WO2005049213A1 - 微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置 - Google Patents

微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置 Download PDF

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WO2005049213A1
WO2005049213A1 PCT/JP2004/017187 JP2004017187W WO2005049213A1 WO 2005049213 A1 WO2005049213 A1 WO 2005049213A1 JP 2004017187 W JP2004017187 W JP 2004017187W WO 2005049213 A1 WO2005049213 A1 WO 2005049213A1
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gel
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Tomonori Kawakami
Mitsuo Hiramatsu
Tokio Takagi
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Hamamatsu Photonics K.K.
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    • B01J2219/0879—Solid

Definitions

  • Fine particles Fine particles, method for manufacturing fine particles, and manufacturing apparatus
  • the present invention relates to fine particles of a substance such as an organic compound, a method for producing fine particles, and a production apparatus.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-113159.
  • a method of generating fine particles of an organic compound by irradiating a laser beam is disclosed.
  • an organic compound an organic pigment or aromatic condensed polycyclic compound which has a property intermediate between inorganic and organic substances and has a strong molecular structure and a high rigidity is intended to be finely divided.
  • Non-Patent Documents 13 to 13 also describe the generation of fine particles of an organic compound by laser light irradiation.
  • Patent Document 1 JP 2001-113159 A
  • Patent Document 1 Y. Tamaki et al., I'ailonng nanoparticies of aromatic and dye molecules by excimer laser irradiation ", Applied Surface Science Vol. 168, p.85-88 (2000)
  • Non-Patent Document 2 Y. Tamaki et al., "Nanoparticle Formation of Vanadyl Phthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a Poor Solvent, J. Phys. Chem. A 2002, 106, p.2135-2139 (2002)
  • Non Patent Literature 3 B ⁇ i et al., "Enhancement of organic nanoparticle preparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants, Applied Surface Science Vol. 210, p.171-176 (2003)
  • the present invention has been made to solve the above problems, and provides a method for producing fine particles, a manufacturing apparatus, and a fine particle capable of efficiently converting a substance such as an organic compound into fine particles.
  • the purpose is to provide.
  • a method for producing fine particles according to the present invention is a method for producing fine particles of a substance by subjecting a substance in a solvent of a liquid to be treated to light crushing. Using a treatment target containing a substance in which the solvent of the treatment liquid is in a solid state, the treatment target is irradiated with laser light of a predetermined wavelength, thereby performing a fine particle formation step of turning the substance in the solvent into fine particles. It is characterized by having.
  • a predetermined treatment is performed on the liquid to be treated.
  • the object to be treated containing the substance to be atomized, which is obtained in this way, is processed into particles by laser light irradiation.
  • the degree of freedom of the molecular motion of the substance is sufficiently reduced, and the fine particles are formed while maintaining the dispersibility and particle size characteristics of the fine particles. Therefore, the relaxation of the photo-crushing energy due to the molecular motion is suppressed, and the quality of the fine particles is maintained, so that the substance can be efficiently finely divided.
  • Organic substances are preferably used as the substance to be micronized. Alternatively, a substance other than the organic compound may be used.
  • a solidified body can be used as the solid object to be processed.
  • a laser light is applied to the coagulated body by using a coagulated body containing a substance obtained by cooling a liquid to be processed and coagulating a solvent. It is preferable to make the substance in the solvent into fine particles by irradiation.
  • an apparatus for producing fine particles according to the present invention in the case of using a solidified body as an object to be processed is a manufacturing apparatus for producing fine particles of the substance by photo-crushing a substance in a solvent of a liquid to be processed.
  • a solidified substance containing a substance to be micronized which is obtained by cooling a liquid to be processed to a predetermined temperature, is used as an object to be micronized by laser light irradiation. It is carried out.
  • the degree of freedom of the molecular motion of the substance is sufficiently reduced, and the fine particles are formed while maintaining the dispersibility and the particle size characteristics of the fine particles. Therefore, the relaxation of the light crushing energy due to the molecular motion is suppressed, and it is possible to efficiently atomize the substance while maintaining the quality of the fine particles.
  • the production method includes a gas discharging step of discharging dissolved gas in the solvent before solidifying the solvent.
  • the manufacturing apparatus includes a gas discharging means for discharging dissolved gas in the solvent before solidifying the solvent.
  • the production method preferably includes a particle dispersion step of dispersing the raw material particles of the substance in the solvent before coagulating the solvent.
  • the manufacturing apparatus preferably includes a particle dispersing unit for dispersing the raw material particles of the substance in the solvent before solidifying the solvent.
  • a gel body can be used as the solid object to be processed.
  • the gel raw material in the method for producing microparticles according to the present invention, is dispersed in the solvent of the liquid to be processed, and the object to be processed includes a substance obtained by gelling the solvent containing the gel raw material. It is preferable to use a gel body and irradiate the gel body with laser light to make the substance in the solvent finer.
  • the apparatus for producing fine particles according to the present invention in the case of using a gel body as an object to be treated is a production apparatus for producing fine particles of the substance by subjecting a substance in a solvent of a liquid to be treated to light crushing.
  • a gel body containing a substance to be microparticulated which is obtained by gelling a liquid to be processed, is used as a processing target, and microparticles are formed by laser light irradiation. .
  • fine particles are formed while maintaining the dispersibility and the particle size characteristics of the fine particles. Therefore, the quality of the fine particles is maintained, and the substance can be efficiently finely divided.
  • the gel raw material is not particularly limited. However, in the case of releasing fine particles in the gel to the outside under specific conditions, it is preferable to use an environmentally responsive gel raw material. Examples of such gels include gels responsive to pH, light, temperature, electric field and the like.
  • the micronization step it is preferable that at least one of separation, classification, and concentration of the microparticles is performed by applying an electric field to the gel body.
  • manufacturing The apparatus preferably includes an electric field applying means for applying an electric field to the gel body to perform at least one of separation, classification, and concentration of fine particles.
  • a second gel body containing a substance to be micronized is connected to the gel body, and the gel body is formed in the gel body. Fine particles may be moved to a second gel body by electrophoresis and stored.
  • the temperature of the gel body is cooled before the micronization step.
  • the manufacturing apparatus preferably includes a cooling unit that cools the temperature of the gel body, and a cooling holding unit that holds the gel body in a cooled state.
  • the temperature of the gel body is preferably cooled to 0 ° C or less.
  • the fine particles are formed while the degree of freedom of the molecular motion of the substance is sufficiently reduced. Therefore, the relaxation of the photo-fracturing energy due to the molecular motion is suppressed, and it is possible to efficiently atomize the substance while maintaining the quality of the fine particles.
  • a laser light source that is also irradiated with a laser light source power and used for a micronization step is used. Is preferably 900 nm or more. Thereby, it is possible to suitably realize the fine particles of the substance by laser beam irradiation.
  • the irradiation of the laser beam is performed while moving the irradiation position of the laser beam on the object to be processed in the micronization step.
  • laser light is irradiated to each position of the object to be processed such as a solidified body or a gel body, and the substance contained at each position in the object to be processed is efficiently atomized by laser light. can do.
  • the irradiation position may be moved by changing the optical path of the laser beam in the micronization step.
  • the manufacturing apparatus may include an optical path changing unit that changes an irradiation position by changing an optical path of the laser light from the laser light source to the processing chamber.
  • the manufacturing method in the atomization step, it is preferable to determine the irradiation condition of the laser beam to the object to be processed with reference to the monitoring result of the shock wave caused by the atomization of the substance. Good.
  • the manufacturing apparatus includes shock wave monitoring means for monitoring a shock wave caused by atomization of the substance.
  • the substance to be micronized may be a drug.
  • photochemical reaction or the like with the drug due to laser light irradiation can be sufficiently prevented, and the fine particles can be produced without losing the medicinal properties of the drug.
  • the surface area of the drug is increased, and drug fine particles having improved absorbability into a living tissue can be obtained.
  • the fine particles according to the present invention are fine particles produced by the above-described method for producing fine particles. According to such fine particles, it is possible to obtain fine particles of a substance such as an organic compound in a good state, which is efficiently produced.
  • a substance to be treated is solidified by using a substance containing a substance in which the solvent of the liquid to be treated is solidified, and the substance is made into fine particles efficiently by laser light irradiation. It is possible.
  • FIG. 1 is a configuration diagram schematically showing an embodiment of an apparatus for producing fine particles.
  • FIG. 2 is a diagram showing a configuration example of an optical path changing device used in the manufacturing apparatus shown in FIG. 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing a configuration example of an optical path changing device used in the manufacturing apparatus shown in FIG. 1.
  • FIG. 4 is a diagram showing a configuration example of an optical path changing device used in the manufacturing apparatus shown in FIG. 1.
  • FIG. 5 is a graph showing the particle size distribution of clobetasone butyrate.
  • FIG. 6 is a configuration diagram schematically showing another embodiment of an apparatus for producing fine particles.
  • FIG. 7 is a perspective view showing a processing chamber used in the manufacturing apparatus shown in FIG. 6.
  • FIG. 8 is a flowchart showing an example of a method for producing fine particles.
  • FIG. 9 is a diagram showing an arrangement configuration of electrodes with respect to a gel body.
  • FIG. 10 is a diagram showing an arrangement configuration of a gel body.
  • FIG. 11 is a graph showing a monitoring result of a shock wave caused by atomization of a substance.
  • FIG. 12 is a graph showing a correlation between irradiation light intensity and maximum shock wave amplitude in VOPc.
  • FIG. 13 is a view showing (a) a state of a gel body before a micronization treatment and (b) a state of a gel body after a micronization treatment.
  • FIG. 14 is a diagram showing the state of a gel body (a) before electrophoresis and (b) after electrophoresis.
  • FIG. 15 is a graph showing the correlation between irradiation light intensity and maximum shock wave amplitude in clobetasone butyrate.
  • 1A an apparatus for producing fine particles
  • 2 a liquid to be processed
  • 3 a processing chamber
  • 4 water and ice (solvent)
  • 5 raw material particles (organic compound)
  • 6 a coagulated body (object to be processed)
  • 10 Laser light source, 11 ⁇ '' '' '' '' '' '' '' ' ⁇ ' ⁇ , 34 ⁇ Dry gas blowing device, 41 ⁇ Magnetic stick, 42 ⁇ Magnetic stirrer, 50 ⁇ Cooling device, 60 ⁇ Decompression device,
  • 1B Fine particle production equipment
  • 102 Liquid to be treated
  • 103 Processing chamber
  • 104 Solvent
  • 105 Raw material particles (substance)
  • 106 Gel body (object to be treated)
  • 110 Laser light source
  • 115 Control device
  • 121 microphone
  • 122 oscilloscope
  • 131 ⁇ ⁇ ⁇ light irradiation window
  • 134 ⁇ ⁇ ⁇ dry gas blowing device
  • 136 ⁇ ⁇ ⁇ spacer
  • 137 dry air insulation layer
  • 141 ... cooling medium
  • 142 ⁇ ⁇ ⁇ cooling system
  • 146 XZ motorized stage, 147 ⁇ ⁇ ⁇ stage controller.
  • FIG. 1 is a configuration diagram schematically showing one embodiment of an apparatus for producing fine particles according to the present invention.
  • the fine particle producing apparatus 1A is an apparatus for producing fine particles by photo-crushing an organic compound in a solvent of a liquid to be treated.
  • the liquid to be treated 2 is composed of liquid water 4 as a solvent and water 4 And raw material particles 5 of the organic compound to be microparticulated contained therein.
  • the liquid 2 to be treated is cooled to solidify the water 4 to form a solidified body 6 containing the raw material particles 5 of the organic compound in solid-phase ice. Used as ⁇ .
  • the apparatus 1 A for producing fine particles includes a processing chamber 3 for containing the liquid 2 to be processed.
  • the processing chamber 3 is made of, for example, quartz.
  • a cooling device 50 is installed outside the processing chamber 3.
  • the cooling device 50 is a cooling means used to cool the liquid 2 to be treated in the processing chamber 3 to solidify the water 4 as a solvent to form a solidified body 6 containing the raw material particles 5.
  • the cooling device 50 is schematically illustrated.
  • a heat insulating layer 30 is provided in addition to the cooling device 50 described above.
  • the heat insulating layer 30 is solidification holding means for holding the solidified body 6 cooled by the cooling device 50 in a cooled state, and holding the water (ice) 4 in the solidified body 6 in a solidified state.
  • a material suitable for heat insulation may be used, but styrene foam is preferable as the material of the heat insulating layer 30 in terms of shape processing and heat insulating properties.
  • the manufacturing apparatus 1A further includes a high-power laser light source 10 for irradiating a laser beam of a predetermined wavelength to the solidified body 6 housed in the processing chamber 3 and holding the water 4 in a solidified state.
  • the laser light source 10 supplies a laser beam having a wavelength suitable for atomizing the raw material particles 5 of the organic compound in the solidified water 4.
  • the laser light source 10 a fixed wavelength laser light source can be used when the wavelength to be set for the laser light is already a component.
  • a tunable laser light source may be used as the laser light source 10.
  • laser light having an appropriate wavelength can be appropriately set and irradiated based on the light absorption characteristics of the organic compound and the like.
  • the laser light source 10 may be provided with light intensity adjusting means such as an attenuation filter or an optical attenuator.
  • an opening 31 is provided in a portion of the heat insulating layer 30 surrounding the processing chamber 3 on the front side facing the laser light source 10. Including the inside of this opening 31 A region between the heat insulating layer 30 and the front surface of the processing chamber 3 is a dry air heat insulating layer 32 having the same heat insulating function as the heat insulating layer 30, and thereby the processing in the processing chamber 3 is performed. The heat insulation state for the liquid 2 or the solidified body 6 is maintained.
