KR101372389B1

KR101372389B1 - 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법

Info

Publication number: KR101372389B1
Application number: KR1020120015001A
Authority: KR
Inventors: 장-루이스 페그리옹; 에메 데셍제
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2014-03-11
Also published as: HRP20130368T1; EP2487158B1; GEP20135970B; TWI430993B; UY33893A; CA2767893C; SA112330272B1; JO2930B1; ES2408213T3; EA201200123A1; SG183607A1; AU2012200439B2; UA110326C2; TW201307293A; PE20121741A1; FR2971507A1; SI2487158T1; AU2012200439A1; MA34990B1; NZ598138A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물에 관한 것이다:

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.

이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.

상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발물질로 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물을 분해하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 촉매 수소화반응시켜서 이바브라딘을 수득한 다음, 이바브라딘을 이의 하이드로클로라이드로 전환시키는 것을 포함하는, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성 경로가 기재되어 있다:

이러한 합성 경로의 단점은 이바브라딘이 단지 1%의 수율로 생성된다는 것이다.

상기 화합물의 약제학적 가치를 고려해 볼 때, 이바브라딘을 양호한 수율로 생성시키는 효과적인 합성 방법에 의해 이바브라딘을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은,

하기 화학식 (VI)의 화합물을 환원제의 존재하에서 유기 용매, 유기 용매들의 혼합물 또는 유기 용매(들)와 물의 혼합물내에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VIII)의 화합물을 염기의 존재하에서 유기 용매내에서 하기 화학식 (IX)의 화합물과 축합 반응시켜서 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (X)의 화합물을 산 매질에서 고리화 반응시켜서 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하는 것을 특징으로 하며, 임의로 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물로 전환될 수 있다:

상기 식에서, 동일하거나 상이한 R₁ 및 R₂는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.

환원성 아민화 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있는 환원제의 목록은 참조문헌[Comprehensive Organic Trasformations (Richard C. Larock, VCH Publishers 1989, pp 421-425) and Advanced Organic Chemistry Fourth Edition (Jerry March, Wiley Interscience 1992, pp 898-900)]으로부터 이용할 수 있다.

화학식 (VII)의 화합물로 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 환원제로는, 특히 지지체 상에서 또는 옥사이드 형태의 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐 및 이들의 조합물과 같은 촉매의 존재하에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 및 디히드로겐이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.

화학식 (VII)의 화합물로 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 환원제는 탄소상 팔라듐의 존재하에 바람직하게는 디히드로겐이다.

화학식 (VII)의 화합물을 이용한 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응은 바람직하게는 0.5 내지 1.5 바아의 디히드로겐 압력에서 수행된다.

화학식 (VII)의 화합물로 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용될 수 있는 용매로는, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세테이트, 알코올, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 톨루엔 및 크실렌이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.

화학식 (VII)의 화합물로 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 용매는 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합물을 포함한다.

화학식 (VII)의 화합물의 화합물을 이용한 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용될 수 있는 유기 용매로는 톨루엔, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 디옥산이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.

화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 유기 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.

화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용될 수 있는 염기로는 피리딘, DMAP 및 삼차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, DIEA, N-메틸피페리딘, DBU, DABCO, DBN 및 N-메틸모르폴린이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.

화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 염기는 바람직하게는 트리에틸아민이다.

화학식 (X)의 화합물의 고리화를 수행하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산으로는 농축된 황산, 폴리인산, 수용액 중의 농축된 염산, 아세트산에 용해된 농축된 염산, 아세트산에 용해된 농축된 브롬화수소산, 및 메탄설폰산이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.

화학식 (X)의 화합물의 고리화를 수행하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는데 사용되는 산은 바람직하게는 아세트산에 용해된 농축된 염산이다.

산 매질에서 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 화학식 (X)의 화합물의 고리화 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

상기 화학식 (VIII) 및 (X)의 화합물은 화학 또는 약학 산업에서, 특히 이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서, 합성 중간체로서 유용한 신규 생성물이며, 따라서 본 발명의 필수적인 부분을 구성한다.

사용된 약어의 목록

DABCO: 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄

DBN: 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔

DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

IR: 적외선

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

적외선 스펙트럼은 골든 게이트 ATR 액세서리(Golden Gate ATR accessory)를 갖춘 브루커 텐서(Bruker Tensor) 27 적외선 장치로 기록하였다. 물질들은 순수한 형태로 플레이트상에 놓았다.

실시예 1 : 2-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-1H- 이소인돌 -1,3(2H)- 디온

5.3g (25.5mmol)의 1-[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸-메탄아민 및 6.8g (25.5mmol)의 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 230mL의 아세톤에 용해시켰다. 13g (95mmol, 3.7 eq.)의 탄산칼륨을 생성된 용액에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열시켰다. 주위 온도로 회복시킨 후, 탄산칼륨을 여과해 내고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물에 취하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 9.7g의 예상 생성물을 엷은 황색 오일의 형태로 수득하였다.

수율 = 97 %

IR　: ν = 2782, 1770, 1704, 1206, 836, 718 cm^-1.

실시예 2 : N -{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N- 메틸프로판 -1,3- 디아민

이전 단계로부터의 9.7g (24.58mmol)의 프탈이미드 화합물을 100mL의 에탄올에 용해시켰다. 2.7mL (36.87mmol, 1.5 eq.)의 히드라진 수화물을 첨가하고, 4시간 동안 환류로 가열을 수행하였다. 주위 온도로 회복시킨 후, 100mL의 염산 수용액(4N)을 첨가하고; 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 프릿 상에서 여과하였다. 그 후, 여액을 증발시켰다 (에탄올의 제거). 수성상을 에테르로 2회 세척하고, 농축된 수산화나트륨 용액을 찬 상태로 첨가시켜 pH 9가 되게 하였다. 디클로로메탄으로의 추출을 3회 수행한 다음, 합친 유기상들을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 4.9g의 예상 생성물을 엷은 황색 오일의 형태로 수득하였다.

