明細書
インドーノレ、 インダゾーノレ、 およびベンズァゾ一ノレ類 技術分野
本発明は、 医薬品として有用である新規なインドール、 インダゾール、 およびベン ズァゾール類およびその薬学的に許容される塩に関するものである。 従来技術
交感神経の ]3—ァドレナリン受容体には ]3 1、 β 2および j3 3として分類される 3 種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の 機能を有することが知られている。
例えば、 β 1—アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激 は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。 2—ァドレナリン受容体は主に血 管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管お よび気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。 また、 3—ァドレナリン受容 体は主に脂肪細胞、 胆嚢および腸管に存在し、 その他に脳、肝臓、 胃、 前立腺等にも 存在することが知られており、 当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、 腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抗うつ作用等が引き起こされ ることが報告されている。
また、最近、 ヒト膀胱にも主として 3—アドレナリン受容体が存在し、 3—ァ ドレナリン受容体刺激薬によりヒ トの膀胱が弛緩することが報告されている。
これまでに多くの 1—アドレナリン受容体刺激薬および ]3 2—アドレナリン受容 体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流 ·早産防止剤等とし て医療に供されている。
一方、 j3 3—ァドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起 因する疾患、頻尿または尿失禁、 うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等 の予防または治療薬としての有用性が見出されている。現在、優れた 3—ァドレナ リン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われ、 ]3 3—ァドレナリン受容 体刺激作用を有する化合物が知られているが(例えば、特開平 1 1一 2 5 5 7 4 3号
公報参照) 、 ]3 3—アドレナリン受容体刺激薬として上巿されるには至っていない。 それ故、優れた ]3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する新規な 3—アドレナ リン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、 1および/または 2—アドレナリン受容体刺激作用に比し、 強力な ]3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、 β 1および Ζまたは β 2—アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、 心悸亢進、手指の振戦等の 副作用が減弱されたより選択性の高い新規な i3 3—ァドレナリン受容体刺激薬の開発 が望まれている。 発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、優れた 3—ァドレナリン受容体刺激作用を有 する新規な ]3 3—アドレナリン受容体刺激薬、 より好ましくは、 β 1および/または 0 2—アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力な ]3 3—ァドレナリン受容体刺激作 用を有することにより、 1および/または ]3 2—ァドレナリン受容体刺激作用に起 因する、例えば、 心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新 規な 3—ァドレナリン受容体刺激薬を提供することにある。 本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、 下記式(I ) で表さ れるインドール、インダゾール、およびべンズァゾール類およびその薬学的に許容さ れる塩が優れた /3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を 成すに至った。
本発明者らはさらに、本発明の ]3 3—アドレナリン受容体刺激作用を有する ]3 3— アドレナリン受容体刺激薬のなかでも ]3 1および Ζまたは 2—ァドレナリン受容体 刺激作用の少ない化合物として、 下記 〔2〕 の化合物を見出した。 以下説明する。 発明者らは、 特開平 1 1—2 5 5 7 4 3号公報に記載された式:
で表される化合物が、一般的に使用される J3 1および /3 2—アドレナリン受容体評価
系(例えば本願試験例 1に記載の方法)では 1および i32—了ドレナリン受容体刺 激作用が見られないが、組織を用いた評価系 (例えば本願試験例 2に記載の方法) で は刺激作用を示すことを見出した。 このことは、細胞系と組織を用いた検討結果の乖 離としてセニット(Sennitt)らも指摘している問題である(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2 85卷, 1084〜1095頁, (1998年))。
ここで本願発明者らはさらに検討した結果、 下記 〔2〕 の R1が式:一 X— R1 6 -C (=0) NR1 a R1 b または一 X— R1 e — C (=0) OR1 a で表される基 であり、 ここで Xが式:一 O—または _S—で表される基であり、 かつ R1 6 が式: -CR1 f R1 g —で表される基(R1 f および R1 g はそれぞれ独立して水素原子 、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、 または 置換もしくは無置換のァラルキル基を表す力、それらが結合する炭素原子と一緒にな つて置換もしくは無置換のシクロアルカン環を形成する。但し、 R1 f および R1 g が同時に水素原子であることはない)である化合物が、同部分構造に於いて上記特開 平 11_255743号公報に記載された化合物のように R1 f および R1 g が同時 に水素原子である化合物と比較して組織を用いた評価系に於いても ]31および ]32- ァドレナリン受容体刺激作用が低いことを見出した。
以上のことから、特に下記〔2〕 の化合物は 1および Ζまたは 2—ァドレナリ ン受容体刺激作用が低いことにより前記心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱され た、 医薬として優れた化合物であることがわかる。
本発明は、 下記のものに関する。
〔1〕 式 (I) :
〔式中、 Wは Q上の結合可能な位置に結合する、 下記式(V I I I) で表される基を 表す。
(VIM)
Qは Wと共に式:一 C (W) =C (R3A) -N (R3) 一、 一 C (R3A) =C (W ) -N (R3) ―、 -C (R3A) =C (R3B) — N (W) ―、 — C (W) =N— N ( R3) ―、 — C (R3A) =N_N (W) 一、 -N=C (W) — N (R3) 一、 — N = C (R3A) — N (W) ―、 -C (W) =N— O—、 または一 C (W) =N_S—で 表される基を表す。
R3Aおよび R3Bはそれぞれ独立して、 水素原子または置換もしくは無置換の低級 アルキル基を表す。
R4、 R5、 R6、 および R7 はそれぞれ独立して水素原子または置換していてもよ い低級アルキル基を表す。
R1 は置換もしくは無置換の低級アルキル基、 または式:—X— R1 6 一 C (=0 ) NR1 a R1 b 、 -X-R1 e — C (=0) OR1 a もしくは一 X— R1 d で表さ れる基を表し (式中、 Xは単結合または式:一 O—、 一 S—、 一 N (R1 c ) _、 一 N (R1 つ C (=0) 一、 一 C ( = 0) N (R1 つ 一、 ― N (R1 c ) S02 - 、 一 S02 N (R1 c ) 一、 または一 C (=0) NHSOz 一で表される基を表し、 R1 6 は単結合、 または置換もしくは無置換の低級アルキレン基を表し、 R1 a 、 R 1 b 、 および R1 ° はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換の低級アル キル基、置換もしくは無置換のァラルキル基、置換もしくは無置換のァリール基、置 換もしくは無置換のシクロアルキル基、または置換もしくは無置換のへテロ環基を表 すが、 R1 a および R1 b がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、環中に式:
—O—または一 NH—で表される基を含有していてもよい 3〜 8員の飽和環状アミノ 基を形成していてもよく (当該飽和環状アミノ基は無置換であるかまたは置換されて いてもよい) 、 R1 d は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もし くは無置換のフエ二ル基、または置換もしくは無置換のシクロアルキル基 (当該シク 口アルキル基の一 CH2 —基は、 1または複数、 同一または異なって、式:一 O—ま たは一 N (R1 a ) —で表される基で置き換えられていてもよい) を表す。 ) 、
R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もし くは無置換の低級アルケニル基、 置換もしくは無置換のァミノ基、 水酸基、 低級アル コキシ基を表すか、 または
R 1 と R2が一緒になってメチレンジォキシ基を形成し、該メチレンジォキシ基は カルボキシル基または低級アルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく、
R3 は水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す力、、 または R 1 と R3 とが一緒になつて式:一 X— R 1 e —C (= 0) —で表される 2価の基を表す (但し、 上記式のカルボニル基側の結合手が式 (I ) の化合物の R3の結合する原子 に結合する) 。
A rは以下の式 (I X) 、 式 (X) 、 または式 (X I I I ) で表される基を表す; 式 (I X) :
R 8 は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、置換もしくは無置換の低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 置換もしくは無置換の 低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、置換もし くは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィエル 基、 メルカプト基、 シァノ基、 アミノ基、 置換もしくは無置換の低級アルカノィルァ ミノ基、置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基、置換もしくは 無置換の低級アルキルスルホニルァミノ基、または置換もしくは無置換のベンゼンス ルホニルァミノ基を表す。
R 9 および R 1 0 はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置 換の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 水酸基、 ァ ミノ基または置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基を表し、ま たは、
R8 、 R9、および R1 ° のうち 2つが一緒になってメチレンジォキシ基を形成し 、該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルポニル基で置換 されていてもよく、 または、
R8 、 R9、 および R1 。のうち 2つが一緒になつて式:一 NR8 a C (=0) C R8 b =CR8 c —で表される基(R8 a 、 R8 b 、 および R8 c は同一または異な つて水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す)を形成してもよい 伹し、 R1が式:一 O— CH2 — C (=0) OR1 a で表される基であり、 かつ、 R4、 R5、 R9、 および R1 0がともに水素原子である場合、 R8 は 3位に置換した ハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基ではない。 ) で表される基、
式 (X) :
(式中、 zは酸素原子または硫黄原子を表し、
R1 1 は水素原子、低級アルキル基、 または式:一 SO。 R1 4 もしくは式 ■N
R1 5 R1 6 で表される基 (式中、 R1 4 は置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のフエニル基、置換もしくは無置換のァラルキル基を、 R1 5お よび R1 6 はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、ま たは置換もしくは無置換のベンジル基を表す) を表し、
R1 2 は酸素原子、 硫黄原子または H2 を表し、
R1 3 は酸素原子または H2 を表し、
n nおよび mmはそれぞれ 0または 1を表す。 )
で表される基、 または
(式中、 R1 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 またはシァノ基を表す) で表される基〕 で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔2〕 R1が式:一 X— R1 e -C (=0) NR1 a R1 b または一 X— R1 e -C (=0) OR1 a で表される基である力 \ または R1 と R3 とが一緒になつて式
: -X-R1 e -C (=θ) 一で表される 2価の基を表し、 ここで Xが式:一 O—ま たは一 S—で表される基であり、かつ R1 e が式:一 CR1 f R1 6 一で表される基
(R1 f および R1 g はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アル キル基、置換もしくは無置換のシク口アルキル基、置換もしくは無置換のァリール基 、または置換もしくは無置換のァラルキル基を表すか、それらが結合する炭素原子と —緒になって置換もしくは無置換のシクロアルカン環を形成する。但し、 R1 f およ び R1 g が同時に水素原子であることはない) である、 〔1〕記載の化合物または薬 学的に許容されるその塩。
〔3〕 式 (I ' ) :
〔式中、 R R2、 R3、 R3 A、 および Wは 〔1〕 と同じ意味を表す。 〕 で表される、 〔1〕 もしくは 〔2〕 記載の化合物、 または薬学的に許容されるその塩
〔4〕 R1 が式(1 ' ) で表される化合物のインドール環の 5、 6、 または 7位 に結合しており、 R2が水素原子である、 〔3〕記載の化合物、 または薬学的に許容 されるその塩。
〔5〕 R2が水素原子以外の基であって、 R1または R2の一方が式 (I, ) で
表される化合物のィンドール環の 6位に結合しており、 他方が 7位に結合している、 〔3〕 記載の化合物、 または薬学的に許容されるその塩。
〔 6〕 A rが下記の置換基群:
(式中、 nは 0、 1、 または 2を表す)
から選ばれる基である、 〔1〕 一 〔5〕 のいずれかに記載の化合物、 または薬学的に 許容されるその塩。
〔7〕 R1が式:一X— R1 e -C (=0) NR1 a R1 b または一 X— R1 e -C (=0) OR1 a で表される基であり、
Xが単結合または式:— O—で表される基であり、
R1 a および存在する場合には R1 b がそれぞれ独立して、
( i ) 水素原子、
( i i ) 無置換の低級アルキル基、
( i i i) 1または同一または異なって複数の置換基により置換された低級アルキル 基であって、 当該置換基はカルボキシル基、低級アルコキシカルポニル基、 アミノ基 、 水酸基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 インド リル基、 グァニジノ基、およびイミダゾリル基、 ならびに水酸基で置換されていても よいフエニル基から選ばれる、 または
( i v) R1 a および R1 b 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する
、環中に式:一O—または一 NH—で表される基を含有していてもよい 3〜8員の飽 和環状アミノ基(当該飽和環状アミノ基は無置換である力、またはカルボキシル基も しくは低級アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよレ、) 、
である、 〔1〕 一 〔6〕 のいずれかに記載の化合物、 または薬学的に許容されるその 塩。
〔8〕 R1が式:一X— R1 e — C (=θ) NR1 a R1 b で表される基であり 、 当該式中の式: NR1 a R1 b で表される基が、 N末端で上記式中のカルボ-ル基 と結合したアミノ酸またはアミノ酸エステル残基であって、 R1 a および R1 b が環 を形成していない場合には N末端の窒素原子上に R1 a が結合した基であり、
Xおよび R1 e が単結合である、
〔7〕 記載の化合物、 または薬学的に許容されるその塩。
〔9〕 R1が式:一 C (=0) NR1 a R1 b で表される基であり、
R1 a および R1 b がそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換の低 級アルキル基である力 または R1 a および R1 b がそれらが結合する窒素原子と一 緒になって環中に式:一〇一または一NH—で表される基を含有していてもよい 3〜 8員の飽和環状ァミノ基(当該飽和環状ァミノ基は無置換であるかまたはカルボキシ ル基もしくは低級アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい)を形成し ており、
R2が水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 水酸基、 または低級アルコキシ基であり、
R および R5がともに水素原子であり、
(式中、 R1 8 はハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を表す)で表される基で ある、 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔10〕 R1が式:一 X— CR1 f R1 8 -C (=θ) OR1 3 で表される基で
ある、 〔2〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔1 1〕 Xが式:一O—で表される基である、 〔2〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載 の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔12〕 Qが Wと共に式:一C (W) =C (R3A) -N (R3) 一または一 C ( R3A) =C (W) — N (R3) 一で表される基を表す、 〔1〕 、 〔2〕 、 〔6〕 〜 〔 1 1〕 のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔13〕 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される その塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔14〕 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される その塩を有効成分として含有する、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 また は胆石の治療剤。
〔15] 治療が必要な患者に、 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物また は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することからなる、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療方法。
〔16〕 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される その塩の、 肥満症、 高血糖症、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 または胆石の治療剤の製造の ための使用。 発明を実施するための最良の形態
以下、本明細書で使われる用語について詳説する。 なお、他に指示のない限り、 そ れぞれの基の説明は、 その基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
「置換ベンゼン」 、 「置換フエニル基」 および「置換ァリール基」 の置換基は 1個 または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロゲン原子 、 C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8アルキル基、 C 2〜C 8ァルケ-ル基、 C 1〜C8アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 メルカプト基、 式:一 S(O) p (C 1〜C 8アルキル) で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキシ力 ルポ-ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 置換も しくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミド基、置換もしくは無置換のゥ レア基、 置換もしくは無置換のスルホンアミド基、 式:一 C (〇) NHS02 (C 1
〜C 8アルキル) で表される基等を挙げることができる (上記式において、 pは 0、 1または 2である。 以下同じ) 。
「ァリール基」としては、例えばフエ二ノレ、 1一または 2—ナフチル等の炭素原子数 1 0以下のァリール基が挙げられる。
「ァラルキル基」のァリール部分としては、例えばフエニル、 1—または 2 _ナフチ ル等の炭素原子数 1 0以下のァリール基が、 アルキル部分としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル等の炭素原子数 5以下のアルキル基が挙げられる。 代表的 なァラルキル基は例えばべンジル基、 1一または 2—フエネチル基等が挙げられる。
「置換ァラルキル基」 の置換基は、 ァリール部分および Zまたはアルキル部分に 1 個または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロゲン原 子、 C 1〜 C 8ノヽロアルキル基、 C 1—C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケニル基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 メルカプト基、 式: _ S (0) p ( C 1〜C 8アルキル) で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキシカルボ二 ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基、 置換もしくは 無置換のァミノ基、置換もしくは無置換のァミ ド基、置換もしくは無置換のゥレア基 、 置換もしくは無置換のスルホンアミ ド基、 式: 一 C (O) N H S 0 2 ( C 1〜C 8 アルキル) で表される基等を挙げることができる。
「アルキル基」 には 「低級アルキル基」 が含まれる。 「低級アルキル基」 としては 、別段の指摘がない限り、 C 1〜C 8の炭素数を持つ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水 素基が挙げられ、 より具体的にはメチル、 ェチル、 —プロピル、 イソプロピル、 n —プチル、 t—プチル、 ィソブチル、 s e c—プチルのような直鎖または分枝鎖の基 、 n一ペンチノレ、 n一へキシル、 2—メチノレペンチルなどのようなさらに高級な同族 体と異性体が挙げられる。
「置換アルキル基」 、 「置換ァルケエル基」 、 および 「置換アルキレン基」 の置換 基は 1個または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロ ゲン原子、 C 1〜C 8アルコキシ基、 C 1〜C 8アルコキシカルボエルォキシ基、 C 3〜C 8シクロアルキルォキシカルボニルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 式: 一 S (O) p (C 1〜C 8アルキル) で表される基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 置 換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキシカルボニル基
、 ァリールォキシカルポニル基、 ァラルキルォキシカルボエル基、置換もしくは無置 換のヘテロ環基、置換もしくは無置換のァリール基、ォキソ基等の基を挙げることが できる。
「ァルケ-ル基」 には 「低級アルケニル基」 が含まれる。 「低級アルケニル基」 と しては、 例えばビュル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺニル、 プテニル、 ペンテ二 ル、へキセニル等の炭素原子数 8以下の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ る。
「アルキレン基」 には 「低級アルキレン基」 が含まれる。 「低級アルキレン基」 と しては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレ ン、へキサメチレン等の炭素原子数 8以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基が挙げ られる。
「置換もしくは無置換のアルコキシ基」 としては、 置換もしくは無置換のアルキル 基の結合部位に酸素原子が 1つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルチオ基」 としては、 置換もしくは無置換のアルキ ル基の結合部位に硫黄原子が 1つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基」 としては、 置換もしくは無置換 のアルキル基の結合部位に式:ー S O—で表される基が 1つ結合した基が挙げられる
「置換もしくは無置換のアルキルスルホエル基」 としては、 置換もしくは無置換の アルキル基の結合部位に式:一 S 02 —で表される基が 1つ結合した基が挙げられる
「置換もしくは無置換のアルコキシカルボ二ル基」 としては、 置換もしくは無置換 のアルキル基の結合部位に式:一 o c (= o) 一で表される基の酸素原子側が結合し た基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアル力ノィル基」 としては、 置換もしくは無置換のアルキ ル基の結合部位に式: _ C (= 0) 一で表される基が 1つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルカノィルァミノ基」 としては、 置換もしくは無置換の アルキル基の結合部位に式:一 NH C (= 0) 一で表される基の炭素原子側が結合し 、 さらに窒素原子上に C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C
8ァルケ-ル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエ-ル基、 ァラルキル基、 ヘテロ 環基等が置換していてもよい基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルァミノカルボニル基」 としては、 置換もしくは無 置換のアルキル基の結合部位に式:— C (=θ) NH—で表される基の窒素原子側が 結合し、 さらに窒素原子上に C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等が置換していてもよい基が挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 および沃素原子が挙 げられる。
「置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基」 としては、 ァミノ 基の水素が一つまたは両方が独立に、置換もしくは無置換のアルキル基で置換された 基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアミド基」 は、 一 NR1 9 COR2 0 で表される基であり 、 R1 9 としては水素原子、 C 1〜C 8アルキル等が挙げられ、 R2 0 としては、 C 1〜 C 8ハロアルキル基、 C 1〜 C 8アルキル基、 C 2〜 C 8アルケニル基、 C 3〜 C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等が挙げられる。
「置換もしくは無置換のスルホンアミ ド基」 は一 NR2 1 SOs R2 2 で表される 基であり、 R2 1 としては水素原子、 C 1〜C 8アルキル等が挙げられ、 R2 2 とし ては、 C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8アルキル基、 C 2〜C8ァルケ-ル基 、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラルキル基、 ヘテロ環基等が挙げら れる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルホエルアミノ基」 は一 NR2 3 S02 R2 4 で表される基であり、 R2 3 としては C 1〜C 8ハロアルキル基、 C 1〜C8アルキ ル基、 C2〜C 8アルケニル基、 C 3〜C 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ァラル キレ基、ヘテロ環基等が挙げられ、 R2 4 としては C 1〜C 8アルキル基等が挙げら れる。
「置換アミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の一つまたは両方が独立に、 例えば C 1 〜C 8アルキル基、 C 2〜C 8アルケニル基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基等の 基で置換されたァミノ基を意味する。
シク口アルキル基としては、 例えばシク口プロピル、 シク口プチル、 シク口ペンチ ル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの 3〜 8員環シクロアルキル基が挙げられ る。
- C R 1 f R 1 g —で表される基の R 1 f および R 1 8 力 それらが結合する炭素 原子と一緒になつて形成するシクロアルカン環としては、例えばシクロプロパン、 シ クロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタンなどの 3〜 8員環シ クロアル力ン環から同一炭素原子上の 2つの水素原子が結合手に変わったものが挙げ られる。
「置換シクロアルキル基」 および「置換シクロアルカン環」 の置換基は 1個または 複数個置換していてもよく、 置換基としてはアルキル基、 ァラルキル基の他、 前記 「 置換アルキル基」 の置換基と同様な基が挙げられる。
「ヘテロ環」 としては、 5員環もしくは 6員環の芳香族へテロ環または飽和もしく は不飽和脂肪族へテロ環が挙げられ、 例えばピリジン環、 イミダゾール環、 ピラジン 環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 チアゾーノレ環、 イソチアゾーノレ環、 イソチアゾリ ン環、 ォキサゾーノレ環、 イソォキサゾーノレ環、 イソォキサゾリン環、 フラン環、 チォ フェン環、 ピロ一ノレ環、 ピロリン環、 ピロリジン環、 ピラゾリン環、 イミダゾリン環 、 テトラヒヒドロピラン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロチォフェン環、 ピ 口リジン環、 ピぺリジン環、 などの、 窒素、 酸素、 硫黄原子から選ばれた 1〜 4個の へテ口原子と炭素原子で構成される 5員環もしくは 6員環へテ口環が挙げられる。
「ヘテロ環」 の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 C 1〜C 8アルキル基、 C
2〜C 8アルケニル基、 C 1〜C 8アルコキシ基、 水酸基、 メノレカプト基、 式:一 S (0) p ( C 1〜C 8アルキル) で表される基、 カルボキシル基、 C 1〜C 8アルコキ シカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシ力ルポ-ル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基、 ァラルキル基や、 置換可能であればォキソ 基等の置換基が挙げられ、 独立に 1〜2個選ばれる。
「ヘテロ環基 j としては、 上記 「ヘテロ環」 の水素原子が結合手に変わったものを 意味し、 「ヘテロ環基」 の置換基としては、 上記 「ヘテロ環」 の置換基と同様のもの が挙げられる。
環中に式:一◦一または一 N H—で表される基を含有していてもよい 3〜8員の飽
和環状アミノ基として具体的には、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 1—ピぺラジュ ノレ、 モルホリノ等が挙げられる。
環中に式:一 O—または一NH—で表される基を含有していてもよい 3〜 8員の飽 和環状アミノ基の置換基としては上記「ヘテロ環」 の置換基と同様のものが挙げられ る。
「アミノ酸残基」 とは、 アミノ酸の N末端の水素原子が結合手に変わった基を意味 する。 「アミノ酸エステル残基」 とは、 アミノ酸残基のカルボキシル基 (複数ある場 合には少なくとも 1つ) の水素原子がアルキル基、 ァリール基、 またはァラルキル基 に置き換わった基が挙げられる。
インドリル基としては 1_インドリル基および 2—インドリル基が挙げられる。 イミダゾリル基としては 2—イミダゾリル基、 4一イミダゾリル基、および 5—ィ ミダゾリル基が挙げられる。
式 (I) で表される化合物の R11 式:一X— R1 e -C (=0) OR1 a で表 される基である場合、 より具体的には次の式で表される基が挙げられる。
(式中、 Rb は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置 換の低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、 Rb b は置換もしくは無置 換の低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、 mは 0— 3の整数である) で表される基。
式 (I) で表される化合物の R1 力 式:一 X— R1 d で表される基である場合、 より具体的には式:一 O (CH2 ) p — Rc で表される基
(式中、 Re は置換もしくは無置換の低級アルカノィル基、 水酸基、 シァノ基、 置換 もしくは無置換のフエニル基、置換もしくは無置換のへテロ環基、置換もしくは無置 換のモノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 または下記式 (Va) : (Va)
(式中、 R
Aは水素原子または低級アルキル基を表す)で表される基を表し、 pは 1一 4の整数を表す) が挙げられる。 本発明の化合物は、 例えば以下に述べる方法により製造することができる。
製法 (a) :
本発明化合物のうち、式(V I I I) における置換基 R4および R5が水素原子であ る化合物、 すなわち、 下記式 ( I一 a ) :
〔式中、 R
1 、 R
2 、 R
6 、 R
7、 および A rは前記と同じ意味を表す。 Qは、 式: A r CH (OH) CH
2NHCR
6 (R
7 ) C H
2—で表される基が Wの代わりに置 換している他は、 式 (I) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕 で表 される化合物は、 下記式 (XV I I) :
〔式中、 A rは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物を下記式 (XV I I I )
(XVIII)
〔式中、 R1 、 R2 、 R6 、 および R7 は前記と同じ意味を表す。 Qは、
式: H2NCR6 (R7 ) CH2—で表される基が Wの代わりに置換している他は、 式 (I) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。 本反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原料化合物の種 類等に従って適宜選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、 イソプロ ピルアルコールのようなアルコール類、ァセトン、 メチルェチルケトンのようなケト ン類、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテ ノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテノレ類、 ベンゼン、 ベントノレェン のような芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル、 N, Λ—ジメチルホルムァミド、 ジメチル スルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは 2種以上混合して用いられ る。
なお、式 (XV I I I) で表される化合物が塩酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸塩お よびシユウ酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩等の有機酸塩のような酸付加塩の形であ る場合には、 本反応は塩基の存在下に行われる。
塩基の具体例としては、重炭酸ナトリゥム、重炭酸力リゥムのような重炭酸アル力 リ金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムのような炭酸アルカリ金属塩、 またはトリ ェチノレアミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 Λ—メチルモルホ リンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる力 通常、室温ないし約 150 °C、 好ましくは約 25°Cないし約 100°Cである。
本製法において、原料化合物である式 (XV I I) で表される化合物および式 (X VI I I)で表される化合物が不斉炭素を有している場合、その不斉炭素に関する立 体配置は、 生成物である式 (I _a) で表される化合物において保持されている。 す なわち、例えば、 R体である式 (XV I I) で表される化合物と、 R体である式 (X V I I I) で表される化合物からは(R, R)の立体配置を有する本発明化合物が得ら れる。
前記式(XV I I) で表される化合物の光学活性体は、文献記載の方法 (例えば B loom, J.D.らの方法 (J.Med. Chem. , 35, 3081-3084 (1992)) 、 ま たは Eliel, E. L.および Delmonte, D. W.の方法 ( J. Org. Chem., 21, 596- 597 (1 956)) ) に準じて製造することができる。
前記式(XV I I I) で表される化合物の光学活性体は、文献記載の方法(例えば
Repke, D. B.および Ferguson'W. J .の方法( J . Heterocycl. Chem. , 1 3, 775 -778 (1976)) ) に準じて製造することができる。
前記式 (XV I I I) で表される原料化合物は、 文献 (例えば J. Org. Chem., 2 5, 1548— 1 558 (1960)) に記載の方法に従って製造することができる。 また例えば、 上記式 (XV I I I) で表される原料化合物のうち、 下記部分構造 W :
〔式中、 R6 および R7 は前記と同じ意味を表す〕
で表される部分がィンドール環、ィンダゾール環の 3位に結合している化合物は、文 献 (例えば J. O r g. Ch em. , 51, 4294-4295 (1 986) 、 Te t r a h e d r o n L e t. , 41, 4363— 4366 (2000) など) に 記載の方法に従って製造することができる。
また、 上記式 (XV I I I) で表される原料化合物のうち、部分構造 w, がインド ール環の 1位、ベンズィミダゾール環の 1位または 3位、およびインダゾール環の 1 位に結合している化合物は、 文献 (例えば】. Me d. Ch em. , 40, 2003 -2010 (1997) , Au s t. J . Ch em. , 46, 1 177— 1 191 ( 1 993) など) に記載の方法に従って製造することができる。
また、 上記式 (XV I I I) で表される原料化合物のうち、 部分構造 w, がインド ール環の 2位に結合している化合物は、文献(例えば】. He t e r o c y c l i c . Ch em. , 36, 921 -926 (1 999) など) に記載の方法に従って製造 することができる。 製法 (b) :
製法 (a) の別法として、 式 (I) で表される本発明化合物は、 下記式 (X I X)
(XIX)
FT
[式中、 R 4、 R 5 、および A rは前記と同じ意味を表す。 Aは水酸基の保護基を表 し、 Bは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で表される化合物と前記式(X V I I I ) で表される化合物とを反応させ、保護基 A を脱保護することにより得られる。
水酸基の保護基として、通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えば 通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、ベンジル基または t e r t —プ チルジメチルシリル基などが挙げられる。これらの水酸基の保護基の導入に際しては 公知の方法が用いられるが、例えば、ベンジル基の導入においては、 ジメチルホルム アミドなどの溶媒中、炭酸力リゥム存在下 1ないし 2倍モルの臭化ベンジルと 1 . 1 倍モルのョゥ化ナトリゥムを加え、室温で反応させる。 また、 トリェチルシリル基の 導入は、 ピリジンなどの溶媒中、 1 . 2ないし 2倍モルの塩化トリェチルシリルなど のシリル化剤と 0 °Cから 3 0 °Cで、 1ないし 3時間反応させる方法が挙げられる 式 (X I X) で表される化合物と式(X V I I I ) で表される化合物とのカツプリ ング反応は、 ジメチルホルムアミド、ジメチ /レアセトアミドまたはジメチルスルホキ シドなどの極性溶媒中、 式 (X I X) で表される化合物に対して、 式 (X V I I I ) で表される化合物を 1ないし 1 . 5倍モル使用し、プロ トンのトラップ剤としてのト リェチルァミンまたはジィソプロピルェチルァミンなどのァミンの存在下、室温から 9 0 °Cで、好ましくは 6 0 °Cで 5ないし 1 0時間加熱する。脱保護の条件として、保 護基 Aがべンジル基である場合には、通常、パラジウムやニッケルなどの触媒を用い て、 メタノールなどの溶媒中水素添加反応により脱保護することができる。保護基 A がベンジル基またはメチル基などである場合は、通常、塩化メチレンなどの溶媒中で 、三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱保護することができる。保護基 Aがトリ ェチルシリル基などである場合は、通常、テトラヒドロフラン中酢酸と 3ないし 5倍 モルのテトラプチルアンモニゥムフロリ ドを加え、室温で 3 0分ないし 5時間処理す ることにより脱保護することができる。
式 (X I X) で表される化合物 ίま、 例えば式 (XX)
[式中、 R4 、 R5 、 Ar、 および Bは前記と同じ意味を表す。 ]
で表される化合物を下記の方法等により還元し、次いで、水酸基を保護して得られる 即ち、 式 (XX) で表される化合物の還元は、 得ようとする式 (X I X) で表され る化合物の水酸基の立体(* 1) がラセミの場合は、 ボランや水素化ホウ素ナトリゥ ムなどの還元剤により還元することにより得られる。反応は通常、ジェチルエーテル 、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコ ール系溶媒中で、 0 °C〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。
また、式(X I X) における * 1に関して、 Rまたは Sの光学異性体を得ようとす る場合には、 式:
などのキラル補助剤を用いて行えばよレ、。 即ち、式(XX) で表される化合物を上記 2つのキラル補助剤のうちいずれかの存在下、ボランで還元することにより得られる 。 上記の還元反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うことが好ましい。 これ らのキラル捕助剤の調製およびその反応は文献 (例えばコーリー (E. J. Co r e y) ら、 ジャーナノレ ォブ オーガニック ケミストリー (J. Or g. Ch em. ) 56卷、 442頁、 1991年) に従って行えばよい。
式 (XX) で表される化合物を還元後、 臭素原子 (ブロム体) からヨウ素原子への 置換が必要とされる場合には、上述の還元して得られた化合物をさらにアセトンなど の溶媒中、ブロム体に対して 3ないし 10倍モルのヨウ化ナトリゥムなどのヨウ素化
剤と還流温度で 1ないし 3時間加熱する方法が挙げられる。
その後、 さらに前述の水酸基の保護の方法により、水酸基をトリェチルシリル基な どの保護基で保護することにより、式(X I X) で表される化合物を得ることができ る。
式 (XX) で表される化合物は、 文献 (例えば、 ラーセン (A. A. L a r s e n ) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー ( J . Me d. Ch em. ) 1 967年、 10巻、 462頁またはカイザー (C. Ka i s e r) ら、 ジャーナル ォプ メディシナル ケミストリー ( J . Me d. Ch em. ) 1 974年、 17 巻、 49頁) に記載の方法により合成できる。 製法 ) :
製法 (a) および製法 (b) の別法として、 本発明化合物のうち、 式 (I) :ぉけ る置換基 R7 が水素原子である化合物、 すなわち、 下記式 (I一 c) :
〔式中、 !^1 、 !^2 、 !^4 、 !^5、 !^6 、 および A rは前記と同じ意味を表す。 Qは 、 式: Ar CH (OH) CR4 (R5 ) NHCH (R6 ) CH2—で表される基が W の代わりに置換している他は、 Qは式(I) で表される化合物に於ける定義と同じ意 味を表す。 〕
で表される化合物は、 下記式 (XX I I ) :
〔式中、 R4、 R5、 および A rは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物を下記式 (XX I I I) :
〔式中、 R1 、 R2 、 R3、 および R6 は前記と同じ意味を表す。 Qは、
式: R6 C (=0) CH2—で表される基が Wの代わりに置換している他は、 式 (I ) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物と還元条件下に反応させることにより製造することができる。 本製法における 「還元条件下に反応させる」方法としては、 カルボニル基に影響を 及ぼすことなく、反応の途中で形成されるィミン部分のみを還元し得る還元剤の存在 下または接触還元触媒の存在下に式(XX I I) で表される化合物と式(XX I I I ) で表される化合物を反応させることが挙げられる。
ここで用いられる還元剤としては、例えば水素化シァノホウ素ナトリゥムが挙げら れ、 接触還元触媒としては、 例えばパラジウム、 酸化白金等が用いられる。
本反応は、還元剤または接触還元触媒の存在下で適当な溶媒中で行われる。溶媒と しては、 メタノール、エタノール等のアルコール類が好適である。反応温度は、還元 剤を用いるときは通常約 20〜約 80°Cの範囲から選ばれ、接触還元触媒を用いると きは、 通常約 10°C〜約 25°Cの範囲である。
出発原料として用いられる式(XX I I) で表される化合物は、市販のェナンチォ マー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することがで きる (例えば、 J . Me d. Ch em. , 20卷, 7号, 978〜 981ページ ( 1 977年) ) 。 . また、 出発原料として用いられる式(XX I I I) で表される化合物は、文献記載 の方法等により製造することができる (例えば、 J. Or g. Ch em. , 55卷, 4号, 1390〜 1394ページ (1990年) 、 Ch e m. P h a r m. Bu l l • , 45卷, 5号, 932〜 935ページ (1 997年) 、 He t e r o c y c l e s, 32巻, 10号, 1923— 1931ページ (1991年) ) 。
製法(d) :
製法 (a) 、 製法 (b) 、 および製法 (c) の別法として、 式 (I— a) で表され る化合物は、 下記式 (XX I V) :
〔式中、 I 1 、 R2 、 R6、 R7、 および A rは前記と同じ意味を表す。 Qは、 式: A r CH (OH) C (=0) NHCR6 (R7 ) CH2_で表される基が Wの代わり に置換している他は、 式 (I) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕 で表される化合物を還元することによって製造することができる。
本製法は、溶媒中、還元剤の存在下に実施される。 ここで使用し得る還元剤として は、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または 遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、ォキシ塩ィ匕リンまたはカルボン酸 (例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリゥム等が挙げられる 。 溶媒としてはジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。反応温度は還元剤の種類等によ り異なるが、 通常、 約 0°Cないし約 160°Cである。
本製法において、原料化合物である式(XX I V) で表される不斉炭素に関する立 体配置は生成物において保持されている。
上記反応の原料である式 (XX 1 V) で表される化合物は、 例えば下記式 (XXV
〔式中、 A rは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物を前記式(XV I I I) で表される化合物またはその塩と反応させ ることにより製造することができる。
式 (XXV) で表される化合物と式 (XV I I I ) で表される化合物との反応は、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジィミ ド、 1—ェチル一 3—( 3—ジメチルァミノ プロピル)カルポジィミド塩酸塩、 N, N'—カルボエルジイミダゾール、 N, N'—力 ノレポニルジコハク酸イミ ド、 1 _エトキシカルボニル— 2_エトキシ _ 1, 2—ジヒ ドロキノリン、ジフエエルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮 合剤の存在下に実施することができる。縮合剤として N, N'—ジシク口へキシルカル ボジィミドまたは 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド塩 酸塩を用いる場合には、 V—ヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール等を添加して反応させてもよい。
本反応は適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば製法 (a)で述べた溶媒が 挙げられる。 また、 式 (XV I I I ) で表される化合物は製法 (a)で述べたのと同様 に酸付加塩の形でも使用でき、 この場合の反応は、 トリェチルァミン、 トリプチルァ ミン、ジィソプロピルェチルァミン、 一メチルモルホリンのような有機塩基の存在 下で行われる。 反応温度は、 通常約 20°Cないし約 50°Cである。
式 (XXV) で表される化合物および式 (XV I I I ) で表される化合物における 不斉炭素に関する立体配置は、生成物 (式(XX I V) で表される化合物)において保 持されている。
式 (XXV) で表される化合物の光学活性体は、 文献 (例えば Collet, A.および J acques, J .の方法 (Bull. Soc. Chira. France, 3330— 3334 (1 973)) ) に記載の方法に準じて製造することができる。
前記式(XV I I I) で表される化合物の光学活性体は、例えば公開特許公報昭和 63年第 22559号に記載の方法に準じて製造することができる。 製法 (e) :
製法 (a) 、 製法 (b) 、 製法 (c) および製法 (d) の別法として、 式 (I一 a ) で表される化合物は、 下記式 (XXV I) :
〔式中、 R1 R2 、 R6 、 R7、 および A rは前記と同じ意味を表す。 Qは、 式: A r CH (OH) CR4 (R5 ) NHC (=0) CH2—で表される基が Wの代わり に置換している他は、 式 (I) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕 で表される化合物を還元することによって製造することができる。
本製法は、溶媒中、還元剤の存在下に実施される。 ここで使用し得る還元剤として は、例えばジポラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または 遷移金属塩、塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素、ォキシ塩化リンまたはカルボン酸 (例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリゥム等が挙げられる 。溶媒としてはジェチルエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。反応温度は還元剤の種類等によ り異なるが、 通常、 約 0°Cないし約 160°Cである。
本製法において、原料化合物である式(XX I V) で表される不斉炭素に関する立 体配置は生成物において保持されている。
上記反応の原料である式 (XXV I ) で表される化合物は、例えば下記式 (XXV I I) :
(XXVII)
〔式中、 R1 および R2 は前記と同じ意味を表す。 Qは、 式: HOC (=θ) CH2 一で表される基が Wの代わりに置換している他は、式(I) で表される化合物に於け る定義と同じ意味を表す。 〕 で表される化合物を前記式 (XX I I) で表される化合 物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