  • a light irradiation window 33 made of a glass plate or the like that covers the opening 31 is provided on the outer surface side of the heat insulating layer 30. Also, in order to prevent the outer surface of the light irradiation window 33 from dewing on the outer surface of the light irradiation window 33 for a long period of time, it is not possible to irradiate the laser beam under favorable conditions.Dry gas (for example, nitrogen gas) is blown on the outer surface of the light irradiation window 33 A dry gas spraying device 34 is installed to prevent condensation.
  • ry gas for example, nitrogen gas
  • a magnet stick 41 is housed in the processing chamber 3 together with the liquid 2 to be processed. Before the water 4 of the liquid 2 to be treated is solidified by the magnet stick 41 and the magnet stirrer 42, the water 4 of the liquid 2 to be treated and the raw material particles 5 are stirred in the processing chamber 3 to form the water 4.
  • a particle dispersing means for dispersing the raw material particles 5 therein is configured.
  • a pressure reducing device 60 is connected to the processing chamber 3 in which the liquid 2 to be processed is stored.
  • the pressure reducing device 60 functions as a gas discharging means for discharging the dissolved gas in the water 4 by reducing the pressure in the processing chamber 3 before the water 4 of the liquid to be processed 2 is solidified.
  • An optical path changing device 11 is provided between the laser light source 10 and a light irradiation window 33 provided on the front side of the processing chamber 3. As shown schematically in FIG. 1, the optical path of the laser light from the laser light source 10 to the processing chamber 3 is changed by the optical path changing device 11 during the laser light irradiation.
  • the laser light source 10 and the optical path changing device 11 are connected to a powerful control device 15 such as a computer.
  • the control device 15 is also connected to the drying gas blowing device 34, the magnet stirrer 42, and the pressure reducing device 60.
  • the control device 15 controls the production of the fine particles by controlling the operation of each part of the above-described production device 1A.
  • a liquid 2 to be treated is prepared by mixing water 4 which is in a liquid phase and raw material particles 5 of an organic compound to be micronized.
  • the raw material particles 5 are in the state of a dissolved substance or a non-dissolved substance. Then, it is contained in the water 4.
  • the liquid 2 to be treated is introduced into the processing chamber 3, and the liquid 2 to be treated in the processing chamber 3 is cooled by the cooling device 50. Then, when the temperature of the liquid to be treated 2 becomes closer to the freezing point of the water 4, the liquid to be treated 2 is stirred by the magnet stick 41 and the magnetic stirrer 42 to disperse the raw material particles 5 in the water 4. Dispersing step). Further, before or during cooling of the liquid to be treated 2, the pressure inside the processing chamber 3 is reduced by the pressure reducing device 60 to discharge the dissolved gas in the water 4 (gas discharging step).
  • the liquid to be treated 2 is rapidly cooled to a temperature slightly higher than the freezing point by the cooling device 50, and then the water 4 as a solvent is solidified at a slow cooling rate to contain the organic compound raw material particles 5.
  • a highly transparent solidified body 6. At this time, if the cooling is rapidly performed, the solidified solid 6 may be cracked. Therefore, it is preferable to slowly lower the temperature to a target predetermined cooling temperature.
  • the laser light source 10 is controlled by the control device 15, and a laser light having a wavelength set according to the light absorption characteristics of the organic compound constituting the raw material particles 5 is supplied from the laser light source 10 to the coagulated body 6. .
  • the laser light supplied from the laser light source 10 is applied to the solidified body 6 via the optical path changing device 11, the light irradiation window 33, the dry air heat insulating layer 32, and the front surface of the processing chamber 3.
  • the raw material particles 5 in the solidified water 4 are finely divided, and fine particles of the organic compound are produced (fine particle formation step).
  • laser light irradiation is performed while the optical path of the laser light from the laser light source 10 to the processing chamber 3 is sequentially and continuously changed by the optical path changing device 11. Thereby, the irradiation position of the laser beam on the solidified body 6 is moved, and the raw material particles 5 in the solidified body 6 are atomized at each irradiation position.
  • the method of irradiating the solidified body 6 with a laser beam aggregation of the organic compound fine particles generated by the light crushing treatment of the raw material particles 5 and dissolution / precipitation of the fine particle surface occur.
  • the fine particles are stored in a state in which aggregation of the fine particles and dissolution and precipitation of the fine particle surface are prevented. It is possible to do.
  • the cooling device 50 for cooling the liquid 2 to be processed into the solidified body 6 for example, an ordinary refrigerator, a Peltier element, or the like can be used. Alternatively, a cooling medium such as liquid nitrogen or dry ice may be used!
  • the pressure inside the processing chamber 3 in which the liquid 2 to be treated is stored is reduced by the pressure reducing device 60 to dissolve the dissolved gas in the water 4. Is being discharged.
  • a specific gas discharging method used for discharging the dissolved gas besides a method of depressurizing the inside of the processing chamber 3 by the depressurizing device 60, for example, a method of repeatedly freezing and thawing the water 4 of the liquid to be processed 2 is used. There is a method of discharging dissolved gas. When such a method is used, the decompression device 60 becomes unnecessary. In addition, there are a method using ultrasonic waves and a method of publishing a gas such as hydrogen or hydrogen having low solubility in water.
  • liquid 2 to be treated is stirred by magnet stick 41 and magnet stirrer 42 to disperse raw material particles 5 in water 4. I have. Thereby, when the water 4 is coagulated, the obtained coagulated body 6 can be made into a uniform and highly transparent coagulated body, and the efficiency of fine particle formation of the organic compound by laser beam irradiation can be improved.
  • the fine particles are formed by irradiating laser light while moving the irradiation position of the laser light to the solidified body 6.
  • This By irradiating each position of the solidified body 6 with laser light sequentially, the organic compound at each position in the solidified body 6 can be uniformly and efficiently formed into fine particles by laser light irradiation.
  • the heating may cause the raw material particles 5 to be altered by heat or to cause fusion of the fine particles. .
  • by scanning with a laser beam fusion or the like of fine particles due to heating is suppressed.
  • other methods such as moving the solidified body 6 may be used other than the method using the optical path changing device 11 as shown in FIG.
  • the wavelength of the laser light emitted from the laser light source 10 to the solidified body 6 is preferably an infrared wavelength, and more preferably 900 nm or more.
  • fine particles of the organic compound can be suitably realized by laser light irradiation.
  • the laser light source 10 it is preferable to use a pulse laser light source.
  • the pulse should be 1 pulse. It is preferable to use a pulse laser light source having a high repetition frequency with low irradiation energy per unit.
  • the organic compound of the raw material particles 5 to be finely divided by laser light irradiation may be used as a drug (a drug-related substance).
  • a drug a drug-related substance
  • the photochemical reaction with the drug due to the laser beam irradiation is sufficiently prevented. Therefore, the fine particles can be produced without losing the medicinal properties of the drug.
  • the generation of the photochemical reaction can be further suppressed by suitably selecting the wavelength of the laser beam applied to the coagulated body 6 (for example, selecting the wavelength of 900 nm or more). Is possible
  • an organic compound used as a drug often contains a relatively weak chemical bond in the molecular structure, but when such an organic compound is irradiated with light such as ultraviolet light, the fine particles are partially removed. Although it is possible to form the organic compound in some cases, at the same time, a photochemical reaction of the organic compound may partially occur through the electronically excited state to generate impurities. In particular, in the case of drugs (pharmaceuticals) to which organic compounds are administered to the body, such impurities may cause side effects and may adversely affect the living body. Must be turned on.
  • organic compound to be micronized examples include, for example, poorly soluble drugs such as clobetasone butyrate / carbamazepine, which are drugs.
  • poorly soluble drugs such as clobetasone butyrate / carbamazepine
  • the above-described method and apparatus for producing fine particles can be applied to drug candidate substances (natural products, compound libraries, etc.), quasi-drugs, cosmetics, and the like, in addition to the drug substances.
  • substances other than organic compounds can be targeted for micronization.
  • a solvent for an organic compound such as a drug a small amount of ethanol, sugar, or salt which preferably uses water as described above may be contained.
  • a solvent other than water may be used.
  • examples of such a solvent include ethyl alcohol as a monohydric alcohol, glycols as a dihydric alcohol (propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and glycerol as a trihydric alcohol.
  • Vegetable oils such as soybean oil, corn oil, sesame oil and laccase oil can also be used as solvents. These solvents can be suitably used as organic solvents for non-aqueous injections when used as injections.
  • the fine particle manufacturing apparatus 1A shown in FIG. Regarding the stop of laser light irradiation, it is possible to obtain the intensity and time of laser light necessary for the atomization treatment at first and control the laser light irradiation based on the processing time.
  • monitoring means for monitoring the state of atomization of the raw material particles 5 in the solidified body 6 may be provided, and laser beam irradiation may be controlled according to the monitoring result.
  • optical path changing device 11 for moving the irradiation position of the laser beam to the solidified body 6 various devices are specifically used as shown in Figs. be able to.
  • the optical path changing device 11 shown in FIG. 2 uses an acousto-optical element, and generates ultrasonic waves in an optical medium 11a such as tellurium dioxide by a transducer lib and travels through the ultrasonic waves (in FIG. 2
  • the laser light from the laser light source 10 is diffracted by the wavefront indicated by the broken line arrow) to deflect the light.
  • high-speed scanning of laser light can be realized because there is no mechanically movable part.
  • the optical path changing device 11 shown in Fig. 3 uses a reflection mirror.
  • One end of the reflection mirror 11c is fixed to the rotation axis lid, and the other end is mechanically moved in a circular arc.
  • the laser light is scanned toward the processing chamber 3 by changing the reflection direction of the laser light from zero.
  • a specific driving method of the reflection mirror 11c in this case for example, there is a configuration in which the surface of the speaker and the movable end of the reflection mirror 11c are bonded, and the reflection mirror 11c is driven by vibrating the speaker.
  • the optical path changing device 11 shown in FIG. 4 uses a prism.
  • One of the prisms is fixed to a rotation axis l lf, and the other is mechanically moved in an arc as in FIG.
  • the laser beam is scanned toward the processing chamber 3 while changing the transmission direction of the laser beam from the laser beam.
  • Such a configuration is also applicable to optical components other than the prism that can transmit laser light.
  • Ka ⁇ E a concentration of polysorbate 80 is a surfactant (molecular weight 1310) to 2. 52 X 10- 5 molZl (2. 1 times the critical micelle concentration), vortexed
  • the liquid 2 to be treated before the light crushing was performed by stirring with the above method. Further, after performing a process of discharging dissolved gas by depressurization, the inside of the processing chamber 3 having a thickness of 2 mm is quickly filled, and the processing chamber 3 is cooled by using liquid nitrogen to cool the processing chamber 3 on the side opposite to the laser light irradiation surface. 4 was coagulated in an ice state to obtain a highly transparent coagulated body 6.
  • a light irradiation window 33 capable of irradiating laser light from outside was installed while blowing dry nitrogen with the dry gas blowing device 34, and high-power laser light irradiation from the laser light source 10 was performed. Further, in the present embodiment, the position of the processing chamber 3 was made variable by the XY stage without using the optical path changing device 11 shown in FIG. 1, and uniform laser light irradiation was performed.
  • the irradiation condition of the solidified body 6 with the laser light was set to a wavelength of 1064 nm, a light intensity of 1732 miZcm 2 per pulse of the pulsed laser light, a spot diameter of the laser light of ⁇ 5 mm, a repetition frequency of 10 Hz, and an irradiation time of 10 minutes.
  • the photo-crushed coagulated material 6 is returned to a state in which the fine particles of the organic compound are suspended in the water 4 of the liquid phase, the effect of the photo-crushing treatment is evaluated using a particle size distribution analyzer (Shimadzu SALD7000). Investigated by.
  • FIG. 5 is a graph showing the particle size distribution of clobetasone butyrate.
  • the horizontal axis shows the particle size ( ⁇ m) of clobetasone butyrate
  • the vertical axis shows the relative particle amount in terms of volume.
  • graph A1 shows the particle size distribution in a state where clobetasone butyrate, which is a raw material particle, is suspended in water and particles are dispersed only by vortex. From this graph, it can be seen that the raw material particles have a particle size of about 2-50 / zm. Also, Rough A2 shows the particle size distribution when only cooling and solidification treatment was performed at a temperature of 195.8 ° C with liquid nitrogen. Comparing the graphs A1 and A2, in the graph A2, the particle size distribution of several tens of meters is slightly reduced, but the size and the change are not seen!
  • graph A3 shows a particle size distribution in a case where a raw material particle is suspended in non-coagulated water and subjected to light crushing treatment by laser light irradiation under the above irradiation conditions.
  • the particle size distribution is slightly shifted in the direction of smaller particle size as compared with the graph A1. This indicates that the laser beam irradiation under the above-mentioned irradiation conditions causes photo-crushing of the raw material particles of the organic compound.
  • the graph A4 shows the particle size distribution in the case where the raw material particles are contained in the ice solidified by the method of the present invention and the light crushing treatment by laser light irradiation is performed under the above irradiation conditions. Is shown.
  • the light crushing treatment by laser light irradiation can be performed in the solidified ice in the same manner as in liquid water. It can be seen that it is possible, and that the efficiency of the light crushing treatment is higher in ice (coagulated body) than in water (liquid to be treated). From the above, it was confirmed that by performing laser light irradiation on a solidified product obtained by solidifying water as a solvent, it is possible to efficiently crush the raw material particles 5 of the organic compound with light.
