Abgabesystem auf Basis eines Stärke-Netzwerks
Die Erfindung beschreibt Systeme auf Basis von Stärke-Netzwerken, welche einen Wirkstoff in kontrollierter Art und Weise abgeben und gleichzeitig einen guten Schutz des Wirkstoffs bieten, insbesondere als Sauerstoff-Barriere, wobei die Abgabecharakteristik durch adaequate Einstellung der Netzwerkdichte des Stärke-Netzwerks in einem weiten Bereich an spezifische Erfordernisse angepasst werden können.
Abgabesysteme basierend auf Stärke sind in US β'010'717 und US 6'376'219 B1 beschreiben. Dabei werden Pulver enthaltend verschiedene Anteile an Short und Long Chain Amylose mit dem Wirkstoff gemischt und mittels Kompression zu Tabletten verarbeitet. Die Abgabecharakteristik dieser Abgabesysteme kann nur in einem beschränkten Bereich durch die Wahl des Verhältnisses A von Short Chain Amylose zu Long Chain Amylose eingestellt werden, wobei A durch die Wahl der Enzyme und die Reihenfolge der Anwendung dieser Enzyme auf bestimmte Stärke-Typen bestimmt wird. Die Abgabe des Wirkstoffes in diesen Systemen wird einerseits durch eine teilweise Löslichkeit der Tabletten sowie anderseits durch dessen Quellung bestimmt. Weiter be- einflusst auch die Erosion der Tablette im Magen/Darm die Abgabecharakteristk.
Die vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, Abgabesysteme auf Basis von Stärke mit einem weiten Spielraum bezüglich der Abgabecharakteristik herzustellen, welche gleichzeitig als Barriere, insbesondere als Sauerstoffbarriere wirken.
Die Aufgabe konnte gelöst werden, indem basierend auf Kombinationen von vorliegender Stärke (VS) und netzwerkfähiger Stärke (NS) Stärke-Netzwerke entwickelt wurden, die in Wasser und im Magen praktisch vollständig unlöslich sind, infolge des hohen RS- Werts nur sehr beschränkt abgebaut werden und einen reproduzierbar einstellbaren Quellgrad aufweisen. Durch die Einstellung des Quellgrades kann die Abgabecharakteristik in einem weiten Bereich definiert eingestellt werden, wodurch sich je nach Anwendung definierte Freisetzungszeiten erhalten lassen.
Da die eingesetzten Netzwerke praktisch vollständig unlöslich sind, nicht bis nur geringfügig im Magen/Darm abgebaut werden und auch im gequollenen Zustand genügend Festigkeit aufweisen, sodass die Erosion der Netzwerke im Magen/Darm vernachlässigbar ist, sind die entsprechenden Abgabesysteme relativ einfach und kann die Abgabecharakteristik durch den eingestellten Quellgrad und die Geometrie des Systems präzise reguliert sowie auch mathematisch gut beschrieben werden.
Der die Abgabecharakteristik bestimmende Quellgrad der Netzwerke wird durch die Netzwerkdichte eingestellt. Die Netzwerkdichte ist abhängig vom Verhältnis von VS zu NS, von der Art der eingesetzten NS und vom Wassergehalt der Mischung von VS und NS während der Bildung der Netzwerke. Findet die Bildung des Netzwerks bei hohem Wassergehalt statt (um 90%), resultiert ein hoher Quellgrad, das Netzwerk weist einen tiefen RS-Wert von deutlich unterhalb 5% auf und die mechanische Festigkeit im gequollenen Zustand ist sehr gering. Ein in dem Netzwerk enthaltender Wirkstoff wird sehr schnell abgegeben, innerhalb von ca. 1-2 Stunden ist rund 80% des Wirkstoffs freigesetzt.