式(XXV I I) で表される化合物と式(XX I I) で表される化合物との反応は 、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3—(3—ジメチルアミ ノプロピル)カルボジィミド塩酸塩、 N, N'—カルボ二ルジィミダゾール、 Ν, Ν'一 カルボ二ルジコハク酸ィミ ド、 1—ェトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1, 2—ジ ヒ ドロキノリン、 ジフエニルホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物のような 縮合剤の存在下に実施することができる。縮合剤として N, N'—ジシク口へキシルカ ルポジィミドまたは 1—ェチルー 3—( 3—ジメチルァミノプロピル)カルボジィミド 塩酸塩を用いる場合には、 一ヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒドロキシベンゾト リ了ゾール等を添加して反応させてもよい。
本反応は適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば製法 (a)で述べた溶媒が 挙げられる。 また、 式 (XV I I I) で表される化合物は製法 (a)で述べたのと同様 に酸付加塩の形でも使用でき、 この場合の反応は、 トリェチルァミン、 トリプチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 TV—メチルモルホリンのような有機塩基の存在 下で行われる。 反応温度は、 通常約 20 °Cないし約 50 °Cである。
式 (XXV I I ) で表される化合物およぴ式 (XX I I ) で表される化合物におけ る不斉炭素に関する立体配置は、生成物(式(XXV I) で表される化合物)において 保持されている。
式 (XXV) で表される化合物のうち、 下記部分構造 W" :
H〇、
〇
で表される部分がインドール環、ベンズィソォキサゾール環の 3位に結合している化 合物は文献(例えば J. B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, 23, 1 26 85-12689 (1985) , J . He t e r o c y c l . C h em. , 6, 27
9-283 (1969) ) に記載の方法に従って製造することができる。
また、 上記式 (XXV) で表される原料ィ匕合物のうち、 部分構造 W"がべンズイミ ダゾ一/レ環の 2位に結合している化合物は、文献(例えば B u 1 1. S o c Ch i m. B e 1 g, 100, 277— 286 (1991) など) に記載の方法に従って製
造することができる。
また、 上記式 (XXV) で表される原料化合物のうち、 部分構造 W" カ
チアゾール環の 3位に結合している化合物は、 文献 (例えば】. Ch em. S o c. P e r k i n T r a n s l, 3006 (1 972) など) に記載の方法に従って製 造することができる。 製法 (f ) :
本発明化合物のうち、 R1 が式:一 X— R1 e — C (=0) NR1 a R1 b または 一 X— R1 e -C ( = θ) OR1 a で表される基であり、 Xが式:一Ο—または一 S 一で表される基である化合物は、 下記式 (XXV I I) :
〔式中、 A1 は水素原子または水酸基の保護基を表し、 A2 は水素原子またはァミノ 基の保護基を表し、 X、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7および A rは前記と同じ意味 を表す。 Qは、 式: A r CH (OA1) CR4 (R5 ) NA2CR6 (R7 ) CH2— で表される基が Wの代わりに置換している他は、式 (I) で表される化合物に於ける 定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物を、式: YR1 e -C (=0) NR1 a R1 b または YR1 e 一 C (=θ) OR1 a (式中 Yはアルコール反応性残基を意味し、 R1 e、 R1 a、 R1 b は前記と同じ意味を表す)で表される化合物と反応させたのち、必要に応じて脱保 護を行うことにより製造することができる。
「アルコール反応性残基」 としては、例えばノヽロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ ,エタンスルホニルォキシ等の低級アルキルスルホ-ルォキシ基及ぴベンゼンスルホ ニノレオキシ, p -トノレエンスノレホニノレオキシ等のァリ一ルスルホ二/レオキシ基が挙げ られる。
「水酸基の保護基」 として、通常使用されるものであれば特に限定されないが、例え
ば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、ベンジル基、 t一プチルジメ チルシリル基、 トリェチルシリル基等が挙げられる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えばメ トキシカルボニル基, ェトキシカルボニル基, 2, 2, 2—トリクロ口エト キシカルボ二ノレ基, t e r tーブトキシカノレポ二ノレ基, ベンジルォキシカルポニル基 , ビュルォキシカルボニル基, 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基, ホルミル基 , ァセチル基, トリフルォロアセチル基, ベンゾィル基, フタルイミ ド基, 一トノレ エンスルホニル基, ベンゼンスルホ-ル基, メタンスルホ -ル基及びベンジル基等が 挙げられ、 好ましくは t e r t—ブトキシカルポ-ル基である。
反応温度は用いる原料化合物の種類によって異なる力 通常約 5 0 °C〜約 2 0 0 °C である。溶媒としては、例えばベンゼン, トルエン等の芳香族炭化水素類、 アセトン , メチルェチルケトン等のケトン類、 テトラヒドロフラン, ジォキサン等のエーテノレ 類、 エタノーノレ, ィソプロパノール等のアルコ一ノレ類、 ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 1 , 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノンが挙げられ、 これら の溶媒はそれぞれ単独で又は 2種以上を混合して用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウ ム, 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム, 重炭酸カリウム等の重炭酸 アル力リ、水酸化ナトリウム, 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ等の無機塩基及び トリェチルァミン, トリプチルァミン, —メチルモルホリン等の有機塩基が挙げら れる。 また Yが塩素又は臭素である化合物を用いるときは、 ヨウ化ナトリウム, ヨウ 化力リゥム等のアル力リ金属ョゥ化物及び塩化テトラ 72—ブチルアンモニゥム等のハ ロゲン化テトラアルキルァンモェゥムを添加すると反応は円滑に進行する。 製法 (g ) :
本発明化合物のうち、 R
1 が式:一 X— R
1 e — C (= 0) N R
1 a R
1 b で表さ れる基である化合物はまた、 下記式 (X X V I I I ) :
〔式中、 X、 R1 e、 A1、 A2、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7および A rは前記 と同じ意味を表す。 Qは、 式: Ar CH (OA1) CR4 (R5 ) NA2CR6 (R 7 ) CH2—で表される基が Wの代わりに置換している他は、 式 (I) で表される化 合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物を、式: HNR1 a R1 b (式 R1 a、 R1 b は前記と同じ意味を 表す) で表される化合物と縮合反応させたのち、必要に応じて脱保護を行うことによ り製造することができる。
本縮合反応において用いられる有機溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒、例え ば四塩化炭素、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン等のハ口ゲン化炭化水素系 溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等のエーテル系 溶媒、 N, V—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応に用いられる縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルボジィミド (DCC) 、 ジイソプロピルカルボジィミド (D I PC) 、 一ェチル—AT 一 3—ジメチルアミ ノプロピルカルポジイミド (EDC=WSC I) およびその塩酸塩 (WS C I · HC 1 ) 、 ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリス (ジメチルァミノ) ホスホ-ゥムへキ サフルォロリン化物塩 (BOP) 、 ジフエニルホスホリルアジド (DPPA) 等のぺ プチド結合形成に繁用される縮合剤や、 カルボエルジイミダゾール(CD I) 、 2- エトキシ一 1 _エトキシカルボニル _ 1, 2—ジヒドロキノリン (EEDQ) 、 トリ フエ二ノレホスフィン一四塩化炭素、 シァノホスホン酸ジェチル、 ジフエ二ノレホスホロ アジド等が挙げられる。
また、縮合反応の速度を促進したり副反応を抑制したりする目的で使われる添加剤 としては、 V—ヒドロキシスクシンイミド (HONS u) や、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール (HOB t) 、 3, 4ージヒ ドロ一 3—ヒドロキシ一4—ォキソ一 1, 2, 3—ベンゾトリァジン (HOOB t) 等が挙げられる。
反応は室温から還流温度の範囲の条件が好ましく、反応時間は 30分から 24時間程 度が好ましい。 製法 (h) :
本発明化合物のうち、 R1 が式:一 X— R1 6 — C (=0) NR1 a R1 b で表さ れる基である化合物はまた、 上記式 (XXV I I I)
で表される化合物の力ルポキシル基を酸ハライドにして活性化したのち、式: HNR 1 a R1 b (式 R1 a 、 R1 b は前記と同じ意味を表す) で表される化合物と縮合反 応を行い、 脱保護を行うことにより製造することができる。
式 (XXV I I I ) の化合物を酸ハライドとするには、 式(XXV I I I) の化合 物とへキサメチル亜リン酸トリアミドー四塩化炭素、トリフエニルホスフィン一四塩 化炭素、塩化チォュル、ォキシ塩化リン、 五塩化リン、塩化ォキサリル等とを溶媒中 で反応させる。 反応は、通常室温で 3 0分間〜 2時間撹拌して行われる。 ここで用い られる溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N, 一ジメチルホル ムアミド、 ト /レエン、 ベンゼン等が挙げられる。
縮合反応において用いられる有機溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒、例えば 四塩化炭素、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶 媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4一ジォキサン等のエーテル系溶 媒、 N, 一ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基の存在下反応を促進させて もよい。反応温度は通常約— 1 0 °C〜 1 20 °C、好ましくは約 0 °C〜 1 00 °Cで行わ れる。反応時間は通常 1〜48時間好ましくは 1〜 24時間である。塩基としては例 えばトリェチノレアミン等のアルキルァミン類、 i —メチルモルホリン、 ピリジン等の 環状アミン類、 N, —ジメチノレア二リン、 N, —ジェチルァニリン等の芳香族ァ ミン類、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が用いられる。 製法 ( i ) :
本発明化合物のうち、 R1 と R3 とが一緒になって式:一 X— R1 e -C (=0) —で表される 2価の基を表すィヒ合物は、 下記式 (XX I X) :
3
〔式中、 X、 R1 e 、 A1 、 A2 、 R2 、 R4 、 R5 、 R6 、 R および A rは前記 と同じ意味を表し、 R2 0 は低級アルキル基を表す。 Qは、 式: Ar CH (OA1) CR4 (R5 ) NA2CR6 (R7 ) CH2—で表される基が Wの代わりに置換して いる他は、 式 (I) で表される化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物を分子内環化反応させたのち、必要に応じて脱保護を行うことによ り製造することができる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウ ム, 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム, 重炭酸カリウム等の重炭酸 アル力リ、水酸化ナトリウム, 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ等の無機塩基及び トリェチルァミン, トリプチルァミン, N— チルモルホリン等の有機塩基が挙げら れる。
反応温度は用いる原料化合物の種類によって異なるが、通常約 50°C〜約 200°C である。 溶媒としては、例えばベンゼン, トルエン等の芳香族炭化水素類、 アセトン , メチルェチルケトン等のケトン類、 テトラヒ ドロフラン, ジォキサン等のエーテル 類、 エタノール, イソプロパノール等のアルコーノレ類、 ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等が挙げられ、 これ らの溶媒はそれぞれ単独で又は 2種以上を混合して用いられる。 製法 ( j ) :
本発明化合物のうち、 R1 と R3 とが一緒になつて式: 一X— R1 e 一 C (=θ) —で表される 2価の基を表す化合物はまた、 下記式 (XXX) :
〔式中、 X、 R1 e 、 A1 、 A2 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7および Ar は前記と同じ意味を表す。 Qは、 式: Ar CH (OA1) CR4 (R5 ) NA2CR 6 (R7 ) CH2—で表される基が Wの代わりに置換している他は、 式 (I ) で表さ れる化合物に於ける定義と同じ意味を表す。 〕
で表される化合物を分子内環化反応させたのち、必要に応じて脱保護を行うことによ り製造することができる。
本縮合反応において用いられる有機溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒、例え ば四塩化炭素、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系 溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系 溶媒、 N, 一ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応に用いられる縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 ジィソプロピルカルポジィミド (D I P C) 、 i —ェチル一 N' — 3ージメチルァミ ノプロピルカルポジイミ ド (EDC=WSC I ) およびその塩酸塩(WS C I - HC 1 ) 、 ベンゾトリァゾーノレ一 1—ィルートリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキ サフルォロリン化物塩 (BOP) 、 ジフエニルホスホリルアジド (DP PA) 等のぺ プチド結合形成に繁用される縮合剤や、 カルボニルジイミダゾール(CD I ) 、 2— エトキシ一 1一エトキシカルボ二ノレ一 1, 2—ジヒドロキノリン (EE DQ) 、 トリ フエニルホスフィン一四塩化炭素、シァノホスホン酸ジェチル、 ジフエニルホスホロ アジド等が挙げられる。
また、縮合反応の速度を促進したり副反応を抑制したりする目的で使われる添加剤 としては、 Λ—ヒドロキシスクシンイミド (HONS u) や、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール (HOB t) 、 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 1, 2, 3—ベンゾトリアジン (HOOB t) 等が挙げられる。
反応は室温から還流温度の範囲の条件が好ましく、反応時間は 30分から 24時間 程度が好ましい。 本発明の前記式 (I) で表される化合物は、常法に従いその薬学的に許容される塩 とすることができる。 このような塩としては塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸 、 硝酸、 リン酸等の無機酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸 、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 ダル タミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩、 力 ルシゥム塩等の無機塩基塩、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ピリジン 、 リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物 も含まれる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶 法、 クロマトグラフィ一を用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製す ることができる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊 離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形 に変換することができる。
前記各製法によって得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジ ァステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第 45500 6号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発 化合物がカルボキシル基や水酸基、ァミノ基のような、反応に活性な基を有する場合 には、 これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基 を除去することにより、 目的化合物を製造することができる。保護、脱保護の方法と しては各々の保護基に応じ、 文献 (例えば、 Gr e e n, T. W. および Wu t s, P. G. M. , P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c Syn t h e s i s, J o hn Wi l e y & S o n s, I n c.
(1999) ) 記載の方法により行うことができる。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与 することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤、 力 プセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 あるいは、 例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与すること ができる。 坐剤の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な投与剤型は、例えば 、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤に本発明化合物を配合す ることにより製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、例えば、許容され る緩衝剤、 溶解捕助剤、 等張剤を添加することもできる。 投与量および投与回数は、 例えば、対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なるが、 通常は成人に対 し 1日あたり 0. l〜2000mg好ましくは 1〜200mgを 1回または数回(例えば 2〜 4回 ) に分けて投与することができる。 実施例
以下に、 参考例、 実施例および試験例により、 本努明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
参考例 1
(R) — 2—クロ口一 1—ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
(-) 一 B—クロロジイソピノカンフェイルボラン [ (―) -D I P-C 1 ] 25 g (77. 9 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 90ml中溶液に、攪拌下、 _ 25 °C で、 3— (2—クロロアセチル) ピリジン塩酸塩 (Ca n. J. Ch em. , 6 1巻 , 334頁 (1983年) ) 3. 0 g (15. 6mmo 1 ) およぴトリエチルァミン 2. 39m l (1 7. 2 mm o 1 ) を添加後、 反応混合物を _ 25 °Cで 3日間攪拌し た。 この混合物に、水 30 Om 1を添加し、 それを室温まで温めた。 混合物に酢酸ェ チルを添加し、有機相を分離した。 水相を飽和重曹水で中和し、 次に、酢酸ェチルで 6回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状 物を得た。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー(メタノール /ク口口ホルム = 1/20) にて精製して表記化合物 (R) —2—クロロー 1一ピリジン一 3—ィルェ タノール (2. 028、 収率82°/0) を淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:2.75 (1H, d, =3.4Hz), 3.67 (IH, dd, =8.5, 11.3Hz), 3.78 (IH, dd,ゾ =3. 5, 11.3Hz) , 4.96-5.00 (IH, m), 7.33 (1H, dd, .9, 7.9Hz), 7.75-7.78 (IH, m) , 8.59 (1H, d d, J=l.6, 4.8Hz), 8.64 (IH, d, J2.2Hz) .
参考例 2
(R) 一 (ピリジン一 3—ィル) ォキシラン
(R) —2.—クロロー 1一ピリジン一 3—ィルエタノール 2. 0 g (12. 7mm o 1 ) のァセトニトリル 10 Om 1中溶液に、 炭酸カリゥム 7. 02 gを添加した。 混合物を 2. 5時間加熱還流し、次に室温に冷却した。 混合物を濾過し、濾過液を減 圧下に蒸発させた。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール/クロロホル ム = 1/100) にて精製して表記化合物 (R) — (ピリジン— 3—ィル) ォキ シラン ( 1. 46 g , 収率 94 %) を淡黄色油状物として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 2.83 (IH, dd, J: .5, 5.3Hz) , 3.21 (IH, dd, /=4.1, 5.3Hz) , 3.90 (1H, dd, 7=2.6, 4. OHz), 7.29 (1H, dd, J=5.1, 8.3Hz) , 7.53-7.56 (IH, m), 8.57 (IH, dd, J=l.6, 4.8Hz ),8.60 (IH, d, /=2. OHz).
参考例 3
N, AT—ジェチルー 2 _ (IH—インドール一 7—ィルォキシ) ァセトアミド
7—ヒドロキシインドーノレ (2. 65 g, 20 mm o 1 ) のァセトン (20ml) 溶液に炭酸カリウム (3. 32 g) , クロ口酢酸ジェチルアミド (3. 29 g, 22 mmo 1) 及びヨウ化カリウム (0. 33 g) を加え 4時間加熱還流した。 氷冷後不 溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。 残渣にク口口ホルム (40ml) 及び水 ( 20 ml) を加え撹拌した。 クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去し、 残渣にィソプロピルエーテル (100m l) を加え、 析出結晶 を濾取、乾燥して標記化合物 N, iV—ジェチルー 2— (1H—インドールー 7—ィル ォキシ) ァセトアミド (4. 37 g, 収率 89%) を白色結晶として得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.18 (3Η, t, J:l.1Hz), 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 3.36 (2H, q, =7.2Hz), 3. 45 (2H, q, ]=■!.1Hz) , 4.81 (2H, s), 6.52 (1Ή, dd, J=2.2,.3. OHz) , 6.68 (IH, d, J=l.6Hz) , 6.99 (1H, t, J=7.8Hz) , 7.22 (1H, t, J=2.7Hz) , 7.32 (IH, d, J=7.9Hz) , 9.59 (IH, s) .
参考例 4
(R) 一 2— [3— (2—ァミノプロピル) 一 1H— ^ f ンドール一 7—ィルォキシ]
—N, iV—ジェチルァセトアミ ド
N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル) — D—ァラニン (8. 1 7 g, 26 . 3mmo 1 ) 、 塩化メチレン (88m l ) 及び N, 一ジメチルホルムアミ ド ( 0 . 14ml) の懸濁液に、 室温攪拌下塩ィヒォキサリル (2. 44ml , 28 mm o 1 ) を滴下し、 さらに 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮乾固し、 9一フルォレニ ルメトキシカルボ二ルー D— A 1 a -C 1を含む油状物を得た。 N, iV—ジェチルー 2— (1H—インドールー 7—ィルォキシ) ァセトアミ ド (4. 31 g, 17. 5m mo 1 ) の塩化メチレン (44m l )溶液を一 20°Cに冷却し、 臭化メチルマグネシ ゥム/ジェチルエーテノレの 3モル溶液 (20. 5m l , 61. 4 mm o 1 ) を滴下し た。滴下終了後一 1 5°Cでさらに 1時間撹拌した。 この反応液を一 20〜一 15°Cに 冷却した後、上述で得た塩化 N— ( 9 -フルォレニルメトキシカルポ二ル) 一 D— ァラエルの塩化メチレン (53ml)溶液を滴下し、 一 20 °Cでさらに 5. 5時間撹 拌した。 約一 5°Cに昇温し、 2N塩酸中に加えた。 有機層を分取し、水洗 (25ml ) した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、 (R) — [2— (7 —ジェチルカルバモイルメ トキシ一 1 H f ンドール一 3—ィル) - 1—メチルー 2 ーォキソェチル]力ルバミン酸 9 H—フルオレン一 9ーィルメチルエステルを含む 油状物 13. 3 gを得た。 得られた油状物のァセトニトリノレ (70m L) および 2— プロパノール (4. Oml) の混合溶液に室温攪拌下水素化ホウ素ナトリウム (1. 98 g, 52mmo 1) を少しずつ添加した後 5時間加熱還流した。反応液を室温ま で冷却後メタノール ( 120 m 1 ) を滴下し、反応混合物を減圧下濃縮乾固した。 残 渣に酢酸ェチルと水を加え撹拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー (メタノール (飽和アンモニアク口口ホルム溶液) =1/20) で精製して、 目的の (R) -2- [3— (2—ァミノプロピル) 一1H—インドール 一 7一ィルォキシ] 一 N, V—ジェチルァセトアミド (1. 33 g, 収率 25 %) を 得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.16 (3Η, d, /=6.3Hz) , 1.17 (3H, t, =7.1Hz) , 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz) , 2. 63 (IH, dd, J≡S.2, 14.2Hz), 2.86 (IH, dd, 7=4.4, 14.1Hz), 3.24-3.29 (IH, m), 3.36 (2H, q, J =7.1Hz) , 3.45 (2H, q, J 1Hz) , 4.81 (2H, s) , 6.68 (1H, d, J=l.6Hz) , 6.99 (IH, t, J:l.8Hz)
, 7.06 (IH, d, /=1.8Hz) , 7.29 (1H, d, =8.0Hz), 9.36 (IH, s) .
実施例 1
N, A—ジェチノレ _2— { 3 - [ (2 R) -2- ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— ピリジン一 3—ィルェチルァミノ) 一プロピル] 一 1 H—インドール一 7ーィルォキ シ} ァセトアミ ド
(R) ― (ピリジン一 3—ィル) ォキシラン (97mg, 0. 80 mm o 1 ) およ ぴ (R) — 2— [3 - (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィルォキシ ] — Λ, 一ジェチルァセトアミド (243mg, 0. 80011110 1) の水 (0. 8 mL) およびエタノール (8mL) 溶液を 5時間還流した。 濃縮後、 残渣を分取 T L C (S i〇2 , 20 X 20 c m, 0. 5 mm, 1 P r OH/ (飽和アンモニアク口 口ホルム溶液) = 1/10) で精製して、 目的の N, TV—ジェチルー 2— {3- [ ( 2 R) - 2- ( (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルーェチルァミノ ) 一プロピル] 一 1 H—インドール— 7—ィルォキシ } ァセトアミ ド (70mg, 収 率 21 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :1.13 (3H, d, J=6.2Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.23 (3H, t, J=7.1Hz) , 2. 67 (IH, dd, J=9.4, 12.2Hz) , 2.77-2.86 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J=3.5, 12.2Hz), 3.02-3.08 (1 H, m), 3.35 (2H, q, J=7.1Hz), 3.44 (2H, q, J=7.1Hz), 4.57 (1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 4.80 (2H, s) , 6.66 (IH, d, J=l.5Hz) , 6.99 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.02 (1H, d, J l.5Hz), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.65—7.68 (IH, m), 8.49 (IH, dd, J=l.6, 4.8Hz) , 8.54 (1H, d, J=2.1Hz) , 9.58 (1H, brs) . 実施例 2
{3- [ (2 R) -2- ( (2 R) —2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ルァミノ) プロピル] - 1 H—ィンドール一 7ーィルォキシ }酢酸■ 2トリフルォロ 酢酸塩
N, Λ—ジェチルー 2— { 3 - [ (2 R) -2- ( (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2 一ピリジン一 3—ィルーェチルァミノ) 一プロピノレ]— 1 H—インドールー 7—ィノレ ォキシ } ァセトアミド (3 Omg, 0. 07 lmmo 1 ) およぴ水酸ィヒカリウム (1 2 Omg, 2. Immo 1) の水 (lmL) Zエタノーノレ (lmL) を 60°Cにて 6 時間攪拌した。 冷却後、 酢酸 (0. 112mL) を加え、 濃縮した。 残渣を逆相 HP LC分取 (ォクタデシルシリル, 商品名 C omb i p r e p, ODS— A (YMC)
, 内径 50 X 20mm, 粒径 5 im, 細孔径 120オングストローム (以下逆相 HP LC分取にはこのカラムを使用した) 、 0. 05%トリフルォロ酢酸 Z水一 0. 03 5%トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル) で精製して、 目的の {3— [ (2R) -2 - ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—イノレーエチルァミノ) プロピル ] —1H—インドールー 7—ィルォキシ } 酢酸. 2 トリフルォロ酢酸塩 (24mg, 収率 57 %) を得た。
1 H-N R (CD30D) δ: 1.33 (3Η, d, J=6.5Hz) , 3.02 (IH, dd, =9.1, 14.2Hz), 3.25-3.33 (2H, m) , 3.40 (IH, dd, J=Z.2, 12.8Hz), 3.65-3.70 (IH, m), 4.80 (2H, s), 5.22 (IH, dd, J=3.2, 9.9Hz ), 6.62 (1H, d, J=7.6Hz) , 6.97 (IH, t, J=7.9Hz), 7.20 (IH, s) 7.24 (1H, d, J=7.8Hz), 7.80 (1 H, dd, /=5.7, 8.0Hz) , 8.50 (1H, d, J=8.1Hz), 8.79 (IH, d, J5.1Hz) , 8.86 (IH, brs) .
参考例 5
(R) — 2—ブロモ一 1一 [4— (フエニルメ トキシ) 一 3— [ (メチルスルホ -ル ) ァミノ] フエエル] エタノール
窒素気流下で、 2—プロモー 1一 [4— (フエニルメ トキシ) —3— [ (メチルス ノレホニノレ) ァミノ] フエ二ノレ] エタノン ( J . Me d. C h e m. , 23卷, 7号, 738頁 (1 980年) ) (977mg、 2. 45 mm o 1 ) および (R) — 5, 5 ージフエ二ノレ一 2—メチルー 3, 4一プロパノ一 1, 3, 2一ォキサザポロリジン ( 17 Omg, 0. 6 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液を 30分攪抻した。 ー3 0°Cに冷却後、 2M ポラン一ジメチルスルフイド錯体 Zテトラヒドロフラン (1, 84mL, 3. 68 mm o 1 ) を加え、 一 25 °Cで 2日間攪拌した。 反応液を室温に した後、酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモニゥム水を加え撹拌した。有機層を分取し無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー (酢酸ェチル Zクロ口ホルム =1Z50) で精製して、 目的の (R) 一 2—プロモー 1一 [4- (フエニルメ トキシ) 一 3— [ (メチルスルホニル) アミ ノ] フエ二ノレ] エタノール (88 1mg, 収率 90%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:2.64 (IH, d, J=3.3Hz), 2.93 (3H, s) , 3.53 (IH, dd, J=8.7, 10.他), 3.62 (IH, dd, 7=3.5, 10.4Hz) , 4.89 (IH, ddt, J=3.3, 3.5, 8.7Hz) , 5.12 (2H, s) , 6.82 (1H, brs) , 7 .00 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.18 (IH, dd, J=2.1, 8.5Hz) , 7.36-7.44 (5H, ra) , 7.55 (IH, d, J=2.1Hz ).
参考例 6
(R) — 2—ョードー 1— [4— (フエニルメ トキシ) - 3— [ (メチルスルホニル ) ァミノ] フエ-ル] エタノール
(R) 一 2—ブロモー 1― [4一 (フエュルメ トキシ) —3— [ (メチノレスノレホニ ル) ァミノ] フエニル] エタノール (880mg, 2. 2mmo l) および Na l ( 3. 66 g, 24. 4mmo 1 ) の混合物をアセトン (35mL) 中で 1時間還流し た。 濾過後、濾液を濃縮し、 これを酢酸ェチル /水間に分配した。 有機相を 25% ( w/w)重亜硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ目的の ( R) — 2—ョード一 1一 [4一 (フエニノレメ トキシ) 一3— [ (メチノレスノレホニノレ) ァミノ] フエニル] エタノール (938mg, 収率 95 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 2.46 (1H, d, =3.7Hz), 2.94 (3H, s), 3.39 (1H, dd, =8.4, 10.3Hz) , 3.48 (1Η, dd, J=3.8, 10.3Hz) , 4.78 (1H, ddt, =3.7, 3.8, 8.4Hz), 5.11 (2H, s), 6.82 (1H, brs) , 7 .00 (1H, d, J=S.4Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.36—7.44 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J:l.1Hz ).
参考例 7
(R) —AT— [2—ベンジルォキシ一 5— (2—ョードー 1—トリエチルシリルォキ シェチノレ) フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド
(R) 一 2—ョードー 1— [4— (フエニルメ トキシ) 一 3— [ (メチルスルホニ レ) ァミノ] フエニル] エタノ一ノレ (938mg, 2. 1 mm o 1 ) 、 イミダゾーノレ (393mg, 5. 77 mm o 1) および 4—ジメチルァミノピリジン (22. 5 m g, 0. 184mmo 1) を含有するジメチルホルムアミ ド (1 OmL) 溶液に、攪 拌下トリエチルシリルクロライド (0. 38mL, 2. 2 mm o 1 ) を加えた。 1時 間後、 完了した反応液を E t OA c (1 5 OmL) およびヘプタン (15mL) で希 釈した。 有機相を水、硫酸銅飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥させた。濾液を減圧濃縮して固体を得、 これを酢酸ェチル中に溶解し、ヘプタン で希釈して、析出した結晶を濾過した。 回収した固体をヘプタンで洗浄し、真空乾燥 して目的の (R) — Λ— [2—ベンジルォキシ一 5— (2—ョード一 1一トリェチル シリルォキシェチル) フエニル] メタンスルホンアミ ド (926mg, 収率 79 %) を得た。
1 H- MR(CDC13 ) S : 0.52-0.62 (6H, m) , 0.90 (9H, t, J=7.9Hz) ,2.91 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J二
5.3, 10.1Hz), 3.34 (1H, dd, =6.8, 10.1Hz), 4.73 (1H, dd, J=5.3, 6.8Hz), 5.10 (2H, s), 6.8 0 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.13 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz) , 7.36-7.44 (5H, in), 7.53(1 H, d, J=2.1Hz) .
参考例 8
2— (3 - { (2 R) —2— [2- (4 _ベンジノレオキシ一 3 _メタンスノレホニノレア ミノフエエル) - (2R) — 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル } — 1 H—イン ドール一 7一イノレオキシ) — N, —ジェチルァセトアミ ド
(R) 一 V_ [2—べンジルォキシ _ 5— (2—ョードー 1—トリエチルシリルォ キシェチル) フエニル] メタンスルホンアミ ド (1 85mg, 0. 33 mm o 1 ) 、 (R) -2- [3- (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドール一 7—ィルォキシ ] — , —ジェチルァセトアミ ド (10 Omg, 0. 33 mm o 1 ) およびジイソ プロピルェチルァミン (287 L, 1. 65mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (2 m 1 ) 溶液を 1 10°Cにて 18時間ォートクレープ中で攪拌した。 冷却後、 酢酸ェチ ルを加え、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をジク口 ロメタン (2mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (0. 5mL) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥し、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノールノ (飽 和アンモニアクロ口ホルム溶液) = 1/20) で精製して、 目的の 2— (3— { (2 R) -2- [2- (4一べンジルォキシ一 3—メタンスルホニルアミノーフエ ニル) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル } - 1 H一^ fンドール一 7—ィルォキシ) -N, TV—ジェチルァセトアミ ド (144mg, 収率 70 %) を得 た。
1 H- MR (CDC13 ) S: 1.12 (3H, d, J二ら.2Hz) , 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.23 (3H, t, Ί.2Hz), 2. 65 (1H, dd, J=8.9, 12.1Hz), 2.76-2.89 (3H, m), 2.88 (3H, s), 2.98—3.05 (1H, m), 3.35 (2H, q , J=7.2Hz), 3.44 (2H, q, J=l.1Hz), 4.48 (1H, dd, =3.9, 9.1Hz), 4.80 (2H, s), 5.09 (2H, s) ,
6.67 (1H, d, J=7.6Hz) , 6.91-7.02 (3H, ra), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz) , 7.24—7.28 (1H, m) ,
7.35-7.44 (6H, ra) , 9.39 (1H, brs) .
実施例 3
N, 一ジェチル一 2 _ (3— { (2 R) — 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシ一 3—メタンスルホニルアミノーフエニル) ェチルァミノ] プロピ ノレ } — 1 H—インドール一 7一ィルォキシ) ァセトアミ ド
2— (3 - { (2 R) 一 2— [2— (4—ベンジルォキシー 3—メタンスルホニル アミノーフエニル) - (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチルァミノ ] プロピル } ― 1 H- インドール一 7—ィルォキシ) —N, Λ—ジェチルァセトアミ ド (1 1 Omg, 0. 1 77mm o 1 ) のメタノール (1 OmL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 (50%w e t, 3 Omg) を加え、 常圧水素下で 1 2時間攪拌した。 触媒をセライト濾過後、 濾液を濃縮した。得られた粗精製物はジィソプロピルエーテルより晶析して目的の V , 一ジェチノレー 2 - (3 - { (2 R) - 2- [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2 - ( 4ーヒ ドロキシ一 3—メタンスルホニルァミノーフエニル) ェチルァミノ] プロピル } — 1 H—インドール— 7—ィルォキシ) ァセトアミ ド (8 Omg, 収率 8 5%) を 得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.12 (3H, d,ゾ =6.2Hz) , 1.17 (3H, t, /二 7. OHz) , 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2. 58 (IH, dd, J=ら.7, 11.4Hz) , 2.70-2.80 (3H, m) , 2.80 (3H, s), 2.93-2.99 (1H, tn) , 3.47 (2H, q , J=6.9Hz) , 3.59 (2H, q, J=7. OHz) ,4.51(111, t, J二ら.8Hz), 4.90 (2H, s) , 6.56-6.60 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.10 (1H, d,ゾ =8. OHz) , 7.17 (IH, d, J=2. OH z).
実施例 4
(3— { (2 R) 一 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシー 3— メタンスルホニルァミノーフエニル) ェチノレアミノ] プロピル } 一 1 H—インドール 一 7一イノレオキシ) 酢酸■ トリフルォロ酢酸塩
N, Λ—ジェチノレー 2- (3— { (2 R) - 2 - [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2 一 ( 4ーヒ ドロキシ一 3—メタンスルホニルァミノ一フエニル) ェチノレアミノ] プロ ピル } — 1 H—インドール— 7—ィルォキシ) ァセトアミ ド (1 0mg, 0. 0 1 6 mmo 1 ) および水酸ィ匕カリウム (6 Omg, 1. 11111110 1) の水 (0. 5mL) Zエタノール ( 0. 5 m L) 溶液をアルゴン気流下にて室温で 1日攪拌した。 酢酸 ( 0. 1 OmL) 分取 HPLCで精製して、 目的の (3— { (2 R) _2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—(4ーヒ ドロキシー 3—メタンスノレホニノレアミノーフエニル
) ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ) 酢酸 · トリフル ォロ酢酸塩 ( 3 m g, 収率 32%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.30 (3Η, d, =6.5Hz), 2.92 (3H, s), 2.99 (IH, dd, J^9.0, 14.3Hz), 3.16 -3.18 (2H, m), 3.22 (IH, dd, J=5.8, 14.8Hz), 3.60-3.64 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.82-4.88 (1 H,m), 6.61 (IH, d, J=T.7Hz) , 6.88 (IH, d, J=8.3Hz), 6.97 (1H, t, =7.9Hz) , 7.10 (IH, dd, J: 2.1, 8.4Hz), 7.18 (1H, s), 7.22 (1H, d, =8.0Hz) , 7.38 (1H, d, J:2.1Hz) .
参考例 9
2— [3— ( (2 R) 一 2— {2- [4一 ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ ) —フエ二ノレ] 一 (2 R) 一 2— (トリエチルシリルォキシ) ェチルアミノ} 一プロ ピル) ― 1 H—ィンドール一 7一ィルォキシ] -N, JV—ジェチルァセトアミ ド
(R) — 1一 ( t e r t—ブチノレジメチルシリルォキシ) ー4一 (2—ョード— 1 ートリエチルシリルォキシェチル) 一ベンゼン (J. O r g. Ch em. , 56巻, 442頁 (1991年) ) (65mg, 0. 13 mm o 1) および (R) —2— [3 一 (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィルォキシ] 一 N, N—ジェチ ルァセトアミ ド (80mg, 0. 26mmo 1 ) および1 P r 2 NE t ( 11 5 L ) をテトラヒドロフラン (2mL) に溶解し、 110でで 10時間攪拌した。 冷却後 、濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム〜飽和アンモニア クロ口ホルム溶液) で精製して、 目的の 2— [3— ( (2R) — 2— {2- [4- ( t e r ίーブチルジメチルシリルォキシ) 一フエニル] - (2 R) —2— (トリェチ ルシリルォキシ) ェチルアミノ} 一プロピル) 一 1 Η—インドールー 7—ィルォキシ ] —Ν, —ジェチルァセトアミド (42mg, 収率 48°/。) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.18 (6H, s) , 0.31 (6Η, q, J=l .5Hz), 0.70 (9H, t, J=7.9Hz) , 0.97 (9H, s) , 1.18 (3H, t, J=l.2Hz), 1.23 (3H, t, J=l.2Hz) , 1.38 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.92-3.14 (4H, m), 4 .81 (2H, s), 4.96-4.99 (IH, m), 6.69 (IH, d,ゾ =7.7Hz) , 6.76 (2H, d, J=8.他), 7.03 (1H, t, J =7.9Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.6Hz), 7.20 (1H, s) , 7.27-7.30 (IH, m) , 9.90 (1H, brs) .
実施例 5
N, 一ジェチルー 2— (3— { (2 R) 一 2— [ (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒドロキシフエニル) ェチルァミノ] プロピル } 一 1H—インドール— 7—ィ ルォキシ) ァセトアミ ド
2— [3— ( (2 R) 一 2— { 2 - [4— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シ) —フエニル] ― (2 R) — 2— (トリェチルシリルォキシ) ェチノレアミノ } —プ 口ピル) 一 1 H—インドール一 7一ィルォキシ] — N, AT—ジェチルァセトアミ ド (
4 Omg, 0. 06 Ommo 1 ) および TBAF ( 26 1 m g , lmmo 1 ) のテト ラヒドロフラン (lmL) 溶液を室温で 8時間攪拌した。 濃縮後、 分取 TLC (0.
5 mm厚, メタノール Z (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) = 1/1 0) で精製し たのち、 飽和重曹水/クロロホルムで抽出して、 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して、 目的の , V—ジェチルー 2— (3- { (2R) 一 2— [ (2R) — 2— ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) ェチルァミノ] プロピル } ― 1 I- Iーィ ンドール一 7—ィルォキシ) ァセトアミ ド (1 5mg, 収率 5 5 %) を得た。
1 H- MR (CDC13 ) δ: 1.17 (3H, d, /=6.1Hz), 1.20 (3H, t, J=l.2Hz), 1.30 (3H, t, =7.2Hz), 2. 47 (IH, dd, 8.1, 10.4Hz), 2.55 (1H, dd, 10.1, 14.2Hz) , 2.81 (IH, dd, =3.8, 14.2Hz), 2 .86-2.91 (1H, m) , 3.10 (IH, dd, J=5.9, 10.5Hz), 3.36 (2H, q, J T.1Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 4.54 (1H, dd, /=6.1, 7.7Hz), 4.81 (1H, d, J= .7Hz) , 4.85 (IH, d, J .7Hz), 4.96-4.99 (1 H, m) , 6.44 (1H, d, J=7.6Hz) , 6.45 (2H, d, =8.5Hz), 6.66 (1H, s) , 6.78 (2H, d, J=8.5Hz) , 6. 93 (IH, t, J=l.9Hz), 7.15 (1H, d,ゾ =8.0Hz), 9.10 (IH, brs) .
実施例 6
(3— { (2 R) 一 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2_ (4—ヒ ドロキシフエ- ル) ェチルァミノ] プロピル } ― 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ) 酢酸
N, iV—ジェチルー 2_ (3— { (2 R) — 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2 ― (4ーヒ ドロキシフエエル) ェチルァミノ] プロピル) — 1 H f ンドール一 7 - ィルォキシ) ァセトアミド (1 2mg, 0. 027mmo 1 ) および水酸化カリウム (6 Omg, 1. lmmo 1 ) の水 (0. 5mL) およびエタノーノレ (0. 5mL) 溶液を、 60°Cにて 6時間攪拌した。 冷却後、 濃縮して水 (30mL) および酢酸を 加えて酸性にした。逆相カラムクロマトグラフィー (コスモシール 75 C 1 8—0 PN (ナカライテスタ) (ォクタデシルシリカゲル、 粒子系 7 5 /im、 以下同じ) , 水〜水/メタノール = 10/1) で精製して、 目的の (3— { (2R) — 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒドロキシフエエル) ェチルァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—ィルォキシ) 酢酸 ( 7 m g , 収率 6 8 %) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.27 (3H, d, =6.5Hz), 2.95 (IH, dd, =8.1, 14.3Hz) , 3.02 (IH, dd, J=3. 9, 12.4Hz), 3.08—3.13 (2H, ra) , 3.48-3.53 (IH, m), 4.48 (2H, s), 4.76 (IH, dd, J=3.8, 9.4Hz ),6.57 (1H, d, J=7.6Hz), 6.72 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.92 (IH, t, J=l.9Hz), 7.09 (1H, s) , 7.13 ( 2H, d, J=8.5Hz) , 7.14 (1H, d, J=7.8Hz) .
