WO2004093775A1 - 薬液充填プラスチックアンプルおよびその製造方法 - Google Patents

薬液充填プラスチックアンプルおよびその製造方法 Download PDF

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WO2004093775A1
WO2004093775A1 PCT/JP2004/005547 JP2004005547W WO2004093775A1 WO 2004093775 A1 WO2004093775 A1 WO 2004093775A1 JP 2004005547 W JP2004005547 W JP 2004005547W WO 2004093775 A1 WO2004093775 A1 WO 2004093775A1
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layer
chemical
ampoule
drug
filled
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PCT/JP2004/005547
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Katsuyoshi Nagao
Hideshi Okamoto
Masamitsu Izumi
Keiichi Kawakami
Fujio Inoue
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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    • B29C49/4273—Auxiliary operations after the blow-moulding operation not otherwise provided for
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Definitions

  • the present invention relates to a plastic ampule that is pre-filled with a drug solution. More specifically, the penetration of water vapor, gases other than water vapor, light rays or drugs (drugs, chemicals, their solvents, etc.) into or out of ampoules, or drugs or chemicals contained in ampoules
  • the present invention relates to a chemical-filled plastic ampule capable of preventing absorption and adsorption of a solvent, etc., onto the inner surface of an ampoule, and a method for producing the same. Background art
  • glass ampules containing chemicals have often been used.
  • glass ampules have a problem in that alkali flakes are eluted when the pH of the contained chemical solution is high.
  • problems such as the fact that fingers are easily cut when opening the ampoule, the risk of damage to the ampoule, and the risk that debris generated during opening may be mixed into the chemical.
  • the US Food and Drug Administration (FDA) has issued a recommendation on the danger of aluminum contained in glass ampules eluting into drug solutions. Therefore, in recent years, these dangerous plastic ampules have been replaced.
  • PE and PP are extremely stable materials for acidic and alkaline drugs, they have high absorbency and permeability for oxygen, air, carbon dioxide, etc. It is unsuitable as a material for forming.
  • concentration of the drug solution is significantly increased due to the decrease in the internal volume due to the permeation of water.
  • film molded products such as infusion bags and blow molded products such as infusion bottles are used.
  • Various studies have been made on the use of a multi-layer body (laminated body) in which a container is provided with a gas or water vapor permeation preventing ability (barrier property) as a molding material.
  • Plastic laminates are widely used in the production of films and sheets, but the use of films and sheets in the production of ampoules is not appropriate, so it is inevitable to produce ampoules. Will use professional molding.
  • the ampoule formed by buccal molding is described in Japanese Patent No. 2914828 or Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-24844.
  • the ampoule (container for sanitary products) described in the former is blow-molded using polycyclic olefin, and the ampoule (container for enclosing an injection drug) described in the latter is an ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA). )) As an intermediate layer.
  • an ampoule is formed by blow molding. Further, in these documents, the ampoule is sealed by injecting a drug solution or adding a drug, and then sealing the opening with a heat seal without forming a seam. In such a case, the multilayer structure may be destroyed due to heating during the formation of the heat seal portion. As a result, gas permeation prevention due to the adoption of the multilayer structure having a polyolefin or EVA can be prevented. Action such as stopping ability ⁇ The effect may be impaired.
  • pro-fill seal method Japanese Patent Publication No. 33-78078, Japanese Patent Publication No. 36-58985, Rommelag homepage ("Welcome to rommelag (R)", "BTS Process- The bottelpack (R) Processj, [searched March 19, 2003], in evening one UKL; littp : ⁇ See www.rommelag.coni />)
  • the pro-fill seal method is to form an ampoule body by sandwiching a cylindrical molten plastic parison with a main mold, and then filling it with a drug solution.
  • the head mold is used to continuously form and seal the head of the ampoule.Since the formation of the ampoule, the filling of the chemical solution, and the sealing of the ampule are performed continuously, it is largely different from the mere blow molding method. Not only is it a different method, It has the advantage that it can be achieved aseptically and can be mass-produced.
  • an object of the present invention is to provide a method for injecting water vapor, a gas other than water vapor, a light beam, or a drug into an ampoule or leaching out of an ampoule, or an ampoule such as a drug, a drug solution, or a solvent contained in the ampoule.
  • An object of the present invention is to provide a chemical-filled plastic ampule capable of preventing absorption and adsorption to an inner surface, and a method for producing the same.
  • a chemical solution-filled plastic ampoule according to the present invention for solving the above-mentioned problems is provided with a flexible container main body, a fusing part for sealing a mouth of the container main body, and a connecting part connected to the fusing part.
  • a holding part for twisting off the fusion part wherein the container body part, the fusion part and the grip part are integrally formed using a cylindrical parison having two or more layers.
  • the container body is formed by sandwiching the parison with a split mold, filling the inside with a drug solution, and sealing the mouth. 2004/005547
  • the injection and sealing of the chemical can be achieved aseptically, because the profil seal method is used for the production of the ampoule.
  • the chemical-filled plastic ampule according to the present invention is obtained by filling an empty sample formed by one-piece molding with a drug, and then welding the opening so that a seam does not occur. (See the ampoule described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-148284 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-248484). Absent. Therefore, in the chemical-filled plastic ampoule according to the present invention, the desired characteristics (such as gas barrier properties) can be sufficiently exhibited even after the ampoule is formed.
  • the properties required for the functional layer include gas permeation prevention ability (gas barrier property), water vapor permeation prevention ability (water vapor barrier property), light permeation prevention ability (light barrier property), drug permeation prevention ability (drug barrier property). ) And the ability to prevent drug absorption. These characteristics are determined according to the type of the plastic material and its compounding agent in the portion used as the functional layer in the parison, as described later.
  • JP-A-2001-70939 describes a chemical-filled plastic ampoule that can be opened by twisting off the gripping part. It states that it can be manufactured by the 1'fill-seal method, and that it can be multi-layered or provided with light-shielding properties if necessary (paragraph [0 0 7], [0 0 1 2]). However, the gazette does not specifically disclose that the parison itself is multi-layered or that a desired barrier property is imparted to the entire ampoule by arranging a layer made of a material having the above function in the parison. There is no official description and no suggestion.
  • the innermost layer of the parison used for the molding is formed of a resin containing polyolefin or polycyclic olefin.
  • the innermost layer of Norrison is made of resin containing polyolefin or polycyclic olefin. 04 005547
  • the innermost layer of the chemical-filled plastic ampule can also be a layer made of a resin containing polyolefin or polycyclic olefin. Since polyolefin and polycyclic olefin are stable materials and safety has been established, chemical-filled plastic ampules with this as the innermost layer must be safely used as medical containers.
  • the parison used for the molding is at least one kind of a drug whose at least one layer except the innermost layer is selected from the group consisting of a coloring agent, an ultraviolet absorber, and an oxygen absorber.
  • a layer inside the layer is preferably a layer having a drug permeation preventing ability.
  • the chemical-filled plastic ampoule can prevent light transmission (light barrier property, specifically light And a barrier property against ultraviolet rays and the like. Further, by forming at least one layer other than the innermost layer of the parison as a layer containing an oxygen absorbent, it is possible to impart oxygen permeation preventing ability (oxygen barrier property) to the plastic ampule filled with the chemical solution.
  • a layer containing a coloring agent, an ultraviolet absorbing agent or an oxygen absorbing agent may elute a coloring agent or the like contained therein when the layer comes into direct contact with a chemical solution or the like.
  • the layer having a drug permeation preventing ability is disposed inside the layer containing the coloring agent or the like, the coloring agent or the like is contained in the ampoule contained in the ampoule. This can prevent the problem of eluting into water.
  • Examples of the layer having the ability to prevent drug permeation which is disposed on the inner side of the layer containing the coloring agent and the like, include a polyol layer, a polyester layer, and a polycyclic olefin layer described later.
  • a chemical-filled plastic ampule can be provided with a gas permeation preventing ability and a water vapor permeation preventing ability. Therefore, such an ampoule is easily oxidized, for example.
  • the present invention can also be applied to the use of a chemical solution that cannot be stored in the presence of oxygen, or a chemical solution in which the medicinal effect or the like can be significantly changed due to a change in water content.
  • the chemical liquid-filled plastic ampoule has gas permeation preventing ability, water vapor permeation preventing ability, drug permeation preventing ability, and drug absorption and adhesion preventing ability. be able to. Therefore, such an ampule can be applied to, for example, a chemical solution which cannot be stored in the presence of oxygen, or a chemical solution in which a medicinal effect or the like can be significantly changed due to a change in water content.
  • the ampoule has a layer containing a coloring agent, a UV absorber, an oxygen absorber, or the like
  • the above-mentioned drug is placed in the ampoule by disposing a polyol layer inside the layer.
  • a functional layer including a polyester layer is provided as described in (iii) above, the chemical liquid-filled plastic ampule can be prevented from eluting into the filled chemical solution, and can prevent gas permeation and water vapor permeation.
  • a drug permeation-preventing ability and a drug-absorbing / adhering-preventing ability can be imparted.
  • such an ampule can be applied to, for example, a chemical solution which cannot be stored in the presence of oxygen, or a chemical solution in which a medicinal effect or the like can be significantly changed due to a change in water content.
  • the polyester layer as the innermost layer of the ampoule, it is possible to prevent the drug from being absorbed or adsorbed by the innermost layer of the ampoule.
  • Polycyclic olefins have the ability to prevent drug adsorption and sorption, the ability to prevent drug permeation (drug barrier properties), and the ability to prevent water vapor permeation. Therefore, an attempt has been made to apply this to a material for forming a medical container (Japanese Patent Laid-Open No. 5-2777154). Therefore, when a functional layer including a polycyclic olefin layer is provided as described in (iv) above, a drug-filled plastic ampoule has a drug permeation preventing ability (drug barrier property), a drug absorption preventing ability, and the like. Water vapor transmission prevention capability Can be granted.
  • the ampoule when the ampoule has a layer containing a drug such as a coloring agent, an ultraviolet absorber, an oxygen absorber, etc., by disposing a polycyclic olefin layer inside the layer, the above-mentioned drug is contained in the ampoule. It can be prevented from being eluted into the drug solution filled in the container.
  • a drug such as a coloring agent, an ultraviolet absorber, an oxygen absorber, etc.
  • the polycyclic olefin layer is used as the innermost layer of the ampoule, it is possible to prevent the drug from being absorbed or adsorbed to the innermost layer of the ampoule. Further, in this case, it is preferable to use a polycyclic olefin having a glass transition temperature (Tg) of 11 ° C. or lower as the polycyclic olefin forming the innermost layer.
  • Tg glass transition temperature
  • the glass transition temperature of the polycyclic olefin is preferably from 60 to 105 ° C, more preferably from 60 to 80 ° C, in the above range.
  • Japanese Patent Publication No. 5-21393159 discloses an example of an ampoule molded using a polycyclic olefin, but in the same document, the ampoule is formed by the blow-fill-seal method. No mention is made of manufacturing, nor is there any indication that the above-mentioned liquid leakage problem will occur or how to solve it.
  • the polycyclic olefins those having a glass transition temperature of more than 110 ° C. are generally characterized by poor resistance to bending stress and fragility. Therefore, a laminate comprising: an innermost layer made of a polyolefin having a glass transition temperature of 110 ° C.
  • a polymer made of a non-cyclic orefin generally has higher flexibility of a molded body than polycyclic orefin and is excellent in impact resistance. Therefore, the laminate forming the plastic ampoule is not only a layer containing a cyclic olefin but also a non-cyclic layer. In the case of having a layer containing polyolefin, the impact resistance of the whole plastic ampule can be improved.
  • the chemical-filled plastic ampoule according to the present invention may be a connected body of a plurality of samples connected by a foldable thin portion. With such a connected body, for example, it is possible to easily manage a plurality of ampoules containing the same type of chemical solution.
  • the chemical-filled plastic ampule according to the present invention can be used as an ampoule having a content of 0.5 to 20 mL when the functional layer is a layer having a water vapor permeation preventing ability or a drug absorption preventing ability. it can. That is, the content of a plastic ampule having a polyamide layer of the above G), a polyol layer of the above (ii), a polyester layer of the above Gii), or a polycyclic olefin layer of the above 3 (iv) as the functional layer is as follows. Of 0.5 to 2 O mL.
  • an ampoule with a content of 0.5 to 2 OmL has a small absolute volume of the stored solution, so the solvent may volatilize while being stored in the ampoule, or the drug may be absorbed into the ampoule.
  • the properties of the stored liquid may change significantly, and a polyamide layer, a polyol layer, a polyester layer, or a polycyclic olefin layer, which is excellent in the ability to prevent water vapor permeation and the ability to prevent drug absorption, may be used. This is because such a problem can be prevented from occurring.
  • the method for producing a chemical-filled plastic ampule according to the present invention comprises:
  • It has two or more layers, at least one of which has at least one property selected from the group consisting of gas permeation prevention ability, water vapor permeation prevention ability, light permeation prevention ability, drug permeation prevention ability and drug absorption prevention ability.
