WO2004039796A1 - Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren - Google Patents

Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren Download PDF

Info

Publication number
WO2004039796A1
WO2004039796A1 PCT/EP2003/011452 EP0311452W WO2004039796A1 WO 2004039796 A1 WO2004039796 A1 WO 2004039796A1 EP 0311452 W EP0311452 W EP 0311452W WO 2004039796 A1 WO2004039796 A1 WO 2004039796A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
alkoxy
mmol
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/011452
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Samir Bennabi
Heike Heckroth
Hartmut Schirok
Joachim Mittendorf
Raimund Kast
Johannes-Peter Stasch
Mark Jean Gnoth
Klaus Münter
Dieter Lang
Santiago Figueroa Perez
Heimo Ehmke
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10332232A external-priority patent/DE10332232A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to JP2005501803A priority Critical patent/JP4681451B2/ja
Priority to AU2003278088A priority patent/AU2003278088A1/en
Priority to DE50304983T priority patent/DE50304983D1/de
Priority to CA2503646A priority patent/CA2503646C/en
Priority to EP03769398A priority patent/EP1562935B1/de
Priority to US10/531,889 priority patent/US7737153B2/en
Publication of WO2004039796A1 publication Critical patent/WO2004039796A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to heteroaryloxy-substituted phenylaminopvrimidines, a process for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals, in particular cardiovascular diseases.
  • Rho / Rho kinase signaling pathway (Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et 5 al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). If agonists such as phenylephrine or thromboxane A2 bind to their receptors, this leads to the activation of the small G proteins Rho, which then interact with the Rho kinase and activate it.
  • Rho-kinase inhibitors inhibit the myosin phosphatase after it has phosphorylated a subunit of the enzyme.
  • Rho-kinase MLC phosphorylates at the site that is also phosphorylated by the MLC kinase. Inhibition of myosin phosphatase and phosphory- MLC induction induces contraction of the vascular muscles. In contrast, inhibition of Rho kinase leads to vascular relaxation. Rhokinase inhibitors therefore lower blood pressure and increase coronary blood flow.
  • Rho-kinase inhibits the growth of tumor cells and metastases (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) and inhibit angiogenesis (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273).
  • pyrimidine derivatives are anti-cancer and anti-HIN agents (Debi, M .; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1208-1213) or as cdk2 inhibitors (WO-A 01/64654) described.
  • the object of the present invention is to provide medicaments for the
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • X represents N or C-H
  • Y represents N-R, O or S
  • R 7 represents hydrogen, benzyl, phenyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • alkyl and cycloalkyl in turn can be substituted by fluorine, hydroxyl, amino, carboxyl, (-d -alkoxy, (C 1 -C6) -alkylamino or morpholinyl),
  • R represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) alkylamino or WR 7 ,
  • wor W represents NH, O or a bond
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen, halogen or cyano
  • R and R 4 independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 represents a radical which is selected from the group of:
  • R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, (CrC 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl optionally substituted by (CC 6 ) -alkyl, optionally substituted by halogen (C 6 -C 10 ) -aryl or 5 - are up to 10-membered heteroaryl or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is substituted by (Ci-C ⁇ ) - alkyl, (C ⁇ C ⁇ ) - alkanoyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy and heterocyclyl in turn are substituted by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, trifluoromethyl, optionally substituted by hydroxy (CrC ⁇ alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (Cj-C 6 ) - Alkylamino, (CC 6 ) -alkanoyl, (CC 6 ) -alkoxycarbonyl, (CrC 6 ) -alkanoylamino, (C rC 6 ) -alkoxycarbonylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl may be substituted,
  • R 10 and R 11 independently of one another for hydrogen, (CrC ö ⁇ Alk l,
  • alkyl and cycloalkyl in turn by hydroxy, (C Cö) - alkoxy, (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl or
  • NR I5 R 16 can be substituted, worm
  • R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen, (d-Cö) - alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is substituted by (Ci-C ⁇ ) - alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkanoyl or (dC 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • Aryl and heteroaryl in turn by halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, (dC 6 ) alkyl, (dC 6 ) -
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is fluorine, hydroxyl, carboxyl, 5- to 7 -linked heterocyclicl which may contain one or two further heteroatoms N and / or O in the ring and which in turn is obtained by (dC 4 ) - Alkyl or (dC 4) alkoxycarbonyl may be substituted, (dC 4) - alkoxy optionally substituted by hydroxy, (dC 4) - alkoxy or NR 17 R 18 substituted (dC) - alkyl, (CC 4) alkanoyl, (dC ⁇ alkoxycarbonyl or NR 12 R 13 may be substituted,
  • R and R independently of one another are hydrogen, (dC 6 ) alkyl, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl 10 or (-C-C 4 ) alkanoyl
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which can contain another hetero atom O or N in the ring and which is substituted by (dC 6 ) - alkyl, (dC 6 ) - Alkanoyl or (-CC 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • R 17 and R 18 independently of one another for hydrogen, optionally substituted by hydroxy (d-C ⁇ ) -
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle form, which may contain a further heteroatom O or N in the ring and which may be substituted by (dC ⁇ alkyl, (-C-C 6 ) alkanoyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 7- to 12-membered bicyclic or tricyclic heterocycle which is fused or spirocyclic and one or two further heteroatoms from the series N and / or O in the ring can have and which can be substituted by fluorine, (-CC 4 ) -alkyl, (d-C) -alkoxycarbonyl, (dC) -alkanoyl or benzyl,
  • Nitrogen-bonded 5- to 10-membered mono- or bicyclic heterocycle which is fused or spirocyclic and can have one or two further heteroatoms from the series N and / or O in the ring,
  • alkylamino in turn can be substituted by a 5- or 6-membered heterocyclyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formulas encompassed by the formula (I) below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by the formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as is possible the compounds mentioned below by formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ehanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (T) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 ° C.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • E & ylamine diethylamine, triemylamine, ethyldiisopropylamine, monoemanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimemylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholrn, dihydro-abiemylarnine, arginine-piperidine, lysine diamine.
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkoxycarbonyl alkoxycarbonylamino and alkanoylamino represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.- Butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkanoyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylarnino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimemylamino, NN -Diemylamino, NN-diisopropylamino, N- E yl-N-memylamino, N-Memyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-memylamino, N-Emyl-Nn-pentylarnino and Nn- hexyl-N-memylamino.
  • C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. atoms or for a dialkylamino radical each having 1 to 4 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplified and preferably for memoxycarbonylamino, emoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkanoylamino is exemplary and preferably acetylamino and ethylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with usually 3 to 8, preferably 5 to
  • Aryl per se and in aryloxy stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Aryloxy is exemplary and preferably phenyloxy and naphthyloxy.
  • Heteroaryl per se and in heteroaryloxy represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heteroaryloxy is exemplary and preferably pyridyloxy, pyrimidyloxy, indolyloxy, indazolyloxy.
  • Heterocyclyl and heterocycle stand for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with 4 to 10, usually 5 to 8, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 Heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • 5- or 6-membered, monocyclic, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S are preferred, such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothienyl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner.
  • a substitution with up to three identical or different ones can be substituted one or more times in the same or different manner.
  • R 6 represents hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or NH-R 7 ,
  • R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R and R independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R and R independently of one another denote hydrogen or fluorine
  • R represents a radical selected from the group of:
  • R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, (dC 8 ) alkyl, optionally substituted by (dC 4 ) alkyl (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted by halogen, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperazine, piperidine or pyrrolidine ring, where the rings in turn can be substituted by (dC 4 ) alkyl, (C6-do) aryl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn are substituted by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, trifluoromethyl, optionally substituted by hydroxy (dC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) - alkoxy, (dC 4 ) - alkylamino, (dC 4 ) - Alkanoyl, (dC ⁇ -alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -alkanoylamino, (dC) -alkoxycarbonylamino or 6-membered heterocyclyl may be substituted,
  • R 10 and R 11 independently of one another for hydrogen, (dC 6 ) - alkyl
  • alkyl and cycloalkyl for their part can be substituted by hydroxy, (-CC 4 ) alkoxy, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 independently of one another for hydrogen
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperazine, piperidine or pyrrolidine ring, the rings in turn being able to be substituted by (dC 4 ) alkyl,
  • Phenyl and heteroaryl in turn by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, (dC 4 ) alkyl, (C ⁇ -C 4 ) -
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle, which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is fluorine, hydroxyl, carboxyl, 5- to 7 membered heterocyclicl, which may contain one or two further heteroatoms N and / or O in the ring, which in turn may be substituted by (dC 4 ) - alkyl or (dC) - alkoxy carbonyl, (dC 4 ) - alkoxy, if appropriate substituted by hydroxy, (dC 4 ) -alkoxy or NR 17 R 18- substituted (CC 4 ) -alkyl, (CC 4 ) -alkanoyl, (Ci-C) -alkoxycarbonyl or NR 12 R 13 ,
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or (Ci-C) -alkyl or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is substituted by (dC 6 ) - alkyl, (dC 6 ) - Alkanoyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • R 17 and R 18 are independently hydrogen, optionally substituted by hydroxy (dC 4 ) alkyl or phenyl
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 7- to 12-membered bicyclic or tricyclic heterocycle which is fused or spirocyclic and one or two further heteroatoms from the series N and / or O in the ring and which can be substituted by (C 3 -C 4 ) alkyl, (-C-C 4 ) alkoxycarbonyl, (dC) alkanoyl or benzyl,
  • alkylamino in turn can be substituted by a 5- or 6-membered heterocyclyl
  • R > 6 D represents hydrogen or methyl
  • R and R independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • R represents a radical selected from the group of:
  • alkyl and alkoxy in turn by hydroxy, carboxyl, (dC 4 ) - alkoxy, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, NR 8 R 9 , or
  • R 8 and R 9 independently of one another for hydrogen, (dC 8 ) -
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine, 2-methylpiperidine or 2,6-dimethylpiperidine ring,
  • Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and pyrrolidin-2-yl can in turn be substituted by methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl,
  • R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen, (dC) - alkyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxycyclohexyl, 2-aminocyclohexyl, phenyl, pyridyl or pyrazolyl,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached are a piperazine, 3-methylpiperazine, 3,5-dimethylpiperazine, 4-isobutylpiperazine, morpholine, pyrrolidine, 3-aminopyrrolidine, 3-memylaminopyrrolidine, 3- (N, N-dimethylamino) pyrrolidine, 2-aminomethylpyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, 2-hydroxymethylpyrrolidine or 2-
  • R 14 represents methoxy, piperidinyl-N-ethylamino, piperidinyl or piperazinyl,
  • R represents hydrogen or methyl
  • Ner compounds of the formula (I) in which R 1 is fluorine are also particularly preferred.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • X represents ⁇ or C-H
  • Y represents ⁇ -R 7 , O or S
  • R 7 represents hydrogen, benzyl, phenyl, (CC 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
  • alkyl and cycloalkyl in turn can be substituted by fluorine, hydroxyl, amino, carboxyl, (-C-C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) -alkylamino or morpholinyl,
  • R 6 represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (dC ⁇ -alkylamino or WR 7 ,
  • W represents NH, O or a bond
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen, halogen or cyano
  • R and R 4 independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 represents a radical which is selected from the group of:
  • Alkoxy, (C6-C ⁇ o) aryl or NR 8 R 9 may be substituted
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, (dC 6 ) -alkyl or 5- to 10-membered heteroaryl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further heteroatom O or N in the ring and which is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) alkanoyl or (dC 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy in turn by halogen, nitro, carboxyl, amino, trifluoromethyl, (C ⁇ -Ce) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, (dC 6 ) alkylamino, (dC 6 ) alkanoyl, ( dC 6 ) - alkoxycarbonyl, (dC 6 ) -alkanoylamino or (-C-C 6 ) alkoxycarbonylamino can be substituted,
  • R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -do) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • NR 8 R 9 can be substituted
  • R 8 and R 9 have the meaning given above and
  • Aryl and heteroaryl in turn can be substituted by fluorine, chlorine, amino, trifluoromethyl, (dC 6 ) -alkyl (dC 6 ) - alkylamino or (C ⁇ -C 6 ) - alkanoylamino,
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle, which by fluorine, carboxyl, 1,1-dioxyethylene, 5- or 6-membered heterocyclyl with one or two Heteroatoms N and or O, which in turn can be substituted by (dC 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkoxy, by hydroxy or (dC 4 ) alkoxy substituted (dC 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkanoyl or NR 12 R 13 is substituted,
  • R 12 and R 13 independently of one another denote hydrogen, (dC 6 ) alkyl, (dC ⁇ -alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (dC 4 ) alkanoyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain another hetero atom O or N in the ring and which is represented by (dC 6 ) -alkyl, (dC 6 ) - Alkanoyl or (-CC 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 7- to 12-membered bicyclic heterocycle which is fused or spirocyclic and can have one or two further heteroatoms from the series N and / or O in the ring and by fluorine, (dC 4 ) alkyl, (C ⁇ -C 4 ) -
  • alkoxycarbonyl, (C 1 -C) -alkanoyl or benzyl may be substituted
  • R 6 represents hydrogen, (CC 4 ) - alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine or NH-R 7 ,
  • R 7 represents hydrogen or (dC 4 ) - alkyl, which can be substituted by fluorine, hydroxy, methoxy, (dC 4 ) - alkylamino or morpholinyl
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 5 represents a radical which is selected from the group of:
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, (dC) -alkyl or 5- or 6-membered heteroaryl or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperazine or N-methylpiperazine ring,
  • aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy in turn by fluorine, chlorine, nitro, carboxyl, amino, trifluoromethyl, (dC 4 ) - alkyl, (dC) -alkoxy, (dC) -alkylamino, (C ⁇ -C 4 ) alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -AJkanoylamino or (dC 4 ) -alkoxycarbonylamino may be substituted,
  • R 10 and R ⁇ independently of one another are hydrogen, (CrC 6 ) alkyl, (C 3 -C 3 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, where alkyl and cycloalkyl for their part by hydroxyl, (C ⁇ -C6) - alkoxy, (C 6 -C 10) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, or NR 8 R 9 may be substituted
  • R 8 and R 9 have the meaning given above
  • Aryl and heteroaryl may in turn be substituted by fluorine, chlorine, amino, trifluoromethyl, (dC 6 ) -alkyl (dC 6 ) -alkylamino or (d-C 6 ) - alkanoylamino
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle, which is characterized by fluorine, carboxyl, 1,1-dioxyethylene, 5- or 6-membered heterocyclyl having one or two heteroatoms N and / or
  • R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen, (dC 6 ) - alkyl, (dC 4 ) -alkox ⁇ carbonyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or (C ! -C) -alkanoyl or
  • R : 2 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle which may contain a further hetero atom O or N in the ring and which is represented by (dC 6 ) -alkyl, (i.e. -C ⁇ ) - Alkanoyl or (dC ⁇ alkoxycarbonyl may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 7- to 12-membered bicyclic heterocycle which is fused or spirocyclic and can have one or two further heteroatoms from the series N and / or O in the ring and which can be substituted by fluorine, (dC 4 ) - alkyl, (dC) - alkoxycarbonyl, (dG ⁇ -alkanoyl or benzyl,
  • R 6 represents hydrogen or amino
  • R and R independently of one another denote hydrogen, fluorine or chlorine
  • R > 3 “and”, R is hydrogen
  • R 5 represents a radical which is selected from the group of:
  • alkyl. and alkoxy can in turn be substituted by amino or morpholinyl
  • phenyl, phenoxy, pyridyl and pyridyloxy in turn can be substituted by fluorine, chlorine, amino, methyl or NH-CO-CH 3 ,
  • worm R 10 and R 11 independently of one another represent hydrogen, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-aminocyclohexyl, pyridyl or aminopyridyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, a piperazine, N-methylpiperazine or N-isopropylpiperazine ring or a radical
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), which is characterized in that either [A] Compounds of Formula (11)
  • R 5 has the meaning given above
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • reaction step [A] if X 1 is hydrogen, the reaction takes place, optionally in the presence of a base, either in inert solvents at atmospheric pressure in a temperature range from 20 ° C. to the reflux of the solvents or at elevated pressure in the autoclave at temperatures above the boiling point of the solvent up to 250 ° C or alternatively in bulk in the melt.
  • a base either in inert solvents at atmospheric pressure in a temperature range from 20 ° C. to the reflux of the solvents or at elevated pressure in the autoclave at temperatures above the boiling point of the solvent up to 250 ° C or alternatively in bulk in the melt.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or 2-ethylhexanol, N-alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or ⁇ -methylpyrrolidone, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or other solvents such as acetonitrile or pyridine. Ethanol, butanol, 2-ethylhexanol, ⁇ -methylpyrrolidone or dimethylformamide are preferred.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or amides such as lithium diisopropylamide, or other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylefhylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate
  • amides such as lithium diisopropylamide
  • other bases such as DBU, triethylamine or diisopropylefhylamine, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or
  • 1,2-dimethoxyethane hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, nitroaromatics such as nitrobenzene, optionally N-alkylated carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or cyclic lactams such as N-methylpyrrolidone.
  • the solvents may be used with the addition of ethanol or water. Preferred solvents are
  • Palladium (O) or palladium ( ⁇ l) compounds in particular bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium ( ⁇ ) chloride, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), are preferably used as transition metal catalysts.
  • Sodium or potassium tert-butoxide, or alkali metal hydroxides or salts such as potassium acetate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, optionally in the form of their aqueous solutions, are preferred as bases.
  • process step [B] the conversion to compounds of the formula (I) takes place in aqueous hydrochloric acid solution, preferably in a temperature range from 70 ° C. to 110 ° C. at normal pressure.
  • R 5 has the meaning given above, in phosphoryl chloride with addition of 0.01 to one equivalent of dimethylformamide or N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent at normal pressure.
  • R 5 has the meaning given above and
  • X 2 represents alkyl, preferably methyl or ethyl
  • the compounds of the formulas (NDI) and (TX) are reacted, for example, in two stages initially with concentrated hydrochloric acid in ethanol, preferably in one Temperature range from 50 ° C to the reflux of the solvents at normal pressure, and then with aqueous sodium hydroxide solution, preferably in a temperature range from 50 ° C to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • X 3 represents halogen, preferably fluorine or chlorine
  • X 3 can represent a nitro group.
  • the reaction is preferably carried out in bulk in the presence of potassium hydroxide as the base in the melt at a temperature of 200 ° C. to 280 ° C. or in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or nitrobenzene in the presence of a base such as potassium hydroxide, potassium tert-butoxide or sodium hydride at a temperature of 120 ° C to 280 ° C.
  • Neritatien of formula (N) can be prepared by Neritatien of formula (XU),
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are, for example, palladium on activated carbon and hydrogen, platinum oxide on activated carbon and hydrogen, tin dichloride or titanium trichloride; preference is given to palladium on activated carbon and hydrogen in the presence of hydrazine hydrate or platinum oxide on activated carbon and hydrogen.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or di- ethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 2-ethylhexanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide , Acetonitrile or pyridine, preferred solvents are ethanol, n-butanol or 2-ethylhexanol.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dime
  • X represents halogen, preferably fluorine or chlorine
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyefane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably acetonitrile, dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyefane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably acetonitrile, dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or ide such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic Compound such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride,
  • DBU preferably potassium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • the compounds of formula (I) can be further derivatized, for example, by reaction with oxidizing agents.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as Rho-kinase inhibitors.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and or prophylaxis of diseases, preferably cardiovascular diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for prophylaxis and / or
  • cardiovascular diseases such as high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases.
  • Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transient and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, subarachnoid hemorrhage, prevention of
  • Restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous franslurninal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the prophylaxis and / or treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, COPD and diseases of the genitourinary system such as female prostate hypertrophy, erectile dysfunction, prostate hypertrophy
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of cancer diseases, in particular tumors.
  • tumors includes both benign and malignant tumors and thus, for example, also benign neoplasias, dysplasias, hyperplasias, and also neoplasias with metastasis formation.
  • Other examples of tumors are carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumors of the hematopoietic organs, tumors of the nerve tissue e.g. of the brain or
  • Tumors from skin cells Tumor formation leads to uncontrolled or insufficiently controlled cell division.
  • the tumor can be localized, but it can also infiltrate the surrounding tissue and then settle in a new location through the lymphatic system or through the bloodstream.
  • Primary tumors originated in the organ in which they are found. Secondary tumors have spread through Metastasis formation in another organ and then spread to its new location.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the previously mentioned clinical pictures.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned clinical pictures.
  • the present invention furthermore relates to a method for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a cardiovascularly effective amount of the compound according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing a compound according to the invention and one or more further active substances, in particular for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases.
  • the compound according to the invention can act systemically and or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic, as stents or as an implant.
  • the compound according to the invention can be administered in suitable application forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and which crystallize and / or the compounds according to the invention are suitable Contain amorphized and / or dissolved form, such as tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric-coated, delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compounds according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, capsules in the oral cavity, Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalation drug forms e.g.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), Colorants (eg inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell correctives.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • a single dose contains the compound according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Pillar Pillar
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent A water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1
  • eluent B acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1
  • Oven 50 ° C, flow: 0.8 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 12 fLC / MS
  • Instrument Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-SD 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 1 1 water + 1 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 1 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A - »2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - »4.5 min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8 ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 13 (LC / MS
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid
  • eluent B 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A flow 1 ml min - »2.5 min 30% A flow 2 ml / min - 3.0 min 5% A flow 2 ml / min • » 4.5 min 5% A flow 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device p HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B - »3.0 min 95% B - 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min, 3.0 min 3.0 ml / min, 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 17 (LC / MS)
  • the crystals that precipitate are filtered off and washed with water.
  • 6-aminoindazole 8.00 g (60.1 mmol) 6-aminoindazole are mixed with dilute sulfuric acid (8 ml concentrated sulfuric acid in 52.8 ml H 2 O) and cooled to 0 ° C. An aqueous sodium nitrite solution (4.48 g sodium nitrite in 12.8 ml water) is slowly added dropwise. The mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour. After adding 5.60 g (90.6 mmol) of boric acid and a further 8 ml of dilute sulfuric acid
  • Potassium carbonate and allowed to stir at 40 ° C overnight. For working up, it is suctioned off through diatomaceous earth, diluted with water and extracted three times with ethyl acetate; The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue is washed twice over silica gel with cyclohexane / ethyl acetate
  • the filtrate is evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the residue is diluted with 50 ml of water and the solution made alkaline with 45% sodium hydroxide solution. Then dichloromethane is added and the mixture is suctioned off through diatomaceous earth.
  • the filtrate is six times with 100 ml dichloromethane extra value, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the residue is dried in a high vacuum. For further purification, it is triturated with tetrahydrofuran and the solid is filtered off with suction.
  • the filtrate is concentrated, the residue is taken up in dichloromethane, dried and concentrated. Yield: 3.5 g (78%)
  • Example XV ⁇ i The previously described compound (example XV ⁇ i) can alternatively also be produced by the following process: Example XVIII (Alternative Manufacturing Method)
  • connection described above can alternatively also be produced using the following method:
  • Dodecene-containing residue is mixed with petroleum ether and cooled in an ice bath.
  • Example XIX Analogously to Example XIX (alternative method), the title compound is catalyzed by hydrogenation of 408 mg (1.38 mmol) ⁇ 4 - [(6-chloro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-
  • Example XV Analogously to Example XV, the title compound is oxidized by 11 g (54.1 mmol) of 3-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (Hands, D .; Bishop, B .; Cameron, M .;
  • Example XVflT Analogously to Example XV, the title compound is oxidized with 898 mg (5.39 mmol) of 4-chloro-3-methyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (from Example XXXVflT)
  • Example XXX Analogously to Example XXX, the title compound is made from 688 mg (3.77 mmol) of 4-chloro
  • Example LEI The title compound is synthesized analogously to Example LEI from 2.3 g (8.76 mmol) of 4- (4-amino-2-chl ⁇ henoxy) -2-fluorobenzonitrile (from Example LLT) and hydrazine hydrate.
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane (50 ml), it is washed successively with water (20 ml), 1N hydrochloric acid (30 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solution is concentrated in vacuo.
  • the residue (1.2 g) is dissolved in 30 ml of ethanol and mixed with 0.13 ml (0.61 mmol) of 37% hydrochloric acid and stirred under reflux for one hour.
  • reaction solution is cooled to 0 ° C. and carefully dripped onto ice water (150 ml).
  • the aqueous suspension is neutralized with a 45% sodium hydroxide solution and extracted three times with ethyl acetate (70 ml each).
  • the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example XXLX synthesized. After cleaning by means of preparative HPLC, the product is obtained.
  • Example 25 Analogously to Example 25, the title compound is obtained from 35 mg (0.14 mmol) of [4- (2,3-dihydro-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yloxy) -3-fluoropheneyl] amine (from Example XLNI ) and 39 mg (0.15 mmol) of 4-CMor-6- (4-fluq ⁇ henyl) pyrimidm-2-amine (from Example LIX). After cleaning by means of preparative HPLC, the product is obtained.
  • Example XLX 0.209 g (1.12 mmol) of methyl 2-amino-6-chloropyrimidine-4-carboxylate (manufactured according to G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins, and CC Cheng, J Org. Chem., 26 (1961), 2755-2763) and 0.4 g (1.12 mmol) [3 -Fluoro-4- (l H-pyrrolo [2,3-b] pyrichn-4-ylo ⁇ y) phenyl] amine (Example XLX) are in 5 ml of water and 5 ml of ethanol suspended. 0.11 ml (1.34 mmol) of 37% hydrochloric acid are added. The mixture is stirred at 100 ° C for 18 hours. After cooling, it is neutralized with an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution. The resulting precipitate is filtered off and dried. 0.46 g of product (68% of theory) is obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herzkreislauferkrankungen. Die Verbindungen inhibieren die Rho-Kinase.