参考例 10
(R) - [2- (7—ジェチルカルバモイルメ トキシー 1 H—インドール一 3—ィル ) 一 1—メチルェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル
(R) —2— [3— (2—ァミノプロピル) - 1 H ンドール一 7—ィルォキシ ] —N, —ジェチルァセトアミド (0. 30 g, lmmo 1) および二炭酸ジ— ί e r t—ブチノレ (0. 44 g, 2mmo 1 ) および炭酸力リゥム (0. 28 g, 2m mo 1) の水 (4 OmL) および酢酸ェチル (4 OmL) 混合液を、 室温で 2時間攪 拌した。 分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮 したところ晶析した。 結晶を濾過してへキサンで洗浄し、 減圧乾燥して (R) — [2 - (7—ジェチルカルバモイノレメ トキシ一 1 H—インドールー 3—ィル) 一 1—メチ ノレェチノレ] カノレバミン酸 t e r tーブチノレ (0. 35 g, 収率 87%) を得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.10 (3Η, d, J:ら.6Hz), 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.23 (3H, d, J=7.1Hz), 1. 44 (9H, s) , 2.84 (IH, dd, =6.6, 14.1Hz) , 2.94 (1H, dd, J=6.0, 14.3Hz), 3.35 (2H, q, J=7. IH z), 3.45 (2H, q, J≡T.1Hz) , 4.00 (IH, brs), 4.45 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 6.66 (IH, d, J=l.7H z), 6.99 (IH, t, J=l.8Hz), 7.03 (IH, d, J=2.0Hz), 7.30 (IH, d, J=8.0Hz), 9.58 (IH, brs) . 参考例 1 1
(R) - [3- (2- ( ί e r ί一ブトキシカルボニルァミノ) プロピル) — 1 Η— インドールー 7—^ fルォキシ] 酢酸
(R) - [2- (7—ジェチルカルバモイルメ トキシ一 1 H—インドールー 3—ィ ノレ) 一 1—メチノレエチノレ] カノレバミン酸 t e r t一プチノレ ( 0. 35 g, 0. 87 mmo 1 ) および水酸化カリウム (0. 39 g, 7 mm o 1 ) の水 ( 4 m L) および エタノール (6mL) 溶液を、 60°Cにて 8時間攪拌した。 冷却後、 濃縮して水 (3 OmL) および酢酸を加えて酸性にした。 クロ口ホルムで抽出して、水洗、硫酸マグ ネシゥム乾燥して減圧濃縮することで、 目的の (R) — [3— (2— e r t—ブ トキシカルボニルァミノ) プロピル) 一 1H—インドールー 7—ィルォキシ]酢酸(
0. 30 g, 収率 100 %) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.10 (3Η, d, J=6.3Hz) , 1.43 (9H, s), 2.78 (IH, dd, J二 Ί.5, 14.2Hz), 2.92 (IH, dd, J= .6, 13.6Hz) , 3.84-3.93 (1H, m), 4.79 (2H, s), 6.59 (1H, d, J二 Ί.6Hz), 6.93 (IH, t, J=l.8Hz), 7.06 (1H, s) , 7.26 (1H, d, J=8.0Hz) .
参考例 12
(R) 一 {2- [7 - (2—メタンスルホニルァミノ一 2—ォキソェトキシ) — 1 H —インドール一 3—ィノレ] ― 1一メチルェチル } カルバミン酸 t e r t—プチル
(R) - [3 - (2- ( ί e /· ί—プトキシカルボニルァミノ) プロピル) — 1 Η —インドール一 7—ィルォキシ] 酢酸 (0. 30 g, 0. 86mmo 1 ) およびカル ボニノレジイミダゾーノレ (0. 21 g, 1. 3mmo 1) のジメチノレホスレムアミ ド (1 OmL) 溶液を、 室温にて 3日間攪拌した。 メタンスルホンアミ ド (0. 16 g, 1 . 7mmo 1) および 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン ( 0. 26mL, 1. 7mmo 1) を加え、 50 °Cにて 4時間攪拌した。 冷却後、 水 ( 0. lmL) を加え、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタ ノール Zクロ口ホルム = lZl 0〜1/3) で精製した。 酢酸ェチルに溶解し、 0. 05 N塩酸 X 2およぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥム乾燥して濃縮すること により、 目的の (R) 一 { 2 - [7 - (2—メタンスルホニルァミノ一 2—ォキソェ トキシ) - 1 H—ィンドール一 3—ィル] 一 1—メチルェチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチル ( 0. 14 g, 収率 38 %) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.07 (3H, d, J=ら.3Hz), 1.40 (9H, s) , 2.75 (IH, dd, J 7.4, 14.2Hz) , 2.89 (IH, dd, /=3.8, 13.3Hz), 3.17 (3H, s), 3.83-3.88 (IH, m) , 4.64 (2H, s), 6.56 (IH, d, J:l.7H z) , 6.89 (IH, t, J=l.9Hz) , 7.03 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.9Hz) .
参考例 13
(R) —N— {2— [3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドール一 7—ィルォ キシ] ァセチル} メタンスルホンアミド ' トリフルォロ酢酸塩
(R) 一 {2- [7- (2—メタンスルホニルァミノ一 2—ォキソエトキシ) 一 1 H—ィンドール一 3—ィル] - 1—メチルェチル}力ルバミン酸 t e r t—プチル (0. 14 g, 0. 33mmo 1 ) およびトリフルォロ酢酸 (lmL) の塩ィ匕メチレ ン (4mL) 溶液を室温にて 8時間攪拌した。 濃縮して、 目的の (R) — 一 {2-
[3— (2—ァミノプロピル) 一1H—インドール一 7—ィルォキシ] ァセチル} メ タンスルホンアミド ' トリフルォロ酢酸塩 (0. 13 g, 収率 90%) を得た。 1 H-NMR (CD30D) δ: 1.30 (3Η, d,ゾ =6.6Hz), 2.98—3.06 (2H, m) , 3.31 (3Η, s) , 3.55—3.60 (1Η, m), 4.80 (2H, s), 6.64 (1H, d, J l.7Hz) , 6.99 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 7.6Hz) .
実施例 7
N- [2- (3— { (2 R) - 2 - [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) —2— ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル } —1H—インドールー 7—ィルォキシ) ァセチ ル] メタンスルホンアミ ド ' トリフルォロ酢酸塩
(R) -N- {2- [3— (2—ァミノプロピル) 一 1H—インドールー 7—ィル ォキシ] ァセチル} メタンスルホンアミ ド · トリフルォロ酢酸塩 (40mg, 0. 0 9 lmmo 1 ) および (R) - (+) - 3—クロロスチレンォキシド (24 μ L, 0 . 18mmo 1 ) および 1 P r 2 NE t (24 μ L, 0. 137 mm o 1 ) のァセト 二トリル (lmL) 混合物を、 8時間還流した。 冷却後、 濃縮して、 分取 TLC (0 . 5πιπι厚, メタノール Z (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) =lZ3)および逆 相 H PLC分取(トリフルォロ酢酸 Z水 Zァセトュトリル) で精製して、 目的の 一
[2 - (3— { (2 R) —2— [2— (3—クロローフエニル) 一 (2R) _2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル } 一 1 H—インドールー 7—ィルォキシ) ァセチル ] メタンスルホンアミド ' トリフルォロ酢酸塩 (9mg, 収率 21%) を得た。 1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3Η, d, J=6.5Hz), 3.01 (1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.16 (1H, dd, =10 .1, 12.7Hz) , 3.21-3.28 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.62-3.67 (1H, ra) , 4.79 (2H, s), 4.93 (1H, dd , =3.3, 9.9Hz), 6.64 (1H, d, J=l.7Hz), 6.99 (1H, t, J=7.9Hz), 7.21 (1H, s), 7.27 (1H, d, J二 7.9Hz), 7.30-7.38 (3H, m) , 7.44 (1H, s) .
実施例 8
N- (2- {3— [ (2 R) — 2— ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン _ 3 一ィルェチルァミノ) プロピル] _ 1H—インドールー 7—ィルォキシ } ァセチル) メタンスルホンァミ ド■ 2 トリフルォロ酢酸塩
(R) -N- { 2 - [3— (2—ァミノプロピル) 一 1H—インドールー 7—ィル ォキシ] ァセチル} メタンスルホンアミ ド . トリフルォロ酢酸塩 (40mg, 0. 0
9 lmmo 1 ) および (R) — (ピリジン一 3—ィノレ) ォキシラン (48mg, 0.
36mmo 1 ) および 1 P r 2 NE t (24 μ L, 0. 137 mm o 1 ) のァセトニ トリル (lmL) 混合物を、 3時間還流した。 冷却後、 濃縮して、 逆相 H PLC分取 (トリフルォロ酢酸/水 Zァセトニトリル) で精製して、 目的の AT— (2— {3- [ (2R) — 2— ( (2R) — 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチルァミノ
) プロピル] 一 1 H—インドール一 7—ィルォキシ } ァセチル) メタンスルホンアミ ド · 2トリフルォロ酢酸塩 (3mg, 収率 3 %) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.32 (3H, d, J=ら.5Hz), 3.02 (IH, dd, =9.1, 14.2Hz), 3.26-3.33 (5H, ra) , 3.38 (IH, dd, J= .4, 12.8Hz), 3.65-3.70 (1H, m) , 4.80 (2H, s) , 5.18 (1H, dd, J=3.2, 9.9Hz ),6.64 (IH, d, J=7.6Hz) , 6.99 (1H, t, =7.9Hz), 7.22 (1H, s) , 7.27 (IH, d, =8. OHz) , 7.90 ( IH, dd, /=5.5, 7.8Hz), 8.39 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.74 (IH, d, J= . OHz) , 8.81 (1H, s) .
参考例 14
1 H—インドール一 7—力ルポン酸 ジェチノレアミ ド
1 H—インドーノレ一 7—力ノレボン酸 (0. 48 g, 3mmo 1 ) 、 ジェチノレアミン (0. 93mL, 9 mm o 1 ) 、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジィミ ド塩酸塩 ( 1. 74 g , 9 mm o 1 )、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ 一ノレ ( 1. 23 g , 9 mm o 1 ) 、 ト リェチノレアミン ( 1. 26 mL, 12 mm o 1 ) のジメチルホルムアミド (3 OmL)溶液を室温で 4時間攪拌した。 酢酸ェチルで 希釈して、 1NHC 1、 水、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濃縮することにより、目的の 1H—インドール一 7—力ルボン酸 ジェ チルァミド ( 0. 64 g, 収率 99 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.27 (6Η, t, J=l.1Hz) 3.56 (4H, q, J=7.1Hz) , 6.56 (1H, dd, J二 2.2, 3.2Hz ),7.09 (IH, t, J=7.5Hz) , 7.23 (1H, dd, J=0.7, 7.3Hz), 7.25-7.27 (IH, m), 7.70 (1H, d, J=l. 9Hz), 9.06 (IH, brs).
参考例 15
(R) — [2— (7—ジェチルカルバモイルー IH—インドール— 3—ィル) — 1一 メチルー 2—ォキソェチル]力ルバミン酸 9 H—フルオレン一 9—ィルメチルエス テノレ
N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル) 一 D—ァラ-ン (21. 61 g, 6
9. 4mmo 1 ) 、 塩化メチレン (2 30ml ) 及び AT, —ジメチルホルムアミド (0. 3 7m 1 ) の懸濁液に、 室温攪拌下塩化ォキサリル (6. 46m l , 74. 0 mmo 1 ) を滴下し、 さらに 2時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、塩化 N- (9一フルォレニルメトキシカルボニル) 一D—ァラエルを含む油状物を得た。 1H—インドールー 7—カルボン酸 ジェチルアミ ド (1 0. O g, 46. 3 mm o 1 ) の塩化メチレン (1 20m l )溶液を一 20に冷却し、 臭化メチルマグネシウム /ジェチルエーテノレの 3モル溶液(54m l , 1 6 2 mm o 1 ) を滴下した。 滴下終 了後一 20 °Cでさらに 2時間撹拌した。この反応液を一 2 5〜一 1 5 °Cに冷却した後 、 上述で得た塩化 N— (9一フルォレニルメ トキシカルボエル) —D—ァラエルの 塩化メチレン ( 140 m 1 )溶液を滴下し、 一 20 °Cでさらに 2時間撹拌した。 約一 5°Cに昇温し、 2 N塩酸中に加えた。 有機層を分取し、水洗(25m 1 ) した後無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー (酢酸ェチノレズへキサン = lZs sZi) で精製して、 目的の (R)
— [2— (7—ジェチルカルバモイル一 1 Η—インドール— 3—ィル) 一 1—メチル — 2—ォキソェチル]力ルバミン酸 9 Η—フルオレン一 9—ィルメチルエステル(
1 0. 24 g, 収率 43 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.22—1.30 (6Η, ra), 1.38 (3H, d, J=7. OHz), 3.56 (brs, 4H) , 4.22 (1H, t, J =7.2Hz), 4.36 (2H, d, =7.2Hz), 4.96-4.99 (1H, m), 6.01 (1H, d, Jら.2Hz), 7.27-7.33 (4H, ra), 7.39 (2H, t, J=T.5Hz) , 7.59—7.62 (3H, m) , 7.75 (2H, d, J=7.5Hz), 8.42 (1H, dd, J:2.5, 6 .3Hz), 10.71 (IH, brs).
参考例 1 6
(R) — 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ジェチ ルァミ ド
(R) - [2- ( 7—ジェチルカルバモイル一 1H—インドール— 3—ィル) 一 1 ーメチルー 2—ォキソェチル]力ルバミン酸 9 H—フノレオレン一 9一イノレメチノレエ ステル (10. 24 g, 20. lmmo 1 ) のァセトニトリル (1 34mL) および 2—プロパノール (7. 7m l) の混合溶液に室温攪拌下水素化ホウ素ナトリウム ( 3. 80 g, 1 0 Ommo 1 ) を少しずつ添加した後 4時間加熱還流した。 反応液を 室温まで冷却後メタノール ( 200 m 1 ) を滴下し、反応混合物を減圧下濃縮乾固し
た。 残渣に酢酸ェチルと水を加え撹拌した。 有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した 後無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (メタノール Z (飽和ァンモニアクロロホルム溶液) = 1 1 00) で精製して、 目的の (R) — 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドー ル一 7一力ノレボン酸 ジェチルァミ ド、 (3. 60 g, 収率 66 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.14 (3H, d, =6.3Hz) , 1.24 (6Η, t, J=6.9Hz), 2.60-2.65 (1H, dd, /=8.1 , 14.1Hz), 2.82-2.87 (1H, dd, =4.9, 14.2Hz) , 3.19-3.27 (1H, m) , 3.51-3.53 (4H, m), 7.01 (1H, s) , 7.04-7.08 (1H, ra), 7.18 (1H, d, J=7.3Hz), 7.64 (1H, d, J=ら.3Hz), 9.35 (1H, brs) . 実施例 9
3 - { (2R) - 2- [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) —2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7一力ルボン酸 ジェチルァミ ド
(R) — 3— (2—ァミノプロピノレ) 一 1 H—インドールー 7—力ルボン酸 ジェ チノレアミ ド (1. 30 g, 4. 76mmo 1 ) および (R) ― (+) — 3—クロロス チレンォキシド (1. 2 1 mL, 9. 5 2 mm o 1 ) のァセトニトリノレ (1 5mL) 混合物を、 1 0時間還流した。 冷却後、濃縮して、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) で精製して、 目的の 3— { (2R) — 2— [2 - (3—クロ口フエニル) ― (2 R) _ 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プ 口ピル } — 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ジェチルァミ ド ( 0. 7 9 g, 収率 3 9 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.10 (3Η, d, J=6.2Hz), 1.25 (6H, t, J=7. OHz) , 2.63 (1H, dd, =9.2, 12.0 Hz) , 2.78-2.85 (3H, m) , 2.98-3.03 (1H, m), 3.51-3.56 (4H, m) , 4.49 (1H, dd,ゾ =3.4, 9. OHz) , 7.01 (1H, s) , 7.07 (1H, t, J=l.7Hz), 7.14—7.25 (4H, m), 7.32 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=l.9Hz ),9.17 (1H, brs).
実施例 10
3 - { (2R) - 2- [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2R) _2—ヒ ドロキシェ チノレアミノ] プロピル } _ 1 H—インドール一 7—力ルボン酸
3 - { (2 R) —2— [2- (3—クロロフヱ二ノレ) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ジェチルァミ ド ( 1 75mg , 0. 4 lmmo 1 ) の 1, 4— d i o x a n e (7mL) および 6 N塩
酸 (7mL)溶液を、密封下 1 50°Cで 7時間加熱攪拌した。 冷却後、 減圧下でジォ キサンを留去したのち、 Na2 C03水で中性にした。析出物をろ過し、逆相カラム (ォクタデシルシリル, メタノール Z水 = 1 / 1〜 3 Z 1 ) で精製して、 目的の 3— { (2 R) - 2 - [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2R) —2—ヒドロキシェチル ァミノ] プロピル } —1H—インドールー 7—カルボン酸 (45mg, 収率 30%) を得た。
, 14.3Hz) , 3.11- 3.21 (3H, m) , 3.53-3.59 (IH, m), 7.07 (IH, t),ゾ =7.8Hz) , 7.22-7.34 (4H, m), 7.42 (IH, s), 7.68 (IH, d, J =7.9Hz), 7.78 (1H, d, J=l.4Hz) .
実施例 1 1
(2 S) 一 2— [ (3— { (2 R) 一 2— [2 - (3—クロロフヱ二ノレ) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル) 一 1 H—インドール一 7—力ルポ二ノレ) ァミノ] —4—メチルペンタン酸メチル' トリフルォロ酢酸塩
3- { (2 R) -2- [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) 一 2—ヒドロキシ ェチルァミノ] プロピル } _ 1 H—インドールー 7—力ルボン酸 (22mg, 0. 0 59mmo 1 ) 、 L一 L e u-OMe - HC 1 ( 107 m g , 0. 59 mm o 1 ) 、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィミ ド塩酸塩 (1 13m g, 0. 59mmo 1 ) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール ( 80 m g, 0. 59 mmo l) 、 トリェチルァミン (164μ L, 1. 18 mm o 1 ) のジメチルホルム アミド (2m L)溶液を室温で 18時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈して、飽和重曹 水、 水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) および逆相 HP L C分取 (ォクタデシルシリル, トリフルォ口酢酸/ァセトニトリル /水) で精製して 、 目的の (2 S) —2— [ (3— { (2 R) 一 2— [2— (3—クロロフヱニル) - (2 R) — 2—ヒドロキシェチノレアミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—力ノレ ボ -ル) ァミノ] 一 4—メチルペンタン酸メチル' トリフルォロ酢酸塩 (23mg, 収率 63%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ:0.98 (3Η, d, J=6.2Hz) , 1.00 (3H, d, =6, 3Hz) ,1.31 (3H, d, J: .5Hz) , 1. 69-1.88 (3H, ra) , 3.04 (IH, dd, J=9.2, 14.1Hz), 3.14-3.30 (3H, ra) , 3.63-3.69 (1H, m) , 3.73
(3H, s), 4.75 (IH, dd, =4.4, 10. OHz) , 4.95 (1H, dd,ゾ =3.1, 9.9Hz) , 7.16 (1H, t, J^7.7Hz), 7.30-7.37 (4H, ra), 7.45 (IH, s), 7.72 (1H, d, J=7.5Hz), 7.82 (1H, d, J=l.9Hz) .
実施例 12〜23
実施例 11と同様の方法にて以下の実施例 12~23の化合物を合成した。
実施例 12
3 - { (2 R) - 2 - [2- (3—クロ口フエエル) ― (2 R) —2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル) 一 1 H—インドール一 7一力ルボン酸 ジブチルァミ ド■ ト リフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 0.61 (3Η, brs) , 1.02 (5Η, brs), 1.30 (3Η, d, /=6.5Hz) , 1.46 (4H, brs) , 1 .73 (2H, brs) , 3.01 (1H, dd, J=9.3, 14.2Hz), 3.17 (IH, dd, =10.1, 12.5Hz), 3.25-3.31 (6H , m) , 3.57 (2H, brs), 3.66 (IH, m), 4.95 (1H, dd, 7=3.1, 10. OHz) ,7.11 (2H, m) , 7.26 (IH, s), 7.34 (3H, m), 7.47 (IH, m), 7.68 (1H, dd, J=l.7, 7.2Hz) .
実施例 13
3― { (2 R) -2 - [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7一力ルボン酸 ( 3—メチルブチル ) アミ ド · トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 0.97 (6H, d, =6.6Hz),1.31 (3H, d, J=6.5Hz) , 1.55 (2H, dt,ゾ =7.3, 8.7H z), 1.69 (1H, qq, =6.7Hz), 3.04 (2H, dd, J=9.1, 14.3Hz) , 3.27 (2H, m) , 3.45 (IH, t, =14.9 Hz) , 3.66 (IH, m) , 4.93 (IH, dd, =3.3, 8.0Hz), 7.13 (IH, t, J二 Ί.7Hz) , 7.34 (4H, ra) , 7.45 (1 H,m),7.60(lH,m),7.79(lH,m).
実施例 14
(3 - { (2 R) —2— [2- (3—クロ口フエ二ノレ) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—ィル) 一ピペリジン一 1ーィル メタノン ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.30 (3Η, d, J二ら.5Hz) , 1.41—1.65 (6H, ra), 3.02 (IH, dd,ゾ =9.2, 14.2Hz) , 3.17 (IH, dd, 0.1, 12.5Hz) , 3.27 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m) , 3.66-3.88 (2H, m) ,4.94( IH, dd, J二 .1, 10.0Hz) , 7.15 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.34 (3H, m), 7.47 (IH, m) , 7.70 (IH, dd, J二 2.1,6.9Hz).
実施例 15
(3- { (2 R) -2- [2- (3_クロ口フエニル) 一 (2 R) _2—ヒ ドロキシ ェチノレアミノ ] プロピル } 一 1 H—インドールー 7—ィル) 一モルホリン一 4—ィル メタノン ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3Η, d, J=ら.5Hz), 3.02 (1H, dd, /=9.2, 14.2Hz), 3.17 (1H, dd, =10 .1, 12.5Hz) , 3.25-3.35 (411, m) , 3.66-3.76 (6H, m), 4: 94 (1H, dd, /=3.1, 10. OHz), 7.17 (2H , m), 7.27 (1H, s) , 7.34 (3H, ra), 7.47 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=l.3, 7.7Hz) .
実施例 1 6
3— { (2 R) — 2— [2 - (3—クロ口フエ二ノレ) - (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チノレアミノ ] プロピル } - 1 H—ィンドール一 7—力ルボン酸 ( (1 S) — 1ーヒ ドロキシメチル一 3—メチルプチル) アミ ド ' トリフルォ口酢酸塩
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6Hz) , 1.45 (3H, d,ゾ =9.2Hz), 1.49 (IH, m) , 1, 51 (IH, m) , 1.56 (IH, ra) , 3.04 (2H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.27 (2H, ra) , 3.61 (3H, d, J≡5.6Hz), 3.66 (1H, ra), 4.30 (IH, tt, J=4.7Hz), 4.93 (IH, dd, =3.2, 10.2Hz) , 7.14 (IH, t, J=l.7Hz) , 7.34 (4H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.65 (IH, m) , 7.79 (1H, m) .
実施例 1 7
3— { (2 R) 一 2— [2- ( 3 _クロ口フエ二ノレ) - (2R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸 アミド' トリフルォ 口酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3H, d, J=6.5Hz) , 3.04 (IH, dd, J=9.1, 14.3Hz) , 3.17 (2H, ra) , 3.25 -3.35 (3H, m), 3.66 (IH, m), 4.94 (1H, dd, =3.1, 10.0Hz), 7.13 (IH, t, J=l.6Hz), 7.45 (4H, m), 7.67 (1H, m) , 7.82 (IH, dd, J=l.3, 7.7Hz) .
実施例 1 8
3— { (2 R) 一 2— [2— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7—カルボン酸 メチルァミ ド - トリ フルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3Η, d, /=6.5Hz), 2.96 (3H, s), 3.04 (2H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.27 一 3.35 (3H, ra), 3.65 (3H, m), 4.93 (1H, dd, =3.2, 10.2Hz) , 7.13 (IH, t, J=l.7Hz), 7.34 (4H, m), 7.45 (IH, m) , 7.57 (IH, m), 7.79 (1H, m) .
実施例 1 9
3— { (2 R) - 2- [2 - ( 3 _クロ口フエ二ノレ) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ジメチルァミ ド ' ト リフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3H, d, J=ら.5Hz) , 2.95 (3H, brs) , 3.04 (2H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3. 10-3.35 (6H, ra) , 3.76 (IH, m) , 4.93 (IH, dd, /=3.2, 10.2Hz) , 7.13 (IH, t, J=7.7Hz), 7.27 (1 H, m) , 7.45 (3H, ra) , 7.47 (IH, m), 7.71 (IH, m) .
実施例 20
3— { (2 R) 一 2— [2 - ( 3 _クロ口フエ二ノレ) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ェチルァミ ド - トリ フルォロ酢酸塩
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 1.25 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.31 (3H, d, J=ら.5Hz), 3.04 (IH, dd, J=9.1, 14.3 Hz), 3.16-3.35 (3H, m) , 3.46 (2H, q, J 7.2Hz), 3.76 (IH, ra) , 4.93 (1H, m), 7.13 (IH, t, J=T. 7Hz), 7.27 (3H, m), 7.45 (IH, m), 7.60 (1H, ra), 7.79 (IH, m) .
実施例 2 1
(2 S) 一 2— [ (3— { (2 R) -2- [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) — 2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル } 一 1 H—インド一ルー 7—カルボ二ノレ) ァミノ] プロピオン酸ェチル . トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) 5:1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 1.31 (3H, d, =6.5Hz) , 1.52 (3H, d, J=7.3Hz) , 3.
04 (1H, dd, J=9.1, 14.3Hz) , 3.16-3.35 (3H, m) , 3.66 (1H, ra) , 4.18 (2H, q, f=7.2Hz) , 4.66 (1 H, q, J=7.3Hz), 4.93 (IH, d, =3.7Hz, 9.8Hz) , 7.16 (IH, t, J 7.7Hz), 7.27 (3H, m), 7.45 (IH
, m) , 7.73(lH,m),7.81(lH,m).
実施例 22
3— [ (3— { (2 R) —2— [2- (3—クロ口フエニル) - (2 R) 一 2—ヒ ド 口キシェチルァミノ] プロピル } 一 1H—インドールー 7—力ルポエル) ァミノ] プ 口ピオン酸ェチル ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.23 (3Η, t, J=7.1Hz) ,1.31 (3H, d, =6.5Hz) , 2.68 (3H, d, J=ら.9Hz) , 3.
04 (IH, dd, /=9.1, 14.3Hz) , 3.16-3.35 (3H, m) , 3.66 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=6.9Hz) , 4.14 (2 H, q, J=l.1Hz) , 4.93 (IH, d, J=3.3Hz, 9.8Hz), 7.14 (IH, t, J:l.7Hz), 7.27 (3H, m), 7.45 (IH , m) , 7.58(lH,m),7.81(lH,m).
実施例 23 -
[ (3— { (2R) -2- [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2R) —2—ヒドロキ シェチルァミノ] プロピル } _ 1 H—インドール一 7一カルボニル) ァミノ]酢酸ェ チル■ トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.29 (3H, d, 7=6.5Hz), 3.04 (1H, dd, J=9.1, 14.3 Hz) , 3.16-3.35 (3H, m), 3.66 (1H, ra) , 3.69 (2H, t, J二ら.9Hz), 4.15 (2H, s) , 4.22 (2H, q, J=l . 1Hz) , 4.93 (IH, d, J=3.3Hz, 9.8Hz) , 7.14 (1H, t, J=7.7Hz), 7.27 (3H, m), 7.45 (IH, ra) , 7.66 (lH,m),7.8l(lH,m).
実施例 24
(2 S) 一 2— [ (3 - { (2 R) —2— [2— (3—クロ口フユニル) 一 (2R) —2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル } 一 1 —インドール— 7—カルボニル) ァミノ] —4—メチルペンタン酸 · トリフルォロ酢酸塩
(2 S) — 2— [ (3— { (2R) -2- [2- (3—クロロフヱニル) 一 (2R ) — 2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピル) - 1 H—ィンドール一 7一カルボ二ノレ ) ァミノ] —4—メチルペンタン酸メチル' トリフルォロ酢酸塩 (2 Omg, 0. 0 326mmo 1 ) および水酸化カリウム (6 Omg, 1. 1 mm o 1 ) の水 ( 0. 5 mL) およびメタノール (2mL) 溶液を、室温にて 3時間攪拌した。 1 N塩酸を加 えて酸性にしたのち、 逆相 HP L C分取 (オタタデシルシリル, トリフルォロ酢酸/ ァセトニトリル Z水) で精製して、 目的の (2 S) -2- [ (3- { (2R) -2- [2 - (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) —2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—カルボニル) ァミノ] 一 4—メチルペンタン酸 · トリフ ルォロ酢酸塩 (18mg, 収率 92%) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) S :0.98—1.01 (6H, m) , 1.31 (3H, d) , J=6.5Hz) , 1.72—1.89 (3H, m), 3.05 (IH , dd, /=9.0, 14.3Hz), 3.14-3.31 (3H, m), 3.64-3.67 (IH, m), 4.74 (1H, dd, J= .1, 10.2Hz), 4.94 (IH, dd, =3.3, 9.9Hz), 7.16 (IH, t, J=7.7Hz), 7.29-7.40 (4H, m), 7.45 (IH, s), 7.72 ( IH, d, J l.4Hz), 7.82 (IH, d, J:l.9Hz) .
実施例 25〜 27
実施例 24と同様の方法にて以下の実施例 25〜27の化合物を合成した。
実施例 25
( 2 S ) 一 2— [ ( 3— { ( 2 R) 一 2— [ 2— ( 3—クロ口フ ニル) 一 ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル) 一 1 H—インドーノレ一 7—力ノレボニノレ) ァミノ] プロピオン酸ェチル' トリフルォロ酢酸塩
1 H -羅 R(CD30D) δ: 1. 31 (3H, d, J=ら. 5Hz), 3. 04 (IH, dd, J=9. 1, 14. 3Hz) , 3. 16-3. 35 (3H, tn) , 3. 66 (IH, m), 4. 18 (2H, q, J=7. 2Hz) , 4. 67 (IH, q, 7=7. 4Hz), 4. 93 (IH, dd, =3. 4, 9. 7Hz) , 7 . 16 (1H, t, J=7. 7Hz), 7. 27 (3H, ra), 7. 45 (IH, ra), 7. 72 (IH, m), 7. 81 (IH, m) .
実施例 2 6
3— [ ( 3— { ( 2 R) - 2 - [ 2— ( 3—クロ口フエエル) - ( 2 R) _ 2—ヒ ド 口キシェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7—カルボニル) ァミノ] プ 口ピオン酸 · トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR(CD30D) δ : 1. 31 (3H, d, J=ら. 5Hz), 2. 67 (3H, d, =6. 9Hz), 3. 04 (1H, dd, J=9. 1, 14. 3 Hz) , 3. 16-3. 35 (3H, ra) , 3. 66 (IH, ra), 3. 69 (2H, t, /=6. 9Hz), 4. 93 (1H, dd, J=3. 3, 9. 8Hz) , 7 . 14 (IH, t, J二 Ί. 7Hz), 7. 27 (3H, m), 7. 45 (1H, m) , 7. 58 (IH, m) , 7. 81 (IH, m) .
実施例 2 7
[ ( 3 - { ( 2 R) - 2 - [ 2 - ( 3—クロ口フエエル) - ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキ シェチルァミノ] プロピル } _ ]_ H—インドール一 7—カルボニル) ァミノ] 酢酸 · トリフルォロ酢酸塩
1 H- MR(CD30D) δ : 1. 31 (3Η, d, /=6. 5Hz) , 3. 04 (IH, dd, J=9. 1, 14. 3Hz), 3. 16-3. 35 (3H, m) , 3. 66 (1H, m), 3. 69 (2H, t, J=6. 9Hz), 4. 15 (2H, s), 4. 93 (1H, dd, J=3. 3, 9. 8Hz), 7. 14 (IH, t , J:l. 7Hz) , 7. 27 (3H, m), 7. 45 (1H, m) , 7. 66 (IH, m), 7. 81 (1H, m) .
実施例 2 8
3一 [ ( 2 R) - 2 - ( ( 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチル ァミノ) プロピル] 一 1 H一^ (ンドール一 7—力ルボン酸ジェチルァミ ド
(R) 一 3— (2—ァミノプロピル) _ 1 H—インドールー 7 _カルポン酸 ジェ チルアミドを用いて、 実施例 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ : 1. 13 (3H, d, /=6. 2Hz), 1. 27 (6H, t, =7. 1Hz), 2. 65 (1H, dd, 7=9. 4, 12. 2 Hz) , 2. 83-2. 90 (3H, ra), 3. 02—3. 07 (1H, m), 3. 55 (4H, q,ゾ =7. 0Hz), 4. 55 (1H, dd, J=3. 5, 9. 3 Hz) , 7. 06-7. 10 (2H, m), 7. 21-7. 26 (2H, ra), 7. 63-7. 68 (2H, m), 8. 49 (1H, dd, J=L 6, 4. 8Hz) , 8. 54 (IH, d, J二 2. 1Hz), 9. 03 (IH, brs) .
参考例 17
3 - { (2 R) -2- [ (5 R) - 5 - (3—クロ口フエニル) 一 2_ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル]プロピル }— 1 H—インドール一 7一力ルボン酸 ジェチルァ S ド、
3- { (2R) -2- [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) 一 2—ヒドロキシ ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7—力ルボン酸 ジェチルァミ ド · 塩酸塩 (47mg, 0. 1 mm o 1 ) およびトリェチルァミン (139 /i L, 1 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (3mL) 溶液に、 トリホスゲン (12mg, 0. 04 mmo 1) を加え、室温で 4時間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール Zクロ口ホルム =1/50) で精製し て、 3— { (2 R) —2— [ (5 R) - 5 - (3—クロ口フエニル) 一 2—ォキソォ キサゾリジン— 3—ィル]プロピル)― 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸 ジェチ ルアミ ド (45mg, 収率 100%) を得た。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1.25-1.30 (9H, ra), 2.90-3.01 (2H, m) , 3.26 (IH, dd, /=6.8, 8.6Hz) , 3.5
4 (4H, q, J=l.0Hz), 3.83 (IH, t, =6.8Hz), 4.38-4.44 (IH, m) , 5.36 (IH, dd, =6.8, 8.9Hz) , 6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, t, J=7.5Hz), 7.15 (1H, m), 7.18-7. 26 (4H, ra) , 7.66 (IH, d, J=7.9Hz), 8.92 (1H, brs) .
実施例 29
3 - { (2R) -2- [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2R) —2—ヒドロキシェ チノレアミノ ] プロピル } — 1ーメチルー 1 H—インドールー 7—力ルボン酸 ジェチ ルァミ ド
3 - { (2 R) —2— [ (5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル) 一2—ォキソォキ サゾリジン一 3 fル]プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸 ジェチル アミ ド (10mg, 0. 022 mm o 1 ) 、 ョゥ化メチノレ (21 μ L, 0. 33 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム (90mg, 0. 66 mmo 1 ) のァセトン (2mL) 溶液を
24時間還流した。 冷却後、不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。 残渣を分取 T LC (シリカゲル, 0. 5 mm, 20 X 20 c m, メタノール Zクロ口ホルム = 1 Z
30) で精製して、 3— { (2R) — 2— [ (5R) 一 5_ (3—クロロフヱ-ル)
一 2一ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]プロピル } - 1ーメチルー 1 H—ィンドー ルー 7—力ルボン酸 ジェチルアミ ド (3m g) を得た。 3— { (2R) —2— [ ( 5 R) - 5 - (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—^ fノレ] プロ ピル) 一 1ーメチル一 1 H—インドール一 7—カルボン酸 ジェチルァミド( 3 m g , 0. 0064mmo' 1 ) およぴ水酸ィ匕カリウム (0. 6 g ) の水 ( 1 m L) および エタノール (lmL) 溶液を、 70°Cにて 7時間攪拌した。 冷却後、 エタノールを留 去して、水を加えた。 酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60 , 2 g, 飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) で精製して、 3— { (2R) -2- [2 ― (3—クロ口フエ-ル) ― (2 R) — 2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピル) ― 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 7—力ノレボン酸 ジェチルァミド( 2 m g, 収率 7 1%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 , 40°C) δ: 1.05 (3Η, t, =7.1Hz), 1.12 (3H, d, J=5.5Hz) ,1.31 (3H, t, J=7. IH z), 2.63 (IH, m) , 2.79—2.87 (3H, ra) , 3.00 (1H, m) , 3.23 (2H, q, J=7.1Hz), 3.55 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.50 (IH, dd, J=3.5, 8.9Hz), 6.82 (1H, s) , 7.03 (IH, dd, J=l.4, 7.2Hz) , 7.07 (IH, t , J=7.6Hz) , 7.16-7.23 (3H, m) , 7.35 (1H, s) , 7.56 (IH, dd, J=l.4, 7.6Hz) .
参考例 18
N- ( ( 7—ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール一 3 _ィル) メチル) — N, N— ジメチルァミン
窒素気流下、 40%ジメチルァミン水溶液 (7. 88 g, 69. 9 mm o 1 ) と 3 7%ホルムアルデヒド水溶液 (5. 92 g, 72. 9mmo 1 ) の酢酸 (7 OmL) 溶液に、 0°Cで 7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール (14. 2 g, 63. 6 mmo 1) を加えて、室温で 3. 5時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチ^^エー テルで洗浄し、 水層を 3 N水酸化ナトリウム水溶液で p Hを 12に調節し、 クロロホ ルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を留去することにより得られた粗生成物を酢酸ェチル (l O OmL) に溶解し、 n一へキサン (10 OmL) を加えて結晶化し、濾取することにより 一 ( ( 7—べ ンジルォキシ) 一 1 H—ィンドール一 3一ィル) メチル) -N, V—ジメチルァミン (14. 3 g, 50. 9 mm o 1, 収率 80 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:8.35 (1H, brs) , 7.47-7.49 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.32 (1H, d, ニ 8. 0Hz) , 7.10 (1H, d, J-2.3Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 6.73 (1H, d, J=7.7Hz), 5.20 (2H, s), 3.61 (2H, s),2.27 (6H, s).
参考例 19
(7 - (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィノレ) ァセトニトリル 窒素気流下、 N— ( (7—ベンジルォキシ) 一 1H—インドールー 3—ィル) メチ ノレ) -N, 一ジメチノレアミン (14. 2 g, 50. 6mmo 1) < N, ージメチ ルホルムアミド (15 OmL) 溶液に、 シァノ化カリウム (13. 2 g, 202. 7 mm 0 1 ) の水 ( 25 m 1 ) 溶液を加え、 氷冷後ヨウ化メチル ( 34. 5 g, 243 . lmmo 1 ) を滴下して、 室温で 14時間攪拌した。 反応液を水にあけて酢酸ェチ ルで分配抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー —へキサン一酢酸ェチル = 2 : 1) で分離精製して、 (7— (ベンジルォキシ) 一 1H—インドーノレ一 3 fノレ) ァセトニトリノレ ( 12. 0 g, 45. 7mmo 1 , 収率 90 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) 6:8.42 (1H, brs), 7.46-7.48 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.19-7.21 (2H, ra ),7.08 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.68 (1H, d, J≡7.7Hz) , 5.21 (2H, s) , 3.83 (2H, d, /=0.84Hz) . 参考例 20
(7— (ペンジノレオキシ) —1H—インドールー 3—^ fル) 酢酸
窒素気流下、 (7- (ベンジルォキシ) 一 1 I-I—インドールー 3—ィル) ァセ トニ トリノレ (13. 2 g, 50. 3mmo 1 ) のメタノール (40 OmL) 懸濁液に、 1 0規定水酸化ナトリゥム水溶液 (13 OmL) を加えて、 5日 間加熱還流した。反応 液を室温に戻し,メタノールのみを留去し、 氷冷しながら濃塩酸により pHlに調節 した。生じた析出物を濾取し、濾上物をクロ口ホルムに溶解して無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去することにより ( 7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—ィンドー ノレ一 3—ィノレ) 酢酸 (12. 2 g, 43. 4mmo 1 , 収率 86%) を得た。
1 H-NMR (DMS0 - d6 ) δ: 12.09 (1H, brs), 11.04 (1H, s) , 7.55—7.57 (2H, ra) , 7.39—7.42 (2H, m) , 7.31-7.35 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=2.4Hz), 7.09 (1H, d, J=7.9Hz), 6.88 (1H, dd, J l.9, 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=l.6Hz), 5.26 (2H, s) , 3.61 (2H, s) .
