WO2000058278A1

WO2000058278A1 - β-AMINO ACID DERIVATIVES

Info

Publication number: WO2000058278A1
Application number: PCT/JP2000/001709
Authority: WO
Inventors: Fumihiko Watanabe; Yoshitaka Araki; Shinichiro Hara
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2000-10-05
Also published as: AU3196200A

Abstract

β-Amino acid derivatives having matrix metalloprotease inhibiting effects, which are compounds represented by general formula (I), optical isomers of the same, pharmaceutically acceptable salts of both, or hydrates of them, wherein R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or the like; R2 is a single bond, optionally substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene; R3 is a single bond, -CH=CH-, -C C-, or the like; R4 is optionally substituted aryl or the like; G?1 and G2¿ are each independently hydrogen or the like; and M is hydroxyl or the like.

Description

明細書ベータァミノ酸誘導体技術分野 Description Beta-amino acid derivative Technical field

本発明は、新規べ一夕アミノ酸誘導体およびそれらを含有するメタ口プロテアーゼ阻害剤に関する。背景技術 The present invention relates to novel amino acid derivatives and meta-oral protease inhibitors containing them. Background art

細胞外マトリックスは、コラーゲン、フイブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタ口プロテア一ゼ、特にマトリックスメタ口プロテア一ゼ（MMP) が関与している。 MMPには MMP— 1 ( I型コラゲナ一ゼ）からMMP— 2 3まで多くのファミリ一が報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、腫瘍の転移又は浸潤、ウィルス感染症（H I V感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。多くの MMP阻害剤が TN F— αの産生抑制作用を併せ持つ傾向がある。メ夕口プロテアーゼ阻害活性を有するベ一タァミノ酸誘導体に関しては知られていない。アミノ酸誘導体としては、 W09 7Z2 72 74が知られている。発明の開示 Extracellular matrix is composed of collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, etc., and plays a role in tissue support, cell proliferation, differentiation, adhesion and the like. Degradation of extracellular matrix involves the meta-oral protease, which is a protease containing a metal ion in the active center, and particularly the matrix meta-oral protease (MMP). Many families of MMPs from MMP-1 (collagenase type I) to MMP-23 have been reported, and they have an effect on growth and tissue reform under the original physiological conditions. However, in various pathological conditions involving tissue destruction and fibrosis (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, corneal ulcers, periodontitis, metastasis or invasion of tumors, viral infections (HIV infection)), the progression of the pathology and the aforementioned It has been reported that the increase in the expression (activity) of is correlated. Many MMP inhibitors tend to have an inhibitory effect on TNF-α production. There is no known vitamin amino acid derivative having a protease inhibitory activity. As an amino acid derivative, W09 7Z2 72 74 is known. Disclosure of the invention

上記のような MM Pの活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する前記病態の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、 MM P阻害剤の開発が望まれている。本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なベータァミノ酸誘導体が強い MM P阻害活性を示すことを見出した。 If the activity of MMP as described above can be inhibited, it is considered to greatly contribute to amelioration of the above-mentioned pathological conditions caused by or related to the activity or prevention of progression. I have. Means for Solving the Problems In view of the above points, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, have found that certain novel beta-amino acid derivatives exhibit strong MMP inhibitory activity.

すなわち、本発明は、 I ) 一般式（ I ) ： That is, the present invention provides a compound of the general formula (I):

G¹ゝノ COM G ¹ゝ NO COM

(I) (I)

、2へ、N— SOフー FT— 一 FT , To 2, N—SO Fu FT—One FT

R' R '

[式中、 R ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換されていてもよいへテロァリールアルキル； [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted May be heteroarylalkyl;

R ²は単結合、置換されていてもよいァリーレン、または置換されていてもよいヘテロァリーレン； R ² is a single bond, an optionally substituted arylene, or an optionally substituted heteroarylene;

R ³は単結合、一（C H ₂) m―、一 C H = C H—、一 C≡ C一、 — C O―、 - C O— N H—、一 N = N—、一 N ( R^A) —、一 N H— C O— NH—、一 N H— C O—、一 O—、一 S—、一 S〇₂ —、一 S 0₂ NH—、一 S〇 ₂— NH— N = C H 一、または式： R ³ is a single bond, one (CH ₂ ) m—, one CH = CH—, one C≡C—, —CO—, —CO—NH—, one N = N—, one N ( ^RA ) —, one NH- CO- NH-, one NH- CO-, one O-, one S-, one S_〇 ₂ - one S 0 ₂ NH-, one S_〇 ₂ - NH- N = CH one or formula:

N: ： N: ： N N:: N:: N

― N、 ~ ~ ― ― N, ~ ~ ―

' NT ，

—— O O—— N 'NT,

—— OO—— N

，もしくは , Or

で表わされる基（式中、 R ^Aは水素または低級アルキル、 mは 1または 2 ) ； R ⁴は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリール、または置換されていてもよい非芳香族複 Wherein R ^A is hydrogen or lower alkyl; m is 1 or 2; R ⁴ is cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted, or aryl which may be substituted Heteroaryl, or optionally substituted non-aromatic compound

G ¹および G ²はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよぃァリール、または置換されていてもよいへテロアリール； Mは N H OH、ヒドロキシ、または低級アルキルォキシ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物. に関する。 G ¹ and G ² are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; M is NH OH, hydroxy, or Lower alkyloxy], Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

さらに詳しくは以下の I I ) 〜X I V ) に関する。 More specifically, the following I I) to X I V) are concerned.

I I ) 一般式（ I I ) ： I I) General formula (I I):

G，ヽ COM G, ヽ COM

(Π) (Π)

G² ' 、N-S0₂— R5 G ² ', N-S0 ₂ — R5

R ¹ R ¹

[式中、 I ¹、 G G ²、および Mは前記と同意義； [Wherein, I ¹ , GG ² , and M are as defined above;

R ⁵は式： R ⁵ has the formula:

(式中、 R ⁶はそれそれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド； (Wherein R ⁶ is independently optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy Lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic A heterocyclic ring, an optionally substituted aralkyl, a lower alkylsulfonyl, a guanidino, an azo group, or an optionally substituted ureide;

R ⁷はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ノ、ロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド；R ⁷ is independently optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, Lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, no, logen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino An unsubstituted or substituted aminocarbonyl, an acyl, an acyloxy, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted non-aromatic heterocycle, an optionally substituted aralkyl, Lower alkylsulfonyl, guanidino, azo group, or an optionally substituted ureide;

Xは酸素原子または硫黄原子； X is an oxygen or sulfur atom;

qおよび rはそれそれ独立して、 0、 1、 2、または 3 ; q and r are each independently 0, 1, 2, or 3;

Yは一 CH= CH—、一 C≡ C一、 — O—、または式： Y is one CH = CH—, one C≡C one, — O—, or the formula:

で表わされる基] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

I I I ) 一般式（ I I I ) ：

III) General formula (III):

[式中、 R G G²、および Mは前記と同意義； [Wherein, RGG ² and M are as defined above;

R ⁸は式：

R ⁸ is of the formula:

(式中、 R ⁶、 R⁷、 q、 r、および Xは前記と同意義； (Wherein, R ⁶ , R ⁷ , q, r, and X are as defined above;

Zは一 C≡ C—または式： Z is one C≡C—or the formula:

=N N=N J π —— = N N = N J π ——

—Ν、 —Ν,

Ν Ν S ' Ο Ν Ν S 'Ο

Ν- -Ο Ο- -Ν Ν- -Ο Ο- -Ν

Ν もしくは一" ^Ν"^~ Ν or one "^ Ν" ^ ~

で表わされる基）で表わされる基] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

I V) R ⁸が式： IV) R ⁸ is the formula:

(式中、 R ⁷および rは前記と同意義）である I I I ) 記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 (Wherein R ⁷ and r are as defined above). III) The optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

V) R ¹が水素原子である I ) ~ I V) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 V) The compound according to any one of I) to IV), wherein R ¹ is a hydrogen atom, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

V I ) Mがヒドロキシである I ) 〜V) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 VI) The compound according to any one of I) to V), wherein M is hydroxy, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

V I I ) G¹および G²がともに水素原子である I ) 〜V I ) のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 VII) G ¹ and G ² are both hydrogen atoms I) compound according to any one of to VI), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates thereof.