Description

HETEROARYLOXY-SUBSTITUIERTE PHENYLAMINOPYRIMIDINE ALS RHO-KINASEINHIBITOREN
Die Erfindung betrifft heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopvrimidine, ein Ve- 5 rfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Ein Anstieg der intrazellulären Calcium-Konzentration ist ein Hauptauslöser für die 0 Kontraktion der Gefäßmuskulatur (Somlyo, A.P. und Himpens, B. FASEB J. 1989,
3, 2266-2276). Dies geschieht in erster Linie durch Agonisten wie z.B. Phenylephrin oder Thromboxan A2, die nach Stimulierung der Phosphatidylinositolkaskade die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum bewirken. Die Erhöhung des intrazellulären Calciums aktiviert die MLC-Kinase (Myosin-Leichte- 5 Ketten-Kinase), die die MLC-Untereinheiten des Myosinmoleküls phosphoryliert
(Kamm, K.H. und Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacpl.Toxicol. 1985, 25, 593-603). MLC-Phosphorylierung induziert die Glattmuskelkontraktion, MLC-Dephosphory- lierung nach einer Reduktion der intrazellulären Calciumkonzentration resultiert in der Relaxation des Gefäßes. 0
Neben der Calcium-abhängigen MLC-Phosphorylierung existiert noch ein weiterer zentraler aber Calcium-unabhängiger Regulationsmechanismus des Gefäßtonus. Hierbei handelt es sich um den Rho/Rho-Kinase-Signalweg (Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et 5 al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Binden Agonisten wie z.B. Phenylephrin oder Thromboxan A2 an ihre Rezeptoren, so führt dies zur Aktivierung der kleinen G-Proteine Rho, die dann mit der Rho-Kinase interagieren und diese aktivieren. Die aktivierte Rho-Kinase inhibiert die Myosin-Phosphatase, nachdem sie eine Untereinheit des Enzyms phosphoryliert hat. Gleichzeitig phos- 0 phoryliert Rho-Kinase MLC an der Stelle, die auch von der MLC-Kinase phosphoryliert wird. Eine Hemmung der Myosin-Phosphatase sowie der Phosphory- lierung von MLC induziert die Kontraktion der Gefäßmuskulatur. Im Gegensatz dazu führt eine Hemmung der Rho-Kinase zu einer Gefäßrelaxation. Inhibitoren der Rho- Kinase bewirken daher eine Senkung des Blutdruckes und eine Steigerung des koronaren Blutflusses.
Darüber hinaus führen Inhibitoren der Rho-Kinase zu einer Hemmung des Wachstums von Tumorzellen und Metastasen (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) und inhibieren die Angio- genese (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Bd. 2, 273).
Strukturell ähnliche Verbindungen sind in anderen Indikationen bzw. für andere Wirkmechanismen bekannt. So beschreiben beispielsweise US 3 478 030 und US 3 432493 substituierte Aminopyrimidine, die den koronaren Blutfluss steigern können, dabei aber als Carboanhydrase-Inhibitoren wirken (J. Chem. Inf. Comp.
Sciences 2002, 42, 94-102). Andere Pyrimidin-Derivate sind als Anti-Krebs- und Anti-HIN-Mittel (Debi, M.; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1208-1213) oder als cdk2- Inhibitoren (WO-A 01/64654) beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln für die
Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worm
A einen Rest
Figure imgf000004_0001
bedeutet,
worin
X für N oder C-H steht,
Y für N-R , O oder S steht,
worin
R7 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8 Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, ( -d -Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino oder Morpholinyl substituiert sein können,
für N oder C-H steht,
R für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylamino oder W-R7 steht,
wor W für NH, O oder eine Bindung steht,
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cyano bedeuten,
R und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl,
(C3-C8)-CycloaIkyl, (CrC6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy,
wobei Cycloalkyl, Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy,
Carboxyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C1o)-Aryl, NR8R9 oder C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrC8)- Alkyl, gegebenenfalls durch (C C6)-Alkyl substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (Ci-Cβ)- Alkyl, (CΓCÖ)- Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10- gliedriges Heteroaryloxy, über ein Kohlenstoffatom gebundenes 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl,
wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy und Heterocyclyl ihrerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (CrC^-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cj-C6)-Alkylamino, (C C6)-Alkanoyl, (C C6)- Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkanoylamino, (C rC6)- Alkoxycarbonyl- amino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
NR10Rπ,
worm
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrCö^Alk l,
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (C Cö)- Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder
NRI5R16 substituiert sein können, worm
R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-Cö)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (Ci-Cβ)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkanoyl oder (d-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
und-
Aryl und Heteroaryl ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-
Alkoxy, (d-C6)-Alkylamino oder (d-C^-Alkanoylamino substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl, 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl, das ein oder zwei weitere Heteroatome N und/oder O im Ring enthalten kann und das seinerseits durch (d-C4)- Alkyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (d- C4)- Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy oder NR17R18 substituiertes (d-C )- Alkyl, (C C4)-Alkanoyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl oder NR12R13 substituiert sein kann,
wobei
R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl 10 oder (Cι-C4)-Alkanoyl stehen
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge- 15 bunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkanoyl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
20 und
R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-Cβ)-
25 Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- oder
6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
30 R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (d-C^-Alkyl, (Cι-C6)- Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus bilden, der anelliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch Fluor, (Cι-C4)-Alkyl, (d- C )-Alkoxycarbonyl, (d-C )-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann,
und C(=O)R 1J4
worin
R14 für (d-Cö)- Alkoxy, (d-C6)-Alkylamino oder einen über ein
Stickstoffatom gebundenen 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, der anelliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann, steht,
wobei Alkylamino seinerseits durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele ge- nannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitüchen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Trifluoressigsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (T) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A inen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise E&ylamin, Diethylamin, Triemylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoemanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimemylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholrn, Dihydro- abiemylarnin, Arginin, Lysin, E ylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkanovi Alkylamino. Alkoxy- carbonyl Alkoxycarbonylamino und Alkanoylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso- propoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkanoyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylarnino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimemylamino, NN-Diemylamino, NN-Diisopropylamino, N- E yl-N-memylamino, N-Memyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t- Butyl-N-memylamino, N-Emyl-N-n-pentylarnino und N-n-Hexyl-N-memylamino. Ci-
C4- Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Memoxycarbonyla ino, Emoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.- Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkanoylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino und Ethyl- carbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis
7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl per se und in Aryloxy steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Aryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenyloxy und Naphthyloxy.
Heteroaryl per se und in Heteroaryloxy steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl. Heteroaryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Pyridyloxy, Pyrimidyloxy, Indolyloxy, Indazolyloxy.
Heterocyclyl und Heterocyclus steht für einen mono- oder polycyclischen, vor- zugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 4 bis 10, in der Regel 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen
Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
einen Rest
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
bedeutet,
Figure imgf000014_0004
worm
R6 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder NH-R7 steht,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht und
* für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Chlor, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy,
wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (d-C4) A Allkkooxxyy,, ((dC1--CC44))--AAllkkooxycarbonyl, NR8R9 oder C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C8)- Alkyl, gegebenenfalls durch (d-C4)-Alkyl substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei die Ringe ihrerseits durch (d-C4)-Alkyl substituiert sein können, (C6-do)-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, (d-C4)- Alkylamino, (d-C4)-Alkanoyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (d-C4)- Alkanoylamino, (d-C )-Alkoxycarbonylamino oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
NR10Rn,
worm
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl,
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder NR15R16 substituiert sein können,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pipera- zin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei die Ringe ihrerseits durch (d-C4)-Alkyl substituiert sein können,
und
Phenyl und Heteroaryl ihrerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-
Alkoxy,
Figure imgf000017_0001
oder (d-C4)- Alkanoylamino substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl, 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl, das ein oder zwei weitere Heteroatome N und/oder O im Ring enthalten kann, das seinerseits durch (d-C4)- Alkyl oder (d-C )- Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, (d-C4)- Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy oder NR17R18 substituiertes (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkanoyl, (Ci- C )-Alkoxycarbonyl oder NR12R13 substituiert sein kann,
wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci- C )-Alkyl stehen oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
und
R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C4)-Alkyl oder Phenyl stehen
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus bilden, der anelliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch (C3-C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C )-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann,
und C(=O)R14, worm
R 14 für (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkylamino oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 10-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, der anelliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann, steht,
wobei Alkylamino seinerseits durch einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (J),
worm
A einen Rest
Figure imgf000019_0001
bedeutet,
worin
R >6D für Wasserstoff oder Methyl steht und
* für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
1 9
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff bedeuten,
R einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Chlor, Cyclohexyl, (d-C )-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy,
wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, NR8R9, oder
C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C8)-
Alkyl, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Cyclopentyl oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl stehen
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, 2-Methylpiperidin- oder 2,6-Dimethylpiperidinring bilden,
Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Pyrrolidin-2-yl, wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrrolyl ihrerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Dimethylamino oder Morpholinyl substituiert sein können,
und
Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Pyrrolidin-2-yl ihrerseits durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methylcarbonyl oder Ethyl- carbonyl substituiert sein können,
NR ιιθυRr> π'
worin
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C )- Alkyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrazolyl stehen,
wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits durch Chlor, Hydroxy,
Amino, Cyano, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, 3-Methylpiperazin-, 3,5-Dimethyl- piperazin-, 4-Isobutylpiperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, 3- Aminopyrrolidin-, 3-Memylaminopyrrolidin-, 3-(N,N- Dimethylamino)-pyrrolidin-, 2-Aminomethylpyrrolidin-, 3- Hydroxypyrrolidin-, 2-Hydroxymethylpyrrolidin- oder 2-
Methoxymethylpyrrolidinring oder einen Rest
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
bilden,
worm
für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
und C(=O)R14, worm
R14 für Methoxy, Piperidinyl-N-ethylamino, Piperidinyl oder Piperazinyl steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), worin A einen Rest
Figure imgf000023_0001
bedeutet,
worm
R für Wasserstoff oder Methyl steht
und
für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), worin R1 für Fluor steht.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), worin R >2 Ä fü.r Fluor oder Wasserstoff steht. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), worin R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
worm
A einen Rest
oder bedeutet
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
worm
X für Ν oder C-H steht,
Y für Ν-R7, O oder S steht,
worm
R7 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (C C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Aikylamino oder Morpholinyl substituiert sein können,
für Ν oder C-H steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (d-C^-Alkylamino oder W-R7 steht,
worm
W für NH, O oder eine Bindung steht,
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
* für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cyano bedeuten,
R und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl,
(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl,
wobei Alkyl, Alkoxy und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (d-Cδ)-
Alkoxy, (C6-Cιo)-Aryl oder NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (Cι-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder (d-C6)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann,
(C6-do)-Aryl, (C6-Cι0)-Aryloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10- gliedriges Heteroaryloxy,
wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl und Heteroaryloxy ihrerseits durch Halogen, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, (Cι-Ce)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkylamino, (d-C6)-Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkanoylamino oder (Cι-C6)-Alkoxy- carbonylamino substituiert sein können,
und NR10Rπ,
woπn
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-do)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (Cι-C6)-
Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder
NR8R9 substituiert sein können
worm
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und
Aryl und Heteroaryl ihrerseits durch Fluor, Chlor, Amino, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl (d-C6)- Alkylamino oder (Cι-C6)- Alkanoylamino substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der durch Fluor, Carboxyl, 1,1-Dioxyethyϊen, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem oder zwei Heteroatomen N und oder O, das seinerseits durch (d-C4)- Alkyl substituiert sein kann, (d-C4)-Alkoxy, durch Hydroxy oder (d-C4)-Alkoxy substituiertes (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkanoyl oder NR12R13 substituiert ist,
worm
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkanoyl bedeuten
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkanoyl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus bilden, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch Fluor, (d-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-
10. Alkoxycarbonyl, (C1-C )-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
15 Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
A einen Rest 0
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
bedeutet,
Figure imgf000029_0002
R6 für Wasserstoff, (C C4)- Alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor oder NH-R7 steht,
R7 für Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl, das durch Fluor, Hydroxy, Methoxy, (d-C4)- Alkylamino oder Morpholinyl substituiert sein kann, steht
und
für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl,
(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Alkoxy und Cycloalkyl ihrerseits durch NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C )-Alkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazinring bilden,
(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10- gliedriges Heteroaryloxy,
wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl und Heteroaryloxy ihrerseits durch Fluor, Chlor, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, (d-C )-Alkoxy, (d-C )-Alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-AJkanoylamino oder (d-C4)-Alkoxycarbonylamino substituiert sein können,
und NR^R11,
worin
R10 und Rπ unabhängig von einander für Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl, (C3-C3)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder NR8R9 substituiert sein können
worin
R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben
und
Aryl und Heteroaryl ihrerseits durch Fluor, Chlor, Amino, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl (d-C6)-Alkylamino oder (d- C6)- Alkanoylamino substituiert sein können,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der durch Fluor, Carboxyl, 1,1-Dioxyethylen, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem oder zwei Heteroatomen N und/oder
O, das seinerseits durch (d-C )-Alkyl substituiert sein kann, (d-C )- Alkoxy, durch Hydroxy oder (d-C4)- Alkoxy substituiertes (d-C )-Alkyl, (C C4)-Alkanoyl oder NR12R13 substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxγcarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C!-C )-Alkanoyl bedeuten oder
R:2 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (d-C6)-Alkyl, (d-Cβ)- Alkanoyl oder (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus bilden, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch Fluor, (d-C4)- Alkyl, (d-C )- Alkoxycarbonyl, (d-G^-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
A einen Rest
Figure imgf000032_0001
bedeutet,
worin
R6 für Wasserstoff oder Amino steht
und
für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
1
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R >3 „ un„d, R Wasserstoff bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
(d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy,
wobei Alkyl. und Alkoxy ihrerseits durch Amino oder Morpholinyl substituiert sein können,
Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyridyloxy,
wobei Phenyl, Phenoxy, Pyridyl und Pyridyloxy ihrerseits durch Fluor, Chlor, Amino, Methyl oder NH-CO-CH3 substituiert sein können,
und NR10Rπ,
worm R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2- Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Aminocyclohexyl, Pyridyl oder Aminopyridyl stehen
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, N-Methylpiperazin- oder N-Iso- propylpiperazinring oder einen Rest
bilden,
Figure imgf000034_0001
worm
* für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder [A] Verbindungen der Formel (11)
Figure imgf000035_0001
worin
A, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (III)
^5
R° — X' P).
worm
R die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X1 für Wasserstoff, B(OH)2 oder einen Boronsäureester wie
steht,
Figure imgf000035_0002
oder [B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000036_0001
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000036_0002
worm
A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Im Verfahrensschritt [A] für den Fall, dass X1 für Wasserstoff steht, erfolgt die Umsetzung, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, entweder in inerten Lösungsmitteln bei Normaldruck in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel oder bei erhöhtem Druck im Autoklaven bei Temperaturen oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels bis 250°C oder alternativ in Substanz in der Schmelze. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder 2-Ethylhexanol, N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Ν-Methylpyrrolidon, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Pyridin. Bevorzugt sind Ethanol, Butanol, 2-Ethylhexanol, Ν-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butanolat, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiiso- propylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylefhylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
hn Nerfahrensschritt [A] für den Fall, dass X1 für B(OH)2 oder für eine äquivalente Gruppe wie beispielsweise einen Boronsäureester steht, erfolgt die Umsetzung , zu
Nerbindungen der Formel (I) im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators in Gegenwart einer Base bevorzugt in einem Temperaturbereich von 70°C bis 150°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, Nitro- aromaten wie Nitrobenzol, gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder cyclische Lactame wie N-Methylpyrrolidon. Die Lösungsmittel finden gegebenenfalls unter Zusatz von Ethanol oder Wasser Verwendung. Bevorzugte Lösungsmittel sind
Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyethan und Toluol/Ethanol.
Als Übergangsmetallkatalysatoren werden bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium- (ιl)-verbindungen, insbesondere Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium(π)- chlorid, Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium oder Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) verwendet. Als Basen werden Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkalihydroxide oder -salze wie Kaliumacetat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natrium- carbonat oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Form ihrer wässrigen Lösungen, bevorzugt.
Im Verfahrensschritt [B] erfolgt die Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I) in wässriger salzsaurer Lösung, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 70°C bis 110°C bei Normaldruck.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (TI) aus Verfahrensschritt [A] setzt man Verbindungen der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000038_0001
unter Reaktionsbedingungen, wie für den Verfahrensschritt [B] beschrieben, um.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) aus Verfahrensschritt [B] setzt man Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000038_0002
worm
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Phosphorylchlorid unter Zugabe von 0,01 bis einem Äquivalent Dimethylformamid oder N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zur Rückfiusstemperatur des Lösungsmittels bei Normaldruck um.
In einer anderen Verfahrensvariante setzt man zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (LU) unter Reaktionsbedingungen, wie für den Verfahrensschritt [A] beschrieben, um.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Vü) setzt man Verbindungen der
Formel (V1H)
Figure imgf000039_0001
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X2 für Alkyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl, steht,
mit der Verbindung der Formel (LX)
Figure imgf000039_0002
oder deren Salzen, vorzugsweise deren Carbonat, um.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (NDI) und (TX) erfolgt beispielsweise zweistufig zunächst mit konzentrierter Salzsäure in Ethanol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck, und anschließend mit wässriger Natronlauge, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Zur Herstellung der Nerbindungen der Formel (N) aus Nerfahrensschritt [B] setzt man entweder Nerbindungen der Formel (X)
Figure imgf000040_0001
worm
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Nerbindungen der Formel (XI)
A— X (XI), worm
A die oben angegebene Bedeutung aufweist und
X3 für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor steht,
um.
Im Falle, dass X3 an einen Pyridinring gebunden ist, kann X3 für eine Nitrogruppe stehen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Substanz in Gegenwart von Kaliumhydroxid als Base in der Schmelze bei einer Temperatur von 200°C bis 280°C oder in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrro- lidon oder Nitrobenzol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von 120°C bis 280°C.
Alternativ können Nerbindungen der Formel (N) hergestellt werden, indem Nerbindungen der Formel (XU),
Figure imgf000041_0001
worin
A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Platinoxid auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Gegenwart von Hydrazin- hydrat oder Platinoxid auf Aktivkohle und Wasserstoff.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 2-Ethylhexanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Ethanol, n-Butanol oder 2-Ethylhexanol.
Zur Herstellung der Nerbindungen der Formel (Xu) setzt man Nerbindungen der Formel (XIII),
Figure imgf000042_0001
worm
R ,ι , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen und
X für Halogen, bevorzugt Fluor oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel (XIN)
A— OH (xrv),
worin
A die oben angegebene Bedeutung aufweist,
um. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyefhan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt Acetonitril, Dimethylformamid oder 1,2-Dimethoxyethan.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder A ide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Litniumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbin- düngen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid,
DBU, bevorzugt Kalium-tert.-butylat, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formel (IE), (VI), (NIE), (LX), (X), (XI), (Xm) und (XIV) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich beispielsweise durch Umsetzung mit Oxidationsmitteln weiter derivatisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden. [A]
Figure imgf000044_0001
Hydrazinhydrat, Ethanol, Pd/C
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
(XII) (V)
Figure imgf000044_0004
(II) [ B ]
Figure imgf000045_0001
( I )
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als Rho-Kinase-Inhibitoren erklären. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder
Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von . Arrhythmien, von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Subarachnoidalblutungen, Verhinderung von
Restenosen wie beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutanen franslurninalen Angioplastien (PTA), percutanen transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, COPD und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion,
Osteoporose, Gastroparese und Inkontinenz.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von Tumoren eingesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die Definition von Tumoren sowohl benigne, wie auch maligne Tumore und damit beispielsweise auch benigne Neo- plasien, Dysplasien, Hyperplasien, wie auch Neoplasien mit Metastasenbildung. Weitere Beispiele für Tumore sind Karzinome, Sarkome, Karzinosarkome, Tumore der blutbildenden Organe, Tumore des Nervengewebes z.B. des Gehirns oder
Tumore von Hautzellen. Bei der Tumorbildung kommt es zur unkontrollierten oder unzureichend kontrollierten Zellteilung. Der Tumor kann örtlich begrenzt sein, er kann aber auch das umliegende Gewebe infiltrieren und sich dann durch das lymphatische System oder durch den Blutstrom an einem neuen Ort festsetzen. Somit gibt es primäre und sekundäre Tumore. Primäre Tumore sind ursprünglich in dem Organ entstanden, in dem sie gefunden werden. Sekundäre Tumore haben sich durch Metastasenbildung in einem anderen Organ festgesetzt und sich dann an ihrem neuen Ort ausgebreitet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer kardiovaskulär wirksamen Menge der erfin- dungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann systemisch und oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch, als Stents oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann die erfindungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapsein, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy- lenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Poly- vinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchs- korrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergeb- nisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N, N-Diisopropylemylamin
DMA Dimethylacetamid
DMF N N-Dimethy lformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EE Efhylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HATU O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yϊ)-N,N,N',N -tetramethyluronium'
Hexafluo hosphat
HOAT 3H-[l,2,3]-Triazol[4,5-b]pyridin-3-ol
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid min. Minuten
MPLC Mitteldruck-, Mittelleistungsflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie org. organisch proz. prozentig
RF Rückfluss
Rf Retentionsfaktor (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
HPLC-, LCMS- und GCMS-Methoden:
Methode 1 fLC/MS Instrument: Micromass Platform LCZ, HPl lOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x
2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 4.0 min 10% A ■» 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC MS)
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SLL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -_ 3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8 ml/min, UN-Detektion: 208-400 nm. '
Methode 3 C CMS)
Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UN3000HR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g 35%ige Salzsäure, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2% A ■> 2.5 min
95% A ^ 5 min 95 % A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LCMS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPl lOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A -» 4.0 min 90% A - 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 5 (LC MS
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient:
0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8 ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6 (LCMS) Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B -> 2.0 min 40% B - 4.5 min 90% B-» 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ü/min -> 4.5 min 0.75 ml/min^ 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC/MS.
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B - 2.0 min 40% B -> 4.5 min 90% B-» 5.5 min 90% B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -> 4.5 min 0" 75 ml/min-» 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC/MS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule: Grom- SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A ■» 0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A - 3.1 min 10% A ■» 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8 ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 10 (LC/MS)
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Gradient: 0.0 min 0% B ^ 2.9 min 70% B ^ 3.1 min 90% B •» 4.5 min 90% B;
Ofen: 50°C, Fluss:0.8 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%
B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 fLC/MS) Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom- SD 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8 ml/min, UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC/MS
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisen- säure; Gradient: 0.0 min 90% A Fluss 1 ml/min -> 2.5 min 30% A Fluss 2 ml/min-
3.0 min 5% A Fluss 2 ml/min ■» 4.5min 5% A Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 14 (LC/MS Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A Fluss 1 ml/min -> 2.5 min 30% A Fluss 2 ml/min-> 3.0 min 5% A Fluss 2 ml/min -> 4.5 min 5% A Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV- Detektion: 208-400 nm.
Methode 15 (LC/MS)
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A Fluss 1 ml min -» 2.5 min 30% A Fluss 2 ml/min - 3.0 min 5% A Fluss 2 ml/min •» 4.5 min 5% A Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 16 (LC/MS)
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätet p HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Gradient: 0.0 min 10% B -» 3.0 min 95% B - 4.0 min 95% B; Ofen: 35 °C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min, 3.0 min 3.0 ml/min, 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 17 (LC/MS)
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A Fluss 1 ml/min -» 2.5 min 30% A Fluss 2 ml/min - 3.0 min 5% A Fluss 2 ml/min -» 4.5min 5% A Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 18 (LC/MS) Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure/1; Gradient: 0.0 min 70% B ^ 4.5 min 90% B; Ofen: 50°C, Fluss: 0.8 ml/min, UV- Detektion: 210 nm.
Präparative HPLC
Säule: YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm, Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.00 min 30% B -» 3.00 min 30% B - 34.0 min 95% B -» 38.0 min 30% B; Temp.: Raumtemperatur; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
3 -Methyl- 1 H-indazol-4-ol
Figure imgf000056_0001
800 mg (5.26 mmol) 2,6-Dihydroxyacetophenon werden mit 526 mg (10.5 mmol) Hydrazinhydrat und 1 ml Eisessig versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 110°C wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 6 ml Polyphosphorsäure wird 20 min auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 0.8 g (7.89 mmol) Essigsäureanhydrid zugetropft. Man erhitzt nochmals für 20 min auf 120°C. Anschließend wird die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Man neutralisiert mit IN Natriumhydroxid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Zum Eluieren wird ein Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (1:1) verwendet. Ausbeute: 429 mg (55 %) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.8 min. MS (ESI pos.): m/z = 149 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.54 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.3 (s, 1H). Beispiel II
4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-3 -methyl- 1 H-indazol
Figure imgf000057_0001
100 mg (0.63 mmol) 3,4-Difluornitrobenzol werden mit 93.1 mg (0.63 mmol) 3- Methyl-lH-indazol-4-ol (aus Beispiel I) und 95.6 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und fünf Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt. Zum Eluieren wird ein Gemisch aus Cyclo- hexan und Ethylacetat (1 :1) verwendet. Ausbeute: 93 mg (51.5 %) LC-MS (Methode 2): Rt = 3.7 min.
MS (ESI pos.): m/z = 288 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 13.06 (s, 1H).
Beispiel III
3-Fluor-4-[(3-mefhyl-lH-indazol-4-yl)oxy]phenylamin
Figure imgf000058_0001
75 mg (0.26 mmol) 4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-3-mefhyl-lH-indazol (aus Beispiel LT) werden in 3 ml Ethanol gelöst und mit 261 mg (5.22 mmol) Hydrazinhydrat sowie mit 10 mg 10 %igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Man erhitzt zwei Stunden auf 80°C. Anschließend wird über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 65 mg (96.8 %)
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.23 min.
MS (ESI pos.): m/z = 258 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.61 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.06 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 12.63 (s, 1H).
Beispiel IV
4-Methoxy- 1 ,2-benzisoxazol-3 -amin
Figure imgf000058_0002
709.5 mg (9.45 mmol) Acetohydroxamsäure werden in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 1.06 g (9.45 mmol) Kalium-tert- butylat versetzt. Nach 40-minütigem Rühren wird 1 g (6.62 mmol) 2-Fluor-6- methoxybenzonitril zugesetzt. Man erwärmt 16 Stunden auf 60°C. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt.
Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 358 mg (23 %)
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min.
MS (ESI pos.): m/z = 165 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 3.91 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.98 (d,
1H), 7.43 (t, 1H).
Beispiel V
3 - Amino- 1 ,2-benzisoxazol-4-ol
Figure imgf000059_0001
250 mg (1.52 mmol) 4-Methoxy-l,2-benzisoxazol-3-amin (aus Beispiel IV) werden in 5 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und unter Argon mit 7.6 ml (7.6 mmol)- lM-Bortribromid-Lösung in Methylenchlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann vorsichtig mit Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 195 mg (85.3 %) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.78 min. MS (ESI pos.): m z = 151 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (t,
1H). Beispiel VI
4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-l,2-benzisoxazol-3-amin
Figure imgf000060_0001
94.37 mg (0.63 mmol) 3-Amino-l,2-benzisoxazol-4-ol (aus Beispiel V) werden mit 100 mg (0.63 mmol) 3,4-Difluornitrobenzol und 95.56 mg (0.69 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser ver- dünnt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 151 mg (83.1 %) LC-MS (Methode 2): Rt = 3.5 min. MS (ESI pos.): m/z = 290 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.15 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49
(m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H).
Beispiel VII
4-(4-Amino-2-fluorphenoxy)- 1 ,2-benzisoxazol-3-amin
Figure imgf000060_0002
120 mg (0.41 mmol) 4-(2-Fluor-4-nittophenoxy)-l,2-benzisoxazol-3-amin (aus Beispiel NI) werden mit 468 mg (2.07 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 8 ml Ethylacetat gelöst und 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit gesättigter Nattiumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 9 eingestellt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Suspension wird mit 5 g
Kieselgur versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt erhalten. Ausbeute: 102 mg (94.8 %)
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.95 min.
MS (ESI pos.): m/z = 260 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-dö, 300 MHz): δ = 5.40 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.43
(m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.34 (t, 1H).
Beispiel VIII lH-Indazol-6-ol
Figure imgf000061_0001
8.00 g (60.1 mmol) 6-Aminoindazol werden mit verdünnter Schwefelsäure (8 ml konzentrierte Schwefelsäure in 52.8 ml H2O) versetzt und auf 0°C gekühlt. Dazu tropft man langsam eine wässrige Natriumnitrit-Lösung (4.48 g Natriumnitrit in 12.8 ml Wasser). Die Mischung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 5.60 g (90.6 mmol) Borsäure und weiteren 8 ml verdünnter Schwefelsäure wird
15 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 25%iger Ammoniak-Lösung neutralisiert. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und in Wasser aufgekocht. Es wird heiß filtriert. Das Filtrat wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5.15 g (58 %) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.25 min. MS (ESI pos.): m/z = 134 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.62 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
Beispiel IX
5 -(2-Fluor-4-nitrophenoxy)- 1 H-indazol
Figure imgf000062_0001
5.00 g (37.3 mmol) 5-Hydroxyindazol werden in 40 ml wasserfreiem DMF gelöst. Dazu gibt man 5.93 g (37.3 mmol) 3,4-Difluornitrobenzol und 5.15 g (37.3 mmol)
Kaliumcarbonat und lässt über Nacht bei 40°C rühren. Zur Aufarbeitung saugt man über Kieselgur ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Ethylacetat; Die vereinigten organischen Phasen werden lx mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel mit Cyclohexan/ Ethylacetat
3:1 - 1:1 -> 1:2 chromatographiert und anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 4.02 g (39 %) MS (ESI pos.): m/z = 274 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.98 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 2H),
7.95 - 8.12 (m, 2H), 8.33 (dd, 1H), 13.20 - 13.36, br. s, 1H). In analoger Weise werden hergestellt:
Figure imgf000063_0002
Beispiel Xπ
5-(4-Amino-2-fiuorphenoxy)~ 1 H-indazol
Figure imgf000063_0001
1.96 g (7.17 mmol) 5 -(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-l H-indazol (aus Beispiel LX) werden in 50 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 0.16 g (0.71 mmol) Platin(TV)oxid und hydriert bei Raumtemperatur 2 Stunden unter Atmosphärendruck. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 1.66 g (95 %)
MS (ESI pos.): m/z = 244 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 5.26 (s, 2H), 6.39 (dd, IH), 6.49 (dd, IH), 6.88
(t, IH), 7.00 (d,"lH), 7.08 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.90 (s, IH), 12.83 - 13.04, br. s,
IH). In analoger Weise werden hergestellt:
Figure imgf000064_0002
Beispiel XV lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid
Figure imgf000064_0001
539.7 g (2.35 mol) 3-Chlorperbenzoesäure werden in 6.11 1 Dichlormethan gelöst und abgeschiedenes Wasser wird abgetrennt. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und auf 0°C gekühlt. Dann gibt man eine Lösung aus 163 g (1.38 mol) lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin in 1.00 1 Dichlormethan zu und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2 Stunden gibt man soviel Methanol zu, dass sich der gebildete Niederschlag wieder auflöst. Die Mischung wird über Kieselgel filtriert (Eluens: Dichlormethan/Methanol 95:5) und die Produktfraktionen nach Einengen am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 145 g (75 %) HPLC (Methode 7): Rt = 2.02 min. MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+, 152 (M+NH4)+, 269 (2M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 6.58 (d, IH), 7.07 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.65 (d, IH), 8.17 (d, IH), 12.42 - 12.64 (br. s, IH).
Beispiel XVI 4-Nitro- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-7-oxid
Figure imgf000065_0001
Eine Durchführung größerer Ansätze als der im folgenden beschriebene ist aufgrund der Ergebnisse der Differentialthermoanalyse nicht empfehlenswert.
Eine Lösung von 20.0 g (149 mmol) lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XV) in 160 ml Trifluoressigsäure wird auf Raumtemperatur gekühlt. Anschließend tropft man langsam 69.3 ml 65%ige Salpetersäure zu und lässt über Nacht bei Raum- temperatur rühren. Man gießt auf Eis und stellt mit 45%iger Natriumhydroxid-
Lösung einen pH- Wert von 8-9 ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden die Rohprodukte aus 4 Ansätzen der beschriebenen Größe und einem analog durchgeführten 13 g- Ansatz vereinigt und gemeinsam gereinigt. Die Rohprodukte werden in Wasser aufgeschlämmt und mit 2N Natrium- hydroxidlösung auf pH 8-9 eingestellt. Nach 10 min Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 29.7 g (24 %) HPLC (Methode 7): Rt = 3.02 min. MS (ESI pos.): m/z = 180 (M+H)+, 197 (M+NH4)+, 359 (2M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.03 (d, IH), 8.31 (d,
IH), 13.22 - 13.41 (br. s, IH). Beispiel XVII
4-Amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung aus 3.00 g (16.8 mmol) 4-Nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XNI) in 225 ml Essigsäure wird 9.35 g (167 mmol) Eisenpulver zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Rohmischungen zweier solcher Ansätze werden vereinigt und gemeinsam weiter aufgearbeitet. Der Feststoff wird abgetrennt und mit 50 ml Essigsäure und 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das
