WO2006006736A1 - ビカルタミドの晶析方法 - Google Patents

ビカルタミドの晶析方法 Download PDF

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WO2006006736A1
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bicalutamide
crystals
particle size
water
acetone
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Tadashi Katsura
Tadashi Mizuno
Nobushige Itaya
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for crystallization of bicalutamide and a bicalutamide crystal having a particle size distribution excellent in formulation.
  • Akita
  • EP1462442-A US2004 / 0044249A1, etc.
  • Bicalutamide preparations are provided as tablets and capsules, but these preparations need to be strictly controlled to ensure that bicalutamide exerts its medicinal effects stably.
  • the particle size and specific surface area of bicalutamide crystals used as the active ingredient greatly affect the drug efficacy and side effects, it is expected that it is important to use bicalutamide crystals with an appropriate particle size and specific surface area. Accordingly, it is desired to develop bicalutamide crystals having such an appropriate particle size and specific surface area, and a method for efficiently producing such crystals.
  • US2004 / 0044249A1 describes a method of crystallizing bicalutamide by adding acetone to a bicalutamide crystal aqueous suspension until the bicalutamide crystal is dissolved and then allowing to stand at room temperature. Yes.
  • this method it is expected that the amount of the solvent for completely dissolving the bicalutamide crystals increases and the efficiency is poor, and the recovery rate is expected to deteriorate due to the large amount of the solvent.
  • the crystal size of the crystals obtained is large, and like EP1462442-A, it is difficult to say that this is a method for efficiently producing appropriate bicalutamide crystals. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a bicalutamide crystal having a specific particle size distribution and specific surface area, and to provide a new crystallization method for efficiently producing such a bicalutamide crystal. That is, to provide a specific form of bicalutamide crystals, and to provide a method for obtaining bicalutamide that is economical, excellent in quality stability, and industrially practical.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies to solve the above problems.
  • the present invention is as follows.
  • a method for crystallizing bicalutamide comprising adding an acetone solution containing bicalutamide to water.
  • ⁇ 3> The method according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the amount of water is 0.5 to L0 g per 1 g of acetone.
  • ⁇ 4> The method according to any one of 1> Karaku 3>, wherein the temperature of water at the time of addition is 0-30.
  • Crystal of picartamide that can be obtained by a crystallization method that includes adding a caseone solution containing bicalutamide to water that is 25 to 10 ⁇ .
  • ⁇ 9> Described in ⁇ 7> or ⁇ 8>, which can be obtained by grinding the crystal obtained by the crystallization method obtained by a method including adding a solution of acetone containing bicalutamide to water once Bicalutamide crystals.
  • the bicalutamide crystallization method of the present invention includes adding an acetone solution containing bicalutamide to water.
  • An acetone solution containing bicalutamide (hereinafter sometimes referred to as the acetone solution) can be prepared, for example, by adding bicalutamide to an acetone solvent and dissolving it.
  • the amount of the caseone is usually 2 to 10 g, preferably 3 to 7 g, per 1 g of picalutamide.
  • the acetone solution is preferably maintained at 10-50 ° C, preferably 20-30 ° C, with heating as necessary.
  • the acetone solution is, for example, an acetone solution containing a low concentration of bicalutamide. It can also be obtained by concentrating the liquid. In this case, it may be concentrated so that the amount of acetone falls within the above range, for example. Further, it is preferable to keep the concentrated solution at a temperature of usually 10 to 50 ° C., preferably 20 to 30 ° C. so that bicalylamide crystals do not precipitate after the concentration.
  • water is usually used at 0 to 30 ° C, preferably 0 to 15 ° C, in order to obtain fine crystals.
  • the amount of water is usually 0.5 to 10 g, preferably 1 to 5 g, per 1 g of acetone.
  • a method of adding a acetone solution to water is adopted, so that the acetone concentration in water (crystal precipitation solution) increases with the addition of the aceton solution. If the amount of water in the final crystal precipitate after the addition of the acetone solution is 0.5 g or more per 1 g of acetone, satisfactory quality and yield of the bicalutamide crystals obtained can be obtained. It is.
  • the entire amount of water is charged in the container before adding the caseon solution. For example, half of the total amount is added before the acetone solution is added and the remainder is divided during the addition. You can also adopt the method of doing.