V I I I ) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 VIII) The compound according to any one of I) to VII) is contained as an active ingredient Pharmaceutical composition.

I X) I ) 〜 V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口プロテア一ゼ阻害剤。 IX) A meta-oral protease inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of I) to VII).

X) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤。 X) A matrix meta-oral protease inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of I) to VII).

X I ) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。 XI) A therapeutic or prophylactic agent for cancer, comprising the compound according to any one of I) to VII) as an active ingredient.

X I I ) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する膂炎の治療または予防剤。 XI I) A therapeutic or prophylactic agent for angitis comprising the compound according to any one of I) to VII) as an active ingredient.

X I I I ) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。 XI I I) An agent for treating or preventing osteoarthritis, which comprises the compound according to any one of I) to V I I) as an active ingredient.

X I V) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。 XI V) An agent for treating or preventing heart failure, comprising the compound according to any one of I) to VII) as an active ingredient.

XV) I ) -V I I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リウマチの治療または予防剤。 XV) An agent for treating or preventing rheumatoid arthritis, comprising the compound according to any one of I) to -VII) as an active ingredient.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数 1 〜 8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 n e o—ペンチノレ、 n—へキシノレ、イソへキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ等が挙げられる。好ましくは、 C 1 〜C 6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 1〜C 3アルキルが挙げられる。 As used herein, the term “lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, n-pentynole, isopentinole, neo-pentynole, n-hexynole, isohexynole, n — Heptinole, n-octinole and the like. Preferably, a C1-C6 alkyl is mentioned. Even more preferred are C1-C3 alkyl.

本明細書中、「低級アルケニル」とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、ァリル、プロぺニル、クロトニル、イソペンテュル、種々のブテュル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜C 6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルケニルが挙げられる。 As used herein, the term "lower alkenyl" refers to a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include groups. For example, vinyl, aryl, propenyl, crotonyl, isopentyl, various butyr isomers and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkenyl is I can do it. More preferably, a C2-C4 alkenyl is mentioned.

本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、ェチュル、 2 —プロビュル、 3— プチ二ノレ、 4 一ペンチ二ノレ、 5 —へキシニノレ、 6 —へプチ二ノレ、 7—ォクチ二ノレ等が挙げられる。好ましくは、 C 2〜C 6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルキニルが挙げられる。 As used herein, the term "lower alkynyl" refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. And may have a double bond. For example, echul, 2-probule, 3-petitinole, 4-pentinole, 5-hexyninole, 6-heptinole, 7-octinole, and the like. Preferably, a C2-C6 alkynyl is mentioned. Still more preferably, C2-C4 alkynyl is mentioned.

本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が ³〜 8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは cIn the present specification, “cycloalkyl” includes cycloalkyl having ³ to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably c

3〜C 6シクロアルキルが挙げられる。 3-C6 cycloalkyl is mentioned.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、アントリル等が挙げられる。 As used herein, the term “aryl” used alone or in combination with other terms includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon. For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.

本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フエニルェチル（例えば、 2—フエニルェチル等）、フエニルプロピル（例えば、 3 —フエニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 —ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、 9 一アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フエニルェチルが挙げちれる。 In the present specification, the “aralkyl” is the same as the above “lower alkyl” substituted by the above “aryl”, and these may be substituted at all possible positions. For example, benzyl, phenylethyl (eg, 2-phenylethyl, etc.), phenylpropyl (eg, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.), anthrylmethyl (eg, , 9-anthrylmethyl, etc.). Preferably, benzyl and phenylethyl are mentioned.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリ —ル」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜 6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、ァリール、非芳香族複素環、もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、 1 一ピロリル、 2—ピロリル、 3 —ピロリル）、フリル（例えば、 2 —フリル、 3—フリル）、チェニル（例えば、 2 —チェニル、 3 —チェニル）、イミダゾリル（例えば、 2—イミダゾリル、 4 一イミダゾリル）、ビラゾリル（例えば、 1 一ビラゾリル、 3—ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えぱ、 3 —イソキサゾリル）、ォキサゾリル（例えば、 2—才キサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2—チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジル）、ビラジニル（例えば、 2 —ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、 2 —ピリミジニル、 4 —ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、 3—ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、 1 H —テトラゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例えば、 1 , 3 , 4 —チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、 2—インドリジニル、 6—インドリジニル）、イソインドリル（例えば、 2—イソインドリル）、インドリル（例えば、 1 —インドリル、 2 —インドリル、 3 —インドリル）、インダゾリル（例えば、 3—インダゾリル）、プリニル（例えば、 8—プリニル）、キノリジニル（例えば、 2—キノリジニル）、イソキノリル（例えば、 3 —イソキノリル）、キノリル（例えば、 2 —キノリル、 5 —キノリル）、フ夕ラジニル（例えば、 1 —フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、 2—ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、 2—キノラエル）、キナゾリニル（例えば、 2—キナゾリ二ル）、シンノリニル（例えば、 3—シンノリ二ル）、プテリジニル（例えば、 2—プテリジニル）、力ルバゾリル（例えば、 2—力ルバゾリル、 3—力ルバゾリル）、フエナントリジニル（例えば、 2 —フエナントリジニル、 3 —フエナントリジニル）、ァクリジニル（例えば、 1 一アタリジニル、 2—アタリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば、 1 ージベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラ二ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、 3 —ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2— ベンゾォキサゾリル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、 3—べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2 —べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3 一べンゾフリル）、ベンゾチェニル（例えば、 2 —べンゾチェニル）等が挙げられる。 As used herein, the term "heteroaryl" used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected 5- to 6-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Which may be fused to a cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocycle, or other heteroaryl, which may be fused at all possible positions. For example, pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chenyl (eg. For example, 2-phenyl, 3-phenyl, imidazolyl (eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), bilazolyl (eg, 1-biazolyl, 3-pyrazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl) , Isoxazolyl (eg, ぱ, 3-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2-xazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), virazinyl (Eg, 2-pyrazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl), tetrazolyl (eg, 1 H—tetrazolyl), oxazidazolyl (eg, , 1, 3, 4 monooxaziazolyl), thiadiazori (Eg, 1,3,4—thiadiazolyl), indridinyl (eg, 2-indridinyl, 6-indridinyl), isoindolyl (eg, 2-isoindolyl), indolyl (eg, 1-indolinyl, 2—indryl, 3—indryl), indazolyl (eg, 3-indazolyl), purinyl (eg, 8-purinyl), quinolizinyl (eg, 2-quinolinidinyl), isoquinolyl (Eg, 3-isoquinolyl), quinolyl (eg, 2-quinolinyl, 5-quinolinyl), furazinyl (eg, 1-phthalazinyl), naphthyridinyl (eg, 2-naphthyridinyl), quinolanyl (eg, , 2-quinolael), quinazolinyl (eg, 2-quinazolinyl), cinnolinyl (eg, 3-syn) Linyl), pteridinyl (for example, 2-pteridinyl), rubazolyl (for example, 2-force rubazolyl, 3-force rubazolyl), phenanthridinyl (for example, 2-phenylenidinyl, 3-phenanthrinyl), a Cridinyl (eg, 1-Ataridinyl, 2-Ataridinyl), Dibenzofuranyl (eg, 1-Dibenzofuranyl, 2-Dibenzofuranyl), Benzimidazolyl (eg, 2-Benzimidazolyl), Benzoisoxazolyl (For example, 3-benzoisoxazolyl), benzoxazolyl (for example, 2-benzoxazolyl), benzoxodiazolyl (for example, 4-benzobenzodiazolyl), benzoisothiazolyl (For example, 3-benzoisothiazolyl), Examples include benzothiazolyl (for example, 2-benzothiazolyl), benzofuryl (for example, 3-benzofuryl), benzothenyl (for example, 2-benzozoenyl), and the like.