Filtrat wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und die Lösung mit 45%iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Dichlormethan versetzt und die Mischung über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird sechsmal mit je 100 ml Dichlormethan extra- Wert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt . Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird mit Tetrahydrofuran verrieben und der Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 3.5 g (78 %)
MS (ESI pos.): m/z = 134 (M+H)+, 267 (2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.05 (s, 2H), 6.09 (d, IH), 6.47 (d, IH), 7.02 (d,
IH), 7.70 (d, IH), 10.90 - 11.28 (br. s, IH). Beispiel XNIII
4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000067_0001
750 mg (5.63 mmol) 4-Amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (aus Beispiel XVH) werden in einer Mischung aus 67.5 ml Eisessig und 0.67 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Mischung wird auf 12°C gekühlt. Dazu tropft man langsam 3.67 ml (3.20 g, 117 mmol) Isopentylnitrit und lässt 3 Stunden bei 12°C rühren. Nun gibt man diese Lösung zu einer 50°C warmen Suspension aus 6.07 g (61.4 mmol)
Kupfer(ι)chlorid in 34 ml konzentrierter Salzsäure und erhitzt anschließend 30 min auf 80-90°C. Man lässt auf RT abkühlen und über Nacht rühren. Zur Aufarbeitung engt man die Reaktionslösung ein, stellt mit IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch, saugt über Kieselgur die ausgefallenen Kupfersalze ab und extrahiert 3x mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 548 mg (64 %) LC-MS (Methode 5): Rt = 3.21 min. MS (ESI pos.): m/z = 153 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.44 - 6.55 (m, IH), 7.20 (d, IH), 7.60 (t, IH),
8.10 - 8.27 (m, IH), 12.05 (br. s, IH).
Die zuvor beschriebene Verbindung (Beispiel XVπi) kann alternativ auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Beispiel XVIII (Alternative Herstellungsmethode)
4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000068_0001
100 mg (0.76 mmol) lH-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XV) werden in 3 ml Phosphoroxychlorid so lange zum Rückfluss erhitzt, bis sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit Eis hydrolysiert. Man macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein gelbes Öl, welches mittels präparativer HPLC gereinigt wird. Ausbeute: 210 mg (73 %) LC-MS (Methode 8): Rt = 2.9 min.
MS (ESI pos.): m/z = 153 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.51 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.60 (t, IH), 8.17 (d, IH), 12.05 (s, IH).
Beispiel XIX
3 -Fluor-4-( 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yloxy)anilin
Figure imgf000068_0002
543 mg (3.56 mmol) 4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]ρyridin (aus Beispiel XVIH, 905 mg (7.12 mmol) 3-Fluor-4-hydroxyanilin und 399 mg (7.12 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid werden 8 Stunden auf 260°C erhitzt. Man gibt nochmals 905 mg (7.12 mmol) 3-Fluor-4-hydroxyanilin und 200 mg (3.56 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid zu und lässt weitere 8 h bei 260°C reagieren. Zur Aufarbeitung kühlt man auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Die laut LC-MS 39%> Produkt enthaltenden Fraktionen werden ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Die zuvor beschriebene Verbindung (Beispiel XLX) kann alternativ auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Beispiel XIX (Alternative Herstellungsmethode)
3 -Fluor-4-(l H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yloxy)anilin
Figure imgf000069_0001
3.2 g (11.5 mmol) {4-[(6-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]-3- fluor-phenyl}-amin (aus Beispiel XXXI) werden in Ethanol bei 50°C gelöst. Dann läßt man die Lösung auf RT abkühlen und gibt 2.45 g (2.30 mmol) 10% Palladium auf Aktivkohle hinzu. Das Gemisch wird über Nacht unter 2 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Das Palladium wird anschließend über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 2.5 g (89 %) LC-MS (Methode 8): Rt = 2.43 min. MS (ESI pos.): m/z = 244 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, IH), 7.33 (mc, IH), 8.25 (d, IH), 11.69 (s, IH).
Beispiel XX 2-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin
Figure imgf000070_0001
100 mg (660 μmol) 4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (aus Beispiel XVDI), 166 mg (1.31 mmol) 2-Fluor-4-hydroxyanilin und 73.5 mg (1.31 mmol) gepulvertes Kaliumhydroxid werden 8 Stunden auf 260°C erhitzt. Zur Aufarbeitung kühlt man auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 11 mg (6.7 %)
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.37 min.
Beispiel XXI
1 -Benzofuran-4-ol
Figure imgf000070_0002
3.76 g (27.6 mmol) 6,7-Dihydro-l-benzofuran-4(5H)-on (hergestellt nach Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6231) werden mit 10% Palladium auf Aktivkohle in 34 ml Decalin und 6 ml Dodecen über Nacht auf 200°C im Metallbad erhitzt. Es wird auf 80°C abgekühlt, mit Ethanol versetzt und über Celite abfiltriert. Das Celite wird zweimal mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der noch Decalin- und
Dodecen-haltige Rückstand wird mit Petrolether versetzt und im Eisbad abgekühlt.
Es setzt sich ein öliger Niederschlag ab. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das Öl über eine präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 180 mg (5 %)
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.1 min.
Beispiel XXII
4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)- 1 -benzofuran
Figure imgf000071_0001
2.40 g (5.37 mmol) l-Benzofuran-4-ol (aus Beispiel XXI), werden mit 0.90 g (5.64 mmol) 3,4-Difluornitrobenzol und 1.48 g (10.7 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und fünf Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt (Fließmittel: Cyclohexa Ethylacetat
(10:1)).
Ausbeute: 254 mg (38 %)
LC-MS (Methode 6): Rt = 4.14 min.
MS (ESI pos.): m z = 291 (M+N&t)* Beispiel XXIII
4-( 1 -Benzofuran-4-yloxy)-3 -fluorphenylamin
Figure imgf000072_0001
150 mg (0.55 mmol) 4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-l-benzofuran (aus Beispiel XXII) werden in 5 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (1:1) unter Argon vorgelegt, es wird
Platin(rV)oxid zugegeben und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Suspension wird über Celite abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und einrotiert.
Ausbeute: 33 mg (25 %)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.7 min.
MS (ESI pos.): m/z = 261 (M+NH4)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.49 (m, 2H), 6.60 (d, IH), 6.84 (dd, IH), 7.00
(t, IH), 7.24 (m, 2H), 7.95 (d, IH).
Beispiel XXIV lH-h dazol-4-ol
Figure imgf000072_0002
500 mg (375 mmol) lH-mdazol-4-ylamin (hergestellt gemäß J Chem. Soc. 1955, 2412, 2419) werden in 10%iger Schwefelsäure bei 180°C im Autoklaven bei Eigendruck über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit IN Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und von den Salzen abfiltriert. Das
Filtrat wird zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 480 mg (95%)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.22 min.
MS (ESI pos.): m/z = 135 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ =6.38 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.11 (t, IH), 8.0 (s,
IH), 9.8 (s, IH), 12.8 (s, IH).
Beispiel XXV
4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)- 1 H-indazol
Figure imgf000073_0001
100 mg (0.75 mmol) lH-lndazol-4-ol (aus Beispiel XXTV), werden mit 94 mg (0.64 mmol) 3,4-Difluornitrobenzol und 103 mg (0.75 mmol) Kaliumcarbonat in
2 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 78 mg (38 %) LC-MS (Methode 6): Rt = 3.5 min. MS (ESI pos.): m/z = 274 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-dö, 300 MHz):δ = 6.79 (d, IH), 7.20 (t, IH), 7.41 (m, 2H), 7.94 (s, IH), 8.07 (m, IH), 8.36 (dd, IH), 13.39 (s, IH). Beispiel XXVI
3 -Fluor-4-( 1 H-indazol-4-yloxy)anilin
Figure imgf000074_0001
60 mg (0.22 mmol) 4-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-l H-indazol (aus Beispiel XXV) werden in 5 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (1:1) unter Argon vorlegt, 9.97 mg (0.04 mmol) Platin(]N)oxid werden zugeben und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Suspension wird über Celite abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 50 mg (94 %)
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.9 min.
MS (ESI pos.): m z = 244 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):δ = 5.36 (s, 2H), 6.24 (d, IH), 6.42 (dd, IH), 6.51 (dd, IH), 7.0 (t, IH), 7.17 (m, 2H), 7.88 (s, IH), 13.13 (s, IH).
Beispiel XXVII
3 -Oxo-3 -(4-pyridinyl)propansäureethylester
Figure imgf000074_0002
25 g (203 mmol) Isonicotinsäure, 35.12 g (243.7 mmol) 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan- 4,6-dion und 49.6 g (406 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 300 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wird eine IN Lösung von 46.1 g (223.4 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in Dichlormethan zugetropft. Es wird
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1200 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 96.6 g (507.7 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 300 ml Ethanol versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol im
Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 1000 ml Ethylacetat und 900 ml Wasser aufgenommen und in der Hitze gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 600 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgel-Fritte mit Dichlormethan-Methanol 10:1 filtriert. Da die wässrige Phase noch Produkt enthält, wird diese mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgel-Fritte mit Dichlormethan-Methanol 10:1 filtriert. Insgesamt erhält man 25.9 g (42 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 3): Rt = 2.40 min.
MS (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.82 (dd, 2H), 8.83 (dd, 2H).
Beispiel XXVIII
2-Anήno-6-(4-pyridmyl)-4-pyrimidinol
Figure imgf000076_0001
25 g (81.52 mmol) der Verbindung (aus Beispiel XXVII) und 13.22 g (73.37 mmol) Guanidiniumcarbonat werden in 250 ml Ethanol gelöst, mit 2.5 ml (29.76 mmol) konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird mit 250 ml IN Natriumhydroxidlösung versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Essigsäure sauer gestellt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 12.52 g (82 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.30 min.
MS (ESIpos): m/z = 189 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.23 (s, IH), 6.89 (br.s, 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.64 (dd, 2H),
Beispiel XXIX
4-Chlor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin
Figure imgf000077_0001
32 g (170.04 mmol) der Verbindung (aus Beispiel XXVIH) werden in 87.1 ml (0.93 mmol) Phosphorylchlorid gelöst. Es werden 2.80 ml (22.11 mmol) N,N- Dimethylanilin langsam zugetropft und eine Stunde bei 100°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Phos- phorylchlorid wird im Vakuum abrotiert. Der Rückstand wird mit Wasser-Dichlor- methan 9:1 versetzt und für 5 Minuten aufgekocht. Dann wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, das Produkt abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 18.8 g (48 %) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.08 min.
MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (br.s, 2H), 7.38 (s, IH), 8.00 (dd, 2H), 8.74 (dd, 2H).
Beispiel XXX
6-Chlor-4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000077_0002
5.00 g (27.9 mmol) 4-Nitro-lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XVI) und 11.8 ml (55.8 mmol) Hexamethyldisilazan werden in 290 ml THF unter Argon- Atmosphäre vorgelegt. 10.8 ml (139.6 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei RT zugegeben. Die Lösung wird über Nacht unter RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über eine Kieselgelkartusche filtriert und mit DCM/Methanol 10:1 nachgewaschen. Ausbeute: 2.8 g (70 %) LC-MS (Methode 8): Rt = 2.74 min; MS (ESI pos.): m/z = 198 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, IH), 7.97 (s, IH), 8.00 (t, IH), 12.79 (s, lH).
Beispiel XXXI {4-[(6-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]-3-fluorphenyl}amin
Figure imgf000078_0001
4-Amino-2-fluorphenol (0.77 g, 6.07 mmol) wird in DMF gelöst. Kalium-tert-butylat (0.68 g, 6.07 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nacheinander gepulvertes Kaliumcarbonat (0.35 g, 2.53 mmol) und 1 g (5.06 mmol) 6-Chlor-4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (aus Beispiel XXX) dazugegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird es mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die Suspension wird über Celite® abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die
Lösung wird nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Eluens: DCM : Aceton = 5 : 1). Man erhält 0.95 g (67 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 16): Rt = 1.99 rnin. MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+
Beispiel XXXII
4-Amino-2,6-difluorphenol
Figure imgf000079_0001
1.00 g (5.71 mmol) 2,6-Difluor-4-nitrophenol (hergestellt durch Nitrierung von 2,6- Difluorphenol nach Kirk, K.L.; J Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1253-1256) werden in 35 ml Ethanol vorgelegt. Man gibt 80 mg Palladium auf Kohle (10%) hinzu und hydriert 1.5 Stunden unter normalem Druck. Unter Eisbadkühlung werden 2 ml konz. Salzsäure zugetropft. Man filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diethylether und wenig Methanol suspendiert. Man saugt ab und wäscht mit Diethylether nach und erhält die Titelverbindung (Qiu, Jian; Stevenson, Scott H.; O'Beirne, Michael J.; Silverman, Richard B.; J Med. Chem. 1999, 42 (2), 329 - 332) als Hydrochlorid. Ausbeute: 939 mg (91 %) LC-MS (Methode 9): Rt = 0.29 min. MS (ESI pos.): m/z = 146 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.89 (mc, 2H), 4.5-9.0 (br. s, 3H), 10.1 (br. s, IH). Beispiel XXXIII
{4-[(6-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]-3,5-difluorphenyl}amin
Figure imgf000080_0001
664 mg (3.36 mmol) 6-Chlor-4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (aus Beispiel XXX), 1.39 g (10.1 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat und 877 mg (5.04 mmol) Natrium- dithionit werden in 10 ml DMSO suspendiert. Die Mischung wird entgast, und 915 mg (5.04 mmol) 4-Amino-2,6-difluorphenol-Hydrochlorid (aus Beispiel XXXTI) werden zugesetzt. Man erhitzt 4 Stunden auf 120°C. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wird über Celite abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit ges. Natriumchloridlösung geschüttelt. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Eluens: DCM : Methanol = 50 : 1).
Ausbeute: 356 mg (36 %) HPLC (Methode 7): Rt = 4.12 min. MS (ESI pos.): m/z = 296 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, IH), 6.38 - 6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, IH), 12.02 (s, IH). Beispiel XXXTV
[3 ,5-Difluor-4-( 1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-4-yloxy)phenyl] amin
Figure imgf000081_0001
Analog Beispiel XIX (Alternativmethode) wird die Titelverbindung durch kata- lytische Hydrierung von 408 mg (1.38 mmol) {4-[(6-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-
4-yl)oxy]-3,5-difluorphenyl}amin (aus Beispiel XXXrfl) gewonnen.
Ausbeute: 360 mg (100 %)
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.19 min.
MS (ESI pos.): m/z = 262 (M+H)+
Beispiel XXXV
2-(4-Amino-2-chlo henoxy)-6-fluorbenzonitril
Figure imgf000081_0002
1.00 g (7.19 mmol) 2,6-Difluorbenzonitril werden in 10 ml Acetonitril vorgelegt. Man setzt 1.99 g (14.4 mmol) Kaüumcarbonat und 1.03 g (7.19 mmol) 3-Chlor-4- hydroxyanilin hinzu und erwärmt 45 min. auf Rückfluss. Man filtriert und wäscht mit Essigsäureethylester und DCM nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Gradientensäule: Eluens: DCM : Petrolether = 2 : 1, dann DCM). Ausbeute: 1.13 g (60 %) HPLC (Methode 7): Rt = 4.04 min.
MS (DCI): m/z = 280 (M+NHU)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.53 (br. s, 2H), 6.51 (d, IH), 6.59 (dd, IH),
6.76 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.65 (dt, IH).
Beispiel XXXVI
4-(4- Amino-2-chlorphenoxy)- 1 H-indazol-3 -amin
Figure imgf000082_0001
60 mg (0.23 mmol) 2-(4-Amino-2-chlθφhenoxy)-6-fluorbenzonitril (aus
Beispiel XXXV) werden mit 17 mg (0.34 mmol) Hydrazinhydrat in 0.2 ml 1 -Butanol im Druckgefaß über Nacht auf 120°C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, mit DCM suspendiert und abgesaugt. Ausbeute: 47 mg (73 %) HPLC (Methode 7): Rt = 3.05 min.
MS (ESI pos.): m/z = 275 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.03 (br. s, 2H), 5.37 (br. s, 2H), 5.78 (d,„ lH), 6.58 (dd, IH), 6.74 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 11.52 (br. s, IH).
Beispiel XXXVII
3 -Methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-7-oxid
Figure imgf000082_0002
Analog zu Beispiel XV wird die Titelverbindung durch Oxidation von 11 g (54.1 mmol) 3-Methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.;
Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882) mit 24.2 g
(108.2 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure gewonnen.
Ausbeute: 5.4 g (67 %)
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.19 min.
MS (ESI pos.): m/z = 149 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, IH), 7.21 (s, IH), 7.59
(m, IH), 8.10 (s, IH), 12.06 (s, IH).
Beispiel XXXVIII
4-Chlor-3 -methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin
Figure imgf000083_0001
1.00 g (6.75 mmol) 3 -Methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XXXVTi) werden in 5 ml Phosphorylchlorid suspendiert. Dann werden 2 ml Chloroform dazugegeben und das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man lässt auf RT abkühlen und gießt auf Essigsäureethylester/Eiswasser. An- schließend gibt man festes Natriumcarbonat dazu. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Eluens: Cyclohexan : Methanol = 4 : 1). Ausbeute: 200 mg (18 %)
LC-MS (Methode 13): Rt= 2.05 min. 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, IH), 7.31 (s, IH), 8.07 (d, IH), 12.44 (s, IH).
Beispiel XXXIX 4-Chlor-3 -methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-7-oxid
Figure imgf000084_0001
Analog zu Beispiel XV wird die Titelverbindung durch Oxidation von 898 mg (5.39 mmol) 4-Chlor-3 -methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin (aus Beispiel XXXVflT) mit
2.42 g (10.78 rnmol) 3-Chlorperbenzoesäure gewonnen.
Ausbeute: 688 mg (70 %)
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.75 min.
MS (ESI pos.): m z = 183 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, IH), 7.30 (s, IH), 8.07
(d, lH), 12.44 (s, lH).
Beispiel XL l-Acetyl-4,6-dichlor-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000084_0002
Analog zu Beispiel XXX wird die Titelverbindung aus 688 mg (3.77 mmol) 4-Chlor-
3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid (aus Beispiel XXXLX) und 1.78 g
(18.84 mmol) Chlorameisensäuremethylester und 0.61 g (3.77 mmol) Hexamethyldi- silazan gewonnen.
Ausbeute: 420 mg (22 %)
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.44 min.
MS (ESI pos.): m/z = 259 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.99 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 7.61 (s, IH), 7.77
( , IH).
Beispiel XLI
{4-[(6-Cωor-3-me yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]-3-fluorphenyl}amin
Figure imgf000085_0001
300 mg (1.16 mmol) l-Acetyl-4,6-dichlor-3 -methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin (aus
Beispiel XL) und 320 mg (2.32 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 9 ml DMSO suspendiert. Die Mischung wird entgast und 442 mg (3.48 mmol) 4-Amino- 2-fluorphenol werden zugesetzt. Man erhitzt 4 Stunden auf 120°C. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wird über Celite abgesaugt und mit Essigsäureethylester nach- gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und mit ges. Natriumchloridlösung geschüttelt. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Eluens: DCM : Methanol = 50 : 1). Ausbeute: 142 mg (42 %) LC-MS (Methode 13): Rt = 2.32 min.
MS (ESI pos.): m/z = 292 (M+H)+ Beispiel XLH
{ 3 -Fluor-4- [(3 -methyl- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yl)oxy]phenyl } amin
Figure imgf000086_0001
Analog zu Beispiel XTX (Altemativmethode) wird die Titelverbindung durch kata-
Iytische Hydrierung von 142 mg (0.49 mmol) {4-[(6-Chlor-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)oxy]-3-fluorphenyl}amin (aus Beispiel XLI) gewonnen.
Ausbeute: 125 mg (100 %)
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.58 min.
Analog zu Beispiel XL VII wird hergestellt:
Figure imgf000086_0002
Beispiel XLIV
N-[3-Fluor-4-({l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-pyrrolo[2,3-b]ρyridin-4- yl}oxy)phenyl]-4-methylphenylsulfonamid
Figure imgf000087_0001
147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel XLX werden in 10 ml THF gelöst, mit 48 mg (1.21 mmol) Nattiumhydrid (in THF) versetzt und anschließend eine Stunde bei RT gerührt. Dann werden 242 mg (1.27 mmol) p-Toluolsulfonsäure- chlorid dazugegeben und die Reaktionslösung für eine Stunde bei 60°C weiter- gerührt. Die Suspension wird über Celite filtriert und mit THF und etwas DCM/Methanol 10:1 nachgewaschen und einrotiert. Der Kolbenrückstand wird in DMSO aufgenommen und mittels einer RP-HPLC-Chromatographie (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Ausbeute: 94 mg (28 %) LC-MS (Methode 15): Rt = 2.72 min.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.49-6.52 (m, 2H), 6.95 (m, IH), 7.10 (m, IH), 7.31 (t, IH), 7.41 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 8.19 (d, IH), 10.55 (s, IH).
Beispiel XLV
N-[3-Fluor-4-({l-[(4-me ylphenyl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 4-yl}oxy)phenyl]-4-methylphenylsulfonamid
