JP2005205264A - 微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器 - Google Patents

Abstract

【課題】 溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能な微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器を提供する。
【解決手段】 溶媒４、及び物質の凝集微粒子５を含む被処理液２を収容する処理チャンバ３と、溶媒４中において凝集微粒子５を攪拌によって粗分散させるマグネットスティック１１及びマグネットスターラ１２と、チャンバ３０内で被処理液２に対して減圧を行うことによって溶媒４中に不活性ガス６の気泡を発生させる圧力制御装置３５と、超音波振動子２０とによって再分散装置１Ａを構成する。そして、凝集微粒子５が粗分散された被処理液２に対して、超音波振動子２０による超音波照射とともに圧力制御装置３５による減圧処理を行うことにより、凝集微粒子５を物質の一次微粒子へと再分散させる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、有機化合物などの物質からなる微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器に関するものである。

物質の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、物質を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水などの溶媒中に擬似的に可溶化した状態（微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないために擬似的に可溶化しているように見える状態）にすることもできる。

このような微粒子化方法の例としては、特許文献１（特開２００１−１１３１５９号公報）に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより溶媒中において有機顔料や芳香族縮合多環化合物の微粒子を生成する方法が開示されている。
特開２００１−１１３１５９号公報 特開平４−３００６４５号公報 特開２００２−１０５２１２号公報 特開平５−１０６０９３号公報

上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新しい調製方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、素材分野において微粒子を基盤とする新規材料を開発したり、また、創薬分野においては、例えば、微粒子化により難溶性または不溶性の創薬候補物質のＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・***試験）を実施可能にする。

ここで、一般的に、物質の微粒子は、水などの溶媒中で凝集する性質がある。このため、上記したレーザ光照射による光破砕作用を利用した方法などの微粒子化方法によって物質の微粒子を作製した場合、溶媒中での微粒子の良好な分散状態が微粒子同士の凝集、沈殿によって損なわれるという問題がある。

このような溶媒中での微粒子の凝集を防止する方法として、溶媒中に物質の微粒子が含まれた被処理液に対して界面活性剤を添加して、微粒子の擬似的な可溶化状態を安定させる方法がある。一方、例えば創薬分野において薬物の微粒子を作製する場合、薬物微粒子は体内に導入するものであるため、界面活性剤の添加量を少なく抑える必要がある。しかしながら、このように界面活性剤の添加量を少量とすると、長期（例えば３年間程度）にわたって微粒子の擬似的な可溶化状態を保持することは難しく、凝集微粒子の沈殿が発生してしまう。このような場合には、実際に微粒子を使用する前に、溶媒中の凝集微粒子を一次微粒子へと再分散させる処理が必要となる。

凝集微粒子を分散させる方法としては、従来、特許文献２〜４に記載された方法が知られている。例えば、特許文献２では、液化ガスを媒質とし、その急激な気化を利用して微粒子を分散させる。しかしながら、この方法では、液化ガスから分離された微粒子を再度溶媒中に含ませる操作を要し、凝集微粒子が含まれた被処理液を液体のままで再分散処理することができないという問題がある。また、特許文献３では、被処理液に空気を入れながら、粉状メディア及び回転攪拌子を用いて微粒子の分散を行っているが、このような方法では、粉状メディアを被処理液に導入するため、微粒子の物質以外の異物が混入する可能性がある。また、分散された微粒子と粉状メディアとを分離する工程が必要となる。また、特許文献４では、めっき液中に不活性ガスである窒素ガスをバブリングしながら吸引装置で脱気を行って溶存ガスを窒素ガスに置換した後、超音波振動を加えて微粒子の分散を行っている。しかしながら、このような方法によっても、ガスの置換による微粒子の再分散の効率向上は充分とは言えない。

本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能な微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器を提供することを目的とする。

このような目的を達成するために、本発明による微粒子の再分散方法は、（１）物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液に対し、溶媒中において凝集微粒子を粗分散させる第１分散工程と、（２）減圧によって被処理液の溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させて凝集微粒子の周囲に付着させるとともに、被処理液に振動を加えて凝集微粒子を物質の微粒子へと再分散させる第２分散工程とを備えることを特徴とする。