In der Praxis werden jedoch Systeme benötigt, die den Wirkstoff während einem wesentlich längeren Zeitraum abgeben (80% nach 10h beispielsweise). Hierfür werden deutlich tiefere Quellgrade benötigt, die erfindungsgemäss durch Bildung des Netzwerks bei Wassergehalten < 70%, insbesondere < 60%, noch bevorzugter < 50% am bevorzugtesten < 40% erhalten werden.
Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk während der Bildung des Stärke-Netzwerk einen Wassergehalt im Bereich von 5 - 80%, vorzugsweise von 10 - 70%, insbesondere von 13 - 60%, noch bevorzugter von 16 - 50%, am bevorzugtesten von 18 - 40% aufweist. Je tiefer der Wassergehalt während der Bildung des Netzwerks, umso tiefer ist der resultierende Quellgrad und umso langsamer wird der Wirkstoff freigesetzt.
Bei tiefen Quellgraden ist der Zutritt von Amylasen in die Matrix erschwert, sodass die Hydrolyse bei tiefen Quellgraden, wie sie insbesondere beim Einsatz von SCA erhalten
werden können. Daher erfolgt der Angriff der Amylasen im Verdauungstrakt primär von der Oberfläche her und werden somit tiefe Hydrolyseraten erhalten. Ein wesentlicher Mangel von bisherigen Controlled Release Systemen auf Basis von Stärke besteht darin, dass die Stärke im Verdauungstrakt relativ schnell abgebaut wird und somit eine unerwünschte beschleunigte Freisetzung geschieht. Dieser Nachteil kann mit der vorliegenden Erfindung behoben werden. Eine Matrixtablette mit von einer Dicke von 4mm und einem Druchmesser von 5mm wurde innerhalb von 10h nur zu einem Anteil von 20% hydrolysiert, wobei die hydrolysierten Bereiche primär diejenigen Anteile der Matrixtablette betraf, die den Wirkstoff bereits abgegeben hatten und die dabei entstandenen Leerräume die Eindiffusion von Amylasen ermöglichten.
Die Herstellung von Stärke-Netzwerken bei tiefen Wassergehalten stellt entsprechende Anforderungen an das Herstellungsverfahren und an die Auswahl von VS und NS.
Es hat sich gezeigt, dass mit sinkendem Polymerisationsgrad DPn der NS der Wassergehalt während der Bildung des Netzwerks reduziert werden kann. NS mit hohem DPn kristallisiert bereits bei hohen Wassergehalten und bei hohen Temperaturen. Hohe Temperaturen sind jedoch ebenso unerwünscht, wie hohe Wassergehalte, da die meisten Wirkstoffe thermisch nicht zu sehr beansprucht werden dürfen, während die einfachste Methode zur Einbringung des Wirkstoffs darin besteht, dass der Wirkstoff in der Mischung von VS und NS bereits enthalten ist. Andernfalls ist eine nachträgliches Beladen notwendig, was vergleichsweise kompliziert ist.
Ausserdem kann die Temperatur der Kristallisation der NS, wobei sich in der Wechselwirkung mit VS Netzwerke ausbilden, gesenkt werden, wenn die NS in Lösung vorgängig zu hohen Temperaturen hin erhitzt worden ist, beispielsweise auf 160°C und höher. Durch eine solche Verfahrensmassnahme sowie durch die Auswahl von VS mit tiefem DPn im Bereich von 7 - 100, vorzugsweise von 7 - 50, noch bevorzugter von 7 - 30, insbesondere von 7 - 25, am bevorzugtesten von 7 - 20 ist es möglich, Netzwerke bei tiefen Wassergehalten und bei tiefen Temperaturen zu erhalten, welche die gewünschte Abgabecharakteristik ermöglichen. NS mit DPn im Bereich von 20 - 30 kann einfach durch Entzweigung von Waxy-Stärken erhalten werden.
NS mit höherem DPn kann nur in geringen Konzentrationen eingesetzt werden und benötigt ausserdem eine spezifische Vorbehandlung, wobei VS und NS durch intensive Mischung bei hohen Schergeschwindigkeiten molekulardispers gemischt werden.
