. 如請求項22至24中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其 適於經口、經直腸或注射投藥。
  26. 如請求項22至24中 任一項之醫藥組合物，其特徵在於其適用於治療及/或預防瘧疾。
  27. 如請求項25之醫藥組合物，其特徵在於其適用於治療及/或預防瘧疾。
  28. 一種如請求項1至21中任一項之組合之用途，其用於製備一用於治療或預防瘧疾之藥品。
  29. 一種治療或預防瘧疾之套組，其包含第一，二茂鐵氯奎或二茂鐵氯奎之鹽、水合物或溶劑合物及，第二，至少一種黃花蒿素衍生物，該二茂鐵氯奎及該黃花蒿素衍生物在不同間隔區內且用以同時或連續投藥。
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