また、本発明による微粒子の再分散装置は、（ａ）物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液を収容する処理チャンバと、（ｂ）減圧によって被処理液の溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させるための減圧手段と、（ｃ）被処理液に振動を加えて凝集微粒子を物質の微粒子へと再分散させるための振動印加手段とを備えることを特徴とする。

上記した微粒子の再分散方法及び再分散装置によれば、溶媒中において攪拌等によって粗分散された凝集微粒子に対して、減圧によって発生する溶存ガスの気泡を周囲に付着させている。このような状態で被処理液に振動を印加することにより、凝集微粒子の振動が付着した気泡のために大きくなる。したがって、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。

ここで、被処理液への振動の印加方法については、微粒子の再分散方法は、第２分散工程において、被処理液に超音波を照射することによって振動を加えることが好ましい。同様に、再分散装置は、振動印加手段が、被処理液に超音波を照射することによって振動を加える超音波照射手段であることが好ましい。これにより、被処理液に対して効果的に振動を印加することができる。また、凝集微粒子の粗分散については、再分散装置は、被処理液の溶媒中において凝集微粒子を粗分散させる粗分散手段を備えることとしても良い。

微粒子の再分散方法は、第１分散工程と第２分散工程との間に、加圧によって被処理液の溶媒中に所定のガスを溶解させて溶存ガスとする加圧工程を備えることが好ましい。同様に、再分散装置は、加圧によって被処理液の溶媒中に所定のガスを溶解させて溶存ガスとするための加圧手段を備えることが好ましい。これにより、減圧による溶媒中での溶存ガスの気泡の発生、及び凝集微粒子の周囲への付着を確実に行うことが可能となり、微粒子の再分散処理の効率が向上される。

また、第１分散工程及び第２分散工程を含む各工程は、被処理液を収容するとともに密閉された処理チャンバの外部から行うこととしても良い。この場合、処理チャンバは、内部の圧力が外部に対して調整されるように体積が可変に構成されていることが好ましい。また、第２分散工程において、密閉された処理チャンバの所定の部位を開放することによって減圧を行っても良い。

また、再分散方法及び再分散装置において、被処理液の溶媒中の溶存ガスは、反応性が低い不活性ガスである窒素ガスまたは希ガスであることが好ましい。あるいは、溶存ガスとして空気などの他のガスを用いても良い。医薬品の微粒子を再分散処理する場合は、溶存酸素による酸化や溶存窒素による亜硝酸の生成を防ぐ目的で、アルゴン、クリプトン、キセノン等の希ガスを溶存ガスとすることが好ましい。

本発明による被処理液入り容器は、物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液と、被処理液、及び被処理液の溶媒中に一部が溶解して溶存ガスとなる所定のガスを収容し内部が加圧された状態で密閉されるとともに、その所定の部位を開放することによって減圧を行うことが可能に構成された容器とを備えることを特徴とする。このような構成の被処理液入り容器は、上記した微粒子の再分散処理に好適に適用することができる。

本発明によれば、溶媒中において凝集微粒子を粗分散させた後、減圧によって溶存ガスの気泡を凝集微粒子の周囲に付着させた状態で被処理液に振動を加えることにより、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。

以下、図面とともに本発明による微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。

図１は、本発明による微粒子の再分散装置の第１実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の再分散装置１Ａは、物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液に対して微粒子の再分散を行う装置である。再分散処理の対象となる被処理液２は、液相の水などの溶媒４と、溶媒４中に含まれる凝集微粒子５とから構成されている。ここで、凝集微粒子５は、物質の一次微粒子が溶媒４中において凝集したものであり、通常、溶媒４中で沈殿した状態となっている。ただし、被処理液２については、その微粒子がすべて凝集している必要はなく、凝集性を有する微粒子の一部が凝集している場合等を含めて再分散処理の対象となる。また、物質の微粒子としては、例えばレーザ光照射による光破砕作用を利用した微粒子化方法によって作製されたものなどが挙げられるが、再分散処理の対象となる微粒子の作製方法については、特に限定されない。

図１に示すように、微粒子の再分散装置１Ａは、被処理液２を収容するための処理チャンバ３を備えている。処理チャンバ３内の被処理液２の上部は、気相の所定のガス６で満たされている。このガス６としては、好ましくは不活性ガスである窒素ガスまたは希ガスが用いられる。また、このガス６の一部は被処理液２の溶媒４中に溶解して、その溶存ガスとなっている。