Figure imgf000087_0002
50 mg (0.09 mmol) N-[3-Fiuor-4-({l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl}oxy)phenyl]-4-methylphenylsulfonamid (aus Beispiel XLIN) werden in 30 ml Methanol gelöst und 48.2 mg (0.05 mmol) 10% Palladium auf Aktivkohle hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht unter 3.5 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Das Palladium wird anschließend über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 48 mg (95 %) LC-MS (Methode 9): Rt = 3.35 min.
Beispiel XLVI
[4-(2,3-Dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-3-fluorphenyl]amin
Figure imgf000088_0001
50 mg (0.09 mmol) N-[3-Fluor-4-({l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yl } oxy)phenyl] -4-methylphenylsulfonamid (aus Beispiel XLN) werden in 1.00 ml Schwefelsäure (95%) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 20%iger Natronlauge- Lösung neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 20 mg (91 %) LC-MS (Methode 8): Rt = 2.22 min.
Beispiel XLVII
4-[(2-Amino-6-cMorpyrimidin-4-yl)amino]benzonitril
Figure imgf000089_0001
300 mg (1.83 mmol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 216 mg (1.83 mmol) 4- Aminobenzonitril werden in 6 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 180 μl konzentrierte Salzsäure und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Der Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 450 mg (96 %) LC-MS (Methode 9): Rt = 2.39 min. MS (ESI pos.): m/z = 246 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 4.98 (m, 2H), 6.14 (s, IH), 7.69 - 7.99 (m, 4H), 9.99 (s, IH).
Analog zu Beispiel XL VII werden hergestellt:
Figure imgf000090_0001
Beispiel LII
4-(4-Amino-2-chloφhenoxy)-2-fluorbenzonitril
Figure imgf000090_0002
2.00 g (14.4 mmol) 2,4-Difluorbenzoniτril, 2.06 g (14.4 mmol) 3-Chlor-4-hydroxy- anilin und 3.97 g (28.8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril eine Stxmde auf RF erhitzt. Man setzt Essigsäureethylester zu, filtriert und entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60) und erhält das Produkt, bei dem es sich um eine Regioisomerenmischung im
Verhältnis 62:38 handelt.
Ausbeute: 2.55 g (68 %)
HPLC (Methode 7): Rt = 3.90 min (Hauptisomer); 4.01 min (Minderisomer).
MS (ESI pos.): m/z = 263 (M+H)+
Beispiel LIII
6-(4-Amino-2-chlθφhenoxy)- 1 -methyl- 1 H-indazol-3 -amin
Figure imgf000091_0001
1.00 g (3.81 mmol) 4-(4-Amino-2-chloφhenoxy)-2-fluorbenzonitril (verunreinigt mit seinem Regioisomer; aus Beispiel LU) werden mit 1.05 g (22.8 mmol) Methyl- hydrazin in 4 ml 1 -Butanol 5 Stunden auf RF erhitzt. Man entfernt flüchtige Bestandteile im Vakuum und reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 496 mg (45 %) HPLC (Methode 7): Rt = 3.26 min. MS (ESI pos.): m/z = 289 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.57 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.47 - 6.59 (m, 3H), 6.72 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.58 (m, IH). Beispiel LIV
6-(4-Amino-2-chloφhenoxy)- 1 H-indazol-3 -amin
Figure imgf000092_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel LEI aus 2.3 g (8.76 mmol) 4-(4-Amino- 2-chlθφhenoxy)-2-fluorbenzonitril (aus Beispiel LLT) und Hydrazinhydrat synthetisiert.
Ausbeute: 750 mg (31 %) HPLC (Methode 7): Rt = 3.24 min. MS (ESI pos.): m/z = 275 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.29 (br. s, 2H), 5.35 (br. s, 2H), 6.30 (d, IH), 6.53 - 6.62 (m, 2H), 6.73 (d, IH), 6.94 (d, IH), 7.59 (d, IH), 11.06 (s, IH).
Beispiel LV
3-(2-Anιino-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000092_0002
12.0 g (49.8 mmol) 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropansäureethylester (Fevig, John M. et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001, 11 (5), 641 - 646) werden in 110 ml Ethanol gelöst. Man fügt 5.39 g (29.9 mmol) Guanidiniumcarbonat und 0.95 ml konz. Salzsäure hinzu und erhitzt über Nacht auf RF. Man läßt abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Ethanol nach. Man erhält die Titelverbindung.
Ausbeute: 8.02 g (76 %) HPLC (Methode 7): Rt = 2.99 min. MS (ESI pos.): m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.27 (s, IH), 6.71 (br. s, 2H), 7.65 (t, IH), 7.91 (d, IH), 8.28 (d, IH), 8.39 (s, IH), 10.96 (s, IH).
Beispiel LVI 3 -(2- An ino-6-cUoφyrimidin-4-yl)benzonitril
Figure imgf000093_0001
2.00 g (9.42 mmol) 3-(2-Amino-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-4-yl)benzoniτril (aus Beispiel LV) werden in 10 ml Phosphorylchlorid suspendiert. Man tropft 180 mg
(1.23 mmol) N,N-Diethylanilin innerhalb einer Stunde zu und heizt innerhalb einer weiteren Stunde auf 115°C. Dann wird für eine Stunde auf RF erhitzt. Man lässt auf RT abkühlen und gießt auf Eiswasser. Man extrahiert zweimal mit Essigsäureethylester und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert. Man neutralisiert die Lösung unter Eiskühlung durch Zugabe konz.
Natriumhydroxidlösung. Man setzt gesättigte Natriumcarbonatlösung zu und rührt über Nacht bei RT. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Man erhält die Titelverbindung. Ausbeute: 1.58 g (73 %) LC-MS (Methode 9): Rt = 2.54 min.
MS (ESI pos.): m/z = 231 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.27 (br. s, 2H), 7.41 (s, IH), 7.73 (t, IH), 8.00 (dt, IH), 8.42 (dt, IH), 8.53 (t, IH).
Analog zu Beispiel LVI werden hergestellt:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Beispiel LXIX
Emyl-(2-ammo-6-cWoφyrimidin-4-yl)acetat
Figure imgf000096_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel LVI in zwei Stufen aus 3-Diethyl-3- oxopentandioat synthetisiert. .
Ausbeute: 394 mg (32 %)
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.62 min.
MS (ESI pos.): m/z = 216 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.18 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.65 (s, lH), 7.11 (s, 2H).
Beispiel LXX 4-(2-Amino-6-chloφyrimidin-4-yl)buttersäure
Figure imgf000096_0002
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel LVI in zwei Stufen aus 3-Oxo- heptandisäurediethylester synthetisiert. Dabei wird während der zweiten Reaktionsstufe der Ester zur Carbonsäure hydrolysiert. Ausbeute: 394 mg (32 %) LC-MS (Methode 12): Rt = 2.46 min. MS (ESI pos.): m/z = 216 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.83 (tt, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 6.65 (s, IH), 7.02 (s,'2H), 12.08 (br. s, IH).
Beispiel LXXI Benzyl-3-(2-anιmo-6-hydroxypyrirnidin-4-yI)piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000097_0001
2 g (7.59 mmol) Piperidin-l,3-dicarbonsäure-l-benzylester, 1.31 g (9.11 mmol) 2,2- Dimethyl-l,3-dioxolan-4,6-dion und 1.85 g (15.19 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 12 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Dazu werden 1.60 g (8.35 mmol) (3-Dimethylanύno-propyl)-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid gegeben. Es wird 1 Stunde bei 0°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, es wird nacheinander mit Wasser (20 ml), IN Salzsäure (30 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonatlösung (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (1.2 g) wird in 30 ml Ethanol gelöst und mit 0.13 ml (0.61 mmol) 37%iger Salzsäure versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0.59 g (3.18 mmol) Guanidiniumcarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Rückfluss (Ölbadtemperatur 93 °C) nachgerührt. Die Lösung wird eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan-Methanol 20:1 gereinigt. Man erhält 0.68 g (27 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 7): Rt = 3.77 min.
MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 2.29 (m, IH), 2.79
(m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, IH), 6.49 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 10.65
(s, IH).
Beispiel LXXII
Benzyl-3 -(2-amino-6-cUθφyrimidin-4-yl)piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000098_0001
4.14 g (12.60 mmol) Benzyl-3-(2-an mo-6-hydroxypyrimidin-4-yl)piperidin-l- carboxylat (aus Beispiel LXXI) werden in 150 ml Acetonitril suspendiert. Dazu werden nacheinander 3.29 ml (18.91 mmol) N,N-Diisopropylethylamin xmd 0.57 g (2.52 mmol) Benzyltrie ylammoniumchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. 4.7 ml (50.43 mmol) Phosphorylchlorid werden dann bei 0°C langsam zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur 18 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und vorsichtig auf Eiswasser (150 ml) getropft. Die wässrige Suspension wird mit einer 45%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat (jeweils 70 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird über einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan-Methanol 30:1 gereinigt. Man erhält 2.80 g (64 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 7): Rt = 4.30 min. MS (ESIpos): m z = 347 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.92 ( , IH), 2.57 (m, IH), 2.91 (m, 2H), 4.04 (dd, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.61 (s, IH), 7.02 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
Beispiel LXXffl
Ethyl-(2-anm o-6-chlθφyrirnidin-4-yl)acetat
Figure imgf000099_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel LXXI in zwei Stufen aus Cyclo- hexancarbonsäure synthetisiert.
Ausbeute: 100 mg (44 %)
LC-MS (Methode 16): Rt = 2.27 min.
MS (ESI pos.): m/z = 212 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.35 (m, 5H), 1.75 (m, 5H), 2.40 (m, IH), 6.54
(s, lH), 6.97 (s, 2H).
Beispiel LXXIV
Benzyl-3-(2-amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino}- pyrimidin-4-yl)piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000100_0001
1.05 g (2.89 mmol) Benzyl-3-(2-ammo-6-chloφyrimidin-4-yl)piperidm-l-carboxylat (aus Beispiel LXXII) und 0.75 g (2.89 mmol) [3 -Fluor-4-(l H-pyrrolo [2,3 -bjpyridin- 4-yloxy)phenyl]-amin (aus Beispiel XLX) werden in 35 ml Wasser und 4 ml Ethanol suspendiert. Dazu werden 0.29 ml (3.47 mmol) 37%ige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 100°C 18 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird es mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat (jeweils 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über wasser- freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über einer
Kieselgelsäule mit Dichlormethan-Methanol 20:1 gereinigt. Man erhält 1.38 g (86 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 7): Rt = 4.23 min. MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.54
(m, IH), 2.85 (m, 2H), 4.10 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.92 (s, IH), 6.25 (dd, IH), 6.35 ( , 3H), 7.27 (t, IH), 7.36 (m, 7H), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.42 (s, IH), 11.08 (s, IH) . Analog zu Beispiel LXXTV werden hergestellt:
Figure imgf000101_0002
Beispiel LXXVIH (2-Ammo-6-chloφyrimidin-4-yl)methanol
Figure imgf000101_0001
10.5 g (55.97 mmol) Memyl-2-amino-6-chloφyrimidin-4-carboxylat (hergestellt nach G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins, and C. C. Cheng, J Org.
Chem., 26 (1961), 2755-2763) werden in 450 ml Ethanol vorgelegt. Dazu werden 21.17 g (559.74 mmol) Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat öeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7.21 g (85 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 13): Rt = 0.58 min.
MS (ESIpos): m/z = 160 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (d, 2H), 5.49 (t, IH), 6.66 (s, IH), 7.05 (s,
2H) .
Beispiel LXXLX
4-(Brornmethyl)-6-cMoφyrimidin-2-amin und 4-(Brommethyl)-6-brompyrimidin-2- amin
Figure imgf000102_0001
0.55 g (3.49 mmol) (2-Anιmo-6-chloφvrimidin-4-yl)methanol (aus Beispiel LXXVϊTf) werden in 11 ml THF vorgelegt. Dazu werden 0.73 ml (7.67 mmol) Phosphortribromid gegeben und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml Ethylacetat und 20 ml Eiswasser werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ein- geengt. Man erhält 0.55 g (62 % d. Th.) eines Gemisches aus A und B (8:1).
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.74 min und 1.83 min. MS (ESIpos): m/z = 224 und 268 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (d, 0.7 H), 4.37 (d, 1.3 H), 6.81 (s, 0.7 H), 6.94 (s, 0.3 H), 7.28 (s, 2H). Beispiel LXXX
4-[(tert-Butylamino)methyl]-6-chlθφyrimidin-2-amin und 4-[(tert-Butylamino)- methyl] -6-brompyrimidin-2-amin
Figure imgf000103_0001
0.1 g (0.45 mmol) des Gemisches aus 4-(Brommethyl)-6-chlθφγrimidin-2-amin und 4-(Bronmιeι1ιyl)-6-brompyrimidin-2-amin (aus Beispiel LXXLX) werden in 1 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dazu werden 0.07 ml (0.67 mmol) tert-Butylamin gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mittels einer RP-HPLC-Chromatographie (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Man erhält 0.063 g (65 %) Produkt. LC-MS (Methode 14): Rt = 0.46 min. MS (ESIpos): m/z = 215 xmd 259 (M+H)+
Analog zu Beispiel LXXX werden hergestellt:
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Analog zu Beispiel LXXTV wird hergestellt:
Figure imgf000105_0002
Herstellungsbeispiele;
Beispiel 1
N-[2-Anιmo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-{3-ιTuor-4-[(3-methyl-lH-indazol-4- yl)oxy]phenyl } amin
Figure imgf000106_0001
60 mg (0.23 mmol) 3-Fluor-4-[(3-methyl-lH-indazol-4-yl)oxy]phenylamin (aus Beispiel LU) werden mit 48 mg (0.23 mmol) 4-Chlor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- dinamin (aus Beispiel XXTX) in 4 ml Wasser suspendiert und mit 0.02 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 65 mg (65% d. Th.) des Produktes als braunen Feststoff.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.9 min. MS (ESI pos.): m/z = 428 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.56 (s, 3H), 6.27 (d, IH), 6.79 (s, IH), 7.18 (m, 3H), 7.47 (d, IH), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 8.86 (d, 2H), 10.88 (s, IH), 12.75 (s, IH). Beispiel 2
N-{4-[(3-Anιino-l,2-benzisoxazol-4-yl)oxy]-3-fluoφhenyl}-N-[2-amino-6-(4- pyridinyl)-4-pyrimidinyl] amin
Figure imgf000107_0001
70 mg (0.27 mmol) 4-(4-Amino-2-fluoφhenoxy)-l,2-benzisoxazol-3-amin (aus Beispiel Vπ) werden mit 55.8 mg (0.27 mmol).4-C or-6-(4-pyridmyl)-2-pyrimidinamin (aus Beispiel XXTX) in 4 ml Wasser suspendiert und mit 0.02 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein heller Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 60 mg (52% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 2.7 min. MS (ESI pos.): m/z = 429 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.28 (m, 4 H), 6.33 (d, IH), 6.97 (s, 1H), -7.14 (d, IH), 7.43 (m, 2H), 7.58 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, IH), 8.93 (d, 2H), 11.43 (s, IH).
Beispiel 3
N-{4-[(3-Amino-l,2-benzisoxazol-4-yl)oxy]-3-fluoφhenyl}-N-(2-amino-6-chlor-4- pyrimidmyl)amin
Figure imgf000108_0001
100 mg (0.39 mmol) 4-(4-Amino-2-fluoφhenoxy)-l,2-benzisoxazol-3-amin (aus
Beispiel VII) werden mit 63.3 mg (0.39 mmol) 2-Amino-4,6-dicMoφyrimidin in
3 ml Wasser suspendiert und mit 0.04 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein farbloser
Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und am
Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 100 mg (67% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.38 min. MS (ESI pos.): m/z = 387 (M+H)+
Beispiel 4
4-[(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-6-({4-[(3-amino-l,2-benz- isoxazol-4-yl)oxy]-3-fluoφhenyl}ammo)-2-pyrin iα^ylamin
Figure imgf000109_0001
88 mg (0.23 mmol) N-{4-[(3-Amino-l,2-benzisoxazol-4-yl)oxy]-3-fluoφhenyl}-N- (2-amino-6-chlor-4-pyrinήdmyl)amin (aus Beispiel 3) und 114.8 mg (0.91 mmol) [(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin werden mit 294.1 mg (2.28 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml 2-Ethylhexanol gelöst und 3 h bei 150°C gerührt. Nach
Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und mit Wasser versetzt. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 15 mg (14% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.2 min. MS (ESI pos.): m/z = 477 (M+H)+
Beispiel 5
N-[2-Anιino-6-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-5-yloxy)- phenyl]amin
Figure imgf000110_0001
600 mg (2.47 mmol) 5 -(4-Amino-2-fluoφhenoxy)-l H-indazol (aus Beispiel XU) werden in 100 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 510 mg (2.47 mmol) 4-Chlor- 6-(4-pyridmyl)-2-pyrimidinamin (aus Beispiel XXLX) und 0.25 ml konzentrierte wässrige Chlorwasserstofflösung und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Natriximhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gestellt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Der dabei anfallende Niederschlag enthält Rohprodukt und wird abgesaugt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit dem Niederschlag vereint und mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 631 mg (62% d. Th.) MS (ESI pos.): m/z = 414 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 6.56 (s, IH), 6.63 (s, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 3H), 7.33 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.84 (dd, 2H), 7.97 (s, IH), 8.22 (dd, IH), 8.72 (dd, 2H), 9.60 (s, IH), 13.03 - 13.12 (br. s, IH). Analog zu Beispiel 5 werden hergestellt:
Figure imgf000111_0001
Beispiel 8
N-[2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinyl]-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-5-yloxy)phenyl]amin
Figure imgf000112_0001
1.65 g (6.78 mmol) 5 -(4-Amino-2-fluoφhenoxy)-l H-indazol (aus Beispiel XTI) werden in 90 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 1.11 g (6.78 mmol) 4,6-Dichlor- 2-pyrimidinamin und 0.68 ml konzentrierte wässrige Chlorwasserstofflösung und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriximhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 2.88 g (quantitativ) LC-MS (Methode 8): Rt = 3.21 min, MS (ESI pos.): m/z = 371 (M+H)+
Analog zu Beispiel 8 werden hergestellt:
Figure imgf000113_0001
Beispiel 11
6-[(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-N4-[3-fluor-4-(lH-indazol- 5-yloxy)phenyl]-2,4-pyrimidindiamin
Figure imgf000114_0001
127 mg (340 μmol) N-[2-Ajmno-6-cMor-4-ρyrimidinyl]-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-5- yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel 8) werden in 10 ml 2-Ethylhexanol suspendiert. Anschließend wird mit 173 mg (1.37 mmol) [(4aR,7aR)-Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]- pyridin und 0.60 ml (3.43 mmol) Diisopropylethylamin versetzt xmd über Nacht bei 150°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mittels MPLC mit Dichlormethan/- Methanol/konzentrierte wässrige Ammoniaklösung 20:1:0 -> 10:1:0 -> 5:1:0 -> 3:1:0.1 chromatographiert. Ausbeute: 147 mg (93 %) LC-MS (Methode 5): Rt = 3.12 min. MS (ESI pos.): m/z = 461 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.17-1.30 (m, IH), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.54- 2.70 (m, IH), 2.80-2.97 (m, IH), 3.05-3.63 (mehrere m, teilweise von H2O-Peak überlagert, insgesamt 4 H), 3.65-3.80 (m, IH), 5.12 (s, IH), 5.98 (s, 2H), 6.92-7.26 ( , 4H), 7.52 (d, IH), 7.93 (s, IH), 8.11 (dd, IH), 8.94 (s,lH), 13.05 (s, IH). Analog zu Beispiel 11 werden hergestellt:
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0002
Beispiel 18
N-(2-Amino-6-phenyl-4-pyrimidinyl)-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-5-yloxy)phenyl]amin
Figure imgf000117_0001
50 mg (130 μmol) N-[2-Ammo-6-cωor-4-ρyrimidinyl]-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-5- yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel 8) werden in 3 ml Toluol / Ethanol (2:1) suspendiert und mit 4.68 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Nach Zugabe von 19.7 mg (160 μmol) Phenylboronsäure und 0.50 ml 2M wässriger Natriumcarbonat-
Lösung wird über Nacht bei 100°C gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 10 mg (17% d. Th.) LC-MS (Methode 9): Rt= 3.55 min. MS (ESI pos.): m/z = 413 (M+H)+ Beispiel 19
N-[2-An ino-6-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-[3-fluoro-4-(lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yloxy)phenyι] amin
Figure imgf000118_0001
55.6 mg (230 μmol) 3 -Fluor-4-(l H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XTX) werden in 5 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 47.2 mg (230 μmol) 4-Chlor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (aus Beispiel XXTX) und 0.01 ml konzentrierte Salzsäure und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Nattiumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt, 3x mit Ethylacetat extrahiert, über Natriximsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt Ausbeute: 6.5 mg (6.0% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rf = 2.52 min. MS (ESI pos.): m/z = 207 (M+H)2+ MS (ESI neg.): m/z = 412 (M-H)"
Beispiel 20
N-[2-Ammo-6-(4-pyridmyl)-4-pyrimidinyl]-N-[2-fluoro-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]- pyridin-4-yloxy)phenyl] amin
Figure imgf000119_0001
11 mg (50 μmol) 2-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XX) werden in 5 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 9.3 mg (50 μmol) 4- CWor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (aus Beispiel XXLX) und 0.01 ml konzen- trierte Salzsäure und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wird die
Reaktionslösung mit gesättigter Natriu hydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt, 3x mit Ethylacetat extrahiert, über Natriximsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 20 mg (98% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 2.47 min.
MS (ESI pos.): m/z = 414 (M+H)+ , 207 (M+H)2+
MS (ESI neg.): m/z = 412 (M-HV
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.25 (d, IH), 6.45 (s, IH), 6.52 (d, IH), 6.76 (s,
2H), 7.00 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 7.38 (s, IH), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 8.14 (d, IH), 8.25 (t, IH), 8.62 - 8.77 (m, 2H), 9.06 (s, IH), 11.88 - 12.08 (br. s, IH). Beispiel 21
N-[2-Ammo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-[4-(l-benzofuran-4-yloxy)-3-fluor- phenyljamin
Figure imgf000120_0001