  • the water to which the acetone solution is added is not limited to water alone, as described above, and may be water as long as the quality and yield of the resulting bicalutamide crystals are satisfactory.
  • a solution from which the bicalutamide crystals obtained by adding the acetone solution are precipitated that is, an aqueous solution containing acetone, a dissolved amount of bicalutamide and precipitated bicalutamide crystals is also included.
  • the acetone solution may be added by inflow or dropwise addition.
  • the addition time depends on the scale, but is usually 10 minutes to 10 hours.
  • the stirring speed is not particularly limited as long as the acetone solution can be dispersed in water. However, for example, the stirring speed is preferably 20 to 500 rpm on a scale using a 20 O mL flask.
  • stirring is preferably continued.
  • Stirring is usually carried out in the range of 0 to 30 ° (:, preferably 0 to 15 ° C), and the stirring time is usually 10 minutes to 5 hours, more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the target bicalutamide crystal can be obtained by filtering the stirred solution.
  • Filtration method is not particularly limited, vacuum filtration, pressure filtration, centrifugal filtration Excessiveness can be performed alone or in combination.
  • the crystals may be washed with a mixture of acetone and water or water during filtration.
  • the collected crystals can be dried by ventilation drying, reduced pressure drying or the like.
  • the crystals of picaramide precipitated as described above can be controlled in a smaller particle size range compared to the conventional method.
  • the crystallization method of the present invention is important.
  • crystallization is performed by other procedures such as adding water to a bicalutamide aceton solution, bicalutamide crystals are obtained.
  • the particle size distribution increases.
  • the bicalutamide crystal obtained by the crystallization method of the present invention has a small particle size, it has a smaller particle size distribution range and a larger specific surface area range by simple grinding with less burden. Can lead to.
  • the pulverization method is not particularly limited, but is usually carried out by subdividing the solid with a powder mill. Examples of the pulverizer include a jet mill, a hammer crusher, a pole mill, and a disk crusher, either alone or in combination. A jet mill is preferable because a fine particle size can be obtained.
  • the Dp n is a unit indicating the granularity of the crystal, n represents 1 to 1 0 It can be a numerical value up to zero.
  • D p 1 Q is defined as the particle diameter at which the volume becomes 10% from the smallest particle size.
  • Surfactant (T r i t o n X— 1 0 0) Add about 5 g of water l O O OmL and mix well. Add 0.1 ⁇ g of bicalutamide to this solution, sonicate for 15 minutes, and filter with a 0.45 ⁇ membrane filter to make a dispersion medium. Clean and replace the flow path of the dispersion unit and measuring device with a dispersion medium, and measure the pack ground. Next, weigh about 0.05 g of bicalutamide crystals to be measured, add 2 OmL of dispersion medium to make a suspension, and sonicate for 5 minutes.
  • Dispersion unit agitation speed 2 3 0 0 r p m
  • such bicalutamide crystals have a specific surface area of 1 to 5 m 2 / g, preferably 2 to 4 m 2 Zg, and are expected to be a drug substance having moderate absorbability and solubility. .
  • the specific surface area is defined as the surface area per 1 g of the particle, and means a value measured by the following method. (Specific surface area measurement method)
  • the particle size distribution and specific surface area of the obtained crystals were measured.
  • the powdering conditions are:
  • the specific surface area of the bicalutamide crystal obtained by one-time grinding was measured under the same conditions as described above using the above-mentioned COULTER TM SA3100 TM Series Surface Area and Pore Size Analyzers.
  • the specific surface area was 1.8 m 2 Zg when calculated at a relative pressure of about 0.05 to 0.2.
  • aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 OmL), and the organic layers were combined, washed with an aqueous solution of sodium pyrosulfite 3. O g dissolved in deionized water (3 OmL), and dried over magnesium sulfate. And concentrated under reduced pressure. To the residue was added 6 mL of ethyl acetate 6 and heated to 60 ° C. 40 mL of n-heptane was added dropwise at a temperature of 60 to 65 ° C over 40 minutes.
  • the particle size distribution was measured by the same method as in Example 1.
  • Dp 9 . 273. ⁇ , specific surface area is 0. Met.
  • the present invention it is possible to provide a novel crystallization method for efficiently producing a fine bicalutamide crystal as compared with the prior art.
  • the bicalutamide crystal obtained by the crystallization method has a smaller particle size than the conventional crystal, so that it can be compared with the particle size distribution expected to be superior in terms of solubility and absorption rate by simple grinding with less burden. It can be efficiently led to a bicalutamide crystal having a surface area.