  • the cylindrical parison which is a functional layer having, is sandwiched by a lower split mold for molding the main body of the container, and a cavity is formed therein to form the main body of the container,
  • a mouth portion of the container body is sandwiched by an upper split mold, and a fusion portion for sealing the mouth portion, and a fusion portion torsion cutting grip portion connected to the fusion portion are formed.
  • Sealing can be achieved aseptically.
  • the fused portion can be formed without destroying the layer structure of the multilayer plastic.
  • gas, water vapor, light, and a drug permeate inside or outside, and a drug, a drug solution, a solvent, and the like in an ampoule are absorbed or adsorbed on an inner surface. It is extremely suitable as a method for producing a chemical-filled plastic ampoule that can prevent
  • the innermost layer is formed of a resin containing polyolefin or polycyclic olefin, or
  • At least one layer excluding the innermost layer is a layer formed by combining at least one agent selected from the group consisting of a colorant, an ultraviolet absorber and an oxygen absorber, and is inside the layer; Is a layer having a drug permeation preventing ability,
  • the drug solution-filled plastic ampule obtained by the above method can be made more safe as a medical container.
  • the polycyclic olefin has a glass transition temperature of 110 ° C or lower. It is preferable to use one having a glass transition temperature of 60 to 105 ° C.
  • the chemical-filled plastic ampule obtained by the above method can be provided with a light transmission preventing ability (a barrier property against light, ultraviolet light and the like).
  • FIG. 1 is a partially cutaway view showing one embodiment of a chemical-filled plastic ampule according to the present invention, in which (a) is a front view and (b) is a right side view.
  • FIG. 2 is a partially cutaway front view showing another embodiment of the chemical-filled plastic ampule according to the present invention.
  • FIG 1 and 2 are views showing one embodiment of a plastic ampoule filled with a chemical solution according to the present invention.
  • a chemical-filled plastic ampule 10 shown in FIG. 1 is connected to a flexible container main body 11, a fusion section 13 for sealing a mouth 12 of the container main section, and a fusion section 13. And a holding portion 14 provided.
  • the chemical-filled plastic ampoule 18 shown in FIG. 2 has a flexible container main body 11 and a fusion-bonded portion that seals the mouth 12 of the container main body similarly to the ampoule 10 shown in FIG. 13, and a grip portion 14 connected to the fusion portion 13.
  • the side edges 17 are connected to each other via a connection portion 19 which can be cut off.
  • the holding portion 14 of the chemical-filled plastic ampule is separated from the fusion portion 13 by bending or twisting.
  • the mouth 12 of the container body 11 can be opened by twisting off the gripping part 14 and separating it from the fusion part 13 and the container body 11, so that the container body 11 can be opened. It is possible to collect and discharge the hermetically sealed liquid 15.
  • the laminate forming the ampoules 10 and 18 includes a layer containing a polycyclic olefin having a glass transition temperature of more than 110 ° C., the fused portion The operation of disconnecting from 13 can be simplified.
  • At least one layer of the plastic 16 forming the chemical-filled plastic ampoule has gas permeation prevention ability, water vapor permeation prevention ability, light transmission prevention ability, and drug permeation prevention ability And a functional layer having at least one property selected from the group consisting of a drug absorption-preventing ability.
  • the side edge portion 17 of the chemical-filled plastic ampule is formed by sandwiching a parison in a mold when the ampule is molded by the profile-sealing method.
  • the chemical-filled plastic ampoule 18 can be formed using a multi-headed head having, for example, a head and a die in accordance with the number of ampoules connected in series.
  • the functional layer contained in the ampoule has, as described above, a gas permeation preventing ability, a water vapor permeation preventing ability, a light permeation preventing ability, a drug permeation preventing ability, and a drug absorption preventing ability. It has at least one kind of characteristic selected from the group consisting of Noh. The correspondence between such characteristics and the type of plastic material used for the functional layer is as described above.
  • polyamide usable in the present invention examples include, but are not limited to, nylon-16, nylon-6,6, nylon-16,12, nylon-12, xylylenediamine polyamide and the like. No.
  • polyester examples include, but are not limited to, polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphtholate, and polybutyrene terephthalate (PBT).
  • PET polyethylene terephthalate
  • PBT polybutyrene terephthalate
  • polystyrene resin examples include, but are not limited to, polyvinyl alcohol (PVOH) and ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVOH).
  • PVH polyvinyl alcohol
  • EVOH ethylene-vinyl alcohol copolymer
  • polycyclic olefin examples include, but are not limited to, a copolymer of ethylene and a dicyclopentene compound, a copolymer of an ethylene and a norbornene-based compound, and a cyclopentene derivative. Ring-opening polymers, ring-opening copolymers of multiple cyclopentene derivatives, and hydrides thereof.
  • h is at least one kind of cyclobenzene T / JP2004 / 005547
  • a hydrogenated product of a ring-opening (co) polymer of a nitrogen derivative it is preferable to use a hydrogenated product of a ring-opening (co) polymer of a nitrogen derivative.
  • polystyrene resin examples include a polymer having a repeating unit represented by the general formula (1) and a repeating unit represented by the general formula (1 ′), and a repeating unit represented by the general formula (2)
  • R 1 , R 1 ′, R 2 and R 2 ′ are the same or different and each represents a hydrogen, a hydrocarbon residue, a halogen, an ester, a nitrile, a pyridyl, etc.
  • R 1 , R 1 ',; 2 and R 2 ' may combine with each other to form a ring, m and m 'are integers of 1 or more, and n and n' are 0 Or an integer greater than or equal to 1.
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, a hydrocarbon residue, or a polar group such as halogen, ester, nitrile, pyridyl, etc.
  • R 3 and R 4 are each other X and z are an integer of 1 or more, and y is 0 or an integer of 1 or more.
  • the polymer having the repeating units represented by the general formulas (1) and (1 ') is obtained by polymerizing one or more kinds of monomers by a known ring-opening polymerization method, or obtaining the ring-opening weight thus obtained. It is obtained by hydrogenating the coalesced in a conventional manner.
  • Specific examples of the polymer and Examples of such products include “Zeonor (registered trademark)” manufactured by Zeon Corporation and “AR TON (registered trademark)” manufactured by Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd.
  • the polymer having the structural unit represented by the general formula (2) is obtained by adding and copolymerizing one or more norbornene monomers as a monomer and ethylene by a known method, and And / or hydrogenated by a conventional method.
  • Specific examples of the polymer include “Apel (registered trademark)” manufactured by Mitsui Chemicals, Inc., and “Topas (registered trademark)” manufactured by Ticona GmbH.
  • the melt flow rate (MFR) of the polycyclic olefin used in the present invention is from 4 to 30 gZl0 min (190 ° C.) from the viewpoint of ampoule moldability and mechanical properties of the molded product. It is preferably within the range.
  • the molecular weight of the polyolefin resin used in the present invention is not particularly limited, it is preferably 10,000 to 100,000, and more preferably 20,000 to 50,000 in number average molecular weight Mn>. Is more preferred.
  • the molecular weight can be measured, for example, by gel permeation chromatography (GPC) analysis using cyclohexane as a solvent.
  • examples of resins usable for forming the functional layer include, in addition to those exemplified above, modified polyolefin, polyvinylidene chloride (gas permeation preventing ability, water vapor permeation preventing ability), polyacrylonitrile (gas permeation preventing ability). , Water vapor permeation prevention ability, drug permeation prevention ability, and drug absorption and adhesion prevention ability).
  • the modified polyolefin is a non-polar polymer such as polyethylene / polypropylene or the like to which a functional group such as a carboxyl group is added (for example, a polyolefin modified by graft polymerization of an unsaturated carboxylic acid such as maleic acid). Etc.).
  • a functional group such as a carboxyl group
  • Etc. a polyolefin modified by graft polymerization of an unsaturated carboxylic acid such as maleic acid.
  • adhesive polyolefins manufactured by Sanpan Chemical Co., Ltd.
  • the following pigment or ultraviolet absorber may be blended into the plastic.
  • the pigment used for forming the light barrier material include, but are not limited to, inorganic pigments such as titanium oxide, zinc oxide, force pump rack, red iron oxide, silicon dioxide, and the like, phthalocyanine, And azo'-based and quinacridone-based organic pigments.
  • examples of the ultraviolet absorber used for forming the light barrier material include, but are not limited to, salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as phenyl salicylate and p-octylphenyl salicylate; 2,4-hydroxy Benzophenone UV absorbers such as benzophenone, bis (2-methoxy-14-hydroxy-5-benzoylphenyl) methane; 21-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate and ethyl 1-cyanoacrylate UV absorbers such as 2-cyano-3,3-diphenylacrylate; 2- (5-methyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazo, yl, 2- (3-t-butyl-1-5-) Benzotriazoles such as methyl-2-hydroxyphenyl) 5-chloroopentazotriazole and the like. It is preferable to add about 0.01 to 5% by weight of the above-mentioned pigment and ultraviolet absorber to the plastic constituting the light-barrier
  • the layers having gas permeation preventing ability in particular, to form a layer having oxygen barrier properties, it is necessary to form a layer of iron, sodium bisulfite, atrium sulfite, pyrogallol, ascorbic acid, tocoprole, etc. in plastic. What is necessary is just to mix an oxygen absorber.
  • the oxygen absorbent is preferably added in an amount of about 0.15 to 5% by weight to the plastic forming the oxygen barrier layer.
  • layers other than the functional layer are generally preferably formed using polyolefin.
  • polyolefins include various polyolefins conventionally used in medical plastic containers, such as polyethylene and polypropylene.
  • an adhesive resin such as an unsaturated carboxylic acid-modified polyethylene, an ethylene-acrylic acid copolymer, or an ethylene-vinyl acetate copolymer may be provided between the layers.
  • the plastic forming these other layers depends on the layer configuration, container shape, etc. Thus, properties such as density and MFR can be appropriately selected from a wide range.
  • the polyolefin that can be used in the present invention is not particularly limited, and various conventionally known polyolefins can be used. Note that, among various polyolefins, it is particularly preferable to use polyethylene or polypropylene.
  • Polyethylene includes so-called high-pressure (branched) low-density polyethylene (HP-LDPE), linear low-density polyethylene (LLDPE), medium-density polyethylene (MDPE), and high-density polyethylene (HDPE).
  • HP-LDPE high-pressure low-density polyethylene
  • LLDPE linear low-density polyethylene
  • MDPE medium-density polyethylene
  • HDPE high-density polyethylene
  • the density of PE can be appropriately selected from a general range of PE plastic, from 0.900 g / cm 3 to 0.965 g / cm 3 . Viewpoint et such mechanical properties of moldability and ampoule with a layer formed by using polycyclic Orefin is in the range of relatively low density, specifically 0.9 10-0. Of 930 g / cm 3 range It is preferable to select with.
  • the melt flow rate (MFR) of PE is 0.2 to 20 g / 10 min (190 ° C) from the viewpoint of the moldability with the layer
  • PE is not limited to a homopolymer, but may be a copolymer.
  • comonomer in this case, preferred are monoolefins such as pentene-11, pentene-11, hexene-1,4-methylpentene-11, octene-1 and decene-11.
  • the content of the comonomer is preferably 20 mol% or less, more preferably about 3 to 20 mol%.
  • polypropylene is not particularly limited, either, but PP or syndiotactic PP (that is, a crystalline homopolymer), which is a general PP, or mainly It is preferable to use a crystalline polymer as a component.
  • the comonomer in the crystalline copolymer is preferably a olefin such as ethylene or butene-11.
  • the content ratio of the comonomer is preferably at most 30 mol%, more preferably about 2 to 30 mol%, and further preferably about 3 to 25 mol%.
  • the melt flow rate (MFR) of PP should be 0.2 to 2 Og / 10 min (190 ° C) from the viewpoint of the moldability with the layer using polycyclic olefin and the mechanical properties of the ampoule. preferable.
  • an oxygen absorbent such as iron, sodium bisulfite, sodium sulfite, pyrogallol, ascorbic acid, and tocoprolol may be added to the plastic.
  • the oxygen absorbent is preferably added to the plastic forming the oxygen barrier layer at about 0.15 to 5% by weight.
  • a plastic forming the plastic ampoule of the present invention includes a stabilizer such as butylhydroxytoluene and octyldecyl-3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) probionate; Antibacterial agents such as silver-zeolite and hinokitiol, and plasticizers such as phthalic acid esters can be appropriately mixed in appropriate amounts.
  • a stabilizer such as butylhydroxytoluene and octyldecyl-3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) probionate
  • Antibacterial agents such as silver-zeolite and hinokitiol
  • plasticizers such as phthalic acid esters
  • polyolefin represented by polyethylene-polypropylene or polycyclic olefin.
  • polyolefins and polycyclic olefins have established safety and stability against drugs and chemical solutions, and have excellent weldability.
  • the layer having the drug permeation preventing ability should be placed outside the innermost layer of the plastic ampule and inside the other functional layers, so that the function and effect of the drug barrier layer is sufficient. It is preferable to exert the effect on
  • the plastic forming the chemical-filled plastic ampule according to the present invention can be mixed if necessary.