Vorliegende Stärke (VS)
Als vorliegende Stärke kann grundsätzlich eine beliebige Stärke oder ein Mehl in einem beliebigen Zustand, sowie physikalisch und/oder chemisch modifiziert dem Verfahren zugeführt werden.
Beispiele für vorliegende Stärken oder Mehle sind folgenden Ursprungs: Getreide wie Mais, Reis, Weizen, Roggen, Gerste, Hirse, Hafer, Dinkel etc.; Wurzeln und Knollen wie Kartoffel, Süsskartoffel, Tapioka (Cassava), Maranta (Arrowroot) etc.; Hülsenfrüchte und Samen wie Bohnen, Erbsen, Mungo, Lotus etc.. Daneben kommen auch Stärken und Mehle anderen Ursprungs in Frage wie beispielsweise Sago, Yams etc.. Ausserdem kann auch Glycogen eingesetzt werden.
Die vorliegenden Stärken können durch Züchtung oder gentechnische Methoden verändert worden sein wie beispielsweise Waxy-Mais, Waxy-Reis, Waxy-Kartoffel, hocha- mylosehaltiger Mais, indica Reis, japonica Reis et., sie können durch chemische Verfahren verändert worden sein wie beispielsweise durch Säure-Konvertierung, Pyrokon- vertierung, Vernetzung, Acetylierung, Hydroxyethylierung, Hydroxypropylierung, Phosphorylierung, Graft-Reaktionen, Reaktionen mit Amylasen et., sie können in nativer Form eingesetzt werden oder durch physikalische Verfahren verändert worden sein wie beispielsweise durch Gelatinisierung (teilweise bis vollständig), Plastifizierung, Inhibierung et, oder sie können durch eine Kombination von Züchtung, genetische Methoden, chemische und physikalische Verfahren verändert worden sein.
Von besonderem Interesse sind sind dünnkochende Stärken, kaltwasserlösliche Stärken, pregelatinisierte Stärken, hydroxypropyiierte Stärken, oxidierte Stärken, acetylierte Stärken, Dextrine, Maltodextrine, limit-Dextrine, Oligosaccharide, kationische Stärken, Stärkeether, durch Fraktionierung erhaltene Stärken, sowie Stärken mit einem Dextro- seaequivalent DE < 20, vorzugsweise < 15.
Von besonderem Interesse sind vorliegende Stärken, deren Amylopektin-Fraktion eine mittlere Kettenlänge CL von mindestens 20, vorzugsweise von mindestens 22, noch bevorzugter von mindestens 24, am bevorzugtesten von mindestens 26 aufweisen.
Weiter sind von besonderem Interesse vorliegende Stärken, deren Amylopektin- Fraktion einen Blue Value (BV) von mindestens 0.10, vorzugsweise von mindestens 0.13, noch bevorzugter von mindestens 0.16, am bevorzugtesten von mindestens 0.18 aufweisen.
Ebenfalls sind von besonderem Interesse vorliegende Stärken, deren Amylopektin- Fraktion eine Jod-Affinität (IA) in g/100g von mindestens 0.4, vorzugsweise von mindestens 0.6, noch bevorzugter von mindestens 0.8, am bevorzugtesten von mindestens 1.0 aufweisen.
Bezüglich des Molekulargewichts Mw (Gewichtsmittel) von vorliegenden Stärken sind von besonderem Interesse Stärken mit einem Gewichtsmittel von mehr als 10'000g/mol, vorzugsweise von mehr als 50'000g/mol, noch bevorzugter von mehr als 100'000g/mol, am bevorzugtesten von mehr als 500'000g/mol.
Vorliegende Stärken werden beispielsweise in Pulverform eingesetzt, grundsätzlich sind sämtliche Aufbereitungsformen einsetzbar, beispielsweise auch sprühgetrocknete Formen, Drum-dried-Formen, Granulate, Pellets und dergleichen. Als vorliegende Stärke können auch Mischungen verschiedener vorliegender Stärken eingesetzt werden.