32 mg (0.13 mmol) 4-(l-Benzofuran-4-yloxy)-3-iTuoφhenylamin (aus Beispiel XXHT) werden mit 28.5 mg (0.14 mmol) ) 4-Chlor-6-(4-pyridmyl)-2-pyrimidin- amin (aus Beispiel XXTX) in 1.5 ml Wasser suspendiert und mit 19 μl konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag bildet. Die Suspension wird mit IN Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat verworfen. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 43 mg (79% d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 3.2 min.
MS (ESI pos.): m/z = 414 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.67 (s, 2H), 6.88 (s, IH), 7.32 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 8.00 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 8.84 (d, 2H), 10.46 (s, IH).
Beispiel 22
N-[2-Ammo-6-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]-N-[3-fluor-4-(lH-indazol-4- yloxy)phenyl] amin
Figure imgf000121_0001
45 mg (0.19 mmol) 3-Fluor-4-(lH-indazol-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XXVT) werden mit 40.1 mg (0.19 mmol) 4-Chlor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (aus Beispiel XXLX) in 2 ml Wasser suspendiert und mit 27 μl konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht zum Rückfluss erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlage bildet. Die Suspension wird mit IN NaxΩximhydroxid- Lösung auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag wird von der wässrigen Phase abfiltriert und das Filtrat verworfen. Das Rohprodukt wird mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 20 mg (26% d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.9 min. MS (ESI pos.): m/z = 414 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.34 (dd, IH), 6.64 (s, 2H), 6.60 (s IH), 7.28 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.70(d, 2H), 9.67 (s, IH), 13.2 (s, IH).
Beispiel 23
N4-{3-Fluor-4-[(3-memyl-lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]phenyl}-6-pyridin-4- ylpyrimidm-2,4-diamin
Figure imgf000122_0001
10 mg (0.04 mmol) {3-Fluor-4-[(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]- phenyl}amin (aus Beispiel XLiT) und 8.40 mg (0.04 mmol) 4-Chlor-6-(4-pyridinyl)- 2-pγrimidinamin (aus Beispiel XXLX) werden in 1.5 ml Wasser suspendiert Dazu gibt man 5.6μl konzentrierte Salzsäure und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriximcarbonatlösung alkalisch gestellt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet xmd am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 3.30 mg (20% d. Th.) LC-MS (Methode 9): Rt = 1.97 min.
Beispiel 24
N4-{3-Fluor-4-[(3-mefhyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]ρhenyl}-6-(4- fluoφhenyl)pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000123_0001
180 mg (0.70 mmol) {3-Fluor-4-[(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy]- phenyl}amin (aus Beispiel XLIT) und 191 mg (0.73 mmol) 4-Chlor-6-(4-fluor- phenyl)pyrimidm-2-amin (aus Beispiel LLX) werden in iO ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 101 μl konzentrierte Salzsäure und lässt über Nacht bei 100°C rühren. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natrixm carbonatlösung alkalisch gestellt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 70 mg (23% d. Th.) LC-MS (Methode 17): Rt = 1.73 min. MS (ESI pos.): m/z = 445 (M+H)+
Beispiel 25
6-(4-Fluoφhenyl)-N4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000124_0001
36 mg (0.15 mmol) 3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XLX) und 38.5 mg (0.15 mmol) 4-Chlor-6-(4-fluoφhenyl)pyrimidin-2-amin (aus Beispiel LLX) werden in 1.5 ml Wasser suspendiert und mit 0.1 ml 2 molarer Salzsäure versetzt. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluss. Dann wird mit Essigsäureethylester und einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt. Man stellt mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch, trennt die organische Phase ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt mittels präparativer HPLC. Ausbeute: 28 mg (40% d. Th.) LC-MS (Methode 10): Rt = 2.22 min. MS (ESI pos.): m/z = 431 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.27 (d, IH), 6.37 (d, IH), 6.50 (s, IH), 6.52 (s, 2H), 7.27 - 7.43 (m, 5H), 8.00 (dd, 2H), 8.07 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 9.58 (s, IH), 11.75 (s, IH).
Beispiel 26
N4-[3,5-Difluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-(4-fluoφhenyl)- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000125_0001
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 100 mg (0.36 mmol) [3,5- Difluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XXXIN) und 110 mg (0.36 mmol) 4-CMor-6-(4-fluoφhenyl)pyrimidin-2-amin (aus Beispiel LLX) synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt. Ausbeute: 17 mg (10% d. Th.) LC-MS (Methode 10): Rt = 2.32 min. MS (ESI pos.): m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.31 (dd, IH), 6.43 (d, IH), 6.48 (s, IH), 6.63 (br. s, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.83 (d, 2H), 8.01 (dd, 2H), 8.09 (d, IH), 9.72 (s, IH), 11.82 (s, IH).
Beispiel 27
N4-[3,5-Difluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-pyridin-4-yl- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000126_0001
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 100 mg (0.36 mmol) [3,5- Difluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XXXIN) und 87 mg (0.36 mmol) 4-CUor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidmamin (aus Beispiel XXLX) synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt. Ausbeute: 67 mg (43% d. Th.) LC-MS (Methode 10): Rt = 2.17 min. MS (ESI pos.): m/z = 432 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.32 (dd, IH), 6.44 (d, IH), 6.59 (s, IH), 6.76 (br. s, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.82 - 7.88 (m, 4H), 8.09 (d, IH), 8.72 (d, 2H), 9.85 (s, IH), 11.83 (s, IH).
Beispiel 28
N4-[4-(2,3-Dmydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-3-fluoφhenyl]-6-pyridin-4- ylpyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000127_0001
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 19.7 mg (0.08 mmol) [4-(2,3-
Dihydro-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yloxy)-3-fluoφhenyl]amin (aus Beispiel XLNI) und 17.4 mg (0.08 mmol) 4-Chlor-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin (aus
Beispiel XXLX) synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt.
Ausbeute: 7 mg (21 % d. Th.)
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.74 min.
MS (ESI pos.): m z = 416 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 5.92 (d, IH), 6.55 (s,
IH), 6.60 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 7.22 (t IH), 7.40 (m, IH), 7.62 (d, IH), 7.85 (d, 2H),
8.30 (m IH), 8.70 (d, 2H), 9.62 (s, IH).
Beispiel 29
N4-[4-(2,3-Dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-3-fluoφhenyl]-6-(4-fluor- phenyl)pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000128_0001
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 35 mg (0.14 mmol) [4-(2,3- Dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)-3-fluoφhenyl]amin (aus Beispiel XLNI) und 39 mg (0.15 mmol) 4-CMor-6-(4-fluqφhenyl)pyrimidm-2-amin (aus Beispiel LIX) synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt.
Ausbeute: 20 mg (32% d. Th.) LC-MS (Methode 9): Rt = 2.35 min. MS (ESI pos.): m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.85(d, IH), 6.55 - 6.65 (m, 4H), 7.10 - 7.40 (m, 4H), 7.62 (d, IH), 7.95 (m, 2H), 8.25 (m IH), 9.52 (s, IH).
Analog zu Beispiel 25 werden hergestellt:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Beispiel 53
Memyl-2-an mo-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino}- pyrimidin-4-carboxylat
Figure imgf000135_0002
0.209 g (1.12 mmol) Methyl-2-amino-6-chloφyrimidin-4-carboxylat (hergestellt nach G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins, and C. C. Cheng, J Org. Chem., 26 (1961), 2755-2763) und 0.4 g (1.12 mmol) [3 -Fluor-4-(l H-pyrrolo [2,3- b]pyrichn-4-yloχy)phenyl]amin (Beispiel XLX) werden in 5 ml Wasser und 5 ml Ethanol suspendiert. Dazu werden 0.11 ml (1.34 mmol) 37%ige Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 100°C 18 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird es mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0.46 g Produkt (68% d. Th.).
HPLC (Methode 11): Rt = 3.53 min. MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 6.17 (s, IH), 6.25 (dd, IH), 6.36 (d, IH), 6.68 (s, IH), 6.78 (s, 2H), 7.31 (t, IH), 7.37 (dd, 2H), 7.39 (dd, IH), 8.06 (d, IH), 8.25 (dd, IH), 9.76 (s, IH), 11.75 (s, IH).
Beispiel 54
Methyl-2-amino-6- { [3 -fluor-4-( 1 H-indazol-5 -yloxy)phenyl] amino } pyrimidin-4- carboxylat
Figure imgf000136_0001
Analog zu Beispiel 53 wird die Titelverbindung aus 1.01 g (4.05 mmol) 5-(4-Amino-
2-fluoφhenoxy)-l H-indazol (aus Beispiel XH) und 0.84 g (4.06 mmol) Methyl-2- amino-6-chloφyrimidin-4-carboxylat synthetisiert.
Ausbeute: 1.55 g (93% d. Th.)
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.56 min.
MS (ESI pos.): m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 6.72 (s, IH), 7.101 (t, IH), 7.15
(dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.34 (m, IH), 7.56 (d, IH), 7.98 (s, IH), 8.16 (dd, IH), 10.04
(s, IH), 13.06 (s, IH).
Beispiel 55
N N44--[[33--FFlluuoorr--4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-(piperazin-l-yl- carbonyl)pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000137_0001
0.072 g (0.18 mmol) Methyl-2-amino-6-{[3-fluor-4-(lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl- oxy)phenyl] amino }pyrimidin-4-carboxylat (aus Beispiel 53) werden in 3 ml Wasser suspendiert. 0.9 ml einer 1 molaren Natriumhydroxidlösung werden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 100°C 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 0.95 ml einer IN Salzsäurelösung auf pH 4.5 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Der Feststoff wird in DMF suspendiert. Es werden nacheinander 0.066 mg (0.175 mmol) HATU, 0.025 g (0.184 mmol) HOAT, 0.064 ml (0.368 mmol) Diisopropylethylamin und 0.031 g (0.368 mmol) Piperazin dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 40°C
5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.012 g (15 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 14): Rt = 1.24 min.
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 6.05 (s, IH), 6.25
(dd, IH), 6.36 (d, IH), 6.78 (s, 2H), 7.30 (t, IH), 7.36 (m, 2H), 8.07 (d, IH), 8.23 ■ (dd, IH), 9.62 (s, IH), 11.77 (s, IH).
Analog zu Beispiel 55 werden hergestellt:
Figure imgf000138_0001
Beispiel 60
6-C or-N4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]pyrimidin-2,4- diarnin
Figure imgf000139_0001
Analog zu Beispiel 8 wird die Titelverbindung aus 266 mg (1.09 mmol) 3-FIuor-4-
(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XLX) und 179 mg
(1.09 mmol) 4,6-DicMor-2-pyrinϋdinamin synthetisiert.
Ausbeute: 275 mg (68% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.41 min.
MS (ESI pos.): m/z = 371 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.04 (s, IH), 6.25 (dd, IH), 6.36 (d, IH), 6.86
(br. s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 8.07 (d, IH), 8.17 (dd, IH), 9.60 (s, IH), 11.73 (s,
IH).
Beispiel 61
6-Cωor-N4-[3,5-difluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]pyrimidin-2,4- diamin
Figure imgf000139_0002
Analog zu Beispiel 8 wird die Titelverbindung aus 384 mg (1.47 mmol) [3,5-Difluor-
4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XXXIN) und 241 mg
(1.47 mmol) 4,6-Dichlor-2-pyrimidinamin synthetisiert.
Ausbeute: 550 mg (96% d. Th.)
HPLC (Methode 7): Rt = 2.41 min.
MS (ESI pos.): m/z = 389 (M+H)+
1H-ΝMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.04 (s, IH), 6.31 (dd, IH), 6.42 (d, IH), 7.00
(br. s, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.75 (d, 2H), 8.08 (d, IH), 9.79 (s, IH), 11.83 (s, IH).
Beispiel 62
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-4-yloxy)phenyl]-6-piperazin-l-ylpyrimidin- 2,4-diamin
Figure imgf000140_0001
75 mg (0.20 mmol) 6-Chlor-N4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]pyrimidin-2,4-diamin (aus Beispiel 60) werden in 3 ml 1 -Butanol gelöst. Man gibt 0.35 ml N-Ethyldiisopropylamin und 70 mg (0.81 mmol) Piperazin hinzu und erhitzt 5 Stunden am Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 37 mg (44% d. Th.)
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.60 min.
MS (ESI neg.): m/z = 419 (M-H)'
1H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz): δ = 2.75 - 2.82 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 2H), 3.41
- 3.44 (m, 2H), 4.18 (mc, IH), 5.41 (s, IH), 6.02 (br. s, 2H), 6.34 (mc, IH), 6.42 (d, IH), 7.30 (t, IH), 7.35 - 7.38 (m, IH), 7.44 (mc, IH), 8.14 (d, IH), 8.25 (dd, IH), 9.07 (s, IH), 11.81 (s, IH).
Beispiel 63 N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-moφholin-4-yl- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000141_0001
52 mg (0.14 mmol) 6-Chlor-N4-[3-fluor-4-(lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]pyrimidin-2,4-diamin (aus Beispiel 60) werden in 2.5 ml 2-Ethylhexanol gelöst. Man gibt 0.24 ml N-Ethyldiisopropylamin xmd 36 mg (0.42 mmol) Moφholin hinzu und erhitzt 20 Stunden auf 150°C Badtemperatur. Nach dem Abkühlen wird etwas DMF zugesetzt und an Kieselgel 60 chromatographiert (Gradientensäule:
Eluens: DCM : Methanol = 50 : 1, dann 3 : 1). Man erhält ein Öl, das mittels präpa- rativer HPLC gereinigt wird.
Ausbeute: 13 mg (22% d. Th.)
HPLC (Methode 7): Rt = 3.61 min.
MS (ESI pos.): m/z = 422 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.39 (mc, 4H), 3.66 (mc, 4H), 5.33 (s, IH), 6.00 (br. s, 2H), 6.25 (mc, IH), 6.32 (d, IH), 7.22 (t, IH), 7.27 - 7.30 (m IH), 7.35 (dd,
IH), 8.05 (d, IH), 8.17 (d, IH), 9.05 (s, IH), 11.73 (s, IH). Analog zu Beispiel 63 werden hergestellt:
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Beispiel 100
6-[3-(l ,4-Diazepan- 1 -yl)azetidin- 1 -yl]-N4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- yloxy)phenyι]pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000150_0001
34 mg (0.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84 werden in 1 ml 4 molarer Chlorwasserstofflösung in Dioxan bei RT gerührt. Dann wird im Nakuum eingeengt und mit Diethylether verrieben. Man dekantiert ab, trocknet den Rückstand im Hochvakuum und erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung. Ausbeute: 30 mg (96% d. Th.) LC-MS (Methode 17): Rt = 1.18 min. MS (ESI pos.): m/z = 490 (M+H)+
Beispiel 101
3-[(2-Amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyιτolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]anιino}- pyrimidin-4-yl)amino]propan- 1 -ol
Figure imgf000150_0002
78 mg (0.21 mmol) 6-Chlor-Ν4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]pyrimidin-2,4-diamin (aus Beispiel 60) werden mit 190 mg (0.84 mmol) 3- [(2,4-Dimethoxybenzyl)amino]propan-l-ol in 1 ml 1-Butanol und 0.37 ml N-Ethyl- diisopropylamin im geschlossenen Druckgefaß über Nacht auf 130°C erhitzt. Man entfernt flüchtige Bestandteile im Vakuum und reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. Das erhaltene Substrat wird in 2 ml DCM aufgenommen und 0.5 ml TFA zugesetzt. Man rührt 20 min. bei RT, gibt dann auf Essigsäureethylester und schüttelt mit ges. Natriumcarbonatlösung. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 10 mg (16% d. Th.) LC-MS (Methode 10): Rt = 1.85 min. MS (ESI pos.): m/z = 410 (M+H)+
Beispiel 102
Ν4-[3-Fluor-4-(lH-mdazol-5-yloxy)phenyl]-6-[4-(trifluormemyl)phenyl]pyrinήdm- 2,4-diamin
Figure imgf000151_0001
52.55 mg (0.14 mmol) 6-Chlor-N -[3-fluor-4-(lH-indazol-5-yloxy)phenyl]pyrimidin- 2,4-diamin (aus Beispiel 8) und 35.71 mg (0.42 mmol) Nalriximhydrogencarbonat werden in 2.4 ml Dimethoxyethan und 0.7 ml Wasser 30 Minuten bei 85°C gerührt. Dazu werden 5 mg (0.007 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphmo)ferrocen-palladium(iT)- chlorid gegeben. Das Gemisch wird bei 85°C 12 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird es mit Dimethoxyethan verdünnt und mit einer gesättigten Natrium- chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 2.80 g (64 % d. Th.)
Produkt.
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 481 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 3H), 7.10 (dd, IH), 7.16 (m, 2H), 7.34
(dd, IH), 7.56 (d, IH), 7.86 (d, 2H), 7.98 (s, IH), 8.14 (m, 2H), 8.21 (dd, IH), 9.56
(s, IH), 13.07 (s, IH).
Analog zu Beispiel 102 werden hergestellt:
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Beispiel 109
N4- [3 -Fluor-4-( 1 H-indazol-5~yloxy)phenyl]pyrimidin-2,4,6-triamin
Figure imgf000154_0001
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 150 mg (0.62 mmol) [3-Fluor-4-
(lH-indazol-5-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XII) und 94 mg (0.65 mmol) 6-
CMoφyrimimn-2,4-diamin synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt.
Ausbeute: 11mg (5% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.10 min.
MS (ESI pos.): m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.19 (m, IH), 5.67 (m, 2H), 5.82 (m, 2H), 7.02
(t, IH), 7.10 - 7.30 (m, 3H), 7.53 (m, IH), 7.90 - 8.10 (m, 2H), 8.70 (s, IH), 13.00 (s,
IH).
Beispiel 110
4-[(2-Ammo-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino}- pyrimidin-4-yl)amino]benzoniτril
Figure imgf000154_0002
Analog zu Beispiel 25 wird die Titelverbindung aus 51 mg (0.21 mmol) [3-Fluor-4- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XLX) und 54 mg (0.22 mmol) 4-[(2-Amino-6-cMorpyrimidin-4-yl)amino]benzonitril (aus Beispiel XLNU) synthetisiert. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC erhält man das Produkt. Ausbeute: 8 mg (8% d. Th.) LC-MS (Methode 8): Rt = 2.30 min. MS (ESI pos.): m/z = 453 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.62 (s, IH), 6.25 (m, IH), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 7.25 (m, IH), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 - 8.19 (m, 2H), 9.15 (s, IH), 9.35 (s, IH), 11.70 (s, IH).
Analog zu Beispiel 110 werden hergestellt:
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Beispiel 116
Benzyl-6- [(tert-butylamino)methyl] -N4-[3 -fluor-4-( 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4- yloxy)phenyl]pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000156_0002
0.060 g (0.28 mmol) 4-[(tert-Buτylammo)memyl]-6-chlorpyrimidin-2-amin und 4- [(tert-Butylamino)methyI]-6-brompyrimidin-2-amin (aus Beispiel LXXX) und 0.068 g (0.28 mmol) [3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin
(aus Beispiel XLX) werden in 2 ml Wasser und 2 ml Ethanol suspendiert. Dazu werden 0.051 ml (0.61 mmol) 37%iger Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 100°C 18 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird es mit einer 12N Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Suspension wird nach Zugabe von 1 ml DMSO wieder in Lösung gebracht und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält
0.074 g (63 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 15): Rt = 1.12 min.
MS (ESIpos): m z = 422 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 6.17 (s, IH), 6.27 (m,
IH), 6.34 (m, 3H), 7.27 (t, IH), 7.39 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.24 (dd, IH), 9.46 (s,
IH), 11.76 (s, lH).
Beispiel 117
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pvridm-4-yloxy)phenyl]-6-(piperidin-l-yhnethyl)- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000157_0001
Analog zu Beispiel 116 wird die Titelverbindung durch Reaktion von 33 mg
(0.137 mmol) [3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amin (aus Bei- spiel XLX) und 31 mg (0.137 mmol) 4-Chlor-6-(piperidin-l-ylmethyl)pyrimidin-2- amin (aus Beispiel LXXXI) gewonnen.
Ausbeute: 13 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 13): Rt= 1.39 min.
MS (ESIpos): m/z = 218 1/2(M+H)2+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 3.17
(d, 2H), 4.06 (q, IH), 6.19 (s, IH), 6.24 (dd, IH), 6.28 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 7.26 (t,
IH), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.37 (s, IH), 11.71 (s, IH). Analog zu Beispiel 116 werden hergestellt:
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Beispiel 127
(2-Amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-4-yloxy)phenyl]ammo}pyrinή 4-yl)methanol
Analog zu Beispiel 116 wird die Titelverbindung durch Reaktion von 106 mg (0.44 mmol) [3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-4-yloxy)phenyl]amin (aus Beispiel XLX) mit 70 mg (0.44 mmol) (2-Amino-6-chlorpγrimidin-4-yl)methanol (aus Beispiel LXXVIfl) gewonnen. Ausbeute: 49 mg (30% d. Th.)
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.30 min.
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (d, 2H), 5.24 (t, IH), 6.25 (m, 4H), 6.37
(d, IH), 7.28 (t, IH), 7.39 (m, 2H), 8.05 (d, IH), 8.22 (dd, IH), 9.42 (s, IH), 11.71 (s, IH). Beispiel 128
(2-Ammo-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]armno}pyrιmidin- 4-yI)essigsäureethylester
Figure imgf000161_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 25 aus 220 mg (0.908 mmol) 3-Fluor-4-
(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XLX) und 195 mg (0.908 mmol) Ethyl-(2-amino-6-chιorpyrimidin-4-yl)acetat (aus Beispiel LXLX) synthetisiert.
Ausbeute: 16 mg (4% d. Th.)
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.44 min.
MS (ESI pos.): m/z = 423 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20 (t, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.01 (s, .
IH), 6.25 (m, IH), 6.35 (d, IH), 6.43 (s, 2H), 7.28 (t, IH), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d,
IH), 8.21 (dd, IH), 9.46 (s, IH), 11.74 (s, IH).
Beispiel 129
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-methylpyrimidin-2,4- diamin
Figure imgf000162_0001
Im Beispiel 128 entsteht die Titelverbindung als Nebenprodukt durch Hydrolyse des
Ethylesters xmd nachfolgende Decarboxylierung.
Ausbeute: 22 mg (7% d. Th.)
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.35 min.
MS (ESI pos.): m/z = 351 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.12 (s, 3H), 5.90 (s, IH), 6.26 (m, IH), 6.32 (s,
2H), 6.34 (d, IH), 7.27 (t, IH), 7.36 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.34 (s,
IH), 11.74 (s, lH).
Beispiel 130
4-(2-Amino-6- { [3 -fluor-4-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino} - pyrimidin-4-yl)buttersäure
Figure imgf000162_0002
