CN114957115A - 一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，公开了一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法，包括：先将阿立哌唑原料药加入至混合溶剂A中，加热搅拌，冷却析晶，搅拌过滤，干燥，获得粗品结晶；再将粗品结晶加入至混合溶剂B中，搅拌，冷却结晶；最后过滤得结晶，用冷混合溶剂C冲洗结晶；干燥后获得低初期释放度的阿立哌唑一水合物。采用本发明方法可获得高纯度、低突释的阿立哌唑一水合物原料药，其中阿立哌唑一水合物晶型中无水物比例从20%降低至10%以内，扫描电镜观察药物中亚微米级尺寸小颗粒比例显著减小，体外释放初期释放度（10min）由36‑46%降低至12‑30%。

Description

一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法。

背景技术

阿立哌唑为抗精神***症药物，已上市的剂型有每天给药一次的阿立哌唑口服片(商品名

)，及一个月给药一次的阿立哌唑长效肌肉注射用冻干粉(商品名ABILIFY MAINTENA KIT)。阿立哌唑无水物溶解性较好，在胃液环境下，通常几小时溶出度就可达到80％以上，因此其口服片剂具有较高的生物利用度。通常精神***症患者需要长期的药物维持治疗，延长释药周期可以降低给药频率，将阿立哌唑无水物转化为阿立哌唑一水合物晶型后，溶解度降低，经肌肉注射给药后药物在组织部位缓慢溶解入血循环，使体内血药浓度维持在治疗窗内，这类药物通常采用纳米结晶技术，即，药物先结晶为较大尺寸的结晶颗粒，再通过Top-down的方式将药物粗颗粒粉碎为微米级或亚微米级的颗粒，从而获得具有特定释药周期的长效缓释制剂。

根据Ostwald Freundlich方程，log(S2/S1)＝2σM(1/r2-1/r1)/ρRT。式中：S1、S2-分别是半径为r1、r2的药物溶解度；σ-为表面张力；ρ-为固体药物的密度；M-为分子量；R-为气体常数；T-为绝对温度。对于难溶性药物，根据该公式，药物颗粒大小将影响药物溶解度，当药物处于微粉状态时，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1。给药后药物中的小颗粒将迅速溶解，导致血药浓度急剧升高，这种给药初期的药物倾泄会带来毒副作用，因此如何控制药物结晶颗粒尺寸和粒度分布一直是该领域的技术难点。

阿立哌唑有一水合物晶型和几种无水物晶型，在粉碎工艺中，施加的能量会导致药物一水合物晶型和无水物晶型之间相互转化，阿立哌唑一水合物转为无水物后，溶解度增加，也会引起给药初期较高的血药浓度，由此可见如何在原料药结晶-干燥工艺中控制化合物转晶也是该领域的技术难点。

在现有技术中，通常通过将药物高温溶解于结晶溶剂中，控制降温速率，使药物结晶析出，收集析出结晶，并将溶剂和未形成结晶的药物过滤分离。该方法通常仅控制平均粒径，而并未控制结晶化合物中小尺寸的结晶颗粒。例如专利CN1817882B中对结晶工艺进行了控制，通过过滤分离溶剂和结晶化合物，并通过控制干燥温度获得高纯度阿立哌唑一水合物晶型。该方法未控制小颗粒，仅通过减压或加压过滤能有效分离固态结晶和液态溶剂，但对小尺寸的结晶颗粒不能达到良好的分离效果。

药物结晶包括晶体成核和生长步骤，当温度降至饱和溶解度以下时，较高的过饱和度会使药物迅速成核，即初级成核，当药物浓度降低，过饱和度下降，晶核生长速率将大于成核速率，发生晶核生长，即结晶颗粒尺寸增加。但该方法的弊端在于，初期成核颗粒的尺寸通常较小，在药物结晶结束后，药物结晶中仍存在很多尺寸较小的颗粒，这些小颗粒通常在应用Top-down粉碎技术的制剂工艺中难以去除，若带入制剂中，则会带来给药初期的药物倾泄。制剂中药物颗粒尺寸通常在1-10μm，小颗粒通常为几十到几百纳米，无论是从理论上还是在实际工业生产中，在制剂工艺中应用过滤技术将尺寸接近的小颗粒分离的难度是非常大的，且去除后将会带来活性成分和辅料的损失。从技术难度、生产效率和成本上考虑都是难以实现的。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法。本发明从源头控制阿立哌唑一水合物原料药中无水物的比例，及10μm以下，尤其是1μm以下小颗粒数量，进而降低制剂给药初期的突释。