수율 = 75 %

IR: ν = 3366, 3302, 1591 cm^-1.

실시예 3 : N -{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}- N ' -(2,2- 디메톡시에틸 )-N- 메틸프로판 -1,3- 디아민

1g (3.7mmol)의 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸프로판-1,3-디아민을 20mL의 에탄올에 용해시켰다. 물 중의 520mg의 (0.45mL) 글리옥살 1,1-디메틸 아세탈의 60% 용액에 이어 100mg의 Pd/C 10%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압 및 주위 온도에서 12시간 동안 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 1.2g의 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.

수율 = 90 %

IR: ν = 1207, 1508, 834 cm^-1.

실시예 4 : N -{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-N-(2,2- 디메톡시에틸 )-2-(3,4- 디메톡시페닐 )아세 트아미드

80mL의 CH₂Cl₂ 중에서 이전 단계로부터의 6.3g (17.9mmol)의 아세탈 용액을 제조하였다. 5mL의 트리에틸아민 (35.8mmol, 2 eq.)을 생성된 용액에 첨가한 후, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 40mL의 디클로로메탄 중의 3.8g (17.9mmol)의 호모베라트릴 클로라이드의 용액을 여기에 적가하였다. 이어서 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 10g의 오일을 수득하였고, 이것을 500g의 실리카겔 상에서 정제하였다 (용리액 = CH₂Cl₂/EtOH: 90/10). 8.5g의 예상 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.

수율 = 90 %

IR: ν = 1627, 1207, 1124, 1071, 1049, 1027 cm^-1.

실시예 5 : 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디히드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온

10mL의 아세트산 및 10mL의 농축된 염산의 혼합물에 이전 단계로부터의 1g (1.9mmol)의 아세탈을 주위 온도에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음과 수산화나트륨 수용액 (20%)을 첨가하여 용액의 pH가 9가 되게 하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 1g의 오일을 수득하였고, 이것을 40g의 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (Merck™ 컬럼, 용리액 = CH₂Cl₂/EtOH: 95/5). 270mg의 예상 생성물을 광학 순도가 99%를 초과하는 오일의 형태로 수득하였다.

수율 = 31 %

IR: ν = 1656, 836, 760 cm^-1.

실시예 6 : 3-{3-[{[(7 S )-3,4- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2 H -3- 벤즈아 제핀-2-온

상기 실시예 5의 화합물을 출발물질로 사용하여 특허 명세서 EP 0 534 859호의 실시예 1의 단계 D를 재현함으로써 표제 화합물을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 (VI)의 화합물을 환원제의 존재하에서 유기 용매, 유기 용매들의 혼합물 또는 유기 용매(들)와 물의 혼합물내에서 하기 화학식 (VII)의 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VIII)의 화합물을 염기의 존재하에서 유기 용매내에서 하기 화학식 (IX)의 화합물과 축합 반응시켜서 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (X)의 화합물을 산 매질에서 고리화 반응시켜서 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 수소화반응시켜서 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 수득하며, 이러한 화학식 (I)의 이바브라딘은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 또는 수화물로 전환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 이바브라딘을 합성하는 방법:

상기 식에서, 동일하거나 상이한 R₁ 및 R₂는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
제 1항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물로 상기 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 환원제가, 지지체 상에 있는 또는 옥사이드 형태의 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐 및 이들의 조합물로부터 선택된 촉매의 존재하에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 및 디히드로겐으로부터 선택되는, 방법.
제 2항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물로 상기 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 환원제가 탄소상 팔라듐의 존재하에 디히드로겐인, 방법.
제 3항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응이 0.5 내지 1.5 바아의 디히드로겐 압력에서 수행되는, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물로 상기 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 용매가 테트라히드로푸란; 디클로로메탄; 1,2-디클로로에탄; 아세테이트; 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올로부터 선택된 알코올; 톨루엔; 및 크실렌으로부터 선택되는, 방법.
제 5항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 화합물로 상기 화학식 (VI)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하는데 사용되는 용매가 에탄올과 물의 혼합물을 포함하는, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물과 상기 화학식 (VII)의 화합물의 환원성 아민화 반응이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 유기 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 디옥산으로부터 선택되는, 방법.
제 8항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 유기 용매가 디클로로메탄인, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 염기가 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민, DIEA, N-메틸피페리딘, DBU, DABCO, DBN 및 N-메틸모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
제 11항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 상기 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 사용되는 염기가 트리에틸아민인, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물의 고리화를 수행하여 상기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는데 사용되는 산이 농축된 황산, 폴리인산, 수용액 중의 농축된 염산, 아세트산에 용해된 농축된 염산, 아세트산에 용해된 농축된 브롬화수소산, 및 메탄설폰산으로부터 선택되는, 방법.
제 13항에 있어서, 상기 화학식 (X)의 화합물의 고리화를 수행하여 상기 화학식 (V)의 화합물을 형성하는데 사용되는 산이 아세트산에 용해된 농축된 염산인, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물을 형성하기 위한 상기 화학식 (X)의 화합물의 고리화가 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 방법.
하기 화학식 (VIII)의 화합물:

상기 식에서, 동일하거나 상이한 R₁ 및 R₂는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
하기 화학식 (X)의 화합물:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 제 16항에서 정의된 바와 같다.