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Abstract

　本発明は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法を提供し、粒度分布がＤｐ１０＝１～１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０～２５μｍ及びＤｐ９０＝２５～１００μｍであり、且つ前記晶析方法により得られうるビカルタミドの結晶を提供し、また、粒度分布がＤｐ１０＝１～３μｍ、Ｄｐ５０＝２～５μｍ及びＤｐ９０＝５～１５μｍであるビカルタミドの結晶を提供する。

Description

ビカルタミドの晶析方法
技術分野
本発明はビカルタミドの晶析方法、 および製剤化に優れた粒度分布を有す るビカルタミ ド結晶に関する。 明 田
背景技術
式 （ I )
Figure imgf000002_0001
で示されるビカルタミ ド （Bicahitamide) は、 抗アンドロゲン作用を有する 化合物として有用であることが報告されており （EP0100172-A、
EP1462442-A, US2004/0044249A1等）、 また、 現在、 様々な医薬用途に用 いられている重要な化合物である。
ビカルタミドの製剤は、 錠剤やカプセル剤として提供されているが、 これ ら製剤はビカルタミドの薬効を安定して発揮させるため、 その規格を厳重に 管理する必要がある。特に原体として使用するビカルタミド結晶の粒度や比 表面積は薬効や副作用に大きく影響するため、 適切な粒度や比表面積を有す るビカルタミド結晶を使用することが重要であると予想される。 したがって、 このような適切な粒度や比表面積を有するビカルタミド結晶、及びそのよう な結晶を効率的に製造するための方法の開発が望まれる。
EP1462442-Aには、 ピカルタミ ドを酢酸ェチルに溶解させた後に、 ヘプ 夕ン等を添加して結晶化させることにより形態が規定されたビカルタミ ド 結晶を得る方法が記載されている。 しかしながら、 このようにして得られた ビカルタミド結晶の粒度は、 本発明者らが測定したところ、 D p 1 Q = 4 5 . 6 pm、 D p 5。= 9 0 . 7 μπιおよび D p 9。 = 1 7 7 . 6 μπιであった。 一方、 US2004/0044249A1には、 ビカルタミド結晶の水懸濁液に、 ビカル タミド結晶が溶解するまでアセトンを添加し、次いで室温静置することによ り、 ビカルタミ ドを結晶化させる方法が記載されている。 しかしながらこの 方法では、 ビカルタミ ド結晶を完全に溶解させるための溶媒量が多くなり効 率が悪く、 また溶媒量が多いために回収率が悪くなることが予想される。 ま た、 得られる結晶の粒度も大きなものであり、 EP1462442-Aと同様に、 適 切なビカルタミ ド結晶を効率的に製造するための方法とは言いがたい。 発明の開示
本発明の目的は、特定の粒度分布や比表面積を有するビカルタミド結晶を 提供することであり、 かかるビカルタミド結晶を効率的に製造するための新 規な晶析方法を提供することである。 すなわち、 特定な形態のビカルタミ ド 結晶の提供、 ならびに経済的であるとともに品質の安定性に優れ、 かつ工業 的に実用可能なビカルタミドの取得方法を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 本発明を 完成した。
すなわち、 本発明は、 以下の通りである。
< 1 > ビカルタミ ドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する ビカルタミ ドの晶析方法。
< 2 > ビカルタミ ドを含むアセトン溶液におけるアセトンの量が、 ビカル タミド 1 gに対し 2〜 1 0 gであるく 1 >に記載の方法。
< 3 > 水の量がアセトン 1 gに対し、 0 . 5〜： L 0 gである請求のく 1 > または < 2〉に記載の方法。
< 4 > 添加時の水の温度が 0〜30 であるく 1 >からく 3 >のいずれか に記載の方法。 <5> 粒度分布が D pェ。 = 1〜 1 0 μπι、 Dp5。= 10〜25 μπι及び D p 9。 = 25〜 1 0 Ομπιであり、 且つビカルタミドを含むァセトン溶液を、 水に添加することを包含する晶析方法により得られうるピカルタミ ドの結 晶。