参考例 21
2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1H—インドール一 3—ィル) エタノール
窒素気流下、 (7- (ベンジルォキシ) 一 1H—インドールー 3—ィル) 酢酸 (7 . 21 g, 27. 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (150m L) 溶液に、 1 Mボ ラン -テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 (55m 1 , 55mmo 1 ) を加えて、室温で 17時間撹拌した。 反応液にメタノール (10 OmL) を加えて室 温で 1時間撹拌し溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー ( 一へキサン一酢酸ェチル =2 : 1→1 : 1) で分離精製して、 2— (7 一 (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) エタノール (6. 37 g, 2 3. 8mmo 1, 収率 87°/。) 得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:8.31 (1Η, s) , 7.47-7.49 (2H, ra), 7.34-7.43 (3H, m) , 7.24 (1H, d, =8.1H z), 7.06 (1H, d, J=3.2Hz) , 7.03 (1H, dd, J=8.1, 7.7Hz), 6.74 (1H, dj=7.7Hz), 5.21 (2H, s) , 3.90 (2H, td, J=ら.3, 5.3Hz) , 3.03 (2H, t, J:ら.3Hz) , 1.48 (1H, t, J=5.3Hz) .
参考例 22
3 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 1H—インドールー 7—ォーノレ
2 - (7- (ベンジノレオキシ) — 1 H—インドール一 3—ィノレ) エタノーノレ (6. 31 g, 23. 6mmo 1 ) のエタノール ( 130 m L) 溶液に、 ギ酸アンモニゥ ム (6. 3 g, 99. 9mmo 1 ) と 10 %パラジウム炭素 ( 50 %w e t, 55 5mg) を加えて、 1時間加熱環流した。 反応液を室温に戻し,セライトろ過した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー —へキ サン一酢酸ェチル =1 : 1) により分離精製して 3 _ (2—ヒドロキシェチル) 一1 H—インドール一 7—オール ( 3. 1 9 g, 18. 0 mm o 1, 収率 76 %) を得た
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ: 10.54 (1Η, s) , 9.39 (1Η, s), 7.00 (1H, d, J=2.3Hz) , 6.94 (1H, d, J=l.9 Hz), 6.75 (1H, t, J=l.9Hz), 6.46 (1H, d, J=l.9Hz) , 4.57 (1H, t, J=5.3Hz), 3.61 (2H, td, J=l .4, 5.3Hz), 2.79 (2H, t,ゾ =7.4Hz) .
参考例 23
( ( (3— (2—ヒドロキシェチル) 一 1H—インドール一 7—ィル) ォキシ) 酢酸 ェチル
窒素気流下、 3— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 1H—インドールー 7—オール (1 24mg, 0. 7 Ommo 1 ) のアセトン (5mL) 溶液に、 炭酸力リウム (106 mg, 0. 77mmo 1 ) 、 ョゥ化カリウム (l lmg, 0. 066mmo 1 ) 、 ブ 口モ酢酸ェチノレ (1 72 μ L, 1. 56 mm o 1 ) を加えて、室温で 13時間撹拌し た。 不溶物を濾別した後、溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー —へキサン一酢酸ェチル = 5: 1→3: 1→1 : 2) で分離精製し て ( ( (3— (2—ヒドロキシェチル) 一 1H—インドールー 7—ィル) ォキシ) 酢 酸ェチノレ (122mg, 0. 46 mm o 1, 収率 66 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 8.88 (IH, brs), 7.29 (IH, d, /=8. OHz), 7.09 (IH, d, J=2.3Hz) ,7.01(1H, dd, ^8.0, 7.8Hz) , 6.60 (1H, d, J=7.8Hz), 4.75 (2H, s) , 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 3.90 (2H, td , =6.3, 5.6Hz), 3.02 (2H, t, J=6.3Hz), 1.57 (IH, t, J=5.6Hz), 1.31 (3H, t, J=7.1Hz) . 参考例 24
( ( (3— (2—ォキソェチル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) ォキシ) 酢酸ェチ ル
窒素気流下、 ( ( (3— (2—ヒ ドロキシェチル) - 1 H一^ iンドール一 7—ィル ) ォキシ) 酢酸ェチル (1. 2 g, 4. 56mmo 1) のジメチルスルフイ ド (56 mL) 溶液に、 トリェチルァミン (1. 9mL, 1 3. 7 mm o 1 ) 、 三酸化硫黄- ピリジン錯体 (2. 18 g, 1 3. 7mmo 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液、飽和重 曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して 得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 、n一へキサン-酢酸ェチ ル= 4 : 1) で分離精製して ( ( ( 3— ( 2—ォキソェチル) 一 1 H—インドール一 7—^ fル) ォキシ) 酢酸ェチル (825mg, 3. 16 mm o 1 , 収率 69 %) を得 た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 9.75 (IH, t, J=2.5Hz) , 9.10 (1H, brs) , 7.20 (IH, d, J=8. OHz), 7.16 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.03 (IH, dd, J=8.0, 7.6Hz), 6.62 (IH, d, =7.6Hz), 4.75 (2H, s) , 4.28 (2H, q, J Ί.2Hz), 3.78 (1H, dd, J=2.5, 0.7Hz) , 1.30 (3H, t, J=7.2Hz) .
実施例 30
( ( (3— (2- ( ( (I S, 2R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエ
ニル) 1ーメチルェチル) ァミノ) ェチル) 一 1 H—インドール一 7_ィル) ォキシ ) 酢酸ェチル
窒素気流下、 ( ( (3— (2—ォキソェチノレ) 一 1H—インドール一 7—ィル) ォ キシ) 酢酸ェチル (103m g, 0. 394mmo 1 ) の塩化メチレン ( 1 OmL) 溶液に、 4— ( (2 S) 一 2—アミノー (1 R) 一 1ーヒ ドロキシプロピル) フエノ ール (J. Me d. C h em. , 20卷, 7号, 978頁 (1977) ) (72mg , 0. 431 mm o 1 ) 、 トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム (126mg, 0 . 595mm o 1 ) を加えて、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を水にあけて、クロ口 ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク ロロホルム一メタノール = 50 : 1→30 : 1→10 : 1)で分離生成して、 ( ( ( 3— (2- ( ( (1 S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシフエニル) 1ーメチルェチル) ァミノ) ェチル) - 1 H—ィンドール一 7—ィル) 才キシ) 酢酸 ェチル (1 1 9mg, 0. 288 mm o 1 , 収率 73 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 8.62 (1H, brs) , 7.20 (1H, d, =8. OHz) , 6.96 (1H, dd, J=8.0, 7.7Hz), 6.8 5 (2H, d, J=8.5Hz), 6.72 (1H, d, J=l.9Hz), 6.50 (1H, d, J Ί.7Hz) , 6.45 (2H, d, J=8.5Hz), 4. 80 (1H, d, J=3.5Hz), 4.32-4.38 (3H, ra) , 3.01-3.50 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, ra) , 2.75-2.85 ( 2H, m), 2.68 (1H, dq, J=7.0, 6.3Hz), 1.36 (1H, t,ゾ =7.1Hz) , 1.09 (3H, d,ゾ =6.3Hz) .
実施例 31
( ( (3— (2 - ( ( (I S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4ーヒ ドロキシフエ -ル) 1ーメチルェチル) ァミノ) ェチノレ) 一 1 H—インドール一 7—ィル) ォキシ ) 酢酸
( ( (3 - (2- ( ( ( 1 S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフ ェニル) 1ーメチノレエチル) ァミノ) ェチル) - 1H—インドールー 7—ィル) ォキ シ) 酢酸ェチノレ (1 15mg, 0. 279 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL ) と水 (0. 5mL) 溶液に、 水酸化リチウム (1 Omg, 0. 418mmo l) を カロえて、 室温で 11時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液を用いて pHを 7に調節した後、 溶媒を留去した。得られた粗生成物をオタタデシルシリノレ (ODS) カラムクロマト グラフィー (水→10%メタノール水溶液)で分離精製して ( ( (3— (2- ( ( (1 S
, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— ( 4—ヒ ドロキシフエニル) 1—メチルェチル) 了 ミノ) ェチル) - 1 H—インドール— 7 fル) ォキシ) 酢酸 (1 0 8 m g , 0 . 2 7 9 mm o 1 , 収率 1 0 0 %) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) 5:7. 15 (IH, d, J=7. 9Hz) , 7. 08 (IH, s), 7. 03 (2H, d, J=8. 5Hz) , 6. 93 (IH, dd , =l. 9, 7. 6Hz) , 6. 70 (2H, d, 8. 5Hz), 6. 57 (IH, d, J=7. 6Hz) , 4. 83 (1H, d, /二 3. 7Hz), 4. 47 (2H, s) , 3. 20-3. 37 (3H, m) , 3. 11 (2H, t, J=7. 4Hz), 0. 90 (3H, d,ゾ =6. 8Hz) .
参考例 2 5
3— ( (ジメチルァミノ) メチノレ) — Ν' Λ—ジェチル一 1 H— ^ ンドール一 7—力 ルポキシァミ ド
1 H—インドールー 7—カルボン酸 ジェチルアミ ドを用いて、参考例 1 8と同様 の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 8. 96 (IH, brs) , 7. 77 (1Η, d, J=T. 9Hz) , 7. 22 (IH, dd, /=7. 3, 0. 9Hz) , 7. 1 7 (IH, d, J=2. 3Hz), 7. 08 (1Η, dd, J=7. 9, 7. 3Hz) , 3. 63 (2Η, s) , 3. 55 (4Η, q,ゾ =7. 1Hz) , 2. 27 ( 6Η, s) , 1. 27 (6Η, t, /=7. 1Hz) .
参考例 2 6
3 - (シァノメチノレ) 一 N, TV—ジェチルー 1 H—インドール一 7—カルボキシァミ ド'
3— ( (ジメチルァミノ) メチル) 一 N, iV—ジェチル一 1 H—インドール一 7— カルボキシアミ ドを用いて、 参考例 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。 1 H-NMR (CDC13 ) 5:9. 23 (IH, brs) , 7. 65 (1H, d, =7. 9Hz), 7. 28 (IH, dd, /=7. 3, 0. 8Hz), 7. 2 1 (1H, m) , 7. 16 (IH, dd, J^l. 9, 7. 3Hz), 3. 84 (2H, d, J=0. 9Hz), 3. 55 (4H, q, J≡7. 1Hz) , 1. 27 ( 6H, t, =7. 1Hz) .
参考例 2 7
( 7 - ( (ジェチルァミノ) 力ポルエル) - 1 H一^ f ンドール一 3—ィル) 酢酸 3 - (シァノメチル) —N, 一ジェチルー 1 H—ィンドール一 7—カルボキシァ ミ ドを用いて、 参考例 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 9. 29 (IH, brs), 7. 67 (ΙΗ' d, J=7. 9Hz) , 7. 19 (IH, dd, J=l. 3, 0. 8Hz) , 7. 0 9 (1H, dd, /=7. 9, 7. 3Hz) , 7. 01 (1H, d, J=2. 3Hz), 3. 75 (2H, d, ^O. 4Hz) , 3. 51 (4H, q, J=7. OH z), 1. 25 (6H, t, /=7. 0Hz) .
参考例 28
(7- ( (ジェチルァミノ) 力ポルニル) 一 1 H—ィンドール一 3—ィル) 酢酸メチ ノレ
窒素気流下、 (7— ( (ジェチルァミノ) 力ポルニル) 一 1H—インドールー 3— ィル) 酢酸 (2. 38 g, 8. 68mmo 1 ) のメタノール (1 OmL) 溶液に、 1 0%塩化水素メタノール溶液 (30mL) を加えて 30分加熱還流した。 反応液を室 温に戻し、溶媒を留去した。 残渣にクロ口ホルムを加えて、 飽和重曹水、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー —へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1→酢酸ェチ ル) で分離精製して、 (7— ( (ジェチノレアミノ) 力ポルニル) 一 1H—インドール -3一^ fル) 酢酸メチル (1. 93 g, 収率 77%) を得た。
1 H- MR (CDC13 ) δ:8.97 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J=7.9Hz), 7.22—7.25 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 3.79 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.55 (4H, q, J=l .0Hz) , 1.26 (6H, t, J=l .0Hz) . 参考例 29
N, 一ジェチルー 3— (2—ヒ ドロキシェチル) 一 1 H—インドールー 7—カルボ キシアミ ド
窒素気流下、 (7— ( (ジェチルァミノ) 力ボルニル) 一 1H_インドールー 3— ィル) 酢酸メチノレ (1. 87 g, 6. 48mmo 1)のテトラヒ ドロフラン (3 Om L) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム (1. 35 g, 35. 7 mm o l) とメタノー ル (5mL) を加えて、 室温で 24時間攪拌し、 さらに 4時間加熱還流した。 室温に 戻し、反応液にメタノールを加えて溶媒を留去した。残渣を水とクロ口ホルムで分配 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー —へキサン一 酢酸ェチル =1 : ι→酢酸ェチル→酢酸ェチルーメタノール = 5 : 1)で分離精製し て N, JV—ジェチルー 3— ( 2—ヒドロキシェチル) 一 1 H—ィンドール一 7—カル ポキシアミド (1. 56 g, 5. 99mmo 1 , 収率 92%) を得た。
1 Η-圈 R (CDC1
3 ) 5:8.94 (1H, brs) , 7.67 (1H, d, J:l.9Hz), 7.23 (1H, dd, J=7.3, 0.8Hz), 7.1 3 (1H, d, J=2.2Hz), 7.10 (1H, dd, J=7.9, 7.3Hz), 3.90 (2H, td, J=6.0, 6.1Hz), 3.55 (4H, q, J =7.1Hz) , 3.04 (2H, t, J=Q.0Hz), 1.49 (1H, t, J:も.1Hz) , 1.27 (6H, t, J:l.1Hz) ·
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Z8£.0/£0df/X3d 8 901/εθ OAV
の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 08 (3Η, brs) , 1. 25 (3H, brs) , 1. 42 (3Η, d, J=6. 9Hz) , 3. 25 (2H, brs), 3 . 56 (2H, brs) , 4. 21 (1H, t, J=7. 1Hz) , 4. 36 (2H, m), 4. 96 (IH, dq, J=7. 2, 7. 2Hz) , 6. 06 (IH, d , J=7. 6Hz), 7. 21 (IH, m), 7. 27 (2H, m), 7. 37 (2H, dt, J=3. 1, 7. 4Hz), 7. 59 (2H, dd, 3. 8, 7. 3Hz) , 7. 67 (IH, d, J=3. 0Hz), 7. 74 (1H, d, =7. 5Hz), 8. 31 (IH, d, J=8. 2Hz) .
参考例 3 3
(R) —3— ( 2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 ジェチ ルアミ ド
(R) 一 [ 2 - ( 6—ジェチルカルバモイルー 1 H—インドールー 3—ィル) 一 1 ーメチルー 2—ォキソェチル]力ルバミン酸 9 H—フノレオレン一 9一イノレメチノレエ ステルを用いて、 参考例 1 6と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1. 14 (3Η, d, J≡6. 3Hz), 1. 20 (6H, brs), 2. 60 (1H, d, J 8. 3, 14. 2Hz) , 2. 8 4 (1H, dd, . 7, 14. 2Hz) , 3. 22 (IH, m), 3. 3-3. 5 (4H, brs), 7. 00 (IH, s), 7. 06 (1H, dd, J=l. 3, 8. 1Hz) , 7. 39 (IH, s), 7. 54 (1H, d, J=8. 1Hz) .
実施例 3 3
3— { ( 2 R) 一 2— [ 2 - ( 3—クロ口フエニル) 一 (2 R) —2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル) - 1 H一^ <ンドール一 6一力ルボン酸 ジェチルァミド ' ト リフルォロ酢酸塩
(R) - 3 - ( 2—ァミノプロピノレ) 一 1 H—インドーノレ一 6—力ノレボン酸 ジェ チルァミドを用いて、 実施例 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 14 (3Η, brs), 1. 26 (3H, brs) , 1. 31 (3Η, d, J=6. 5Hz), 3. 03 (1H, dd, J=9 . 3, 14. 2Hz) , 3. 16-3. 35 (5H, m), 3. 56 (2H, brs), 3. 66 (1H, m), 4. 95 (IH, dd, /=3. 2Hz, 10. OH z), 7. 07 (1H, dd, J=l. 4, 8. 2Hz), 7. 3-7. 4 (4H, m), 7. 43 (IH, m) , 7. 47 (IH, m), 7. 67 (IH, d, /= 8. 2Hz) , 10. 9 (IH, brs) .
参考例 3 4
3 - { ( 2 R) 一 2— [ 2— (4一ペンジノレオキシ一 3—メタンスルホニノレアミノフ ェユルフェニル) 一 ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチノレアミノ ] プロピル } 一 1 H—ィ ンドール一 7—力ルボン酸ジェチルァミ ド
(R) 一 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 7—力ルボン酸 ジェ
チルアミドを用いて、 参考例 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 8.88 (IH, s) , 7.62 (IH, d, J=7.8Hz), 7.31-7.43 (6H, m), 7.20 (IH, d, ら .6Hz), 7.03-7.12 (3H, m) , 6.92 (1H, d, 8.5Hz), 5.07 (2H, s), 4.51 (1H, dd, /=8.5, 4.1Hz) , 3.54 (4H, q, J=l .1Hz) , 2.91-3.07 (IH, ra) , 2.85 (3H, s), 2.78-2.86 (3H, m),2.71 (dd, J=l 1 .8, 8.5Hz) , 1.26 (6H, t, J=l.1Hz), 1.14 (3H, d, J=9.2Hz) .
実施例 34
3— { (2R) - 2- [ (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシー 3—メ タンスルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 7 一力ルボン酸ジェチルァミ ド . トリフルォロ酢酸塩
3— { (2 R) - 2 - [2 - (4—ペンジノレオキシ一 3—メタンスルホニノレアミノ フエニルフエ二ノレ) 一 (2 R) — 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル } - 1 H- ィンドール一 7—力ノレボン酸ジェチノレアミ ド (1 5. lmg, 0. 02 5 5 mm o 1 ) のメタノール (3mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 (50%we t, 5 m g ) を加えて、水素気流下室温で 4時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 ろ液の溶媒 を留去した。残渣をプレパラティブ TLC (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液一飽和 アンモニアメタノール溶液 =5 : 1) と HPLC分取 (トリフルォロ酢酸ーァセトニ トリノレ一水) で分離精製して、 目的の 3— { (2R) —2— [ (2R) 一 2—ヒドロ キシ一 2— (4ーヒ ドロキシー 3—メタンスルホニルァミノフエニル) ェチルァミノ ] プロピル } — 1 H—インドール— 7—カルボン酸ジェチルァミ ド■ トリフルォロ酢 酸塩 (10. Omg, 0. 0 1 6 2 mm o 1, 収率 64 %) を得た。
1 H-则 R(CD30D) δ:10.7 (IH, s) , 7.67-7.71 (1H, m), 7.40 (IH, d, J=2.1Hz), 7.26 (IH, s), 7. 07-7.20 (3H, m) , 6.90 (1H, d, J≡8.3Hz), 4.80-4.86 (IH, ra) , 3.30-3.68 (5H, m) , 3.18-3.28 ( 3H, m), 3.00-3.05 (1H, ra), 2.92 (3H, s), 1.08—1.34 (9H, m) .
参考例 3 5
[2 - (4—ベンジルォキシー 3—メタンスルホエルアミノフエ二ル) - (2 R) 一
2—ヒ ドロキシェチル] 一 [2— (7—ジェチルカルバモイル一 1 H—インドールー
3—ィル) - ( 1 R) 一 1—メチルェチル] カノレバミン酸 t e r t一ブチル 窒素気流下、 3— { (2R) 一 2— [2- (4一ベンジルォキシー 3—メタンスノレ ホ -ルァミノフエ二ノレフエ二ノレ) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピ
ル} — 1 H f ンドール一 7—力ルボン酸ジェチルァミ ド ( 72. 3mg, 0 · 1 2 2 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (3mL) 溶液に、 二炭酸ジー t β r t—プチノレ (4 Omg, 0. 1 8 3mmo 1 ) を加えて室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を水に あけて、 クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し, 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をプレパラティブ TLC (クロ 口ホルム一メタノール = 30 : 1) で分離精製して、 目的の [2— (4—ベンジルォ キシ一 3—メタンスルホニルァミノフエ-ル) ― (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチル] 一 [2— ( 7—ジェチルカルバモイル— 1 H—インドールー 3—ィル) 一 (1 R) -
1ーメチノレエチノレ] 力ルバミン酸 ί e r ί _プチノレ (7 9mg, 0. 1 14mmo 1, 収率 9 3 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 8.88 (IH, s) , 7.63 (IH, d, J=T.3Hz) , 7.49 (IH, brs) , 7.35-7.43 (6H, ra), 7.20 (IH, d, J=7.2Hz) , 7.09 (1H, dd,ゾ =8.8, 7.7Hz) , 6.95-7.00 (2H, tn), 6.82 (IH, s), 5.10 ( 2H, s), 4.71 (1H, d, =8.3Hz) , 4.28—4.34 (1H, ra), 3.50-3.62 (5H, m), 3.11-3.15 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) , 2.79 (2H, ra) , 1.22—1.26 (18H, ra) .
参考例 36
[2— (7—ジェチルカルバモイル— 1 H—インドールー 3—ィル) ― (1 R) — 1 —メチルェチル] - [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—メタンスノレホニノレ一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィル) ェチル] カノレバミ ン酸 t e r t一ブチル
[2- (4一ベンジスレオキシー 3—メタンスノレホニノレアミノフエ二ノレ) ― (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェチル] — [2— (7—ジェチルカルバモイル一 1 H—インドール 一 3ーィノレ) 一 ( 1 R) ― 1ーメチルェチル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル ( 7 0. Omg , 0. 10 lmmo 1 ) のメタノール (3mL) 溶液に、 1 0%パラジゥ ム炭素 (5 0% we t, 3 5mg) を加えて、水素気流下室温で 1時間攪拌した。 反 応液をセライトろ過した。 ろ液の溶媒を留去して粗 [2— (7—ジェチルカルバモイ ルー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ) - (1 R) — 1—メチノレエチノレ] 一 [ (2R) —
2—ヒ ドロキシー 2― (4—ヒ ドロキシ一 3—メタンスルホエルァミノフエニル) ェ チル] 力ルバミン酸 t e r ί—プチル (54. 8 m g ) を得た。 さらに粗 [2— ( 7—ジェチノレカノレバモイノレ一 1 H—インドールー 3—ィノレ) - ( 1 R) — 1ーメチノレ
ェチル] 一 [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4ーヒ ドロキシー 3—メタンスルホ ニノレアミノフエ二ノレ) ェチノレ] カノレバミン酸 t e r ίーブチノレ (54. 8mg) の N, Α"—ジメチルホルムアミ ド (3mL) 溶液に、 1, 2—ジブロモェタン ( 18 μ L, 0. 209mmo 1 ) と炭酸力リウム (27. 9mg, 0. 202mmo 1 ) を 加えて 80 °Cで 2. 5時間攪拌した。反応液を室温に戻し, 飽和重曹水にあけて酢酸 ェチルで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去して得られる粗生成物をプレパラティブ TLC (酢酸ェチル) で分離 精製して、 目的の [2— (7—ジェチルカルバモイルー 1H—インドール一 3—ィル ) 一 ( 1 R) 一 1ーメチノレエチル] ― [ (2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2 _ (4—メタ ンスノレホエルー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィノレ) ェチ /レ] カノレノ ミン酸 ί e r ί—ブチノレ (54. 2 m g , 0. 0862 mm o 1 , 収率 85 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) 8:8.85 (IH, s), 7.62-7.66 (2H, m),7.21 (IH, d, J:l. OHz), 7.06—7.16 (2H, m) , 6.89-6.95 (2H, ra), 4.70 (IH, d, J=8.3Hz) , 4.23-4.35 (3H, m), 3.81-3.95 (2H, m), 3.48 - 3.65 (5H, m) , 3.11—3.15 (IH, m) , 2.96 (3H, s) , 2.80 (3H, m) , 1.22 - 1.27 (18H, m) .
実施例 35
3— { (2 R) 一 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—メタンスノレホニルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィル) ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H一^ fンドール一 7—カルボン酸ジェチルァミ ド' トリフノレオ口酢酸 塩
窒素気流下、 [2 - (7—ジェチルカルバモイルー 1 H—ィンド一ルー 3—ィル) 一 (1 R) 一 1ーメチルェチル] 一 [ (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4一メタン スルホ二ルー 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 6一^ fル) ェ チノレ] カノレバミン酸 t e r t—プチノレ (48. 4mg, 0. 077 mm o 1 ) の塩 化メチレン (3mL) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 (250 L) 加えて、 室温で 18 時間、 さらにトリフルォロ酢酸 ( 1 mL) 加えて、 室温で 3時間、 さらにトリフルォ 口酢酸 (lmL) とチオア二ソール (50// L) 加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液に飽和重曹水を加えて pH 8に調節し,溶媒を留去した。残渣にクロ口ホルム一 メタノール (2 : 1, 75mL) を加えて溶解し, 不溶物をろ別した。 溶媒を留去し
て得られる粗生成物をプレパラティブ TLC (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液) と HP LC分取 (トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル一水) で分離精製して、 目的の 3 一 { (2 R) 一 2— [ (2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4一メタンスノレホニルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィル) ェチノレァミノ] プ 口ピル } 一 1 H—インドール一 7—力ルボン酸ジェチルァミ ド' トリフルォロ酢酸塩 (6. 6mg, 0. 0103 mm o 1, 収率 13 %) を得た。
1 H- MR (CD30D) δ: 10.6 (1H, s) , 7.67 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.08-7.16 ( 3H, ra), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 6.87 (1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 4.78 (1H, dd,ゾ =6.7, 4.1Hz), 4. 25-4.32 (2H, m) , 3.63-3.92 (5H, m), 3.32-3.59 (4H, m), 3.39 (1H, dd, =16.7, 3Hz), 3.07 (l H, dd, =16.7, 11.4Hz) , 2.92 (3H, s), 1.51 (3H, d, =6.6Hz), 0.97-1.30 (6H, m) .
参考例 37
(R) 一 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドール一 7 _カルボン酸メチル (R) - 3 - (2—ァミノプロピル) _ 1 I-I—インドール一 7—力ルボン酸 ジェ チルアミ ド (1. 80 g, 6. 5 9mmo 1 ) を 6 N塩酸 1 OmLおよび 1, 4ージ ォキサン 10 m Lに溶解し、密封条件下 150 °Cで 14時間攪拌した。 冷却後、濃縮 して、 残渣を 10 %H C 1 Zメタノールに溶解した。 12時間還流したのち、 冷却し て濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥して濃縮を行い、 目的の (R) —3— (2—ァミノプロピゾレ) -1H- ィンドール一 7—カルボン酸メチル ( 1. 53 g, 収率 100 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.18 (3H, d, J=6.3Hz) ,2.71 (1H, dd, =8.1, 14.4Hz), 2.90 (1H, ddd, J 0 .7, 5.2, 14.3Hz) , 3.99 (3H, s) , 7.15 (1H, dd, J=l.6, 7.6Hz), 7.17 (1H, d,ゾ =1.2Hz), 7.84(1 H, /=7.8Hz), 7.89 (1H, dd, =0.9, 7.5Hz), 9.69 (1H, brs) .
参考例 38
3— [ (2 R) —2— (2—ピリジン一 3—ィルー (2 R) —2— (トリェチルシリ ルォキシ) ェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—力ルボン酸メチル (R) 一 (ピリジン一 3—ィノレ) ォキシラン (1. 17 g, 9. 7mmo 1 ) およ ぴ (R) — 3— (2—ァミノプロピル) 一1H—インドール一 7—力ルボン酸メチル (1. 50 g, 6. 5mmo 1 ) のメタノール ( 10 m L) 溶液を密封条件下 100 °Cにて 2時間攪拌したのち、 冷却して濃縮した。 残渣を , 一ジメチルホルムァミ
ド (2 OmL) に溶解し、 イミダゾ ^"ル ( 1. 70 g, 25 mm o 1 ) および 4ージ メチノレアミノピリジン (61 mg , 0. 5 mm o 1 ) およびトリェチルシリノレク口ラ イド ( 3. 25mL, 19. 4 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 酢酸ェチ ルを加え、飽和重曹水、水、 飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮し た。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノールノクロロホノレム = 1/ 50) で精製して、 目的の 3— [ (2R) -2- (2—ピリジン一 3—ィル一 (2R ) 一 2— (トリェチルシリルォキシ) ェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—インドール 一 7—力ルポン酸メチル ( 0. 74 g, 収率 24 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:0.43 (6H, dq, J=2.5, 8.3Hz), 0.80 (9H, t, J≡8.0Hz), 1.09 (3H, d, J:ら.2H z), 2.69-2.77 (2H, m) , 2.84 (1H, dd, J:ら.7, 14.4Hz) , 2.91—2.99 (2H, m) , 3.99 (3H, s) , 4.76 (1H, dd,ゾ =5.0, 7.1Hz) , 7.05 (1H, d, J=2.1Hz) , 7.11—7.15 (2H, m), 7.53-7.56 (1H, m) , 7.78 (1H, d, /=7.8Hz) , 7.88 (1H, dd, .1, 7.6Hz), 8.45 (1H, dd, J=l.7, 4.8Hz) , 8.52 (1H, d, J= 2.1Hz) , 9.60 (1H, brs).
実施例 36
3— [ (2R) — 2_ ( (2R) — 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチル ァミノ) プロピル] ― 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸メチル
3 - [ (2 R) —2— (2—ピリジン一 3—イノレー (2 R) 一 2— (トリエチルシ リルォキシ) ェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—インドール一 7—力ルボン酸メチル (0. 72 g, 1. 54mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 (2 OmL) に溶解して、 室 温で 1日攪拌した。 濃縮後、 。残渣に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトダラ フィー (メタノール/クロ口ホルム 00-1/3) で精製して、 目的の 3— [ (2 R) 一 2— ( (2 R) — 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチルアミ ノ) プロピル] 一 1H—インドールー 7—力ルボン酸メチル (44 Omg, 収率 81 %) を得た。
1 H-丽 R (CDC13 ) δ: 1.16 (3H, d, J=ら.2Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.3, 12.2Hz) , 2.88-2.95 (3H, m) , 3.06-3.11 (1H, m), 3.99 (3H, s) , 4.61 (1H, dd, ニ 3.6, 9.2), 7.14—7.18 (2H, m) , 7.22-7.26 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.81 (1H, d, 7.8Hz) , 7.90 (1H, dd, J=Q.8, 7.5Hz) , 8.49 (1H, d d, J=l.7, 4.8Hz), 8.54 (1H, d, J=l.2Hz) , 9.71 (1H, brs) .
実施例 37
3— [ (2R) 一 2— ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチル ァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—カルボン酸■ 2 トリフルォロ酢酸塩 3― [ (2 R) —2— ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ルァミノ) プロピル] — 1H—インドール一 7—力ルボン酸メチル (44 Omg, 1 . 24mmo 1 ) およぴ水酸化カリウム (1. 14 g, 20 mm o 1 ) の水 ( 2 m L ) /メタノール (1 OmL) 溶液を室温で 1 9時間攪拌した。 濃縮後、 逆相カラムク 口マトグラフィー (ォクタデシルシリル, トリフルォ口酢酸 Z水/メタノール) で精 製して、 目的の 3— [ (2R) -2- ( (2R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3一ィルェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸 · 2 トリフ ルォロ酢酸塩 (56 Omg, 収率 80%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) 6: 1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 3.05 (IH, dd, J=9.5, 14.2Hz) , 3.30-3.41 (3H, ra) , 3.65-3.73 (1H, ra) , 5.13 (IH, dd, J=3.3, 9.9Hz), 7.16 (IH, dd, 7=7.7, 7.7Hz), 7.33 (IH, s) , 7.67 (1H, dd, /=5.2, 8. OHz), 7.88 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.89 (1H, d, J=7.8Hz) , 8.13-8.17(1H ,m), 8.62 (IH, dd, J l.2, 5.1Hz) , 8.72 (IH, d,ゾ =1.8Hz), 10.67 (1H, brs) .
実施例 38〜 41
3— [ (2R) — 2— ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ルァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—カルボン酸 · 2トリフルォロ酢酸塩 を用いて、 実施例 1 1と同様の方法にて以下の実施例の化合物を合成した。
実施例 38
(3— { (2 R) -2- [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ノレアミノ] プロピノレ} 一 1 H—インドールー 7—ィル) ーピペリジン一 1一ィルメタ ノン . 2トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.32 (3H, d, J=ら.6Hz), 1.53-1.71 (6H, m), 3.04 (IH, dd, 7=9.3, 14.2Hz) , 3.32-3.47 (4H, m) , 3.44 (IH, dd, J: .2, 12.8Hz) , 3.67-3.97 (3H, m), 5.26 (IH, dd, J=3.0, 9.9Hz) , 7.12-7.19 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=l.8, 7.2Hz) , 8.03 (IH, dd, J=7.7, 8.1Hz) , 8.57 (1H, d, /=8.1Hz), 8.81 (IH, d, J=ら.5Hz), 8.88 (IH, d, J=L 3Hz) .
実施例 39
(3— { (2 R) —2— [ (2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ
ノレアミノ] プロピル } 一 1H—インドール一 7 ル) 一モノレホリ ン一 4—ィノレメタ ノン ' 2 トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.33 (3Η, d, J=ら.5Hz), 2.85—3.12 (2H, ra), 3.32-3.48 (2H, m), 3.68 (9H, m) , 5.17 (IH, dd, J=Z.1, 10. OHz) , 7.10-7.21 (2H, ra) , 7.30 (IH, s), 7.73 (1H, dd, J=l.1, 7.8 Hz), 7.84 (IH, dd, J=5.2, 7.8Hz), 8.34 (1H, d, =8.1Hz), 8.71 (IH, d, J=A.8Hz) , 8.79 (1H, s ), 10.78 (IH, brs).
実施例 40
3— { (2 R) - 2- [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2 _ピリジン一 3—ィルェチノレ ァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—力ルボン酸 ジメチルァミ ド■ 2 トリ フルォロ醉酸塩
1 H~NMR(CD30D) δ : 1.33 (3Η, d, =6.6Hz) , 2.87-3.33 (9Η, m), 3.39 (1H, dd, J=3.3, 12.9Hz) , 3.68-3.72 (1H, m), 5.16 (1H, dd, =3.2, 9.9Hz) , 7.14 (IH, dd, J=l.4, 7.7Hz), 7.19 (1H, dd , J=0.9, 7.2Hz), 7.29 (IH, s), 7.72 (IH, dd, J≡l.1, 7.8Hz), 7.83 (1H, dd, J=5.4, 8.1Hz) , 8. 32 (1H, d, J=8.1Hz), 8.70 (IH, d,ゾ =4.8Hz) , 8.77 (IH, s), 10.72 (IH, brs) .
実施例 4 1
3— { (2 R) — 2— [ (2 R) _2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチノレ ァミノ] プロピル } 一 1 H (ンドール一 7—カルボン酸 ェチルァミ ド■ 2 トリフ ルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.85-3.12 (2H, m) ,3.31- 3.49 (2H, ra) , 3.46 (2H, q, J=l.3Hz), 3.68-3.72 (1H, m) , 5.21 (1H, dd, J≡2».1, 10. OHz) , 7.13 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.32 (1H, s), 7.60 (1H, d,ゾ =7.0Hz), 7.80 (IH, dd, J=0.8, 7.9Hz), 7 .92 (1H, dd, ^5.4, 8. OHz), 8.45 (IH, d, =8.1Hz), 8.75 (IH, d, J=5.4Hz) , 8.85 (IH, s) . 実施例 42
(1 R) - 1 - (3—クロ口フエニル) - 2- [2— (7—ジェチルアミノメチルー 1 H—インドールー 3—ィル) 一 (1 R) - 1 - (メチル) ェチルァミノ] エタノー ノレ
3— { (2 R) —2— [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ] プロピル } - 1 H—ィンドール一 7—カルボン酸 ジェチルァミ ド ( 3 Omg, 0. 07mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (3mL) 溶液を 0°Cに冷却し
、 L i A 1 H4 (9mg, 0. 21 mm o 1 ) を加えて 0。Cで 4時間攪拌した。 水 ( 10 μ L) 、 15%N a OH水 ( 10 μ L) 、 τ (30 L) を加え、 不溶物を濾別 して濾液を濃縮した。残渣を逆相 HP LC分取(トリフルォロ酢酸/水 Zァセトニト リル) で精製して、 目的の (1 R) —1— (3—クロ口フエニル) 一 2— [2— (7 ージェチルアミノメチルー 1H—インドール一 3—ィル) 一 ( 1 R) - 1 - (メチル ) ェチルァミノ] エタノール (16mg, 収率 36%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.30 (3H, d, =6.6Hz), 1.33 (3H, t, J=7.3Hz) , 3.03 (1H, dd, J^9.6, 14.2 Hz) , 3.15-3.34 (3H, m), 3.26 (2H, q, J=l.3Hz), 3.65-3.69 (1H, ra), 4.61 (2H, s), 4.98 (IH, d d, /=3.1, 10.1Hz), 7.20 (1H, dd, J=l.5, 7.7Hz) , 7.30-7.39 (5H, m) , 7.47 (IH, s) , 7.76 (IH, dd, J=0.7, 7.9) .
実施例 43
{ 3 - [ (2 R) -2- ( (2 R) _ 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルーェ チルァミノ) プロピル] — 1 H—インドール一 7—ィルォキシ } 酢酸 1一 (シク口 へキシノレォキシカノレポニゾレオキシ) ェチズレエステル
{3— [ (2R) — 2— ( (2R) —2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィル一 ェチノレアミノ) プロピル] - 1 H一^ f ンドール一 7—ィルォキシ }酢酸 (4mg, 0 . 01 lmmo 1 ) および炭酸力リウム (3mg, 0. 022mmo 1 ) を , N— ジメチルホルムアミ ド (2mL) に加え、 0°Cにて 1—ョードエチノレ シクロへキシ ル カーボネート (J. An t i b i o t. , 40卷, 1号, 81— 90頁 (1 98 7年) ) (7. 8mg, 0. 026mmo l) を加えた。 0 °Cにて 2時間攪拌したの ち、飽和食塩水を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリゥムで乾燥して濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー(メタ ノール/クロ口ホルム =1Z20-1/1) で精製して、 目的の {3— [ (2R) ― 2— ( (2R) —2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルーェチルァミノ) プロピ ル] 一 1H—インドールー 7—^ fルォキシ}酢酸 1 - (シクロへキシルォキシカル ポニルォキシ) ェチルエステル (lmg, 収率 17 %) を得た。
1 H -丽 R(CDC13 ) δ: 1.23 (3Η, d, J=6.2Hz), 1.28-1.53 (6H, m) , 1.56 (IH, d, =5.4Hz), 1.73 ( 2H, m) , 1.91 (2H, m), 2.77-2.82 (IH, m) , 2.89-3.01 (3H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 4.60-4.66 ( 1H, ra), 4.77 (2H, s), 4.81 (1H, m), 6.58 (IH, d, J Ί.6Hz) , 6.87 (IH, q, =5.3Hz), 7.00 (IH, d
d, J=7.8, 7.9Hz) , 7.09 (1H, s), 7.22-7.24 (2H, ra) , 7.68 (1H, d, J=7.8Hz) , 8.50 (1H, d, =3. 5Hz),8.55 (1H, s),8.76 (1H, s).