  • stabilizers such as butylhydroxytoluene and octyldecyl-3- (3,5-di-tert-butyl-1-hydroxyphenyl) probionate; silver-zeolite, hinokitiol, etc.
  • An antibacterial agent; a plasticizer such as a phthalate ester and the like can be appropriately mixed in an appropriate amount.
  • the layer containing such an additive be disposed outside the drug- and lyophilization layers.
  • the chemical-filled plastic ampoule according to the present invention comprises a multilayer extruder and a multilayer flow. 2004/005547
  • a cylindrical parison having two or more layers is formed by extrusion using a multi-layer professional die.
  • at least one layer has a gas permeation preventing ability (gas barrier property), a water vapor permeation preventing ability (moisture barrier property), a light permeation preventing ability (light barrier property), a drug permeation preventing property (drug barrier property) and A functional layer having at least one kind of property selected from the group consisting of drug absorption prevention ability is used.
  • the cylindrical parison is sandwiched by a lower split mold for forming the container main body, and air is press-fitted into the inside, or the parison is formed by suctioning the parison from a mold surface hole.
  • the main body is filled with a prescribed amount and a prescribed amount of the chemical solution.
  • the conditions for the production of ampoules by the blow 'fill' sealing method are not particularly limited, and may be in accordance with ordinary production conditions.
  • the melt extrusion temperature and melt extrusion speed of the parison may be appropriately set according to the resin used, the shape of the target container, etc.
  • the total thickness of the chemical-filled plastic ampoule is preferably about 300 to 200/0/1.
  • the thickness of the functional layer is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of function of the layer, the purpose of use, and the like. Usually, the thickness is about 10 to 300 / m. Is preferred.
  • the chemical solution contained in the plastic ampule according to the present invention is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the characteristics of the function of the functional layer.
  • the solution of the easily oxidizing agent may be contained in the plastic ampule according to the present invention having a layer having a gas permeation preventing ability (gas barrier property).
  • the easily oxidizing agent include bisamines such as bisamine A; amino acids such as cysteine and tributane; reduced gluthione, fat emulsion, and ribosome preparations.
  • the solution of the photodegradable drug may be contained in the ampoule according to the present invention, which is provided with a layer having a light transmission preventing function (light barrier property).
  • photo-degradable drugs include bimins such as biminmin B2 and vitamin B12; bromohexine hydrochloride, a sugar-containing iron oxide agent, atopine sulfate, neostigmine, aminopropione, haguchiperidol, Ephedrine hydrochloride and the like can be mentioned.
  • the solution of the absorption-adsorbing agent may be contained in the ampoule according to the present invention, which is provided with a layer having a drug absorption-preventing ability.
  • the absorbable drug include vitamins such as vitamin D; nitroglycerin; Example
  • PE 1 Ethylene / 1-butene copolymer (density: 92 g / cm 3 ⁇ Meltoff Mouth Molecule (MFR) 1.0 g / l Omin (190 ° C), trade name “Ultzex 2010 B”, Mitsui Chemicals, Inc.)
  • PE1 is mixed with organic pigments (product name “Kromofu Yuruie Ichiichi GR” and “Kuromofu Yuru Yellow AGR”, both manufactured by Ciba-Geigy Co., Ltd.) at 0.2% by weight. What you did. (Plastic with UV transmission prevention ability (UV barrier property))
  • PE3 PE1 mixed with 10% by weight of sodium sulfite (average particle size: about 8 ⁇ m) as an oxygen absorbent. (Plastic with oxygen permeation preventing ability (oxygen barrier property))
  • AD 1 Maleic acid-modified polyethylene (density 0.92 g / cm 3 , MFR 0.9 g / 1 Omin (190 ° C), trade name “Admer NB 550”, manufactured by Mitsui Chemicals, Inc.)
  • E VOH 1 Ethylene vinyl alcohol copolymer (melting point 175 ° C, MFR 1.6 g / 1 Omin (190 ° C), trade name “EVAL EP-H101”, manufactured by Kuraray Co., Ltd. )
  • -COP 1 Hydrogenated ring-opening polymer of norbornene-based monomer (specific gravity 1.01, MFR 20 g / min (280 ° C), glass transition temperature (Tg) 105 ° C, trade name “Z ONOA 1020 R, manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.)
  • ⁇ COP 2 Hydrogenated ring-opening polymer of norbornene monomer (specific gravity 1.01, MFR 27 g / min (280 ° C), Tg70 ° C, trade name “Zeonor 750R”, Nippon Zeon ( Co., Ltd.)
  • COC 1 Copolymer of ethylene and tetracyclododecene (specific gravity 1.03, MFR 25 g / 1 Omin (260 ° C) N Tgl 05 ° C, trade name “Abel APL 6001 1T” , Manufactured by Mitsui Chemicals, Inc.)
  • COC 2 Copolymer of ethylene and tetracyclododecene (specific gravity 1.02, MFR40 g / 10min (190 ° C), Tg80 ° C, trade name “Apel APL 65
  • NY1 Polycondensate of xylylenediamine-adipic acid (melting point: 243 ° C, trade name: MX Nylon 6001, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.)
  • an inner layer made of COP 1 (polyolefin) and an outer layer made of PE 1 (polyolefin) are used.
  • a two-layered chemical-filled plastic ampoule (1 OmL in internal volume) was prepared, which was filled with 1 OmL of a 005% nitroglycerin aqueous solution.
  • the ampoule 10 had the shape shown in FIG. 1, and the thickness of the trunk was 100 m for the inner layer and 700 mm for the outer layer.
  • a plastic mixture of COP 1 (polyolefin) and PE 1 (polyolefin) in a ratio of 5 °: 50 (weight ratio) is used.
  • Plastic ampoule filled with a two-layered chemical solution (2 OmL in internal volume), comprising an inner layer made of PP 1 (polyolefin) and an outer layer made of PP 1 (polyolefin) and filled with 2 OmL of a 0.005% nitroglycerin aqueous solution. was manufactured.
  • the ampoule 10 had the shape shown in FIG. 1, and the thickness of the trunk was 100 mm for the inner layer and 700 mm for the outer layer.
  • an inner layer made of PE1 polyolefin
  • an intermediate layer made of COP1 polycyclic olefin
  • an outer layer made of PE1 a three-layered chemical-filled plastic ampoule (1 OmL in internal volume) was prepared, which was filled with 1 OmL of a 0.005% nitroglycerin aqueous solution.
  • This ampoule 10 has the shape shown in Fig. 1, and the thickness of the body is 50 m for the inner layer, 100 m for the middle layer, and 700 m for the outer layer. m.
  • COP 1 polycyclic olefin
  • PE 1 polyolefin
  • a three-layered drug-filled plastic ampule was manufactured in the same manner as in Example 3, except that the internal volume was 5 mL and the amount of the 0.005% nitroglycerin aqueous solution to be filled in the ampoule was 5 mL.
  • a plastic ampule (internal volume: 2 OmL) having a 5-layer structure was prepared, which was equipped with an outer layer composed of PE1 and PE1, and filled with 2 OmL of a 0.005% aqueous nitroglycerin solution inside.
  • This ampoule 10 has the shape shown in Fig. 1.
  • the wall thickness of the body is 50 im for the inner layer, 100 m for the middle layer (inner layer, middle and outer layer side), and 700 m for the outer layer. Met.
  • the plastic that forms the intermediate layer is a mixture of COP 1 and PE 1 (polyolefin) in a ratio of 80:20 (weight ratio) instead of CQP 1 (polycyclic olefin) alone.
  • the volume of the ampoule was 1 OmL, and the amount of the 0.005% nitroglycerin aqueous solution to be filled into the ampoule was 10 mL. Chemical-filled plastic samples were manufactured.
  • the residual amount of nitroglycerin after storage for 2 weeks was more than 95% by weight, and the absorption of nitroglycerin on the inner wall of the ampoule and the permeation to the outside of the ampoule It was found that emissions were sufficiently suppressed. That is, all of the ampoules of Examples 1 to 6 had good ability to prevent drug absorption and adhesion and ability to prevent drug permeation. This is presumably because the ampoules of Examples 1 to 6 each had a polycyclic olefin layer.
  • an inner layer made of PE1 polyolefin
  • an intermediate layer made of EVOH1 polyol
  • a three-layer chemical-filled plastic ampoule (with an internal volume of 1 OmL), which was filled with 10 mL of a 0.1% aqueous solution of tributophan, was manufactured.
  • This ampoule 10 had the shape shown in FIG. 1, and the thickness of the body was 50 zm for the inner layer, 100 mm for the middle layer, and 700 / m for the outer layer.
  • an inner layer made of PE1 (polyolefin), an intermediate layer (inner layer) made of AD1 (modified polyolefin), and EVOH1 (polyol) A five-layer structure with an intermediate layer (intermediate part), an intermediate layer (outer layer side) composed of AD1, and an outer layer composed of PE1 and filled with 5 mL of a 0.1% tritophan solution in water
  • a chemical-filled plastic sample (internal volume 5 mL) was manufactured.
  • This ampoule 10 has the shape shown in Fig. 1.
  • the wall thickness of the body is 50 111 for the inner layer, 10 zm for the middle layer (the inner layer side and the outer layer side), and the middle layer (the middle part). was 100 ⁇ m and the outer layer was 700 ⁇ m.
  • an inner layer composed of PE1 (polyolefin), an intermediate layer composed of PE3 (oxygen barrier plastic) (inner layer), EVOH1 (polyol) 4-layered chemical-filled plastic ampoule (1 OmL in internal volume) with an intermediate layer (outer layer side) made of and an outer layer made of PE 1 and filled with 1 OmL of 0.1% tributophan aqueous solution was manufactured.
  • This ampoule 10 has the shape shown in Fig. 1. The thickness of the body is 50 mm for the inner layer, 100 mm for the middle layer (inner and outer layers), and 60 Ozm for the outer layer. Met.
  • the residual amount of tryptophan after storage for 2 weeks was 95% by weight or more, and it was found that the oxidative deterioration of tributofan was sufficiently suppressed. That is, it was found that all of the ampoules of Examples 7 to 9 had good gas permeation preventing ability (gas barrier property, particularly oxygen barrier property) and drug permeation preventing ability. This is presumably because the ampoules of Examples 7 to 9 each had a polyol layer.
  • This ampoule 10 had the shape shown in FIG. 1, and the wall thickness of the body was 50 zm for the inner layer, 100 mm for the middle layer, and 700 mm for the outer layer. .
  • the plastic ampule filled with the drug solution of Example 10 was subjected to high-pressure steam sterilization at 106 ° C. for 40 minutes, and then stored at 60 ° C. for 2 weeks to obtain an aqueous solution of vitamin B 2 filled in the ampoule.
  • Bimin B2 is a photodegradable drug.
  • Example 10 had good light transmission preventing ability (light barrier property). This is presumably because the ampoule of Example 10 was provided with a layer containing a coloring agent (organic pigment). In addition, it was found that the elution of the pigment contained in the outer layer into the vitamin B 2 aqueous solution was sufficiently suppressed. This is presumably due to the provision of the polycyclic olefin layer inside the layer containing the colorant (organic pigment).
  • PE1 polyolefin
  • AD1 modified polyolefin
  • NY1 polyamide
  • This ampoule 10 has the shape shown in Fig. 1, and the thickness of the body is 50 mm for the inner layer, 10 mm for the middle layer (inner and outer layers), and 10 mm for the middle layer (middle layer). Part) was 100 m and the outer layer was 700 m.
  • the plastic ampoule filled with the drug solution of Example 11 was subjected to high-pressure steam sterilization at 106 ° C for 40 minutes, and then stored at 60 ° C and 60% RH for 2 weeks, and the retinol palmitate filled in the ampoule was used. The content of retinol palmitate in the lysate was measured. Retinol palmitate is an easily oxidizable and photodegradable drug.
  • the ampoule of Example 11 had good gas permeation preventing ability (gas barrier property, particularly oxygen barrier property) and light permeation preventing ability (light barrier property). This is presumably because the ampoule of Example 11 was provided with a polyamide layer and a layer containing a coloring agent (organic pigment).
  • Table 2 summarizes the layer configuration and the like of the plastic ampules obtained in Examples 7 to 11.
  • an inner layer made of COP 2 (polyolefin) and an outer layer made of PE 1 (polyolefin) are used.
  • a two-layered chemical-filled plastic ampule filled with 1 OmL was produced.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2 and had a body thickness of 200 m for the inner layer and 500 / m for the outer layer.
  • a blow-fill seal machine equipped with a two-layer processing die, an inner layer made of COP 2 (polycyclic olefin) and an outer layer made of COP 3 (polycyclic olefin) are used.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2, and the thickness of the trunk was 200 m for the inner layer and 500 mm for the outer layer.
  • an inner layer made of COC 1 (polycyclic olefin) and an outer layer made of PE 1 (polyolefin) are used.
  • a two-layered chemical-filled plastic ampule filled with OmL was manufactured.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2, and the thickness of the trunk was 200 ⁇ ⁇ for the inner layer and 500 m for the outer layer.
  • an inner layer made of COC 3 (polycyclic olefin) and an outer layer made of PE 1 (polyolefin) are used.
