WO2011130877A1 - 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法 - Google Patents

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acetoacetate
nylon
organic solvent
solvent
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何运良
李静
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天津金耀集团有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Definitions

  • the invention belongs to a body compound, in particular to a new crystal form of acetoacetate and a preparation method thereof. Background technique:
  • Methylprednisolone aceponate (MPA, CAS: 86401-95-8) is as follows:
  • the vinegar-methyl-panning nylon skin preparation is a 0.1% vinegar-methylprednisolone cream manufactured by Schring AG of Germany under the trade name Advantan. It can be used to inhibit the reaction of inflamed and allergic skin, and also inhibits the accelerated regeneration of cells. The reaction causes symptoms such as erythema, edema, thickening of the skin, loss of rough surface, and relief from itching, burning and pain.
  • Vinegar propylprednisolone cream is currently a superior topical corticosteroid preparation, which is superior to known corticosteroids, and vinegar-methyl-peptidyl nylon cream is a highly effective corticosteroid without halogen group.
  • Light is a topical preparation for corticosteroids that can be used in children. The market prospects for this formulation are very broad.
  • the present invention also provides a crystal form of the above acetoacetate monohydrate monohydrate and a method for preparing the same.
  • the preparation method of the new crystal form of acetophenone-precipitated nylon monohydrate is stable and repeatable, and is easier to industrialize.
  • the relative diffraction intensity is substantially the same as its detailed spectrum as shown in Fig. 2.
  • instrumental differences and other factors may affect the diffraction angle 2 ⁇ , so the diffraction angle 2 ⁇ of the above characteristic peaks can be varied within the existing value of ⁇ 0.2°.
  • the invention provides a preparation method of vinegar-propylprednisolone monohydrate crystal as follows:
  • Method 1 Slowly add water to an organic solvent solution of acetophenone-precipitated nylon to precipitate a solute, thereby obtaining a crystal of acetophenone-precipitated nylon monohydrate.
  • Method 2 The acetoacetate is completely dissolved in a mixed solution of water and an organic solvent, and then the organic solvent is evaporated to obtain a crystal of acetophenone-precipitated nylon monohydrate.
  • the organic solvent has a boiling point of 10 (TC or less, including but not limited to one or more of the following solvents: an ether solvent, preferably diethyl ether, tetrahydrofuran (THF); a ketone solvent such as acetone, methyl ethyl ketone; Lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; ester solvents, preferably ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; hydrocarbon solvents such as n-hexyl, cyclohexane, benzene; and polar aprons
  • the solvent is preferably acetonitrile; more preferably one or more of tetrahydrofuran, acetone, methanol, ethyl acetate, n-hexane and acetonitrile.
  • acetoacetate monohydrate monohydrate and crystals thereof prepared by the present invention for the preparation of a medicament for treating diseases in human or mammals is preferred.
  • the medicament is preferably prepared as one of a tablet, a paste, a suspension, and an inhalant. It can be seen from the stability test of Example 8 that the aqueous suspension prepared by using the fine powder of acetophenone methyl phosphate monohydrate provided by the present invention is prepared from the existing powder of acetophenone pour nylon. Compared with the aqueous suspension, the smaller particle size of the fine powder can be better maintained, and the particle size of the fine powder is not precipitated due to recrystallization in water.
  • vinegar-methyl-panning nylon-water The composition is capable of maintaining the active ingredient at a lower particle size for a longer storage period, thereby ensuring the stability of aqueous preparations such as suspensions.
  • Example 8 also showed that the aqueous suspension using acetoacetate monohydrate monohydrate unexpectedly improved the stability of the content during storage.
  • the vinegar-methyl-peptazone monohydrate crystal provided by the present invention is more easily pulverized than the acetophenone-precipitated nylon crystal in the prior art under the same conditions, and thus is used for preparing various kinds. There is a potential advantage when micronized pharmaceutical preparations are needed.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of acetoacetate crystals prepared in the examples
  • FIG. 2 is an X-ray powder diffraction spectrum of the crystal of acetoacetate monohydrate obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is an X-ray powder diffraction spectrum of the crystal of acetoacetate monohydrate obtained in Example 3.