  • a coagulated body which is a processed object including a substance obtained by cooling a liquid to be processed and coagulating a solvent is used, and the coagulated body is irradiated with a laser beam to perform a fine particle forming process. It is carried out.
  • an object to be processed containing a substance in which the solvent of the liquid to be processed is solid is used, and the object to be processed is irradiated with laser light of a predetermined wavelength to perform fine particle treatment. Is possible.
  • a solid object to be processed is not limited to the solidified body exemplified in the above-described embodiment.
  • a gel material is dispersed in a solvent of a liquid to be processed and a solvent containing the gel material is gelled.
  • a gel containing a substance to be micronized can be used.
  • FIG. 6 is a configuration diagram schematically showing another embodiment of the apparatus for producing fine particles according to the present invention.
  • FIG. 7 is a perspective view showing a processing chamber used in the manufacturing apparatus shown in FIG.
  • the apparatus 1B for producing fine particles is an apparatus for producing fine particles by photo-crushing a substance such as an organic compound in a solvent of a liquid to be treated.
  • the liquid to be treated 102 is composed of a solvent 104 in a liquid phase and raw material particles 105 of the substance to be micronized contained in the solvent 104.
  • the gel raw material is dispersed in the solvent 104 of the liquid to be treated 102, and the solvent 104 containing the gel raw material is gelled, and the raw material particles 105 of the substance are contained in a dispersed and fixed state.
  • a gel body 106 is used, and the gel body 106 is used as a processing object.
  • the apparatus 1B for producing fine particles includes a processing chamber 103 for accommodating the liquid to be treated 102 and a gel body 106 obtained by gelling the liquid to be treated 102.
  • the processing chamber 103 is made of, for example, quartz.
  • a cooling medium 141 to which a cooling device 142 is connected is provided on the rear side of the processing chamber 103.
  • the cooling medium 141 is a cooling means for cooling the gel body 106 to a predetermined temperature (preferably a temperature of 0 ° C. or lower) as necessary.
  • a predetermined temperature preferably a temperature of 0 ° C. or lower
  • the present manufacturing apparatus 1B includes a high-output laser light source 110 that irradiates the gel body 106 accommodated in the processing chamber 103 with laser light of a predetermined wavelength.
  • the laser light source 110 supplies a laser beam having a suitable wavelength for atomizing the raw material particles 105 of the substance in the gelled solvent 104.
  • a fixed wavelength laser light source can be used when the wavelength to be set in the laser light is already a component.
  • the laser light source 110 a fixed wavelength laser light source can be used when the wavelength to be set in the laser light is already a component.
  • a tunable laser light source may be used.
  • a light intensity adjusting means such as an attenuation filter or an optical attenuator is provided for the laser light source 110. May be.
  • a light irradiation window 131 is provided on the outer surface of the processing chamber 103 on the front side facing the laser light source 110 with respect to the laser light source 110. Behind the light irradiation window 131, there is a dry air heat insulating layer 137 formed by a spacer 136 of a heat insulating material in order to enhance heat insulation with the processing chamber 103.
  • a dry gas eg, nitrogen gas
  • a dry gas spraying device 134 for preventing dew condensation is installed.
  • An XZ stage 146 that is an electric stage for moving the processing chamber 103, the cooling medium 141, and the like in the X direction and the Z direction (see FIG. 7) is provided on the rear side of the cooling medium 141.
  • the drive of the XZ stage 146 is controlled by a stage controller 147.
  • a microphone 121 is provided at a predetermined position with respect to the processing chamber 103 accommodating the gel body 106 to be processed.
  • the microphone 121 is shock wave monitoring means for monitoring a shock wave generated due to the atomization of the raw material particles 105 of the substance.
  • the microphone 121 is connected to an oscilloscope 122. By monitoring an output signal from the microphone 121 with the oscilloscope 122, a shock wave generated in the processing chamber 103 is monitored.
  • the laser light source 110 is connected to a powerful control device 115 such as a computer.
  • the control device 115 is also connected to an oscilloscope 122, a drying gas blowing device 134, a cooling device 142, and a stage controller 147.
  • the control device 115 controls the production of fine particles by controlling the operation of each part of the production device 1B.
  • FIG. 8 is a flowchart showing an example of the method for producing fine particles according to the present invention.
  • a powdery gel raw material and raw material particles 105 of a substance to be micronized are mixed with a solvent 104 which becomes a liquid phase to prepare a liquid to be treated 102 (step S501).
  • the material particles 105 are contained in the solvent 104 in a state of a dissolved substance or a non-dissolved substance.
  • the solvent 104 is heated to a temperature at which the gel raw material is melted, and the raw material particles 105 are filled in the processing chamber 103 in a dispersed state, and the gel body 106 which is the processing object including the raw material particles 105 is formed. It is generated (S502).
  • a drying gas spraying device 134 is applied to the light irradiation window 131 so that the optical path of the laser beam from the laser light source 110 used for the atomization treatment is not damaged by dew condensation during cooling. Is blown (S503). Further, the cooling device 142 and the cooling medium 141 cool the gel body 106 containing the raw material particles 105 to a suitable temperature at which the gel body 106 does not solidify, preferably to a temperature of 0 ° C. or lower (S504). Then, the laser light source 110 is controlled by the control device 115, and laser light having a wavelength set according to the light absorption characteristics of the material constituting the raw material particles 105 is supplied from the laser light source 110 to the gel body 106. .
  • the laser light supplied from the laser light source 110 is applied to the gel body 106 through the light irradiation window 131, the dry air layer 137, and the front surface of the processing chamber 103.
  • the presence or absence of the generation of a shock wave due to atomization is monitored, and the raw material particles 105 of the substance are referred to based on the monitoring result.
  • the irradiation condition of the laser beam for making the particles fine is determined (S505).
  • the raw material particles 105 in the gelled solvent 104 are turned into fine particles in the gel body 106 in the processing chamber 103. Fine particles of a substance such as an organic compound are produced. Further, by driving the XZ stage 146 to move the position of the gel body 106 accommodated in the processing chamber 103 in the X direction and the Z direction, the gel body 106 is irradiated with laser light within a predetermined range. As a result, the necessary atomization process is completed (S506).
  • a gel body 106 containing a substance to be microparticulated which is obtained by gelling a liquid to be processed 102 composed of a solvent 104 and raw material particles 105, Fine particles are formed by laser beam irradiation.
  • the fine particles are formed in a state in which aggregation of the fine particles and elution and precipitation of the fine particle surface are prevented.
  • cool the gel body In this case, the atomization is performed in a state where the degree of freedom of the molecular motion of the substance is reduced.
  • the relaxation of the light crushing energy due to the molecular motion is suppressed, and while maintaining the dispersibility and quality of the fine particles, the fine particles of the substance can be reduced by irradiating the gel body 106 with the laser light from the laser light source 110. It can be realized efficiently. Therefore, by using the above-described production method, it is possible to obtain fine particles of a substance in a good state, which is efficiently produced.
  • the raw material particles of the substance and the generated fine particles are bound by the network structure of the gel. It is possible to leave. In addition, since the movement of the liquid phase itself is also restricted by the network of the gel, aggregation of the fine particles and elution and precipitation on the fine particle surface can be suppressed. Therefore, by using a gel body as an object to be treated for micronization, it is possible to achieve stable storage while maintaining the dispersibility and particle size of the generated microparticles over a long period of time.
  • the gel powder raw material melts at 90 ° C or higher and gels at about 37-39 ° C. Therefore, when the gel body 106 is to be treated, if the raw material particles 105 of the substance to be micronized avoid high temperatures, the raw material particles 105 can be mixed and dispersed immediately before gelling. preferable.
  • the low melting point type gel has a low melting point of about 65 ° C and a gelling temperature of about 30 ° C, which is close to room temperature. For this reason, the raw material particles can be dispersed and mixed in the gel while avoiding thermal deterioration.
  • an external environment-responsive gel as the gel raw material.
  • Such an environmentally responsive gel is effective in a case where control for releasing fine particles inside the gel to the outside is performed. That is, by using a functional gel, an operation of releasing fine particles in the gel to the outside only in a special environment becomes possible. For example, if a pH environment-responsive gel is used, it is also possible to limit the organs to which the drug is to be absorbed in the oral administration of the drug microparticles.
  • a gel for example, a gel that can be disintegrated by controlling pH, light, temperature, electric field and the like has been developed.
  • PolyNIPAAm poly-N-isopropylacrylamide
  • DHA dehydroalanine
  • a stabilizer or dispersant such as a water-soluble polymer or a surfactant.
  • the temperature of the gel body is cooled to a predetermined temperature, preferably a temperature of 0 ° C or lower. It is known from Non-Patent Document 3 that the lower the temperature, the higher the efficiency of the generation of fine particles in the process of forming fine particles of a substance by laser light irradiation. In addition, since the movement of water molecules is restricted by the network structure of the gel, the liquid state can be maintained even at a low temperature of 0 ° C or lower.
  • the fine particle treatment in the fine particle treatment using a gel body as the object to be processed, the fine particle treatment can be performed while cooling the raw material particles in the gel to an extremely low temperature. Therefore, it can be expected to improve the efficiency of the fine particle treatment and reduce the thermal degradation of the generated fine particles.
  • a cooling means for cooling the gel body for example, it is preferable to use a Peltier element that can be cooled to around 50 ° C.
  • a compressor-type cooling device using a normal refrigerant can be used.
  • a dry air insulation layer 137 is provided between the front surface of the processing chamber 103 and the light irradiation window 131, and a dry gas spraying device 134 is provided for the light irradiation window 131.
  • the XZ stage 146 is used to change the irradiation position of the laser light on the gel body 106, and the fine particles are formed by laser light irradiation.
  • the laser light is sequentially irradiated to each position of the gel body 106, and the substance at each position in the gel body 106 can be uniformly and efficiently formed into fine particles by the laser light irradiation.
  • the optical path changing device described above with reference to FIG. 1 may be used.
  • the irradiation condition of the laser beam to the object to be processed is determined with reference to the monitoring result of the shock wave caused by the atomization of the substance.
  • the irradiation conditions of the laser beam can be suitably set, and the efficiency of finely pulverizing the substance can be improved.
  • an electric field applying means is provided for the gel body, and an electric field is applied to the gel body so that the electrophoresis is used in combination. Can be separated, classified and concentrated.
  • an electric field is applied to the gel to apply Coulomb force to charged particles in the gel, and only particles having a particle size that can pass through the mesh of the gel can be moved.
  • an electric field is applied to the gel body by an electric field applying means to perform at least one of separation, classification, and concentration of the fine particles.
  • the generated fine particles themselves do not have a charge
  • the fine particles can be charged by adding a ionic additive.
  • the ionic additive adheres to the generated fine particles, electrophoresis can be favorably realized.
  • the substance to be micronized is a drug or the like, it is preferable to select an additive from those permitted for the drug.
  • FIG. 9 is a diagram showing an arrangement of electrodes, which are electric field applying means, for a gel body.
  • the processing chamber 103 is configured as a processing chamber with electrodes to which an electrophoresis function is added.
  • Configuration example (a) shows a configuration in which electrophoresis of fine particles is performed in a direction perpendicular to the laser beam irradiation axis. Electrophoresis electrodes 201 and 202 are arranged in the processing chamber 103a so as to sandwich the gel body 106a to be processed from left and right.
  • the electrophoresis of the fine particles in the gel body 106a is performed by applying a DC voltage from the electrophoresis power supply 200a between the electrodes 201 and 202.
  • the charged fine particles having a particle size capable of moving in the network structure of the gel body 106a move to the left when positively charged, and move to the right when negatively charged.
  • Configuration example (b) shows a configuration in the case where electrophoresis of fine particles is performed in the same direction with respect to the laser beam irradiation axis. Electrophoresis electrodes 211 and 212 are arranged in the processing chamber 103b so as to sandwich the gel body 106b to be processed from front and rear. In this configuration, since the electrode itself is irradiated with laser light, it is necessary to use a transparent electrode.
  • the electrophoresis of the fine particles in the gel body 106b is performed by applying a DC voltage from the power supply for electrophoresis 200b between the electrodes 211 and 212.
  • the charged fine particles having a particle size that can move in the network structure of the gel body 106b move to the front side with a positive charge and move to the rear side with a negative charge.
  • fine particles having a smaller particle size than the mesh size of the gel have a higher moving speed in the gel. Therefore, classification of generated fine particles by electrophoresis, that is, separation by particle size can be realized. Further, by performing the electrophoresis for a long time, a concentration operation for increasing the density of the generated fine particles near the electrophoresis electrode can be realized.
  • a second gel body that does not include the substance to be microparticulated is connected to the gel body, Fine particles generated in the gel body for microparticulation treatment may be moved to a second gel body by electrophoresis and stored. If such a method is used, the raw material particles By using the second gel body that has not been used as the recovery gel body, it is possible to collect only the generated fine particles.
  • FIG. 10 is a diagram showing an arrangement of a treatment gel body and a collection gel body.
  • the configuration examples (a) and (b) shown in FIG. 10 are similar to the configuration examples (a) and (b) shown in FIG. 9 in that the processing chamber 103 is provided with an electrode having an electrophoresis function. It is configured as a processing chamber.
  • the electrophoresis electrodes 203 and 204 are arranged so as to sandwich the gel body from the left and right in the processing chamber 103c. Further, corresponding to such an electrode configuration, a processing gel body 106c in which raw material particles of a substance to be subjected to micronization processing are dispersed and fixed is provided on the left side (on the side of the electrode 203) of the processing chamber 103c. On the right side of the processing chamber 103c (on the side of the electrode 204), a recovery gel body 107 for recovering only the generated fine particles is disposed.