実施例 44
{ 3 - [ (2 R) 一 2— ( (2R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—イノレーエ チルァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ }酢酸ェチル · 2塩酸 塩
{ 3 - [ (2 R) 一 2— ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—^ Tルー ェチルァミノ) プロピル] — 1H—インドール一 7—ィルォキシ } 酢酸 (65mg, 0. 1 76mmo 1 ) をエタノール (5mL) に溶解し、 濃硫酸 (0. lmL) およ ぴ粉末のモレキュラーシープ 4 A (商品名、 0. 3 g) を加えて、 20時間還流した 。 冷却後、 不溶物を濾別して、 飽和重曹水を加えてからエタノールを減圧留去した。 酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (エタノール/クロロホルム = 1 Z5〜; LZ1) で精製した。 得られた精製物をエタノール (3mL) に溶解し、 1規 定 HC 1Zジェチルエーテル (0. 5mL) を加えた。 減圧濃縮して、 目的の { 3— [ (2 R) - 2- ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2 _ピリジン一 3—ィルーェチルァ ミノ) プロピル] — 1 H— ^ f ンド—ルー 7—ィルォキシ }酢酸ェチル■ 2塩酸塩 (6 3mg, 収率 76 %) を得た。
1 H-NMR (DMS0 - d
6 ) 6:1.17 (3H, d,
, 2.85 (1H, dd, =10.2, 1 3.9Hz), 3.25-3.39 (3H, m), 3.50 (1H, ra), 4.18 (2H, q, J:l.1Hz) , 4.91 (2H, s) , 5.11-5.16 (1 H, m) , 6.54 (1H, d, J=7.7Hz) , 6.89 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.17 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.24 (1H, d, J=l.9Hz), 7.72 (1H, brs), 8.17 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J= .5Hz) , 8.78 (1H, s), 8.96 (1H, brs), 11.15(1H, d, J=2.2Hz).
実施例 45
3 - { (2R) - 2- [2- (3—クロ口フエ二ノレ) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル) 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸 ジェチノレアミ ド
(R) - 3 - (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 ジェ チルァミ ド (960mg, 3. 5 1 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 (1 0m l ) に 、 (R) 一 (+) — 3—クロロスチレンォキシド (1. 09 g, 7. 02mmo 1 )
を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =20/ 1→ (飽和アンモニアクロ口ホル ム溶液) /メタノール = 20/1) で精製し、 3— { (2R) - 2- [2- (3—ク ロロフエニル) 一 (2R) _ 2—ヒドロキシェチルァミノ] プロピル } 一 1H—イン ドーノレ一 6—力/レポン酸 ジェチノレアミド (9 50mg, 2. 2 2 mm o 1, 6 3% ) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.12 (3Η, d, J=6.2Hz), 1.20 (6H, br) , 2.64 (1H, dd, J≡9.0, 12.1Hz), 2.8 3 (2H, d, J=6.6Hz), 2.88 (1H, dd, =3.7, 12.1Hz), 3.04 (1H, m), 3.30 (4H, br), 4.50 (1H, dd, J=3.5, 8.9Hz) , 7.08 (1H, d, J 2.2Hz), 7.12 (1H, dd, J≡2.2, 8. lHz) ' 7.21 (3H, m), 7.34 (1H, s) , 7.43 (1H, s) , 7.57 (1H, d, 7=8.1Hz) , 8.16 (1H, br) .
実施例 46
3— { (2 R) — 2— [2- (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸
3— { (2 R) — 2— [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) —2—ヒドロキシ ェチルァミノ] プロピル) — 1 H ンドール一 6一力ルボン酸 ジェチルァミ ド ( 80 Omg, 1. 8 7mmo 1 ) の 1, 4一ジォキサン溶液 (1 0m l ) に、 6N— HC 1 (10m l ) を加え、 24時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をォクタデシルシリルカラムクロマトグラフィー(トリフルォロ酢酸 zメタノ一 ノレ/水) で精製し、 さらにメタノール一水 (pH7) から結晶化して 3— { (2R) —2— [2 - (3—クロ口フエ二ノレ) ― (2 R) 一 2—ヒドロキシェチノレアミノ] プ 口ピノレ} 一 1 H—インドーノレ一 6—力ノレボン酸 (304mg, 0. 8 1 5 mm o 1 ,
44%) を白色結晶として得た。
1 Η-雇 R(CD30D) δ: 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.99 (1H, dd, J=8.7, 14.2Hz), 3.18 (3H, m) , 3.56 (1H, m), 4.92 (1H, m), 7.31 (4H, m) , 7.43 (1H, s) , 7.55 (1H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J=l.2 ,8.3Hz),8.06(lH,d,^8.2Hz).
実施例 47
3― { (2 R) 一 2— [2- (3—クロロフエ二ノレ) ― (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 · トリフルォロ酢酸塩 3— { (2 R) — 2— [2— (3—クロ口フエ-ル) 一 (2R) 一 2—ヒドロキシ
ェチルァミノ] プロピル } — 1H—インドール一 6—力ルボン酸 (9. 8mg, 0. 0263mmo 1 ) を逆相 H P L C分取(ォクタデシルシリル, トリフルォロ酢酸 Z ァセトニトリル/水) で精製し、 3— { (2 R) 一 2— [2- (3—クロ口フエ二ノレ ) ― (2R) 一 2—ヒ ドロキシェチルァミノ] プロピル } - 1 H一^ f ンドール一 6— カルボン酸. トリフルォロ酢酸塩 (3. 9mg, 0. 0080 mm o 1 , 30 %) を 得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ:1.30 (3H, d, 7=6.5Hz), 3.03 (IH, dd, f=9.3, 14.2Hz) , 3.18 (1H, dd, =10 .0, 12.5Hz) , 3.20 (2H, m), 3.66 (IH, tn) , 4.95 (IH, dd, J=9.2, 10. OHz) , 7.31 (3H, m), 7.40 (1 H, s) , 7.45 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75 (IH, dd, J=l.4, 8.4Hz) ,8.13 (IH, m) .
実施例 48〜 59
3— { (2 R) 一 2— [2— (3—クロ口フエ-ル) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ]プロピル } — 1H—インドール— 6—力ルボン酸を用いて、実施例 1 1と同様の方法にて以下の実施例の化合物を合成した。
実施例 48
3— { (2 R) - 2- [2— (3—クロロフエ二ノレ) ― (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 ジブチルァミ ド ' ト リフルォロ酢酸塩
1 H -固 R (CD30D) δ:0.74 (3Η, brs),1.01 (3H, brs) , 1.10 (2H, brs) , 1.30 (3H, d, J=ら.5Hz) , 1 .42 (2H, brs) , 1.54 (2H, brs), 1.68 (2H, brs), 3.02 (IH, dd, /=9.3, 14.2Hz), 3.15-3.31 (4H , m) , 3.52 (2H, brs) , 3.66 (IH, m), 4.95 (1H, dd, 7=3.1, 10. OHz) , 7.06 (IH, dd, J=l.3, 8.2Hz ),7.36 (4H, m) , 7.41 (IH, m), 7.47 (IH, m), 7.67 (IH, d, 7=8. OHz) .
実施例 49
3 - { (2 R) 一 2— [2— (3—クロ口フエニル) - (2 R) —2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸 (3—メチルブチル ) アミド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 0.97 (6H, d, J:ら.6Hz) , 1.29 (3H, d, J=ら.5Hz) , 1.53 (2H, dt, J=7.2, 8.5H z), 1.69 (IH, m), 3.02 (2H, dd, J≡9.3, 14.2Hz), 3.27 (2H, ra), 3.45 (2H, t, J=7.4Hz) ,3.66(1 H, m), 4.95 (1H, dd, J 3.2, 10. OHz) , 7.34 (4H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.53 (1H, dd, J=l.6, 8.4Hz) , 7.66 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.91 (IH, m) .
実施例 50
(3 - { (2 R) — 2— [2— (3—クロ口フエニル) - (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ ェチノレアミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 6一^ fル) ーピペリジン一 1—ィル メタノン - トリフノレオ口酢酸塩
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.30 (3H, d, =6.5Hz) , 1. 1-1.65 (6H, m) , 3.02 (1H, dd, J=9.3, 14.2Hz) , 3.17 (IH, m), 3.27 (2H, m) , 3.30-3.50 (2H, m) , 3.66-3.88 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J= .2, 10. OHz) , 7.10 (2H, dd, J=l.4, 8.2Hz), 7.34 (4H, ra), 7.45 (1H, m), 7.47 (IH, m) 7.66 (IH, d, J=8. 2Hz),.
実施例 5 1
(3— { (2 R) — 2— [2— (3—クロ口フエ-ル) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシ ェチ レアミノ] プロピノレ} 一 1 H— ^ ンドーノレ一 6—イスレ) 一モノレホリン一 4—ィノレ メタノン ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ:1.30 (3Η, d, /=6.5Hz) , 3.02 (1Η, dd, J=9.4, 14.2Hz) , 3.17 (1Η, dd, J=10 .1, 12.5Hz), 3.25-3.76 (6Η, m) , 4.95 (IH, dd, =3.2, 10. OHz), 7.13 (IH, dd, J l.4, 8.2Hz) , 7.27 (4H, m), 7.47 (IH, m), 7.50 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=%.3Hz) .
実施例 52
3— { (2 R) - 2 - [2— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 (2 R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } - 1 H一^ f ンドール一 6—力ルボン酸 ( (1 S) — 1—ヒ ド口キシメチルー 3—メチルブチル) アミ ド . トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 0.97 (6Η, d, =6.6Hz),1.31 (3H, d, J=6.5Hz) , 1. 9-1.57 (4H, ra) , 3.04 ( 2H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.27 (2H, m) , 3.61 (3H, d, J≡5.6Hz), 3.66 (IH, m) , 4.30 (IH, tt, J=4 .7Hz), 4.93 (IH, dd, J=3.2, 10.2Hz), 7.34 (4H, m), 7.45 (IH, s) , 7.54 (IH, m) , 7.66 (IH, m), 7.91 (IH, d, J=16.2Hz).
実施例 53
3— { (2 R) — 2— [2— ( 3 _クロ口フエニル) 一 (2R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸 アミ ド ' トリフルォ 口酢酸塩
1 H-NMR(CD30D) δ: 1.31 (3H, d, J≡ら.5Hz), 3.04 (1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.17 (2H, m) , 3.25 - 3.35 (3H, ra), 3.66 (1H, ra), 4.94 (1H, dd, 3.2, 9.9Hz), 7.35 (4H, m) , 7.45 (IH, m) , 7.59 (1
H, dd, J=l. 5, 8. 4Hz) , 7. 98 (IH, m) .
実施例 5 4
3— { ( 2 R) 一 2— [ 2— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 ( 2 R) —2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 メチルアミ ド ' トリ フルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) 6:1. 30 (3H, d, J二ら. 5Hz) , 2. 94 (3H, s) , 3. 03 (2H, dd, =9. 3, 14. 2Hz), 3. 27 —3. 35 (3H, m), 3. 65 (3H, ra) , 4. 94 (1H, dd, /=3. 2, 10. OHz), 7. 34 (4H, ra), 7. 46 (1H, m) , 7. 53 ( IH, d, J=l. 5, 8. 3Hz) , 7. 65 (IH, d, /=8. 3Hz) 7. 91 (1H, m) .
実施例 5 5
3— { ( 2 R) — 2— [ 2— (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) — 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 ジメチルァミ ド ' ト リフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1. 30 (3Η, d, J=6. 5Hz) , 3. 10-3. 35 (6H, m), 3. 04 (4H, m), 3. 66 (1H, m), 4. 93 (IH, dd, J=3. 2, 10. 2Hz) , 7. 13 (IH, dd, J=l. 3, 8. 2Hz), 7. 27 (3H, m) , 7. 47 (2H, m), 7. 66 (1 H, d, J=8. 2Hz) .
実施例 5 6
3— { ( 2 R) 一 2— [ 2— (3—クロ口フエニル) - ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H— ^ f ンドール一 6—力ルボン酸 ェチルァミ ド ' トリ フルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 OD) δ:1. 24 (3H, t, J=7. 2Hz), 1. 31 (3H, d,ゾ =6. 5Hz), 3. 02 (1H, dd, J 9. 3, 14. 2 Hz), 3. 16-3. 35 (3H, m), 3. 46 (2H, q, J=l. 2Hz) , 3. 65 (IH, ra), 4. 94 (IH, dd, =3. 2, 10. OHz), 7. 35 (4H, m) , 7. 46 (1H, m), 7. 54 (IH, dd, J=l. 5, 8. 3Hz) , 7. 65 (IH, d, J=8. 3Hz), 7. 91 (IH, m) 実施例 5 7
[ ( 3 - { ( 2 R) - 2 - [ 2 - ( 3—クロ口フエニル) - ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキ シェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 6—カルボニル) ァミノ]酢酸ェ チル■ トリフルォロ酢酸塩
1 H -删 R (CD3 0D) δ:1. 31 (6H, ra), 3. 04 (IH, dd, J=9. 3, 14. 2Hz), 3. 17 (1H, dd, =10. 0, 12. 5H z), 3. 30 (2H, ra) , 3. 66 (IH, ra) , 4. 12 (2H, s), 4. 20 (2H, q, J=7. 2Hz), 4. 95 (1H, d, /=3. 1Hz, 9.
9Hz), 7. 37 (4H, m), 7. 46 (1H, m), 7. 58 (IH, dd, J=l. 5, 8. 4Hz) , 7. 67 (IH, d,ゾ =8. 4Hz) . 7. 97 ( IH, m) .
実施例 5 8
( 2 S ) 一 2— [ ( 3— { ( 2 R) 一 2— [ 2 - ( 3—クロロフヱニル) 一 ( 2 R) —2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—カルボニル) ァミノ] プロピオン酸ェチル . トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) 5:1. 27 (3H, t, J=7. 1Hz), 1. 30 (3H, d, J=ら. 5Hz),1. 51 (3H, d, J=7. 3Hz), 3. 03 (IH, dd, 9. 3, 14. 2Hz), 3. 17 (IH, dd, =12. 5Hz), 3. 20-3. 35 (2H, ra), 3. 66 (IH, ra) , 4. 19 (2H, q, J=7. IHz), 4. 60 (IH, q, J=7. 3Hz) , 4. 93 (1H, d, 7=3. 2Hz, 10. OHz), 7. 37 (4H, m) , 7. 46 (IH, m) , 7. 59 (IH, dd, J=l. 5, 8. 4Hz) , 7. 67 (1H, d,ゾ =8. 4Hz), 7. 96 (1H, m) .
実施例 5 9
3 - [ ( 3— { ( 2 R) —2— [ 2 - ( 3—クロロフヱ-ル) 一 (2 R) — 2—ヒ ド 口キシェチノレアミノ] プロピノレ} 一 1 H—インドール一 6—カルボ-ル) ァミノ] プ 口ピオン酸ェチル · トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 24 (3Η, t, J=7. 1Hz) , 1. 30 (3H, d, J- &. 5Hz), 2. 66 (3H, d, J &. 8Hz), 3. 03 (IH, dd, /=9. 3, 14. 2Hz), 3. 16-3. 35 (3H, m) , 3. 66 (1H, m), 3. 66 (2H, t, J=Q. 8Hz), 4. 14 (2 H, q, J=l. 1Hz), 4. 95 (IH, d, =1. 8Hz, 9. 9Hz) , 7. 27 (4H, m), 7. 45 (IH, m), 7. 52 (IH, dd, J=l. 5, 8. 4Hz), 7. 65 (IH, d, 7=8.他) , 7. 90 (1H, m) .
実施例 6 0〜6 2
実施例 2 4と同様の方法にて以下の実施例の化合物を合成した。
実施例 6 0
[ ( 3— { ( 2 R) —2— [ 2— (3—クロ口フエニル) ― ( 2 R) — 2—ヒ ドロキ シェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6—カルボニル) ァミノ]酢酸' トリフルォロ酢酸塩
NMR(CD30D) δ: 1. 31 (3H, d, =6. 5Hz) , 3. 04 (IH, dd, J=9. 3, 14. 2Hz) , 3. 17 (IH, dd, =10 . 0, 12. 6Hz) , 3. 20-3. 35 (2H, ra), 3. 66 (IH, m), 4. 11 (2H, s) , 4. 95 (1H, d, J=3. IHz, 10. OHz) , 7. 35 (4H, ra) , 7. 47 (IH, m) , 7. 59 (IH, dd, J二 L 5, 8. 4Hz), 7. 67 (1H, d, J=8. 4Hz), 7. 97 (1H, m) 実施例 6 1
2
8 0
(2 S) 一 2— [ (3— { (2 R) — 2— [2- (3—クロ口フエ二ノレ) ― (2R) — 2—ヒ ドロキシェチノレアミノ] プロピル } _ 1 H—インドール— 6—カルボニル) ァミノ] プロピオン酸ェチル ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3H, d, J:ら.5Hz), 1.52 (3H, d, J=7.3Hz), 3.03 (1H, dd, =9.3, 14.2 Hz), 3.18 (IH, dd, =10.0, 12.6Hz) , 3.20-3.35 (2H, m), 3.66 (IH, ra), 4.62 (2H, q, J=7.3Hz) , .95 (1H, d, /=3.2Hz, 10. OHz) , 7.35 (4H, m) , 7.46 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=l.5, 8.4Hz) , 7. 66 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.97 (IH, m) .
実施例 6 2
3— [ (3— { (2 R) 一 2— [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2 R) _ 2—ヒ ド 口キシェチルァミノ] プロピル } — 1 H—インドールー 6—力ルポ-ル) ァミノ] プ 口ピオン酸 ' トリフルォロ酢酸塩
1 H -雇 R (CD30D) δ: 1.30 (3H, d, 6.5Hz), 2.65 (3H, d,ゾ =6.8Hz), 3.02 (1H, dd, J 9.3, 14.1 Hz) , 3.16-3.35 (3H, m), 3.66 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=ら.8Hz) , 4.94 (IH, d, J=Z.1Hz, 10. OHz) , 7.35 (4H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.53 (IH, d, J=8.4Hz), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, s) . 参考例 3 9
3― { (2R) 一 2— [2— ( 4一ベンジルォキシー 3—メタンスルホニルァミノフ ェニル) 一 (2R) 一 2— (トリエチルシリルォキシ) ェチルァミノ] プロピノレ} ― 1 H—インドール一 6一力ルボン酸ジェチルァミ ド
(R) — 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 ジェ チノレアミ ド (20. Omg, 0. 0742 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 ( 1. 0 m l ) に、 (R) — — [2—ベンジルォキシー 5— (2—ョードー 1 _トリェチル シリルォキシェチル) フエニル] メタンスルホンァミ ド (4 1. lmg, 0. 0 74 2mmo 1 ) を加え、反応容器を密封し 1 10°Cで 2 1時間攪拌した。反応液を減圧 濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液 メタノー ノレ =50/1) で精製し、 3— { (2 R) 一 2— [2— ( 4一ベンジルォキシ一 3— メタンスルホニノレアミノフエニル) 一 (2 R) —2— (トリエチルシリルォキシ) ェ チルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドール一 6一力ルボン酸ジェチルァミ ド ( 1 9 . 2mg, 0. 027 2 mm o 1, 37%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:0.44 (6H, m) , 0.81 (9Η, t, J=S. OHz) , 1.09 (3H, d, /=6.2Hz) , 1.20 (6H, br
),2.63 (1H, dd, J:ら.6, 11.3Hz), 2.76 (2H, m) , 2.85 (3H, s), 2.94 (2H, m),3.30 (4H, br) , 4.6 6 (1H, t, J=6.1Hz) , 5.07 (2H, s) , 6.80 (IH, d, =8.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 6.97 ( IH, d, J=2.1Hz) , 7.05 (IH, dd, J=l.3, 8.1Hz), 7.35 (IH, s), 7.40 (7H, ra) , 7.50 (IH, d, J=S.2 Hz),8.41(lH, br).
実施例 63
3— { (2 R) 一 2— [ (2R) 一 2—ヒ ドロキシ _ 2— (4—ヒ ドロキシ一 3—メ タンスノレホニノレアミノフエ二ノレ) ェチルァミノ] プロピル } 一 1H—インドールー 6 —カルボン酸ジェチルアミド · トリフルォロ酢酸塩
3一 { (2 R) - 2 - [2 - (4一ベンジルォキシー 3—メタンスノレホニ/レアミノ フエニル) 一 (2 R) -2- (トリェチルシリルォキシ) ェチルァミノ] プロピル } — 1H— ^ f ンドーノレ一 6 _力ノレボン酸ジェチルアミ ド (18. Omg, 0. 0254 mmo 1 ) の塩化メチレン溶液 (1. Om l) に、 トリフルォロ酢酸 ( 100 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 5%炭酸カリウム水溶液を加えクロ口ホル ムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し 、 減圧濃縮して残渣 ( 19 m g ) を得た。 残渣のメタノール溶液 (1. Oml) に、 10 %パラジゥム炭素 ( 50 % w e t , 5. Omg) を加え、水素気流下 4時間攪拌 した。反応液をセライト濾過したのち減圧濃縮し、残渣を逆相 HPLC分取 (ォクタ デシルシリル, トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル Z水) で精製し、 3— { ( 2 R) 一 2— [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4ーヒ ドロキシー 3—メタンスルホニル アミノフエ-ル) ェチルァミノ]プロピル } 一 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸ジ ェチルァミド' トリフルォロ酢酸塩 (95 Omg, 2. 22 mm o 1, 63%) を得 た。
1 H- MR (CD30D) δ: 1.14—1.27 (6Η, br), 1.30 (3H, d, J=6.6Hz), 2.93 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J =9.2, 14.2Hz), 3.18 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.04 (IH, ra), 3.30 (2H, br) , 3.56 (2H, br), 3.66 ( IH, m) , 4.85 (1H, ra), 6.89 (1H, d, =8.3Hz), 7.07 (IH, dd, J=l.4, 8.2Hz) ,7.11 (1H, dd, J=2. 2, 8.5Hz) , 7.31 (IH, s), 7.39 (IH, d, J二 2.2Hz) , 7.43 (IH, m), 7.66 (IH, d, J=8.2Hz) .
参考例 40
3― [ (2 R) -2- (2—ピリジン一 3—イノレー (2 R) —2— (トリエチノレシリ ノレォキシ) ェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 ジェチ
ルァミド
(R) 一 3— (2—ァミノプロピル) 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 ジェ チルアミ ドを用いて、 参考例 3 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) 6:0. 44 (6H, m), 0. 81 (9H, t, =7. 8Hz), 1. 08 (3H, d, /=6. 2Hz) , 1. 20 (6H, br ) , 2. 70 (2H, ra) , 2. 80 (IH, dd, J二ら. 8, 14. 2Hz) , 2. 96 (2H, m) , 3. 30 (4H, br) , 4. 76 (1H, m) , 6. 9 9 (1H, d, =1. 3Hz), 7. 07 (IH, dd, J=l. 3, 8. 1Hz), 7. 15 (1H, dd, =4. 9, 8. 1Hz) , 7. 41 (IH, s) , 7. 52 (1H, d, =8. 1Hz), 7. 56 (IH, ra) , 8. 44 (IH, br), 8. 46 (1H, dd, J=l. 7, 4. 8Hz), 8. 50 (IH, d , J=2. 0Hz) .
実施例 6 4
3— [ ( 2 R) - 2 - ( ( 2 R) _ 2—ヒ ドロキシ _ 2—ピリジン一 3—ィルェチル ァミノ) プロピル] ― 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸ジェチルァミ ド
3 - [ ( 2 R) 一 2— (2—ピリジン一 3—ィルー (2 R) — 2— (トリエチノレシ リルォキシ) ェチルァミノ) プロピル] _ 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 ジェ チルアミ ドを用いて、 実施例 3 6と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 13 (3Η, d, J=ら. 2Hz), 1. 20 (6H, br), 2. 66 (2H, dd, =9. 2, 12. 2Hz) , 2. 8 0 (2H, m) , 2. 87 (2H, d, J=3. 7, 12. 2Hz) , 3. 05 (IH, m), 3. 40 (4H, ra), 4. 54 (IH, dd, J¾ 6, 9. IH z) , 7. 06 (IH, d, J二 . 2Hz) , 7. 10 (1H, dd, J=\. 4, 8. 2Hz) , 7. 22 (IH, m), 7. 43 (IH, s) , 7. 56 (IH , d, 8. 1Hz) , 7. 64 (IH, dt, 7. 9, 1. 8Hz), 8. 47 (IH, dd, J=l. 6, 4. 8Hz) , 8. 51 (IH, d, J=2. 1Hz ) 8. 68 (IH, brs) .
参考例 4 1
3— ( (ジメチルァミノ) メチノレ) —N, ージェチルー 1 H—インドールー 6—力 ルポキサミ ド
1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 ジェチルァミドを用いて、参考例 1 8と同様 の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 18 (6Η, brs), 2. 27 (6H, s), 3. 34—3. 57 (4H, m) , 3. 60 (2Η, s) , 7. 11 (IH, dd, /=8. 1, 1. 4Hz),7. 15 (IH, d, 4Hz) , 7. 42 (IH, brs),7. 67 (IH, d, /=8. lHz) , 8. 80 (IH, brs) .
参考例 4 2
3— (シァノメチル) —N, 一ジェチルー 1 H一^ f ンドール一 6 _カルボキサミ ド
3— ( (ジメチルァミノ) メチル) —Ν' Λ—ジェチル一 1 H—インドール一 6— カルボキサミドを用いて、 参考例 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。 1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 14—1. 25 (6Η, m) , 3. 32-3. 58 (4Η, ra) , 3. 83 (IH, d, =0. 9Hz) , 7. 15 (IH, dd, J=8. 1, 1. 3Hz), 7. 23-7. 24 (IH, m) , 7. 47 (IH, brs) , 7. 56 (1H, d, J=8. 1Hz) , 8. 97 (IH, brs ) .
参考例 4 3
( 6 - ( (ジェチノレアミノ) カルボニル) 一 1 H—インドールー 3—ィル) 酢酸
3一 (シァノメチノレ) — N, Λ—ジェチノレ _ 1 H—インドーノレ一 6—力ノレボキサミ ドを用いて、 参考例 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 08—1. 29 (6H, m), 3. 29-3. 60 (4H, m), 3. 58 (2H, s) , 6. 22 (IH, d, 3H z) , 7. 01 (IH, dd, J=8. 1, 1. 3Hz) , 7. 36 (1H, s), 7. 45 (1H, d,ゾ =8. 1Hz) , 9. 08 (IH, s) .
参考例 4 4
( 6— ( (ジェチルァミノ) 力ポルニル) 一 1 H—インドール一 3 _ィル) 酢酸メチ ル
( 6 - ( (ジェチルァミノ) 力ボルニル) _ 1 H—インドールー 3—ィル) 酢酸を 用いて、 参考例 2 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ : 1. 19 (6Η, brs) , 3. 35-3. 54 (4H, ra) , 3. 71 (3Η, s) , 3. 78 (2Η, s), 7. 13 (1Η, dd, J=%. 2, 1. 3Hz), 7. 22 (IH, m) , 7. 44 (IH, brs), 7. 59 (IH, d, J=8. 2Hz) , 8. 67 (1H, brs) . 参考例 4 5
N, Λ/"—ジェチノレ一 3— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 1 H—インドーノレ一 6—カノレポ キサミ ド
( 6— ( (ジェチルァミノ) 力ポルニル) — 1 H—インドール一 3一ィル) 酢酸メ チルを用いて、 参考例 2 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 19 (6Η, brs) , 1. 54 (IH, t, /=6. 1Hz), 3. 02 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 25-3. 5 3 (4H, ra) , 3. 90 (2H, td, J:ら. 3, 6. 1Hz) , 7. 11-7. 13 (2H, ra) , 7. 43 (IH, s), 7. 60 (IH, d, 7=8. IH z) , 8. 37 (IH, brs) .
参考例 4 6
N, iV—ジェチルー 3— (2—ォキソェチル) - 1 H一^ f ンドール一 6一カルボキサ ミ ド、
N, V—ジェチノレー 3— ( 2—ヒドロキシェチル) 一 1 H—ィンドール一 6—カル ボキサミドを用いて、 参考例 2 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 11—1. 25 (6H, ra), 3. 31-3. 59 (4H, m), 3. 76 (2H, dd, J二 2. 4, 0. 5Hz), 7. 0 7-7. 10 (2H, m) , 7. 42 (IH, m), 7. 47 (1H, d, J=8. 2Hz), 9. 66 (IH, brs), 9. 70 (IH, t, J=2. 4Hz) . 実施例 6 5
N, —ジェチルー 3— (2— ( ( ( I S , 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1ーメチノレエチノレ) ァミノ) ェチノレ) 一 1 H—インドーノレ一 6
—カルボキサミド
N, V—ジェチル— 3— (2—ォキソェチル) _ 1 H—インドール一 6—カルポキ サミドを用いて、 実施例 3 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 15-1. 32 (6Η, m) , 1. 23 (3Η, d, J=ら. 1Hz) , 2. 50-2. 65 (2Η, ra) , 2. 80-2. 8 7 (1Η, m), 2. 91-2. 96 (IH, m) , 3. 0-3. 09 (1H, m) , 3. 38-3. 64 (4H, m) , 4. 03 (IH, d, =8. 5Hz), 6 . 21 (2H, d, ^8. 5Hz), 6. 65 (2H, d, J=8. 5Hz) , 6. 91 (IH, d, J=2. 1Hz), 6. 97 (IH, dd, =8. 1, 2. 1Hz) , 7. 35 (IH, s), 7. 39 (1H, d, J=8. 1Hz) , 8. 30 (1H, brs) .
実施例 6 6
(R) —N, V—ジェチノレ一 3— { 2 - [ 2 - ( 3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロ キシェチルァミノ] ェチル } 一 1 H fンドール一 7—カルボキサミド
N, V—ジェチル _ 3— (2—ォキソェチル) 一 1 H—インドールー 7—カルボキ サミドおよび (R) 一 2—ァミノ一 1一 ( 3—クロ口フエニル) エタノールを用いて 、 実施例 3 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1. 26 (6H, t, J=l. 1Hz), 2. 65 (IH, dd, =12. 3, 9. 2Hz) , 2. 90 (1H, dd, =12 . 3, 3. 6Hz) , 2. 92—3. 06 (4H, ra), 3. 54 (4H, q, =7. 1Hz), 4. 65 (1H, dd, J=9. 2, 3. 6Hz) , 7. 03 (1 H, d, J^l. 5Hz) , 7. 08 (IH, dd, =7. 7, 7. 5Hz) , 7. 17-7. 23 (4H, m), 7. 35 (IH, s), 7. 64 (IH, d, J =7. 7Hz) , 9. 02 (IH, s) .
実施例 6 7
( 3— { ( 2 R) 一 2— [ 2— ( 3—クロ口フエ-ル) 一 ( 2 R) —2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ] プロピル } 一 1 H—インドールー 7—^ ル) 一ピロリジン一 1ーィル —メタノン ' トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1と同様の方法にて合成した。
7382
8 5
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1.31 (3H, d, =6.5Hz), 1.85-2.03 (4H, m) , 3.04 (IH, dd, J=9.2, 14.2Hz) , 3.17 (IH, dd, =10.2, 12.6Hz), 3.24-3.47 (3H, m) , 3.68 (4H, m) , 4.93 (IH, dd, J=<o.7, 10.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J=7.4, 7.4Hz) , 7.27-7.39 (5H, m) , 7.47 (IH, s) , 7.72 (IH, d, J=7.9Hz) . 実施例 68
3— { 2— [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシフエ-ル) 一 1一 (メチル) ェチノレアミノ] ェチル } — 1 H—インドール一 7—カルボン酸ェチル 窒素気流下、 N, —ジェチルー 3— (2- ( ( (1 S, 2R) 一 2—ヒドロキシ 一 2— (4ーヒ ドロキシフエ-ノレ) 一 1ーメチノレエチノレ) ァミノ) ェチズレ) 一 1H— インドーノレ一 7—力/レポキシアミ ド (2 1 5. 5mg, 0. 526mmo l ) のァセ トニトリル (1 8mL) 溶液に、 リン酸ニナトリゥム (1 1 2mg, 0. 78 9mm o 1 )を加え、 さらに 1規定のトリェチルォキソ二ゥムテトラフルォロポレート塩化 メチレン溶液 (1. 5 8mL, 1. 5 8 mmo 1 ) を加えて、 室温で 1 5時間攪拌し た。 反応液に、 飽和重曹水 (1 8mL) と炭酸水素ナトリウム (200mg) を加え てさらに 2時間攪拌した。水とクロ口ホルムを加えて分配した。有機層を飽和重曹水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー (クロロホノレム一メタノーノレ = 50: 1→5 : 1 ) で分離精製して 3— { 2— [ (I S, 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒドロキ シフエ二ノレ) 一 1一 (メチノレ) ェチノレアミノ] ェチル } _ 1 H—インドール一 7—力 ルボン酸ェチノレ (1 28. 4mg, 0. 3 3 6 mmo 1 , 64%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.89 (3H, d, J二ら.4Hz) , 1.45 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.80-2.86 (IH, m), 2.89— 2.97 (3H, m), 3.04—3.08 (IH, m), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.57 (1H, d, /=4.9Hz) , 6.68 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.02 (1H, d, J:2.1Hz), 7.06 (2H, d, J=S.6Hz) , 7.14 (1H, dd, =7.8, 7.5Hz) , 7.80 (IH, d, /=7.8Hz) , 7.90 (IH, d, J=l.5Hz), 9.60 (1H, brs) .
実施例 6 9
3— { 2— [ (I S, 2R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシーフエ二ノレ)
(メチル) ェチルァミノ] ェチル } 一 1 H—インドールー 7—力ルボン趣
3― {2- [ (1 S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシフエニル) - 1 - (メチノレ) ェチルァミノ]ェチル } — 1H—インドールー 7—力ルボン酸ェチ ル ( 1 1 5 m g , 0. 30 1 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (1 OmL) と水 (5
mL) 溶液に、 水酸化リチウム (36mg, 1. 51 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1 5時間撹拌した。反応液を 1規定塩酸水溶液で p H 7に調節して溶媒を留去した。残 渣を逆相カラム (ォクタデシルシリル, 水→水一メタノール =10 : 1→9 : 1→6 : 1) で分離して 3— {2— [ (1 S, 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒ ドロ キシ一フエ二ノレ) - 1 - (メチノレ) ェチノレアミノ] ェチノレ) 一 1H—インドール一 7 一力ルボン酸 (69. 3mg, 0. 195 mm o 1 , 65%) を得た。
1 Η-匪 R (CD3 OD) δ : 1.08 (3H, d, J=6.7Hz) , 3.20-3.26 (2H, m), 3.33-3.43 (3H, m),5.01 (1H, ' d, /=3.1Hz) , 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.03-7.15 (3H, m) , 7.30 (1H, s), 7.74 (IH, d, J=7.8Hz) ,7.79 (IH, d, /=7.3Hz).
実施例 70
3― { 2 - [ (I S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシ一フエ-ノレ) — 1— (メチル) ェチノレアミノ] ェチル } 一 1 H—インド一ルー 7—力ルボン酸ェチ ルァミ ド
3— { 2— [ ( 1 S, 2 R) —2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシーフエニル ) 一 1— (メチル) ェチルァミノ] ェチル } 一 1H—インドール一 7—力ルボン酸 ( 29. lmg, 0. 0821 mmo 1 ) の V, 一ジメチルホルムアミ ド ( 3 m L) 溶液に、 ェチルァミン塩酸塩 (67m g, 0. 822mmo 1 ) とトリエチルァミン (1 71 ^ L, 1. 23mmo 1 ) と 1ーェチノレ一 3 - ( 3—ジメチノレアミノプロピ ル) —カルボジィミド (WS C I ) 塩酸塩 (78. 7mg, 0. 41 1 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (HOB t, 55. 5mg, 0. 41 1 mm o 1 ) を加えて、室温で 17時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にあけてクロ口ホルムで 分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒 を留去して得られる粗生成物を分取 T L C (飽和アンモニアクロロホルム溶液一メタ ノ一ル= 20 : 1) で分離精製して、 3— {2- [ (1 S, 2R) — 2—ヒドロキシ - 2 - (4—ヒ ドロキシ一フエニル) — 1一 (メチル) ェチノレアミノ] ェチル } — 1 H—インドー,レー 7—カルボン酸ェチルアミ ド (7, 5mg, 0. 01 97mmo 1 , 24 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.02 (3H, d, J:ら.3Hz) ,1.31 (3H, t, J=7.3Hz) , 2.68 (IH, qd, J=6.3, 6.3H z) , 2.76-2.90 (2H, m) , 2.97 (IH, dt, J=U.3, 5.3Hz) , 3.02—3.08 (IH, ra), 3.57 (2H, qd, J=l.
3, 5.1Hz), 4.39 (IH, d, J=6.3Hz) , 6.38 (1H, brt, J=5.1Hz), 6.56 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.85 (IH , d, J=2.1Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.10 (IH, dd, J=T.8, 7.2Hz), 7.36 (IH, d, J=7.2Hz), 7 .72 (IH, d, /=7.8Hz), 9.70 (IH, s) .
実施例 71〜 74
3 - { 2 - [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2 _ (4—ヒ ドロキシーフエ二ノレ ) - 1 - (メチル) ェチルァミノ] ェチル } —1H—インドールー 7 _カルボン酸を 用いて、 実施例 1 1と同様の方法にて以下の実施例の化合物を合成した。
実施例 71
(3 - { 2 - [ ( 1 S, 2R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシーフエ二ノレ ) - 1 - (メチノレ) ェチノレアミノ] ェチル } 一 1H—インドールー 7—^ル) ーピぺ リジン— 1一^ Γルーメタノン · トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.08 (3H, d, J二ら.5Hz) , 1.50 (2H, brs) , 1.70 (4H, ra), 3.22 (2H, ra) , 3.41 ( 3H, m), 3.75 (4H, brs) , 4.99 (1H, d, =3.1Hz) , 6.76 (2H, m) , 7.14 (4H, ra) , 7.27 (1H, s) , 7.70 (IH, dd, J: , , 6.9Hz) .
実施例 72
(3 - { 2 - [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— (4ーヒ ドロキシ一フエニル ) - 1 - (メチノレ) ェチルァミノ] ェチル } 一 1H—インドールー 7—ィル) 一モル ホリン一 4—ィルーメタノン ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.08 (3Η, d, /=6.5Hz), 3.22 (2H, ra), 3.41 (3H, ra) , 3.70 (8H, brs) , 4.99 ( IH, d, J=3.1Hz) , 6.76 (2H, ra), 7.15 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.29 (IH, s) , 7.73 (1H, dd, J=l.3, 7.7Hz).
実施例 73
(3— {2- [ (1 S, 2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4ーヒ ドロキシ一フエニル ) — 1一 (メチル) ェチルァミノ] ェチル } 一 1H—インドール一 7—ィル) 一 (4 ーメチルビペラジン一 1一ィル) メタノン · 2トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) 5: 1.08 (3H, d, J=ら.5Hz), 2.93 (3H, s), 3.29 (4H, ra), 3.39 (3H, m), 3.50 (4H , brs), 4.43 (2H, brs) , 5.00 (IH, d, =3.1Hz) , 6.76 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.18 (IH , t, J l.8Hz) , 7.28 (IH, d, J= &.9Hz), 7.31 (1H, s), 7.78 (1H, d, =8.0Hz) .
実施例 74
03 07382
8 8
3 - { 2 - [ ( I S , 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシーフエニル) —1— (メチノレ) ェチルァミノ] ェチル } 一 1 H—インドーノレ一 7—力ノレボン酸ジメ チルァミド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ : 1. 08 (3H, d, J=6. 5Hz), 2. 98 (3H, brs), 3. 16 (3H, brs) , 3. 22 (2H, m), 3. 3 9 (3H, m), 5. 00 (1H, d, J≡>. OHz) , 6. 76 (2H, m) , 7. 16 (4H, ra), 7. 28 (IH, s) , 7. 88 (IH, dd, J=l. 3, 7. 7Hz) .