  • Figure 4 is an X-ray powder diffraction spectrum of the crystal of acetoacetate monohydrate obtained in Example 6;
  • Figure 5 is the X of the precipitate after the storage of the suspension of Group B in Example 8 for 3 months.
  • Ray powder diffraction spectrum detailed description:
  • acetaminophen 0.2 g was added to a mixed solution of 6 mL of tetrahydrofuran, 1 mL of water, and 2 mL of methanol, and stirred until fully dissolved.
  • O.lg acetoacetate nylon was added to a mixed solution of 6 mL of tetrahydrofuran, 1 mL of water, and 2 mL of acetone, and 95 was stirred until fully dissolved.
  • the solution was transferred to a small beaker, sealed with a pamfilm sealing film, and several small holes were placed in the film to facilitate solvent evaporation. Crystallization was obtained after standing at room temperature for several days. The dried crystals were measured for water content by the Karl Fischer method, and it was confirmed to be acetophenone-precipitated nylon monohydrate.
  • Group A vinegar-methyl-peptone nylon monohydrate suspension preparation:
  • vinegar methylprednisolone monohydrate 1.04g micropowder (equivalent to acetophenone pour nylon l.Og); polyvinylpyrrolidone, 5g; add sterile water for injection, 500ml ; mix the above components, fully stirred to get vinegar Propylene methylprednisolone monohydrate suspension.
  • the group B suspension showed significant precipitation, and 0.5 g of polyvinylpyrrolidone was added and stirred vigorously, and it was still difficult to maintain the suspension state.
  • the precipitate was taken out and observed under a microscope, and it was found that the solid particles had become significantly larger.
  • Group A is 5 kg of acetoacetate-precipitated nylon monohydrate crystals prepared by the method of Example 2, and the average is divided into ten parts, and the air flow is pulverized.
  • the feed size is 80-90 mesh, and the ten-time pulverized particle diameter D 9Q is re-averaged. .
  • Group B is 5 kg of acetoacetate crystals prepared by the method of the comparative example, and the average is divided into ten parts, and the air flow is pulverized, the feed size is 80-90 mesh, and the particle size D 9Q of ten times is re-averaged;

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Description

醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法 技术领域:
本发明属于涉及一种 体化合物， 特别涉及醋丙甲泼尼龙新晶型及其制备方法。 背景技术：