本发明的具体技术方案为：

步骤1：按质量体积比1g∶(10-60)mL将阿立哌唑原料药加入至醇浓度为30-80vol％的混合溶剂A中，加热搅拌溶解，冷却至0-25℃，析出结晶，搅拌下，过滤，干燥，获得粗品结晶。

步骤2：按质量体积比1g∶(4-30)mL将所述粗品结晶加入至有机溶剂浓度为15-80vol％的混合溶剂B中，搅拌，使粗品结晶中小颗粒和阿立哌唑无水物溶解；冷却，维持温度，使溶解的药物进一步结晶在阿立哌唑一水合物结晶表面。

步骤3：过滤步骤2所得产物，得结晶，用有机溶剂浓度不高于80vol％的冷的混合溶剂C冲洗结晶表面。

步骤4：将步骤3所得结晶干燥，获得低初期释放度的阿立哌唑一水合物。

本发明直接将原料药中小尺寸颗粒(10μm以下，尤其是1μm以下)比例控制在较低水平，无需担心分离纯化步骤对制剂处方的影响。原料药粒径通常在几十到几百微米，本发明通过控制结晶工艺，利用粗品结晶中不同晶型和不同尺寸颗粒间溶解度差异，对粗品结晶中晶型进行纯化，并利用小颗粒重结晶特性使小颗粒溶解后重新结晶生长于大颗粒表面，再结合改良的过滤技术能够分离除去几十到几百纳米的小颗粒，最终获得高纯度，低突释的阿立哌唑一水合物结晶。

本发明的技术要点在于：

(1)使用特定溶剂将粗品结晶中的小尺寸颗粒溶解，并利用小尺寸颗粒具有更高表面能，溶解度高于大颗粒，会倾向于溶解，沉积并生长在大尺寸颗粒表面的特性，使小颗粒结晶比例减少，并结合过滤技术分离小尺寸结晶(将未溶解的小颗粒分离，及附着在大颗粒表面的小颗粒冲洗分离)，进一步减少阿立哌唑一水合物原料药中小颗粒的比例。具体地：粗品结晶中加入特定的混合溶剂B，在加热过程中，小颗粒的溶解度高于大颗粒，粗品结晶中的小颗粒在混合溶剂中会更快的溶解；降温时，药物在混合溶剂的溶解度降低，溶解状态的药物会倾向于析出结晶，但此时溶剂中已有大量的未溶解的结晶颗粒，可作为晶核，溶解状态的药物更倾向于生长在大颗粒表面。故经升-降温工艺后，粗品结晶中的小颗粒会减少。但考虑到降温时会伴随二次成核，该步骤不能完全消除小颗粒，剩余的小颗粒和附着在大颗粒表面的小颗粒需要通过过滤技术进一步分离。

(2)利用含水溶剂将无水物进一步溶解形成一水合物结晶，实现提高原料药中阿立哌唑一水合物纯度的目的。

作为优选，步骤1中：所述混合溶剂A中的醇包括乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。

作为优选，步骤2中：搅拌温度为20-60℃。

作为优选，步骤2中：冷却温度至室温以下。

作为优选，步骤4中：所述干燥温度为20-40℃。

作为优选，步骤2和步骤3中：所述混合溶剂B或C由乙醇、异丙醇、叔丁醇和甲醇中的至少一种和水组成。

作为优选，步骤3中：采用1-10μm孔径过滤器过滤或采用0.6-1.2μm中空纤维柱切向流过滤。

作为优选，步骤3中：所述混合机溶剂C的有机溶剂浓度为50-80％，温度为不高于40℃。

与现有技术对比，本发明的有益效果是：采用本发明方法可获得高纯度、低突释的阿立哌唑一水合物原料药，其中阿立哌唑一水合物晶型中无水物比例从20％降低至10％以内，扫描电镜观察药物中小尺寸颗粒比例显著减小，体外释放初期释放度(10min)由36-46％降低至12-30％。