R ⁴における「ヘテロァリール」としては、チェニル、ピリジル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピロリルが好ましい。 As the “heteroaryl” for R ⁴ , chenyl, pyridyl, dibenzofuranyl, isoxazolyl, tetrazolyl and pyrrolyl are preferred.

本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロァリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、 4—チアゾリルメチル）、チアゾリルェチル（例えば、 5 —チアゾリルー 2 —ェチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル）、インドリルメチル (例えば、（インド一ルー 3 —ィル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、 4 一イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、 2 —べンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、 1 一インダゾリルメチル）、ベンゾトリァゾリルメチル（例えば、 1 —ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、 2 —べンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、 2 —ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、 4 一ピリジルメチル）等が挙げられる。 In the present specification, the term "heteroarylalkyl" is the same as the above "lower alkyl" substituted at any position with the above "heteroaryl", and these may be substituted at all possible positions. For example, thiazolylmethyl (for example, 4-thiazolylmethyl), thiazolylethyl (for example, 5-thiazolyl-2-ethyl), benzothiazolylmethyl (for example, (benzothiazoyl-2-yl) methyl), indolylmethyl (for example, 3- (yl) methyl), imidazolylmethyl (for example, 4-imidazolylmethyl), benzothiazolylmethyl (for example, 2-benzothiazolylmethyl), indazolylmethyl (for example, 1-indazolylmethyl), Benzotriazolylmethyl (eg, 1-benzotriazolylmethyl), benzoquinolylmethyl (eg, 2-benzoquinolylmethyl), benzimidazolylmethyl (eg, 2-benzimidazolylmethyl), pyridylmethyl (eg, Rijirumechiru), and the like.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、 3 —ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、 2 —イミダゾリジニル）、ィミダゾリニル（例えば、ィミダゾリニル）、ピラゾリジニル (例えば、 1 一ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジニル）、ビラゾリニル（例えば、ビラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、 2—ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、 1 ーピぺラジュル）、インドリニル（例えば、 1 一インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 3—モルホリニル）等が挙げられる。 In the present specification, the term “non-aromatic complex ring” used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected non-aromatic complex ring containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring. Includes aromatic 5- to 7-membered rings or rings obtained by condensing two or more of them. For example, pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), pyrrolidinyl (eg, 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (eg, 2-imidazolidinyl), imidazolinyl (eg, imidazolinyl), pyrazolidinyl (eg, 1-birazolidinyl, 2-birazolidinyl), birazolinyl (eg, birazolinyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl), piperazinyl (eg, 1-piperazur), indolinyl (eg, 1-indolini) ), Isoindolinyl (eg, isoindolinyl), morpholinyl (eg, morpholino, 3-morpholinyl) and the like.

R ⁴における「非芳香族複素環」としては、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピ口リニル、モルホリニル等が好ましい。 As the “non-aromatic heterocycle” for R ⁴ , birazolidinyl, piperidyl, piperylyl, morpholinyl and the like are preferable.

本明細書中、「ァリーレン」とは、前記「ァリール」の 2価基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レン、 1， 4 —フエ二レン等が挙げられる。好ましくは 1 , 4 一フエ二レンが挙げられる。 In the present specification, “arylene” means the divalent group of the above “aryl”. For example, phenylene, naphthylene and the like can be mentioned. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferred is 1,4-phenylene.

本明細書中、「ヘテロァリーレン」とは、前記「ヘテロァリール」の 2価基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル、ピリジンジィル等が挙げられる。さらに詳しくは、 2， 5—チォフェンジィル、 2 , 5 —フランジィル等が挙げられる。 In the present specification, “heteroarylene” means the divalent group of the above “heteroaryl”. For example, thiofenzil, flangyl, pyridingil and the like can be mentioned. More specifically, 2,5—chofenzir, 2,5—furanfur, and the like can be mentioned.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはァリ一ル部分が前記「ァリール」であるァリールカルボニルを包含する。例えば、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル等が挙げられる。「低級アルキル」および Γァリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。 As used herein, the term "acyl" used alone or in combination with other terms refers to an alkylcarbonyl wherein the alkyl moiety is the above "lower alkyl" or the aryl moiety is the above "aryl". Arylcarbonyl. For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned. "Lower alkyl" and "aryl" may be substituted by the respective substituents described below. In the present specification, "halogen" means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Preferably, fluorine, chlorine, and bromine are used.

本明細書中、「低級アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n —プチルォキシ、イソプチルォキシ、 s e c —プチルォキシ、 t e r t —ブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n —ブチルォキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “lower alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like. Preferably, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, and n-butyloxy are exemplified.

本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ等が挙げられる。本明細書中、「低級アルキルォキシカルボニル」としては、メチルォキシカルボニル、ェチルォキシカルボニル、 n —プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル等が挙げられる。 In the present specification, the “lower alkylthio” includes methylthio, ethylthio and the like. In the present specification, the “lower alkyloxycarbonyl” includes methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and the like.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級ァルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって 1 〜 8個所、好ましくは 1〜 5個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリク口ロメチル、ジフルォロェチル、トリフルォロェチル、ジクロロェチル、トリク口口ェチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。本明細書中、「ハロ低級アルキルォキシ」としては、トリフルォロメチルォキシ等が挙げられる。 As used herein, the term "halo lower alkyl" used alone or in combination with other terms includes the above "lower alkyl" substituted with 1 to 8, preferably 1 to 5 positions by the halogen. I do. For example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned. Preferably, trifluoromethyl is used. In the present specification, examples of the “halo lower alkyloxy” include trifluoromethyloxy and the like.

本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “lower alkylsulfonyl” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. Preferably, methylsulfonyl is used.

本明細書中、「ァシルォキシ J としては、ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキシ、ベンゾィルォキシ等が挙げられる。 In the present specification, "asyloxy J" includes acetyloxy, propionoxy, benzoyloxy and the like.

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換アミノ」なる用語は、前記「低級アルキル」、前記「ァラルキル」、前記「ヘテロァリールアルキル」、または前記「ァシル」で 1 または 2個所置換されているアミノを包含する。例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ベンジルァミノ、ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ等が挙げられる。好ましくはメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジェチルァミノ、ァセチルァミノが挙げられる。 In the present specification, the term “substituted amino” used alone or in combination with other terms includes 1 or 2 in the “lower alkyl”, the “aralkyl”, the “heteroarylalkyl”, or the “acyl”. Includes partially substituted amino. For example, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, acetylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned. Preferably, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, and acetylamino are exemplified.