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 25 aus 327 mg (1.34 mmol) 3-Fluor-4- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)anilin (aus Beispiel XLX) und 230 mg (1.34 mmol) 4-(2-A mno-6-chlorpyrirnidin-4-yl)buttersäure (aus Beispiel LXX) synthetisiert und als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute: 414 mg (67% d. Th.) LC-MS (Methode 15): Rt = 1.15 min. MS (ESI pos.): m/z = 423 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.87 (tt, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.02 (3H), 6.30 (s, IH), 6.42 (m, IH), 6.61 (d, IH), 7.44 - 7.61 (m, 3H), 8.24 (d, IH), 8.25
- 8.35 (m, IH), 11.13 (s, IH), 12.40 (s, IH), 12.93 (s, IH).
Beispiel 131
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6-(4-oxo-4-piperidin-l- ylbutyl)pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000163_0001
70 mg (0.17 mmol) 4-(2-Amino-6- {[3 -fluor-4-(l H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]ammo}pvrimidin-4-yl)buttersäure (aus Beispiel 130) werden in 2.0 ml DMF gelöst und mit 60 mg (0.16 mmol) HATU, 23 mg (0.17 mmol) 1-Hydroxy-lH- azobenzotriazolhydrat, 43 mg (0.33 mmol) Diisopropylamin und 28 mg (0.33 mmol) Piperidin versetzt und 20 Stxmden bei RT gerührt. Man entfernt flüchtige Bestandteile im Vakuum und reinigt durch präparative HPLC. Das erhaltene Produkt wird mittels Dickschichtchromatographie (1 mm Eäeselgel-Beschichtung, Eluens: DCM :
Methanol = 9 : 1) weiter aufgereinigt. Ausbeute: 25 mg (31% d. Th.) LC-MS (Methode 13): Rt = 1.69 min. MS (ESI pos.): m/z = 490 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.40 - 1.47 (mc, 4H), 1.56 (mc, 2H), 1.82 (tt, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 5.90 (s, IH), 6.25 - 6.29 (m, 3H), 6.35 (d, IH), 7.30 (t, IH), 7.35 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.33 (s, IH), 11.74 (s, IH).
Beispiel 132
Emyl-4-(2-ammo-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino}- pyrimidin-4-yl)butanoat
Figure imgf000164_0001
396 mg (0.86 mmol) 4-(2-Amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)buttersäure (aus Beispiel 130) werden in 20 ml Ethanol nach Zusatz von 0.10 ml Schwefelsäure 20 Stunden unter RF erhitzt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit Dichlormethan und etwas Metiianol und extrahiert mit
Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung. Ausbeute: 379 mg (95% d. Th.) LC-MS (Methode 13): Rt = 1.55 min.
MS (ESI pos.): m/z = 451 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 1.87 (quin , 2H), 2.04 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 6.13 (br. s, IH), 6.25 (dd, IH), 6.38 (d, IH), 7.31 - 7.44 (m, 3H), 8.09 (d, IH), 8.22 (br. s, IH), 10.51 (br. s, IH), 11.79 (s, IH), 12.33 (br. s, IH). Beispiel 133
4-(2-Amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]amino}- pyrimidin-4-yl)butan- 1 -ol
Figure imgf000165_0001
300 mg (0.67 mmol) 4-(2-Amino-6-{[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)- phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)butan-l-ol (aus Beispiel 132) werden in 15 ml Ethanol suspendiert und bei RT portionsweise mit 253 mg (6.66 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man lässt 24 Stunden bei RT rühren, engt ein und versetzt mit Essigsäureethylester und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Man reinigt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60; Gradientensäule, Eluens: DCM : Methanol = 9 : 1 bis 3 : 1). Man erhält 133 mg (27%) des Eduktes zurück. Die Produktfraktion wird durch präparative HPLC nachgereinigt. Man erhält die
Titelverbindung. Ausbeute: 43 mg (16% d. Th.) LC-MS (Methode 13): Rt = 1.37 min. MS (ESI neg.): m/z = 407 (M-H)- 1H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz): δ = 1.45 (tt, 2H), 1.62 (tt, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.41
(dt, 2H), 4.37 (t, IH), 5.90 (s, IH), 6.24 - 6.26 (m, IH), 6.27 (br. s, 2H), 6.34 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd, IH), 9.31 (s, IH), 11.74 (s, IH). Beispiel 134
N -[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridm-4-yloxy)phenyl]-6-piperidm-3-ylpyrimidin- 2,4-diamin
Figure imgf000166_0001
1.36 g (2.46 mmol) Benzyl-3-(2-amino-6-{[3-fluor-4-(lH-ρyrrolo[2,3-b]ρyridin-4- yloxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)piperidin-l -carboxylat (aus Beispiel LXXTV) und 0.4 g 10%iges Palladium auf Kohle werden in Ethanol unter Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird über Celite® abgesaugt, und das Filtrat wird eingeengt.
Ausbeute: 0.66 g (60% d. Th.) LC-MS (Methode 13): Rt = 1.37 min. MS (ESI neg.): m/z = 407 (M-Hf 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.46 - 1.70 (m, 4H), 1.89 (m, IH), 2.57 (m, IH), 2.67 (t, IH), 2.97 ( , IH), 3.10 ( , IH), 4.07 (br. s, IH), 5.90 (s, IH), 6.25 (m,
IH), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 7.26 (t, IH), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.18 (dd, IH), 9.35 (s, IH), 11.71 (s, IH). Analog zu Beispiel 134 werden hergestellt:
Figure imgf000167_0001
Beispiel 139
6-(l-Acexylpiperidin-3-yl)-N4-[3-fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]- pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000168_0001
50 mg (0.119 mmol) N -[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]-6- piperidin-3-ylpyrimidin-2,4-diamin (aus Beispiel 134) werden in Ethanol suspendiert. Dazu werden 0.013 ml (0.146 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wird es eingeengt. Der
Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 24 mg (40% d. Th.) HPLC (Methode 7): Rt = 3.58 min. MS (ESI pos.): m/z = 462 (M+H)+ 1H-NMR (DMSO-dö, 300 MHz): δ = 1.23 - 1.78 (m, 4H), 1.94 (m, IH), 2.02 (s, 3H),
2.32 (m, IH), 2.57 (m, IH), 2.99 (t, IH), 3.84 (t, IH), 4.31 (dd, 0.5H), 4.55 (dd, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 5.95 (s, 0.5H), 6.25 (m, IH), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, IH), 7.26 (t, IH), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, IH), 8.19 (dd, IH), 9.36 (d, IH), 11.71 (s, IH).
Beispiel 140
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyπ-olo[2,3-b]pyridm-4-yloxy)phenyl]-6-(l-isopropylpiperidin-3- yl)pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000169_0001
50 mg (0.119 mmol) N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]ρyridin-4-yloxy)phenyl]-6- piperidin-3-ylpyrimidin-2,4-diamin (aus Beispiel 134) werden in DMF gelöst. Dazu werden 0.013 ml (0.143 mmol) 2-Brompropan und 49 mg (0.358 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Suspension wird abgesaugt und das Filtrat wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
Ausbeute: 15 mg (27% d. Th.) LC-MS (Methode 13): Rt = 1.28 min. MS (ESI neg.): m/z = 460.5 (M-HV
Beispiel 141
N4- [3 -Fluor-4-( 1 H-indazol-5-yloxy)phenyl]pyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000169_0002
50 mg (0.135 mmol) 6-Chlor-N -[3-fluor-4-(lH-indazol-5-yloxy)phenyl]pyrimidin- 2,4-diamin (aus Beispiel 8) werden in Ethanol gelöst. Es werden 50 mg 10%iges Palladium auf Kohle dazugegeben und die Suspension wird über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 40 mg (70% d. Th.) LC-MS (Methode 9): Rt = 1.81 min. MS (ESI pos.): m/z = 337.2 (M+H)+
Beispiel 142
N4-[3-Fluor-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)phenyl]pyrinύdm-2,4-diamin
Figure imgf000170_0001
Analog zu Beispiel 141 wird die Titelverbindung durch Reduktion von 53 mg
(0.14 mmol) 6-Chlor-N4-[3-fluor-4-(lH-ρyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yloxy)ρhenyl]- pyrimidm-2,4-diamin (aus Beispiel 60) gewonnen.
Ausbeute: 16 mg (32% d. Th.)
LC-MS (Methode 16): Rt = 1.30 min.. MS (ESI neg.): m/z = 335 (M-HV"
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, IH), 6.25 (dd, IH), 6.32 (br. s, 2H),
6.35 (d, IH), 7.27 (t, IH), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.86 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.21 (dd,
IH), 9.39 (s, IH), 11.72 (s, IH). B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
In einem in vitro-Assay mit rekombinanter Rho-Kinase-II wird die Hemmung des Enzyms untersucht. Die gefäßrelaxierende Wirkung wird an Phenylephrin-indu- zierten Kontraktionen isolierter Ringe der Kaninchen-Arteria-Saphena bestimmt. Die
Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann durch Untersuchung der blutdrucksenkenden Wirkung an narkotisierten Ratten gezeigt werden.
Hemmung der rekombinanten Rho-Kinase H (ROKα)
Die Aktivität der Rho-Kinase wird durch den Einbau von 33P-Phosphat in ein Substratpeptid bestimmt. Dazu wird kommerziell erhältliche Rho-Kinase LT (Upstate Biotechnology) in Gegenwart des S6 Phosphate-Acceptor-Peptides mit den Testsubstanzen oder einer Lösungsmittelkontrolle 10 min bei 37°C vorinkubiert. An- schließend wird die Kinase-Reaktion durch Zugabe von 33P-markiertem ATP gestartet. Nach 20 min bei 37°C wird die Reaktion durch Zugabe von H3PO4 gestoppt. Aliquots werden auf Filter pipettiert, die Filter gewaschen und anschließend mit Scintillator beschichtet. Die Radioaktivität der am Filter gebundenen 33P- markierten Peptide wird in einem Micro-Beta-Counter gemessen. Der ICso-Wert entspricht der Konzentration einer Testsubstanz bei welcher der Rho-Kinase katalysierte Einbau von 33P in das Peptid im Vergleich zu einer Lösungsmittelkontrolle um 50 % gehemmt ist. Die experimentellen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
3 mm breite Ringe der isolierten Kaninchen- Arteria-Saphena werden einzeln in 5 ml- Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung gebracht. Der Gefäßtonus wird isometrisch erfasst und registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von 3x10"8 g/ml Phenylephrin induziert und nach 4 min wieder ausgewaschen. Nach mehreren KontroUzyklen wird die zu untersuchende Substanz mit jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung vorinkubiert und die darauffolgende Kontraktion mit der Höhe der letzten Kontrollkontraktion verglichen. Es wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC5o). Die experimentellen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Figure imgf000173_0001
Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung emgeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer
5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel
(Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäßer Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000176_0001
worin
A einen Rest
Figure imgf000176_0002
bedeutet,
worm
X für N oder C-H steht,
Y für N-R7, O oder S steht,
worin R7 für Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (Cι-C6 Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Fluor, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC6)- Alkoxy, (CrCö)-
Alkylamino oder Morpholinyl substituiert sein können,
Z für N oder C-H steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (d-C^-Alkylamino oder W-R7 steht,
worin
W für NH, O oder eine Bindung steht,
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
* für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cyano bedeuten,
R3 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci-Qd-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy,
wobei Cycloalkyl, Alkyl xmd Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (C Cö)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cβ-Cio)- Aryl, NR8R9 oder C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, gegebenenfalls durch (Ci-Qs)-
Alkyl substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes (C6-Cιo)- Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Hetero- atom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (Cι-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
(C6-Cιo)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryloxy, über ein Kohlenstoffatom gebundenes
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl,
wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy und Heterocyclyl ihrerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C C6)-Alkyl, (Ci-QO-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)-Alkanoyl- amino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
NR10Rπ,
worm
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Cβ)- 10 Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder 5- bis
10-gliedriges Heteroaryl stehen,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy,
( -C^-Alkoxy, (C6-Cio)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges 15 Heteroaryl oder NR15R16 substituiert sein können,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoff, 20 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-
Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
25 R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (CrC6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkanoyl oder
30 (C jt -C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und
Aryl und Heteroaryl ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Cβ)- Alkyl, (C Cö)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino oder (CrC^-Alkanoyl- amino substituiert sein können,
oder
10 R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, das ein oder
15 zwei weitere Heteroatome N und/oder O im Ring enthalten kann und das seinerseits durch (CrC^-Alkyl oder (Cϊ-C^-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (Ci-C4)- Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, ( - C4)-Alkoxy oderNR17R18 substituiertes (Ci-C- -Alkyl,
20 (Ci-C^-Alkanoyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder
NR12R13 substituiert sein kann,
wobei
25 R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(CrCf -Alkyl, (CrC )-Alkoxycarbonyl,
(C3-C8)-Cycloalkyl oder (CrC )-Alkanoyl stehen
30 oder R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (C1-C6)-Alkyl, (CrC^-Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
und
10 R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
15 oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Hetero-
20 atom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (C C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
oder
25
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus bilden, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Hetero-
30 atome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch Fluor, (C1-C )-Alkyl, (CrC4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann,
und C(=O)R 1144,
worm
R 14 für (CrC6)-Alkoxy, (CrCö^Alkylamino oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 10-glie- drigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann, steht,
wobei Alkylamino seinerseits durch einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1,
worm
einen Rest
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0002
bedeutet,
Figure imgf000183_0003
worin
R° für Wasserstoff, (C C4)-Alkyl oder NH-R7 steht,
R7 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht
und
für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, R und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
R einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Chlor, (C3-C8)-Cycloaιkyl, ( -Cg)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy,
wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (C C4)-Alkoxy, (d-C^-Alkoxycarbonyl, NR8R9 oder
C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Ci-C8)-Alkyl, gegebenenfalls durch (C!-C4)- Alkyl substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pipera- zin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei die Ringe ihrerseits durch (d-C^-Alkyl substituiert sein können,
(C6-C10)-Aryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, über ein Kohlen- Stoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, wobei Aryl, Heteroaryl xmd Heterocyclyl ihrerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkylamino, (d-C )-Alkanoyl, (d- C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C )-AJkanoylamino, (d-C4)-Alkoxy- carbonylamino oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
NR10Rπ,
10 worm
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- 15 gliedriges Heteroaryl stehen,
wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (d-C4)- Alkoxy, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder NR15R16 substituiert sein können, 20 worin
R15 und R16 unabhängig voneinander für
Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl, (C3-C6)-
25 Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen
oder
30 R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Mor- pholin-, Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei die Ringe ihrerseits durch (d-C4)-Alkyl substituiert sein können,
und
Phenyl xmd Heteroaryl ihrerseits durch Fluor, Chlor,
Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-
10 Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkylamino oder (C
C4)- Alkanoylamino substituiert sein können,
oder
15 R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, das ein oder
20 zwei weitere Heteroatome N und/oder O im Ring enthalten kann, das seinerseits durch (d-C4)- Alkyl oder (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (d-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, (d- C4)-Alkoxy oderNR17R18 substituiertes (d-C4)- Alkyl,
25 (d-C4)-Alkanoyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl oder
NR12R13 substituiert sein kann,
wobei
30 R1 und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl stehen oder
R12 xmd R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom O oder N im Ring enthalten kann und der durch (C C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
10 und
R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 15 (Ci -C4)-Alkyl oder Phenyl stehen
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das 20 sie gebxmden sind, einen Pyrrolidinring bilden,
oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie 25 gebunden sind, einen 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus bilden, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder O im Ring aufweisen kann und der durch (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)- 30 Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkanoyl oder Benzyl substituiert sein kann, und C(=O)R14,
worm
R 14 für (d-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 10-glie- drigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, der anneliert oder spirocyclisch ist und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und oder O im Ring aufweisen kann, steht,
wobei Alkylamino seinerseits durch einem 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclyl substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2,
worin
einen Rest
Figure imgf000188_0001
bedeutet, woπn
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
* für die Anknüpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
R3 und R4 Wasserstoff bedeuten,
R5 einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von:
Wasserstoff, Chlor, Cyclohexyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy,
wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (d-C4)- Alkoxy, Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, NR8R9, oder C(=O)NR8R9 substituiert sein können,
worin
R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(Cι-Cg)-Alkyl, Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Cyclopentyl oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Phenyl stehen
oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, 2-Methylpi- peridin- oder 2,6-Dimethylpiperidinring bilden,
Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Pyrrolidin-2-
wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrrolyl ihrerseits durch Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Dimethylamino oder Morpholinyl substituiert sein können,
und
Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl und Pyrrolidin-2-yl ihrerseits durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl substituiert sein können,
NR10RU,
worm
R10 und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (d-C4)-
Alkyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 2- Aminocyclohexyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrazolyl stehen,
wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits durch Chlor, Hydroxy, Amino, Cyano, Methyl oder Methoxy sub- stituiert sein können, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, 3-Methylpiperazin-, 3,5-Dimethylpiperazin-, 4-Isobutylpiperazin-, Morpho- lin-, Pyrrolidin-, 3-An inopyrrolidin-, 3-Melhylamino- pyrrolidin-, 3-(N,N-Dimethylamino)-pyrrolidin-, 2- Aminomethylpyrrolidin-, 3-Hydroxypyrrolidin-, 2- Hydroxymethylpyrrolidin- oder 2-Methoxymethyl-
10 pyrrolidinring oder einen Rest
Figure imgf000191_0001
15
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000192_0001
bilden,
worin
für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
und C(=O)R14,
worin
R14 für Methoxy, Piperidinyl-N-ethylamino, Piperidinyl oder Piperazinyl steht,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindxmgen der Formel (LT)
Figure imgf000192_0002
worin
A, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (LU)
R5 — X1 (Ifl),
worin
R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und
X1 für Wasserstoff, B(OH)2 oder einen Boronsäureester wie
steht,
Figure imgf000193_0001
oder
[B] Verbindungen der Formel (LV)
Figure imgf000193_0002
worin
R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000194_0001
worm
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, unter Verwendung einer kardiovaskulär wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und einen weiteren Wirkstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
PCT/EP2003/011452 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren WO2004039796A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005501803A JP4681451B2 (ja) 2002-10-28 2003-10-16 Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類
AU2003278088A AU2003278088A1 (en) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
DE50304983T DE50304983D1 (de) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
CA2503646A CA2503646C (en) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
EP03769398A EP1562935B1 (de) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
US10/531,889 US7737153B2 (en) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250113.0 2002-10-28
DE10250113 2002-10-28
DE10332232.9 2003-07-16
DE10332232A DE10332232A1 (de) 2002-10-28 2003-07-16 Heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004039796A1 true WO2004039796A1 (de) 2004-05-13