  • the electrophoresis electrodes 213 and 214 are arranged so as to sandwich the gel body from the front and rear in the processing chamber 103d. Further, corresponding to such an electrode configuration, a processing gel body 106d is provided on the front side (electrode 213 side) of the processing chamber 103d, and a recovery gel body is provided on the rear side (electrode 214 side) of the processing chamber 103d. Body 108 is arranged respectively
  • VOPc vanadyl phthalocyanine
  • Agarose gel was used as the gel, and a micronization treatment was performed in the gel.
  • 1% of agarose powder as a gel raw material and 0.5% of SDS (sodium dodecyl sulfate) as an anionic surfactant were mixed with water as a solvent, and the resulting solution was mixed. Heating to 90 ° C gave a gel solution. Subsequently, in the cooling step of the gel solution, at 45 ° C, the VOPc to be micronized is mixed with the gel solution at a concentration of 0.5 mg / ml and dispersed in the solution to obtain a liquid to be treated. Gelling was performed in a cylindrical glass petri dish as a processing chamber to produce a gel body as an object to be processed.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • FIG. 11 is a graph showing a result of monitoring a shock wave caused by the atomization of a substance in a gel body.
  • the horizontal axis represents time (ms)
  • the vertical axis represents the output voltage (mV) from the microphone serving as the shock wave monitoring means.
  • a shock wave having a time waveform shown in FIG. 11 was observed by irradiating the gel body with a YAG pulse laser beam having a wavelength of 1064 nm.
  • FIG. 12 is a graph showing the correlation between the intensity of the laser beam applied to the gel body and the maximum amplitude of the observed shock wave.
  • the horizontal axis indicates the irradiation light intensity (mjZcm 2 'pulse), and the vertical axis indicates the maximum shock wave amplitude (mV). From this graph, it is understood that VOPc in the gel body becomes fine particles by irradiating the laser beam with an intensity of 180 mJ Zcm 2 'pulse or more.
  • Fig. 13 is a diagram showing the state of the gel body containing VOPc before and after the micronization treatment, where state (a) is the state before the micronization treatment and state (b) is the state after the micronization treatment. Each state is shown.
  • the irradiation intensity of the laser light to the gel body in the petri dish was set to 450 mjZcm 2 'pulse, and the irradiation position was fixed, and only the cylindrical petri dish was used. After rotation, VOPc in the gel was micronized in a circular area.
  • Non-Patent Document 13-13 it has been known that when VOPc is finely divided to several tens to several 100 nm, the original color of the pigment can be seen even if it is insoluble. That is, in the state (b), the appearance of the laser beam irradiation region as blue indicates that the VOPc raw material particles have been turned into fine particles in this region.
  • FIG. 14 is a diagram showing the state of the gel containing VOPc-producing fine particles before and after electrophoresis, where state (a) shows the state before electrophoresis and state (b) shows the state after electrophoresis. ing.
  • micronization treatment using a gel body a description will be given of a second embodiment of the micronization treatment using a gel body.
  • micronization of clobetasone butyrate (Clobetasone Butyrate, a synthetic topical corticosteroid for external use), which is a poorly soluble drug, was attempted as a substance to be micronized.
  • the conditions for the micronization process are the same as in the first embodiment.
  • FIG. 15 is a graph showing a correlation between the intensity of the laser beam applied to the gel body and the maximum amplitude of the observed shock wave.
  • the horizontal axis indicates the irradiation light intensity Ci / cm 2 'pul se ), and the vertical axis indicates the maximum shock wave amplitude (mV). From this graph, it can be seen that in the present example targeting clobetasone butyrate, laser light was irradiated at an intensity of 1.7 jZcm 2 'pulse or more. This indicates that clobetasone butyrate in the gel body is finely divided.
  • the method for producing fine particles, the manufacturing apparatus, and the fine particles according to the present invention can be variously modified without being limited to the above-described embodiments and examples.
  • the material of the processing chamber used for the manufacturing apparatus is not limited to quartz, and various materials may be used in consideration of laser light transmission characteristics and the like.
  • the heat insulating layer provided around the processing chamber may be made of a material other than styrene foam.
  • various configurations other than the heat insulating layer may be used for the solidification holding means for holding the solvent in the solidified body in a solidified state or for the cooling and holding means for holding the gel body in a cooled state.
  • an object to be processed which contains the raw material particles of the substance to be subjected to the micronization treatment in a dispersed and fixed state may be used.
  • the present invention can be used as a method for producing fine particles, a production apparatus, and fine particles capable of efficiently forming organic compounds into fine particles.

Abstract

　物質の原料粒子５を含む被処理液２の溶媒４を固体状とした被処理体を用い、被処理体を収容する処理チャンバ３に対して所定波長のレーザ光を供給するレーザ光源１０を設けて製造装置１Ａを構成する。そして、被処理体に対してレーザ光源１０からのレーザ光を照射して、溶媒４中にある物質を微粒子化する。固体状の被処理体としては、例えば、冷却装置５０によって水４を凝固させ、断熱層３０によって凝固状態が保持された凝固体６を用いることができる。あるいは、被処理体としては、溶媒をゲル化させたゲル体を用いることができる。これにより、光破砕によって物質を効率良く微粒子化することが可能となる。

Description

明 細 書
微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置
技術分野
[0001] 本発明は、有機化合物などの物質の微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置 に関するものである。
背景技術
[0002] 有機化合物の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、有機化合 物を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。 また、粒子が難溶性'不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水など の溶媒中に擬似的に可溶ィ匕した状態 (微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが 、光散乱が少ないために擬似的に可溶ィ匕しているように見える状態）にすることもでき る。
[0003] このような微粒子化方法としては、従来、特許文献 1 (特開 2001— 113159号公報） に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより有機化合物の 微粒子を生成する方法が開示されている。また、この方法では、有機化合物として、 無機物と有機物の中間の性質を持ち、分子構造が固くて丈夫な有機顔料や芳香族 縮合多環化合物が微粒子化の対象とされている。また、レーザ光照射による有機化 合物の微粒子化については、非特許文献 1一 3にも記載がある。
特許文献 1 :特開 2001 - 113159号公報
^^特許文献 1： Y.Tamaki et al., I'ailonng nanoparticies of aromatic and dye molecules by excimer laser irradiation", Applied Surface Science Vol. 168, p.85— 88 (2000)
非特許文献 2 : Y.Tamaki et al., "Nanoparticle Formation of Vanadyl Phthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a Poor Solvent , J. Phys. Chem. A 2002, 106, p.2135-2139 (2002)
非特許文献 3 : B丄 i et al., "Enhancement of organic nanoparticle preparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants , Applied Surface Science Vol. 210, p.171-176 (2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新 U、調製方法を提供できる可 能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、創薬においては、合成され た新規物質の水などの溶媒に対する溶解度が低 、場合、その物質の物理化学的研 究ゃスクリーニングなどの探索ができず、あるいは、 ADME試験（吸収 '分布'代謝 · ***試験)など、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生 化学的研究ができないこととなる。これに対して、有機化合物の微粒子化を行うことに より、様々な創薬候補物質の研究ができる可能性がある。
[0005] ここで、微粒子化の対象となる薬物などの有機化合物では、比較的弱!、分子間力 に基づく分子と分子の結合により、分子の運動の自由度が大きい構造が形成されて いる。このため、上述した微粒子化方法では、レーザ光照射による有機化合物に対 する光破砕作用がその大きな運動の自由度によって緩和され、高効率で有機化合 物の微粒子化を行うことができないという問題があった。また、微粒子化処理の最中 でも、同時に微粒子同士の凝集や微粒子表面の溶出'析出が進行し、時間とともに 微粒子の分散性や粒径特性が劣化してしまうという問題もあった。これらの問題は、 有機化合物以外の物質を微粒子化の対象とした場合にも生じる場合がある。