  • OmL-filled two-layer chemical filling A plastic ampule was manufactured.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2, and the thickness of the trunk was 200-111 for the inner layer and 500 mm for the outer layer.
  • a single-layer plastic ampoule made of COP 3 (polycyclic olefin, Tgl 36 ° C) and filled with 1 OmL of physiological saline was manufactured.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2 and had a body thickness of 8 ⁇ 0 zm.
  • the ampoule 18 was a quintuple shown in FIG. 2 and had a body thickness of 800 m.
  • the plastic ampoule can be put to practical use as a monolayer made of one kind of polycyclic olefin.
  • a polycyclic olefin which forms the entire ampoule and has a glass transition temperature of 11 ° C. or lower. Glass transition of polycyclic olefins PT / JP2004 / 005547
  • the temperature is preferably between 60 and 105 ° C, more preferably between 60 and 80 ° C.
  • Table 3 summarizes the layer configuration and the like of the plastic ampules obtained in Examples 12 to 16, Comparative Example 1 and Reference Examples 1 and 2.
  • the present invention can be used as a plastic ampule for aseptically and stably storing and preserving an easily oxidizing agent, a photo-degradable agent, and an absorption dressing agent. It can be applied to the production of such plastic ampules.

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Abstract

本発明は、ガス、水蒸気、光線に対するバリア性や、薬物の透過・吸収着の防止能を備える薬液充填プラスチックアンプルと、その製造方法とを提供するものである。本発明に係る薬液充填プラスチックアンプル10は、容器本体部11と、その口部12を封止する融着部13と、これに連設する捩じ切り用把持部14とを備える。このアンプル10は2以上の層を備え、その少なくとも1の層が、ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止からなる群より選ばれる少なくとも1種の特性を有する機能性層であるパリソンを用いて形成される。すなわち、多層ブローフォーム用ダイから押し出された当該パリソンを、下方割り型で挟んで容器本体部11を形成し、これに薬液15を充填した後、口部12を上方割り方で挟んで融着部13と把持部14とを製することにより得られる。

Description

明 細 書 薬液充填ブラスチックアンプルおよびその製造方法 技術分野
本発明は、あらかじめ薬液を充填してなるプラスチック製のアンプルに関する。 より詳しくは、 水蒸気、 水蒸気以外のガス、 光線または薬物 （薬剤、 薬液、 それ らの溶媒等）の、アンプル内部への浸入もしくはアンプル外部への浸出、または、 アンプノレ内に収容された薬剤、 薬液、 溶媒等の、 アンプル内表面への吸収 '吸着 を防止することのできる薬液充填プラスチックアンプルと、 その製造方法とに関 する。 背景技術
従来、 薬液を収容するアンプルには、 ガラス製のものが多く用いられている。 しかしながら、 ガラスアンプルは、 収容する薬液の p Hが高いとアルカリフレ一 クの溶出を起こす問題がある。 また、 アンプルを開封する際に手指に切傷を生じ 易いという問題や、 アンプルが破損する危険性、 開封時に生じる破片が薬液中に 混入する危険性等の問題もある。 さらに、 ガラスアンプルに含まれるアルミニゥ ムが薬液中に溶出する危険性について、 米国食品医薬品局 （F D A) による勧告 も出されている。 そこで、 近年、 これらの危険性のないプラスチック製のアンプ ルにとって代わられつつある。
アンプルを形成するプラスチックには、 一般に、 柔軟性を有し、 かつ安全性が 確立されているポリエチレン （P E ) 、 ポリプロピレン （P P ) 等のポリオレフ ィンが用いられる。 P Eや P Pは酸性およびアルカリ性の薬物に対して極めて安 定な材質であるものの、 酸素、 空気、 炭酸ガス等の吸収 ·透過性が極めて高いこ とから、 酸化し易い薬剤、 薬液を収容するァンプルの形成材料としては不向きで ある。 とりわけ、 小容量のアンプルの場合は、 水分の透過に伴う内容量の減少に よって、 薬液の濃度が著しく増大するという問題が生じる。
そこで、 輸液バッグ等のフィルム成形品や、 輸液ボトル等のブロー成形品にお ける成形材料には、 容器にガスや水蒸気の透過防止能 （バリア性） を付与した多 層体 （積層体） を採用することが、 種々検討されている。
プラスチックの積層体は、 フィルムやシートを製造する際に広く行われている ことであるが、 アンプルの製造にフィルムやシートを用いるのは適切ではないこ とから、 必然的に、 アンプルの製造にはプロ一成形が採用されることになる。 ブ口一成形によって形成されたアンプルについては、 特許第 2 9 1 4 8 2 6号 公報や特開昭 6 0— 2 4 8 4 4号公報に記載がある。 前者に記載のアンプル （衛 生品用容器） は、 ポリ環状ォレフィンを用いてブロー成形したものであり、 後者 に記載のアンプル（注射薬剤封入用容器）は、エチレン一酢酸ビニル共重合体（E V A) のケン化物等からなる防気層を中間層として備えるものである。
しかしながら、 これらの文献には、 単にアンプルをブロー成形によって形成す る旨が記載されているに過ぎない。また、これらの文献では、アンプルの密封は、 薬液を注入しまたは薬剤を投入した後で、 その開口部を継ぎ目が生じないように して熱シールで封止することによって達成されている。 このような場合、 熱シー ル部を形成する際の加熱に伴って多層構造が破壊されるおそれがあり、その結果、 ポリ璟状ォレフインや E V Aを有する多層構造を採用したことに伴うガス透過防 止能等の作用 ·効果が損なわれるおそれがある。
一方、 薬液充填プラスチックアンプルの他の製造方法としては、 いわゆるプロ — 'フィル ·シール法が挙げられる （特公昭 3 3— 8 0 7 8号公報、 特公昭 3 6 - 5 9 8 5号公報、 口ンメラ一グ（rommelag)社のホームページ（「Welcome to rommelag (R)」 ， 「BTS Process- The bottelpack (R) Processj、 [2003年 3 月 19日検索]、イン夕一ネッ卜く UKL; littp：〃 www.rommelag.coni/>)参照）。 プロ一 ' フィル ·シール法は、 筒状の溶融プラスチックパリソンをメイン金型 で挟むことによってアンプル本体を形成し、 続いて薬液を充填した後、 ヘッド金 型でアンプルの頭部の形成と密封とを連続的に行うものであって、 アンプルの成 形、 薬液の充填、 ァンプルの密封を連続的に行うことから、 単なるブロー成形法 とは大きく異なる方法であるだけでなく、 薬液の注入をより一層無菌的に達成す ることができ、 しかも大量生産とを実現し得るという利点を備えている。
しかしながら、 ブロー ·フィル ·シール法によって製造されたアンプルとして 3
公知のものは、 P Eや P P等のポリオレフインからなる単層体である。 従って、 プロ一 'フィル 'シール法によって積層構造のアンプルを製造することのみなら ず、 かかる積層構造を形成する 1の層にガス、 水蒸気、 光線および薬物に対する 透過防止能 (バリア性) や、 薬物の吸収着 （吸収、 吸着） に対する防止能をもた せるということについては、 何ら検討されていないのが現状である (特公昭 3 3 一 8 0 7 8号公報、 特公昭 3 6— 5 9 8 5号公報、 前出のロンメラ一グ社のホー ムページ、 （株） ミュ一チュアルのホームページ （ 「包装設備一容器成形無菌充 填システム」 、 [ 2 0 0 3年 3月 1 9日検索] 、 ィン夕一ネッ トく XIRL; http：〃 www.mutual.co.jp > ) 、 日新製薬 （株） のホ一ムぺージ （ 「ポリエチレン ボ トル」 、 [ 2003 年 3 月 19 日検索] 、 イ ンタ一ネッ ト く URL; http://www.yg-nissm.cojp/BFS .htm ) 参照) 。
ガス、 水蒸気、 光線および薬物に対する透過防止能 （バリア性） や、 薬物の吸 収着に対する防止能を付与する対策としては、 例えば耐ガス透過性を有する袋に アンプルを収納して保存したり、 光線透過防止能 （光バリア性） を有する素材で アンプルの表面を覆ったり、 外装したりする方法が考えられる。 しかしながら、 これらの方法では別途、 収納袋や表面を被覆する材料が必要になることから、 製 造工程が複雑になったり、 製造コストが上昇したりするなどの問題がある。 発明の開示
そこで本発明の目的は、 水蒸気、 水蒸気以外のガス、 光線または薬物の、 アン プル内部への浸入もしくはアンプル外部への浸出、 または、 アンプル内に収容さ れた薬剤、 薬液、 溶媒等の、 アンプル内表面への吸収 '吸着を防止することので きる薬液充填プラスチックアンプルと、 その製造方法とを提供することである。 上記課題を解決するための本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、 可 撓性を有する容器本体部と、 当該容器本体部の口部を封止する融着部と、 当該融 着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを備えるものであって、 上記容器 本体部、 融着部および把持部が、 2以上の層を備える筒状のパリソンを用いて一 体的に成形してなるものであり、 上記容器本体部が、 上記パリソンを割り型で挟 んで成形し、 その内部に薬液を充填してから口部を封止してなるものであり、 か 2004/005547
4
つ、 上記パリソンの少なくとも 1層が、 ガス透過防止能、 水蒸気透過防止能、 光 線透過防止能、 薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる 少なくとも 1種の特性を有する機能性層であることを特徴とする。
上記の薬液充填プラスチヅクアンプルによれば、 アンプルの製造にプロ一 'フ ィル ·シール法を採用していることから、 薬液の注入、 密封を無菌的に達成する ことができる。 しかも、 上記本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルは、 プ 口一成形によって成形された空のァンプルに薬剤を充填した後、 継ぎ目が生じな いように開口部を溶着してなるもの （特許第 2 9 1 4 8 2 6号公報や特開昭 6 0 —2 4 8 4 4号公報に記載のアンプル参照） とは異なっており、 口部の融着部位 においてその層構成が破壊されるおそれがない。 それゆえ、 本発明に係る薬液充 填プラスチヅクアンプルでは、 アンプルの成形後においても所期の特性 （ガスバ リア性等） を十分に発揮させることができる。
本発明において機能性層に求められる特性とは、 ガス透過防止能 （ガスバリア 性）、水蒸気透過防止能（水蒸気バリア性）、光線透過防止能（光線バリア性）、 薬物透過防止能 （薬物バリア性） および薬物吸収着防止能が挙げられる。 これら の特性は、 後述するように、 パリソン中の機能性層として使用する部分における プラスチック材料やその配合剤の種類に応じて決定される。
なお、 特開 2 0 0 1— 7 0 3 9 9号公報には、 把持部を捩り切ることで開封す ることが可能な薬液充填プラスチヅクアンプルが記載されており、 さらにかかる アンプルについて、 プロ一 ' フィル ·シール法で製造することができる旨や、 必 要に応じて多層化したり、 遮光性を付与したりすることのできる旨が記載されて いる （段落〔0 0 0 7〕、 同 〔0 0 1 2〕 ） 。 しかしながら、 同公報には、 パリ ソン自体を多層化したり、 パリソン中に上記の機能を備える素材からなる層を配 することでアンプル全体に所望のバリァ性を付与させたりすることについて、 何 ら具体的な記載がなされておらず、 示唆すらなされていない。
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、 その成形に用いられる パリソンの最内層は、 ポリオレフインまたはポリ環状ォレフインを含む樹脂より 形成されるのが好ましい。
ノ リソンの最内層をポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂とす 04 005547
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ることによって、 薬液充填プラスチックアンプルの最内層についても、 ポリオレ フィンまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂を用いてなる層とすることができる。 ポリオレフインやポリ環状ォレフィンは安定な材質で、 安全性が確立されている ものであることから、 これを最内層に配置してなる薬液充填プラスチヅクアンプ ルについては、 これを安全に医療用の容器として適用させることができる。 本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルにおいて、 その成形に用いられる パリソンは、 その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、 紫外線吸収剤および酸 素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配合してなる層であり、 かつ当該層よりも内側の層が、 薬物透過防止能を有する層であるのが好ましい。 パリソンの最内層を除く少なくとも 1層を、 着色剤および Zまたは紫外線吸収 剤を配合してなる層とすることによって、 薬液充填ブラスチックアンプルに光線 透過防止能 （光線バリア性、 具体的には光、 紫外線等に対するバリア性） を付与 することができる。 また、 パリソンの最内層を除く少なくとも 1層を、 酸素吸収 剤を配合してなる層とすることによって、 薬液充填プラスチヅクアンプルに酸素 透過防止能 （酸素バリア性） を付与することができる。