本明細書中、「置換ァミノカルボニル」としては、メチルァミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、ェチルメチルァミノ力ルポニル、ジェチルァミノ力ルポニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルァミノカルボニルが挙げられる c 本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、ァリールォキシ（例えば、フエニルォキシ）、ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ）、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 In the present specification, examples of the “substituted aminocarbonyl” include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminopropyl, ethylaminopropyl, and the like. Preferably, dimethylaminocarbonyl is used. C In the present specification, examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include cycloalkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, and lower alkyl. Thio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, substituted And a non-aromatic heterocycle, aryloxy (eg, phenyloxy), aralkyloxy (eg, benzyloxy), lower alkylsulfonyl, guanidino, azo group, ureido which may be substituted, and the like. These may be substituted one or more times in all possible positions.

R ¹における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、アミノカルボニル、置換されていてもよい非芳香族複素環が好ましい。 As the substituent for the “optionally substituted lower alkyl” for R ^1, an aminocarbonyl or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring is preferable.

R ⁶および R ⁷における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルォキシが好ましい。 As the substituent for the “optionally substituted lower alkyl” in R ⁶ and R ⁷ , hydroxy and lower alkyloxy are preferable.

本明細書中、「置換されていてもよいァリ一レン」、「置換されていてもよいヘテロァリ一レン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいゥレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレィド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 In the present specification, "optionally substituted arylene", "optionally substituted heteroarylene", "optionally substituted cycloalkyl", "optionally substituted aryl" , "Optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted non-aromatic heterocycle", "optionally substituted aralkyl", "optionally substituted heteroarylalkyl", and Examples of the substituent in the “optionally substituted raido” include optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, and nitro. , Cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyl Xy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acryloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic Examples include a heterocyclic ring, an optionally substituted aralkyl, a lower alkylsulfonyl, a guanidino, an azo group, and an optionally substituted ureido. These may be substituted one or more times in all possible positions.

R ²における「置換されていてもよいァリ一レン」および「置換されていてもよいへテロァリ一レン」としては非置換のものが好ましい。置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァノ、低級アルキルォキシ等が挙げられる。 "Optionally substituted § Li one alkylene" and in R ² "which may be substituted As the "good heteroylene", an unsubstituted one is preferable. Examples of the substituent include halogen, nitro, cyano, lower alkyloxy and the like.

R ⁴における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいァリ一ル」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環」の置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ヘテロァリール、非芳香族複素環等が好ましい。 "Optionally substituted cycloalkyl" in R ^4, "optionally substituted § Li Ichiru", "heteroaryl which may be substituted", and "optionally substituted non-aromatic heterocyclic Examples of the substituent for the ring include lower alkyl, hydroxy lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, lower alkylthio, halogen, nitro, carboxy, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted Alternatively, a substituted aminocarbonyl, a heteroaryl, a non-aromatic heterocycle and the like are preferable.

R ¹における「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよいへテロアリール」、および「置換されていてもよいへテロァリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、ヘテロァリール、非芳香族複素環、ァラルキル等が好ましい。 Substitution of “optionally substituted aryl”, “optionally substituted aralkyl”, “optionally substituted heteroaryl”, and “optionally substituted heteroarylalkyl” in R ¹ The group includes optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, logen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl Preferred are halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, aryl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle, aralkyl and the like.

R ⁷における「置換されていてもよいァリール」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチォ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。 As the “optionally substituted aryl” in R ⁷ , an unsubstituted aryl is preferable. Examples of the substituent include an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, and lower halo. Examples include alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, and acyloxy.

R ⁶および R ⁷における「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいァラルキル」、および「置換されていてもよいウレィド」としては、非置換のものが好ましい。置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニノレ、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ノヽロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級ァルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ等が挙げられる。発明を実施するための最良の形態 “Optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted non-aromatic heterocycle”, “optionally substituted aralkyl”, and R ⁶ and R ⁷ As the “optionally substituted urea”, an unsubstituted one is preferable. Examples of the substituent include an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynylene, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, nodogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, Examples include halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, and acyloxy. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明化合物（ I ) は、化合物（ I V) を出発原料として、 W09 7/2 7 1 7 に記載されている方法に従って製造することができる。化合物（ I V) としては、 3—ァミノプロパン酸、 3—ァミノ一 3—フエニルプロパン酸、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロパン酸、 3—アミノアジピン酸、 3—ァミノイソブタン酸、 2， 3—ジァミノプロパン酸、 3—アミノブタン酸、 3—ァミノ一 4， 4 , 4一トリフルォロブタン酸、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 5—メチルへキサン酸、 3—アミノー 3— （4—クロ口フエニル）プロパン酸、ひースルフォー ?一ァラニン、 3—ァミノ一 2—ヒドロキシー 4一（4—ニトロフエニル）ブタン酸、 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 2— ( 1—イミダゾールー 4—ィル）一 5—メチルへキサン酸、 ?一グルタミン酸、 2—フルオロー 3—ァミノプロパン酸、 3— アミノー 3— （ 2—ニトロフエニル）プロパン酸、 3—アミノー 3— （4—プロモフエニル）プロパン酸、 3—アミノー 3— （ 2—フルオロフェニル）プロパン酸、 3—アミノー 3— （4一フルオロフェニル）プロパン酸、 3—アミノー 3— (4ーメトキシフエ二ル）プロパン酸等の塩、エステルが市販されている。また、化合物（ I V) としては、これら市販化合物から合成される様々な誘導体を利用することができる。以下に、一般式（ I ) で表わされる化合物の製造法の一例を示す。

The compound (I) of the present invention can be produced from compound (IV) as a starting material according to the method described in W097 / 27177. Compounds (IV) include 3-aminopropanoic acid, 3-amino-13-phenylpropanoic acid, 3-amino-2-hydroxypropanoic acid, 3-aminoadipic acid, 3-aminoisobutanoic acid, and 2 , 3-Diaminopropanoic acid, 3-Aminobutanoic acid, 3-Amino-1,4,4,1-Trifluorobutanoic acid, 3-Amino-12-hydroxy-5-methylhexanoic acid, 3-Amino-3- ( 4-—Mouth-phenyl) propanoic acid, hysulfo-1-alanine, 3-amino-2-hydroxy 4-butyric acid, 3-amino-2-hydroxy-1- (1-) Imidazole-4-yl) -1-methylhexanoic acid, glutamic acid, 2-fluoro-3-aminopropanoic acid, 3-amino-3- (2-nitrophenyl) propanoic acid, 3-aminoー 3— (4—Promoff Nyl) propanoic acid, 3-amino-3- (2-fluorophenyl) propanoic acid, 3-amino-3- (4-monofluorophenyl) propanoic acid, 3-amino-3- (4-methoxyphenyl) propane Salts and esters such as acids are commercially available. As the compound (IV), various derivatives synthesized from these commercially available compounds can be used. Hereinafter, an example of a method for producing the compound represented by the general formula (I) will be described.

(VI) (VI)

(式中、 G ¹ G ² R ² R ³、および R ⁴は前記と同意義、 R ^{1 0}は低級アルキル、 H a lはハロゲンを示す） (Wherein, G ¹ G ² R ² R ³ and R ⁴ are as defined above, R ¹⁰ is lower alkyl, and Hal is halogen)

(第 1工程） (First step)

ァミノ基を有する化合物（ I V ) をスルホンアミド誘導体（V ) へと導く工程である。 W 0 9 7 2 7 1 7 4に記載されている（A法一第 1工程）と同様の方法で行うことができる。 In this step, the compound (IV) having an amino group is converted to a sulfonamide derivative (V). It can be carried out in the same manner as described in W097227174 (Method A-1st step).