< 6 > 比表面積が 0. 4〜 1 m2Zgである < 5 >に記載のビカルタミ ド の結晶。
< 7 > 粒度分布が D p 。 = 1〜 3 μπΐ、 D ρ 5。 = 2〜 5 μπΐ及び D ρ90 = 5〜 1 5μΠ1であるビカル夕ミ ドの結晶。
ぐ 8> 比表面積が 1〜 5m2//gである <7>に記載のビカルタミ ドの結 晶。
< 9 > ビカルタミドを含むァセトン溶液を、水に添加することを包含する 方法により得られ得る晶析方法で得られた結晶を 1回粉砕することにより 得られ得る < 7〉または < 8 >に記載のビカルタミ ドの結晶。
< 1 0 > 1回の粉砕がジエツトミル、 ハンマークラッシャー、 ポールミル およびディスクラッシヤーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせによ り行われる <9>に記載のビカルタミ ドの結晶。 発明を実施するための最良の形態
(晶析方法）
本発明のビカルタミドの晶析方法は、 ビカルタミ ドを含むアセトン溶液を、 水に添加することを包含する。
ビカルタミドを含むアセトン溶液 （以下、 該アセトン溶液と記すことがあ る。） は、 例えばビカルタミドをアセトン溶媒へ添加して溶解することによ り調製することができる。 ァセトンの量は、 ピカルタミド 1 gに対して通常 2〜 1 0 g、 好ましくは 3〜7 gである。 ビカルタミ ドのァセトン溶媒への 溶解性を考慮して、 該アセトン溶液を通常 1 0〜50°C、 好ましくは 20〜 30°Cに、 必要により加温して保持することが好ましい。
また、 該アセトン溶液は、 例えば、 ビカルタミ ドを低濃度含むアセトン溶 液の濃縮により得ることもできる。 この場合、 アセトンの量が例えば上記範 囲になるように濃縮すればよい。 さらに、 濃縮後、 ビカル夕ミドの結晶が析 出しないように、 通常 1 0〜 5 0 °C、 好ましくは 2 0〜 3 0 °Cで濃縮液を保 持することが好ましい。
本発明において水は微細な結晶を得るために、 通常 0〜 3 0 °C、 好ましく は 0〜 1 5 °Cで使用される。 水の量はアセトン 1 gに対し、 通常 0 . 5〜 1 0 g 好ましくは l〜 5 gである。 本発明の晶析方法においては、 水にァセ トン溶液を添加する方法を採用するため、 水 （結晶析出液） 中のアセトン濃 度は該ァセトン溶液の添加に従って高くなる。該ァセトン溶液の添加終了後 の最終的な結晶析出液中の水の量がアセトン 1 gに対し 0 . 5 g以上であれ ば得られるビカルタミ ドの結晶の品質及び収量において満足なものが得ら れる。水は該ァセトン溶液添加前に全量を容器内に仕込んでおくのが操作の 簡便性の点で好ましいが、 例えば全体の半量を該アセトン溶液添加前に、 残 りを添加途中で分割して追加するやり方を採用することもできる。本発明に おいて、 該アセトン溶液が添加される水とは、 前記した如く、 水単独のみな らず、得られるビカルタミ ド結晶の品質及び収量において満足なものが得ら れる範囲で、 水に該アセトン溶液を添加して得られるビカルタミ ド結晶が析 出した液、 即ち、 アセトン、 溶解量のビカル夕ミ ド及び析出したビカルタミ ド結晶を含む水性液も包含される。 該アセトン溶液の添加方法としては、 流 入による添加でもよいし、 滴下による添加でもよい。 添加時間はスケールに もよるが、 通常 1 0分〜 1 0時間である。 攪拌速度は、 該アセトン溶液の水 への分散が可能であれば特に限定されないが、例えば 2 0 O m Lのフラスコ を用いるスケールで、 好ましくは 2 0 0〜 5 0 0 r p mである。
該ァセトン溶液の水への添加終了後、 好ましくはさらに攪拌を継続する。 攪拌は通常 0〜 3 0 ° (：、 好ましくは 0〜 1 5 °Cの範囲で行い、 攪拌時間は、 通常 1 0分〜 5時間、 より好ましくは 1 0分〜 1時間である。