着色剤、 紫外線吸収剤または酸素吸収剤を配合してなる層は、 薬液等と直接に 接触することによって、 その内部に含まれる着色剤等が溶出するおそれがある。 しかしながら、 上記の薬液充填プラスチックアンプルによれば、 着色剤等を配合 してなる層よりも内側に薬物透過防止能を有する層が配置されることから、 着色 剤等がアンプルに収容される薬液中に溶出するという問題が生じるのを防止する ことができる。
上記着色剤等を配合してなる層よりも内側に配置される、 薬物透過防止能を有 する層としては、 後述するポリオール層、 ポリエステル層およびポリ環状ォレフ ィン層が挙げられる。
本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルにおいて、 その成形に用いられる パリソンの機能性層は、
d) ポリアミド層を含むもの、
(ϋ) ポリオール層を含むもの、
(iii) ポリエステル層を含むもの、 または、 2004/005547
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(iv) ポリ環状ォレフィン層を含むもの
であるのが好ましい。
上記 ( のようにポリアミド層を含む機能性層を備えるときは、 薬液充填プラス チックアンプルにガス透過防止能と水蒸気透過防止能とを付与することができる。 従って、 かかるアンプルは、 例えば酸化し易く、 酸素存在下での保存が不可とさ れている薬液や、 水分含有量の変化によって薬効等に著しい変化が生じ得る薬液 を収容する用途にも適用可能となる。
上記 (ii)のようにポリオール層を含む機能性層を備えるときは、薬液充填ブラス チックアンプルにガス透過防止能、 水蒸気透過防止能および薬物透過防止能およ び薬物吸収着防止能を付与することができる。 従って、 かかるアンプルは、 例え ば酸素存在下での保存が不可とされている薬液や、 水分含有量の変化によって薬 効等に著しい変化が生じ得る薬液を収容する用途にも適用可能となる。
例えば、 アンプルが着色剤、 紫外線吸収剤、 酸素吸収剤等の薬剤を含む層を備 える場合には、 当該層よりも内側にポリオ一ル層を配置することによって、 上記 薬剤が、 アンプル内に充填されている薬液中に溶出するのを防止することができ 上記 (iii)のようにポリエステル層を含む機能性層を備えるときは、 薬液充填プ ラスチックアンプルにガス透過防止能、 水蒸気透過防止能、 薬物透過防止能およ び薬物吸収着防止能を付与することができる。 従って、 かかるアンプルは、 例え ば酸素存在下での保存が不可とされている薬液や、 水分含有量の変化によって薬 効等に著しい変化が生じ得る薬液を収容する用途にも適用可能となる。 また、 ポ リエステル層をアンプルの最内層として用いることによって、 アンプルの最内層 に薬物が吸収または吸着されるのを防止することができる。
ポリ環状ォレフィンは、 薬剤の吸着 ·収着防止能、 薬物の透過防止能 （薬物バ リア性） 、 水蒸気の透過防止能を有しており、 しかも透明性に優れるといつた利 点を有することから、 これを医療用容器の形成材料に応用する試みがなされてい る （特開平 5— 2 7 7 1 5 4号公報） 。 それゆえ、 上記 (iv)のようにポリ環状ォ レフイン層を含む機能性層を備えるときは、 薬液充填ブラスチックアンプルに薬 物透過防止能 （薬物バリア性） と、 薬物吸収着防止能と、 水蒸気透過防止能とを 付与することができる。
また、 例えば、 アンプルが着色剤、 紫外線吸収剤、 酸素吸収剤等の薬剤を含む 層を備える場合には、 当該層よりも内側にポリ環状ォレフイン層を配置すること によって、 上記薬剤が、 アンプル内に充填されている薬液中に溶出するのを防止 することができる。
ポリ環状ォレフィン層をアンプルの最内層として用いる場合には、 アンプルの 最内層に薬物が吸収または吸着されるのを防止することができる。 さらに、 この 場合においては、 最内層を形成するポリ環状ォレフィンとして、 ガラス転移温度 ( T g) が 1 1 o °c以下のものを用いるのが好ましい。 ガラス転移温度が上記範 囲にあるポリ璟状ォレフインを最内層に用いることにより、 ブロー 'フィル -シ
—ル法に用いられる成形金型の継ぎ目 （メイン金型とヘッド金型との継ぎ目） 部 分において、 内容液の充填、 密閉後に、 液漏れが生じるのを防止することができ る。 ポリ環状ォレフィンのガラス転移温度は、 上記範囲の中でも特に 6 0〜1 0 5 °Cであるのが好ましく、 6 0〜8 0 °Cであるのがより好ましい。
なお、 特閧平 5— 2 9 3 1 5 9号公報には、 ポリ環状ォレフィンを用いて成形 されたアンプルの例が記載されているが、 同文献では、 ブロー ·フィル 'シール 法によってアンプルを製造することについて何ら記載されておらず、 上述の液漏 れの問題が生じることおよびその解決方法については示唆すらされていない。 ところで、 ポリ環状ォレフィンのうち、 ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるも のについては、 一般に、 曲げ応力に対する耐性が乏しく、 もろいという特徴があ る。 それゆえ、 ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下であるポリ璟状ォレフインを用い てなる最内層と、 ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンを含む 層と、 を備える積層体によって、 薬液充填プラスチヅクアンプルを形成すること により、 内容液の充填、 密閉後に、 液漏れが生じるのを防止しつつ、 アンプルの 融着部 （薄肉部） 等を折り曲げまたは捻じ曲げることにより、 アンプルの開封操 作を容易なものとすることができる。
なお、 非環状のォレフィンからなるポリマ一は、 一般にポリ環状ォレフィンに 比べてその成形体の柔軟性が高く、 耐衝撃性に優れている。 従って、 プラスチヅ クアンプルを形成する積層体が、 環状ォレフィンを含む層だけでなく、 非環状の ポリオレフインを含む層を備えるものである場合には、 プラスチックアンプル全 体の耐衝撃性を向上させることができる。
本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、 折り切り可能な薄肉部で連結 された複数のァンプルの連結体であってもよい。このような連結体とすることで、 例えば、 同種の薬液を収容する複数のアンプルの管理を容易なものとすることが できる。
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルは、 機能性層が、 水蒸気透過防止 能または薬物吸収着防止能を有する層である場合に、 内容量が 0 . 5〜2 0 mL のアンプルとして使用することができる。すなわち、機能性層として、上記 G) の ポリアミド層、 上記 (ii)のポリオール層、 上記 Gii)のポリエステル層、 または上言 3 (iv)のポリ環状ォレフィン層を備えるプラスチックアンプルについては、 内容量 が 0 . 5〜2 O mLである小容量のアンプルへの適用に好適となる。 これは、 内 容量が 0 . 5〜2 O mLであるアンプルは、 収容液の絶対量が少ないことから、 アンプルに収容されている間に溶媒が揮散したり、 薬剤がアンプルに吸収着され たりすることに伴って、 収容液の性状が顕著に変化するという問題が生じるとこ ろ、 水蒸気透過防止能や薬物吸収着防止能等に優れたポリアミド層、 ポリオール 層、 ポリエステル層またはポリ環状ォレフィン層を設けることによって、 かかる 問題の発生を防止することができるからである。
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの製造方法は、
2以上の層を備え、 その少なくとも 1の層がガス透過防止能、 水蒸気透過防止 會^ 光線透過防止能、 薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選 ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層である筒状のパリソンを、 容器本 体部成形用の下方割り型で挟み、 その内部に空洞を形成することによって容器本 体部を成形した後、
当該容器本体部に薬液を充填し、 次いで、
当該容器本体部の口部を上方割り型で挟んで、 当該口部を封止する融着部と、 当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを成形する
ことを特徴とする。
上記の製造方法によれば、 薬液充填ブラスチックアンプル内への薬液の注入、 4 005547
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密封を無菌的に達成することができる。 しかも、 薬液を充填後、 アンプルの口部 を溶着させて封止するのに際して、 多層プラスチックの層構成を破壊することな く、 融着部を形成することができる。
それゆえ、 上記の、 本発明に係る製造方法は、 ガス、 水蒸気、 光線および薬剤 が内部または外部へ透過したり、 アンプル内の薬剤、 薬液、 溶媒等が内表面に吸 収または吸着したりするのを防止できる薬液充填ブラスチックアンプルを製造す る方法として極めて好適である o
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの製造方法においては、 パリソン として、
(a) その最内層がポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂より形成 されるもの、 または、
(b) その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、 紫外線吸収剤および酸素吸収剤 からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を ffi合してなる層であり、 かつ当 該層よりも内側の層が薬物透過防止能を備える層であるもの、
を用いるのが好ましい。
上記 (a)の場合は、上記方法によって得られる薬液充填プラスチックアンプルを、 医療用の容器としてより一層安全なものとすることができる。
上記 (a)のうち、最内層がポリ環状ォレフィンを含む樹脂より形成されるもので ある場合においては、前述と同様の理由により、当該ポリ環状ォレフィンとして、 ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下のものを用いるのが好ましく、 ガラス転移温度が 6 0〜 1 0 5 °Cであるものを用いるのがより好ましい。
また、 上記 (a)の場合においては、 前述と同様の理由により、 ノ リソンとして、 ガラス転移温度 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフィンより形成される最内層と、 ガ ラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンより形成される層と、 を備 えるものを用いるのが好ましい。
上記 (b)の場合は、上記方法によって得られる薬液充填プラスチックアンプルに 光線透過防止能 （光、 紫外線等に対するバリア性） を付与することができる。 図面の簡単な説明 T/JP2004/005547
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図 1は、 本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの一実施形態を示す一部 欠截図であって、 （a)はその正面図、 （b)はその右側面図である。
図 2は、 本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの他の実施形態を示す一 部欠截正面図である。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルとその製造方法について、 図面を参照しつつ詳細に説明する。
く薬液充填プラスチックアンプル >
図 1および図 2は、 本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの一実施形態 を示す図である。
図 1に示す薬液充填プラスチックアンプル 1 0は、 可撓性を有する容器本体部 1 1と、 容器本体部の口部 1 2を封止する融着部 1 3と、 融着部 1 3に連設して なる把持部 1 4とを備えている。
図 2に示す薬液充填プラスチックアンプル 1 8は、 図 1に示すァンプル 1 0と 同様に、 可撓性を有する容器本体部 1 1と、 容器本体部の口部 1 2を封止する融 着部 1 3と、 融着部 1 3に連設してなる把持部 1 4とを備えている。 このアンプ ル 1 8の場合、 側縁部 1 7同士が、 捩じ切り可能な接続部 1 9を介して連設され ている。
薬液充填プラスチヅクアンプルの把持部 1 4は、 折り曲げまたは捩じ曲げるこ とによって融着部 1 3から切り離される。 把持部 1 4を捩じ切って、 融着部 1 3 および容器本体部 1 1から切り離すことによって、 容器本体部 1 1の口部 1 2を 開放することができ、容器本体部 1 1内に密封'充填されている薬液 1 5を採取、 排出することができる。
なお、 アンプル 1 0 , 1 8を形成する積層体が、 ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを 超えるポリ環状ォレフィンを含む層とを備えるものである場合には、 前述の理由 により、 融着部 1 3から切り離す操作を簡易なものとすることができる。
薬液充填プラスチヅクアンプルを形成するプラスチック 1 6は、 その少なくと も 1層がガス透過防止能、 水蒸気透過防止能、 光線透過防止能、 薬物透過防止能 および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する 機能性層であることを特徴とする。
薬液充填ブラスチックアンプルの側縁部 1 7は、 当該アンプルのプロ一 'フィ ル -シール法による成形時において、 パリソンが金型で挟み込まれることによつ て形成されるものである。 薬液充填プラスチヅクアンプル 1 8は、 例えば連設さ れるアンプルの数に応じたへヅドとダイとを備える、 多頭式へッドを用いて成形 することができる。
<アンプル形成材料 >
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、 当該アンプル中に含ま れる機能性層は、 前述のように、 ガス透過防止能、 水蒸気透過防止能、 光線透過 防止能、 薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なく とも 1種の特性を有することを特徴とする。 かかる特性と、 当該機能性層に使用 するプラスチック材料の種類との対応については、 前述のとおりである。