[0006] 本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、効率良く有機化合 物などの物質を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒 子を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] このような目的を達成するために、本発明による微粒子の製造方法は、被処理液の 溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造方法であって、被処 理液の溶媒を固体状とした物質を含む被処理体を用い、被処理体に対して所定波 長のレーザ光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化する微粒子化 工程を備えることを特徴とする。
[0008] 上記した微粒子の製造方法によれば、被処理液に対して所定の処理を行う等によ つて得られる微粒子化対象の物質を含む被処理体を処理対象として、レーザ光照射 による微粒子化を行っている。このような固体状の被処理体を用いることにより、物質 の分子運動の自由度が充分に低下し、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した 状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動に よる緩和が抑制され、かつ微粒子の品質も保持されて、効率良く物質を微粒子化す ることが可能となる。微粒子化の対象となる物質としては、有機化合物とすることが好 ましい。あるいは、有機化合物以外の物質を対象としても良い。
[0009] ここで、固体状の被処理体としては凝固体を用いることができる。この場合、本発明 による微粒子の製造方法は、微粒子化工程において、被処理液を冷却して溶媒を 凝固させた物質を含む被処理体である凝固体を用い、凝固体に対してレーザ光を照 射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化することが好ましい。
[0010] また、凝固体を被処理体とする場合の本発明による微粒子の製造装置は、被処理 液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、 被処理液を収容する処理チャンバと、被処理液を冷却して溶媒を凝固させて物質を 含む被処理体である凝固体とする冷却手段と、凝固体での溶媒を凝固された状態に 保持する凝固保持手段と、処理チャンバ内に収容された凝固体に対して、溶媒中に ある物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備え ることを特徴とする。
[0011] 上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、被処理液を所定温度まで冷却し て得られる微粒子化対象の物質を含む凝固体を被処理体として、レーザ光照射によ る微粒子化を行っている。このような冷却された凝固体を用いることにより、物質の分 子運動の自由度が充分に低下し、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態 で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による 緩和が抑制され、微粒子の品質を保持させつつ、効率良く物質を微粒子化すること が可能となる。
[0012] この場合、製造方法は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中にある溶存ガスを排出する ガス排出工程を備えることが好ましい。同様に、製造装置は、溶媒を凝固させる前に 、溶媒中にある溶存ガスを排出するためのガス排出手段を備えることが好ましい。こ れにより、溶媒を凝固させた際に、凝固体中に溶存ガスの気泡が発生してレーザ光 に対する散乱体となることを防止することができる。
[0013] さらに、製造方法は、溶媒を凝固させる前に、溶媒中において物質の原料粒子を 分散させる粒子分散工程を備えることが好ましい。同様に、製造装置は、溶媒を凝固 させる前に、溶媒中において物質の原料粒子を分散させるための粒子分散手段を 備えることが好ましい。これにより、凝固体に対するレーザ光照射による物質の微粒 子化の効率が向上される。
[0014] あるいは、固体状の被処理体としてゲル体を用いることができる。この場合、本発明 による微粒子の製造方法は、微粒子化工程において、被処理液の溶媒中にゲル原 料を分散させるとともに、ゲル原料を含む溶媒をゲル化させた物質を含む被処理体 であるゲル体を用い、ゲル体に対してレーザ光を照射することによって、溶媒中にあ る物質を微粒子化することが好まし 、。
[0015] また、ゲル体を被処理体とする場合の本発明による微粒子の製造装置は、被処理 液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置であって、 被処理液のゲル原料を含む溶媒をゲル化させた物質を含む被処理体であるゲル体 を収容する処理チャンバと、処理チャンバ内に収容されたゲル体に対して、溶媒中に ある物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備え ることを特徴とする。
[0016] 上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、被処理液をゲル化して得られる微 粒子化対象の物質を含むゲル体を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を 行っている。このようなゲルィ匕されたゲル体を用いることにより、微粒子の分散性や粒 径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、微粒子の品質 も保持されて、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。
[0017] この場合、ゲル原料は特に限定しな ヽが、ゲル中の微粒子を特定の条件で外部に 放出するなどの場合には、環境応答型のゲル原料を用いることが好ましい。このよう なゲルとしては、例えば、 pH、光、温度、電場等に対する応答型ゲルが挙げられる。
[0018] さらに、製造方法は、微粒子化工程において、ゲル体中に電場を加えて、微粒子 の分離、分級、または濃縮のうちの少なくとも 1つを行うことが好ましい。同様に、製造 装置は、ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なく とも 1つを行うための電場印加手段を備えることが好ま 、。
[0019] また、製造方法は、微粒子化工程にぉ ヽて、ゲル体に対して微粒子化の対象とな る物質を含まな ヽ第 2のゲル体を接続し、ゲル体中で生成された微粒子を電気泳動 によって第 2のゲル体へと移動して貯蔵することとしても良い。
[0020] また、製造方法は、微粒子化工程にぉ 、て、ゲル体の温度を冷却することが好まし い。同様に、製造装置は、ゲル体の温度を冷却する冷却手段と、ゲル体を冷却され た状態に保持する冷却保持手段とを備えることが好ましい。また、ゲル体の温度は 0 °c以下に冷却されることが好ましい。この場合、微粒子の分散性や粒径特性を保持 した状態での微粒子化に加えて、物質の分子運動の自由度が充分に低下した状態 で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による 緩和が抑制され、微粒子の品質を保持しつつ、効率良く物質を微粒子化することが 可能となる。
[0021] また、被処理体として凝固体またはゲル体を用いる場合を含めて、上記した製造方 法及び装置にぉ ヽて、レーザ光源力も照射されて微粒子化工程にぉ ヽて用いられる レーザ光の波長は、 900nm以上の波長であることが好ましい。これにより、レーザ光 照射による物質の微粒子化を好適に実現することができる。
[0022] また、製造方法及び装置は、微粒子化工程にお!、て、被処理体に対するレーザ光 の照射位置を移動しつつレーザ光の照射を行うことが好ましい。これにより、凝固体 またはゲル体などの被処理体の各位置にレーザ光を照射して、被処理体中の各位 置に含まれた物質に対し、レーザ光照射による微粒子化を効率的に実行することが できる。
[0023] この場合、製造方法は、微粒子化工程にぉ ヽて、レーザ光の光路を変更することに よって照射位置を移動することとしても良い。同様に、製造装置は、レーザ光源から 処理チャンバへのレーザ光の光路を変更することによって照射位置を移動する光路 変更手段を備えることとしても良い。
[0024] また、製造方法は、微粒子化工程において、物質の微粒子化に起因する衝撃波の モニタ結果を参照して、被処理体に対するレーザ光の照射条件を決定することが好 ましい。同様に、製造装置は、物質の微粒子化に起因する衝撃波をモニタする衝撃 波モニタ手段を備えることが好まし 、。
[0025] また、微粒子化対象となる物質を薬物としても良い。この場合、レーザ光照射による 薬物での光化学反応等を充分に防止して、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を 製造することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組 織への吸収性が向上する薬物微粒子を得ることができる。
[0026] また、本発明による微粒子は、上述した微粒子の製造方法により製造される微粒子 である。このような微粒子によれば、効率良く製造された良好な状態の有機化合物な どの物質の微粒子を得ることができる。
発明の効果
[0027] 本発明によれば、被処理液の溶媒を固体状とした物質を含む被処理体を用いてレ 一ザ光照射による微粒子化を行うことにより、効率良く物質を微粒子化することが可 能となる。
図面の簡単な説明
[0028] [図 1]図 1は、微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。
[図 2]図 2は、図 1に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図で める。
[図 3]図 3は、図 1に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図で める。
[図 4]図 4は、図 1に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図で める。
[図 5]図 5は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。
[図 6]図 6は、微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図である。
[図 7]図 7は、図 6に示した製造装置に用いられる処理チャンバを示す斜視図である。
[図 8]図 8は、微粒子の製造方法の一例を示すフローチャートである。
[図 9]図 9は、ゲル体に対する電極の配置構成について示す図である。
[図 10]図 10は、ゲル体の配置構成について示す図である。
[図 11]図 11は、物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を示すグラフである [図 12]図 12は、 VOPcにおける照射光強度と衝撃波最大振幅との相関を示すグラフ である。
[図 13]図 13は、（a)微粒子化処理前、及び (b)微粒子化処理後のゲル体の状態を 示す図である。
[図 14]図 14は、（a)電気泳動前、及び (b)電気泳動後のゲル体の状態を示す図であ る。
[図 15]図 15は、酪酸クロべタゾンにおける照射光強度と衝撃波最大振幅との相関を 示すグラフである。
符号の説明
[0029] 1A…微粒子の製造装置、 2…被処理液、 3…処理チャンバ、 4…水、氷 (溶媒）、 5 …原料粒子 (有機化合物）、 6…凝固体 (被処理体)、 10· ··レーザ光源、 11· ··光路変 更装置、 15· ··制御装置、 30…断熱層、 31· ··開口部、 32· ··乾燥空気断熱層、 33· ·· 光照射窓、 34· ··乾燥ガス吹付装置、 41…マグネットスティック、 42· ··マグネットスタ ーラ、 50· ··冷却装置、 60· ··減圧装置、
1B…微粒子の製造装置、 102…被処理液、 103…処理チャンバ、 104…溶媒、 1 05…原料粒子 (物質）、 106…ゲル体 (被処理体）、 110…レーザ光源、 115…制御 装置、 121· ··マイクロフォン、 122· ··オシロスコープ、 131· ··光照射窓、 134· ··乾燥 ガス吹付装置、 136· ··スぺーサ、 137…乾燥空気断熱層、 141…冷却媒体、 142· ·· 冷却装置、 146 XZ電動ステージ、 147· ··ステージコントローラ。
発明を実施するための最良の形態
[0030] 以下、図面とともに本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子の好 適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素に は同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のも のと必ずしも一致して ヽな 、。
[0031] 図 1は、本発明による微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図で ある。本微粒子の製造装置 1Aは、被処理液の溶媒中にある有機化合物を光破砕し て、その微粒子を製造する装置である。被処理液 2は、溶媒である液相の水 4と、水 4 中に含まれる微粒子化対象の有機化合物の原料粒子 5とから構成されて ヽる。特に 本実施形態においては、被処理液 2を冷却して水 4を凝固させて、固相の氷中に有 機化合物の原料粒子 5を含む凝固体 6とし、この凝固体 6を被処理体として用いて ヽ る。なお、微粒子化の対象については、一般には、有機化合物以外の物質を対象と することも可會である。
[0032] 図 1に示すように、微粒子の製造装置 1Aは、被処理液 2を収容するための処理チ ヤンバ 3を備えている。処理チャンバ 3は、例えば石英で構成されている。この処理チ ヤンバ 3の外部には、冷却装置 50が設置されている。冷却装置 50は、処理チャンバ 3内の被処理液 2を冷却して溶媒である水 4を凝固させて、原料粒子 5を含む凝固体 6とするために用いられる冷却手段である。なお、図 1においては、冷却装置 50を模 式的に図示している。
[0033] また、処理チャンバ 3の周囲には、上記した冷却装置 50と併せて、断熱層 30が設 けられている。断熱層 30は、冷却装置 50によって冷却された凝固体 6を冷却状態に 保持して、凝固体 6での水 (氷) 4を凝固された状態に保持する凝固保持手段である 。この断熱層 30としては、断熱に適した材質を用いれば良いが、形状の加工や断熱 性の点で発泡スチロールが断熱層 30の材質として好ましい。
[0034] また、本製造装置 1Aは、処理チャンバ 3内に収容され水 4が凝固した状態に保持 された凝固体 6に対して所定波長のレーザ光を照射する高出力レーザ光源 10を備 えている。このレーザ光源 10は、凝固した水 4中にある有機化合物の原料粒子 5を微 粒子化するために好適な波長のレーザ光を供給する。
[0035] レーザ光源 10としては、レーザ光に設定すべき波長があら力じめ分力つている場 合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源 10として、 波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、有機化合物の吸光特性などに基づ いて、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に 応じて、レーザ光源 10に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設 けても良い。
[0036] このレーザ光源 10に対し、処理チャンバ 3を囲む断熱層 30のうちでレーザ光源 10 と対向する前面側の部位には、開口部 31が設けられている。この開口部 31内を含 む断熱層 30と処理チャンバ 3の前面との間の領域は、断熱層 30と同様に断熱作用 を有する乾燥空気断熱層 32となっており、これによつて処理チャンバ 3内にある被処 理液 2または凝固体 6に対する断熱状態が保持される。
[0037] 断熱層 30の外面側には、開口部 31を覆うガラス板製などの光照射窓 33が設置さ れている。また、長期的に光照射窓 33の外面が結露して良好な条件でのレーザ光 の照射が行えなくなることを防止するため、光照射窓 33の外面に乾燥ガス (例えば窒 素ガス)を吹き付けるための結露防止用の乾燥ガス吹付装置 34が設置されている。
[0038] 処理チャンバ 3内には、被処理液 2とともにマグネットスティック 41が収容されている 。このマグネットスティック 41と、マグネットスターラ 42とにより、被処理液 2の水 4を凝 固させる前に、処理チャンバ 3内において被処理液 2の水 4と原料粒子 5とを攪拌して 、水 4中で原料粒子 5を分散させるための粒子分散手段が構成されている。
[0039] また、被処理液 2が収容される処理チャンバ 3に対して、減圧装置 60が接続されて いる。この減圧装置 60は、被処理液 2の水 4を凝固させる前に、処理チャンバ 3内を 減圧することによって水 4中にある溶存ガスを排出するためのガス排出手段として機 能する。