醋丙甲泼尼龙（Methylprednisolone aceponate, MPA, CAS: 86401-95-8)其化学 结构式如下所示：
Figure imgf000003_0001
醋丙甲泼尼龙作为一种甲泼尼龙的衍生物， 由德国 Schring AG开发， 是一种具 有很强的局部抗炎活性的糖皮质激素， 用于对皮肤炎症的治疗， 目前， 市售的醋丙甲 泼尼龙皮肤用制剂为德国 Schring AG生产的， 商品名为 Advantan的 0.1 %醋丙甲泼 尼龙乳膏， 可用于抑制发炎及过敏皮肤的反应， 同时亦抑制与细胞加速再生有关联的 反应而导致症状， 例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糙的减退， 以及减轻瘙痒、 灼热感和疼痛等问题。醋丙甲泼尼龙乳膏是当前超强的外用皮质类固醇制剂， 其疗效 均优于已知的皮质类固醇，而其中醋丙甲泼尼龙乳膏又是无卤族基团的高效皮质类固 醇， 副作用轻， 是一种可以用于儿童的皮质类固醇外用制剂。 该制剂的市场前景十分 广阔。
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要， 中国专利 ZL200580026414.0公 开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、 稳定性、 溶解度、 储存稳定性、 制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。 我们在开发醋丙甲泼尼龙原料药的时 候， 对其晶型情况进行了深入的研究， 发现目前常规的合成方法如 EP 0072547所公开 的方法， 得到的无水醋丙甲泼尼龙仅有一种晶型 （详见发明内容）。 此外再也没有其 它相关醋丙甲泼尼龙的晶型报道。
发明内容:
出人意外地， 我们在进行醋丙甲泼尼龙晶型研究过程中， 我们发现了一种全新的 醋丙甲泼尼龙一水合物， 目前， 经过稳定性试验考察， 该全新的醋丙甲泼尼龙一水合 物和已有的无水醋丙甲泼尼龙相比表现出更好的稳定性，尤其是在制剂中具有更好的 稳定性， 并且更加便于粉碎。因此这种全新的醋丙甲泼尼龙一水合物原料药可以成为 醋丙甲泼尼龙制剂产品的新选择。
醋丙甲泼尼龙一水合物化学结构式如下所示：
Figure imgf000004_0001
本发明还提供上述醋丙甲泼尼龙一水合物的一种晶型及其结晶制备方法。这种醋 丙甲泼尼龙一水合物新晶型的制备方法是稳定的并可以重复， 更容易工业化。
本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶 用 X射线粉末衍射测定，其 X射线粉 末衍射在衍射角 2Θ=8.6°、 12.2°、 13.6°、 15.3°、 19.3°处有特征峰， 其相对衍射强度实 质上分别为其详细谱图如图 2所示。所述术语"实质上"， 应当理解为特征峰的衍射强 度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所变化， 也应该在本发 明的范围内。 此外， 仪器的差异和其他因素可能影响衍射角 2Θ值， 所以上述有特征 峰的衍射角 2Θ值可以在现有值 ±0.2°内变化。
本发明提供了醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法如下：
方法 1 : 向醋丙甲泼尼龙的有机溶剂溶液中， 缓慢加入水， 使得溶质析出， 即可 得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。
方法 2: 将醋丙甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中， 然后再将有机溶剂 蒸发， 即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。
所述有机溶剂的沸点在 10(TC以下， 包括但不仅限于以下溶媒的一种或几种： 醚 类溶剂， 优选***、 四氢呋喃 （THF ); 酮类溶剂， 如丙酮、 甲乙酮； 三个碳以下的 低级醇， 如甲醇、 乙醇、 异丙醇； 酯类溶剂， 优选乙酸乙酯； 卤代烃， 如二氯甲烷； 烃类溶剂， 如正己垸、 环己垸、 苯； 以及极性非质子溶剂， 优选乙腈； 更优选四氢呋 喃、 丙酮、 甲醇、 乙酸乙酯、 正己垸、 乙腈中的一种或几种。
优选本发明制得的醋丙甲泼尼龙一水合物及其晶体在制备治疗人或哺乳动物疾 病的药物中的应用。 所述的药物优选制备成片剂、 膏剂、 混悬剂、 吸入剂中的一种。 从实施例 8的稳定性试验中可以看出，釆用本发明提供的醋丙甲泼尼龙一水合物 晶体微粉制成的水混悬液， 与现有的醋丙甲泼尼龙微粉制成的水混悬液相比， 能够更 好的保持微粉的较小的粒径， 不会因为在水中发生重结晶而使得微粉粒径变大而沉 淀。因此在制备以醋丙甲泼尼龙为活性成分的含水药物组合物时， 醋丙甲泼尼龙一水 合物能够保持活性成分在更长的储存期内保持较低的粒径，从而保证混悬液等含水制 剂的稳定性。 同时实施例 8也表明，采用醋丙甲泼尼龙一水合物的水混悬液意外的提 高了储存时的含量稳定性。 同时从实施例 9可以看出，在相同条件下本发明提供的醋 丙甲泼尼龙一水合物晶体比现有技术中的醋丙甲泼尼龙晶体更容易被粉碎，因此在用 于制备各种需要微粉化的药物制剂时， 具有潜在的优势。
附图说明- 图 1是对 实施例制得的醋丙甲泼尼龙晶体的 X射线粉末衍射谱图；