本発明に使用可能なポリアミドとしては、 これに限定されるものではないが、 例えばナイロン一 6、ナイロン一 6， 6、ナイロン一 6， 1 2、ナイロン一 1 2、 キシリレンジァミンポリアミド等が挙げられる。
本発明に使用可能なポリエステルとしては、これに限定されるものではないが、 例えばポリエチレンテレフ夕レート （P E T ) 、 ポリエチレンナフ夕レート、 ポ リブチレンテレフ夕レート （P B T ) 等が挙げられる。
本発明に使用可能なポリオ一ルとしては、 これに限定されるものではないが、 例えばポリビニルアルコール （P V O H) 、 エチレン一ビニルアルコール共重合 体 （E V O H) 等が挙げられる。
本発明に使用可能なポリ環状ォレフィンとしては、 これに限定されるものでは ないが、 エチレンとジシクロペン夕ジェン類との共重合体、 エチレンとノルボル ネン系化合物との共重合体、 シクロペン夕ジェン誘導体の閧環重合体、 複数のシ クロペン夕ジェン誘導体の開環共重合体、 ならびにそれらの水素化物等が挙げら れ o
本発明においては、 上記例示のポリ環状ォレフィンの中でも特に、 エチレンと ノルボルネン系化合物との共重合体の水素添加物、 また hは 1種以上のシクロべ T/JP2004/005547
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ン夕ジェン誘導体の開環 （共） 重合体の水素添加物を用いるのが好ましい。 かか るポリ璟状ォレフインを用いることによって、 アンプルの強度や水分透過防止能 をより一層良好なものとすることができ、 しかも、 ァンプルにガス透過防止能を 付与することができる。
上記ポリ環状ォレフィンには、例えば、 一般式 (1)で表される繰返し単位と一般 式 (1')で表される繰返し単位とを有するポリマーや、 一般式 (2)で表される繰返し 単位を有するポリマ一が挙げられる。
Figure imgf000014_0001
(式 (1)および式 (1')中、 R1, R1', R2および R2'は同一または異なって、水素、 炭化水素残基、 またはハロゲン、 エステル、 二トリル、 ピリジル等の極性基を示 す。 R1, R1' , ； 2および R2'は互いに結合して環を形成してもよい。 mおよ び m' は 1以上の整数、 nおよび n' は 0または 1以上の整数である。 ）
Figure imgf000014_0002
(式 (2)中、 R3および R4は同一または異なって、 水素、 炭化水素残基、 またはハ ロゲン、 エステル、 二トリル、 ピリジル等の極性基を示す。 R3および R4は互い に結合して環を形成してもよい。 Xおよび zは 1以上の整数、 yは 0または 1以 上の整数である。 ）
一般式 (1)および (1')で表される繰返し単位を有するポリマーは、 1種または 2 種以上の単量体を公知の開環重合方法によって重合させ、 またはこうして得られ る開環重合体を常法に従って水素添加したものである。 当該ポリマーの具体例と しては、 日本ゼオン （株） 製の商品名 「ゼォノア （登録商標） 」、 日本合成ゴム (株） 製の商品名 「AR T O N (登録商標） 」等が挙げられる。
一般式 (2)で表される構造単位を有するポリマーは、 単量体としての、 1種また は 2種以上のノルボルネン系モノマーと、 エチレンとを公知の方法によって付加 共重合させたもの、および/またはこれを常法に従って水素添加したものである。 当該ポリマーの具体例としては、三井化学 (株)製の商品名「ァペル（登録商標）」、 ティコナ Gmb H製の商品名 「トパス （登録商標） 」等が挙げられる。
上記一般式 (1), (Γ)および (2)で表される繰返し単位を有するポリマ一のうち、 その水素添加物は、 いずれも飽和ポリマーであることから、 ガス遮蔽性や水分遮 蔽性に加えて、 耐熱性や透明性、 さらには安定性の点で優れている。
本発明に用いられるポリ環状ォレフィンのメルトフローレ一ト （M F R ) は、 アンプルの成形性や成形品の力学的特性等の観点から、 4〜3 0 gZ l 0分 （ 1 9 0 °C) の範囲にあるのが好ましい。
本発明に用いられるポリ璟状ォレフインの分子量は特に限定されるものではな いが、 数平均分子量く M n >において 1万〜 1 0万であるのが好ましく、 2万〜 5万であるのがより好ましい。 なお、 分子量は、 例えばシクロへキサンを溶媒と するゲル浸透クロマトグラフィ （G P C ) 分析によって測定することができる。 本発明において、 機能性層の形成に使用可能な樹脂としては、 上記例示のもの 以外に、 例えば変性ポリオレフイン、 ポリ塩化ビニリデン （ガス透過防止能、 水 蒸気透過防止能）、ポリアクリロニトリル（ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、 薬物透過防止能 ·薬物吸収着防止能） 等が挙げられる。
変性ポリオレフインとしては、 無極性ポリマーであるポリェチレンゃポリプロ ピレン等のポリオレフインに、 カルボキシル基等の官能基を付加したもの （例え ば、 マレイン酸等の不飽和カルボン酸をグラフト重合させて変性したポリオレフ イン等） などが挙げられる。 具体例的には、 例えば三并化学 （株） 製の接着性ポ リオレフイン 〔商品名 「ァドマ一 (R) L B 5 4 0」、 同 「ァドマ一 (R) N F 5 1 0」、 同 「ァドマー (R) U F 3 0 0」 など〕 ；三菱化学 （株） 製の高接着性樹脂 〔商品名 「モディックー A P(R) P 5 1 2 V」、 同 「モディヅク一 A P(R) L 1 0 3」 など〕等が挙げられる。 これらの変性ポリオレフインは、 接着する層の樹 T JP2004/005547
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脂の種類に応じて、 適宜選択して用いればよい。
光線透過防止能 （光線バリア性） を有する層を形成するには、 プラスチック中 に下記の顔料や紫外線吸収剤を配合すればよい。 光線バリァ性材料の形成に用い られる顔料としては、 これに限定されるものではないが、 例えば酸化チタン、 酸 化亜鉛、 力一ポンプラック、 ベンガラ、 二酸化ケイ素等の無機顔料や、 フタロシ ァニン系、 ァゾ'系、 キナクリドン系の有機顔料等が挙げられる。
一方、 光線バリァ性材料の形成に用いられる紫外線吸収剤としては、 これに限 定されるものではないが、 例えばフエニルサリシレート、 p—ォクチルフエニル サリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤； 2 , 4ーヒドロキシベンゾフエノ ン、 ビス （2—メトキシ一4—ヒドロキシー 5—ベンゾィルフエニル） メタン等 のべンゾフエノン系紫外線吸収剤； 2一ェチルへキシルー 2—シァノ― 3， 3— ジフエ二ルァクリレーと、 ェチル一 2—シァノー 3 , 3—ジフエ二ルァクリレ一 ト等のシァノアクリレート系紫外線吸収剤； 2— ( 5—メチルー 2—ヒドロキシ フエニル） ベンゾトリアゾ、ール、 2— （3— t一ブチル一 5—メチル一 2—ヒド ロキシフエニル） 一 5—クロ口べンゾトリアゾ一ル等のベンゾトリァゾ一ル系等 が挙げられる。 上記の顔料や紫外線吸収剤は、 光線バリア性層を構成するプラス チック中に 0 . 0 1〜5重量％程度添加するのが好ましい。
ガス透過防止能 （ガスバリア性） を有する層のうち、 特に酸素バリア性を有す る層を形成するには、 プラスチヅク中に鉄、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸アト リウム、 ピロガロール、 ァスコルビン酸、 トコフヱロール等の酸素吸収剤を配合 すればよい。 酸素吸収剤は、 酸素バリア性層を形成するプラスチック中に 0 . 1 5〜 5重量％程度添加するのが好ましい。
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、 その機能性層以外の層 については、 一般に、 ポリオレフインを用いて形成するのが好適である。 かかる ポリオレフインとしては、 ポリェチレン、 ポリプロピレン等の、 従来、 医療用プ ラスチック容器に用いられている種々のポリオレフィンが挙げられる。 また、 必 要に応じて、 層間に不飽和カルボン酸変性ポリエチレン、 エチレン—アクリル酸 共重合体、ェチレン一酢酸ビニル共重合体等の接着性樹脂を配することもできる。 これらの他の層を形成プラスチックについては、 層構成や容器の形状等に合わせ て、 密度、 MFR等の性状を広い範囲から適宜選択することができる。
本発明に使用可能なポリオレフインは特に限定されるものではなく、 従来公知 の種々のポリオレフィンを採用することができる。 なお、 種々のポリオレフイン の中でも特に、 ポリエチレンやポリプロピレンを用いるのが好ましい。
ポリエチレン（PE) には、 いわゆる高圧法（分岐状）低密度ポリエチレン（H P-LDPE) 、 直鎖状低密度ポリエチレン （LLDPE) 、 中密度ポリェチレ ン （MDPE) 、 高密度ポリエチレン （HDPE) 等の、 各種の PEを用いるこ とができる。 PEの密度は、 0. 900 g/cm3から 0. 965 g/cm3まで の、 PEプラスチックとして一般的な範囲の中から適宜選択することができる。 ポリ環状ォレフィン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的特性等の観点か らは、 比較的低密度の範囲で、 具体的には 0. 9 10〜0. 930 g/cm3の 範囲で選択するのが好ましい。 PEのメルトフローレート （MFR) は、 ポリ環 状ォレフイン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的特性等の観点から、 0. 2〜20 g/10分 （ 190°C) であるのが好ましい。
PEはホモポリマーに限定されるものではなく、 コポリマ一であってもよい。 この場合のコモノマ一としては、 プテン一 1、 ペンテン一 1、 へキセン一 1, 4 ーメチルペンテン一 1、 ォクテン— 1、 デセン一 1等のひ一ォレフィン類が好ま しい。 コモノマ一の含有割合は 20モル％以下であるのが好ましく、 3〜20モ ル％程度であるのがより好ましい。
ポリプロピレン （PP) の種類、 性状についても特に限定されるものではない が、 P Pとして一般的なアイソ夕クチヅク P Pまたはシンジオタクチヅク P P (す なわち、 結晶性のホモポリマ一） 、 もしくはこれらを主成分とする結晶性のコポ リマ一を採用するのが好適である。当該結晶性コポリマーにおけるコモノマーは、 エチレン、 ブテン一 1等のひーォレフイン類であるのが好ましい。 コモノマーの 含有割合は 30モル％以下であるのが好ましく、 より好ましくは 2〜30モル％ 程度、 さらに好ましくは 3〜25モル％程度である。 PPのメルトフローレート (MFR) は、 ポリ環状ォレフィン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的 特性等の観点から、 0. 2〜2 Og/10分 （ 190°C) であるのが好ましい。 本発明のプラスチックアンプルに酸素透過防止能 （酸素バリア性） を付与する には、 プラスチック中に鉄、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸ァトリウム、 ピロガ ロール、 ァスコルビン酸、 トコフヱロール等の酸素吸収剤を配合すればよい。 酸 素吸収剤は、 酸素バリア性層を形成するプラスチック中に 0 . 1 5〜5重量％程 度添加するのが好ましい。 また、 本発明のプラスチックアンプルを形成するプラ スチックには、 プチルヒドロキシトルエン、 ォク夕デシルー 3— ( 3， 5—ジ— t一プチルー 4—ヒドロキシフエニル） プロビオネ一ト等の安定化剤；銀ーゼォ ライト、 ヒノキチオール等の抗菌剤 ,·フタル酸エステル等の可塑剤等を、 適宜適 量、 混合することができる。 このような添加剤を配合したプラスチックを用いる 場合には、 ァンプルを積層体とし、 かつ上記添加剤を配合するプラスチックの層 を内壁面側以外の層とするのが好ましい。
<アンプルの層構成 >
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの最内層は、 ポリエチレンゃポリ プロピレンに代表されるポリオレフイン、 またはポリ環状ォレフィンを用いるの が好ましい。 ポリオレフインやポリ環状ォレフィンは、 前述のとおり、 薬剤、 薬 液に対する安全性や安定性が確立しており、 さらに溶着性も優れているからであ る。
薬物透過防止能 （薬物バリア性） を有する層は、 プラスチックアンプルの最内 層よりも外側で、 かつ他の機能性層よりも内側に配置するのが、 薬物バリァ性層 の作用 ·効果を十分に発揮させる上で好ましい。
<配合剤等 >
本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルを形成するプラスチックは、 必要 に応じて混合することもできる。 また、 必要に応じて、 プチルヒドロキシトルェ ン、 ォク夕デシルー 3— ( 3 , 5—ジー t—ブチル一4ーヒドロキシフエニル） プロビオネ一ト等の安定化剤；銀一ゼォライト、 ヒノキチオール等の抗菌剤； フ タル酸エステル等の可塑剤等を、 適宜適量、 混合することができる。
このような添加剤を配合してなる層については、 薬物ノ、'リァ性層よりも外側に配 置するのが好ましい。
ぐ製造方法等 >
本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、 多層押出機および多層フロー 2004/005547
17
用ダイを備えるブロー ·フィル ·シール機を使用して製造することができる。 具体的には、 まず、 2以上の層を備える筒状のパリソンを、 多層プロ一用ダイ を用いた押出成形によつて形成する。 このパリソンには、 少なくとも 1の層がガ ス透過防止能 （ガスバリア性） 、 水蒸気透過防止能 （水分バリア性） 、 光線透過 防止能 （光線バリア性） 、 薬物透過防止能 （薬剤バリア性） および薬物吸収着防 止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層であるもの を使用する。 次いで、 この筒状パリソンを容器本体部成形用の下方割り型で挟ん で、 内部に空気を圧入するか、 あるいは、 金型面穴よりパリソンを吸引すること によって容器本体部を成形し、 当該容器本体部に、 所定および所定量の薬液を充 填する。 さらに、 当該容器本体部の口部を上方割り型で挟んで、 当該口部を封止 する融着部と、 当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを成形する ことによって、 本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルを製造することがで きる。 パリソンの層構成は、 薬液充填プラスチヅクアンプルに要求される層構成 に応じて、 適宜設定すればよい。