(第 2工程） (2nd step)

化合物（V ) のカルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（V I ) を得るェ程である。 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法に従って行うことができる。 This is a step of deprotecting the carboxyl protecting group of compound (V) to obtain compound (VI). Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.

「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、ァルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。 When referring to the "compound of the present invention", a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof is also conjugated. For example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, lithium Acid, sulfuric acid, etc.), and salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.

また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。 Further, the compound of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers. It contains sexual and racemic forms.

本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れた M M P— 2阻害活性を示し、マトリックス分解を阻害する。 The compound of the present invention exhibits excellent MMP-2 inhibitory activity and inhibits matrix degradation, as described in the experimental examples described below.

具体的には、変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周炎、ウィルス感染症（例えば、 H I V感染症）の進行、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化性動脈瘤、粥状動脈硬化症、再狭窄、敗血症、敗血症ショック、冠状血栓症、異常血管新生、強膜炎、多発性硬化症、開放角緑内障、網膜症、増殖性網膜症、血管新生緑内障、翼状皮膚、角膜炎、水泡性表皮剥離、乾癬、糖尿病、腎炎、神経性疾患、炎症、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、腫癟増殖、腫瘍血管新生、眼腫瘍、血管線維腫、血管腫、熱病、出血、凝固、悪液質、食欲不振、急性感染症、ショック、自己免疫症、マラリア、クローン病、髄膜炎、心不全、喘息性気道炎、動脈硬化症、および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。 Specifically, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, corneal ulcer, periodontitis, progression of viral infections (eg, HIV infection), atherosclerosis obliterans, atherosclerotic aneurysms, atherosclerosis , Restenosis, sepsis, septic shock, coronary thrombosis, abnormal neovascularization, scleritis, multiple sclerosis, open-angle glaucoma, retinopathy, proliferative retinopathy, neovascular glaucoma, pterygium, keratitis, Vesicular epidermis, psoriasis, diabetes, nephritis, neurological disease, inflammation, osteoporosis, bone resorption, gingivitis, tumor growth, tumor angiogenesis, eye tumor, hemangiofibromas, hemangiomas, febrile bleeding, coagulation, Use as a treatment for cachexia, anorexia, acute infection, shock, autoimmune disease, malaria, Crohn's disease, meningitis, heart failure, asthmatic airway inflammation, arteriosclerosis, and gastrointestinal ulcer be able to.

本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。 When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment of the above-mentioned diseases, it is administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or as injections, suppositories, transdermals It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant or the like. In addition, a pharmaceutical formulation can be prepared by mixing an effective amount of the compound with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form, if necessary. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合：通常 0 . 1 ~ 1 0 0 mg/kg/日であり、好ましくは 1〜 2 0 mg/kg/日である。 Dosages will vary depending on disease state, route of administration, age or weight of patient, but for oral administration to adults: typically 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably 1 to 100 mg / kg / day. ~ 20 mg / kg / day.

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例中、以下の略号を使用する。 In the examples, the following abbreviations are used.

M e ：メチル M e: Methyl

E t ：ェチル ⁿ B u ： n -ブチル E t: ethyl ⁿ B u: ⁿ - butyl

P h ：フエニル P h: phenyl

T H F ：テトラヒドロフラン T H F: Tetrahydrofuran

D M S 0 ：ジメチルスルホキシド D M S 0: Dimethyl sulfoxide

実施例 Example

実施例 1 化合物（A- 1)の調製 Example 1 Preparation of compound (A-1)

(第 1工程） (First step)

β —了ラニンェチル塩酸塩（1) (338 mg, 2.2 mmol) を THF (6 mL) に縣濁させた。 Butler, R. N.; Lambe, T. M.; Tobin, J. C; Scott, F. L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1973, 1357.および Hoffman, R. V. Org. Synth. 1981, 60, 121. に記載の方法に従って合成した塩化スルホニル化合物（2) (641 mg, 2 mmol) おょぴ N-メチルモルホリン（0.55 mL, 5 mmol) を窒素雰囲気下室温にて加え、室温で 5時間攪拌した。反応溶液を氷— 2N 塩酸に注ぎ、酢酸ェチル / 2—ブタノンにて 2回抽出した。有機層を 5%-炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル An-へキサン = 1/1 にて溶出する部分を集め、酢酸ェチル /n-へキサンより結晶化し（3)を 700 mg得た。収率 87%。 β-rylanethyl hydrochloride (1) (338 mg, 2.2 mmol) was suspended in THF (6 mL). Butler, RN; Lambe, TM; Tobin, J.C; Scott, FLJ Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1973, 1357. and Hoffman, RV Org. Synth. 1981, 60, 121. Sulfonyl chloride compound (2) (641 mg, 2 mmol) and N-methylmorpholine (0.55 mL, 5 mmol) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into ice-2N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate / 2-butanone. The organic layer was washed sequentially with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and the fraction eluted with ethyl acetate An-hexane = 1/1 was collected and crystallized from ethyl acetate / n-hexane to obtain 700 mg of (3). 87% yield.

融点 158-159 °C Melting point 158-159 ° C

IR v maxCcm- C Br): 3442, 3147, 1733, 1334, 1157. IR v maxCcm- C Br): 3442, 3147, 1733, 1334, 1157.

iH-NMR(6 ppm)(CDCl₃) 1.25Cd, J=7.2 Hz, 2H), 2.57(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.2 8(q, J=6.0 Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.41 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.16(dd, J=1.8, 7.8 Hz, 2H), 8.30(d, J=8.4 Hz, 2H). iH-NMR (6 ppm) (CDCl ₃ ) 1.25Cd, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.2 8 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

元素分析 Ci9Hi₉N₃05S として Elemental analysis Ci9Hi ₉ N ₃ 05S

計算値： C56.85; H, 4.77; N， 10.47; S, 7.99. Calculated: C56.85; H, 4.77; N, 10.47; S, 7.99.

実測値： C, 56.87; H, 4.65; N, 10.42; S, 8.21. Found: C, 56.87; H, 4.65; N, 10.42; S, 8.21.

(第 2工程） (2nd step)

化合物（3) ( 637 mg, 1.58 mmol) の DMSO ( 13 mL) 溶液に、室温にて IN水酸化ナトリウム溶液（4.76 mL, 4.76 mmol) を加え、室温にて 1 4時間攪拌した。反応溶液を氷一 2N 塩酸に注ぎ、酢酸ェチルにて 2回抽出した。飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を THF/n- へキサンより結晶化し化合物 A- 1を 590 mg得た。収率 100%。 To a solution of compound (3) (637 mg, 1.58 mmol) in DMSO (13 mL) was added a sodium hydroxide solution (4.76 mL, 4.76 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was poured into iced 2N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from THF / n-hexane to obtain 590 mg of compound A-1. Yield 100%.

融点 199-202 °C Melting point 199-202 ° C

IR V max(cm- i)( Br): 3430, 3127, 1716, 1336, 1159. IR V max (cm-i) (Br): 3430, 3127, 1716, 1336, 1159.

元素分析 Ci₇H₁₅N₃0₅S として Elemental analysis Ci ₇ H ₁₅ N ₃ 0 ₅ S

計算値： C 54.68; H, 4.05; N, 11.25; S, 8.59. Calculated: C 54.68; H, 4.05; N, 11.25; S, 8.59.