附图说明

图1为对比实施例1和实施例1所得粗品结晶A1(左)及阿立哌唑一水合物(右)的扫描电镜(SEM)图；

图2为实施例2中所得产物的XRPD图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

总实施例

一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：按质量体积比1g∶(10-60)mL将阿立哌唑原料药加入至醇浓度为30-80vol％的混合溶剂A(由乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇与水配成)中，加热搅拌溶解，冷却至0-25℃，析出结晶，搅拌下，过滤，干燥，获得粗品结晶；

步骤2：按质量体积比1g∶(4-30)mL将所述粗品结晶加入至有机溶剂浓度为15-80vol％的混合溶剂B(由乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲醇与水配成)中，20-60℃搅拌，使粗品结晶中小颗粒和阿立哌唑无水物溶解；冷却降温至室温以下，维持温度，使溶解的药物进一步结晶在阿立哌唑一水合物结晶表面；

步骤3：采用1-10μm孔径过滤器过滤或采用0.6-1.2μm中空纤维柱切向流过滤步骤2所得产物，得结晶，用有机溶剂浓度不高于80vol％(优选50-80％)的冷(不高于40℃)的混合溶剂C(由乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲醇与水配成)冲洗结晶表面；

步骤4：将步骤3所得结晶20-40℃干燥，获得低初期释放度的阿立哌唑一水合物。

对比实施例1-5(粗品结晶的制备)

对比实施例1

向1kg阿立哌唑原料药加入20升80％乙醇水溶液，72-78℃加热搅拌溶解，冷却至8℃，析出结晶，搅拌下，用5-10μm平板过滤器，压力1-3bar过滤，35℃干燥箱干燥48h，获得粗品结晶A1。

对比实施例2

向0.3kg阿立哌唑原料药中加入3升80％异丙醇水溶液，70-80℃加热搅拌溶解，冷却至0℃，析出结晶，搅拌下，用5-10μm平板过滤器，压力0.5-2bar过滤，40℃氮气流干燥，获得粗品结晶A2。

对比实施例3

向0.2kg阿立哌唑原料药中加入12升30％叔丁醇水溶液，75-82℃加热搅拌溶解，冷却至室温，析出结晶，搅拌下，用5-10μm平板过滤器，压力1-2bar过滤，40℃热空气干燥，获得粗品结晶A3。

对比实施例4

向0.2kg阿立哌唑原料药中加入8升60％甲醇水溶液，60-64℃加热搅拌溶解，冷却至室温，析出结晶，搅拌下，用5-10μm平板过滤器，压力1-2bar过滤，40℃热空气干燥，获得粗品结晶A4。

对比例实施例5

取0.4kg对比实施例1中的粗品结晶A1，50℃干燥箱干燥8h，获得粗品结晶A5。

实施例1-6(精制结晶的制备)

实施例1

取0.2kg对比实施例1中的粗品结晶A1，加入0.8升20％乙醇，40-50℃搅拌；冷却至8-15℃再结晶；5μm孔径滤网过滤，80％冷乙醇冲洗滤饼；20-40℃氮气流干燥。

实施例2

取0.1kg对比实施例5中的粗品结晶A5，加入2升40％乙醇，40℃搅拌；冷却至2-8℃再结晶；温度升高至40℃，再迅速降至10℃以下；5μm孔径平板过滤，70％冷乙醇冲洗滤饼；室温氮气流干燥。

实施例3

取0.2kg对比实施例2中的粗品结晶A2；加入6升15％异丙醇，室温搅拌；冷却至8-15℃再结晶；10μm孔径滤网过滤，收集浓缩液，60％冷异丙醇冲洗滤饼；25-40℃氮气流干燥。

实施例4

取0.3kg对比实施例3中的粗品结晶A3；加入6升15％叔丁醇，60℃搅拌；冷却至2-10℃再结晶，0.6μm中空纤维柱微滤，用50％叔丁醇冲洗，收集浓缩液，过滤；室温氮气流干燥。

实施例5

取0.3kg对比实施例4中的粗品结晶A4；加入1.2升80％甲醇，30℃搅拌；冷却至2-10℃再结晶，5μm孔径平板过滤，80％冷甲醇冲洗滤饼；室温氮气流干燥。

实施例6

取0.1kg对比实施例5中的粗品结晶A5；加入40％乙醇，40℃搅拌；冷却至2-8℃再结晶；温度升高至40℃，再迅速降至10℃以下；1.2μm中空纤维柱微滤，70％冷乙醇冲洗，收集浓缩液，过滤；室温氮气流干燥。