[0040] レーザ光源 10と、処理チャンバ 3の前面側に設けられた光照射窓 33との間には、 光路変更装置 11が設置されている。この光路変更装置 11により、図 1中に模式的に 示すように、レーザ光源 10から処理チャンバ 3へのレーザ光の光路がレーザ光照射 中に変更される。
[0041] レーザ光源 10、及び光路変更装置 11は、コンピュータなど力もなる制御装置 15に 接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置 15は、乾燥ガス吹付 装置 34、マグネットスターラ 42、及び減圧装置 60に対しても接続されている。この制 御装置 15は、上記した製造装置 1 Aの各部の動作を制御することにより、微粒子の 製造を制御する。
[0042] 次に、図 1に示した微粒子の製造装置 1Aを用いた、本発明による微粒子の製造方 法について説明する。
[0043] まず、液相となって ヽる水 4と、微粒子化対象となる有機化合物の原料粒子 5とを混 合して、被処理液 2を調製する。原料粒子 5は、溶解物質または非溶解物質の状態 で水 4中に含まれた状態となる。続いて、処理チャンバ 3内に被処理液 2を導入し、冷 却装置 50によって処理チャンバ 3内にある被処理液 2を冷却する。そして、被処理液 2の温度が水 4の凝固点の手前になったときに、マグネットスティック 41及びマグネッ トスターラ 42によって被処理液 2を攪拌して、水 4中において原料粒子 5を分散させる (粒子分散工程)。また、被処理液 2の冷却前または冷却中に、減圧装置 60によって 処理チャンバ 3内を減圧して、水 4中にある溶存ガスを排出させる（ガス排出工程)。
[0044] その後、冷却装置 50によって凝固点をやや上回る温度まで被処理液 2を速やかに 冷却し、その後ゆっくりとした冷却速度で溶媒である水 4を凝固させて、有機化合物 の原料粒子 5を含む透明性の高い凝固体 6とする。このとき、冷却を急激に行うと凝 固体 6に亀裂が入る可能性があるため、目標となる所定の冷却温度までゆつくりと温 度を下げることが好ましい。そして、制御装置 15によってレーザ光源 10が制御され、 原料粒子 5を構成する有機化合物の吸光特性などに応じて設定された波長を有する レーザ光が、レーザ光源 10から凝固体 6へと供給される。
[0045] レーザ光源 10から供給されたレーザ光は、光路変更装置 11、光照射窓 33、乾燥 空気断熱層 32、及び処理チャンバ 3の前面を介して凝固体 6へと照射される。このレ 一ザ光照射により、処理チャンバ 3内の凝固体 6において、凝固した水 4中にある原 料粒子 5が微粒子化され、有機化合物の微粒子が製造される (微粒子化工程)。
[0046] また、本実施形態においては、光路変更装置 11によってレーザ光源 10から処理チ ヤンバ 3へのレーザ光の光路を順次連続的に変更しつつ、レーザ光の照射が行われ る。これにより、凝固体 6に対するレーザ光の照射位置が移動され、各照射位置にお いて凝固体 6中の原料粒子 5の微粒子化が行われる。
[0047] 本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果にっ 、て説明する。
[0048] 上述した微粒子の製造方法及び装置によれば、水 4及び原料粒子 5からなる被処 理液 2を冷却装置 50によって所定温度まで冷却して得られる微粒子化対象の有機 化合物を含む凝固体 6を被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行ってい る。このような充分に低温に冷却された凝固体 6を用いることにより、有機化合物分子 の運動自由度が低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕 エネルギーの分子運動による緩和が抑制されて、レーザ光源 10からのレーザ光を凝 固体 6に照射することによる有機化合物の微粒子化を効率良く実現することが可能と なる。したがって、上記の製造方法を用いれば、効率良く製造された良好な状態の有 機化合物の微粒子を得ることができる。
[0049] また、凝固体 6に対してレーザ光を照射する方法では、原料粒子 5の光破砕処理に よって生成された有機化合物の微粒子同士の凝集や微粒子表面の溶解'析出が、 凝固体 6中では生じないという利点がある。また、レーザ光照射による光破砕処理後 、凝固体 6の凝固状態が保持されるように低温保存することにより、微粒子同士の凝 集や微粒子表面の溶解'析出が防止された状態で微粒子を保存することが可能であ る。なお、被処理液 2を冷却して凝固体 6とするための冷却装置 50としては、例えば、 通常の冷蔵庫やペルチェ素子などを用いることができる。あるいは、液体窒素やドラ ィアイスなどの冷却媒体を用いても良!、。
[0050] また、上記実施形態では、溶媒である水 4を凝固させる前に、被処理液 2が収容さ れる処理チャンバ 3内を減圧装置 60によって減圧して、水 4中にある溶存ガスを排出 させている。これにより、水 4を凝固させた際に、凝固体 6中に溶存ガスの気泡が発生 してレーザ光に対する散乱体となることを防止することができる。また、溶存酸素を除 去することによって光破砕時の酸ィ匕反応による副生成物を抑制することができる。溶 存ガスの排出に用いられる具体的なガス排出方法としては、減圧装置 60によって処 理チャンバ 3内を減圧する方法以外に、例えば、被処理液 2の水 4に対し凍結'溶解 を繰り返すことによって溶存ガスを排出する方法がある。このような方法を用いる場合 には、減圧装置 60は不要となる。その他、超音波を用いる方法や、水に溶解度の低 V、水素などの気体をパブリングする方法がある。
[0051] さらに、上記実施形態では、溶媒である水 4を凝固させる前に、マグネットスティック 41及びマグネットスターラ 42によって被処理液 2を攪拌して、水 4中において原料粒 子 5を分散させている。これにより、水 4を凝固させた際に、得られる凝固体 6を均一 で透明性の高い凝固体として、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化の効率を 向上することができる。
[0052] また、上記した微粒子の製造方法及び装置にお!、ては、凝固体 6に対するレーザ 光の照射位置を移動しつつレーザ光照射による微粒子化を行っている。これにより、 凝固体 6の各位置に順次レーザ光を照射して、凝固体 6中の各位置にある有機化合 物に対し、レーザ光照射による微粒子化を均一かつ効率的に実行することができる。 また、凝固体 6中の同じ原料粒子 5に対して連続してレーザ光照射を行うと、加熱に より、原料粒子 5の熱による変質、もしくは微粒子同士の融着等が発生する場合があ る。これに対して、レーザ光を走査することにより、加熱による微粒子同士の融着等が 抑制される。この照射位置の移動については、図 1に示したように光路変更装置 11 を用いる方法以外にも、凝固体 6を移動させるなど他の方法を用いても良い。
[0053] ここで、レーザ光源 10から凝固体 6へと照射されるレーザ光の波長は、赤外域の波 長であることが好ましぐさらに、 900nm以上の波長であることが好ましい。これにより 、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。また、 レーザ光源 10としては、パルスレーザ光源を用いることが好ましい。特に、凝固体 6 における余分な光化学反応や熱分解の発生を抑制しつつ、充分な効率で微粒子化 を行うため、光破砕現象を引き起こす光強度の閾値を超えているのであれば、 1パル ス当たりの照射エネルギーが低ぐ高い繰返し周波数を有するパルスレーザ光源を 用いることが好ましい。
[0054] また、レーザ光照射による微粒子化対象となる原料粒子 5の有機化合物を薬物（医 薬品関連物質)としても良い。この場合、微粒子化を効率良く行うことにより、レーザ 光照射による薬物での光化学反応が充分に防止される。このため、薬物の薬効を失 うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物での光化学反応については 、凝固体 6に照射されるレーザ光の波長を好適に選択 (例えば上記した 900nm以上 の波長に選択)することにより、光化学反応の発生をさらに抑制することが可能である
[0055] 詳述すると、薬物として用いられる有機化合物では、分子構造の中に比較的弱い 化学結合を含むことが多いが、このような有機化合物に紫外光などの光を照射すると 、微粒子を部分的に生成することはできるものの、同時に、一部で電子励起状態を経 由して有機化合物の光化学反応が生じて不純物が生成されてしまう場合がある。特 に、有機化合物が体内に投与される薬物（医薬品）の場合、そのような不純物は副作 用の原因となり、生体に悪影響を与えるおそれもあるため、このような事態は極力避 けなければならない。これに対して、光化学反応の発生を抑制することが可能な上記 した製造方法で有機化合物の微粒子を製造することにより、不純物の生成を充分に 抑制することが可能となる。また、上記した製造方法では、被処理液 2が低温の凝固 体 6とされた状態で光破砕処理を行うことにより、レーザ光照射の際の熱分解による 薬物などの有機化合物の劣化も抑制される。
[0056] また、上記のように、薬効を失うことなく保持しつつ薬物の微粒子化を実現すること により、微粒子化前の形態では評価できな力つた物理ィ匕学的研究、スクリーニングな どの候補化合物の探索、決定や、 ADME試験、動物での前臨床試験における一般 毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究、及び臨床試験などができるようになる。 また、上記した製造方法により、極めて多種類の生体に投与可能な薬物を得ることが できるため、薬物の選択の幅を飛躍的に拡大することができる。また、薬物の微粒子 化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、少量で有効 な薬物微粒子を得ることができる。このような微粒子化処理は、薬物以外の有機化合 物に対しても有効である。
[0057] 微粒子化の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロ ベタゾンゃカルバマゼピン等の難溶性薬物がある。また、上記した微粒子の製造方 法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質 (天然物、化合物ライブ ラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。また、微粒子化の 対象については、一般には、有機化合物以外の物質を対象とすることも可能である。
[0058] また、薬物などの有機化合物の溶媒としては、上記したように水を用いることが好ま しぐ若干のエタノール、糖、塩が入っていても良い。あるいは、水以外の溶媒を用い ても良い。そのような溶媒としては、 1価アルコールであるエチルアルコール、 2価ァ ルコールであるグリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、 3価 アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ 油、ゴマ油、ラッカセィ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射 剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いることができる
[0059] なお、図 1に示した微粒子の製造装置 1Aにおいて、微粒子の製造時での凝固体 6 に対するレーザ光の照射の停止については、あら力じめ微粒子化処理に必要なレー ザ光の強度及び時間を求めておき、その処理時間に基づいてレーザ光照射を制御 することが可能である。あるいは、凝固体 6中での原料粒子 5の微粒子化状態をモ- タするモニタ手段を設置し、そのモニタ結果に応じてレーザ光照射を制御することと しても良い。
[0060] また、凝固体 6に対するレーザ光の照射位置を移動するための光路変更装置 11と しては、図 2—図 4にその例を示すように、具体的には様々な装置を用いることができ る。
[0061] 図 2に示す光路変更装置 11は音響光学素子を用いたものであり、二酸化テルルな どの光学媒体 11a中にトランスデューサ l ibによって超音波を発生させ、進行する超 音波（図 2中における破線矢印）の波面によってレーザ光源 10からのレーザ光を回 折して光を偏向させる。このような光路変更装置 11では、機械的な可動部分がない ためレーザ光の高速な走査を実現できる。
[0062] 図 3に示す光路変更装置 11は反射ミラーを用いたものであり、反射ミラー 11cの一 端を回転軸 l idに固定し、他端を機械的に円弧運動させることによってレーザ光源 1 0からのレーザ光の反射方向を変化させてレーザ光を処理チャンバ 3に向けて走査 する。この場合の反射ミラー 11cの具体的な駆動方法としては、例えば、スピーカの 表面と反射ミラー 11cの可動端とを接着し、スピーカを振動させることによって反射ミ ラー 11cを駆動する構成がある。
[0063] 図 4に示す光路変更装置 11はプリズムを用いたものであり、プリズム l ieの一方を 回転軸 l lfに固定し、他方を図 3と同様に機械的に円弧運動させレーザ光源 10から のレーザ光の透過方向を変化させてレーザ光を処理チャンバ 3に向けて走査する。 このような構成は、プリズム以外のレーザ光を透過可能な光学部品に対しても適用可 能である。
[0064] 次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実 施例に限定されるものではない。
[0065] 本実施例においては、微粒子化対象となる原料粒子 5の有機化合物として、難溶 性の薬物である酪酸クロべタゾン（Clobetasone Butyrate,外用合成副腎皮質ホルモ ン剤）の微粒子化を試みた。被処理液 2としては、原料粒子 5である酪酸クロべタゾン 粉末を濃度 3mgZmlで水 4中に懸濁させた溶液を用いた。また、ここでは、処理工 程を簡単にするため、粒子分散及びガス排出処理を事前に行うこととし、図 1に示し たマグネットスティック 41、マグネットスターラ 42、及び減圧装置 60については使用し ていない。
[0066] 上記した被処理液 2に対し、界面活性剤であるポリソルベート 80 (分子量 1310)を 2. 52 X 10— 5molZl (臨界ミセル濃度の 2. 1倍）の濃度でカ卩え、ボルテックスによる 攪拌を行って光破砕前の被処理液 2とした。さらに、減圧による溶存ガスの排出処理 を行った後、速やかに厚み 2mmの処理チャンバ 3内に充填し、液体窒素を用いてレ 一ザ光照射面の反対側力 処理チャンバ 3を冷却し、水 4を氷の状態に凝固させて 透明度の高い凝固体 6とした。
[0067] 次に、乾燥ガス吹付装置 34によって乾燥窒素を吹き付けながら、外部からレーザ 光を照射可能な光照射窓 33を設置し、レーザ光源 10から高出力のレーザ光照射を 行った。また、本実施例では、図 1に示した光路変更装置 11を用いず、処理チャンバ 3の位置を X— Yステージで可変として、均一なレーザ光照射を行った。凝固体 6に対 するレーザ光の照射条件は、波長 1064nm、パルスレーザ光の 1パルス当たりの光 強度 1732miZcm2、レーザ光のスポット直径 φ 5mm、繰返し周波数 10Hz、照射 時間 10分とした。そして、光破砕後の凝固体 6を、液相の水 4中に有機化合物の微 粒子が懸濁して 、る状態に戻した後、光破砕処理による効果を粒度分布測定装置（ 島津製作所 SALD7000)によって調べた。
[0068] 図 5は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、 横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径（ μ m)を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示 している。なお、上記測定装置で非常に広い範囲の粒度を測定すると、図 5の粒子 径 0. 1 μ m付近の分布のようにゴーストが現れる。このため、粒子径 0. 2 μ m以上の 分布で微粒子化の評価を行った。
[0069] 図 5のグラフにおいて、グラフ A1は、原料粒子である酪酸クロベタゾンを水中に懸 濁し、ボルテックスによる粒子分散を行ったのみの状態での粒子径分布を示して!/、る 。このグラフより、原料粒子は、約 2— 50 /z mの粒子径を有することがわかる。また、グ ラフ A2は、液体窒素によって温度 195. 8°Cでの冷却'凝固処理だけを行った場合 の粒子径分布を示している。グラフ A1及び A2を比較すると、グラフ A2では数 10 mの粒子径分布が若干減少して 、るものの、大き 、変化はみられな!/、。
[0070] 次に、グラフ A3は、凝固していない水中に原料粒子が懸濁した状態で上記照射条 件によってレーザ光照射による光破砕処理を行った場合での粒子径分布を示してい る。このグラフ A3では、グラフ A1と比較して、若干ではあるが粒子径分布が粒子径 の小さい方向に移動している。このことは、上記照射条件でのレーザ光照射によって 有機化合物の原料粒子に対する光破砕が発生して ヽることを示して ヽる。