次いで攪拌した溶液をろ過することにより、 目的のビカルタミドの結晶を 得ることができる。 ろ過法は特に限定されず、 減圧ろ過、 加圧ろ過、 遠心ろ 過等を単独、 又は組み合わせて行うことができる。 また、 ろ過時にアセトン と水の混合液又は水で結晶を洗浄してもよい。 集めた結晶は通風乾燥、 減圧 乾燥等で乾燥することができる。 上記のようにして析出したピカル夕ミドの結晶は、 従来法に比べ、 小さな 粒度範囲に制御することができる。 例えば、 後述のレーザー回折法により測 定した粒度として、 好ましくは Dp10= l〜l 0pm、 Dp5。= 10〜25 μπΐ及び D P9。=25〜10 Ομπιの範囲、 より好ましくは Dp10=2〜6 μπι、 Dp5。=1 0〜2 Ομπι及び D p 9。 = 25〜 8 Ομπιの範囲にするこ とができる。 また、 当該結晶の比表面積は、 0. 4〜lm2/gの範囲にす ることができる。
このような粒度分布を得るためには、 本発明の晶析方法が重要であり、 そ の他の手順、 例えば水をビカルタミ ドのァセトン溶液に添加するというよう な手順で晶析すると、 ビカルタミド結晶の粒度分布が大きくなる。
このように本発明の晶析方法によって得られるビカルタミ ド結晶は、 小さ な粒度を有するため、 負担の少ない簡便な粉砕によって、 より微小な粒度分 布範囲を有しより大きな比表面積範囲を有する結晶へと導くことができる。 粉砕方法としては特に限定はされないが、 通常、 粉碎機による固体の細分化 によって行う。 粉砕機としては、 例えばジェッ トミル、 ハンマークラッシャ 一、 ポールミル、 ディスククラッシャーなどの単独又は組み合わせが挙げら れるが、 ジエツトミルが微細な粒度が得られるため好ましい。
(粒度分布）
かかる粉砕によって得られるビカルタミドの結晶の粒度分布は、 D p 10 = 1〜3μπΐ、 D ρ 5。 = 2〜 5μπΐ及び D ρ 9。= 5 15μπΐであり、 より 好ましくは D ρ 。= 1〜 2μπι、 D ρ 5。= 2. 5〜 5 μΐη及ぴ D ρ 9。 = 5〜 1 2μπιの粒度分布を示す。 かかる粒度分布範囲のビカルタミ ド結晶は溶解 性及び吸収速度が適度に優れることが期待される。
本発明において、 Dpnとは結晶の粒度を示す単位であり、 nは 1〜1 0 0までの数値でありうる。 例えば、 D p 1 Qとは、 粒度が小さい方から累積し て体積が 1 0 %となるところの粒子径と定義する。
(粒度分布の測定方法）
界面活性剤 （T r i t o n X— 1 0 0) 約 5 gに水 l O O OmLを加え てよく混和する。 この液にビカルタミド 0. l gを加えて、 1 5分間超音波 処理を行い、 0.45 μπιメンブランフィルタ一によりろ過し分散媒とする。 分散ュニット及び測定装置の流路を分散媒で洗浄及び置換し、パックグラウ ンドを測定する。 次に測定するビカルタミドの結晶約 0. 0 5 gを量り、 分 散媒 2 OmLを加えて懸濁液とし、 5分間超音波処理を行なう。
この液に分散媒を加えて 1 0 OmLとし、 ピぺットで再分散し、 ォブスキュ レーシヨンが 1 0. 0〜 2 0. 0 %となるように分散ユニットに加える。 1 2分後、以下の測定条件で測定を行い、積算分布曲線より、 1 0 %径、 5 0 % 径及び 9 0 %径を求め、 各々 D p 1 ()、 D p 5。及び D p 9。とする。
測定条件
装置 レーザー回折式粒度分布測定装置
Mastersizer 2000 (Malvern)
分散ュニッ 卜 ： Hy d r o 2 0 0 0 S
分散ュニッ トの撹拌速度： 2 3 0 0 r p m
サンプル屈折率： 実数部； 1. 6 7 0、 虚数部 0. 0 0 分散媒屈折率： 1. 3 3 0
解析モデル： General purpose
Calculation sensitivity: Enhanced
Particle shape: irregular
解析範囲 ： 0. 0 2 0 2 0 0 0. 00 Ομπι サンプル測定時間： 1 2秒
バックグラウンド測定時間 1 2秒
(比表面積) また、 かかるビカルタミドの結晶は、 l〜 5m2/g、 好ましくは 2〜4 m 2 Zgの比表面積を有し、 吸収性及び溶解性を適度に有する医薬原体とな ることが期待される。
本発明において比表面積とは粒子 1 g当たりの表面積と定義され、 以下に 示す方法により測定された値を意味する。 (比表面積測定法）