Family

ID=32231863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/011452 WO2004039796A1 (de) 2002-10-28 2003-10-16 Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7737153B2 (de)
EP (1) EP1562935B1 (de)
JP (1) JP4681451B2 (de)
AU (1) AU2003278088A1 (de)
CA (1) CA2503646C (de)
DE (1) DE50304983D1 (de)
ES (1) ES2273047T3 (de)
WO (1) WO2004039796A1 (de)

Cited By (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097790A1 (de) * 2004-04-08 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
EP1606283A2 (de) * 2003-03-03 2005-12-21 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitor und anwendungsverfahren dafür
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
WO2006110763A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2006110447A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2006123165A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors
JP2008502610A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ３−アミノインダゾール
WO2008079294A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7528146B2 (en) 2004-12-15 2009-05-05 Lanxess Deutschland Gmbh Substituted 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and preparation thereof
US7678804B2 (en) 2003-10-10 2010-03-16 Bayer Healthcare Llc Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7723347B2 (en) 2004-04-27 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylamino-pyrimidines
AU2006304879B2 (en) * 2005-10-21 2010-06-10 Amgen Inc. Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2010124142A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Cythera, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
AU2006327876B2 (en) * 2005-12-20 2010-12-16 Ziarco Inc. Pyrimidine derivatives
WO2011047300A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Scripps Research Institute Induction of pluripotent cells
WO2011076878A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Palau Pharma, S.A. Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists
US8039639B2 (en) 2006-01-31 2011-10-18 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2011159684A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Cellular Dynamics International, Inc. Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood
US8193193B2 (en) 2005-07-12 2012-06-05 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention or treatment of glaucoma
WO2012135621A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Cellular Dynamics International. Inc Priming of pluripotent stem cells for neural differentiation
US8501735B2 (en) 2009-10-29 2013-08-06 Palau Pharma, S.A. N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors
US8518983B2 (en) 2003-03-03 2013-08-27 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2013137491A1 (ja) 2012-03-15 2013-09-19 国立大学法人京都大学 人工多能性幹細胞から心筋および血管系混合細胞群を製造する方法
WO2013151186A1 (ja) 2012-04-06 2013-10-10 国立大学法人京都大学 エリスロポエチン産生細胞の誘導方法
US8629161B2 (en) 2005-06-21 2014-01-14 Kowa Co., Ltd. Preventive or remedy for glaucoma
WO2014165663A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Cellular Dynamics International, Inc. Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension
WO2014168264A1 (ja) 2013-04-12 2014-10-16 国立大学法人京都大学 肺胞上皮前駆細胞の誘導方法
WO2014200115A1 (ja) 2013-06-11 2014-12-18 国立大学法人京都大学 腎前駆細胞の製造方法及び腎前駆細胞を含む医薬
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2015020113A1 (ja) 2013-08-07 2015-02-12 国立大学法人京都大学 膵ホルモン産生細胞の製造法
WO2015034012A1 (ja) 2013-09-05 2015-03-12 国立大学法人京都大学 新規ドーパミン産生神経前駆細胞の誘導方法
WO2015143342A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Cellular Dynamics International, Inc. Production of midbrain dopaminergic neurons and methods for the use thereof
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2015200920A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 The Regents Of The University Of California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
CN105693522A (zh) * 2016-03-10 2016-06-22 中国农业科学院上海兽医研究所 一种对硝基邻甲酚的制备方法
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US9505784B2 (en) 2009-06-12 2016-11-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
WO2017075389A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 The Regents Of The Universtiy Of California Methods of generating t-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the t-cells
US9732319B2 (en) 2010-12-22 2017-08-15 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2017183736A1 (ja) 2016-04-22 2017-10-26 国立大学法人京都大学 ドーパミン産生神経前駆細胞の製造方法
EP3255142A1 (de) 2009-10-19 2017-12-13 Cellular Dynamics International, Inc. Herstellung von kardiomyozyten
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2018035214A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Cellular Dynamics International., Inc. Methods for differentiating pluripotent cells
US9988604B2 (en) 2009-04-22 2018-06-05 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2018115383A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2018122775A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2018138293A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2018216743A1 (ja) 2017-05-25 2018-11-29 国立大学法人京都大学 中間中胚葉細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法、および多能性幹細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法
WO2019048479A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. DERIVATIVES OF TYROSINE ANALOGS AS INHIBITORS OF RHO-KINASE
WO2019092939A1 (ja) 2017-11-10 2019-05-16 株式会社リジェネシスサイエンス 培養細胞の製造方法，脊髄損傷疾患の治療剤の製造方法
WO2019121406A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121233A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121223A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019131941A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 細胞凝集抑制剤
WO2019131942A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 細胞凝集促進剤
WO2019131940A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 多能性幹細胞凝集抑制剤
EP3521418A1 (de) 2013-03-14 2019-08-07 ViaCyte, Inc Zellkultur
WO2019160148A1 (ja) 2018-02-19 2019-08-22 大日本住友製薬株式会社 細胞凝集体、細胞凝集体の混合物及びそれらの製造方法
US10472610B2 (en) 2014-05-21 2019-11-12 Kyoto University Method for generating pancreatic bud cells and therapeutic agent for pancreatic disease containing pancreatic bud cells
WO2019238628A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2020016129A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2020022261A1 (ja) 2018-07-23 2020-01-30 国立大学法人京都大学 新規腎前駆細胞マーカーおよびそれを利用した腎前駆細胞の濃縮方法
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2020084580A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2020130147A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 国立大学法人京都大学 ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US10711249B2 (en) 2014-12-26 2020-07-14 Kyoto University Method for inducing hepatocytes
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
WO2020203538A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 株式会社カネカ 多能性幹細胞を含む細胞集団及びその製造方法
WO2020230832A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 味の素株式会社 神経堤細胞または角膜上皮細胞の純化方法
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10906889B2 (en) 2013-10-18 2021-02-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2021105908A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Gain Therapeutics Sa Heteroaryl compounds and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta-glucocerebrosidase
US11040957B2 (en) 2013-10-18 2021-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2021220132A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
US11268069B2 (en) 2014-03-04 2022-03-08 Fate Therapeutics, Inc. Reprogramming methods and cell culture platforms
WO2022128851A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2022128853A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2022128848A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2022149616A1 (ja) 2021-01-08 2022-07-14 国立大学法人京都大学 ネフロン前駆細胞を拡大培養するための培地、ネフロン前駆細胞を拡大培養する方法、腎臓オルガノイドの製造方法
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
WO2022216911A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Dopaminergic precursor cells and methods of use
WO2022259721A1 (ja) 2021-06-10 2022-12-15 味の素株式会社 間葉系幹細胞の製造方法
WO2023017848A1 (ja) 2021-08-11 2023-02-16 国立大学法人京都大学 腎間質前駆細胞の製造方法並びにエリスロポエチン産生細胞、およびレニン産生細胞の製造方法
WO2023039588A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of committed cardiac progenitor cells
WO2023110700A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2024073776A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of cardiac fibroblasts

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CA2690619A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as inhibitors of protein kinases
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
JP6076258B2 (ja) 2010-11-12 2017-02-08 ジョージタウン ユニヴァーシティ 上皮細胞の不死化および使用法
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
JP6337124B2 (ja) * 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
EP3277799B1 (de) 2015-04-03 2020-09-23 Propagenix Inc. Ex-vivo-proliferation von epithelzellen
EP3892718A1 (de) 2015-09-11 2021-10-13 Propagenix Inc. Ex-vivo-proliferation von epithelzellen
US20210189351A1 (en) 2018-08-20 2021-06-24 Propagenix Inc. Epithelial cell spheroids
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
CN109456224A (zh) * 2018-12-17 2019-03-12 鲁东大学 一种制备2,6-二氟靛酚乙酸酯的方法
CA3235384A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Takahiro Ochiya Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
CA3235862A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Takahiro Ochiya Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001064654A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053331A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Adherex Technologies, Inc. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
DE10226943A1 (de) * 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102004017438A1 (de) * 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001064654A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUKATA YUKO ET AL: "Rho-Rho-kinase pathway in smooth muscle contraction and cytoskeletal reorganization of non-muscle cells.", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 22, no. 1, January 2001 (2001-01-01), &, pages 32 - 39, XP002267445, ISSN: 0165-6147 *

Cited By (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1606283A4 (de) * 2003-03-03 2007-05-23 Array Biopharma Inc P38 inhibitor und anwendungsverfahren dafür
EP1606283A2 (de) * 2003-03-03 2005-12-21 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitor und anwendungsverfahren dafür
US8518983B2 (en) 2003-03-03 2013-08-27 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7678804B2 (en) 2003-10-10 2010-03-16 Bayer Healthcare Llc Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005097790A1 (de) * 2004-04-08 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
US8329716B2 (en) 2004-04-08 2012-12-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Hetaryloxy-substituted phenylamino pyrimidines as Rho kinase inhibitors
US7723347B2 (en) 2004-04-27 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylamino-pyrimidines
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
JP2008502610A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ３−アミノインダゾール
US7528146B2 (en) 2004-12-15 2009-05-05 Lanxess Deutschland Gmbh Substituted 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and preparation thereof
WO2006110763A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2006110447A2 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2006110447A3 (en) * 2005-04-08 2007-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2006123165A3 (en) * 2005-05-19 2007-10-11 Astex Therapeutics Ltd Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors
WO2006123165A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors
US8921376B2 (en) 2005-05-20 2014-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US8629161B2 (en) 2005-06-21 2014-01-14 Kowa Co., Ltd. Preventive or remedy for glaucoma
US8193193B2 (en) 2005-07-12 2012-06-05 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention or treatment of glaucoma
AU2006304879B2 (en) * 2005-10-21 2010-06-10 Amgen Inc. Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of cancer diseases
AU2006327876B2 (en) * 2005-12-20 2010-12-16 Ziarco Inc. Pyrimidine derivatives
US7943628B2 (en) * 2005-12-20 2011-05-17 Pfizer Limited Pyrimidine derivatives
US8039639B2 (en) 2006-01-31 2011-10-18 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US7915287B2 (en) 2006-12-20 2011-03-29 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
WO2008079294A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US9988604B2 (en) 2009-04-22 2018-06-05 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
EP3904505A1 (de) 2009-04-22 2021-11-03 Viacyte, Inc. Zellzusammensetzungen aus entdifferenzierten neuprogrammierten zellen
US11905530B2 (en) 2009-04-22 2024-02-20 Viacyte, Inc. Cell encapsulation device comprising a pancreatic progenitor cell population
WO2010124142A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Cythera, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
US9505784B2 (en) 2009-06-12 2016-11-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
EP4206319A1 (de) 2009-10-16 2023-07-05 The Scripps Research Institute Induktion pluripotenter zellen
WO2011047300A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Scripps Research Institute Induction of pluripotent cells
EP3235901A1 (de) 2009-10-16 2017-10-25 The Scripps Research Institute Induzierung pluripotenter zellen
EP4364797A2 (de) 2009-10-19 2024-05-08 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Herstellung von kardiomyozyten
EP3255142A1 (de) 2009-10-19 2017-12-13 Cellular Dynamics International, Inc. Herstellung von kardiomyozyten
US8946257B2 (en) 2009-10-29 2015-02-03 Vectura Limited N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors
US8501735B2 (en) 2009-10-29 2013-08-06 Palau Pharma, S.A. N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors
US8901146B2 (en) 2009-12-23 2014-12-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists
CN102803248B (zh) * 2009-12-23 2015-09-16 梅迪奇制药有限公司 作为组胺h4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶
RU2573828C2 (ru) * 2009-12-23 2016-01-27 Медисиз Фармасьютикал Корпорейшн Производные аминоалкилпиримидина в качестве антагонистов h4 рецептора гистамина
WO2011076878A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Palau Pharma, S.A. Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists
CN102803248A (zh) * 2009-12-23 2012-11-28 帕劳制药股份有限公司 作为组胺h4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶
US9358231B2 (en) 2009-12-29 2016-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II RAF kinase inhibitors
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US11826365B2 (en) 2009-12-29 2023-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II raf kinase inhibitors
US8691574B2 (en) 2010-06-15 2014-04-08 Cellular Dynamics International, Inc. Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood
EP3382008A1 (de) 2010-06-15 2018-10-03 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Erzeugung induzierter pluripotenter stammzellen aus kleinen volumina von peripherem blut
WO2011159684A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Cellular Dynamics International, Inc. Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood
US9447382B2 (en) 2010-06-15 2016-09-20 Cellular Dynamics International, Inc. Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood
US10260048B2 (en) 2010-06-15 2019-04-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Generation of induced pluripotent stem cells from small volumes of peripheral blood
US10844356B2 (en) 2010-12-22 2020-11-24 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
US9732319B2 (en) 2010-12-22 2017-08-15 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
WO2012135621A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Cellular Dynamics International. Inc Priming of pluripotent stem cells for neural differentiation
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US10144730B2 (en) 2011-11-17 2018-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US10981903B2 (en) 2011-11-17 2021-04-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
WO2013137491A1 (ja) 2012-03-15 2013-09-19 国立大学法人京都大学 人工多能性幹細胞から心筋および血管系混合細胞群を製造する方法
WO2013151186A1 (ja) 2012-04-06 2013-10-10 国立大学法人京都大学 エリスロポエチン産生細胞の誘導方法
US10787436B2 (en) 2012-10-18 2020-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
EP3521418A1 (de) 2013-03-14 2019-08-07 ViaCyte, Inc Zellkultur
WO2014165663A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Cellular Dynamics International, Inc. Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension
WO2014168264A1 (ja) 2013-04-12 2014-10-16 国立大学法人京都大学 肺胞上皮前駆細胞の誘導方法
WO2014200115A1 (ja) 2013-06-11 2014-12-18 国立大学法人京都大学 腎前駆細胞の製造方法及び腎前駆細胞を含む医薬
WO2015020113A1 (ja) 2013-08-07 2015-02-12 国立大学法人京都大学 膵ホルモン産生細胞の製造法
US9796962B2 (en) 2013-08-07 2017-10-24 Kyoto University Method for generating pancreatic hormone-producing cells
WO2015034012A1 (ja) 2013-09-05 2015-03-12 国立大学法人京都大学 新規ドーパミン産生神経前駆細胞の誘導方法
US10906889B2 (en) 2013-10-18 2021-02-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US11040957B2 (en) 2013-10-18 2021-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US11268069B2 (en) 2014-03-04 2022-03-08 Fate Therapeutics, Inc. Reprogramming methods and cell culture platforms
WO2015143342A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Cellular Dynamics International, Inc. Production of midbrain dopaminergic neurons and methods for the use thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10472610B2 (en) 2014-05-21 2019-11-12 Kyoto University Method for generating pancreatic bud cells and therapeutic agent for pancreatic disease containing pancreatic bud cells
WO2015200920A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 The Regents Of The University Of California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10711249B2 (en) 2014-12-26 2020-07-14 Kyoto University Method for inducing hepatocytes
US11325910B2 (en) 2015-03-27 2022-05-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
WO2017075389A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 The Regents Of The Universtiy Of California Methods of generating t-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the t-cells
CN105693522A (zh) * 2016-03-10 2016-06-22 中国农业科学院上海兽医研究所 一种对硝基邻甲酚的制备方法
WO2017183736A1 (ja) 2016-04-22 2017-10-26 国立大学法人京都大学 ドーパミン産生神経前駆細胞の製造方法
EP4001403A1 (de) 2016-08-16 2022-05-25 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Verfahren zur differenzierung pluripotenter zellen
EP4328301A2 (de) 2016-08-16 2024-02-28 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Verfahren zur differenzierung pluripotenter zellen
WO2018035214A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Cellular Dynamics International., Inc. Methods for differentiating pluripotent cells
WO2018115383A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives as rho-kinase inhibitors
US11739072B2 (en) 2016-12-29 2023-08-29 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
WO2018122775A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
US11174242B2 (en) 2016-12-29 2021-11-16 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
CN110325516A (zh) * 2016-12-29 2019-10-11 米尼奥尔克斯治疗有限公司 杂芳基化合物和它们的用途
WO2018138293A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2018216743A1 (ja) 2017-05-25 2018-11-29 国立大学法人京都大学 中間中胚葉細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法、および多能性幹細胞から腎前駆細胞への分化誘導方法
WO2019048479A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. DERIVATIVES OF TYROSINE ANALOGS AS INHIBITORS OF RHO-KINASE
WO2019092939A1 (ja) 2017-11-10 2019-05-16 株式会社リジェネシスサイエンス 培養細胞の製造方法，脊髄損傷疾患の治療剤の製造方法
US11725007B2 (en) 2017-12-18 2023-08-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121223A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121233A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121406A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as rho-kinase inhibitors
US11332468B2 (en) 2017-12-18 2022-05-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as Rho-kinase inhibitors
US11578068B2 (en) 2017-12-18 2023-02-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as Rho-Kinase Inhibitors
WO2019131940A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 多能性幹細胞凝集抑制剤
WO2019131941A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 細胞凝集抑制剤
WO2019131942A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 細胞凝集促進剤
WO2019160148A1 (ja) 2018-02-19 2019-08-22 大日本住友製薬株式会社 細胞凝集体、細胞凝集体の混合物及びそれらの製造方法
WO2019238628A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Azaindole derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2020016129A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2020022261A1 (ja) 2018-07-23 2020-01-30 国立大学法人京都大学 新規腎前駆細胞マーカーおよびそれを利用した腎前駆細胞の濃縮方法
WO2020084580A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2020130147A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 国立大学法人京都大学 ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
WO2020203538A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 株式会社カネカ 多能性幹細胞を含む細胞集団及びその製造方法
WO2020230832A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 味の素株式会社 神経堤細胞または角膜上皮細胞の純化方法
CN115348959A (zh) * 2019-11-25 2022-11-15 增益治疗股份有限公司 杂芳基化合物及其在与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中的治疗用途
WO2021105908A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Gain Therapeutics Sa Heteroaryl compounds and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta-glucocerebrosidase
WO2021220132A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2022128853A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2022128851A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2022128843A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors
WO2022128848A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2022149616A1 (ja) 2021-01-08 2022-07-14 国立大学法人京都大学 ネフロン前駆細胞を拡大培養するための培地、ネフロン前駆細胞を拡大培養する方法、腎臓オルガノイドの製造方法
WO2022216911A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Dopaminergic precursor cells and methods of use
WO2022259721A1 (ja) 2021-06-10 2022-12-15 味の素株式会社 間葉系幹細胞の製造方法
WO2023017848A1 (ja) 2021-08-11 2023-02-16 国立大学法人京都大学 腎間質前駆細胞の製造方法並びにエリスロポエチン産生細胞、およびレニン産生細胞の製造方法
WO2023039588A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of committed cardiac progenitor cells
WO2023110700A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dihydrofuropyridine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2024073776A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of cardiac fibroblasts

Also Published As

Publication number Publication date
ES2273047T3 (es) 2007-05-01
JP2006506458A (ja) 2006-02-23
EP1562935A1 (de) 2005-08-17
AU2003278088A1 (en) 2004-05-25
CA2503646C (en) 2011-09-27
EP1562935B1 (de) 2006-09-06
US20060241127A1 (en) 2006-10-26
DE50304983D1 (de) 2006-10-19
US7737153B2 (en) 2010-06-15
CA2503646A1 (en) 2004-05-13
JP4681451B2 (ja) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1562935B1 (de) Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
EP1742945B1 (de) Substituierte phenylaminopyrimidine
EP1709043B1 (de) Pyrrolopyridin-substitutierte benzol-derivate zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen
EP1751153B1 (de) Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer
KR101311757B1 (ko) 2-아미노-7,8-디히드로-6ｈ-피리도［4,3-ｄ］피리미딘-5-온
KR101812390B1 (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸
EP1515965B1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre verwendung als rho-kinase inhibitoren
KR20160135283A (ko) 5-치환된 인다졸-3-카르복스아미드 및 이의 제조 및 용도
JP2004515544A (ja) キナゾリノン誘導体
KR20160063026A (ko) 단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체
WO2003051877A1 (en) 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer
AU2020406824A1 (en) Novel pyrimidine derivative and use thereof
KR101667277B1 (ko) Trpm8 수용체 조절제로서 유용한 치환된 아자-바이사이클릭 이미다졸 유도체
EP1655297A1 (de) Nicotinamidpyridinharnstoffe als Kinaseinhibitoren des Rezeptors des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)
DE10332232A1 (de) Heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
WO2006110447A2 (en) Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer
CN116669725A (zh) 新型氨基吡啶及其在治疗癌症中的用途
DE102004060752A1 (de) Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003769398

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2503646

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005501803

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003769398

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006241127

Country of ref document: US

Ref document number: 10531889

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003769398

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10531889

Country of ref document: US