ブロー 'フィル 'シール法によるアンプル製造の条件については特に限定され るものではなく、 通常の製造条件に従えばよい。 パリソンの溶融押出温度や溶融 押出速度については、 用いる樹脂や目的容器の形状等に応じて適宜設定すればよ い o
薬液充填プラスチヅクアンプルの総厚みは 3 0 0〜2 0 0 0 // Π1程度とするの が好ましい。機能性層の厚みは特に限定されるものではなく、 当該層が有する機 能の種類や使用目的等に応じて適宜選択することができるが、 通常、 1 0〜3 0 0 / m程度とするのが好ましい。
ぐ収容可能な薬剤、 薬液 >
本発明に係るプラスチックアンプルに収容される薬液は特に限定されるもので はなく、 機能性層が有する機能の特性に応じて、 適宜選択すればよい。
例えば易酸化薬剤の溶液については、 本発明に係るプラスチックアンプルのう ち、ガス透過防止能（ガスバリァ性）を有する層を備えるものに収容すればよい。 易酸化薬剤としては、 例えばビ夕ミン A等のビ夕ミン類；システィン、 トリブト ファン等のアミノ酸；還元型グル夕チオン、 脂肪乳剤、 リボソーム製剤等が挙げ られる。
光劣化性薬剤の溶液については、 本発明に係るアンプルのうち、 光線透過防止 能 (光線バリア性) を有する層を備えるものに収容すればよい。 光劣化性薬剤と しては、 例えばビ夕ミン B 2、 ビタミン B 12等のビ夕ミン類；塩酸ブロムへキ シン、 含糖酸化鉄剤、 硫酸アト口ピン、 ネオスチグミン、 ァミノプロピロン、 ハ 口ペリドール、 塩酸エフェドリン等が挙げられる。
吸収着性薬剤の溶液については、 本発明に係るアンプルのうち、 薬物吸収着防 止能を有する層を備えるものに収容すればよい。 吸収着性薬剤としては、 例えば ビタミン D等のビタミン類；ニトログリセリン；エル力トニン等が挙げられる。 実施例
次に、 実施例を挙げて、 本発明の薬液充填プラスチックアンプルについて説明 する。
薬液充填プラスチックアンプルの形成材料について、 その略号、 物性等を以下 に示す。
(ポリオレフイン）
• PE 1 ：エチレン · 1ープテン共重合体 （密度 . 92 g/cm3ヽ メルトフ 口一レート （MFR) 1. 0 g/l Omi n ( 190°C) 、 商品名 「ウルトゼヅ クス 2010 B」、 三井化学 （株） 製）
■ PE 2 ： PE 1に、 有機顔料 （商品名 「クロモフ夕ルイエ口一GR」 と 「クロ モフ夕ルイエロー AGR」、 いずれもチバガイギ一社製） を、 それそれ 0. 2重 量％ずつ混合したもの。 （紫外線透過防止能 （紫外線バリア性） を有するプラス チック）
• PE 3 ： P E 1に、酸素吸収剤としての亜硫酸ナトリウム （平均粒径約 8〃m) を 10重量％混合したもの。 （酸素透過防止能 （酸素バリア性） を有するプラス チック）
• PP 1 ：ァイソタクチックポリプロピレン （密度 0. 91 g/cm3、 MFR 1. 6g/l Omin (230°C)、 品番「J 704」、 三井化学 （株） 製）
- PP2 ： PP 1に、 有機顔料 （商品名 「クロモフ夕ルイエ口一GR」 と 「クロ 05547
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モフ夕ルイエロー AGR」 ） を、 それそれ 0. 2重量％ずつ混合したもの。 （紫 外線透過防止能を有するプラスチック）
(変性ポリオレフイン）
• AD 1 ：マレイン酸変性ポリエチレン （密度 0. 92 g/cm3、 MFR 0. 9 g/1 Omi n ( 190°C)、 商品名「アドマー NB 550」、 三井化学 （株） 製）
(ポリオール）
• E VOH 1 ：エチレン'ビニルアルコール共重合体（融点 175°C、 MFR 1. 6 g/1 Omi n ( 190°C) ,商品名「エバ一ル EP— H 101」、 クラレ（株） 製）
(ポリ環状ォレフィン）
- COP 1 ： ノルボルネン系単量体の開環重合体水素添加物 （比重 1. 01、 M FR 20 g/mi n (280°C)、 ガラス転移温度（Tg) 105 °C、 商品名「ゼ ォノア 1020 R」、 日本ゼオン （株） 製）
■ COP 2 ： ノルボルネン系単量体の開環重合体水素添加物 （比重 1. 01、 M FR 27 g/mi n (280°C)、 Tg70°C、 商品名 「ゼォノア 750R」、 日本ゼオン (株) 製）
• COP 3 ：ノルボルネン系単量体の閧環重合体水素添加物 （比重 1. 01、 M FR20 g/mi n (280 °C)、 T g 136 ° 商品名「ゼォノア 1420R」、 日本ゼオン （株） 製）
• COC 1 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体 （比重 1. 03、 M FR 25 g/1 Omi n (260°C) N Tg l 05°C、 商品名 「アベル APL 6 01 1T」、 三井化学 （株） 製）
• COC 2 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体 （比重 1. 02、 M FR40 g/10mi n ( 190°C) 、 T g80°C、 商品名 「ァペル APL 65
09」、 三井化学 （株） 製）
- COC 3 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体 （比重 1. 02、 M F 40 g/1 Omi n ( 190°C) 、 T g 70 °C 商品名 「ァペル APL 80 08」、 三井化学 （株） 製） 4005547
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(ポリアミド）
• NY1 ：メ夕キシリレンジァミン一アジピン酸重縮合体 （融点 243°C、 商品 名 「MXナイロン 6001」、 三菱ガス化学 （株） 製）
(ポリエステル）
-PET 1：ポリエチレンテレフ夕レート (商品名「三井 P E T」、三井化学（株) 製）
<薬液充填プラスチックアンプルの製造 >
(実施例 1 )
2層プロ一用ダイを備えるプロ一 .フィル 'シール機を用いて、 COP 1 (ポ リ璟状ォレフイン） からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン） からなる外層と を備え、 かつ、 内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 1 OmLを充填して なる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 1 OmL)を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部の肉厚は、 内 層が 100 m、 外層が 700〃mであった。
(実施例 2)
2層プロ一用ダイを備えるブロー 'フィル ·シール機を用いて、 COP 1 (ポ リ環状ォレフイン） と PE 1 (ポリオレフイン） とを 5◦ ： 50 (重量比） の割 合で混合したプラスチヅクからなる内層と、 PP 1 (ポリオレフイン） からなる 外層とを備え、 かつ、 内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 2 OmLを充 填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプル （内容積 2 OmL) を製 造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部の肉 厚は、 内層が 100〃m、 外層が 700〃mであった。
(実施例 3 )
3層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層と、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン） からなる中間層 と、 PE 1からなる外層とを備え、 かつ、 内部に 0. 005%ニトログリセリン 水溶液 1 OmLを充填してなる、 3層構造の薬液充填プラスチヅクアンプル （内 容積 1 OmL) を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するもの であって、 胴部の肉厚は、 内層が 50 m、 中間層が 100〃m、 外層が 700 mであった。
(実施例 4)
中間層を形成するプラスチックとして、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン) 単独 に代えて、 COP 1と PE 1 (ポリオレフイン） とを 50 ： 50 (重量比） の割 合で混合したものを使用し、 アンプルの内容積を 5 mLとし、 かつ、 アンプル内 に充填する 0.005%ニトログリセリン水溶液の量を 5 mLとしたこと以外は、 実施例 3と同様にして、 3層構造の薬液充填プラスチックアンプルを製造した。
(実施例 5 )
5層ブロー用ダイを備えるプロ一 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン）からなる内層、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン） と PE 1とを 50 ： 50 (重量比） の割合で混合したプラスチックからなる中間層 （内層側） 、 CO P 1からなる中間層 （中間部） 、 COP 1と PE 1とを 50 ： 50 (重量比） の 割合で混合したプラスチヅクからなる中間層 （外層側） 、 および PE 1からなる 外層を備え、 かつ、 内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 2 OmLを充填 してなる、 5層構造の薬液充填プラスチックアンプル （内容積 2 OmL) を製造 した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部の肉厚 は、 内層が 50 im、 中間層（内層側、 中間部および外層側）が各々 100 m、 外層が 700 mであった。
(実施例 6 )
中間層 （中間部） を形成するプラスチックとして、 CQP 1 (ポリ環状ォレフ ィン） 単独に代えて、 COP 1と PE 1 (ポリオレフイン） とを 80 ： 20 (重 量比）の割合で混合したものを使用し、アンプルの内容積を 1 OmLとし、かつ、 アンプルの内部に充填する 0. 005 %ニトログリセリン水溶液の量を 10 mL としたこと以外は、 実施例 5と同様にして、 5層構造の薬液充填プラスチックァ ンプルを製造した。
<プラスチックアンプルの性能評価 >
実施例 1〜 6の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 それそれ 106 °C、 40分間の高圧蒸気滅菌を施し、 その後、 60°Cで 2週間保存して、 アンプル内 に充填された二トログリセリン水溶液における二トログリセリンの含有量を測定 した。 測定結果を、 プラスチックアンプルの層構成等とともに、 表 1に示す。 な お、 ニトログリセリンは吸収着性の高い薬剤である。
測定の結果、 いずれのアンプルについても、 2週間保存後のニトログリセリン の残存量は 9 5重量％以上であって、 ニトログリセリンのァンプルの内壁面への 吸収 ·吸着や、 アンプル外部への浸透 ·排出が十分に抑制されていることが分か つた。 すなわち、 実施例 1〜 6のアンプルは、 いずれも薬物吸収着防止能と薬物 透過防止能とが良好であった。 このことは、 実施例 1〜6のアンプルが、 いずれ もポリ環状ォレフィン層を備えることによるものと考えられる。
<表 1 >
上段：材質 中段： 樹脂の混合比率 （重量比） 下段： 層の厚み 中 間 層 容 積 内 層
； 内層側 中間部 外層側 ^ 層 (mL)
O;
実施例 1 : o ― PE1
10 O o ― 一 700 m
¾で：
： 2 3-0
実施例 2 一 一 ― PP1
20 700 m
ΡΕ1 PE1 実施例 3 一 一 10
50μπ 700 im
C0P1 + PE1
ΡΕ1
実施例 4 ― (50:50) ― PE1
5 50 m 700 //m 実施例 実施例 3
Figure imgf000025_0001
<薬液充填プラスチックアンプルの製造 >
(実施例 7 )
3層ブロー用ダイを備えるプロ一 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層と、 EVOH1 (ポリオ一ル） からなる中間層と、 P E 1からなる外層とを備え、 かつ、 内部に 0. 1%トリブトファン水溶液 10m Lを充填してなる、 3層構造の薬液充填プラスチヅクアンプル（内容積 1 OmL) を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部 の肉厚は、 内層が 50 zm、 中間層が 100〃m、 外層が 700 /mであった。
(実施例 8)
5層プロ一用ダイを備えるプロ一'フィル ·シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層、 AD1 (変性ポリオレフイン） からなる中間層 （内 層側） 、 EVOH1 (ポリオール） からなる中間層 （中間部） 、 AD 1からなる 中間層 （外層側） 、 および: PE 1からなる外層を備え、 かつ、 内部に 0. 1%ト リブトファン水溶液 5mLを充填してなる、 5層構造の薬液充填ブラスチヅクァ ンプル （内容積 5mL) を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有 するものであって、 胴部の肉厚は、 内層が 50 111、 中間層 （内層側および外層 側） が各々 10 zm、 中間層 （中間部） が 100〃m、 外層が 700〃mであつ た。
(実施例 9 )
4層ブロー用ダイを備えるプロ一' フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層、 PE3 (酸素バリア性プラスチヅク） からなる中間 層 （内層側） 、 EVOH1 (ポリオ一ル） からなる中間層 （外層側） 、 および P E 1からなる外層を備え、 かつ、 内部に 0. 1%トリブトファン水溶液 1 OmL を充填してなる、 4層構造の薬液充填プラスチックアンプル （内容積 1 OmL) を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部 の肉厚は、 内層が 50〃m、 中間層 （内層側および外層側） が各々 100〃m、 外層が 60 O zmであった。
<プラスチックアンプルの性能評価 >
実施例 7〜 9の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 それぞれ 106 °C、 4 0分間の高圧蒸気滅菌を施し、 その後、 6 0 °Cで 2週間保存して、 アンプル内 に充填されたトリプトファン水溶液におけるトリプトファンの含有量を測定した。 測定結果を、 プラスチックアンプルの層構成等とともに、 表 2に示す。 なお、 ト リブトフアンは易酸化性の薬剤である o .