[0071] 一方、グラフ A4は、本発明の方法によって凝固された氷中に原料粒子が含まれた 状態で上記照射条件によってレーザ光照射による光破砕処理を行った場合での粒 子径分布を示している。この凝固体を用いた場合のグラフ A4を、被処理液を用いた 場合のグラフ A3と比較すると、凝固体状の氷中においても液相の水中と同様にレー ザ光照射による光破砕処理が可能であること、及び、その光破砕処理の効率が、水 中（被処理液)の場合よりも氷中（凝固体)の場合の方が高いことがわかる。以上より、 溶媒である水を凝固させた凝固体に対してレーザ光照射を行うことにより、有機化合 物の原料粒子 5の高効率での光破砕が可能であることが確認された。
[0072] 本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子について、さらに説明す る。上記した実施形態及び実施例では、被処理液を冷却して溶媒を凝固させた物質 を含む被処理体である凝固体を用い、この凝固体に対してレーザ光を照射して微粒 子化処理を行っている。このような方法では、一般には、被処理液の溶媒を固体状と した物質を含む被処理体を用い、この被処理体に対して所定波長のレーザ光を照射 して微粒子化処理を行うことが可能である。
[0073] このような被処理体を用いることにより、物質の分子運動の自由度が充分に低下し 、かつ微粒子の分散性や粒径特性を保持した状態で微粒子化が行われることとなる 。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の品質 も保持しつつ、効率良く物質を微粒子化することが可能となる。このような固体状の被 処理体としては、上記した実施形態で例示した凝固体のみでなぐ例えば、被処理 液の溶媒中にゲル原料を分散させるとともに、ゲル原料を含む溶媒をゲル化させた、 微粒子化対象の物質を含むゲル体を用いることができる。以下、被処理体としてゲル 体を用いる場合にっ 、て説明する。
[0074] 図 6は、本発明による微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図 である。また、図 7は、図 6に示した製造装置に用いられる処理チャンバを示す斜視 図である。
[0075] 本微粒子の製造装置 1Bは、被処理液の溶媒中にある有機化合物などの物質を光 破砕して、その微粒子を製造する装置である。被処理液 102は、液相の溶媒 104と、 溶媒 104中に含まれる微粒子化対象の物質の原料粒子 105とから構成されている。 特に本実施形態においては、被処理液 102の溶媒 104中にゲル原料を分散させる とともに、ゲル原料を含む溶媒 104をゲル化させて、物質の原料粒子 105が分散固 定された状態で含まれるゲル体 106とし、このゲル体 106を被処理体として用いて!/ヽ る。
[0076] 図 6に示すように、微粒子の製造装置 1Bは、被処理液 102及び被処理液 102をゲ ル化させたゲル体 106を収容するための処理チャンバ 103を備えている。処理チヤ ンバ 103は、例えば石英で構成されている。また、処理チャンバ 103の後面側には、 冷却装置 142が接続された冷却媒体 141が設置されている。冷却媒体 141は、必要 に応じて、ゲル体 106を所定の温度 (好ましくは 0°C以下の温度)まで冷却する冷却 手段である。なお、ゲル体 106を冷却する場合、図 1に示した断熱層 30のように、ゲ ル体 106を冷却状態に保持する冷却保持手段を設けることが好ましい。
[0077] また、本製造装置 1Bは、処理チャンバ 103内に収容されたゲル体 106に対して所 定波長のレーザ光を照射する高出力レーザ光源 110を備えている。このレーザ光源 110は、ゲルイ匕した溶媒 104中にある物質の原料粒子 105を微粒子化するために好 適な波長のレーザ光を供給する。
[0078] レーザ光源 110としては、レーザ光に設定すべき波長があら力じめ分力つている場 合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源 110として
、波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、物質の吸光特性などに基づいて 、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に応じ て、レーザ光源 110に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設け ても良い。
[0079] このレーザ光源 110に対し、処理チャンバ 103の外面のうちでレーザ光源 110と対 向する前面側には、光照射窓 131が設置されている。光照射窓 131の後方には、処 理チャンバ 103との断熱性を高めるため、断熱材のスぺーサ 136によって形成された 乾燥空気断熱層 137がある。また、長期的に光照射窓 131の外面が結露して良好な 条件でのレーザ光の照射が行えなくなることを防止するため、光照射窓 131の外面 に乾燥ガス (例えば窒素ガス）を吹き付けるための結露防止用の乾燥ガス吹付装置 1 34が設置されている。
[0080] 冷却媒体 141の後面側には、処理チャンバ 103及び冷却媒体 141等を X方向及び Z方向（図 7参照）に移動させるための電動ステージである XZステージ 146が設置さ れている。この XZステージ 146は、ステージコントローラ 147によって駆動制御されて いる。
[0081] また、処理対象のゲル体 106を収容する処理チャンバ 103に対して所定の位置に 、マイクロフォン 121が設置されている。マイクロフォン 121は、物質の原料粒子 105 の微粒子化に起因して発生する衝撃波をモニタする衝撃波モニタ手段である。また 、このマイクロフォン 121はオシロスコープ 122に接続されており、このオシロスコープ 122でマイクロフォン 121からの出力信号をモニタすることで、処理チャンバ 103で発 生した衝撃波がモニタされる。
[0082] レーザ光源 110は、コンピュータなど力もなる制御装置 115に接続されている。また 、本実施形態においては、この制御装置 115は、オシロスコープ 122、乾燥ガス吹付 装置 134、冷却装置 142、及びステージコントローラ 147に対しても接続されている。 この制御装置 115は、上記した製造装置 1Bの各部の動作を制御することにより、微 粒子の製造を制御する。
[0083] 次に、図 6に示した微粒子の製造装置 1Bを用いた、本発明による微粒子の製造方 法について、図 8を参照して説明する。図 8は、本発明による微粒子の製造方法の一 例を示すフローチャートである。
[0084] まず、液相となって ヽる溶媒 104に対し、粉末状のゲル原料と、微粒子化対象とな る物質の原料粒子 105とを混合して、被処理液 102を調整する (ステップ S501)。原 料粒子 105は、溶解物質または非溶解物質の状態で溶媒 104中に含まれた状態と なる。続いて、ゲル原料が融解する温度まで溶媒 104を加熱するとともに、原料粒子 105が分散している状態で処理チャンバ 103内に充填し、原料粒子 105を含む被処 理体であるゲル体 106を生成する（S502)。
[0085] 次に、微粒子化処理に用いられるレーザ光源 110からのレーザ光の光路が冷却時 の結露によって損なわれな 、ように、光照射窓 131に対して乾燥ガス吹付装置 134 力 結露防止用の乾燥ガスを吹き付ける（S503)。さらに、冷却装置 142及び冷却 媒体 141により、原料粒子 105を含むゲル体 106を凝固しない適切な温度、好ましく は 0°C以下の温度、まで冷却する（S504)。そして、制御装置 115によってレーザ光 源 110が制御され、原料粒子 105を構成する物質の吸光特性などに応じて設定され た波長を有するレーザ光が、レーザ光源 110からゲル体 106へと供給される。
[0086] レーザ光源 110から供給されたレーザ光は、光照射窓 131、乾燥空気層 137、及 び処理チャンバ 103の前面を介してゲル体 106へと照射される。この状態で、処理チ ヤンバ 103に取り付けられているマイクロフォン 121、及びオシロスコープ 122を用い て、微粒子化に伴う衝撃波の発生の有無をモニタし、そのモニタ結果を参照して物 質の原料粒子 105を微粒子化するためのレーザ光の照射条件を決定する（S505)。
[0087] 上記のように決定された照射条件でレーザ光を照射することにより、処理チャンバ 1 03内のゲル体 106〖こおいて、ゲル化した溶媒 104中にある原料粒子 105が微粒子 化され、有機化合物などの物質の微粒子が製造される。また、 XZステージ 146を駆 動して処理チャンバ 103内に収容されたゲル体 106の位置を X方向、 Z方向に移動 することにより、ゲル体 106に対して所定の範囲でレーザ光が照射されて、必要な微 粒子化処理が完了する（S506)。
[0088] 本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果につ!ヽて説明する。
[0089] 上述した微粒子の製造方法及び装置によれば、溶媒 104及び原料粒子 105から なる被処理液 102をゲルイ匕して得られる微粒子化対象の物質を含むゲル体 106を 被処理体として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このように原料粒子 10 5が分散固定されたゲル体 106を用いることにより、微粒子の凝集や微粒子表面の 溶出 '析出を防止した状態で微粒子化が行われることとなる。また、ゲル体を冷却す れば、物質の分子運動の自由度も低下した状態で微粒子化が行われることとなる。し たがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制され、微粒子の分散性や 品質も保持しつつ、レーザ光源 110からのレーザ光をゲル体 106に照射することによ る物質の微粒子化を効率良く実現することが可能となる。したがって、上記の製造方 法を用いれば、効率良く製造された良好な状態の物質の微粒子を得ることができる。
[0090] また、ゲル体 106中での微粒子化処理では、ゲルの網目構造によって物質の原料 粒子や生成微粒子が束縛されるため、それらを処理直後の分散状態や粒径が維持 された状態で残すことが可能である。また、ゲルの網目によって液相自身の運動も束 縛されているため、微粒子同士の凝集や微粒子表面での溶出、析出を抑制すること ができる。したがって、微粒子化処理の被処理体としてゲル体を用いることにより、生 成微粒子の分散性や粒径を長期的に維持した安定貯蔵を達成することが可能となる
[0091] ここで、一般的には、ゲル粉末原料は 90°C以上で融解し、 37— 39°C程度でゲル 化する。したがって、ゲル体 106を被処理体とする場合、微粒子化対象の物質の原 料粒子 105が高温を避けた 、ものであれば、ゲルィ匕する直前に原料粒子 105を混 合、分散させることが好ましい。また、低融点タイプのゲルは融点が 65°C程度と低ぐ かつゲルィ匕温度も 30°C程度と常温に近い。このため、原料粒子の熱劣化を回避しな がらゲル中に分散混合することが可能である。
[0092] また、ゲル原料として、外部環境応答型のゲルを用いることが好ましい。このような 環境応答型ゲルは、ゲル内部の微粒子を外部に放出する制御を実施した 、場合等 に有効である。すなわち、機能性ゲルを用いることにより、特殊な環境のみでゲル中 の微粒子を外部に放出させる操作等が可能となる。例えば、 pH環境応答型ゲルを 用いれば、薬物微粒子の経口投与において、薬物を吸収させたい消ィ匕器官を限定 することも可會である。
[0093] このようなゲルとしては、例えば、 pH、光、温度、電場等の制御でゲルの崩壊を実 施できるものが開発されている。代表的なものとしては、 pH、光、温度、電場に対す る応答性ゲルとしてポリ N—イソプロピルアクリルアミド（PolyNIPAAm)ゃデヒドロアラ ニン (DHA)が知られて!/、る。 [0094] また、ゲル中で微粒子化処理を行うのみの場合には、特に添加剤は必要ではな!/ヽ 。ただし、ゲル中に高い均一性を持って原料粒子を分散させたいなどの場合には、 水溶性高分子や界面活性剤等の安定化剤や分散剤を加えることが好ましい。
[0095] また、上記実施形態では、ゲル体の温度を所定の温度、好ましくは 0°C以下の温度 に冷却する構成として 、る。レーザ光照射による物質の微粒子化処理にっ 、ては、 低温ほど微粒子の生成効率が高くなることが非特許文献 3から知られて 、る。また、 ゲル中では、ゲルの網目構造によって水分子の運動が束縛を受けているため、 0°C 以下の低温でも液体状態を保つことができる。
[0096] すなわち、被処理体としてゲル体を用いた微粒子化処理では、ゲル中の原料粒子 を極めて低い温度まで冷却しながら、微粒子化処理を実施することができる。したが つて、微粒子化処理の効率の向上、及び生成微粒子の熱劣化の低減が期待できる
[0097] ゲル体を冷却するための冷却手段としては、例えば、 50°C付近まで冷却可能な ペルチェ素子を用いることが好ましい。あるいは、通常の冷媒を用いたコンプレッサ 型の冷却装置を用いることもできる。また、処理チャンバを冷却しながらレーザ光照 射を好適に実行するため、処理チャンバの表面での結露を防止する手段を設けるこ とが好ましい。
[0098] 図 6に示した構成では、処理チャンバ 103の前面と光照射窓 131との間に乾燥空 気断熱層 137を設け、さらに、光照射窓 131に対して乾燥ガス吹付装置 134を設置 することにより、低温下でも結露を生じない良好なレーザ光の光路を保持している。 ただし、これらの冷却手段、冷却保持手段、結露防止手段等については、必要に応 じて設置すれば良い。
[0099] また、上記した微粒子の製造方法及び装置にお!、ては、 XZステージ 146を用いて ゲル体 106に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光照射による微粒子 化を行っている。これにより、ゲル体 106の各位置に順次レーザ光を照射して、ゲル 体 106中の各位置にある物質に対し、レーザ光照射による微粒子化を均一かつ効率 的に実行することができる。なお、この照射位置の移動については、図 1に関して上 述した光路変更装置を用いても良い。 [0100] また、上記実施形態では、物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を参照 して、被処理体に対するレーザ光の照射条件を決定する構成としている。これにより 、レーザ光の照射条件を好適に設定して、物質の微粒子化の効率を向上することが できる。
[0101] すなわち、被処理体としてゲル体を用いた場合、微粒子化を実施するためのレー ザ光の照射条件は、原料粒子の性質、ゲルの性質、温度、添加剤等によって影響さ れる。このため、微粒子化処理の開始前に、実際に処理対象のサンプルに適したレ 一ザ光の照射条件を決定することが好ま 、。
[0102] この場合、レーザ光照射による微粒子化現象をモニタする方法として、上記したよう に微粒子化に伴って発生する衝撃波を観測することが簡便である。図 6に示した構 成では、処理チャンバ 103の側面にマイクロフォン 121を接触させ、レーザ光照射と 同期して観測される衝撃波の波形の解析結果から、レーザ光の良好な照射条件を 決定している。
[0103] また、ゲル体を用いて物質の微粒子化処理を行う利点として、ゲル体に対して電場 印加手段を設け、ゲル体中に電場を加えて電気泳動を併用することにより、生成微 粒子の分離、分級、濃縮を行うことができる点がある。電気泳動を用いれば、ゲル中 に電界を印加してゲル中の荷電粒子にクーロン力を作用させ、ゲルの網目を通過で きる粒径の粒子だけを移動させることができる。
[0104] 一般には、電場印加手段によってゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級 、または濃縮のうちの少なくとも 1つを行うことが好ましい。また、生成微粒子自身が電 荷を持っていない場合には、イオン性の添加剤をカ卩えることにより、微粒子に電荷を 与えることができる。この場合、生成微粒子の周隨こイオン性の添加剤が付着するた め、その電気泳動を良好に実現することができる。また、微粒子化対象の物質が薬 物等である場合には、薬物に対して許容されているものから添加剤を選定することが 好ましい。
[0105] 図 9は、ゲル体に対する電場印加手段である電極の配置構成について示す図であ る。この図 9に示す構成例（a)、（b)は、いずれも処理チャンバ 103を電気泳動機能 が付加された電極付き処理チャンバとして構成している。 [0106] 構成例（a)は、レーザ光照射軸に対して垂直方向に微粒子の電気泳動を行う場合 の構成を示している。この処理チャンバ 103aには、処理対象であるゲル体 106aを左 右から挟み込むように、電気泳動用電極 201、 202が配置されている。
[0107] このような構成において、ゲル体 106a中での微粒子の電気泳動は、電極 201、 20 2間に電気泳動用電源 200aから直流電圧を印加することによって行われる。図 9の（ a)に示す構成では、ゲル体 106aの網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を 持っている微粒子は、正荷電で左側、負荷電で右側に移動する。