処理チャンバ３内には、被処理液２とともにマグネットスティック１１が収容されている。このマグネットスティック１１、及びマグネットスターラ１２は、処理チャンバ３内において被処理液２の溶媒４と凝集微粒子５とを攪拌して、溶媒４中において凝集微粒子５を全体に分散（粗分散）させるための粗分散手段を構成している。

処理チャンバ３の外部の所定位置には、超音波振動子２０、及び超音波振動子２０を駆動制御する超音波振動子駆動装置２５が設置されている。この超音波振動子２０は、被処理液２に超音波を照射することによって、凝集微粒子５を物質の一次微粒子へと再分散させるための超音波照射手段である。本実施形態においては、超音波振動子２０は、処理チャンバ３の一方の側面上に密着されて配置されている。ここで、この超音波振動子２０に対して、処理チャンバ３は、被処理液２への超音波の照射を、共鳴振動を利用して行うことが可能なように構成されていることが好ましい。また、超音波照射による処理チャンバ３の振動振幅をモニタするモニタ手段を設けておいても良い。

被処理液２が収容されている処理チャンバ３内の圧力を制御するため、処理チャンバ３を囲むように圧力制御用チャンバ３０が設置されている。このチャンバ３０内は、上記した不活性ガス６で満たされている。また、チャンバ３０に対して、チャンバ３０内の圧力を制御するための圧力制御装置３５が接続されている。また、圧力制御装置３５には、チャンバ３０内に不活性ガス６を供給するための不活性ガスボンベ３６が接続されている。

圧力制御装置３５は、チャンバ３０内にある被処理液２に対して減圧を行うための減圧手段としての機能、及び加圧を行うための加圧手段としての機能を有している。また、圧力制御用チャンバ３０には、圧力制御装置３５と合わせて圧力モニタ３７が接続されており、この圧力モニタ３７によってチャンバ３０内の圧力がモニタされる。

また、処理チャンバ３内に収容された被処理液２に対して、分散状態モニタ装置１３が設置されている。この分散状態モニタ装置１３は、被処理液２の溶媒４中での物質の凝集微粒子５及び再分散された微粒子の分散状態をモニタするためのモニタ手段である。この微粒子の分散状態のモニタは、例えば被処理液２に対して光を照射し、その透過率を測定するなどの方法によって行われる。具体的には、処理チャンバ３を挟んで設置された光源及び光検出器を用い、処理チャンバ３内の被処理液２における光散乱や吸光度などを測定して溶媒４中での微粒子の分散状態をモニタする構成がある。なお、図１においては、この分散状態モニタ装置１３を模式的に図示している。

マグネットスターラ１２、超音波振動子駆動装置２５、及び圧力制御装置３５は、コンピュータなどからなる制御装置１５に接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置１５は、分散状態モニタ装置１３、及び圧力モニタ３７に対しても接続されている。制御装置１５は、上記した再分散装置１Ａの各部の動作を制御することにより、微粒子の再分散処理を制御する。

次に、図１に示した微粒子の再分散装置１Ａを用いた本発明による微粒子の再分散方法について、図２に示すフローチャート、及び図３に示す圧力制御のタイミングチャートを参照しつつ説明する。ここで、図３のタイミングチャートにおいては、横軸は再分散処理の開始時からの経過時間を示し、縦軸は圧力制御用チャンバ３０内の圧力を示している。

まず、物質の凝集微粒子５を溶媒４中に含む被処理液２を処理チャンバ３内に収容し、圧力制御用チャンバ３０内に設置する。そして、制御装置１５からマグネットスターラ１２に動作指示信号を送出し、大気圧の条件下で被処理液２をマグネットスティック１１によって攪拌して、溶媒４中において凝集微粒子５を分散させる。これにより、凝集微粒子５が溶媒４の全体に粗分散された状態となる（ステップＳ１０１、第１分散工程）。

次に、制御装置１５から圧力制御装置３５に加圧指示信号を送出し、ガスボンベ３６から不活性ガス６を供給することによって、圧力制御用チャンバ３０内を所定の圧力まで加圧する。これにより、処理チャンバ３内の被処理液２が加圧されるとともに、不活性ガス６が被処理液２の溶媒４中に溶解して溶存ガスとなる（Ｓ１０２、加圧工程）。