性能检测

SEM检测

图1为对比实施例1所得粗品结晶A1的扫描电镜(SEM)图如图1(左)所示，A1经实施例1方法重结晶后所得阿立哌唑一水合物的扫描电镜(SEM)图如图1(右)所示。由图中可见粗品结晶在经重结晶工艺精制后小颗粒结晶物数量比例明显降低。

XRPD检测

如图2所示为实施例2所得产物的XRPD图，检测药物结晶度，与专利CN1817882B阿立哌唑一水合物的XRPD图一致，说明本发明结晶工艺获得的晶型主要为阿立哌唑一水合物晶型。

粒径及小颗粒检测

将各实施例中结晶物经气流粉碎微粉化至平均粒径为4.0-5.0μm，使用马尔文激光粒度分析仪MS3000检测粒径，统计粒径分布中1μm以下体积占比，记为小颗粒比例，结果如表1所示。

水分检测

用热重分析(TGA)检测结晶物水分，根据结果估算结晶物中无水物比例。计算公式为无水物比例＝100％一失水率/3.86％，其中，阿立哌唑一水合物理论水分为3.86％，结果如表1所示。

溶出度检测

取微粉化的结晶物均匀分散在pH＝7.0的含羧甲基纤维素钠和磷酸二氢钠溶液中，采用FDA溶出数据库中的体外释放方法，检测溶出度，方法如下：USPII桨法，转速50rpm，溶出介质为0.25％SDS水溶液，体积900ml，温度37℃，于5min和10min取样检测溶出药物浓度，计算溶出度，用来评价给药初期可能带来的药物突释。

具体结果如表1所示：

表1：各实施例样品的溶出度、粒径及小颗粒比例、无水物比例评价结果

对比实施例5将粗品结晶A1在50℃下继续干燥，无水物比例提高至20％，初始释放变快，说明较高的干燥温度会导致部分阿立哌唑一水合物转晶。过度干燥的粗品结晶A5经过实施例2再结晶，无水物会转化为一水合物晶型。与对比实施例1-5获得的粗品结晶相比，采用粗品结晶A1-A5经过实施例1-6的结晶工艺获得的阿立哌唑一水合物，经微粉化后的5min和10min的溶出度均低于对应的粗品结晶，体外释放初期释放度(10min)由25-50％降低至10-30％。不同结晶工艺下制备的阿立哌唑一水合物，小颗粒数量及溶出度存在差异，说明不同的溶剂体系和结晶工艺温度会影响结晶颗粒的粒径分布。采用切向流过滤工艺分离小颗粒，相较于其他过滤工艺，可以进一步改善突释。从上述结果来看，经本发明的结晶工艺获得的阿立哌唑一水合物，可以改善制剂的突释现象。

本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (8)

1.一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1：按质量体积比1g:（10-60）mL将阿立哌唑原料药加入至醇浓度为30-80vol%的混合溶剂A中，加热搅拌溶解，冷却至0-25℃，析出结晶，搅拌下，过滤，干燥，获得粗品结晶；

步骤2：按质量体积比1g:（4-30）mL将所述粗品结晶加入至有机溶剂浓度为15-80vol%的混合溶剂B中，搅拌，使粗品结晶中小颗粒和阿立哌唑无水物溶解；冷却，维持温度，使溶解的药物进一步结晶在阿立哌唑一水合物结晶表面；

步骤3：过滤步骤2所得产物，得结晶，用有机溶剂浓度不高于80vol%的冷的混合溶剂C冲洗结晶表面；

步骤4：将步骤3所得结晶干燥，获得低初期释放度的阿立哌唑一水合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中：所述混合溶剂A中的醇包括乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中：搅拌温度为20-60℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中：冷却温度至室温以下。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中：所述干燥温度为20-40℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2和步骤3中：所述混合溶剂B或C由乙醇、异丙醇、叔丁醇和甲醇中的至少一种和水组成。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中：采用1-10μm孔径过滤器过滤或采用0.6-1.2μm中空纤维柱切向流过滤。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3中：所述混合溶剂C的有机溶剂浓度为50-80%，温度为不高于40℃。

Images