[0108] 構成例 (b)は、レーザ光照射軸に対して同一方向に微粒子の電気泳動を行う場合 の構成を示している。この処理チャンバ 103bには、処理対象であるゲル体 106bを 前後から挟み込むように、電気泳動用電極 211、 212が配置されている。この構成で は、電極自身にレーザ光が照射されるため、透明電極を用いる必要がある。
[0109] このような構成において、ゲル体 106b中での微粒子の電気泳動は、電極 211、 21 2間に電気泳動用電源 200bから直流電圧を印加することによって行われる。図 9の（ b)に示す構成では、ゲル体 106bの網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を 持っている微粒子は、正荷電で前側、負荷電で後側に移動する。
[0110] これらの図 9に示した構成 (a)、（b)では、レーザ光照射による物質の微粒子化処 理を行いながら、電気泳動によって生成微粒子のみをレーザ光照射領域力 分離す る操作を行うことができる。このような操作は、生成微粒子に対する必要以上のレー ザ光照射の回避、微粒子化すべき大粒径の粒子のみにレーザ光を照射することによ る処理効率の向上等に大きく寄与する。
[0111] また、ゲルの網目サイズに比べて粒径が小さい微粒子ほどゲル中での移動速度が 高いため、電気泳動によって生成微粒子の分級、すなわち粒径別の分離も実現する ことができる。さらに、長時間の電気泳動処理を行うことにより、電気泳動用電極付近 で生成微粒子の密度を高める濃縮操作も実現できる。
[0112] また、ゲル体を用いて物質の微粒子化処理を行う方法では、微粒子化工程におい て、ゲル体に対して微粒子化の対象となる物質を含まない第 2のゲル体を接続し、微 粒子化処理用のゲル体中で生成された微粒子を電気泳動によって第 2のゲル体へ と移動して貯蔵することとしても良い。このような方法を用いれば、原料粒子が混入し ていない第 2のゲル体を回収用ゲル体として、生成微粒子のみを回収することが可 能となる。
[0113] 図 10は、処理用ゲル体及び回収用ゲル体の配置構成について示す図である。こ の図 10に示す構成例（a)、（b)は、図 9に示した構成例（a)、（b)と同様に、いずれも 処理チャンバ 103を電気泳動機能が付加された電極付き処理チャンバとして構成し ている。
[0114] 構成例（a)では、処理チャンバ 103cにおいて、ゲル体を左右から挟み込むように、 電気泳動用電極 203、 204が配置されている。また、このような電極構成に対応して 、処理チャンバ 103cの左側（電極 203側）に、微粒子化処理の対象となる物質の原 料粒子が分散固定された処理用ゲル体 106cが、また、処理チャンバ 103cの右側（ 電極 204側）に、生成微粒子のみを回収するための回収用ゲル体 107がそれぞれ配 置されている。
[0115] 構成例（b)では、処理チャンバ 103dにおいて、ゲル体を前後から挟み込むように、 電気泳動用電極 213、 214が配置されている。また、このような電極構成に対応して 、処理チャンバ 103dの前側（電極 213側）に、処理用ゲル体 106dが、また、処理チ ヤンバ 103dの後側（電極 214側）に、回収用ゲル体 108がそれぞれ配置されている
[0116] これらの構成において、電気泳動用電極間に直流電圧が印加されると、処理用ゲ ル体の網目構造中で移動可能な粒径で、かつ電荷を持っている生成微粒子は、電 気泳動によって回収用ゲル体へと移動して回収、貯蔵される。
[0117] このように、処理用ゲル体と回収用ゲル体とが連結された連結ゲル体を作製する方 法としては、まず、原料粒子を含む処理用ゲル体を形成する部分が下底となるよう〖こ 処理チャンバの向きを変える。次に、処理用ゲル体の部分の上部だけに蓋を施し、 原料粒子を含む被処理液を流し込んで処理用ゲル体を形成する。その後、原料粒 子を含まない回収用ゲル体の溶液を処理チャンバ内の残りの空間に流し込むことに よって、連結ゲル体を完成させる。あるいは、回収用ゲル体のみを回収したい場合に は、処理用ゲル体と回収用ゲル体とを別々の容器で作製し、その後に処理 内で接触した状態で配置すれば良！、。 [0118] 次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実 施例に限定されるものではない。
[0119] まず、ゲル体を用いた微粒子化処理の第 1実施例について説明する。本実施例に おいては、微粒子化対象となる物質として青色顔料の VOPc (バナジルフタロシア- ン）の微粒子化を試みた。ゲルとしてはァガロースゲルを用い、ゲル中において微粒 子化処理を行った。
[0120] 溶媒である水に対して、ゲル原料としてァガロース粉末 1%と、陰イオン性の界面活 性剤である SDS (ドデシル硫酸ナトリウム) 0. 5%とを混合し、得られた溶液を 90°Cに 加熱してゲル溶液を得た。続いて、ゲル溶液の冷却工程において、 45°Cのときにゲ ル溶液に微粒子化対象の VOPcを 0. 5mg/mlの濃度で混合し、溶液内で分散さ せて被処理液とした後に処理チャンバである円筒状のガラスシャーレ内でゲルィ匕さ せて、被処理体であるゲル体を生成した。
[0121] 次に、ゲル体中にある VOPcの微粒子化を行うためのレーザ光の照射条件の検討 を、レーザ光照射時に観測される衝撃波の振幅をモニタして行った。図 11は、ゲル 体中での物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結果を示すグラフである。この グラフにおいて、横軸は時間（ms)を示し、縦軸は衝撃波モニタ手段であるマイクロフ オンからの出力電圧（mV)を示している。ここでは、波長 1064nmの YAGパルスレー ザ光をゲル体に照射することにより、図 11に示す時間波形の衝撃波が観測された。
[0122] また、図 12は、ゲル体に照射されるレーザ光の強度と、観測される衝撃波の最大振 幅との相関を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は照射光強度 (mjZcm2' pulse)を示し、縦軸は衝撃波最大振幅 (mV)を示している。このグラフより、 180mJ Zcm2'pulse以上の強度でレーザ光を照射することにより、ゲル体中の VOPcが微 粒子化されることがわかる。このような衝撃波のモニタ結果を参照することにより、被 処理体であるゲル体に対するレーザ光の照射条件を好適に設定することができる。
[0123] 図 13は、微粒子化処理の前後での VOPcを含むゲル体の状態を示す図であり、状 態 (a)は微粒子化処理前の状態、状態 (b)は微粒子化処理後の状態をそれぞれ示 している。また、ここでは、シャーレ内のゲル体に対するレーザ光の照射強度を 450 mjZcm2'pulseに設定するとともに、その照射位置を固定して円筒シャーレだけを 回転させ、円状の領域でゲル体中の VOPcに対する微粒子化処理を行った。
[0124] 図 13の状態 (a)、 （b)からわ力るように、微粒子化処理後のゲル体において、レー ザ光が照射された円状の領域で VOPc本来の青色が見られる。特許文献 1ゃ非特 許文献 1一 3によると、 VOPcは数 10—数 lOOnmの微粒子化が達成されたときに、 不溶でも顔料本来の色が見られることが知られている。すなわち、状態 (b)において 、レーザ光照射領域が青く見えていることは、この領域で VOPcの原料粒子が微粒 子化されたことを示すものである。
[0125] 次に、直径 7cmの円筒シャーレの中心を通る直線上の両端に、シャーレを左右か ら挟み込むように電極を設置し、シャーレ内のゲル体に対して 12Vの直流電圧を印 加して、生成微粒子の電気泳動を行った。図 14は、電気泳動の前後での VOPc生 成微粒子を含むゲル体の状態を示す図であり、状態 (a)は電気泳動前の状態、状態 (b)は電気泳動後の状態をそれぞれ示している。
[0126] 図 14の状態 (a)では、上記したレーザ光照射領域に対応する円状の領域の形が はっきりと見えている。これに対して、 20分間の電気泳動後の状態 (b)では、円状の 領域にあった青色の部分が右側にシフトしていることがわかる。これは、溶液に加えら れた陰イオン性の SDSによって生成微粒子が負に帯電し、ゲル中で移動可能な大 きさの微粒子のみが電気泳動によって右側に移動したためと考えられる。このような イオン性界面活性剤及び電気泳動を組み合わせることによる生成微粒子の移動は、 上記したように、微粒子の分離、分級、濃縮等の操作に有効であり、高品質の微粒子 を供給することが可能となる。
[0127] 次に、ゲル体を用いた微粒子化処理の第 2実施例について説明する。本実施例に お!、ては、微粒子化対象となる物質として難溶性の薬物である酪酸クロべタゾン（ Clobetasone Butyrate,外用合成副腎皮質ホルモン剤）の微粒子化を試みた。微粒 子化処理の条件は、第 1実施例と同様である。
[0128] 図 15は、ゲル体に照射されるレーザ光の強度と、観測される衝撃波の最大振幅と の相関を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は照射光強度 Ci/cm2'pulse )を示し、縦軸は衝撃波最大振幅 (mV)を示している。このグラフより、酪酸クロべタゾ ンを対象とした本実施例では、 1. 7jZcm2' pulse以上の強度でレーザ光を照射す ることにより、ゲル体中の酪酸クロベタゾンが微粒子化されることがわかる。
[0129] 本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子は、上記した実施形態及 び実施例に限られるものではなぐ様々な変形が可能である。例えば、製造装置に用 V、られる処理チャンバの材質は石英に限らず、レーザ光の透過特性等を考慮した上 で様々な材質を用いて良い。また、処理チャンバの周囲に設けられる断熱層につい ても、発泡スチロール以外の材質を用いても良い。また、凝固体での溶媒を凝固され た状態に保持する凝固保持手段、あるいはゲル体を冷却された状態に保持する冷 却保持手段については、断熱層以外にも、様々な構成を用いて良い。また、固体状 の被処理体としては、凝固体及びゲル体以外にも、一般に、微粒子化処理の対象と なる物質の原料粒子が分散固定された状態で含まれる被処理体を用いて良 、。 産業上の利用可能性
[0130] 本発明は、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、 製造装置、及び微粒子として利用可能である。

Claims

請求の範囲
[1] 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造方法 であって、
前記被処理液の前記溶媒を固体状とした前記物質を含む被処理体を用い、前記 被処理体に対して所定波長のレーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある 前記物質を微粒子化する微粒子化工程を備えることを特徴とする微粒子の製造方法
[2] 前記微粒子化工程において用いられる前記レーザ光の波長は、 900nm以上の波 長であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
[3] 前記微粒子化工程において、前記被処理体に対する前記レーザ光の照射位置を 移動しつつ前記レーザ光の照射を行うことを特徴とする請求項 1または 2記載の製造 方法。
[4] 前記微粒子化工程において、前記レーザ光の光路を変更することによって前記照 射位置を移動することを特徴とする請求項 3記載の製造方法。
[5] 前記微粒子化工程において、前記物質の微粒子化に起因する衝撃波のモニタ結 果を参照して、前記被処理体に対する前記レーザ光の照射条件を決定することを特 徴とする請求項 1一 4のいずれか一項記載の製造方法。
[6] 前記物質は、薬物であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれか一項記載の製造 方法。
[7] 前記微粒子化工程にお!、て、前記被処理液を冷却して前記溶媒を凝固させた前 記物質を含む前記被処理体である凝固体を用い、前記凝固体に対して前記レーザ 光を照射することによって、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化することを特徴と する請求項 1一 6のいずれか一項記載の製造方法。
[8] 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中にある溶存ガスを排出するガス排出工程 を備えることを特徴とする請求項 7記載の製造方法。
[9] 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中において前記物質の原料粒子を分散さ せる粒子分散工程を備えることを特徴とする請求項 7または 8記載の製造方法。
[10] 前記微粒子化工程にお!ヽて、前記被処理液の前記溶媒中にゲル原料を分散させ るとともに、前記ゲル原料を含む前記溶媒をゲル化させた前記物質を含む前記被処 理体であるゲル体を用い、前記ゲル体に対して前記レーザ光を照射することによって
、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化することを特徴とする請求項 1一 6のいずれ か一項記載の製造方法。
[11] 前記ゲル原料として、外部環境応答型のゲル原料を用いることを特徴とする請求項 10記載の製造方法。
[12] 前記微粒子化工程にお!ヽて、前記ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級 、または濃縮のうちの少なくとも 1つを行うことを特徴とする請求項 10または 11記載の 製造方法。
[13] 前記微粒子化工程にお!ヽて、前記ゲル体に対して前記物質を含まな!/、第 2のゲル 体を接続し、前記ゲル体中で生成された微粒子を電気泳動によって前記第 2のゲル 体へと移動して貯蔵することを特徴とする請求項 10— 12のいずれか一項記載の製 造方法。
[14] 前記微粒子化工程において、前記ゲル体の温度を冷却することを特徴とする請求 項 10— 13のいずれか一項記載の製造方法。
[15] 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置 であって、
前記被処理液を収容する処理チャンバと、
前記被処理液を冷却して前記溶媒を凝固させて前記物質を含む被処理体である 凝固体とする冷却手段と、
前記凝固体での前記溶媒を凝固された状態に保持する凝固保持手段と、 前記処理チャンバ内に収容された前記凝固体に対して、前記溶媒中にある前記物 質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源と
を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。
[16] 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中にある溶存ガスを排出するためのガス排 出手段を備えることを特徴とする請求項 15記載の製造装置。
[17] 前記溶媒を凝固させる前に、前記溶媒中において前記物質の原料粒子を分散さ せるための粒子分散手段を備えることを特徴とする請求項 15または 16記載の製造
[18] 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その物質の微粒子を製造する製造装置 であって、
前記被処理液のゲル原料を含む前記溶媒をゲル化させた前記物質を含む被処理 体であるゲル体を収容する処理チャンバと、
前記処理チャンバ内に収容された前記ゲル体に対して、前記溶媒中にある前記物 質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源と
を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。
[19] 前記ゲル体中に電場を加えて、微粒子の分離、分級、または濃縮のうちの少なくと も 1つを行うための電場印加手段を備えることを特徴とする請求項 18記載の製造装 置。
[20] 前記ゲル体の温度を冷却する冷却手段と、前記ゲル体を冷却された状態に保持す る冷却保持手段とを備えることを特徴とする請求項 18または 19記載の製造装置。
[21] 前記レーザ光源から照射される前記レーザ光の波長は、 900nm以上の波長であ ることを特徴とする請求項 15— 20のいずれか一項記載の製造装置。
[22] 前記被処理体に対する前記レーザ光の照射位置を移動しつつ前記レーザ光の照 射を行うことを特徴とする請求項 15— 21のいずれか一項記載の製造装置。
[23] 前記レーザ光源力 前記処理チャンバへの前記レーザ光の光路を変更することに よって前記照射位置を移動する光路変更手段を備えることを特徴とする請求項 22記
[24] 前記物質の微粒子化に起因する衝撃波をモニタする衝撃波モニタ手段を備えるこ とを特徴とする請求項 15— 23のいずれか一項記載の製造装置。
[25] 前記物質は、薬物であることを特徴とする請求項 15— 24のいずれか一項記載の
[26] 請求項 1一 14のいずれか一項記載の微粒子の製造方法により製造される微粒子。
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