溶媒４中に不活性ガス６が充分に溶解したら、制御装置１５から圧力制御装置３５に減圧指示信号を送出し、チャンバ３０内の被処理液２及び不活性ガス６の圧力を徐々に低下させる。同時に、振動子駆動装置２５によって超音波振動子２０を駆動し、処理チャンバ３内の被処理液２に対して超音波を照射する（Ｓ１０３、第２分散工程）。このとき、チャンバ３０内の減圧により、被処理液２の溶媒４中で不活性ガス６の溶存ガスが飽和に達し、溶存ガスの気泡が発生する。発生した溶存ガスの気泡は、溶媒４の全体に粗分散している凝集微粒子５の周囲に付着する。この状態で超音波振動子２０によって被処理液２に超音波を照射すると、気泡の周囲の凝集微粒子５が大きく振動し、物質の一次微粒子へと高効率で再分散される。

続いて、処理チャンバ３の外部から、分散状態モニタ装置（評価装置）１３によって溶媒４中での凝集微粒子５及び再分散された微粒子の分散状態をモニタする（Ｓ１０４）。そして、被処理液２で全体的に良好な分散状態が得られているかどうかを確認し（Ｓ１０５）、そのような分散状態が得られていなければ再分散処理を続行する。また、良好な分散状態が得られていれば、制御装置１５から圧力制御装置３５に大気圧に戻す指示信号を送出し、チャンバ３０内を大気圧よりも低い圧力に減圧された状態から大気圧に戻す（Ｓ１０６）。この大気圧に戻す過程において、溶媒４中に生じていた溶存ガスの微気泡が再び溶解し、最終的に一次微粒子が良好に再分散された被処理液２が得られる。

上記実施形態による微粒子の再分散方法及び再分散装置の効果について説明する。

図１〜図３に示した微粒子の再分散方法及び再分散装置によれば、溶媒４中において粗分散された凝集微粒子５に対して、圧力制御装置３５によってチャンバ３０内を減圧したときに発生する不活性ガス６の溶存ガスの気泡を凝集微粒子５の周囲に付着させている。このような状態で超音波振動子２０によって被処理液２に超音波照射を行うことにより、超音波による凝集微粒子５の振動が付着した気泡のために大きくなる。したがって、再分散処理の対象となる微粒子がサブミクロンオーダーの微粒子である場合も含めて、溶媒４中の凝集微粒子５を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能となる。

また、上記実施形態では、溶媒４中で凝集微粒子５を粗分散させた後で、被処理液２への減圧及び超音波照射を行う前に、加圧によって被処理液２の溶媒４中に不活性ガス６を溶解させて溶存ガスとしている。これにより、溶媒４中における溶存ガスを充分な量として、減圧による溶媒４中での溶存ガスの気泡の発生、及び凝集微粒子５の周囲への付着を確実に行うことが可能となる。したがって、微粒子の再分散処理の効率が向上される。ただし、このような被処理液２への加圧処理は、事前に溶媒４中に充分な量の溶存ガスがある場合には、行わないこととしても良い。

また、溶媒４中に溶解させる溶存ガスとしては、上記のように反応性が低い不活性ガスとして、窒素ガスまたは希ガス（ヘリウム、アルゴン、キセノンなど）を用いることが好ましい。あるいは、溶存ガスとして空気などの他のガスを用いても良い。また、被処理液２に照射する超音波の振動周波数については、特に限定されないが、一般的には２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚの周波数が用いられる。

凝集微粒子５を一次微粒子へと再分散させる手段としては、上記実施形態では、超音波振動子２０を用いて被処理液２に超音波を照射することによって振動を加えている。一般には、第２分散工程では、振動印加手段を用いて被処理液に振動を加えることによって微粒子の再分散を行えば良い。ただし、振動印加手段として超音波振動子２０などの超音波照射手段を用いることが、被処理液に対して効果的に振動を印加する上で好ましい。