測定の結果、 いずれのアンプルについても、 2週間保存後のトリプトファンの 残存量は 9 5重量％以上であって、 トリブトファンの酸化劣化が十分に抑制され ていることが分かった。 すなわち、 実施例 7 ~ 9のアンプルは、 いずれもガス透 過防止能 (ガスバリア性、 特に酸素バリァ性) と薬物透過防止能とが良好である ことが分かった。 このことは、 実施例 7〜 9のアンプルが、 いずれもポリオール 層を備えることによるものと考えられる。
く薬液充填プラスチヅクアンプルの製造 >
(実施例 1 0 )
3層プロ一用ダイを備えるプロ一 ' フィル 'シール機を用いて、 P E 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層と、 C O P 1 (ポリ環状ォレフィン） からなる中間層 と、 P E 2 (紫外線バリア性プラスチック） からなる外層とを備え、 かつ、 内部 に 0 . 0 5 %ビタミン B 2水溶液 1 O mLを充填してなる、 3層構造の薬液充填 プラスチックアンプル （内容積 1 O mL ) を製造した。 このアンプル 1 0は、 図 1に示す形状を有するものであって、 胴部の肉厚は、 内層が 5 0 z m、 中間層が 1 0 0〃m、 外層が 7 0 0〃mであった。
<プラスチックアンプルの性能評価 >
実施例 1 0の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 1 0 6 ° 4 0分間の 高圧蒸気滅菌を施し、 その後、 6 0 °Cで 2週間保存して、 アンプル内に充填され たビタミン B 2水溶液におけるビタミン B 2の含有量を測定した。 なお、 ビ夕ミ ン B 2は光劣化性の薬剤である。
測定の結果、 2週間保存後のビタミン B 2の残存量は 9 5重量％以上であって、 その光劣化は十分に抑制されていることが分かつた。 すなわち、 実施例 1 0のァ ンプルは光線透過防止能 （光線バリア性） が良好であることが分かった。 このこ とは、 実施例 1 0のアンプルが、 着色剤 （有機顔料） を配合してなる層を備える ことによるものと考えられる。 また、 外層に含まれる顔料の、 ビタミン B 2水溶液中への溶出も十分に抑制さ れていることが分かった。 このことは、 着色剤 （有機顔料） を配合してなる層の 内側にポリ環状ォレフィン層を備えることによるものと考えられる。
く薬液充填プラスチヅクアンプルの製造 >
(実施例 11 )
5層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル · シール機を用いて、 PE 1 (ポリ ォレフィン） からなる内層、 AD1 (変性ポリオレフイン） からなる中間層 （内 層側） 、 NY1 (ポリアミド；メタキシリレンジァミン一アジピン酸重縮合体） からなる中間層（中間部）、 AD 1からなる中間層（外層側）、 および PP 2 (紫 外線バリア性プラスチック） からなる外層を備え、 かつ、 内部に 400 IU/m Lのバルチミン酸レチノ一ル可溶化液 2mLを充填してなる、 5層構造の薬液充 填プラスチックアンプル （内容積 2mL) を製造した。 このアンプル 10は、 図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50〃m、中間層（内 層側および外層側） が各々10〃m、 中間層 （中間部） が 100 m、 外層が 7 00 mであった。
<プラスチヅクアンプルの性能評価 >
実施例 11の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 106°C、 40分間の 高圧蒸気滅菌を施し、 その後、 60°C、 60%RHで 2週間保存して、 アンプル 内に充填されたパルチミン酸レチノール可溶化液におけるパルチミン酸レチノ一 ルの含有量を測定した。 なお、 パルミチン酸レチノ一ルは易酸化性および光劣化 性の薬剤である。
測定の結果、 2週間保存後のパルチミン酸レチノールの残存量は 95重量％以 上であって、その酸ィ匕劣化および光劣化は十分に抑制されていることがわかった。 すなわち、 実施例 11のアンプルはガス透過防止能 （ガスバリア性、 特に酸素バ リア性） や光線透過防止能 (光線バリア性) が良好であることが分かった。 この ことは、 実施例 11のアンプルが、 ポリアミド層と、 着色剤 （有機顔料） を配合 してなる層とを備えることによるものと考えられる。
また、 外層に含まれる顔料の、 パルチミン酸レチノール可溶化液中への溶出も 十分に抑制されていることが分かった。 このことは、 着色剤 （有機顔料） を配合 してなる層の内側にポリアミド層を備えることによるものと考えられる。
なお、 実施例 7〜1 1で得られたプラスチックアンプルの層構成等について、 表 2にまとめて示す。
<表 2 >
上段： 材質 中段： 樹脂の混合比率 （重量比） 下段： 層 中 間 層 谷 m 内 層 外 層
内層側 中間部 外層側 (mL)
PE1 EVOH1 PE1 実施例 7 10
50 im 100 im 700 μνη
PE1 AD1 EVOH1 AD1 PE1 実施例 8 5
50 m 10 / m ^00μ 10 zm 700 m
PE1 PE3 EVOH1 PE1 実施例 9 10
50βπ\ 100 /m 100〃 m 600 /m
ΡΕ1 COP1 PE2 実施例 10 10
50 //m 100〃m 700〃m
PE1 AD1 NY1 AD1 PP2 実施例 11 2
50 / m 10//m 100 m 10jum 500 m
く薬液充填プラスチックアンプルの製造 >
(実施例 12 )
2層ブロー用ダイを備えるプロ一 .フィル ' シール機を用いて、 COP 2 (ポ リ環状ォレフイン） からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン） からなる外層と を備え、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填 プラスチヅクアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体であ つて、 胴部の肉厚は、 内層が 200 m、 外層が 500 /mであった。
(実施例 13 )
2層プロ—用ダイを備えるブロー .フィル .シール機を用いて、 COP 2 (ポ リ環状ォレフィン） からなる内層と、 COP 3 (ポリ環状ォレフィン） からなる 外層とを備え、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬 液充填プラスチヅクアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連 体であって、 胴部の肉厚は、 内層が 200 m、 外層が 500〃mであった。
(実施例 14 )
2層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 1 (ポ リ環状ォレフイン） からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン） からなる外層と を備え、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填 プラスチックアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体であ つて、 胴部の肉厚は、 内層が 200^πι、 外層が 500 mであった。
(実施例 15 )
2層プロ一用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 2 (ポ リ環状ォレフイン） からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン） からなる外層と を備え、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填 プラスチックアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体であ つて、 胴部の肉厚は、 内層が 200〃m、 外層が 5◦ 0〃mであった。
(実施例 16 )
2層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 3 (ポ リ環状ォレフィン） からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン） からなる外層と を備え、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填 プラスチックアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体であ つて、 胴部の肉厚は、 内層が200〃111、 外層が 500〃mであった。
(比較例 1 )
ブロー -フィル 'シール機を用いて、 COP 3 (ポリ環状ォレフィン、 Tgl 36°C) からなり、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 単層構造 のプラスチックアンプルを製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体で あって、 胴部の肉厚は 8◦ 0 zmであった。
(参考例 1 )
プロ一 'フィル 'シール機を用いて、 COP 2 (ポリ環状ォレフィン、 Tg7 0°C) からなり、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 単層構造の プラスチックアンプル 18を製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連体 であって、 胴部の肉厚は 800〃mであった。
(参考例 2)
プロ— .フィル .シール機を用いて、 COC 1 (ポリ環状ォレフィン、 Tgl 05°C) からなり、 かつ、 内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 単層構造 のプラスチックアンプル 18を製造した。 このアンプル 18は、 図 2に示す 5連 体であって、 胴部の肉厚は 800〃mであった。
<プラスチックアンプルの性能評価 >
上記実施例 12〜16、 比較例 1および参考例 1〜2で得られたプラスチック アンプルについて、 液漏れの有無を目視で確認した。 その結果、 内層を形成する プラスチックがポリ環状ォレフィンであって、 かつ、 そのガラス転移温度（Tg) が 110°C以下である実施例 12〜 16では、 50本のアンプル （ 5連体のアン プル 10個分） の全てにおいて、 液漏れを検出しなかった。 これに対し、 比較例 1では、 50本のアンプルの 8割にあたる 40本のアンプルで、 液漏れが検出さ ^^ノ ο
なお、 参考例 1および 2に示すように、 プラスチヅクアンプルは、 1種のポリ 環状ォレフィンからなる単層体として、 実用に供することもできる。 この場合に おいて、 アンプル全体を形成するポリ環状ォレフインには、 ガラス転移温度が 1 1 o°c以下であるものを用いるのが好ましい。 ポリ環状ォレフィンのガラス転移 P T/JP2004/005547
31
温度は、好ましくは 60〜105°Cであり、より好ましくは 60〜80°Cである。 実施例 12〜16、 比較例 1および参考例 1~2で得られたプラスチックアン プルの層構成等について、 表 3にまとめて示す。
<表 3 > 上段： 材質 （ガラス転移温度 °c) 下段： 層の厚み
内 層 容 積
外 (mL)
COP2 (70。C) PE1
実施例 12 10
200 /m 500 m
COP2 (70°C) COP3 (70°C)
実施例 13 10
200〃m 500 m
COC1 (105°C) PE1
実施例 14 10
200 /m 500〃m
COC2 (70°C) PE1
実施例 15 10
200 m 500 jum
COC3 (70°C) PE1
実施例 16 10
200 m 500 m
COP3 (136°C)
比較例 1 10
800 i m
COP2 (70°C)
参考例 1 10
800〃 m
COC1 (105°C)
参考例 2 10
800 m
産業上の利用可能性
以上のように、 この発明は、 易酸化薬剤、 光劣化性薬剤、 吸収着製薬剤等を、 無菌的にかつ安定して保管、 保存するためのプラスチックアンプルとして利用す ることができ、 さらに、 かかるプラスチックアンプルの製造に適用することがで きる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 可撓性を有する容器本体部と、 当該容器本体部の口部を封止する融着部 と、 当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを備える、 薬液を充填 してなるプラスチヅクアンプルであって、
上記容器本体部、 融着部および把持部が、 2以上の層を備える筒状のパリソン を用いて一体的に成形してなるものであり、
上記容器本体部が、 上記パリソンを割り型で挟んで成形し、 その内部に薬液を 充填してから口部を封止してなるものであり、 かつ、
上記パリソンの少なくとも 1層が、 ガス透過防止能、 水蒸気透過防止能、 光線 透過防止能、 薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少 なくとも 1種の特性を有する機能性層である
ことを特徴とする薬液充填ブラスチックアンプル。
2 . 上記パリソンの最内層が、 ポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを 含む樹脂より形成される請求項 1に記載の薬液充填プラスチヅクアンプル。
3 . 上記パリソンの最内層を除く少なくとも 1層が、 着色剤、 紫外線吸収剤 および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配合してなる 層であり、 かつ当該層よりも内側の層が、 薬物透過防止能を有する層である請求 項 1に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。
4 . 上記機能性層がポリアミド層を含むものである請求項 1に記載の薬液充 填プラスチヅクアンプル。
5 . 上記機能性層がポリオール層を含むものである請求項 1に記載の薬液充 填プラスチックアンプル。
6 . 上記機能性層がポリエステル層を含むものである請求項 1に記載の薬液 充填プラスチックァンプル。
7 . 上記機能性層がポリ環状ォレフィン層を含むものである請求項 1に記載 の薬液充填プラスチックアンプル。
8 . 少なくとも最内層が、 ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフ インを用いたものである請求項 7に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。
9 . 上記ポリ環状ォレフィンのガラス転移温度が 6 0〜1 0 5 °Cである請求 項 8に記載の薬液充填プラスチックアンプル。
1 0 . ガラス転移温度が 1 1 o °c以下のポリ環状ォレフィンを用いてなる最 内層と、 ガラス転移温度が 1 1 o °cを超えるボリ環状ォレフィンを含む層と、 を 備える請求項 8に記載の薬液充填プラスチヅクアンプル。
1 1 . 折り切り可能な薄肉部で連結された複数のアンプルの連結体である請 求項 8に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。
1 2 . 上記機能性層が、 水蒸気透過防止能と薬物吸収着防止能とを有する層 であり、 かつ、 内容量が 0 . 5〜2 O mLである請求項 1に記載の薬液充填ブラ スチックアンプル。
1 3 . 2以上の層を備え、 その少なくとも 1の層がガス透過防止能、 水蒸気 透過防止能、 光線透過防止能、 薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる 群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層である筒状のパリソンを、 容器本体部成形用の下方割り型で挟み、 その内部に空洞を形成することによって 容器本体部を成形した後、
当該容器本体部に薬液を充填し、 次いで、
当該容器本体部の口部を上方割り型で挟んで、 当該口部を封止する融着部と、 当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを成形する
ことを特徴とする薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。
1 4 . 上記パリソンとして、 その最内層がポリオレフインまたはポリ環状ォ レフインを含む樹脂より形成されるものを用いる請求項 1 3に記載の薬液充填プ ラスチックアンプルの製造方法。
1 5 . 上記パリソンとして、 その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、 紫 外線吸収剤および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配 合してなる層であり、 かつ当該層よりも内側の層が薬物透過防止能を有する層で あるものを用いる請求項 1 3に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。
1 6 . 上記パリソンとして、 その最内層が、 ガラス転移温度 1 1 0 °C以下の ポリ環状ォレフインより形成されるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填プ ラスチックアンプルの製造方法。
1 7 . 上記パリソンとして、 その最内層が、 ガラス転移温度 6 0〜1 0 5 °C のポリ環状ォレフインより形成されるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填 プラスチックアンプルの製造方法。
1 8 . 上記パリソンとして、 ガラス転移温度 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフ ィンより形成される最内層と、 ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレ フィンより形成される層と、 を備えるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填 プラスチックアンプルの製造方法。
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