Netzwerkfähige Stärke (NS)
Verschiedene Typen von netzwerkfähiger Stärke lassen sich wie folgt charakterisieren:
1. Entsprechend einer ersten Definition kann eine NS eine Stärke oder ein Mehl beliebigen Ursprungs sein, welche unter geeigneten Bedingungen Gele bzw. Netzwerke bilden können. Davon ausgenommen sind Gele wie reine Amylopektin-Gele, die sehr lange Gelierungszeiten (Tage bis Wochen) benötigen und dann nur sehr schwache Gele bil-
den. Bevorzugt sind Stärken welche mittlere bis starke Gele bilden. Die Gelierfähigkeit von Stärken kann beispielsweise durch Säure-Hydrolyse verstärkt werden (acid thinned starches).
1A. Eine Gruppe von Stärken, die dieser Anforderung genügen, sind native oder modifizierte Stärken mit einem Amylosegehalt von > 15%, vorzugsweise von > 20%, noch bevorzugter von > 30%, insbesondere von > 40%, am bevorzugtesten von > 50%. Ganz besonders geeignet sind beispielsweise hochamylosehaltige Stärken, insbesondere hochamylosehaltige Maisstärken, die einen Amylosegehalt bis nahezu 100% aufweisen können, Erbsenstärken mit Amylosegehalten von mehr als 25% sowie Amylosen beliebigen Ursprungs. NS mit hohen Amylosegehalten können vorzugsweise im pregelatini- sierten oder sprühgetrockneten Zustand eingesetzt werden.
1 B. Eine weitere Gruppe von NS, kann durch chemischen und/oder enzymatischen Abbau, insbesondere durch Entzweigung erhalten werden. Für den enzymatischen Abbau von Stärken können beispielsweise Amylasen, wie D-Amylase, d-Amylase, Glucoamy- lase, D-Glucosidase, exo-D-Glucanase, Cyclomalto-dextrin, Glucanotransferase, Pullu- lanase, Isoamylase, Amylo-1 ,6-Glucosidase oder eine Kombination dieser Amylasen eingesetzt werden. Zur Entzweigung eignet sich insbesondere Pullulanase, beispielsweise Promozyme von Novozyme.
Als Ausgangsstoffe für den Abbau kann grundlegend irgendeine VS eingesetzt werden, vorzugsweise werden hierfür NS entsprechend einer der hier aufgeführten Gruppen eingesetzt oder Dextrine, insbesondere Maltodextrine, wobei die Dextrine und Malto- dextrine aus irgendeiner VS oder NS erhalten wurden. Ein Beispiel von chemischem, nicht-enzymatischem Abbau von Stärken ist die Hydrolyse mittels Säuren wie etwa Salzsäure.
Die Stärken der Gruppe 1 B können vorgängig chemisch und/oder enzymatisch abgebaut, d.h. auf eine vorteilhafte Struktur eingestellt werden. Sie können dann in diesem Zustand für ein Verfahren zur Herstellung eines Vorprodukts oder eines Endprodukts basierend auf Stärke-Gel eingesetzt werden. Alternativ besteht auch die Möglichkeit, dass ein gezielter chemischer und/oder enzymatischer Abbau während der Aufberei-
tung zu einem Vorprodukt oder Endprodukt durchgeführt wird. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil dann mit günstigeren Rohstoffen gearbeitet werden kann und spezifische vorteilhafte Abbauprodukte optimiert für eine spezifische Anwendung eingestellt werden können.
2. Eine weitere Definition von NS bezieht sich auf deren Verzweigungsgrad Q und die Grosse der NS, wobei der Verzweigungsgrad < 0.01, vorzugsweise < 0.005, noch bevorzugter < 0.002 am bevorzugtesten < 0.001 , insbesondere < 0.0001 ist; und/oder der Staudingerindex in ml/g im Bereich von 5 - 100, vorzugsweise von 6 - 70, insbesondere von 7 - 50, am bevorzugtesten von 7 - 30, am insbesondersten von 7 - 20 liegt.