上記した方法及び装置による再分散処理の対象となる物質の微粒子については、特にその種類は限定されないが、一次微粒子の粒子径が１０ｎｍ〜１０００ｎｍであることが、再分散の効果を充分に得る上で好ましい。また、再分散処理の対象となる微粒子及び凝集微粒子５の物質を有機化合物としても良い。有機化合物としては、例えば、有機顔料、芳香族縮合多環化合物、薬物（薬剤、医薬品関連物質）などが挙げられる。

微粒子の再分散処理の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性薬物や、不溶性薬物が挙げられる。また、上記した微粒子の再分散方法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質（天然物、化合物ライブラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。

また、薬物などの有機化合物が対象の場合、その溶媒としては、水を用いることが好ましく、若干のアルコール類、糖類、塩類が入っていても良い。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。そのような溶媒としては、１価アルコールであるエチルアルコール、２価アルコールであるグリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、３価アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いられる。

また、上記実施形態の再分散方法及び再分散装置では、界面活性剤の添加なし、あるいは低濃度での界面活性剤の添加の条件下で凝集微粒子を好適に再分散させることが可能である。このことは、添加物の種類や濃度が厳しく制限されている医薬品への応用においてメリットが大きい。

次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
本実施例においては、再分散処理の対象となる微粒子の物質として、ＦｅＰｃ（鉄フタロシアニン）の凝集微粒子の再分散を試みた。ＦｅＰｃは、凝集性が高く再分散が難しい物質である。また、溶媒としては水を用いた。図４は、ＦｅＰｃの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸はＦｅＰｃの粒子径（μｍ）を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示している。また、ＦｅＰｃの粒子径分布は、レーザ回折式の粒度分布測定装置（島津製作所ＳＡＬＤ７０００）によって測定した。

図４のグラフにおいて、グラフＡ１は、ＦｅＰｃの微粒子が凝集した状態での粒子径分布を示している。このグラフでは、粒子径はおよそ７μｍ〜３５μｍである。また、グラフＡ２は、被処理液に界面活性剤（Igapal CA-630：分子量６０２）を５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの濃度で添加した場合の粒子径分布を示している。この状態では、微粒子の凝集性が排除されるために一次微粒子の分散状態となっており、グラフから一次微粒子の粒子径分布が２５０ｎｍ〜８００ｎｍであることがわかる。

次に、グラフＡ３は、グラフＡ１に示した凝集微粒子に対して超音波照射のみを行った場合の粒子径分布を示している。ここで、超音波照射は、超音波洗浄器（島津理化器械ＳＵＳ−１０３）を使用して１０分間の照射を行った。超音波の振動周波数は４５ｋＨｚである。このグラフＡ３では、グラフＡ１に比べて超音波照射によって粒子径分布が小さい方向に移動しており、微粒子の分散状態が多少良くなっていることがわかる。ただし、一次微粒子の粒子径である２５０ｎｍ〜８００ｎｍにはほど遠く、凝集微粒子は充分には再分散されていない。

また、グラフＡ４は、凝集微粒子に対して加圧・減圧処理のみを行った場合の粒子径分布を示している。ここで、加圧・減圧処理では、空気をベースに５気圧まで加圧した後、５気圧から０．２気圧まで２０秒間で徐々に減圧させる処理を行った。このグラフＡ４では、凝集微粒子の再分散は観測されなかった。

一方、グラフＡ５は、本発明の方法により、凝集微粒子に対して超音波照射及び加圧・減圧処理を行った場合の粒子径分布を示している。ここでは、空気をベースに５気圧まで加圧した後、超音波照射を行うとともに５気圧から０．２気圧まで２０秒間で徐々に減圧させる処理を行った。このグラフＡ５をグラフＡ１〜Ａ４と比較すると、超音波照射のみのグラフＡ３、及び加圧・減圧処理のみのグラフＡ４よりも平均粒子径が小さく、界面活性剤を使用した完全な分散状態のグラフＡ２と同様の粒子径２５０ｎｍ〜８００ｎｍの一次微粒子が短時間で多量に得られていることがわかる。以上より、本発明の微粒子の再分散方法によれば、微粒子の良好な分散状態が得られることが確認された。