測定の前の前処理として、 40°Cの真空乾燥機で 1晚脱気する。 測定方法 としては、 試料に吸着ガス （N2ガス） を一定量ずつ吸着させ、 そのときの 相対圧 （P/PO) と吸着量の値を用いて BET式により比表面積を算出す る。 測定装置としては、 COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用いる。 上記の試料を測定し、相対圧 0. 0 5〜 0. 2付近で比表面積値を計算する。 以下、 実施例を示して本発明を具体的に説明するが、 本発明は以下に示す 実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
5 Lのフラスコに、 ビカルタミド （240 g、 0. 5 5 8 mo 1 ), ァセ トン （ 1 2 0 0 g) を順次加え、 2 0〜 3 0°Cにて攪拌溶解した。 溶解後、 混合溶液を 5 °Cに冷却した水 3 6 0 0 gへ、 2時間かけて （滴下速度：約 1 2. 5mL//分） 滴下した。 次いで溶液を 5 °Cで 3 0分攪拌し、 その後ろ過 によりビカルタミ ドを結晶として得、 減圧により乾燥させた。 （ 2 3 6. 6 g、 収率 9 8. 6 %)。 純度 1 0 0 %。
得られた結晶の粒度分布および比表面積を測定した。
(粒度分布の測定）
前記したレーザー回折式粒度分布測定装置 （Mastersizer 2000
(Malvern)) を用い、 前記と同一条件で粒度分布を測定した。
その結果、上記の結晶の粒度分布は、 D p 10 = 5. 3μπι、 D ρ 5。= 1 4. 5μπΐ及び D p 9。= 30. 6μπΐであった。
次いで、 上記で得られた結晶を、 粉砕機スパイラルジエツトミル 5 OAS (ホソカワミクロン） を用いて 1回粉砕した。
粉碎条件は：
供給エアー 0. 2 Mp a
イジェクタノズル径 φ 0. 8 mm
粉砕エアー圧力 0. 4Mp a
粉砕ノズル径 φθ. 8 mm
ノズル数 4
フィード速度 997 Zh r
1回粉砕により得られた結晶の粒度分布を、 前記の測定方法を用いて同一 条件にて測定したところ、 Dp 1 ()= l. 8μπι、 Dp5。=4. 2μπι及び D p 9 o = 10. 5μπΐであった。
さらに、 1回粉砕により得られたビカルタミ.ド結晶の比表面積を、 前記し た COULTERTM SA3100™ Series Surface Area and Pore Size Analyzers を用い、 前記と同一条件で測定した。
相対圧 0. 0 5〜0. 2付近で計算した時の比表面積値は 1. 8m2Zgで めった。
(結果）
上記の実施例より、 本発明の方法により、 従来より製剤化に適した粒度分 布を有するピカル夕ミ ドの結晶を得ることができた。 比較例 1
20 OmLの四つ口フラスコに、 EP1462442-Aに記載の方法により得ら れた 4 ' —シァノ— 3— (4—フルオロフェニルチオ） 2—ヒドロキシー 2 ーメチルー 3， 一トリフルォロメチルプロピオンァニリ ド ( 1 2. 2 g、 3 0. 6 mm o 1 )及び酢酸ェチル（2 OmL)を順次加え、氷冷下（ 2〜 7 °C) で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸ェチル溶液（166. 58 g、純分 22. 3 1 g、 1 2 2. 5mmo 1 ) を 1 0°C以下で滴下し、 1時間攪拌した。 2 0 %KOH溶液（ 1 1 7. 5 g) を滴下し、 分液した。 水層を酢酸ェチル（3 OmL) で抽出し、 有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム 3. O gを脱ィ オン水 （3 OmL) 中に溶解させた水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチル 6 6mLを加え、 6 0°Cに加熱した。 6 0〜 6 5 °Cの温度で n—ヘプタン 4 0 mLを 4 0分間かけて滴下した。滴 下終了後、 室温 （約 2 0〜 2 5°C) まで徐冷し、 ろ過を行い、 ビカル夕ミ ド ( 1 2. 2 4 g、 収率 9 1. 2 %) を結晶として得た。 純度 9 9. 9 7 %。 得られた結晶の粒度分布を実施例 1に記載の条件にてレーザ一回折式粒 度分布測定装置で測定したところ、 D p 1 0 = 4 5. 6μπι、 D p 5。= 9 0. 7μπΐおよび D p 9。= 1 7 7. 6μπΐであった。