実測値： C, 54.62; H, 4.03; N, 11.06; S, 8.55. Found: C, 54.62; H, 4.03; N, 11.06; S, 8.55.

実施例 1に記載された方法と同様の方法により、化合物（1)を出発原料として、化合物（A-2)〜（A-5)を合成した。 Compounds (A-2) to (A-5) were synthesized using compound (1) as a starting material in the same manner as described in Example 1.

実施例 6 化合物（A- 6 )の調製 Example 6 Preparation of compound (A-6)

(第 1工程） (First step)

実施例 1の第 1工程に記載された方法と同様の方法により、化合物（1)と塩化スルホニル化合物（4)を反応させ、化合物（5)を得た。 The compound (1) and the sulfonyl chloride compound (4) were reacted by the same method as described in the first step of Example 1 to obtain a compound (5).

(第 2工程） (2nd step)

Tamura, Y.; Watanabe, F.; Nakatani, T. ; Yasui, K.; Fuji, M.; Komurasaki, T. ; Tsuzuki, H.; Maekawa, R.; Yoshioka, T.; Kawada, K. ; Sugita, K. ; Ohtani, M. J. Med. Chem. 1998, 41, 640.に記載の方法に従って、化合物（6)を合成した。 Tamura, Y .; Watanabe, F .; Nakatani, T .; Yasui, K .; Fuji, M .; Komurasaki, T .; Tsuzuki, H .; Maekawa, R .; Yoshioka, T .; Kawada, K.; Compound (6) was synthesized according to the method described in Sugita, K .; Ohtani, MJ Med. Chem. 1998, 41, 640.

(第 3工程） (3rd step)

実施例 1の第 2工程に記載された方法と同様の方法により、化合物（A-6)を合成した。 Compound (A-6) was synthesized by a method similar to the method described in the second step of Example 1.

実施例 7 化合物（A-7 )の調製 Example 7 Preparation of compound (A-7)

第 1工程 1st step

(HO)₂B— NMe₂ (HO) ₂ B— NMe ₂

(第 1工程）

(First step)

Tamura, Y.; Watanabe, F.; Nakatani, T.; Yasui, K.; Fuji, M.; Komurasaki, T.; Tsuzuki, H.; Maekawa, R.; Yoshioka, T.; Kawada, K.; Sugita, K.; Ohtani, M. J. Med. Chem. 1998, 41, 640.に記載の方法に従って、化合物（8)を合成した。 Tamura, Y .; Watanabe, F .; Nakatani, T .; Yasui, K .; Fuji, M .; Komurasaki, T .; Tsuzuki, H .; Maekawa, R .; Yoshioka, T .; Kawada, K .; Compound (8) was synthesized according to the method described in Sugita, K .; Ohtani, MJ Med. Chem. 1998, 41, 640.

(第 2工程） (2nd step)

実施例 1の第 2工程に記載された方法と同様の方法により、化合物（A-7)を得た _c 実施例 8 Compound (A-7) was obtained in the same manner as described in the second step of Example 1 _c. Example 8

実施例 7に記載された方法と同様の方法により、化合物（5)を出発原料に用いて化合物（A-8)を合成した。 Compound (A-8) was synthesized in the same manner as described in Example 7, using compound (5) as a starting material.

実施例 9 化合物（A- 6)の調製第 1工程Example 9 Preparation of Compound (A-6) First Step

A-9 A-9

(第 1工程） (First step)

Shotten-Baumann法に従って、化合物（9)を出発原料に用いて化合物（A-9)を合成した。 According to the Shotten-Baumann method, compound (A-9) was synthesized using compound (9) as a starting material.

実施例 1 0 Example 10

実施例 9に記載された方法と同様の方法により、化合物（A-10)を合成した。上記で得られた化合物（A-1)〜(： A-10)の物理恒数を表 1および 2に示した。 zz Compound (A-10) was synthesized by a method similar to the method described in Example 9. Tables 1 and 2 show physical constants of the compounds (A-1) to (: A-10) obtained above. zz

l峯 lmine

60Z-l0/00df/ID«I 8ム Z8S/00 OAV Z 60Z-l0 / 00df / ID «I 8m Z8S / 00 OAV Z

z挲 z 挲

60Z.I0/00d[f/XD(I SLZSS/0 OA\ 同様の方法を用いることにより、以下に示す一般式中において下記の置換基の組み合わせで表わされる化合物を合成することができる。 60Z.I0 / 00d [f / XD (I SLZSS / 0 OA \ By using the same method, a compound represented by the following combination of substituents in the general formula shown below can be synthesized.

ただし、以下に用いる記号 Q 1〜Q 7は下記の置換基を意味する。 However, the symbols Q1 to Q7 used below mean the following substituents.

( R ² , R ³， R ⁴ ) = (1,4-phenylene, -CH2-, Ph), (1,4-phenylene, -CH₂-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Et-P ), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-nPr-Ph), (1,4- phenylene, -CH2-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-nBu-P ), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-tBu-Ph), (1, 4-phenylene, -CH₂-， 4-OMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH₂-, 4-OEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-SMe-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Cl-Ph), (1 , 4-phenylene, -CH2-, 4-Br-Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-CF₃-Ph)， (1, 4-phenylene, -CH₂-, 4-N0₂-Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-NH₂-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-NHMe-Ph), (1,4- phenylene, -CH2-, 4-NMe₂-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-NHEt-Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-NMeEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH=CH-_; Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-Et-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-nPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-iPr-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-tBu-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-， 4-OMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-OEt-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-SMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-F-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-Cl-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-Br-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-CF3-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-N0₂-Ph), (1,4- phenylene, -CH=CH-, 4-NH2-P ), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-NHMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-, 4-NMe₂-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-， 4-NHEt-Ph), (1,4-phenylene, -CH=CH-₎ 4-NMeEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, Ph), (1,4- phenylene, -C≡C -， 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C -， 4-Et-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4-nPr-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C -， 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4- OMe-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-OEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-SMe- Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-' 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-Cl-Ph), (1,4- phenylene, -C ≡ C -， 4-Br-Ph), (1,4-phenylene, -C ≡ C-, 4-CFs-Ph), (1,4- phenylene, -C≡ C-, 4-N02-Ph), (1,4-phenylene, -C三 C-, 4-NH₂-Ph), (1,4- phenylene, -C≡ C-, 4-NHMe-Ph), (1,4-phenylene, -Cョ C-, 4-NMe2-Ph), (1,4- phenylene, -C三 C-, 4-NHEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-NMeEt-Ph), (1,4- phenylene, -CONH-, Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Et-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-nPr-Ph), (1,4-phenylene, - CONH-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene, - CONH-, 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-OMe-Ph), (1,4-phenylene, - CONH-' 4-OEt-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-SMe-Ph), (1,4-phenylene, - CONH-, 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Cl-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Br-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-CFa-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4- o 〇 p) 4 thph 4- -(R ² , R ³ , R ⁴ ) = (1,4-phenylene, -CH2-, Ph), (1,4-phenylene, -CH _2- , 4-Me-Ph), (1,4-phenylene , -CH2-, 4-Et-P), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-nPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-iPr-Ph), (1 , 4-phenylene, -CH2-, 4-nBu-P), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-tBu-Ph), (1, 4-phenylene, -CH _2- , 4-OMe- Ph), (1,4-phenylene, -CH _2- , 4-OEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-SMe-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2- , 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-Cl-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-Br-Ph), (1, 4-phenylene _{, -CH2-, 4-CF 3 -Ph} ), (1, 4-phenylene, -CH 2 -, 4-N0 2 -Ph), (1, 4- phenylene, -CH2-, 4-NH 2 -Ph ), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-NHMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-NMe ₂ -Ph), (1,4-phenylene, -CH2-, 4-NHEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH2-, 4-NMeEt-Ph), (1, 4-phenylene, -CH = CH- _; Ph), (1,4- phenylene, -CH = CH-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-Et-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4- nPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-nBu-Ph), (1,4- phenylene, -CH = CH-, 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-OMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4- OEt-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-SMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-F-Ph), (1,4- phenylene, -CH = CH-, 4-Cl-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-Br-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4- CF3-Ph), (1,4- phenylene, -CH = CH-, 4-N0 2 -Ph), (1,4- phenylene, -CH = CH-, 4-NH2-P), (1,4 -phenylene, -CH = CH-, 4-NHMe-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-NMe ₂ -Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH-, 4-NHEt-Ph), (1,4-phenylene, -CH = CH- ₎ 4-NMeEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-Et-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4-nPr- Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4- OMe-Ph), (1,4-phenyl ene, -C≡C-, 4-OEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-SMe- Ph), (1,4-phenylene, -C≡C- '4- F-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-Cl-Ph), (1,4-phenylene, -C ≡ C-, 4-Br-Ph), (1,4- phenylene, -C ≡ C-, 4-CFs-Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4-N02-Ph), (1,4-phenylene, -C3 C-, 4- NH ₂ -Ph), (1,4-phenylene, -C≡ C-, 4-NHMe-Ph), (1,4-phenylene, -Cho C-, 4-NMe2-Ph), (1,4 -phenylene, -C3-C-, 4-NHEt-Ph), (1,4-phenylene, -C≡C-, 4-NMeEt-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Me-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Et-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-nPr -Ph), (1,4-phenylene,-CONH-, 4-iPr-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-nBu-Ph), (1,4-phenylene,-CONH- , 4-tBu-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-OMe-Ph), (1,4-phenylene,-CONH- '4-OEt-Ph), (1,4-phenylene , -CONH-, 4-SMe-Ph), (1,4-phenylene,-CONH-, 4-F-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-Cl-Ph), (1 , 4-phenylene, -CONH-, 4-Br-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4-CFa-Ph), (1,4-phenylene, -CONH-, 4- o 〇 p) 4 thph 4--