3. Eine nächste Gruppe von NS weist Verzweigungsgrade von < 0.01 , vorzugsweise < 0.005, noch bevorzugter < 0.002 am bevorzugtesten < 0.001 , insbesondere < 0.0001 auf, wobei bezüglich des Molekulargewichts bzw. Polymerisationsgrades folgende Typen von NS unterschieden werden:
3A. Niedermolekulare NS (NNS): Als NNS werden kurzkettige Stärken bezeichnet, die nach erfolgter Lösung kristallisieren können. Sie können teilweise verzweigt sein oder vorwiegend linear (short chain amylose) sein. Sie können in Anwesenheit von höhermolekularen Stärken, die sowohl nicht netzwerkfähig, als auch netzwerkfähig sein können, durch Heterokristallisation Netzwerke bilden. Bezüglich dieses Typs von niedermolekularer NS sind Stärken von Interesse, die eine mittlere Kettenlänge CL oder einen mittleren Polymerisationsgrad DPn im Bereich von 7 - 100, vorzugsweise von 7 - 70, noch bevorzugter von 7 - 50, insbesondere von 7 - 30, am bevorzugtesten von 7 - 25, am insbesondersten von 7 - 20 aufweisen.
NNS kann beispielsweise durch chemische und/oder enzymatische Entzweigung von VS, insbesondere von aus VS abgeleiteten Dextrinen oder Maltodextrinen erhalten werden, wobei die VS einen Amylose-Gehalt von < 25%, vorzugsweise < 20%, noch bevorzugter < 15%, insbesondere < 10%, am bevorzugtesten < 5% (Waxy-Stärken) aufweist. Typischerweise werden hierzu Kartoffel-Stärken, Tapioka-Stärken und Waxy- Stärken (z.B. Waxy-Mais, Waxy-Kartoffel, Waxy-Reis) als Ausgangsstoffe eingesetzt. Weitere Beispiele sind lineare Dextrine, Amylodextrine, Nägeli Dextrine.
3B. Mittelmolekulare NS (MNS): Als MNS werden vorwiegend lineare Stärken bezeichnet, die sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden können, sie weisen mittlere Polymerisationsgrade DPn im Bereich von etwa 100 - 300 auf.
MNS kann beispielsweise durch enzymatische Enzweigung von VS, insbesondere von aus VS abgeleiteten Dextrinen oder Maltodextrinen erhalten werden.
SC: Hochmolekulare NS (HNS): Als HNS werden vorwiegend lineare Stärken bezeichnet, die sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden können, sie weisen mittlere Polymerisationsgrade DPn im Bereich oberhalb von etwa 300 auf.
Die Unterscheidung zwischen NNS, MNS und HNS ist bezüglich der Eigenschaften der auf diesen Komponenten basierenden Stärke-Netzwerk und hinsichtlich der Verarbeitung von Bedeutung. NNS kann auch bei tiefen Weichmachergehalten und tiefen Temperaturen Netzwerke bilden, MNS bei mittleren Weichmachergehalten und mittleren Temperaturen, während HNS vergleichsweise höhere Weichmachergehalte und höhere Temperaturen benötigt.
4. NS kann andererseits dadurch charakterisiert werden, dass die Makromoleküle lineare Anteile enthalten, wobei diese linearen Anteile Haupt- oder Seitenketten sein können mit mittleren Polymerisationsgraden DPn > 30, vorzugsweise > 50, am bevorzugtesten > 80, insbesondere > 100, am insbesondersten > 140. Dies ist gleichbedeutend mit der Bedingung dass die mittlere Kettenlänge CL > 30, vorzugsweise > 50, am bevorzugtesten > 80, insbesondere > 100, am insbesondersten > 140 ist.