（実施例２）
本実施例においては、再分散処理の対象となる微粒子の物質として、難溶性の薬物である酪酸クロベタゾン（Clobetasone Butyrate、外用合成副腎皮質ホルモン剤）の凝集微粒子の再分散を試みた。被処理液２としては、溶媒４として水を用い、酪酸クロベタゾンを０．５ｍｇ／ｍｌ、界面活性剤であるTween80を０．０２ｍｇ／ｍｌの濃度でそれぞれ水に混合した。この界面活性剤の濃度では、酪酸クロベタゾンの微粒子の凝集を防止するには不充分であり、微粒子は凝集微粒子として処理チャンバの底に沈殿する条件となっている。図５は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径（μｍ）を示し、縦軸は体積換算の相対粒子量を示している。また、粒子径分布の測定については、図４と同様である。

図５のグラフにおいて、グラフＢ１は、攪拌による凝集微粒子の粗分散のみを行った場合の粒子径分布を示している。このグラフでは、一次微粒子である粒子径１００ｎｍ付近の微粒子が少量存在しているものの、粒子径１μｍ〜２０μｍ付近の凝集微粒子を多く含んでいる。また、グラフＢ２は、凝集微粒子に対して超音波照射のみを行った場合の粒子径分布を示している。このグラフにおいても、粒子径１μｍ〜２０μｍ付近の凝集微粒子がある程度残っており、再分散処理が不充分であることがわかる。

一方、グラフＢ３は、本発明の方法により再分散処理を行った場合の粒子径分布を示している。このグラフでは、粗分散のみのグラフＢ１、及び超音波照射のみのグラフＢ２よりも粒子径１００ｎｍ付近の一次微粒子が大きく増加し、逆に粒子径１μｍ〜２０μｍ付近の凝集微粒子が大きく減少している。以上より、医薬品である薬物微粒子を対象とした場合でも、本発明の微粒子の再分散方法によれば、微粒子の良好な分散状態が得られることが確認された。

本発明による微粒子の再分散方法及び再分散装置についてさらに説明する。なお、以下の各実施形態においては、凝集微粒子を粗分散させる粗分散手段、加圧・減圧処理を行う加圧・減圧手段、及び超音波照射を行う超音波照射手段等について図示及び説明を省略している。

図６は、微粒子の再分散装置の第２実施形態の構成を（ａ）大気圧、（ｂ）高圧、及び（ｃ）低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、溶媒及び凝集微粒子を含む被処理液２を収容する処理チャンバとして、密閉された処理チャンバ３ａを用いている。

この処理チャンバ３ａは伸縮性のチャンバであり、その内部体積を可変できる構造である。これにより、処理チャンバ３ａの内部の圧力が外部の圧力に対して等圧に調整されるようになっている。また、処理チャンバ３ａは、圧力制御用チャンバ３０ａ内に配置されている。このような構成において、図６（ａ）に示す大気圧の状態からチャンバ３０ａ内の圧力を高圧、低圧に変化させると、図６（ｂ）、（ｃ）に示すように、処理チャンバ３ａ自体が外部の圧力変化に伴って伸び縮みする。このとき、密閉された処理チャンバ３ａ内の被処理液２及び不活性ガス６が外部との接触なしに加圧、減圧される。

このように処理チャンバとして密閉された処理チャンバ３ａを用い、再分散処理に必要な各工程を処理チャンバ３ａの外部から行うことにより、再分散処理の工程で被処理液が外部から汚染されることが防止される。また、処理チャンバ３ａへの被処理液２の入れ換え等の作業が不要となるため、迅速な再分散処理に適している。これらは、特に医薬品として用いられる薬物微粒子の再分散処理において有用である。また、伸縮性の処理チャンバ３ａの材質としては、例えばゴムが挙げられる。

図７は、微粒子の再分散装置の第３実施形態の構成を（ａ）大気圧、（ｂ）高圧、及び（ｃ）低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、溶媒及び凝集微粒子を含む被処理液２を収容する処理チャンバとして、ピストン外側容器３ｃ及び内側容器３ｄからなる密閉されたピストン３ｂを用いている。

このピストン３ｂは、図６に示した処理チャンバ３ａと同様に、外側容器３ｃに対して内側容器３ｄを移動させることによって内部体積が可変に構成され、その内部の圧力を変化させることが可能となっている。このようなピストン３ｂによっても、被処理液２が密閉された状態で再分散処理を行うことが可能である。また、この場合、ピストン３ｂを囲むチャンバ３０ｂを設置し、チャンバ３０ｂ内の圧力に応じてピストン内側容器３ｄが自動的に移動するように構成しても良い。