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,25 ,twenty five

t t t t t b to to t bO to b t t JN3 n Cn t t t t t b to to t bO to b t t JN3 n Cn

y (,)u25tdih nrah n: 4tBu--- py (),2 tnoedil-hlnl-- :py) (,eph2 rtoediMjlillnl- --- thiophen-diyl, -Q6-, 4-CF₃-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NOs-Pli), (2,5- thiophen-diyl, -Q6-, 4-NH2-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NHMe-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q6-, 4-NMe₂-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NHEt-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q6-, 4-NMeEt-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-Me-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Et-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-nPr-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-iPr-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-nBu-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-tBu-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-OMe-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-OEt-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-SMe-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-F-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-Cl-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Br-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-CF3-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-N0₂-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-NH2-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-NHMe-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-NMe₂-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-NHEt-Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-NMeEt-Ph) y (,) u25tdih nrah n: 4tBu --- py (), 2 tnoedil-hlnl--: py) (, eph2 rtoediMjlillnl- --- thiophen-diyl, -Q6-, 4-CF ₃ -Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NOs-Pli), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4 -NH2-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NHMe-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NMe ₂ -Ph), (2, 5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NHEt-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q6-, 4-NMeEt-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Me-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Et-Ph), (2,5-thiophen- diyl, -Q7-, 4-nPr-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-iPr-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-nBu- Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-tBu-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-OMe-Ph), (2,5-thiophen- diyl, -Q7-, 4-OEt-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-SMe-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-F- Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Cl-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-Br-Ph), (2,5-thiophen- diyl, -Q7-, 4-CF3- Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-N0 2 -Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-NH2 -Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-NHMe-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-NMe ₂ -Ph), (2,5- thiophen-diyl, -Q7-, 4-NHEt-Ph), (2,5-thiophen-diyl, -Q7-, 4-NMeEt-Ph)

試験例 Test example

試験例 1 MMP— 2の単離と精製 Test Example 1 Isolation and purification of MMP-2

MMP-2は Calbiochem-Novabiochem International, Inc.より購入し 7こ。 MMP-2 was purchased from Calbiochem-Novabiochem International, Inc.

試験例 2 MM P— 2の酵素阻害活性の測定方法 Test Example 2 Method for measuring enzyme inhibitory activity of MM P-2

MMP- 2の酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ： A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296、（1992)、 263-266 の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Le_u-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。阻害剤のアツセィは 1つの化合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。 The method for measuring the enzyme activity of MMP-2 is described in C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266. According to the method. Substrate: MOCAc-Pro-Leu-Gly -Le u -A 2 Pr (DNP) -Ala-Arg-NH2 was used Peptide Institute, Inc. Osaka, the Japan. Assays for inhibitors carry out the following four assays for one compound (inhibitor).

(A) 基質（合成基質）、酵素（MMPs)、阻害剤 (A) Substrate (synthetic substrate), enzyme (MMPs), inhibitor

(B) 基質 (合成基質)、阻害剤 (C) 基質（合成基質）、酵素（MMPs) (B) Substrate (synthetic substrate), inhibitor (C) Substrate (synthetic substrate), enzyme (MMPs)

(D) 基質 (合成基質） (D) Substrate (synthetic substrate)

それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％)を求めた。阻害（％)= { 1-(A-B)/(C-D)} X 100 The fluorescence intensity was measured for each, and the inhibition (%) was determined by the following equation. Inhibition (%) = {1- (A-B) / (C-D)} x 100

IC50は阻害（％)が 50%になる濃度を示す。 IC50 indicates the concentration at which the inhibition (%) becomes 50%.

阻害（％)を表 3に示した。 The inhibition (%) is shown in Table 3.

表 3 化合物 No. IC50 (μΜ) 化合物 No. IC50 (μΜ)Table 3 Compound No. IC50 (μΜ) Compound No. IC50 (μΜ)

A-3 0.0674 A-7 0.0513A-3 0.0674 A-7 0.0513

A-4 0.477 A-8 0.00926A-4 0.477 A-8 0.00926

A-5 6.01 A-9 0.54A-5 6.01 A-9 0.54

A-6 0.446 A-10 1.74 A-6 0.446 A-10 1.74

製剤例 Formulation example

製剤例 1 Formulation Example 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。 A granule containing the following ingredients is produced.

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg Ingredient 10 mg of the compound represented by the formula (I)

乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg Lactose 700 mg Corn starch 274 mg

H P C - L ― 16 mg H P C-L ― 16 mg

1000 mg 式（ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に H P C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0. 5〜 l mm) したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（ 1 2ノ 6 0メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 1000 mg of the compound represented by the formula (I) and lactose are passed through a 60-mesh sieve. Pass cornstarch through a sieve of 120 mesh. These are mixed with a V-type mixer. An aqueous solution of HPC-L (low viscosity hydroxypropylcellulose) is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated (extrusion granulated with a pore size of 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are combed through a vibrating sieve (12 to 60 mesh) to obtain granules.

製剤例 2 Formulation Example 2

以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。 A powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.

成分式 U ) で表わされる化合物 10 mg 10 mg of the compound represented by the formula U)

乳糖 79 mg コーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg Lactose 79 mg Corn starch 10 mg Magnesium stearate 1 mg

100 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカブセルに充填する。 100 mg Lactose, a compound represented by the formula (I), is passed through a 60-mesh sieve. Cornstarch is passed through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed with a V-type mixer. Fill 100 mg of 100 mg into No. 5 hard gelatin capsule.