実施例 7 5〜 7 6
3 - [ ( 2 R) 一 2— ( ( 2 R) —2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチ ルァミノ) プロピル] 一 1 H— ^ f ンドール一 7—力ルボン酸 · 2トリフルォロ酢酸塩 を用いて、 実施例 1 1と同様の方法にて以下の実施例の化合物を合成した。
実施例 7 5
{ 3 - [ ( 2 R ) 一 2— ( ( 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ルァミノ) プロピル] 一 1 H—インドールー 7—ィル } —ピロリジン一 1 fル一メ タノン · 2トリフルォロ酢酸塩
1 H -匪 R (CD30D) δ : 1. 32 (3Η, d, J:ら. 5Hz), 1. 90 (2H, m), 2. 01 (2H, m), 3. 30 (IH, dd, =9. 3, 1 4. 2Hz) , 3. 34 (2H, m) , 3. 43 (3H, ra) , 3. 69 (3H, m) , 5. 25 (1H, dd, ^3. 0, 9. 9Hz) , 7. 13 (1H, t, J =7. 8Hz), 7. 30 (2H, ra), 7. 71 (1H, m), 8. 03 (1H, dd, J=5. 7, 8. OHz), 8. 58 (IH, m) , 8. 80 (1H, d, J=5. 5Hz) , 8. 89 (IH, s) .
実施例 7 6
ァゼパン一 1一ィル一 { 3一 [ ( 2 R) 一 2— ( ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピ リジン一 3一ィルェチルァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—ィル } メタノ ン · 2トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ : 1. 32 (3Η, d, J=6. 5Hz) , 1. 57 (4H, m) , 1. 68 (2H, m), 1. 90 (2H, m), 3. 03 (IH , dd, J=9. 3, 14. 2Hz), 3. 34 (2H, m), 3. 43 (3H, m), 3. 69 (3H, m) , 3. 76 (2H, m) , 5. 27 (1H, dd, /= 3. 0, 9. 9Hz), 7. 13 (2H, m), 7. 28 (IH, s), 7. 71 (IH, dd, J=2. 3, 6. 7Hz) , 8. 05 (1H, dd, J=5. 7, 8 . 0Hz), 8. 58 (1H, m) , 8. 81 (IH, d, J=5. 5Hz), 8. 89 (1H, s) .
実施例 7 7〜 8 9
実施例 1 1と同様の方法にて以下の実施例 7 7〜 8 9の化合物を合成した。
実施例 7 7
03 07382
8 9
AT—ベンジルー 3— ( ( 2 R) - 2 - { [ ( 2 R) 一 2— ( 3—クロ口フエニル) -
2—ヒ ドロキシェチル] アミノ} プロピル) 一 1 Η—ィンドール一 7一力ルボン酸ァ ミド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 0D) δ: 1. 31 (3Η, d, J二ら. 5Hz) , 3. 05 (IH, dd, =9. 0, 14. 3Hz) , 3. 16—3. 31 (3H, ra) , 3. 64-3. 69 (IH, ra) , 4. 63 (2H, s) , 4. 93 (IH, dd,ゾ =3. 3, 9. 9Hz) , 7. 15 (1H, dd,ゾ =7. 7, 7. 7Hz) , 7. 21-7. 39 (9H, m), 7. 67 (IH, d, J=7. OHz) , 7. 81 (1H, dd, =0. 8, 7. 9Hz) .
実施例 7 8
3— ( ( 2 R) —2— { [ ( 2 R) 一 2— (3—クロ口フエ-ル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ } プロピル) — 一フエニノレー 1 H—インドールー 7—力ノレボン酸ァ ミド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1. 33 (3H, d, /=6. 5Hz), 3. 07 (1H, dd, J=9. 1, 14. 3Hz), 3. 15—3. 33 (3H, m) , 3. 65-3. 71 (1H, m), 4. 95 (IH, dd, J=3. 6, 10. 1Hz) , 7. 12-7. 17 (IH, m) , 7. 21 (IH, dd, J=7. 7, 7. 7Hz) , 7. 31-7. 39 (6H, ra), 7. 45-7. 46 (IH, m) , 7. 72-7. 75 (2H, m), 7. 85 (2H, dd, J=l. 6, 9. 1 Hz) .
実施例 7 9
( 1 R) 一 2— [ ( ( 1 R) 一 2— { 7 - [ ( 4一ペンジノレビペラジン一 1一ィル) カルボ-ル] 一 1 H—インドールー 3—ィノレ) 一 1—メチルェチル) ァミノ] 一 1一
( 3—クロ口フエニル) エタノール ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 29 (3Η, d, J=ら. 6Hz), 3. 03 (IH, dd, J≡9. 5, 14. 2Hz) , 3. 18 (IH, dd, =10 . 2, 12. 6Hz), 3. 25-3. 35 (6H, ra), 3. 65-3. 69 (1H, m), 3. 90 (4H, m), 4. 37 (2H, s), 4. 96 (1H, dd , J=3. 1, 10. 1Hz) , 7. 17 (IH, t, J=7. 4Hz), 7. 27 (1H, dd, J=0. 8, 7. 2Hz), 7. 31—7. 39 (5H, ra) , 7 . 6-7. 53 (6H, m), 7. 78 (1H, dd, =0. 9, 7. 9Hz) .
実施例 8 0
( 1 R) 一 1一 (3—クロ口フエニル) 一 2— [ ( ( 1 R) 一 1—メチルー 2— { 7 一 [ ( 4一フエニノレビペラジン一 1ーィノレ) カノレポ二ノレ] 一 1 H—インドー/レー 3— ィル } ェチル) ァミノ] エタノール . 2 トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 32 (3Η, d, J:ら. 5Hz) , 3. 04 (IH, dd, J 9. 2, 14. 3Hz), 3. 15-3. 32 (7H, ra) , 3. 65-3. 70 (1H, m) , 3. 80 (4H, ra), 4. 94 (IH, dd, J=2. 8, 9. 7Hz), 6. 88-6. 92 (IH, m), 7. 01 (2H , dd, /=0. 9, 8. 7Hz), 7. 15 (IH, t, J=7. 3Hz) , 7. 21-7. 42 (8H, ra), 7. 48 (1H, m), 7. 74 (IH, dd, J
=1. 0, 7. 9Hz) .
実施例 8 1
3 - ( ( 2 R) 一 2— { [ ( 2 R) 一 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ } プロピル) —N—シク口ペンチルー 1 H—ィンドール一 7—力ルポ ン酸ァミ ド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR(CD30D) δ: 1. 31 (3H, d, /=6. 5Hz), 1. 61-1. 68 (4H, m) , 1. 78—1. 80 (2H, ra) , 2. 02—2. 0 7 (2H, m) , 3. 04 (IH, dd, J=9. 1, 14. 4Hz) , 3. 14—3. 29 (3H, m) , 3. 63—3. 69 (IH, m), 4. 93 (IH, dd , /=3. 1, 9. 8Hz), 7. 13 (1H, t, J=7. 7Hz) , 7. 31-7. 38 (4H, ra) , 7. 44 (IH, m), 7. 63 (IH, dd, J^O. 6, 7. 5Hz), 7. 79 (IH, dd, J=0. 7, 7. 9Hz) .
実施例 8 2
3― ( ( 2 R) — 2— { [ ( 2 R) 一 2— (3—クロ口フエエル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ } プロピル) 一 N—シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 7—力ルポ ン酸アミ ド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 24-1. 45 (6Η, m), 1. 31 (3H, d, J:ら. 6Hz) , 1. 81-1. 85 (2H, m), 1. 97-2. 0 2 (2H, m) , 3. 04 (IH, dd, J=9. 1, 14. 3Hz), 3. 14—3. 27 (3H, ra), 3. 65-3. 67 (1H, ra), 3. 93 (IH, m) , 4. 93 (IH. dd, J=3. 4, 9. 9Hz), 7. 13 (IH, dd, J二 Ί. 7, 7. 7Hz) , 7. 31—7. 38 (4H, m) , 7. 44 (IH, s) , 7. 63 (IH, d, J=7. 1Hz), 7. 78 (1H, d, J:l. 9Hz) .
実施例 8 3
( 1 R) - 1 - ( 3—クロロフヱ-ノレ) 一2— [ ( ( 1 R) —1ーメチルー 2— { 7 一 [ ( 4—メチルピペリジン一 1ーィル') カルボニル] 一 1 H—インドールー 3—ィ ノレ) ェチノレ) ァミノ] エタノール ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 0D) δ: 0. 97 (3Η, d, /=6. 4Hz) , 1. 31 (3H, d, J二ら. 5Hz), 1. 03-1. 93 (5H, m) , 2. 81 -3. 20 (4H, ra) , 3. 03 (1H, dd, 9. 1, 14. 3Hz) , 3. 17 (IH, dd, 0. 1, 12. 6Hz) , 3. 24-3. 28 (2H , m) , 3. 64-3. 69 (IH, m) , 4. 94 (1H, d, J=3. 2, 10. 1Hz), 7. 12-7. 18 (2H, m), 7. 27 (1H, m), 7. 31 -7. 39 (3H, m) , 7. 47 (IH, m) , 7. 68—7. 73 (1H, ra) .
実施例 8 4
( 1 R) - 2 - ( { ( 1 R) 一 2— [ 7 - (ァゼパン一 1ーィルカルボニル) — 1 H —インドール一 3—ィノレ] 一 1ーメチノレエチノレ} ァミノ) — 1— ( 3—クロロフエ二 ル) エタノール · トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1. 31 (3H, d, J=ら. 5Hz), 1. 57—1. 69 (6H, ra), 1. 90 (2H, m), 3. 03 (IH, dd, J= 9. 2, 14. 3Hz) , 3. 18 (1H, dd, /=10. 2, 12. 6Hz), 3. 25-3. 28 (2H, m) , 3. 42 (2H, m), 3. 63-3. 69 ( 1H, m), 3. 74-3. 77 (2H, m), 4. 94 (IH, dd, J: , 8, 9. 7Hz), 7. 12-7. 16 (2H, m) , 7. 27 (IH, s), 7. 31-7. 42 (3H, m) , 7. 47 (IH, s), 7. 67-7. 72 (1H, m) .
実施例 8 5
3 - ( ( 2 R) 一 2— { [ ( 2 R) - 2 - ( 3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ} プロピル) 一 N—亍トラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一^ fルー 1 H— ィンドール一 7—カルボン酸ァミ ド ' トリフルォロ酢酸塩
^-NMR CCDs OD) δ : 1. 31 (3H, d, J=6. 5Hz), 1. 67-1. 77 (2H, m), 1. 91- 1. 95 (2H, m) , 3. 04 (1H, dd, J=9. 1, 14. 3Hz), 3. 17—3. 28 (3H, m), 3. 51-3. 57 (2H, m), 3. 65 (IH, m) , 3. 98-4. 02 (2H, m) , 4. 16-4. 21 (1H, m), 4. 94 (IH, dd, J=3. 1, 9. 9Hz) , 7. 14 (IH, dd, J=7. 7, 7. 7Hz), 7. 31-7. 36 ( 4H, m) , 7. 44 (1H, s), 7. 65 (IH, d, J=7. 5Hz), 7. 80 (IH, dd, J=0. 8, 8. OHz) .
実施例 8 6
3— ( ( 2 R) 一 2— { [ ( 2 R) - 2 - ( 3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ } プロピル) 一 ーシクロへキシル一ΛΓ—メチルー 1 H—インドール 一 7一力ルボン酸ァミ ド ' トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ : 0. 87-1. 15 (2Η, ra), 1. 30 (3H, d, J=6. 5Hz), 1. 46-1. 93 (8H, ra) , 2. 90 (3H, ra), 3. 03 (IH, dd, J=9. 2, 14. 2Hz), 3. 18 (1H, dd, =10. 2, 12. 6Hz) , 3. 25-3. 28 (2H, m) , 3. 47 ( IH, m) , 3. 64-3. 69 (IH, ra) , 4. 95 (1H, dd, =3. 1, 10. 1Hz) , 7. 12-7. 16 (2H, m) , 7. 26 (IH, s) , 7 . 32-7. 40 (3H, m), 7. 48 (1H, s), 7. 70 (1H, d, J=8. 9Hz) .
実施例 8 7
3— ( ( 2 R) — 2— { [ ( 2 R) 一 2— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ} プロピル) 一 Λ/"—メチル一AT— ( 1ーメチルピぺリジン一 4ーィノレ ) 一 1 H—ィンドール— 7—力ルボン酸ァミ ド ' 2 トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 30 (3Η, d, =6. 6Hz) , 2. 13—2. 23 (4Η, m), 2. 85 (3H, s) , 2. 96 (3Η, s), 3. 03 (IH, dd, J=9. 4, 14. 2Hz), 3. 18 (IH, dd, J=10. 2, 12. 6Hz) , 3. 25-3. 31 (2H, m), 3. 31-3. 68 ( 3H, m) , 4. 96 (IH, dd, J=3. 1, 10. OHz), 7. 15 (IH, dd, J=7. 3, 7. 3Hz), 7. 18-7. 20 (1H, m) , 7. 29 (1H, s), 7. 32-7. 38 (3H, m), 7. 48 (IH, s), 7. 74 (IH, dd, J=l. 4, 7. 5Hz) .
実施例 8 8
(1 R) 一 2— [ ( (1 R) 一 2— { 7- [ (4-ベンジルピペリジン一 1—ィル) カルボ-ル] 一 1 H—インドールー 3—ィル } 一 1—メチルェチル) ァミノ] — 1—
(3—クロ口フエ-ル) エタノール ' トリフルォロ酢酸塩
1 H -雇 R(CD3 OD) S: 1.31 (3H, d, /=6.5Hz), 1.15-1.89 (5H, m) 2.57 (2H, d, =6.9Hz) , 3.00 (2 H,m), 3.03 (1H, dd, J=9.1, 14.3Hz) ,3.17 (IH, dd,ゾ =10.2, 12.5Hz), 3.24-3.29 (2H, m),3.6 4-3.69 (3H, m) , 4.93 (1H, dd, =3.1, 10.0Hz), 7.13-7.16 (5H, m) , 7.22-7.26 (3H, m) , 7.31 - 7.37 (3H, m), 7.47 (IH, s) , 7.70 (1H, dd, J=2.1, 6.7Hz) .
実施例 8 9
(1 R) 一 1一 (3—クロロフ: ル) 一2— [ ( (1 R) 一 2— {7- [ (3, 5 —ジメチルピペリジン一 1—ィル) カルボニル] 一 11-1- ンドール一 3ーィル } 一 1ーメチノレエチノレ) ァミノ] エタノール . トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) 8: 0.73-0.99 (8H, m), 1.31 (3H, d, J=ら.5Hz) , 1.51-1.89 (2H, m), 2.36-2.6 0 (2H, ra) , 3.04 (1H, dd, J=9.2, 14.3Hz), 3.18 (IH, dd,ゾ =10.3, 12.6Hz) , 3.25-3.28 (2H, ra) , 3.53-3.97 (2H, ra) , 3.64-3.70 (1H, m), 4.94 (IH, dd, =3.0, 9.9Hz) , 7.12-7.18 (2H, m) , 7.2 7 (1H, s), 7.32-7.40 (3H, ra) , 7.48 (IH, s), 7.70-7.74 (IH, m) .
実施例 90
3— ( (2 R) 一 2— { [ (2 R) - 2 - (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ} プロピル) 一 1 H—インドール一 7—カルボン酸ェチル
3— { (2 R) - 2 - [2— (3—クロ口フエニル) 一 (2R) —2—ヒ ドロキシ ェチルァミノ] プロピノレ} 一 1 H f ンドール一 7—カルボン酸 (5 Omg, 0. 1 34mmo 1 ) をエタノール (5mL) に溶解し、 濃硫酸 (0. 0 5mL) および粉 末のモレキュラーシープ 4A (商品名、 0. 3 g) を加えて、 1 50°Cにて 1 6時間 加熱した。 冷却後、不溶物を濾別して、飽和重曹水を加えてからエタノールを減圧留 去した。酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥 して濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zェタノ ール =4/1) で精製して、 表題化合物 (5 Omg, 収率 93%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.13 (3Η, d, =6.2Hz), 1. 5 (3H, t, J=7.1Hz), 3.04 (IH, dd, =6.4, 12.7 Hz) , 2.85-2.89 (3H, m), 3.02—3.06 (IH, m), 4.45 (2H, q, =7.1Hz) , 4.53 (1H, dd, J=3.7, 8.9 Hz), 7.12—7.17 (3H, m), 7.20-7.22 (2H, m), 7.32 (IH, s) , 7.80 (IH, d, ニ 7.8Hz) , 7.91 (1H, d
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93
,/=7.4Hz),9.70 (IH, brs).
参考例 47
3— { (2 R) 一 2— [ (5 R) —5— (3—クロ口フエ-ノレ) 一 2—ォキソ一 1, 3一ォキサゾリジン一 3—^ ル]プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7—力ノレボン酸ェ チル
3— ( (2 R) — 2— { [ (2 R) — 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキ シェチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7—力ルボン酸ェチルを用いて 、 参考例 1 7と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.32 (3Η, d, J=ら.8Hz) , 1.46 (3Η, t, J=7.1Hz) , 2.96-2.98 (2H, ra) , 3.22 ( IH, dd, .5, 8.5Hz) , 3.83 (1H, dd, J=S.7, 8.8Hz), 4.42-4.49 (3H, ra) , 5.34 (IH, dd, J=ら.6 , 8.9Hz) , 6.86 (1H, d, J=7.7Hz), 7.06-7.14 (4H, ra), 7.20-7.23 (IH, ra) , 7.80 (1H, d, J=7.8H z), 7.89 (IH, dd, J=0.8, 7.5Hz), 9.65 (1H, brs) .
参考例 48
3— { (2 R) 一 2— [ (5 R) — 5— (3—クロ口フエ-ル) 一 2_ォキソ一 1, 3一ォキサゾリジン一 3一^ fル] プロピル } - 1 H—ィンド一ルー 7—カルボン酸 3— { (2 R) 一 2— [ (5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル) 一 2—ォキソ一 1 , 3一ォキサゾリジン一 3一ィル] プロピル)― 1 H—ィンドール一 7一力ルボン酸 ェチノレ (5 5mg, 0. 1 29mmo 1 ) および水酸化カリウム (7 Omg, 1. 3 mmo 1) の水 (lmL) およびエタノール (2mL) 溶液を、 室温にて 3日間攪拌 した。 1N塩酸を加えて中性にしたのち、析出した結晶を濾過して、表題化合物 (4 4mg, 収率 86 %) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.34 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.98-3.00 (2H, m), 3.24-3.28 (IH, m) , 3.95 (IH, dd, J=9.1, 9.1Hz), 4.37-4.46 (IH, m), 5.42 (1H, dd, J=6.2, 9.1Hz) , 6.77 (IH, d, J=l.8Hz), 7.02-7.13 (4H, m), 7.20-7.23 (IH, ra) , 7.79-7.82 (2H, m) .
実施例 9 1
(1 R) - 1 - (3—クロ口フエニル) 一 2— [ ( (1 R) 一 2— {7- [ (2, 6 ージメチルピペリジン一 1一ィル) カルボュル] 一 1 H—インドールー 3—ィル } 一 1ーメチルェチル) ァミノ] エタノール' トリフルォロ酢酸塩
3— ί (2 R) - 2- [ (5 R) 一 5— (3—クロ口フエ-ル) 一 2—ォキソ一1
, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル]プロピル } 一 1H—インドールー 7—力ルポン酸 (3 Omg, 0. 0 75mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (5mL)溶液に塩化チォ ニル (0. O l lmL, 0. 1 5mmo 1 ) を加え室温で 4時間攪拌した。 反応液を 濃縮後、 テトラヒドロフラン (3mL) および 2, 6—ジメチルビペリジン (8 5m g, 0. 75mmo 1) を加えて室温で 1日攪拌した。 反応液濃縮後、 エタノール ( lmL) /水 (lmL) および水酸化カリウム (0. 60 g) を加えて 70°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液を塩酸で酸性にしたのち、 HP LC分取(トリフルォロ酢酸 ーァセトニトリル一水) で分離精製して、表題化合物 (8 nag, 収率 1 8°Z。) を得た 1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.31 (9H, m), 1.46-1.61 (3H, m) , 1.78 (2H, m) , 1.88—1.98 (IH, m), 3.03 ( 1H, dd, J=9.2, 14.3Hz) , 3.18 (1H, dd, f=10.2, 12.5Hz) , 3.25-3.27 (2H, m), 3.34 (2H, m) , 3. 64-3.69 (IH, m) , 4.94 (IH, dd, J 2>.1, 10.1Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.26 (IH, ra), 7.31-7.39 (3H, m) , 7.47 (1H, m) , 7.68 (1H, m) .
実施例 92〜 9 5
実施例 9 1と同様の方法にて以下の実施例 9 2〜 9 5の化合物を合成した。
実施例 9 2
(1 R) — 1— (3—クロ口フエニル) 一 2— { [ (1 R) - 2- (7 - { [ (2 R , 6 S) -2, 6—ジメチルビペリジン一 1一ィル] カルボ二ル} 一 1 H—インドー /レー 3—ィル) ― 1ーメチルェチル] アミノ} エタノール' トリフルォロ酢酸塩 1 H-NMR (CD30D) δ:1.31 (9H, ra), 1.46-1.61 (3H, m), 1.78 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, ra), 3.03 ( IH, dd, J=9.2, 14.3Hz) , 3.18 (IH, dd, 7=10.3, 12.6Hz) , 3.25—3.27 (2H, m) , 3.34 (2H, m), 3. 64-3.69 (IH, m), 4.94 (1H, dd, J=3.1, 10.1Hz) , 7.09-7.18 (2H, m), 7.26 (1H, s) , 7.31-7.39 (3H, m) , 7.47 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=l.1, 7.7Hz) .
実施例 9 3
3 - ( (2 R) 一 2— { [ (2 R) 一 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒドロキシ ェチル] ァミノ) プロピル) —N, A^—ジイソプロピル一 1H—インドールー 7—力 ルポン酸ァミド . トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.12 (3H, d, J: &.2Hz) , 1.40 (9H, ra), 2.62 (IH, dd, J:9.2, 12.1Hz) , 2.83 (2H, m), 2.87 (IH, dd,ゾ =3.6, 12.1Hz), 3.00—3.06 (1H, m) , 3.97 (2H, m) , 4.50 (1H, dd, J 3.5
, 9.1Hz) , 7.05-7.24 (6H, m) ' 7.35 (IH, s) , 7.61 (IH, d,ゾ =7.7Hz), 8.78 (1H, brs) .
実施例 94
(1 R) - 1 - (3—クロロフヱ-ル) 一 2— { [ (1 R) 一 2— (7— { [ (2R , 5 R) 一 2, 5ージメチルピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} — 1H—インドー ルー 3—ィル) 一 1ーメチルェチル] アミノ} エタノール' トリフルォロ酢酸塩 1 H-NMR (CD30D) δ: 0.68 (3Η, d, J二ら.2Hz),1.31 (3H, d, J=ら.5Hz) , 1.36 (3H, d, J=6.2Hz) , 1. 57-1.69 (2H, m) , 2.17-2.39 (2H, m) , 3.04 (IH, dd, J:9.0, 14.3Hz) , 3.17 (1H, dd, =10.2, 12 .6Hz) , 3.24-3.34 (2H, m) , 3.64-3.69 (1H, m), 4.24-4.28 (IH, m) , 4.49-4.52 (IH, m) , 4.93 ( IH, dd, /=3.2, 10.1Hz), 7.13 (IH, dd, =7.8, 8.4Hz) , 7.24-7.27 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m) , 7.46-7.47 (1H, ra), 7.71 (1H, dd, J=0.8, 7.9Hz) .
実施例 9 5
(1 R) — 1— (3—クロ口フエ-ル) - 2- [ ( ( 1 R) 一 2— {7- [ (2, 5 一ジメチノレピロリジン一 1ーィノレ) 力ルポ-ル] 一 1 H—ィンドール一 3—ィル } 一 1ーメチルェチル) ァミノ] エタノール' トリフルォロ酢酸塩
應 R(CD30D) δ: 1.21 (6Η, m) , 1.30 (3Η, d, 7=6.6Hz) , 1.73(2H,m),2.11 (2H, m) , 3.02 (IH
, dd, J=9.2, 14.3Hz) , 3.17 (IH, dd, =10.2, 12.6Hz), 3.25-3.34 (2H, m) , 3.63-3.68 (1H, m) , 4.10 (2H, m) , 4.95 (IH, dd, =3.1, 10.1Hz) , 7.13 (1H, dd, J=7.3, 7.6Hz) , 7.18 (IH, dd, J=l .2, 7.2Hz) , 7.26 (IH, s), 7.31—7.39 (3H, m), 7.47-7.48 (IH, m), 7.70 (IH, dd, J=l.2, 7.7Hz ).
参考例 49
3一 ( (2 R) —2— ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエ二ノレ) 一 2—ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) プロピル) 一 1H—インドールー 7—^ ルカルバミ ン酸 t e r tブチル
窒素気流下、 3— { (2 R) 一 2— [ (5R) - 5- (3—クロ口フエェノレ) 一 2 一ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル] プロピル } - 1 H—ィンドール一 7 一力ノレボン酸 (504nig, 1. 26mmo 1 ) のトノレェン (2 5mL) と ίーブチ ノレアルコール (1 2. 5mL) 溶液に、 ジフエ-ルホスホリルアジド (3 79 μ L, 1. 76 mm o 1 ) とトリェチノレアミン (245 μ L, 1. 76 mm o 1 ) を加えて 、室温で 30分、 1 00°Cで 5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液
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にあけて、 酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー ( 2—へキサン一酢酸ェチル =2 : 1→1 : 1) で分離精製して、 表題化合 物 ( 427 m g, 72%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.30 (3Η, d, J= &.8Hz), 1.56 (9H, s) , 2.96 (2H, d, =7. OHz), 3.22 (1H, dd , J=8.6, 6.8Hz), 3.80 (IH, t, =8.8Hz), 4.37-4.36 (IH, m) , 5.33 (IH, dd, J=8.9, 6.8Hz), 6. 68 (1H, brd, J=6.8Hz), 6.74 (1H, brs) , 6.87 (IH, d, J=l.6Hz) , 6.96 (IH, dd, J 9, 7.6Hz), 7.02 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10-7.17 (2H, ra), 7.22-7.24 (1H, ra), 7.35 (1H, d, J=7.9Hz), 9.78 ( IH, brs) .
参考例 50
(5 R) 一 3— ( (1 R) 一 2— (7—ァミノ一 1H—インドールー 3—ィル) ー1 ーメチルェチノレ) 一 5— (3—クロ口フエニル) ー1, 3—ォキサゾリジン一 2—ォ ン
窒素気流下、 3— ( (2 R) 一 2— ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル) 一 2 一ォキソ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) プロピル) 一 1H—インドールー 7 ーィノレカノレバミン酸 t e r tブチノレ (419. 2mg, 0. 894mmo l) のメタ ノール (2mL) 溶液に、 10%塩酸メタノール溶液 (10mL) を加えて、 室温で 21時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を飽和アンモニアクロ口ホルム一水で分配し 、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得 られる粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー(飽和アンモニアクロ口ホル ム溶液一メタノ一ル= 1 : 0→20 : 1) で分離精製して、 表題化合物 (299mg , 90 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) S: 1.33 (3Η, d, J二ら.8Hz), 2.93 (2H, d, J=T.6Hz), 3.24 (IH, dd, J=S.6, 6.8H z) , 3.81 (1H, t, J=8.8Hz), 4.42-4.51 (IH, m), 5.31 (1H, dd, ニ 9.0, 6.8Hz), 6.55 (IH, dd, /= 7.3, 0.6Hz) , 6.71 (1H, d, J=7.8Hz), 6.91 (IH, t, J=7.9, 7.5Hz), 7.00 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.0 2-7.06 (2H, ra), 7.16-7.19 (1H, m), 8.32 (IH, s) .
参考例 51
N— (3— ( (2 R) -2- ( (5 R) —5— (3—クロ口フエニル) 一 2—ォキソ 一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—^ Tル) プロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィル)
プロパン酸アミ ド
窒素気流下、 (5R) — 3— ( (1 R) 一 2— (7—アミノー 1H f ンドール一 3—ィル) 一 1—メチノレエチノレ) 一5— (3—クロ口フエェノレ) 一 1, 3—ォキサゾ リジン一 2—オン (28. 4mg, 0. 0768 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン ( lmL) 溶液に、 トリエチルァミン (13. 5 β L·, 0. 0969 mm o 1) とプロ ピオユルクロリ ド (8 L, 0. 0921 mm o 1 ) を加えて、 室温で 1時間撹拌し た。反応液を水にあけて酢酸ェチルで分配抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を分取薄層クロマト グラフィー —へキサン一酢酸ェチル = 1 : 1) で分離精製して表題化合物 (34 . 3 m g , 収率 100 %) を得た。
1 H -雇 R (CDC13 ) δ: 1.21 (3Η, t, J=7.5Hz) , 1.23 (3H, d, J=6.8Hz), 2.40 (2H, q,ゾ =7.5Hz), 2. 86 (2H, d, /=7.4Hz), 3.19 (1H, dd,ゾ =8.5, 7.0Hz), 3.74 (IH, t, J=8.8Hz) , 4.29-4.38 (IH, m) , 5.26 (IH, dd, /=8.8, 7.0Hz) , 6.78-6.82 (2H, ra) , 6.86-6.93 (2H, m) , 7.01-7.02 (IH, m) , 7. 08 (IH, dd, Ί.9, 7.7Hz), 7.14—7.17 (IH, m),7.31 (IH, d, J=7.7Hz), 7.72 (IH, s), 9.74 (IH ,s).
実施例 96
N— (3— ( (2R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2— (3—クロ口フユエル) 一 2—ヒ ド 口キシェチル) ァミノ) プロピル) 一1H—インドールー 7—ィル) プロパン酸アミ ド、
N— (3— ( (2 R) 一 2— ( (5 R) 一 5— (3—クロ口フエニル) 一 2—才キ ソー 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル) プロピル) 一 1 H ンドール一 7—ィル ) プロパン酸アミ ド (28. 4mg, 0. 0666 mm o 1 ) のエタノール (lmL ) 溶液に、 5規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 2mL) を加えて室温で 1 5時間、 60 °Cで 11時間撹拌した。ェタノ一ルを留去し、飽和重曹水とクロ口ホルムを加え て分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留 去して得られる粗生成物を HP LC分取 (水ーァセトニトリ/レートリフルォロ酢酸) 、分取薄層クロマトグラフィー (1 s t ;飽和アンモニアクロ口ホルム溶液ーメタノ 一ル= 10 : 1、 2n d ;クロロホルム一メタノールニ 10 : 1) で分離精製するこ とにより表題化合物 (3. 3mg, 12. 5%) を得た。
0307382
98
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1.09 (3H, d, J=6.2Hz), 1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 2.45 (2H, q, J=l.6Hz), 2. 58 (1H, dd, =12.2, 9.3Hz) , 2.79-2.83 (3H, ra) , 2.98-3.04 (IH, m) , 4.48 (IH, dd, J=9.3, 3.4 Hz), 6.70 (IH, d, /=7.4Hz), 6.94 (IH, t, J=7.7Hz), 6.99 (IH, d, J=2.1Hz), 7.07-7.16 (3H, ra ),7.24 (IH, s) , 7.35 (1H, d, J=7.8Hz) , 7.48 (1H, brs), 9.78 (IH, brs) .
参考例 52
テトラヒドロー 4H—ピラン一4, '4ージカノレボン酸
テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4, 4ージカルボン酸ジェチル (4. 04 g, 20 mm 0 1 ) を 30 %水酸化ナトリウム水溶液 ( 10 m L) に懸濁し、室温で 28時間 撹拌した。 反応液を濃塩酸により p HIに調節し、 水と酢酸ェチルを加えて分配し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物に、酢酸 ェチル(30mL) を加えてリパルプ洗浄し、 固体を濾取した。 固体を乾燥すること によりテトラヒドロ一 4 H—ピラン一 4, 4ージカルボン酸 (3. 1 9 g, 18. 3 mm o 1, 92 %) を得た。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ: 1.90 (4Η, t, 5.3Hz), 3.55 (4H, t, =5.3Hz) , 12.93 (2H, s) .
参考例 53
テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一力ルボン酸
テトラヒドロー 4H—ピラン一 4, 4ージカルボン酸 (1. 01 g , 5. 8 Omm o 1) を 185°Cで 1時間撹拌した。反応残渣にトルエン (5mL) を加えて結晶化 することによりテトラヒドロー 2H—ピラン一 4一力ルボン酸(480. 6mg, 3 . 69 mm o 1 , 64%) を得た。
1 H-NMR (DMS0 - d6 ) δ: 1.48-1.58 (2Η, m), 1.70-1.74 (2H, m) , 2.42-2.48 (IH, m), 3.29—3.36
(2H, m) , 3.78-3.83 (2H, m), 12.22 (1H, s) .
実施例 97
N— (3— ( (2 R) 一 2— ( ( (2R) 一 2— (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒド ロキシェチノレ) ァミノ) プロピル) 一1H—インドール一 7—ィル) シクロへキサン カルボン酸アミ ド · トリフルォロ酢酸塩
(5 R) 一 3— ( (1 R) —2— (7—アミノー 1H—インドール一 3—^ fル) 一 1ーメチノレエチノレ) 一5— (3—クロ口フエニル) 一1, 3—ォキサゾリジン一 2— オン (30mg, 0. 08mmo 1 ) 、 シクロへキサンカノレポン酸 (15mg, 0.
12mmo 1 ) 、 ビス(2-ォキソ -3-ォキサゾリジニノレ)ホスフィン酸クロリ ド (31 mg, 0. 12mmo 1 ) およびトリェチルァミン (0. 033mL, 0. 24 mm o 1) のテトラヒドロフラン (2mL) 溶液を室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を 飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥して 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール =20 : 1) で精製した。 精製後の残渣および水酸化カリウム (0. 5 g) のェタノ ール ( 2 m L) Z水 ( 1 m L) 溶液を 80 °Cで 3. 5時間攪拌した。 反応液を塩酸で 酸性にしたのち、 HP L C分取(トリフノレオ口酢酸ーァセトニトリル一水) で分離精 製して、 表題化合物 (29mg, 収率 65%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.28-1.43 (3H, ra) , 1.31 (3Η, d, J=ら.5Hz) , 1.57-1.61 (2H, ra), 1.73—1.7 6 (1H, m), 1.85—1.89 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.47—2.51 (1H, m) , 3.02 (1H, dd, J=9.0, 14 .3Hz), 3.16 (1H, dd, J=10.1, 12.6Hz) , 3.12-3.27 (2H, m) , 3.62-3.68 (1H, m) , 4.92 (1H, dd, J=Z.2, 9.9Hz), 7.04 (1H, dd, J二 Ί.7, 7.7Hz), 7.15 (1H, dd, J=0.6, 7.5Hz) ,7.21 (1H, s) , 7.3 0-7.38 (3H, m) , 7.44-7.46 (2H, m) .
実施例 98
N- (3— ( (2 R) —2— ( ( (2 R) 一 2_ (3—クロ口フユニル) 一 2—ヒド 口キシェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H— ^ fンドール一 7—^ fル) テトラヒ ドロー 2 H—ビラン一 4—カルボン酸ァミ ド · トリフルォロ酢酸塩
実施例 97と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ:1.31 (3H, d, J=6.5Hz) , 1.85—1.98 (4H, ra) , 2.74—2.80 (1H, m), 3.02 (1H, dd, 8.9, 14.3Hz) , 3.16—3.28 (3H, m), 3.49—3.55 (2H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 4.01-4.06 ( 2H, m), 4.93 (1H, m) , 7.05 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz) , 7.14 (1H, d, J≡0.8, 7.5Hz) , 7.30-7.38 (3 H, m) , 7.45 (1H, ra) , 7.47 (1H, dd, J=0.8, 7.9Hz) .
実施例 99
N— (3— ( (2R) -2- ( ( (2R) _2_ (3—クロ口フエニル) 一 2—ヒド 口キシェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) 一 1ーメチルビ ペラジン一 4一力ルボン酸アミド ' トリフルォロ酢酸塩
(5 R) — 3— ( (1 R) -2- (7—アミノー 1H—インドールー 3—ィル) 一 1ーメチノレエチル) 一 5— (3—クロ口フエニル) - 1 , 3 _ォキサゾリジン一 2—
オン (30mg, 0. 08mmo 1) 、 一メチルビペリジン一 4一力ノレボン酸 (3 4mg, 0. 24mmo 1 ) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 力 ルボジイミ ド塩酸塩 (46mg, 0. 24mmo l) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリア ゾーノレ ( 32 m g , 0. 24 mm o 1 ) 、 トリェチノレアミン (67 /i L, 0. 48m mo 1) のテトラヒドロフラン (2mL)溶液を室温で 16時間攪拌した。 酢酸ェチ ルで希釈して、飽和重曹水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥して濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液:メタノール = 100 : 1~20: 1) で精製した。 精製後の残渣および水酸化カリゥム (0. 5 g) のエタノール (2mL) /水 (lmL) 溶液を 80 °Cで 3. 5時間提拌した。 反 応液を塩酸で酸性にしたのち、 HPLC分取(トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル一 水) および分取薄層クロマトグラフィー (シリカゲル, 飽和アンモニアクロ口ホルム 溶液:メタノール =10: 1) で分離精製して、 表題化合物 (5mg, 収率 13%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) 5:1.12 (3Η, d, J:ら.2Hz), 1.90-2.07 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, m) , 2. 61 (1H, dd, J=9.2, 12.1Hz), 2.81-2.88 (3H, m), 2.96-3.05 (3H, m) , 4.49 (1H, dd, J=3.6, 9.2 Hz) , 6.75 (1H, d,ゾ =7.4Hz) , 7.01 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.05 (1H, d, J:2.1Hz), 7.15-7.18 (1H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.33 (1H, s) , 7.42 (III, d, J:l.9Hz), 7.57 (1H, s), 9.88 (1H, brs ).
参考例 54
3— [ (2R) 一 2— ( { (2 R) 一 2— {4一 (ベンジルォキシ) 一 3— [ (メチ ルスルホニル) ァミノ] フエ-ル} 一 2— [ (トリエチノレシリル) ォキシ] ェチル } ァミノ) プロピル] 一 1 H—インドール一 7—力ルボン酸メチル
(R) — N— [2—ベンジルォキシー 5— ( 2—ョードー 1—トリェチルシリルォ キシェチノレ) フエ-ノレ] メタンスルホンアミ ド (2. 09 g, 3. 72mmo 1 ) 、 (R) —3— (2—ァミノプロピル) — 1 H ίンドール一 7一力ルボン酸メチル ( 1. 00 g, 3. 72mmo 1 ) 、 ジイソプロピルェチルァミン (1. 9m l , 1 1 . 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン ( 30 m 1 ) —ァセトニトリル (20ml) 混 合溶液を封管中、 1 10°Cで 18時間攪拌した。 放冷後、反応液に飽和重曹水、飽和 食塩水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮してた残
PC翻細 82
101
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム/メタノール = 100/1 から 100Z4) で精製して、 表題化合物 (1. 05 g, 収率 42%) を得た。 1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.42 (6Η, m), 0.73 (12H, m), 2.83 (3H, s) , 3.00 (5Η, m), 3.93 (3H, s) , 5.0 5 (2H, s), 5.06 (1H, m), 6.7-7.5 (11H, m), 7.77 (1H, d, J:l.7Hz), 7.86 (IH, d, J Ί.4Hz) , 9.6 2(1H, br).