图 2是实施例 1制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的 X射线粉末衍射谱图； 图 3是实施例 3制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的 X射线粉末衍射谱图； 图 4是实施例 6制得的醋丙甲泼尼龙一水合物结晶的 X射线粉末衍射谱图； 图 5是实施例 8中 B组混悬液储存 3个月后出现的沉淀的 X射线粉末衍射谱图。 具体实施方式：
对照实施例
取 1kg无水醋丙甲泼尼龙溶于无水丙酮中， 减压浓缩至出现晶体时降温至 10°C， 过滤、 干燥， 将得到的醋丙甲泼尼龙晶体进行 X射线粉末衍射测定， 晶体参数如下： a=29.7552A, b=29.7552A, c=6.0272A; α=β=90.00。,γ=120°; 晶胞体积为 4621.4人3。 该晶体属于三方晶系。 测得特征峰位置为 2Θ=6.7°、 9.0°、 11.7°、 13.7°、 16.1°、 17.8°、 20.6°、 22.3°， 如图 1所示。
实施例 1
取 1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于 10L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四 氢呋喃加入由 5L水和 5L乙醇混和而成的溶析剂， 加入溶析剂时缓慢加入， 边加入 边振荡， 直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失， 加毕后减压蒸发， 出现晶体后降温、 过滤、干燥。将干燥后晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。
X射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2Θ = 8.6°、 12.2°、 13.6°、 15.3°、 19.3°， 如图 2所示。
实施例 2
取 lkg醋丙甲泼尼龙完全溶解于 40L乙腈中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的乙腈中 分别加入作为溶析剂的 4L水和 20 L正己垸，加入溶析剂时缓慢加入，边加入边振荡， 直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失， 加毕后减压蒸发， 出现晶体后降温、 过滤、 干 燥。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射 线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2Θ=8.6°、 12.2°、 13.6。、 15.3°、 19.3°。
实施例 3
将 0.2g醋丙甲泼尼龙加入 6mL四氢呋喃、 lmL水、 2mL甲醇的混和溶液中， 搅 拌至全溶。 溶液转移至一小烧杯中， 用 parafilm封口膜密封， 膜上扎几个小孔以利溶 90 剂挥发。 室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为 醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2Θ = 8.5°、 12.1°、 13.6°、 15.3。、 19.3°, 如图 3所示。
实施例 4
将 O.lg醋丙甲泼尼龙尼龙加入 6mL四氢呋喃、 lmL水、 2mL丙酮的混和溶液中， 95 搅拌至全溶。 溶液转移至一小烧杯中， 用 pamfilm封口膜密封， 膜上扎几个小孔以利 溶剂挥发。 室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认 为醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为 2Θ=8.6°、 12.2°、 13.5°、 15.3°、 19.3°。
实施例 5、
100 将 0.3g醋丙甲泼尼龙加入 5mL四氢呋喃、 lmL水、 2mL乙酸乙酯混和溶液中， 搅拌至全溶。 溶液转移至一小烧杯中， 用 parafilm封口膜密封， 膜上扎几个小孔以利 溶剂挥发。 室温静置数天后得结晶。将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认 为醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为 2Θ=8.6°、 12.1°、 13.6。、 15.3。、 19.3。。
105 实施例 6
取 1kg醋丙甲泼尼龙完全溶解于 10L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四 氢呋喃缓慢加入 50L水， 加入时缓慢加入， 边加入边搅拌， 加毕后、 过滤、 干燥。 将 干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射线粉末 衍射测定， 测得特征峰位置为 2Θ=8.5°、 12.1°、 13.5°、 15.2°、 19.3°, 如图 4所示。 1 10 实施例 7
取 lkg醋丙甲泼尼龙完全溶解于 20L四氢呋喃中，再向溶解了醋丙甲泼尼龙的四 氢呋喃中缓慢加入 3L水， 边加入边振荡， 直至刚加入溶析剂时出现的混浊消失， 加 毕后减压蒸发， 出现晶体后降温、 过滤、 干燥。 将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含 水量， 确认为醋丙甲泼尼龙一水合物。 X射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2Θ 1 15 =8.6°、 12.2°, 13.6°、 15.3°、 19.3°。