上記の方法によって得られたビカルタミ ドの結晶を、 CT一 4 0 1 (アト マイザ一） （不二パゥダル株式会社製） [回転数 = 8 0 0 0 r pm、 スクリー ン= 2 mm, フィード量 = 6 2 r pm ( l . 4 L/M), ハンマー数 = 1 2] で 2回粉砕した。
(粒度分布の測定）
実施例 1と同一方法で粒度分布を測定した。
2回粉碎により得られた結晶の粒度分布は、 D p 1 ()= 3. 1μπΐ、 D p 5 ο= 1 5. 9μπι及び D p 9。= 5 7. 8μπιであった。 比較例 2
2 0 0 mLのフラスコにピカル夕ミド （ 1 2 g、 2 8mmo l )、 ァセト ン 6 0 gを順次加え、 5 0〜 5 5 にて攪拌した。 溶解確認後、 滴下ロート にて、 水 6 0 gを同温で 3 0分間かけて滴下した。 その後、 ビカルタミ ドの 結晶 （ 0. 0 5 g、 0. 1 2 mm o 1 ) を添加し、 滴下ロートにて水 3 0 g を同温で 4 0分間かけて滴下した。 そのまま同温で 1. 5時間保温した後、 9時間かけて 5 まで冷却し、 同温で 6時間保温した。 その後、 ろ過により ビカルタミ ドを結晶として得、 減圧により乾燥させた。 （ 1 1. 9 5 g、 収 率 99. 6 %)o 純度 100 %。
実施例 1と同一方法で、得られた結晶の粒度分布及び比表面積を測定した。 得られた粒度分布は D p i。= 39. 5μπι、 D p 5 Q= 1 1 9. 6μηι及び
Dp9。= 273. Ιμπιであり、 比表面積は 0.
Figure imgf000011_0001
であった。 本発明によれば、従来に比し微小なビカルタミド結晶を効率的に製造する ための新規な晶析方法が提供できる。 そして、 該晶析方法によって得られる ビカルタミ ド結晶は従来の結晶に比べ粒度が小さいため、負担の少ない簡便 な粉砕によって、溶解性及び吸収速度の点で優れることが期待される粒度分 布と比表面積を有するビカルタミ ド結晶へ効率よく導くことができる。

Claims

請求の範囲
1. ビカルタミ ドを含むアセトン溶液を、 水に添加することを包含するビ カルタミドの晶析方法。
2. ビカルタミ ドを含むアセトン溶液におけるアセトンの量が、 ピカルタ ミ ド 1 gに対し 2〜 10 gである請求の範囲 1に記載の方法。
3. 水の量がアセトン 1 gに対し、 0. 5〜 10 gである請求の範囲 1に 記載の方法。
4. 添加時の水の温度が 0〜30°Cである請求の範囲 1に記載の方法。
5. 粒度分布が D p i。 = 1〜 1 0 μπΐ、 D ρ 5。 = 1 0〜 25 μπι及び D ρ 9 Q=25〜 10 Ομΐηであり、 且つビカルタミ ドを含むァセトン溶液を、 水 に添加することを包含する晶析方法により得られうるビカル夕ミ ドの結晶。
6. 比表面積が 0. 4〜lm2Zgである請求の範囲 5に記載のビカル夕 ミドの結晶。
7. 粒度分布が D p 。= 1〜 3μπΐ、 D ρ 5。 = 2〜 5 μπΐ及び D p 9 Q = 5 〜 1 5 μηιであるビカルタミドの結晶。
8. 比表面積が l S n^Zgである請求の範囲 7に記載のビカル夕ミド の結晶。
9. ビカルタミドを含むアセトン溶液を、 水に添加することを包含する方 法により得られ得る晶析方法で得られた結晶を 1回粉碎することにより得 られ得る請求の範囲 7に記載のビカルタミ ドの結晶。
1 0 . 1回の粉砕がジェットミル、 ハンマ一クラッシャー、 ポールミルお よびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより 行われる請求の範囲 9に記載のビカルタミ ドの結晶。
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