参考例 55
3 - { (2 R) -2- [ ( (2 R) 一 2— {4— (ベンジルォキシ) 一 3— [ (メチ ノレスルホニル) ァミノ] フエ二ル} 一 2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] プロピル } 一 1 H—ィンドール一 7—力ルボン酸
3— [ (2R) — 2— ( { (2R) — 2— {4一 (ベンジルォキシ) 一 3— [ (メ チルスルホニル) ァミノ] フエ二ル} ー2— [ (トリエチルシリル) 才キシ] ェチル } ァミノ) プロピル] 一 1 H—ィンドール一 7—カルボン酸メチル (40 Omg, 0 . 601 mm o 1 ) のメタノール溶液 (20ml) に、 水酸化力リウム (336mg , 6. 0 lmmo 1 ) の水溶液 (2 · Om l) を加え、 40 °Cで 9時間攪拌した。 0 °Cで反応液に 1 N—塩酸を加えて中性として、 pH^ (pH6. 8, 5. Om l ) を加えた。 逆相カラム (ォクタデシルシリル, 水/メタノール =95Z5から 40 /60) で精製し、 表題化合物 (296mg, 収率 92 %) を得た。
1 H-應 R (CD30D) δ: 1.31 (3Η, d, J=6.5Hz), 1.51 (2H, br), 1.71 (4H, brs), 3.03 (IH, dd, 7=9. 1, 14.2Hz) , 3.17 (1H, dd,ゾ =10.1, 12.5Hz), 3.25 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.70 (2H, br) , 4.95 ( 1H, dd, J=3.2, 10.1Hz), 7.15 (2H, ra), 7.27 (1H, s), 7.34 (3H, ra), 7.48 (IH, s) , 7.71 (IH, dd, J:2.2, 6.9Hz) .
実施例 100
N— {2—ヒ ドロキシ一 5— [ (1 R) 一 1—ヒ ドロキシ一 2— ( { (1 R) —1— メチルー 2— [ 7— (ピロリジン一 1ーィルカルボ-ル) 一 1 H一^ f ンドーノレ一 3一 ィル] ェチル } ァミノ) ェチル Ί フエ二ル} メタンスルホンァミド · トリフルォロ酢
3— { (2R) - 2- [ ( (2 R) - 2- {4一 (ベンジルォキシ) 一 3— [ (メ チノレスルホ -ル) ァミノ] フエエノレ} — 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミノ] プロピル } — 1 H—インドール一 7—力ルボン酸 (40. Omg, 0. 0744mmo l) のジ
メチルホルムアミ ド溶液 (1. 5ml) に、 トリェチルァミン (124 μ 1 , 1. 2 2mmo 1 ) 、 ピロリジン (62. 1 \ , 0. 744mmo 1 ) 、 1—ェチノレー 3 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド塩酸塩 (143mg, 0. 744 mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (10 lmg, 0. 744mmo 1 ) を加え、室温で 16時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、飽和食塩水を加えクロ口 ホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮して得 た残渣を分取薄層クロマトグラフィー (15%メタノール Zク口口ホルム) で精製し た。 得られた化合物をメタノール (2. Om l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 ( 50%we t, 2 Omg) を加え、 水素気流下 30分間攪拌し、 セライトで濾過し、 減圧濃縮した。 残渣のァセトニトリル溶液にトリフルォロ酢酸 (15m l) を加え、 逆相 H P L C分取(トリフルォロ酢酸 Z水/ァセトニトリル) で精製し、表題化合物
(25. Omg, 収率 55 %) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.29 (3H, d, J:ら.6Hz), 1.88 (2H, ra),2.01 (2H, ra), 2.93 (3H, s), 3.02 (IH , dd, J 9.0, 14.3Hz) , 3.20 (2H, m) , 3.27 (1H, m), 3.43 (2H, ra), 3.64 (3H, m) , 4.83 (1H, m), 6. 89 (IH, d, /=8.3Hz) , 7.1-7.2 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J 2.1Hz) , 7.71 (1H, dd, J=0 .9, 7.9Hz) .
実施例 101〜 104
実施例 100と同様の方法にて以下の実施例 101〜 1 27の化合物を合成した。 実施例 101
N— { 2—ヒ ドロキシー 5— [ (1 R) _ 1—ヒ ドロキシー 2— ( { ( 1 R) 一 1一 メチノレ _ 2— [7 - (ピペリジン一 1ーィルカノレボニノレ) 一 1 H—インドーノレ一 3— ィル] ェチル } ァミノ) ェチル] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド - トリフルォロ酢
1 H-NMR(CD3 OD) δ: 1.30 (3Η, d, J:ら.6Hz), 1.5-1.7 (6H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (IH, dd, =9. 0, 14.3Hz) , 3.20 (2H, ra), 3.27 (IH, m), 3.40 (2H, brs), 3.65 (IH, m), 3.70 (2H, brs), 4.83 (1 H, ra), 6.89 (1H, d, =8.3Hz) , 7.1—7.2 (3H, m) , 7.26 (IH, s) , 7.39 (IH, d, J二 2.1Hz) , 7.70 (IH , dd, J:2.2, 6.8Hz) .
実施例 102
N— {2—ヒ ドロキシ一 5— [ (1 R) 一 1ーヒ ドロキシー 2— ( { (1 R) 一 1一
メチル一 2— [ 7— (モルホリンー 4一^ ルカルボニル) 一 1 H—ィンドール一 3— ィル] ェチル } ァミノ) ェチル] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド - トリフルォロ酢 酸塩
1 H-NMR(CD30D) δ:1. 30 (3Η, d, J二ら. 6Hz), 2. 93 (3H, s) , 3. 02 (IH, dd, J=9. 0, 14. 3Hz), 3. 20 (2H, m) , 3. 27 (1H, m), 3. 65 (9H, m), 4. 83 (1H, m), 6. 89 (IH, d, J=ら. 9Hz), 7. 1-7. 2 (3H, m) , 7. 28 (1H, s) , 7. 39 (IH, d, 7=2. 1Hz), 7. 71 (IH, dd, J=l. 2, 7. 7Hz) .
実施例 1 0 3
N— ( 2—ヒ ドロキシー 5— { ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシ一 2— [ ( ( 1 R) — 1— メチル一2— { 7— [ ( 4ーメチルビペラジン一 1一^ fル) カルボニル] — 1 H—ィ ンドール一 3—^ 1^ル} ェチル) ァミノ] ェチル } フエエル) メタンスルホンアミ ド - 2トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 30 (3H, d, /=6. 5Hz) , 2. 93 (3H, s), 2. 93 (3H, s), 3. 02 (IH, dd, J=9. 1, 1 4. 3Hz), 3. 20 (2H, m), 3. 27 (IH, m) , 3. 45 (4H, m), 3. 65 (2H, ra) , 4. 83 (IH, m), 6. 89 (IH, d, =8 • 3Hz) , 7. 11 (IH, dd, 7=2. 2, 8. 4Hz) , 7. 18 (1H, t, J=7. 8Hz) , 7. 27 (1H, m), 7. 31 (IH, s) , 7. 37 (1H, d, J=2. 1Hz) , 7. 77 (1H, dd, J=l. 0, 8. 8Hz) .
実施例 1 0 4
3— { ( 2 R) 一 2— [ ( ( 2 R ) —2—ヒ ドロキシ一 2— { 4ーヒ ドロキシ一 3— [ (メチルスルホニル) ァミノ] フエ二ル} ェチル) ァミノ] プロピル } - N, N— ジメチル一 1 H—インドール一 7—カルボン酸ァミ ド ' トリフ ォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD3 0D) δ: 1. 30 (3H, d,ゾ =6. 6Hz) , 2. 92 (3H, s) , 3. 02 (4H, m), 3. 20 (5H, m), 3. 25 (IH , m) , 3. 40 (2H, brs) , 3. 65 (IH, m) , 4. 84 (IH, dd, J=4. 8, 8. 3Hz) , 6. 89 (IH, d, J=8. 3Hz), 7. 1— 7. 2 (3H, m), 7. 27 (1H, s) , 7. 38 (1H, d, J二 2. 1Hz), 7. 70 (IH, dd, J=l. 2, 7. 8Hz) .
参考例 5 6
N— ( 3 - { ( 1 R) 一 2—ョードー 1一 [ (トリェチルシリル) ォキシ] ェチル } フエ二ノレ) メタンスノレホンアミ ド
N— [ 3 - ( 2—ブロモアセチル) フエニル] メタンスルホンアミ ドを用いて、 参 考例 5、 参考例 6、 参考例 7と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:0. 54-0. 61 (6Η, m), 0. 91 (9H, t, J^l. 7Hz) , 3. 01 (3H, s), 3. 33 (2H, d, J=& . 1Hz), 4. 75 (1H, t, /=5. 8Hz), 7. 15-7. 18 (2H, m) , 7. 22—7. 23 (1H, m) , 7. 33 (IH, dd, J Ί. 9, 7
P 漏蘭 82
104
.9Hz) .
実施例 105
N, Λ—ジェチルー 3— { (2R) 一 2— [ ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2— { 3 一 [ (メチルスルホエル) ァミノ] フエエル } ェチル) ァミノ] プロピル } - 1 Η- インドール一 7—力ルポン酸ァミ ド
Ν- (3— { (1 R) 一 2—ョードー 1一 [ (トリエチノレシリノレ) ォキシ] ェチル } フエエル) メタンスルホンアミ ドおよび (R) — 3— (2—ァミノプロピル) ー1 Η—インドール一 7—力ルボン酸ジェチルァミドを用いて、参考例 8と同様の方法に て表題化合物を合成した。
1 Η -匪 R(CDC13 ) δ: 1.15 (3Η, d, J=6.1Hz) , 1.26 (6H, t, J=7.0Hz) , 2.59 (IH, dd, J=5.0, 11.8 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.82-2.87 (IH, m), 2.86 (3H, s) , 2.95-3.03 (1H, ra), 3.53 (4H, ra), 4 .45 (IH, dd,ゾ =5.0, 7.9Hz), 6.85 (IH, m) , 6.99 (IH, m), 7.03-7.07 (3H, m) , 7.14—7.19 (2H, m ),7.58 (1H, dd, J=0.6, 7.9Hz) , 9.00 (IH, brs) .
実施例 106
4— [ (1 R, 2 S) — 1—ヒ ドロキシ一 2— ( {2— [7— (ピロリジン一 1一^ f ルカルボニル) 一 1 H—インドールー 3—ィル] ェチル } ァミノ) プロピル] フエノ ール · トリフルォロ酢酸塩
3- {2- [ (1 S, 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2— ( 4—ヒ ドロキシフエ-ル)
—1— (メチル) ェチルァミノ] ェチル } 一 1H—インドー — 7—力ルボン酸を用 いて、 実施例 1 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 Η-麗 R (CD30D) δ: 1.08 (3H, d, 6.5Hz), 1.88 (2H, m) , 2.01 (2H, m), 3.22 (2H, ra) , 3.41 (3H
, m), 3.68 (2H, t, J=6.9Hz), 4.99 (1H, d, J=3.1Hz), 6.76 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.30 (2H, m) ,
7.72 (IH, dd, J=0.9, 7.9Hz).
実施例 10マ
3 - ( (2 R) —2— { [ (2 R) —2— (4—クロ口フエニル) 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] アミノ} プロピル) —N, 一ジェチルー 1H— ^ f ンドール一 7—カルボン 酸アミ ド
(R) —4一クロロスチレンォキシドを用いて、実施例 9と同様の方法にて表題化 合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.12 (3H, d, J二ら.2Hz), 1.27 (6H, t, J 7.1Hz), 2.61 (1H, dd,ゾ =9.2, 12.1 Hz), 2.83-2.87 (m, 3H), 3.00-3.05 (1H, m) , 3.55 (4H, q, =6. Hz), 4.51 (1H, dd,ゾ =3.6, 9. IH z), 7.04-7.10 (2H, rn) , 7.21—7.31 (5H, ra), 7.63 (1H, d, =7.9Hz) , 8.91 (1H, brs) .
参考例 57
N, AT—ジェチルー 2— (2—-トロフエニル) ァセトアミ ド
2—二トロフ -ニル酢酸を用いて、参考例 14と同様の方法にて表題化合物を合成 した。
1 H-丽 R (CDC13 ) δ: 1.14 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.30 (3H, t, J=l.2Hz) , 3.38-3.46 (4H, m) , 4.05 ( 2H, s), 7.34 (1H, dd, J=l.1, 7.6Hz) , 7.42-7.46 (1H, m) , 7.55-7.59 (1H, m), 8.09 (1H, dd, /= 1.3,8.2Hz).
参考例 58
N, V—ジェチル一 2— (IH—インドールー 7—ィル) ァセトアミ ド
N, N—ジェチ;レー 2— (2—ニトロフエ-ル) ァセトアミ ド (87. 2 g , 0. 369mo 1 ) をテトラヒドロフラン (1. 5 L) に溶解し、 一 70 °Cに冷却した。 臭化ビエルマグネシウム Zテトラヒドロフランの 1モル溶液 (1. 11 L, 1. 1 1 mo 1) を滴下した。 滴下終了後一 50°Cでさらに 5時間撹拌した。反応液を塩化ァ ンモニゥム水溶液へ注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (クロ口ホルム、へキサン Z酢酸ェチル =4/1) で精製して、表 題化合物 ( 4. 02 g, 収率 5 %) を得た。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1.05 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.13 (3H, t, J=7.2Hz), 3.33 (2H, q, J=7.1Hz), 3. 42 (2H, q, J=l.2Hz) , 3.94 (2H, s) , 6.52-6.53 (1H, m) , 6.96 (IH, d, J=7. OHz) , 7.04 (IH, dd, / =7.4, 7.6Hz) , 7.23-7.26 (2H, m) , 7.57 (1H, d, J=7.8Hz), 10.05 (IH, brs) .
参考例 59
2 - {3- [ (2R) —2—ァミノプロピル] — 1 H—インドールー 7—ィル } 一 N , V—ジェチルァセトアミ ド
N, AT—ジェチルー 2— (1H—インドールー 7—ィル) ァセトアミ ドを用いて、 参考例 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1.06 (3Η, t,ゾ =7.1Hz), 1.15 (3H, t, J=7.2Hz), 1.16 (3H, d, J二ら.3Hz), 2.
64 (1H, dd, /=8.2, 14. OHz), 2.87 (1H, dd, J=i.4, 14.2Hz), 3.24-3.29 (1H, ra) , 3.34 (2H, q, J =7.1Hz) , 3.43 (2H, q, J=7.1Hz), 3.92 (2H, s) , 6.97 (1H, d, ]=■!.2Hz) , 7.04 (1H, dd, J=l.1, 7 .8Hz) , 7.07 (IH, d, J=2.3Hz), 7.53 (1H, d, J=l.9Hz) , 9.88 (lHbrs) .
実施例 108
2— [3— ( (2 R) — 2— { [ (2R) — 2— (3—クロロフヱニル) 一 2—ヒ ド 口キシェチル] アミノ } プロピル) ― 1 H—ィンドール一 7—ィル] —N, 一ジェ チルァセトアミ ド
2— {3- [ (2R) —2—ァミノプロピル] 一 1 H—インドールー 7—ィル } ― N, —ジェチノレアセトアミ ド (1. 0 g , 3. 48mmo 1 ) のジメチルスルホキ シド (5 mL) 溶液に V—トリメチルシリルァセトアミ ド (0. 50 g, 3. 83m mo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に (R) — ( + ) — 3—クロロスチ レンォキシド (0. 89mL, 6. 96mmo 1 ) をカロえ、 1 10。Cで 2時間攪拌し た。 冷却後、 2規定塩酸 (5mL) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 飽和重曹水 および飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (飽和アンモニアク 口口ホルム溶液) で精製し、 表題化合物 ( 0. 90 g , 収率 59 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.06 (3H, t, =7.1Hz), 1.12 (3H, d, J二ら.2Hz), 1.14 (3H, t,ゾ =7.2Hz) , 2. 62 (1H, dd, J=9.2, 12.1Hz), 2.82-2.90 (3H, ra), 3.01-3.06 (IH, m), 3.34 (2H, q,ゾ =7.1Hz) , 3 .43 (2H, q, 7=7.2Hz), 3.92 (2H, s), 4.50 (IH, dd, J: 6, 9.1Hz) , 6.97 (1H, d, J=l . OHz), 7.0 3-7.07 (2H, m) , 7.16-7.25 (3H, m) , 7.33—7.34 (IH, m), 7.51 (IH, d, J=T.9Hz), 9.90 (1H, brs ).
参考例 60
(1 R) —2— (7- (ベンジルォキシ) _ 1 H—インドール一 3—ィル) 一 1ーメ チノレエチ/レアミン
参考例 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.16 (3H, d, =6.3Hz), 2.64 (ΙΗ' dd, /=14.1, 8.2Hz), 2.86 (IH, d, ニ 14. 1, .9Hz) , 3.24-3.32 (IH, m) , 6.73 (IH, d, J=7.7Hz), 7.01-7.04 (2H, m) , 7.24 (IH, d, /=8Hz ), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 8.30 (1H, s) .
参考例 61
(2 R) —N— ( (1 R) - 2- (7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール— 3 —ィル) 一 1ーメチルェチル) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルァセトァ ミ ド、
(1 R) 一 2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1H—インドールー 3—^ fル) ー 1ー メチルェチルァミン (5. 0 g, 1 7. 8 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (1 00 mL) 溶液に氷冷撹拌下、 (R) —2—ヒドロキシー 2— (3—ピリジル) 酢酸 ·硫 酸塩 (4. 68 g, 1 1. 6mmo l) 、 トリェチルァミン ( 3. 22mL, 23. 1 mm o 1 ) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィミ ド - 塩酸塩 (4. 78 g, 24. 9mmo 1 ) 、 および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾー ル (3. 36 g, 24. 9mm0 1 ) を順次カロえ、 室温にて 2時間半、 攪拌した。 反 応混合物を飽和重曹水と水との 1 : 1混合液 (1 O OmL) にて希釈後、 酢酸ェチル (2 x 1 0 OmL) にて抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水と水との 1: 1混合 液 (10 OmL) にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、濾液を減圧濃縮 した。得られた淡褐色固体をクロ口ホルム 8 OmLに分散し、不溶の白色固体を濾取 、 4 OmLのクロ口ホルムにて洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物 (6. 3 8 g, 収率 86 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.20 (3H, d,ゾ =6.6Hz), 2.85 (1H, dd, /=14.6, 5.5Hz), 2.91 (1H, dd, =14 .6, 6.1Hz) , 4.32-4.39 (1H, m), 4.96 (1H, s), 5.20 (2H, s) , 5.97 (1H, d, J 8.2Hz) , 6.72 (1H, d, 7.8Hz), 6.73 (1H, s), 7.00 (1H, dd, =8.0, 7.8Hz) , 7.13 (1H, d, J 8.0Hz) , 7.20 (1H, d, J= 7.9, 4.8Hz) , 7.38-7.44 (3H, m) , 7.48-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, ddd, =7.9, 2.2, 1.6Hz) , 8.3 4(1H, brs), 8.53 (1H, dd, J=A.8, 1.6Hz), 8.57 (1H, d, J=2.2Hz) .
参考例 6 2
(1 R) 一 2— ( ( (1 R) 一 2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール一 3—ィル) 一 1ーメチルェチル) ァミノ) 一 1—ピリジン一 3—ィルエタノール (2 R) —N— ( (1 R) 一 2— (7— (ベンジルォキシ) 一 1H—インドール一
3—ィル) 一 1ーメチルェチル) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルァセト アミ ド (28 3mg, 0. 6 8 1 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (1 5mL) 溶液 に、 2 Mボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液 (2. 04mL, 4 . 09mmo 1 ) を加えて、 3時間加熱還流した。反応液に 1 0%塩化水素メタノー
7382
1 08
ル溶液 (30mL) を加えて 30分攪拌し、溶媒を留去した。 残渣に飽和重曹水とク ロロホルムを加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥 した。溶媒を留去することにより得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー (飽和ァンモニァクロ口ホルム溶液一メタノール = 100 : 1) で分離精製し て表題化合物 (1 84. 8 m g, 収率 68 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.13 (3Η, d, /=6.2Hz), 2.65 (IH, dd, /=12.1, 9.2Hz) , 2.77-2.88 (3H, m) , 3.01-3.08 (IH, m), 4.54 (IH, dd, J=9.2, 3.6Hz) , 5.19 (2H, s) , 6.72 (IH, d, J=7.7Hz) , 6.97 (1H, d, J=2.1Hz), 7.02 (IH, t, J=7.8Hz) , 7.20-7.22 (2H, m), 7.33-7.41 (3H, m) , 7.46-7.48 (2H, m) , 7.63-7.66 (1H, m) , 8.45—8.50 (3H, m) .
参考例 6 3
(1 R) —2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール一 3—ィル) 一 1—メ チルェチル ( (2R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—^ ルェチル) カルバミ ン酸 t e r t一プチノレ
(1 R) — 2— ( ( (1 R) 一 2— (7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール — 3—ィル) 一 1—メチルェチル) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール ( 1 8 2mg, 0. 45 3 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溶 ί夜に、 二炭酸 ジ一 t e r t一ブチル(148mg, 0. 6 77 mm o 1 ) を加えて室温で 1曰攪拌 した。反応液を濃縮せずそのままシリカゲル力ラムクロマトグラフィー( 一へキサ ン→ 一へキサン一酢酸ェチル =→ 2: ι→1 ; 1→1 : 2) で分離精製して表題化 合物 (205. 4 m g , 収率 9 1 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :1.27 (3Η, d, 6.9Hz) , 1.29 (9Η, s) , 2.79-2.85 (2Η, m), 3.10 (IH, m), 3. 59-3.65 (1Η, m), 4.26-4.31 (IH, m), 4.69 (IH, m) , 5.20 (2H, s) , 5.55 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J: 7.6Hz) , 6.88 (IH, brs) , 7.02 (IH, dd, J=8.0, 7.5Hz), 7.20 (IH, d, J=T.5Hz) , 7.26-7.32 (IH , m) , 7.32-7.41 (3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.74 (1H, m), 8.27 (IH, s) , 8.51-8.53 (3H, m) . 参考例 64
( 1 R) - 2- (7- (ベンジノレオキシ) 一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ) 一 1ーメ チルェチル ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3一ィル一 2- ( (トリェチルシリル) ォキ シ) ェチル) 力ルバミン酸 t e r t一ブチル
窒素気流下, (1 R) - 2- (7- (ベンジルォキシ) ― 1 H—インドールー 3—
ィル) 一 1ーメチノレエチノレ ( (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3一ィルェ チノレ) カノレバミン酸 t e r t一ブチル (8. 05 g, 16. 1 mm o 1 ) (ON, N— ジメチルホルムアミド (60mL) 溶液に、 イミダゾール (4. 37 g, 64. 2 m mo 1 ) と塩化トリェチルシラン (5. 44m L, 32. lmmo l) を加えて、 室 温で 3時間攪拌した。 反応液を水にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( —へキサン一酢酸ェチル = 5 : 1→3 : 1) で分離精製して表題化合物 (7. 94 g, 収率 80%) を得た。
IR(ATR/FT- IR, cm"1) :1682, 1578, 1500, 1454, 1404, 1365, 1330, 1257, 1238, 1164, 1083, 1 025, 1003.
参考例 65
(1 R) — 2— (7—ヒドロキシー 1H—インドールー 3—ィル) 一 1—メチルェチ ル ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3—ィルー 2一 ( (トリエチノレシリノレ) 才キシ) ェチ ノレ) カルバミン酸 t e r t一プチル
(1R) — 2— (7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール一 3—ィル) 一 1一 メチルェチル ( (2R) 一 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリェチルシリノレ) ォ キシ) ェチノレ) カノレバミン酸 t e r t一プチノレ (2.5 g, 4. 06 mm o 1 ) のメ タノール (50mL) 溶液に、 リン酸標準緩衝液 (pH6. 86, 2. 5mL) と 1 0%パラジウム炭素 (50%we t, 2. 5 g) を加えて、 水素気流下室温で 1. 5 時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢 酸ェチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン一酢酸ェチル = 3 : 1→3 : 2) で分離精製して表題化合物 (1. 84 g , 収率 87 %) を得た。
IR(ATR/FT-IR, cm— :3336, 1681, 1577, 1454, 1430, 1407, 1365, 1331, 1238, 1164, 1083, 1 003.
実施例 109
2— ( (3— ( (2R) 一 2— ( ( (2R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチノレ) ァミノ) プロピノレ) 一 1H—インドール一 7—ィル) ォキシ) プロパン
0
(1 R) 一 2— (7—ヒドロキシー 1 H—インドーノレ一 3—ィル) 一 1ーメチノレエ チル ( (2 R) 一 2—ピリジン— 3—ィルー 2— ( (トリエチノレシリル) 才キシ) ェ チノレ) カノレバミン酸 t e r t一プチノレ (1 0 Omg, 0. 1 90 mm o 1 ) のァセト ン (1 OmL) 溶液に、 α—ブロモプロパン酸ェチル (5 1. 6 m g , 0. 28 5m mo 1 ) 、 炭酸力リウム (3 1. 5mg, 0. 228 mm o 1 ) 、 ョゥ化カリゥム ( 5mg) を加え、 1 6時間加熱還流した。 反応液を放冷後濾過、 濃縮し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー( —へキサン Z酢酸ェチル = 1 OZlから lZl) で精 製し、 2- ( (3— ( (2 R) ― ( ( t e r tーブトキシカルボニル) ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3—イノレー 2— ( (トリェチノレ) ォキシ) ェチル) ァミノ) プロピル ) - 1 H一^ fンドール一 7—ィル) ォキシ) プロパン酸ェチル (8 1. 3mg, 収率 68 %) を得た。
さらに、 2— ( (3— ( (2 R) - ( ( ί e r ί—プトキシカルボ-ル) ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3—^ Τルー 2— ( (トリエチル) ォキシ) ェチル) ァミノ) プロピ ル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) ォキシ) プロパン酸ェチノレ (8 1. 3mg, 0 . 1 3 Ommo 1 ) のエタノール(1. OmL) 溶液に、 4規定塩酸//ジォキサン溶 液 (1. OmL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 水 (1. OmL) を加えさらに 1 時間攪拌した後、 減圧濃縮し、 残渣をエタノール (1. 25mL) と水 (0. 2 5m L) の混合液に溶解し、 KOH (7 2. 8mg, 1. 3 Ommo 1 ) を加えた。 室温 で一晩攪拌後、 1 N—塩酸と; pH緩衝液 (pH6. 8) 用レヽ、 中性に調節した。 エタ ノールを減圧留去し、 0. 1 %トリフルォ口酢酸水溶液 (2. OmL) を加えた溶液 を逆層カラム (商品名: コスモシール 75 C 1 8—〇PN (ナカライテスタ) , 0. 1 %トリフノレオ口酢酸水溶液/メタノ一ル= 100Z0から 50ノ 50) で精製し、 表題化合物 (80. lmg, 収率 1 00 %) を得た。
1 H-NMR(CD30D) 8: 1.31andl.32 (total3H, d, J=6.5Hz), 1.66 (3H, d, J=6.6Hz) , 3.03 (IH, m ),3.31 (2H, m), 3.40 (IH, m), 3.65 (IH, ra) , 3.70 (2H, br) , 4.96 (IH, m) , 5.26 (IH, m),6.56(1 H, d, J二 7.7Hz), 6.94 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.17 (IH, s), 7.21 (1H, dd, J=l.4, 8.0Hz), 8.01 (1H, dd, J=5.7, 8.0Hz) , 8.53 (IH, d, =8.1Hz) , 8.78 (IH, d, 5.2H), 8.88 (IH, m) .
N, V—ジェチル一 2— ( (3— ( (2R) - 2- ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3一イノレエチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7一^ fル ) ォキシ) プロパン酸アミド · 2トリフルォロ酢酸塩
2— ( (3— ( (2R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3 —ィルェチノレ) ァミノ) プロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) ォキシ) プロパ ン酸 (1 8. 8 m g , 0. ◦ 49 Omnio 1 ) の TV, V—ジメチノレホ /レムアミ ド ( 1 . 5mL) 溶液に、 トリェチルァミン (1 70 μ L, 1. 22mmo 1 ) 、 ジェチル ァミン (50. 7 L, 0. 49 Ommo \ ) 、 Ν, Λ—ビス (2—ォキソ一 3—ォ キサゾリジ-ル) 一ホスフィン酸クロリ ド (1 25mg, 0. 4 9 Ommo 1 ) をカロ え、 0。Cで 2時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、飽和食塩水を加えク口口ホルムで 抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮して得た残渣を ァセトニトリル (2. OmL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (30 1 ) を加え、 逆 相 H P L C分取 (ォクタデシルシリル, トリフルォ口酢酸/水 Zァセトニトリル) で 精製し、 表題化合物 (10. 2mg, 収率 3 1%) を得た。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.11 (3H, t, J 7. OHz) , 1.17 (3H, m) , 1.32 (3H, m), 1.60 (3H, m) , 3.03 (1H ,m),3.29 (2H, m), 3.36 (2H, m) , 3.39 (1H, m) , 3.53 (2H, q, J=Q.4Hz), 3.67 (1H, ra), 5.19 (1H, m), 5.30 (1H, m) , 6.59 (1H, dd, J=2.6, 7.7Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz) , 7.18 (1H, s), 7. 22 (1H, dd, J l.4, 7.9Hz), 7.91 (1H, dd, J=5.6, 8. OHz) , 8.41 (1H, d, J=%.1Hz), 8.74 (1H, d, J=5. lHz),8.78 (1H, m).
実施例 1 1 1
2- ( (3 - ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) - 1 H一^ f ンドール一 7—ィル) ォキシ) 一 N, N ージメチルプロパン酸アミ ド ' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ:1.32 (3Η, m), 1.60 (3H, ra), 2.97 (3H, s) , 3.03 (1Η, m) , 3.19 (3Η, s), 3.27 (2Η, m), 3.35 (1H, m) , 3.69 (1H, m), 3.52 (1H, ra) , 5.38 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J 2.5, 7.7Hz), 6.94 (1H, dd,ゾ =7.8, 7.8Hz), 7.18 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=2.5, 8. OHz), 7.98 (1H, m) , 8.48 ( 1H, m), 8.78 (2H, m) .
P T /舅/画
112
( 1 R) -2- ( ( (1 R) 一 1ーメチル一 2— (7 - (1ーメチルー 2—ォキソ一 2—ピペリジン一 1—ィルエトキシ) 一1H—インドール一 3—ィル) ェチル) アミ ノ) 一 1—ピリジン一 3—ィルエタノール■ 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31andl.32 (total3H, d, J=6.5Hz), 1.50 (4H, m) , 1.60 (3H, d, J=ら.6Hz ),1.65 (2H, m) , 3.03 (IH, m), 3.31 (2H, m) , 3.38 (1H, m), 3.56 (2H, t, =5.3Hz) , 3.65 (2H, m) , 3.70 (IH, ra) , 5.23 (IH, m), 5.36 (IH, ra), 6.57 (IH, dd, J=2.6, 7.7Hz), 6.95 (1H, t, J=7.8Hz ),7.18 (IH, s) , 7.22 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 8.01 (IH, dd, J=5.7, 8.0Hz) , 8.53 (1H, d,ゾ =8. 2Hz), 8.80(2H,m).
実施例 1 1 3
(1R) -2- ( ( (1R) — 1一メチル一2— (7— (1—メチルー 2—モノレホリ ン— 4ーィルー 2—ォキソエトキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル) アミ ノ) 一 1 _ピリジン一 3—ィルエタノール' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31andl.32 (total 3H, d, J二ら.5Hz), 1.62 (3H, d, J=6.6Hz), 3.03 (IH, ra), 3.31 (IH, m) , 3.40 (2H, m) , 3.58 (6H, m) , 3.70 (3H, ra) , 5.25 (IH, m) , 5.34 (1H, m), 6.60 (1 H, dd, f=l.7, 7.7Hz) , 6.96 (IH, t, J=l.9Hz), 7.19 (IH, s) , 7.23 (1H, dd, =0.9, 7.9Hz), 8.0 1 (IH, dd, J=5.7, 8.0Hz), 8.55 (1H, d, J=8.1Hz), 8.80 (IH, d, J=5.3Hz), 8.86 (1H, m) .
実施例 114
2- ( (3— ( (2R) — 2— ( ( (2R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドール一 7—ィル) ォキシ) 一 2—メ チルプロパン酸
実施例 109と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CD30D) δ: 1.32 (3Η, d, J=6.5Hz), 1.63 (6H, s) , 3.00 (1H, dd, J二 9.1, 14.2Hz), 3.31 (2H, m), 3.41 (1H, dd, /二 4.3, 12.8Hz) , 3.65 (IH, m) , 5.25 (IH, dd, J 3.0, 9.7Hz), 6.63 (1H, d, J^l.7Hz) , 6.92 (1H, t, J=7.9Hz), 7.17 (IH, s) , 7.26 (1H, d, J=7.9Hz) , 8.01 (1H, dd, J=5. 7, 8.1Hz) , 8.53 (IH, d, J=S.1Hz) , 8.80 (1H, d, J:5.4Hz), 8.89 (1H, brs) .
実施例 11 5
2— ( (3— ( (2R) -2- ( ( (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—
ィルェチル) ァミノ) プロピル) - 1 H—インドールー 7一ィル) 才キシ) — N, N , 2—トリメチルプロパン酸ァミド ' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1. 32 (3Η, d, J=ら. 5Hz) , 1. 68 (6H, s) , 2. 95 (3H, s) , 2. 99 (IH, dd, =9. 4, 1 4. 2Hz) , 3. 21 (3H, s), 3. 25—3. 35 (2H, m) , 3. 38 (IH, dd, J=3. 4, 12. 8Hz), 3. 65—3. 69 (IH, m) , 5. 15 (IH, dd, /=3. 2, 10. OHz) , 6. 43 (1H, d, J=7. 6Hz), 6. 89 (IH, t, J=7. 9Hz), 7. 17 (IH, s) , 7 . 23 (1H, d, J=7. 7Hz), 7. 78 (IH, dd, J=5. 3, 8. 1Hz), 8. 28 (IH, d, ^8. OHz) , 8. 68 (1H, dd,ゾ =1 . 3, 5. 3Hz), 8. 77 (IH, d, J=l. 8Hz) .
実施例 1 1 6
N, N—ジェチ /レー 2— ( ( 3 - ( ( 2 R) — 2— ( ( ( 2 R) —2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) ― 1 H—ィンド一ルー 7—ィル ) ォキシ) 一 2—メチルプロパン酸アミ ド ' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
NMR (CDC13 ) δ :0. 88 (3H,t, =7. 1Hz) , 1. 11-1. 15 (6H, ra) , 1. 7l (6H, s) , 2. 65 (IH, dd, /= 9. 3, 12. 2Hz) , 2. 80-2. 83 (2H, m), 2. 92 (1H, dd, J=3. 6, 12. 2Hz) , 3. 04-3. 09 (IH, m) , 3. 39 (2 H, q, /=7. OHz) , 3. 69 (2H, d, J=l . IHz) , 4. 54 (IH, dd, J= . 6, 9. 2Hz), 6. 59 (1H, d, J=l . 7Hz), 6. 92 (1H, t, /=7. 9Hz), 7. 01 (IH, d, J:2. 2Hz) , 7. 19 (III, d, =8. 0Hz), 7. 22-7. 24 (1H, ra) , 7. 65-7. 68 (1H, m) , 8. 24 (IH, brs) , 8. 50 (1H, dd, J=l. 6, 4. 8Hz), 8. 54 (IH, d, J≡2. 1Hz) .
実施例 1 1 7
( 1 R ) 一 2— ( ( ( 1 R ) 一 2— ( 7 - ( 1, 1一ジメチルー 2—ォキソ一 2—ピ ペリジン一 1一^ ルエトキシ) - 1 H—ィンドール一 3一ィル) 一 1一メチルェチル ) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1と同様の方法にて表題ィ匕合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 10 (2H, brs) , 1. 30 (3H, d, J=6. 5Hz), 1. 47 (4H, brs), 1. 69 (6H, s), 2. 9 7 (1H, dd, J=9. 6, 14. 1Hz) , 3. 31 (2H, ra) , 3. 45 (IH, dd, J=3. 1, 12. 7Hz), 3. 56 (2H, brs) , 3. 65 (IH, m), 3. 84 (2H, brs) , 5. 26 (1H, d, J=3. 0, 9. 9Hz), 6. 50 (IH, d, J=7. 7Hz), 6. 88 (IH, t,ゾ =7 . 9Hz) , 7. 17 (IH, s) , 7. 24 (1H, d, J=14. 3Hz), 8. 01 (IH, m), 8. 56 (1H, d, 12. 9Hz), 8. 80 (2H , d, J 5. 3Hz) , 8. 9l (lH, s) .
実施例 1 1 8
PC蘭應 82
1 14
(1 R) — 2— ( ( ( 1 R) 一 2— (7 - (1, 1—ジメチルー 2—モルホリン一 4 ーィルー 2—ォキソエトキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) 一1一メチルェチル ) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.30 (3Η, d, /=6.5Hz),1.71 (6H, s), 3.00 (IH, dd, J=ら.7, 16.4Hz) ,3.31 (2H, m) , 3.45 (IH, dd, J=A.6, 12.8Hz) , 3.50 (2H, brs), 3.60 (2H, brs), 3.67 (IH, m), 3.89 (2 H, brs), 5.26 (IH, dd, J=3.0, 10. OHz) , 6.53 (1H, d, J 7.7Hz), 6.92 (IH, t, J=l.9Hz) , 7.18 ( IH, s) , 7.25 (IH, d, J=7.9Hz) , 8.00 (IH, dd, J=5.6, 8.1Hz), 8.56 (IH, d, J=%.1Hz), 8.80 (IH , d, =5.3Hz),8.91(1H, s).
実施例 119
(1 R) —2— ( ( (1 R) 一 1ーメチルー 2 _ (7- ( ( (1 R) 一 1ーメチルー 2一モノレホリン一 4—ィルー 2—ォキソェチノレ)ォキシ) 一 1 H—インドーノレ一 3一 ィノレ) ェチノレ) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
( 1 R) 一 2— (7—ヒドロキシー 1 H—インドールー 3—ィル) 一1ーメチルェ チル ( (2R) — 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチルシリル) 才キシ) ェ チノレ) カノレバミン酸 t e r t一プチ/レ (30 Omg, 0. 570 mm o 1 ) (ON, N ージメチルホルムアミ ド (1. OmL) 溶液に、 炭酸カリウム (98. 5mg, 0. 714mmo 1 ) 、 (I S) - 1ーメチルー 2—モルホリンー 4—ィルー 2—ォキソ ェチル 4一メチルベンセンスルホン酸エステル(特開 2000— 273085号公 報) (196mg, 0. 627 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 1時間攪拌した。 反応液 に炭酸カリウム (45mg) 、 (1 S) —1ーメチルー 2—モルホリン一 4一ィル一 2ーォキソェチノレ 4—メチルベンセンスルホン酸エステル(12 Omg) を追加し 、 60°Cで 10時間攪拌した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル (5 OmL) を加え濾過 し、水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮してた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム Zメタノール =100ノ1から 20/1) で精製し、 (1 R) - 1ーメチノレー 2— (7- ( ( (1 R) 一 1一メチル — 2—モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチル) ォキシ) 一 1H—インドールー 3 ーィノレ) ェチル ( (2R) —2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチルシリル) ォキシ) ェチル) カルノ ミン酸 t β r t一ブチル(209mg, 収率 55%) を得た
PC翻細 82
さらに、 (1 R) — 1—メチルー 2— (7- ( ( (1 R) 一 1ーメチルー 2—モル ホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチル) ォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェ チル ( (2R) — 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチノレシリノレ) ォキシ) ェ チノレ) カノレバミン酸 t e r tーブチ 7レ (1 90 mg, 0. 28 5 mm o 1 ) のエタノ ール溶液 (2. OmL) に、 4規定塩酸 Zジォキサン (2. OmL, 8. Ommo 1 ) を加え、室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、飽和食塩水を加えクロ口 ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(飽和アンモニアクロ口ホルム溶液 Zメタノール = 1 00 ノ 1から 1 00Z4) で精製し、 表題化合物 (1 0 7mg, 収率 8 3%) を得た。 1 H-NMR(CDC13 ) δ:1.14 (3Η, d, J=ら.2Hz) , 1.65 (3H, d, J:ら.6Hz) , 2.66 (1H, dd, J=9.3, 12.2 Hz) , 2.83 (2H, ra), 2.89 (1H, dd, J=3.6, 12.3Hz) , 3.05 (1H, ra) , 3.50 (2H, ra), 3.60 (6H, m) , 4. 54 (1H, dd, J=3.4, 9.3Hz), 5.14 (1H, q,ゾ =6.7Hz) , 6.62 (1H, d, J=7.7Hz), 6.99 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.02 (1H, m), 7.24 (1H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.66 (1H, dt, J=l.7, 7.9Hz) ,8.49 (1H, dd, J=l .6, 4.8Hz) , 8.52 (1H, d, J=2.2Hz), 8.70 (1H, brs) .