实施例 8 稳定性试验数据对比实施例
含量分析方法：
醋丙甲泼尼龙含量测定用 HPLC分析：
HPLC的色谱条件位： 色谱柱 十八垸基硅烷键合硅胶
120 流动相 甲醇-水 （95: 5 ) 检测波长 238nm
本实施例中采用对照实施例制备的醋丙甲泼尼龙和实施例 2 制备的醋丙甲泼尼 龙一水合物， 均粉碎成为微粉， 其中醋丙甲泼尼龙微粉 Ο9ο=7.5μιη， 醋丙甲泼尼龙一 水合物微粉 D9Q=7.6 m。 A组， 醋丙甲泼尼龙一水合物混悬液配制：
125 醋丙甲泼尼龙一水合物， 1.04g微粉（相当于醋丙甲泼尼龙 l.Og); 聚乙烯吡咯烷 酮， 5g; 加无菌注射用水， 500ml; 将上述组分混和， 充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙一 水合物混悬液。
B组， 醋丙甲泼尼龙混悬液配制：
醋丙甲泼尼龙 l.Og; 聚乙烯吡咯烷酮， 5g; 加用无菌注射用水， 500ml; 将上述 130 组分混和， 充分搅拌得到醋丙甲泼尼龙混悬液。
含量稳定性对比： 分别取 A、 B两组水混悬液， 采用西林瓶按 lml/瓶规格分装， 每组各取 10瓶， 在 35°C， 75 %相对湿度下储藏 3个月， 分别测储存 0日、 3 日、 7 日、 30日、 60日、 90日后的含量 （以醋丙甲泼尼龙计） 测得结果见下表： （) ±s， n
= 10)
Figure imgf000007_0001
135 混悬液稳定度对比
分别取 A、 B两组水混悬液， 各取 100ml, 于 25 °C下储存 3个月后进行观察： A组混悬液无明显变化；
B组混悬液出现了明显沉淀， 而且再加入聚乙烯吡咯烷酮 0.5g并剧烈搅拌， 仍然 难以再保持悬浮状态。取出沉淀在显微镜下观察， 发现固体颗粒已经明显变大。将沉 140 淀洗涤过滤得到后检测粒径， ϋ9。=35.7μιη， 对上述沉淀进行 X射线粉末衍射测定， 在 2Θ=8.5°、 12.1。、 13.6。、 15.3°、 19.3°处有特征峰， 如图 5所示。
实施例 9 粉碎实验
实验设备： WLFM-P-85型气流粉碎机 北京微菱互信机械设备有限公司生产 粒径测量仪器： EaSysiZer20激光粒度仪， 珠海欧美克科技有限公司
145 样品分组：
A组为实施例 2方法所制的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体 5kg， 平均分为十份， 进 行气流粉碎， 进料粒度 80-90目， 十次粉碎的粒径 D9Q进行再平均。
B组为对照实施例方法所制醋丙甲泼尼龙晶体 5kg， 平均分为十份， 进行气流粉 碎， 进料粒度 80-90目， 十次粉碎的粒径 D9Q进行再平均；
150 粉碎条件： 粉碎气流 l.OMpa 进料速度 0.5kg/h
将上述 A组和 B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎， 得到的产品粒度 为： A组样品平均 Ο9ο=23.1μπ， Β组样品的平均 D9Q=32.5 m。

Claims

、 一种如下式所示的醋丙甲泼尼龙一水合物。
Figure imgf000008_0001
、 如权利要求 1所述的醋丙甲泼尼龙一水合物， 其特征在于所述的化合物以晶体形 式存在， 其 X射线粉末衍射在衍射角 2Θ=8.6°、 12.2°、 13.6°、 15.3°、 19.3°处有特 征峰。
、 如权利要求 2所述的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法， 向醋丙甲泼尼龙的
Figure imgf000008_0002
有机溶剂溶液中， 缓慢加入水， 使得溶质析出， 即可得到醋丙甲泼尼龙一水合物 晶体。
、 如权利要求 2所述的醋丙甲泼尼龙一水合物晶体的制备方法， 其特征是： 将醋丙 甲泼尼龙全溶至水和有机溶剂的混和溶液中， 然后再将有机溶剂蒸发， 即可得到 醋丙甲泼尼龙一水合物晶体。
、 如权利要求 3至 4中任一所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂的沸点在 100 °C以下， 选自醚类溶剂、酮类溶剂、 酯类溶剂、 三个碳以下的低级醇、烃类溶剂、 卤代烃、 极性非质子溶剂中的一种或几种。
、 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征所述的有机溶剂优选***、 四氢呋喃、 丙 酮、 甲乙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 正己烷、 环己烷、 苯、 乙腈中的一种或几种。
、 如权利要求 6中所述的制备方法， 其特征是所述的有机溶剂优选四氢呋喃、 丙酮、 甲醇、 乙酸乙酯、 正己垸、 乙腈中的一种或几种。
、 如权利要求 1至 2任一所述的醋丙曱泼尼龙一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾 病的药物中的应用。
、如权利要求 8所述的醋丙甲泼尼龙一水合物的应用，所述的药物优选制备成片剂、 膏剂、 混悬剂、 吸入剂中的一种。
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