図８は、微粒子の再分散装置の第４実施形態の構成を（ａ）初期状態、（ｂ）粗分散状態、（ｃ）減圧状態、及び（ｄ）再分散状態でそれぞれ示す図である。本実施形態においては、本発明による被処理液入り容器を用いて、微粒子の再分散処理を行っている。

本実施形態による被処理液入り容器は、図８（ａ）に示すように、物質の凝集微粒子５を溶媒４中に含む被処理液２と、密閉された状態で被処理液２が収容された容器３ｅとによって構成されている。容器３ｅ内には、被処理液２とともに、被処理液２の溶媒４中に一部が溶解して溶存ガスとなる所定のガス６が、外部の圧力（例えば大気圧）Ｐ_０よりも高い所定の圧力Ｐ_１（Ｐ_１＞Ｐ_０）に加圧された状態で封入されている。この容器３ｅは、再分散処理を行う際に処理チャンバとなる容器であり、その所定の部位を開放することによって被処理液２に対して減圧を行うことが可能に構成されている。

このような構成の被処理液入り容器を用いた微粒子の再分散処理においては、まず、図８（ａ）に示す初期状態の被処理液２に対し、容器３ｅ内を攪拌し、図８（ｂ）に示すように溶媒４中において凝集微粒子５を全体に粗分散させる。この状態で、図８（ｃ）に示すように、被処理液２に対して超音波照射を行うとともに、一部に穴３ｆを開けることによって容器３ｅを開放して、被処理液２に対する内部の圧力を外部と等しい圧力Ｐ_０まで減圧させる。このとき、被処理液２の溶媒４中で不活性ガス６の気泡が発生し、凝集微粒子５の周囲に付着する。この状態で被処理液２に超音波を照射すると、凝集微粒子５が大きく振動し、図８（ｄ）に示すように、物質の一次微粒子５ａへと再分散される。

このような構成の被処理液入り容器を用いて再分散処理に必要な各工程を行うことにより、短時間で簡便に再分散処理を完了させることが可能となる。処理チャンバとなる容器３ｅとしては、高圧Ｐ_１での被処理液２及び不活性ガス６の封入に耐えられれば良く、伸縮性は必要とはならない。具体的な材質としては、例えばテフロン（登録商標）、ナイロン、ビニール等が挙げられる。また、このような被処理液入り容器は、例えば医薬品である薬物微粒子を含む被処理液入りのアンプルとして用いることができる。

なお、上記した被処理液入り容器では、過度に多量のガスを溶媒中に溶解させると、発生した溶存ガスの気泡を凝集微粒子の周囲に選択的に付着させることが難しくなるため、２気圧以下の圧力で加圧して不活性ガスなどのガスを封入することが好ましく、特に１．１気圧〜１．５気圧の圧力とすることが好ましい。また、封入するガスとしては、アルゴン（飽和溶解量５．３ｃｃ／ｌ）を用いることが好ましい。アルゴンガスは、安価である点でも有用である。また、アルゴンガス以外にも、例えばキセノン（飽和溶解量１０８ｃｃ／ｌ）、クリプトン（飽和溶解量５９．８ｃｃ／ｌ）などのガスを用いても良い。

本発明による微粒子の再分散方法、再分散装置、及び被処理液入り容器は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。例えば、被処理液２の溶媒４中での凝集微粒子５の粗分散については、図１においてはマグネットスティック１１及びマグネットスターラ１２を用いて粗分散を行っているが、処理チャンバ３を回転、変形させ、あるいは処理チャンバ３をシャッフルするなど、他の手段を用いて粗分散を行っても良い。また、粗分散手段を図１のようにチャンバ３０内に常に備え付けることは必須ではない。例えば、処理チャンバ３をチャンバ３０内に配置する前に、あらかじめ処理チャンバ３を攪拌機、例えばボルテックス等を使用して粗分散を行う、あるいは、処理チャンバ３を指で弾いて粗分散を行うなどの方法も考えられる。また、被処理液２に対する超音波照射手段、あるいは振動印加手段等についても、上記以外の構成を用いても良い。