製剤例 3 Formulation Example 3

以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。成分式（ I ) で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mgA capsule-filling granule containing the following ingredients is produced. Ingredients Compound of formula (I) 15 mg Lactose 90 mg Corn starch 42 mg

H P C - L 3 mg H P C-L 3 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コ一ンス夕一チを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に H P C— L 溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 1 5 0 mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。 150 mg Lactose, a compound represented by the formula (I), is passed through a 60-mesh sieve. Pass the filter through a 120-mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated, and dried. After sizing the obtained dried granules, 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.

製剤例 4 Formulation Example 4

以下の成分を含有する錠剤を製造する。 A tablet is prepared containing the following ingredients:

乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg CM C— N a 15 mg ステアリン酸マグネシウム ― 5 mg Lactose 90 mg Microcrystalline cellulose 30 mg CM C—Na 15 mg Magnesium stearate — 5 mg

150 mg 式（ I ) で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— Na (カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を 6 0メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 1 5 0 mgの錠剤を得る。産業上の利用可能性 150 mg of the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making. The mixed powder is directly hit to obtain 150 mg tablets. Industrial applicability

本発明に係るベータアミノ酸誘導体は、メ夕口プロテア一ゼ阻害作用を有し、癌、腎炎、変形性関節症、心不全、関節リウマチ等の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。 The beta-amino acid derivative according to the present invention has an inhibitory action on female protease and can effectively function as an agent for treating or preventing cancer, nephritis, osteoarthritis, heart failure, rheumatoid arthritis, and the like. I found it.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 一般式（ I ) ：

1. General formula (I):

[式中、 R ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換されていてもよいへテロァリールアルキル； Wherein R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or a substituted Good heteroarylalkyl;

R ²は単結合、置換されていてもよいァリーレン、または置換されていてもよいヘテロァリ一レン； R ² is a single bond, an optionally substituted arylene, or an optionally substituted heteroarylene;

R ³は単結合、一（CH₂) m—、 — CH = CH―、 — C三 C一、 — CO—、 — CR ³ is a single bond, 1 (CH ₂ ) m—, — CH = CH—, — C3 C1, — CO—, — C

O— NH—、一 N = N―、 - N (R^A) —、一 NH— CO— NH—、 — NH— CO—NH—, one N = N—, -N (R ^A ) —, one NH—CO—NH—, — NH— C

O—、一 O—、一 S—、一 S 0₂—、一 S〇 ₂ NH—、 - S 0₂-NH-N = CH 一、または式： O-, one O-, one S-, one S 0 ₂ -, one S_〇 _{_{2 NH-, - S 0 2 -NH}} -N = CH one or formula:

——

N—— O O—— N—— O O——

" ¹"もしくは" " ¹ " or "

で表わされる基（式中、 R ^Aは水素または低級アルキル、 mは 1または 2) ； R⁴は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロァリール、または置換されていてもよい非芳香族複素； Wherein R ^A is hydrogen or lower alkyl, m is 1 or 2; R ⁴ is cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted, or which may be substituted Heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic compound;

G ¹および G ²はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよいへテロアリール； Mは NHOH、ヒドロキシ、または低級アルキルォキシ] で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物 ₍ 2 . 一般式（ I I ) :

G ¹ and G ² are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl; M is NHOH, hydroxy, or lower alkyloxy A compound represented by the formula Or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof ₍ 2. General formula (II):

[式中、 R G G ²、および Mは前記と同意義 Wherein RGG ² and M are as defined above

R ⁵は式： R ⁵ has the formula:

(式中、 R ⁶はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級ァノレキルォキシカノレポ二ル、ハロ低級ァノレキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいゥレイド； (Wherein R ⁶ is independently optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower Anoreqyloxycanoleponyl, halo-lower anorekyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acryl, optionally substituted heteroaryl, substituted An optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring, an optionally substituted aralkyl, a lower alkylsulfonyl, a guanidino, an azo group, or an optionally substituted peridode;

R ⁷はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァニジノ、ァゾ基、または置換されていてもよいウレイド； R ⁷ is independently optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyl Oxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted Optionally substituted non-aromatic heterocyclic ring, optionally substituted aralkyl, lower alkylsulfonyl, guanidino, azo group, or optionally substituted ureide;

Xは酸素原子または硫黄原子； X is an oxygen or sulfur atom;

qおよび rはそれそれ独立して、 0、 1、 q and r are each independently 0, 1,

2、または 3 ; 2, or 3;

Yは一 CH二 CH—、一 C≡ C一、一 O—、または式： Y is one CH two CH—, one C≡ C one, one O—, or the formula:

N: ： N N Ν:: ： Ν- -Ν Ν- -Ν N:: N N Ν ::: Ν- -Ν Ν- -Ν

― N、 J ~ ~ k¾. ,Ν― ― N, J ~ ~ k¾., Ν―

NT ' NΝ' ,

NT 'NΝ',

Ν—— Ο Ο—— Ν Ν—— Ο Ο—— Ν

~ Ν ―， iも ,し /く ,は斗 -"" Ν ~ Ν-, i,,,, hato-"" Ν

3. 一般式（ I I I ) ： 3. General formula (I I I):

[式中、 R ¹ G G ²、および Mは前記と同意義； [Wherein, R ¹ GG ² and M are as defined above;

R ⁸は式： R ⁸ is of the formula:

または

Or

(式中、 R ⁶、 R ⁷、 q、 r、および Xは前記と同意義； (Wherein, R ⁶ , R ⁷ , q, r, and X are as defined above;

Zは一 C≡ C一または式： Z is one C≡C one or formula:

N= -NINI N Ν I ΝN—— I ΝN N = -NINI N Ν I ΝN—— I ΝN

-Ν、 ^ -Ν, ^

Ν ^ ^ , W、NT —— , s)—— ' ο Ν ^ ^, W, NT ——, s) —— 'ο

I、x I, x

Ν—— Ο Ο—— Ν 1 Ν—— Ο Ο—— Ν 1

，もしくは^^" 、 R , Or ^^ ", R

4 . R ⁸が式： 4. R ⁸ has the formula:

(式中、 R ⁷および rは前記と同意義）である請求項 3記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 (Wherein R ⁷ and r are the same as defined above), the optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

5 . R ¹が水素原子である請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹ is a hydrogen atom, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

6 . Mがヒドロキシである請求項 1 〜 5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein M is hydroxy, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

7 . G ¹および G ²がともに水素原子である請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。 7. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein G ¹ and G ² are both hydrogen atoms, an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. .

8 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 8. A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient. object.

9 . 請求項 1 ~ 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタロブ口テア一ゼ阻害剤。 9. A metallobutyl protease inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 0 . 請求項 1 ~ 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリックスメタ口プロテア一ゼ阻害剤。 10. A matrix meta-oral protease inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 1 . 請求項 1 〜 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する癌の治療または予防剤。 11. A therapeutic or preventive agent for cancer comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 2 . 請求項 1 ~ 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する腎炎の治療または予防剤。 12. A therapeutic or prophylactic agent for nephritis comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 3 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療または予防剤。 13. An agent for treating or preventing osteoarthritis, comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 4 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する心不全の治療または予防剤。 14. An agent for treating or preventing heart failure, comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.

1 5 . 請求項 1 〜 7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する関節リゥマチの治療または予防剤。 15. An agent for treating or preventing rheumatoid arthritis, comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 as an active ingredient.