5. Ausserdem kann eine weitere Gruppe von NS durch Fraktionierung von Amylose- Amylopektin-Mischungen erhalten werden, beispielsweise durch Fraktionierung mittels differentieller Alkoholfällung, wobei die Amylose- und die intermediate Fraktion als netzwerkfähige Stärke eingesetzt werden kann.
Erfindungsgemäss werden als NS solche Stärken bezeichnet, welche mindestens eine der Bedingungen 1 - 5 erfüllen. Dabei sind physikalisch und/oder chemisch und/oder enzymatisch modifizierte Stärken, abgeleitete von den NS der Gruppen 1 bis 5 miteingeschlossen. Als netzwerkfähige Stärke werden auch Mischungen bezeichnet, wobei deren Komponenten und/oder die Mischung mindestens eine der obigen Bedingungen erfüllen.
Es wird darauf hingewiesen, dass in bestimmten Fällen VS und NS stofflich identisch sein können, da im Prinzip jede NS auch als NS verwendet werden kann. Der Unterschied zwischen VS und NS ist daher nicht in allen Fällen stofflicher Art, vielmehr müssen die Begriffe auch in Zusammenhang mit dem Verfahren definiert werden. NS wird in einer Weise behandelt, dass deren Potential zur Bildung von Netzwerken optimal freigesetzt wird, während dies bei VS nicht der Fall sein muss.
Abkürzungen
VS: Vorliegende Stärke; grundsätzlich kann als VS irgendeine Stärke verwendet werden
NS: Netzwerkfähige Stärke; es gibt verschiedenen Typen von NS, wobei die spezifische Auswahl von der spezifischen Anwendung und von dem gewählten Verfahren abhänig ist
NNS: NS mit niederem DPn im Bereich von 10 - 100; NNS kann alleine keine Stärke- Netzwerke bilden, nur in Kombination mit anderen Stärken von höherem Polymerisationsgrad. Netzwerke bestehend aus solchen Mischungen können bei niederen Weichmachergehalten und tiefen Temperaturen noch gebildet werden
MNS: NS mit mittlerem DPn im Bereich von 100 - 300; MNS kann sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Stärke-Netzwerke bilden. Mischungen von MNS und VS können bei mittleren Weichmachergehalten und mittleren Temperaturen Netzwerke bilden
HNS: NS mit hohem DPn oberhalb von 300; HNS kann sowohl alleine als auch in
Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden. Mischungen von MNS und VS können bei hohen Weichmachergehalten und hohen Temperaturen Netzwerke bilden
NSF: Netzwerkfähiges Stärke-Fluid; Schmelze oder Lösung enthaltend eine Stärke oder eine Stärke-Mischung sowie Weichmacher; kann unter geeigneten Bedingungen nachfolgend als Stärke-Netzwerk erhalten werden. Meist weist ein NSF mindestens eine VS, sowie mindestens eine NS auf, kann jedoch auch nur mindestens eine NS enthalten.
Beispiel
Eine molekulardisperse Mischung von plastifizierter Kartoffelstärke (VS) wurde mittels eines Brabender Kneters bei Temperaturen um 85°C erhalten, indem ein Anteil an SCA (NS) von 10% in Form einer Lösung der plastifizierten VS zugemischt wurde. In diese Mischung wurde als Wirkstoff ein Anteil an Coffein von 10% (CR1) und von 30% (CR2) zugegeben und homogen verteilt. In einer Pressplatte wurde von dem Compound ein Film von 2mm Dicke hergestellt, der bei CR1 einen Wassergehalt von 44%, bei CR2 einen Wassergehalt von 39% aufwies. Von Plättchen von 1cmx1cm dieser Filme wurde die Freisetzungskinetik bestimmt. Die erhaltenen Resultate sind Darstellung 1 und 2 wiedergegeben. Im untersuchten Zeitraum wurde nach der Anfahrphase eine Freisetzung etwa von nullter Ordnung erhalten.