本発明は、溶媒中の凝集微粒子を効率良く一次微粒子へと再分散させることが可能な微粒子の再分散方法、再分散装置、及び微粒子の再分散処理に用いられる被処理液入り容器として利用可能である。

微粒子の再分散装置の第１実施形態を概略的に示す構成図である。 図１に示した再分散装置を用いた微粒子の再分散方法の一例を示すフローチャートである。 図２に示した再分散方法でのチャンバ内の圧力制御について示すタイミングチャートである。 ＦｅＰｃの粒子径分布を示すグラフである。 酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。 微粒子の再分散装置の第２実施形態の構成を（ａ）大気圧、（ｂ）高圧、及び（ｃ）低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。 微粒子の再分散装置の第３実施形態の構成を（ａ）大気圧、（ｂ）高圧、及び（ｃ）低圧の条件下の状態でそれぞれ示す図である。 微粒子の再分散装置の第４実施形態の構成を（ａ）初期状態、（ｂ）粗分散状態、（ｃ）減圧状態、及び（ｄ）再分散状態でそれぞれ示す図である。

符号の説明

１Ａ…微粒子の再分散装置、２…被処理液、３…処理チャンバ、４…溶媒、５…凝集微粒子、６…不活性ガス、１１…マグネットスティック、１２…マグネットスターラ、１３…分散状態モニタ装置、１５…制御装置、２０…超音波振動子、２５…超音波振動子駆動装置、３０…圧力制御用チャンバ、３５…圧力制御装置、３６…不活性ガスボンベ、３７…圧力モニタ。

Claims (13)

1. 物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液に対し、前記溶媒中において前記凝集微粒子を粗分散させる第１分散工程と、
   減圧によって前記被処理液の前記溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させて前記凝集微粒子の周囲に付着させるとともに、前記被処理液に振動を加えて前記凝集微粒子を前記物質の微粒子へと再分散させる第２分散工程と
   を備えることを特徴とする微粒子の再分散方法。
2. 前記第２分散工程において、前記被処理液に超音波を照射することによって振動を加えることを特徴とする請求項１記載の再分散方法。
3. 前記第１分散工程と前記第２分散工程との間に、加圧によって前記被処理液の前記溶媒中に所定のガスを溶解させて前記溶存ガスとする加圧工程を備えることを特徴とする請求項１または２記載の再分散方法。
4. 前記第１分散工程及び前記第２分散工程を含む各工程を、前記被処理液を収容するとともに密閉された処理チャンバの外部から行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の再分散方法。
5. 前記処理チャンバは、内部の圧力が外部に対して調整されるように体積が可変に構成されていることを特徴とする請求項４記載の再分散方法。
6. 前記第２分散工程において、密閉された前記処理チャンバの所定の部位を開放することによって減圧を行うことを特徴とする請求項４または５記載の再分散方法。
7. 前記溶存ガスは、窒素ガスまたは希ガスであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の再分散方法。
8. 物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液を収容する処理チャンバと、
   減圧によって前記被処理液の前記溶媒中に溶存ガスの気泡を発生させるための減圧手段と、
   前記被処理液に振動を加えて前記凝集微粒子を前記物質の微粒子へと再分散させるための振動印加手段と
   を備えることを特徴とする微粒子の再分散装置。
9. 前記振動印加手段は、前記被処理液に超音波を照射することによって振動を加える超音波照射手段であることを特徴とする請求項８記載の再分散装置。
10. 加圧によって前記被処理液の前記溶媒中に所定のガスを溶解させて前記溶存ガスとするための加圧手段を備えることを特徴とする請求項８または９記載の再分散装置。
11. 前記処理チャンバは、内部の圧力が外部に対して調整されるように体積が可変に構成されていることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか一項記載の再分散装置。
12. 前記溶存ガスは、窒素ガスまたは希ガスであることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか一項記載の再分散装置。
13. 物質の凝集微粒子を溶媒中に含む被処理液と、
    前記被処理液、及び前記被処理液の前記溶媒中に一部が溶解して溶存ガスとなる所定のガスを収容し内部が加圧された状態で密閉されるとともに、その所定の部位を開放することによって減圧を行うことが可能に構成された容器と
    を備えることを特徴とする被処理液入り容器。

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