実施例 1 20
(2 R) 一 2— ( (3 - ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドールー 7—ィル) ォキシ ) プロパン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
(1 R) — 2— ( ( (1 R) — 1ーメチルー 2— (7— ( (1 R) 一 1ーメチルー
2—モルホリンー 4ーィル _ 2—ォキソエトキシ) ― 1 H—ィンドール一 3—ィル) ェチノレ) ァミノ) 一 1—ピリジン一 3一^ fルエタノーノレ (9 6. 3mg, 0. 2 1 3 mmo 1 ) のメタノール (8 50 L) 溶液に、 テトラヒドロフラン (8 50 x L) 、 2規定水酸化リチウム (8 50 / L) を加え、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 0°Cで反 応液に 1規定塩酸を加えて中性として、 pH標準液 (pH6. 8, 2. OmL) を加 えた。 減圧濃縮し、 ォクタデシ ンリル (ODS) カラムクロマトグラフィー (C o smo s i 1 , 0 · 1 %トリフルォロ酢酸水溶液 メタノ一ル= 1 00/1から 70 /30) で精製し、 表題化合物 (9 9. 7mg, 収率 77%) を得た。
應 R(CD30D) δ :1.33(3H, d, J=6.5Hz), 1.67 (3H, d, 6Hz), 3.01 (1H, dd, J=8.8, 14.3
PC蘭細 82
1 1 6
Hz) , 3.30 (2H, ra), 3.40 (1H, dd, J=3.3, 12.8Hz) , 3.70 (1H, m) , 4.99 (IH, m), 5.23 (IH, dd, /= 3.1, 9.6Hz) , 6.57 (1H, d, J=7.7Hz), 6.95 (IH, t, =7.9Hz) , 7.18 (IH, s) , 7.21 (IH, d, J=7.7 Hz) , 8.01 (IH, dd,ゾ =5.7, 8. OHz), 8.51 (IH, ra) , 8.78 (IH, d, J=5.2Hz), 8.87 (1H, ra) .
実施例 1 2 1
(2 R) 一 2— ( (3— ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドールー 7—ィル) ォキシ ) —N, V—ジメチルプロパン酸アミド■ 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.33 (3H, d, J二ら.5Hz), 1.60 (3H, d, J=6.6Hz), 2.97 (3H, s), 3.02 (IH, dd , /=8.7, 14.3Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.35 (IH, dd,ゾ =3.4, 12.8Hz), 3.68 (1H, m), 5. 16 (IH, dd, =3.2, 9.7Hz) , 5.36 (IH, q,ゾ =6.6Hz) , 6.53 (IH, d, J=T .7Hz), 6.94 (IH, t, J=7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.21 (IH, d, J=l.7Hz), 7.91 (1H, m) , 8.51 (1H, m) , 8.75 (2H, brs) .
実施例 1 22 '
(1 R) 一 2— ( ( (1 R) 一 1—メチノレー 2— (7— ( ( (1 R) 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 2—ピペリジン一 1ーィルェチノレ) 才キシ) 一 1 H—インドールー 3 - ィル) ェチル) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール · 2 トリフルォロ酢酸 塩
実施例 1 1 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 1.5-1.7 (6H, ra) , 1.61 (3H, d, J=ら.6Hz), 3.00 (IH , dd, /=8.9, 14.3Hz) , 3.30 (2H, ra) , 3.39 (IH, dd, J=Z.3, 12.8Hz), 3.56 (2H, t, J^5.5Hz), 3. 66 (3H, ra), 5.23 (1H, dd, J=2>.0, 9.6Hz), 5.35 (IH, q, J=6.6Hz) , 6.56 (IH, d, J=l.7Hz), 6.95 (IH, t, J=7.9Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.21 (1H, d, J二 Ί.8Hz), 8.04 (IH, dd, =5.7, 8.1Hz) , 8.57 (1 H,m),8.81(2H,ra).
参考例 66
(1 R)— 1—メチル一 2—モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチル 4一メチル ベンゼンスノレホン酸エステノレ
窒素雰囲気下、 D— (+) —乳酸メチル (20. 8 g, 20 Ommo 1 ) とモルホ リン (1 9. lmL, 22 Ommo 1 ) に氷冷攪拌下で 60%水素化ナトリウム (8 0 Omg, 20. 0 mm o〗) を少しずつ加えた後 50でで 3時間加熱攪拌した。室
温冷却後トルエンで共沸させて過剰のモルホリンを除去し、減圧乾燥し乳酸モルホリ ンアミド (32. 1 g) を得た。
続いて窒素雰囲気下、 60 %水素化ナトリウム (8. 41 g, 210 mm o 1 ) の テトラヒドロフラン (120mL) 懸濁液に、水冷攪拌下先程の乳酸モルホリンアミ ド (32. 1 g) のテトラヒドロフラン (15 OmL) 溶液を滴下後 50°Cで 30分 カロ熱攪拌した。 氷冷後、塩化 P—トルエンスルホニル (45. 8 g, 234mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (180mL) 溶液を滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 1 N 塩酸水を加えた後酢酸ェチルで分配抽出し、有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。 油状の残渣にジェチ ルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し て表題化合物 (36. l g, 収率 58%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 7.81 (2Η, d, J=8. OHz) , 7.35 (2H, d, J=8.0Hz) , 5.27 (1H, q, J=ら.8Hz), 3. 64-3.46 (8H, ra) , 2.46 (3H, s), 1.47 (3H, d, =6.8Hz) .
実施例 123
(1 R) 一 2— ( ( (1 R) —1ーメチルー 2_ (7— ( ( (I S) — 1—メチルー 2—モルホリン一 4ーィ 7レー 2—ォキソェチノレ)ォキシ) 一 1H—インドーノレ一 3— ィル) ェチル) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール
実施例 1 19と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -蘭 R(CDC13 ) δ: 1.15 (3Η, d, J=6.2Hz) , 1.66 (3H, d, J≡ら.7Hz) , 2.67 (1H, dd, J=9.4, 12.2 Hz) , 2.83 (2H, m),2.91 (1H, dd, J=3.6, 12.2Hz) , 3.07 (1H, m) , 3.50 (2H, m) , 3.61 (6H, m) , 4. 59 (1H, dd, /=3.5, 9.3Hz), 5.13 (1H, q, J≡6.7Hz), 6.63 (1H, d, 7=7.7Hz), 7.00 (1H, t, =7.8 Hz) , 7.03 (1H, m) , 7.23 (1H, m) , 7.25 (1H, ra), 7.66 (1H, dt, J=l.7, 7.9Hz) , 8.49 (1H, dd, =1 .7, 4.8Hz) , 8.53 (1H, d, J=2.1Hz) , 8.60 (1H, brs) .
実施例 124
(2 S) 一 2— ( (3— ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒドロキシ— 2—ピリ ジン一 3—^ fノレェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドールー 7 fル) ォキシ ) プロパン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 120と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-删 R(CD30D) δ: 1.32 (3H, d, /=6.5Hz), 1.67 (3H, d, J二ら.8Hz), 3.00 (1H, dd, J=9.0, 14.2
PC翻剥 82
118
Hz) , 3.30 (2H, m) , 3.40 (IH, dd, J=3.2, 12.6Hz), 3.67 (IH, ra) , 4.97 (IH, q, J=6.8Hz) , 5.23 ( 1H, dd, /=3.0, 10.5Hz) , 6.57 (IH, d, J=7.7Hz) , 6.95 (IH, t, J l.9Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.22 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.98 (IH, dd, J=5.7, 8. OHz) , 8.47 (1H, m) , 8.78 (1H, d, =5.2Hz), 8.86 (IH, m).
実施例 125
(2 S) 一 2— ( (3— ( (2R) — 2— ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドールー 7—ィル) ォキシ ) プロパン酸ェチル
(2 S) 一 2— ( (3— ( (2 R) — 2— ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピ リジン一 3一^ {ルェチル) ァミノ) プロピル) - 1 H一^ fンドール一 7—ィル) ォキ シ) プロノヽ0ン酸 (6. 72 g, 17. 53mmo 1 ) のエタノーノレ (1 35mL) 懸 濁液に、 4規定塩化水素ジォキサン溶液(55mL) を加えて室温で 2時間攪拌した 。反応液の溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水とクロ口ホルムを加えて分配抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して 得られる粗生成物に酢酸ェチル (5 OmL) とジイソプロピルエーテル ( 5 OmL) を加え、生成物を晶析し濾取した。濾物をジイソプロピルエーテルで洗浄し, 乾燥す ることにより表題化合物 (6. 26 g, 収率 87%) を得た。
実施例 126
(2 S) -6- ( (2R) 一 2— ( ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3 一ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 2—メチノレ [1, 4] ォキサジノ [2, 3, 4 一 h i ] インドール一 3 ( 2 H) —オン
(2 S) — 2— ( (3— ( (2 R) —2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピ リジン一 3 fルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドール— 7—ィル) ォキ シ) プロパン酸ェチル■ 2塩酸塩 (205mg, 0. 423mmo 1) のァセトニト リル (8. 7m 1 ) 溶液に炭酸カリウム (294mg, 2. 13mmo l) を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応後、室温まで冷却し、反応液をろ過した。 ろ液の溶媒 を減圧留去し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロ口ホルム Zメタノ 一ノレ =10/1) で精製することにより、 表題化合物 (13 lmg, 収率 85%) を 得た。
PC漏蘭 82
1 19
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.16 (3H, d, J二ら.3Hz) , 1.74 (3H, d, J=Q.9Hz), 2.74 (IH, dd, J=12, 9.3Hz ),2.77 (1H, dd, =14.3, 6.5Hz) , 2.88 (1H, dd,ゾ =14.3, 6.6Hz), 2.96 (IH, dd, =12, 3.5Hz), 3.10-3.15 (1H, ra), 4.65 (IH, dd, =9.3, 3.5Hz) , 5.10 (IH, q, J=6.9Hz) , 6.83 (1H, dd, J=ら.6 , 1.7Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, s) , 7.70 (IH, d, J:l.9Hz), 8.50 ( 1H, dd,ゾ =4.8, 1.4Hz) , 8.55 (IH, d,ゾ =1.7Hz) .
実施例 127
(2 S) -2- ( (3— ( (2R) -2- ( ( (2R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリ ジン一 3—イノレエチノレ) ァミノ) プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7一ィル) ォキシ ) —Ν' —ジメチルプロパン酸アミ ド ' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 10と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1.32 (3H, d, J=6.5Hz), 1.60 (3H, d, J=ら.6Hz), 2.97 (3H, s), 3.02 (1H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.30 (2H, m) , 3.39 (1H, dd, J=3.2, 12.8Hz), 3.68 (IH, m), 5.22 (1H, dd, J=2,.0 , 9.7Hz), 5.36 (1H, q, =6.6Hz) , 6.54 (1H, d, J=l .7Hz), 6.95 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.18 (IH, s) , 7.22 (IH, d, J=7.7Hz), 8.00 (IH, dd, J 5.9, 8. OHz), 8.51, (IH, m), 8.80 (2H, m) .
実施例 128
(1 R) 一 2— ( ( (1 R) 一 1ーメチノレ一 2— (7— ( ( (1 S) — 1ーメチノレー 2一ォキソ一 2—ピペリジン一 1一ィルェチル)ォキシ) ― 1 H—ィンドール一 3— ィル) ェチル) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3一^ fルエタノール · 2 トリフルォロ酢酸 塩
実施例 1 10と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.31 (3H, d, /=6.5Hz), 1.5-1.7 (6H, m), 1.61 (3H, d, J= &.6Hz) , 3.00 (IH , dd, J=9.1, 14.2Hz) , 3.30 (2H, ra), 3.42 (IH, dd,ゾ =3.2, 12.8Hz) , 3.56 (2H, t, /=5.5Hz) , 3. 66 (3H, m), 5.25 (IH, dd, =3.0, 9.7Hz) , 5.34 (IH, q, J=6.6Hz) , 6.57 (IH, d, J=l.7Hz), 6.95 (IH, t, J=7.9Hz), 7.18 (IH, s), 7.22 (1H, d, J l.9Hz) , 8.03 (IH, dd, /=5.7, 8.1Hz), 8.56 (1 H, m) , 8.81(2H,m).
参考例 67
4— ( 2—ブロモブタノィ /レ)モノレホリン
2—ブロモブタン酸 (0. 3mL, 2. 81 mm 0 1 ) < N, V—ジメチルホルム アミ ド(14mL)溶液に、モ /レホリン(0. 3mL, 3. 44mmo l)、 1—ェチノレ
一 3— (3—ジメチルァミノプロピル) 一カルポジイミ ド塩酸塩 (65 Omg, 3. 39 mm o 1 ) , 7—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ( 456 m g, 3. 38 mm o 1)を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 この有機層を 1N—塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー ( —へキサン/酢酸ェチル =3/1) で精製することにより、表題化合物 (
323mg, 収率 49%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.04 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.96—2.16 (2H, m), 3.46-3.54 (2H, m) , 3.62-3.7
4 (5H, m), 3.79-3.84 (IH, ra) , 4.28 (1H, dd, J=l.8, 6.2Hz) .
実施例 129
(1 R) 一 2— ( ( (1 R) 一 1—メチルー 2— (7— (1— (モルホリン一 4—ィ ルカルボニル) プロポキシ) 一 1H—インドールー 3—ィル) ェチル) ァミノ) 一 1 一ピリジン一 3—ィルエタノール' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 19と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.14andl.15 (total 3H, J, t=7.3Hz), 1.33andl.34 (total 3H, d, J=ら. 5Hz) , 2.00-2.08 (2H, ra) , 3.02-3.05 (IH, m), 3.27—3.42 (3H, m), 3.52—3.82 (9H, m) , 5.10 - 5 .15 (IH, m), 5.21-5.25 (IH, m), 6.57and6.58 (total IH, d, J=l.7Hz) , 6.96 (IH, t, J=7.8Hz ),7.20 (s, IH), 7.24and7.25 (totallH, d, .0Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.52 (IH, d, J=8.2Hz), 8 .80 (1H, d, J=4.2Hz) , 8.84 (s, IH) .
実施例 130
2— ( (3 - ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) _ 1H—インドールー 7—ィル) 才キシ) ブタン酸 • 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 120と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.14 (3Η, t, /=7.4Hz), 1.35andl.34 (total3H, d, J=ら.5Hz) , 1.99-2.14 (2H, m) , 3.03—3.06 (1H, m) , 3.25-3.36 (3H, m), 3.66-3.70 (IH, m), 4.81-4.88 (1H, m) , 5.11 —5.17 (m, IH), 6.57 (IH, d, J=l.7Hz), 6.95 (IH, t, J=7.9Hz), 7.19 (IH, s) , 7.22 (IH, d, 8. 1Hz) , 7.81 (dd, IH, 7=7.8, 5.6Hz) , 8.26 (IH, d, 8.2Hz), 8.69 (IH, s), 8.76 (IH, brs) . 実施例 131
2- ( (3— ( (2 R) - 2 - ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン _ 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) 才キシ) ペンタン 酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
6— ( (2 R) 一 2— ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ル) ァミノ) プロピル) 一 2—プロピル [1, 4] ォキサジノ [2, 3, 4一 h i ] インドールー 3 (2H) 一オン ' 2 トリフルォロ酢酸塩
( 1 R) — 2— (7—ヒ ドロキシー 1 H—ィンドーノレ一 3ーィノレ) 一 1ーメチノレエ チル ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3一^ fルー 2— ( (トリェチルシリノレ) 才キシ) ェ チノレ) カノレバミン酸 t e r t—プチノレ (49. 7mg, 0. 0945 mm o 1 ) のァ セトニトリノレ (2m l )溶液に、 炭酸力リウム (20. lmg, 0. 1 76 mm o 1 ) 、 2—プロモー —吉草酸ェチル (0. 03m l, 0. 1 76 mm o 1 ) と触媒量 のよう化カリゥムを加え、 70°Cで 2日間攪拌した。 反応後、室温まで冷却し、 ろ過 後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー —へキサ ン 酢酸ェチル = 2ノ 1) で精製することにより、 2- ( (3- ( (2R) 一 2— ( { t e r t一ブトキシカルボニル) ( (2R) 一 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( ( トリェチルシリル) ォキシ) ェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—インドール一 7 - ィル) 才キシ) ペンタン酸ェチル (3. 6mg, 収率 5. 7%) と ( 1 R) — 1ーメ チノレー 2— (3—ォキソ一 2—プロピル一 2, 3ージヒ ドロ [1, 4] ォキサジノ [ 2, 3, 4— h i ] インドールー 6—ィル) ェチル ( (2R) _ 2—ピリジン一 3— ィルー 2— (トリェチルシリル) 才キシ) ェチル) カノレバミン酸 t e r t—プチル ( 9. 5 m g, 収率 1 6 %) を得た。
得られた 2— ( (3— ( (2R) 一 2— ( ( i e r i—ブトキシカルボニル) ( ( 2 R) 一 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチノレシリル) ォキシ) ェチル) ァ ミノ) プロピル) 一 1 H—インドール一 7—ィル) 才キシ) ペンタン酸ェチルのエタ ノール (0. 2m l ) 溶液に、 4 N—塩化水素一ジォキサン溶液 (0. 2m l ) を加 え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応後、 水 (0. 2m l ) を加え、溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣のエタノール ( 0. 3 5m l ) 溶:?夜に、 5 N—水酸化力リゥム水溶 液 (0. 09m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応後、 1N—塩酸で中和し、 溶媒を減圧留去した。残渣を高速液体ク口マトグラフィ一分取 ( 0. 03 5 °/0トリフ
0307382
1 22
ルォロ酢酸/ァセトニトリル一 0. 0 5%トリフルォロ酢酸/水) することにより、 2— ( (3— ( (2R) - 2- ( ( (2R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1H—インドール一 7—ィル) ォキシ) ペンタン 酸- 2 トリフルォロ酢酸塩 (1 3. 2mg) を得た。
また、 (1 R) — 1ーメチルー 2— (3—ォキソ一 2 _プロピル一 2, 3—ジヒド 口 [1, 4] ォキサジノ [2, 3, 4 -h i ] インドール一 6—^ /ル) ェチル ( (2 R) — 2—ピリジン一 3—ィルー 2— (トリエチノレシリノレ) ォキシ) ェチル) 力ルバ ミン酸 ί e r 一ブチノレ (9. 5m g, 0. 0 1 5 6 mm o 1 ) のエタノーノレ ( 0. 1 2m l ) 溶液に、 4 N—塩化水素—ジォキサン溶液 (0. 1 2m l ) を加え、 室温 で 1 5時間攪拌した。 反応後、 水 (0. 1 2m l ) を加え、溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣を高速液体ク口マトグラフィ一分取( 0. 0 3 5 %トリフルォロ酢酸/ァセ トニトリル一 0. 0 5 %トリフルォロ酢酸 Z水) することにより、 6— ( ( 2 R) — 2― ( ( (2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロ ピル) — 2—プロピル [1 , 4] ォキサジノ [2, 3, 4一 h i ] インドールー 3 ( 2H) 一オン · 2 トリフルォロ酢酸塩 (3. 7mg) を得た。
2― ( (3— ( (2 R) -2- ( ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7一ィル) 才キシ) ペンタン 酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.00 (3H, t,ゾ =7.3Hz), 1.34 (3H, t,ゾ =5.5Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 1.96- 2.09 (2H, m) , 3.01 (IH, dt,ゾ =14, 8.3Hz), 3.24-3.41 (m, 2H) , 3.64-3.67 (IH, m) , 4.84-4.99 (2H, m) , 5.20 (IH, t, J=9.4Hz), 6.54 (IH, d,ゾ =7.7Hz), 6.94 (IH, t, =7.7Hz), 7.18 (IH, s), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz) , 7.92 (1H, s) , 8.40 (IH, s), 8.75 (IH, s), 8.82 (IH, s) .
6— ( (2 R) - 2- ( ( (2R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチ ノレ) ァミノ) プロピル) 一 2—プロピ /レ [1, 4] 才キサジノ [2, 3, 4一 h i] インドールー 3 (2H) 一オン · 2 トリフルォロ酢酸塩
1 H-NMR (CD30D) δ:0.99 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.35 (3H, d, =6.5Hz), 1.54-1.64 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 3.04 (IH, dd, =14, 9.7Hz), 3.30-3.48 (3H, m) , 3.76—3.81 (1H, ra) , 5.09 (IH, d d, J=6.9, 5.1Hz), 5.20 (1H, dd, =9.7, 3. OHz) , 6.86 (IH, d, f=7.7Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.9,
7.7Hz), 7.26 (IH, d, J二 Ί.9Hz), 7.65 (IH, s) , 7.79 (IH, dd, 7=7.4, 5.6Hz) , 8.31 (1H, d, =8. OHz) , 8.70 (IH, brs), 8.81 (IH, brs) .
実施例 1 32
6- ( (2R) — 2— ( ( (2R) — 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチ ル) ァミノ) プロピル) —2一^ f ソプロピル [1, 4] ォキサジノ [2, 3, 4-h i ] インドール— 3 (2H) 一オン · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 13 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ:0.97 (3Η, d, J:ら.8Hz), 1.17 (3H, d, J=7. OHz), 1.35, 1.36 (total 3H, d, J=6.5Hz) , 2.49-2.56 (1H, m) , 3.04 (IH, dd,ゾ =14, 10Hz) , 3.30-3.40 (2H, m), 3.50 (IH, dt, J =12, 3.1Hz) , 3.37-3.83 (2H, ra), 4.94 (IH, dd, 7=3.6, 0.9Hz), 5.30 (1H, dd, J=9.8, 1.8Hz), 6.86 (2H, t, J=7.6Hz), 7.19 (IH, t, J=-l.8Hz), 7.25 (1H, d, =7.8Hz) , 7.67 (1H, s) , 8.01 (IH , dd, J T.8, 5.7Hz), 8.58 (IH, d, 8.1Hz), 8.80 (1H, d, /=5.2Hz), 8.92 (IH, s) .
参考例 68
3—メチルー 1—モノレホリン一 4—イノレー 1一ォキソブタン一 2—ォーノレ
2—ヒドロキシ一 i—吉草酸(5◦ lmg, 4. 24mmo 1 ) のテトラヒドロフ ラン (2 OmL) 溶液に、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) —カル ポジィミド塩酸塩 (976mg, 5. 09 mm o 1 )、 7—ヒドロキシベンゾトリア ゾーノレ (69 1 mg, 5. 1 lmmo 1 )、 モノレホリン (0. 44mL, 5. 05 mm o 1)を加え、 室温で 9時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー( 一へキサン/酢酸ェチル = 2/1 ~ 1/1 ) で精製することにより、 表題化合物 (448mg, 収率 56%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.82 (3Η, d, ら.8Hz) , 1.08 (3H, d, J=ら.9Hz), 1.77-1.88 (IH, m), 3.38 - 3.48 (2H, m) , 3.59-3.75 (6H, ra), 4.23 (IH, d, J=2.8Hz) .
参考例 69
2—メチ /レー 1一 (モノレホリンー 4ーィノレカノレポ二ノレ)プロピノレ 4ーメチノレベンゼン スノレホン酸エステノレ
氷冷下、 60 %水素化ナトリウム (1 36mg, 3. 41 mm o l) のテトラヒド 口フラン (5mL) 溶液に、 3—メチル一 1—モルホリンー4ーィルー 1ーォキソブ タン一 2—ォーノレ (426mg, 2. 27 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン ( 15 m
L) 溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に、 p-トルエンスルホエルクロリ ド (6 5 1 m g , 3 . 4 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロロホノレム) で精製することにより、表題化合物 (7 0 l m g , 収率 9 0 %) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0. 92 (3H, d, ら. 8Hz), 0. 97 (3H, d, J=ら. 6Hz), 2. 07-2. 16 (1H, m), 2. 45 ( 3H, s), 3. 41-3. 65 (8H, m), 4. 74 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 35 (2H, d, J=8. OHz) , 7. 81 (2H, d, /=8. 4 Hz) .
実施例 1 3 3
( 1 R) 一 2— ( ( ( 1 R) 一 1ーメチルー 2— ( 7 - ( 2—メチルー 1一 (モルホ リン一 4ーィルカノレボニル) プロポキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル) ァミノ) 一 1—ピリジン一 3—ィルエタノール■ 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ : 1. 13andl. 10 (total 3H, d, J=ら. 4Hz), 1. 24andl. 22 (total 3H, d, J=5. 6Hz), 2. 30-2. 35 (1H, m), 2. 73-2. 92 (4H, m) , 3. 04-3. 07 (1H, m) , 3. 24-3. 63 (8H, m) , 3. 76-3 . 77 (1H, ra) , 3. 85-3. 88 (1H, ra) , 4. 69-4. 74 (1H, ra), 4. 77-4. 80 (1H, m), 6. 55and6. 54 (total
1H, d, J=7. 6Hz) , 6. 89 (1H, t, J=7. 8Hz) , 7. 02 (d, 1H, =5. 3Hz) , 7. 16 (1H, d, 7=7. 9Hz) , 7. 2 5-7. 31 (1H, m), 7. 67and7. 65 (total 1H, Jd, =8. 4Hz), 8. 37and8. 36 (total 1H, d, J=5. 2Hz ),8. 45 (1H, brs) .
実施例 1 3 4
2— ( ( 3 - ( ( 2 R) 一 2— ( ( ( 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—インドールー 7—ィル) ォキシ) 一 3—メ チルブタン酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -腿(CD30D) δ : 1. 19, 1. 15 (total 3H, d, J=ら. 8Hz), 1. 33andl. 34 (total 3H, d, J=6. 5H z) , 2. 33-2. 41 (1H, m), 2. 98-3. 06 (1H, m), 3. 24-3. 35 (2H, m), 3. 37-3. 44 (1H, m) , 3. 65-3. 7 0 (1H, m) , 4. 61-4. 62 (1H, m), 5. 20-5. 26 (1H, m), 6. 54 (1H, d, =7. 7Hz), 6. 94 (1H, t,ゾ =7. 9H z) , 7. 19 (1H, s) , 7. 21 (1H, d, J: . 0Hz), 7. 97—8. 00 (1H, m) , 8. 48 (1H, d, J:l. 9Hz) , 8. 78 (1H
, d, /=4. 8Hz),8. 86 (IH, brs) .
参考例 7 0
( 2 S )— 3—メチル一 1一モノレホリン一 4—ィルー 1一ォキソブタン一 2—オール 参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) S : 0. 82 (3H, d, =6. 8Ηζ) , 1. 07 (3H, d, J= . 9Hz), 1. 78-1. 86 (IH, m), 3. 42 - 3. 44 (2H, ra) , 3. 56 (IH, d, J=l. 4Hz), 3. 61—3. 75 (6H, ra), 4. 23 (IH, dd, J二 Ί. 4, 2. 8Hz) .
参考例 7 1
( 1 S )— 2—メチル一 1一(モルホリン一 4—ィルカルボニル)プロピル 4—メチ ノレべンゼンスルホン酸ェステノレ
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :0. 92 (3Η, d, 7=6. 8Hz), 0. 97 (3H, d, J=ら. 6Hz) , 2. 04-2. 15 (IH, m) , 2. 45 ( 3H, s), 3. 43-3. 65 (8H, m) , 4. 74 (IH, d, =8. 4Hz) , 7. 35 (2H, d,ゾ =8. OHz) , 7. 81 (2H, d, J=8. 3 Hz) .
実施例 1 3 5
( 1 R) — 2— ( ( ( 1 R) 一 1—メチルー 2 - ( 7 - ( ( ( 1 R) — 2—メチルー 1― (モルホリン一 4ーィルカルボニル) プロピル) ォキシ) 一 1 H—インドール一 3—ィル) ェチノレ) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-丽 R (CDC13 ) δ :1. 11 (3H, d, J:ら. 8Hz) , 1. 18 (3H, d, J=6. 4Hz), 1. 20 (3H, d, J=ら. 7Hz) , 2. 24-2. 32 (1H, m) , 2. 71-2. 78 (1H, ra) , 2. 89-2. 97 (4H, m), 3. 14-3. 19 (IH, ra), 3. 36 (2H, t J=4 . 4Hz) , 3. 48—3. 67 (m, 6H) , 4. 65 (IH, d, J=7. 6Hz), 4. 70 (1H, dd, =9. 3, 3. OHz) , 6. 64 (1H, d, J二 Ί. 7Hz), 6. 98 (IH, t, =7. 9Hz) , 7. 03 (IH, d, J=l. 7Hz) , 7. 22-7. 25 (1H, m), 7. 67 (dt, J=7. 9, 1. 8Hz) , 8. 53 (IH, d, IH, =1. 9Hz) , 8. 49 (1H, dd, =4. 8, 1. 5Hz) , 8. 81 (IH, brs) .
実施例 1 3 6
( 2 R) - 2 - ( ( 3 - ( ( 2 R) - 2 - ( ( ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピノレ) 一 1 H—インドーノレ一 7—ィル) ォキシ ) 一 3—メチルブタン酸■ 2.トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ : 1. 15 (3Η, d, J=6. 9Hz) , 1. 20 (3H, d, J=6. 8Hz), 1. 35 (3H, d, J=6. 5Hz), 2.
33-2.41 (IH, m), 3.03 (IH, dd, =14, 8.8Hz) , 3.27-3.37 (3H, m) , 3.66—3.74 (1H, m) , 4.62 (1 H, d, =5.1Hz) , 5.15 (IH, dd, J=9.7, 2.9Hz), 6.54 (1H, d, J:l.7Hz), 6.94 (1H, t, J:l.9Hz), 7.19 (IH, s) , 7.21 (2H, d, J=8. OHz), 7.85 (IH, dd, J=7.4, 5.8Hz), 8.30 (IH, d, J=8. OHz) , 8. 72(lH,m),8.78 (IH, brs).
参考例 72
(2R)— 3—メチルー 1—モノレホリン一 4一ィル一 1一ォキソブタン一 2—オール 参考例 68と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:0.82 (3Η, d, J=ら.8Hz) , 1.08 (3Η, d, J二ら.9Hz), 1.78-1.86 (1H, m) , 3.42 - 3.44 (2H, m), 3.55 (IH, d, J=7.4Hz) , 3.62-3.75 (m, 6H), 4.23 (1H, dd, J=7.4, 2.8Hz) .
参考例 73
( 1 R)— 2—メチルー 1一(モルホリン一 4—ィルカルポニル)プロピル 4—メチ ノレべンゼンスノレホン酸ェステノレ
参考例 69と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.92 (3Η, d, J^6.8Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.06-2.18 (IH, m) ,2.45( 3H, s) , 3.43-3.69 (8H, m) , 4.74 (IH, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, =8. OHz), 7.81 (2H, d, =8.3 Hz).
実施例 137
(1 R) -2- ( ( (1 R) 一 1—メチノレ一 2— (7- ( ( (1 S) — 2—メチル一 1— (モルホリン一 4ーィルカルボ-ル) プロピル) ォキシ) 一 1H—インドールー 3 fル) ェチル) ァミノ) 一 1—ピリジン一 3—ィルエタノール
実施例 1 19と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.11 (3Η, d, /=6.8Hz) , 1.16 (3H, d, /=6.2Hz) , 1.20 (3Η, d, J二ら.6Hz) , 2. 25-2.31 (IH, ra), 2.70 (IH, dd, =12, 9.5Hz), 2.85 (2H, tn), 2.91 (1H, dd, J=12, 3.4Hz), 3.08 一 3.13 (IH, m) , 3.34 (2H, m) , 3.49—3.62 (6H, ra) , 4.61-4.64 (2H, m) , 6.67 (IH, d, J=7.7Hz), 6 .99 (1H, t, J=7.8Hz) , 7.03 (1H, s) , 7.22-7.26 (IH, m), 8.49 (IH, d, J= 1Hz), 8.53 (IH, d, J =1.2Hz),8.74(lH, brs).
実施例 138
(2 S) 一 2— ( (3- ( (2R) 一 2— ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2 _ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) - 1 H—ィンドール— 7一ィル) ォキシ
) 一 3—メチルブタン酸' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 15 (3H, d,ゾ =6. 9Hz), 1. 19 (3H, d, J:ら. 8Hz) , 1. 33 (3H, d, J二ら. 5Hz) , 2. 33-2. 41 (1H, m) , 3. 01 (IH, dd, J=14, 9. OHz) , 3. 26-3. 35 (2H, m) , 3. 42 (1H, dd, =14, 3. 2Hz) , 3. 65—3. 70 (IH, m) , 4. 61 (1H, d, J=5. 1Hz), 5. 24 (IH, dd, =9. 0, 3. 2Hz), 6. 54 (IH, d, J=7. 7 Hz) , 6. 94 (IH, dd,ゾ =7. 8, 7. 7Hz) , 7. 19 (1H, s), 7. 22 (1H, d, J二 Ί. 8Hz), 7. 99 (IH, dd, J=T. 9,
5. 7Hz) , 8. 48 (IH, d, J=7. 9Hz) , 8. 79 (IH, d, J=5. 7Hz), 8. 87 (1H, brs) .
実施例 1 3 9
( 2 S ) 一 2— ( ( 3 - ( ( 2 R) 一 2— ( ( ( 2 R) —2—ヒドロキシ一 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル) ァミノ) プロピル) 一 1 H—ィンドーノレ一 7—ィル) ォキシ ) — 3—メチルブタン酸ェチル■ 2塩酸塩
実施例 1 2 5と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 13 (3Η, d, J=6. 9Hz) , 1. 18 (3H, d, =6. 8Hz), 1. 23 (3H, t, /=7. 1Hz), 1. 34 (3H, d, J=6. 1Hz), 2. 31-2. 40 (IH, ra) , 3. 02 (IH, dd, =13. 8, 9. 2Hz) , 3. 31-3. 37 (2H, m), 3 . 47-3. 50 (1H, m), 3. 70 (1H, ra) , 4. 21 (2H, q, =l. 1Hz), 4. 63 (1H, d, J=5. 4Hz), 5. 38 (IH, m) ,
6. 49 (IH, d,ゾ =7. 7Hz), 6. 93 (IH, dd, J=7. 9, 7. 7Hz) , 7. 22 (IH, s) , 7. 26 (IH, d, J=7. 9Hz) , 8. 11 (IH, dd,ゾ =7. 7, 5. OHz) , 8. 68 (IH, d, J:l. 7Hz), 8. 84 (1H, d, J≡5. OHz), 8. 99 (IH, brs) . 実施例 1 4 0
1一((3—(( 2 R)— 2—((( 2 R)— 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3ーィルェチ ル)ァミノ)プロピル)一 1 H—インドール一 7一ィル)才キシ)シク口ブタンカルボン 酸' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 0 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) 6:1. 34 (3H, d, /=6. 5Hz), 1. 97-2. 14 (2H, ra), 2. 51-2. 59 (2H, ra), 2. 77-2. 8 6 (2H, ra) , 3. 01 (IH, dd, =14, 8. 9Hz) , 3. 24-3. 35 (3H, m), 3. 38 (IH, dd, =13, 2. 9Hz), 3. 63— 3. 71 (IH, ra), 5. 20 (IH, dd, J=9. 6, 2. 4Hz), 6. 21 (1H, d, J=7. 7Hz), 6. 86 (IH, t, J:l. 8Hz), 7. 17 (1H, s), 7. 18 (1H, d, J=7. 4Hz), 7. 93 (IH, ra), 8. 39 (IH, d, J=l. 2Hz), 8. 75 (IH, brs), 8. 82 (IH, brs) .
参考例 7 4
( 2 R)— 1—モルホリン一 4一ィル一 1一ォキソ一 3—フエ-ルプロパン一 2—ォ
• (sjq ¾ΐ) 98 ·8 ' (ZHS "9=/ 'Ρ ¾ΐ) LL ·8 ' (ΖΗΤ Έ= 'Ρ ¾ΐ) Lf ·8 ' (ΖΗΖ 'S '6 · L=i 'ΡΡ 'ΗΤ) L6 Ί ' (ΖΕΖ Ί=ί 'Ρ ' Ζ) 9£ Ί ' (ω ¾ ) 82 'L-Zl 'ί ' (ΖΗ6 'L=i '% ¾Τ) S6 ·9 ' (^Η Ί =f 'Ρ ¾ΐ) S9 ·9 ' (ΖΗ6 'Ζ '8 ·6 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ "9 ' (ΖΗ9 ' '9 'ΡΡ ¾ΐ) 90 *9 ' (∞ 'Ηΐ) 69 ·ε - 9 · ε ' (ui ¾9) z -οζ ·ε ' ( 6 ,8 ζ =ί 'νν ¾τ) το ·ε ' (ΖΗ9 ·9=, ¾ε 'ν) εε ·ι : § (αο 。)丽- Η Τ
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参考例 7 6
( 1 R) - 2—モノレホリンー 4—ィルー 2—ォキソ一 1一フエ-ノレエタノーノレ 参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -蓮 R(CDC13 ) δ : 3. 05-3. 10 (IH, m), 3. 14—3. 19 (1H, ra), 3. 28-3. 32 (1H, m), 3. 45—3. 50 (1 H, m), 3. 55-3. 82 (4H, m), 4. 71 (IH, brs), 5. 19 (IH, s), 7. 29-7. 41 (5H, ra) .
参考例 7 7
( 1 R)— 2—モノレホリン一 4一イノレー 2一ォキソ一 1一フエニノレエチノレ 4ーメチ ノレべンゼンスルホン酸ェステル
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :2. 43 (3Η, s) , 3. 35-3. 61 (8H, m) , 6. 11 (IH, s) , 7. 31 (2H, d, J: 1Hz), 7. 34 (5H, s), 7. 81 (2H, d, J=8. 1Hz) .
実施例 1 4 3
( 1 R) - 2 - ( ( ( 1 R) 一 1ーメチノレー 2— ( 7 - ( ( ( 1 S ) 一 2—モルホリ ン— 4一イノレー 2—ォキソ一 1—フエニノレエチノレ) ォキシ) 一 1 H— ^ ンドーノレ一 3 一ィル) ェチル) ァミノ) 一 1—ピリジン一 3—イノレエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :1. 16 (3Η, d, J=ら. 2Hz) , 2. 71 (IH, dd, J 12. 2, 9. 4Hz), 2. 86 (2H, ra) , 2. 91 (IH, dd,ゾ =12. 2, 3. 4Hz), 3. 07-3. 15 (1H, m), 3. 19-3. 22 (IH, ra) , 3. 34-3. 36 (IH, ra), 3. 50 - 3 . 63 (6H, ra), 4. 64 (IH, dd, J=9. 4, 3. 4Hz), 6. 03 (IH, s) , 6. 74 (IH, d, J二 Ί. 8Hz) , 6. 98 (IH, t, J =7. 8Hz), 7. 03 (IH, s) , 7. 21-7. 26 (2H, m) , 7. 36-7. 45 (3ト I, m), 7. 56-7. 58 (2H, ra), 7. 66 (IH, dt, 7=6. 2, 1. 7Hz), 8. 48 (1H, dd, 4. 7, 1. 3Hz) , 8. 53 (1H, d, J=l. 7Hz) , 8. 90 (IH, brs) . 実施例 1 4 4
( 2 S ) - ( ( 3 - ( ( 2 R) - 2 - ( ( ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン 一 3—ィルェチノレ) ァミノ) プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7—ィル) ォキシ) ( フエニル) 酢酸' 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1. 33 (3Η, d, J= &. 5Hz), 3. 02 (IH, dd, 14. 3, 8. 8Hz), 3. 23-3. 37 (3H, m) , 3. 62-3. 69 (IH, ra) , 5. 13 (IH, dd, 9. 9, 3. 1Hz), 5. 93 (1H, s), 6. 59 (1H, d, J=7. 7Hz) , 6. 89 (1H, dd, J=8. 0, 7. 7Hz), 7. 20 (1H, d, J=, 8. OHz) , 7. 21 (1H, s) , 7. 33-7. 43 (3H, m) , 7. 64-7. 6
6 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J=S.0, 4.3Hz), 8.24 (1H, d, 7=8. OHz), 8.68 (1H, d, J=4.3Hz) , 8.75( 1H, s) .
参考例 78
3 - (2—アジドエチル) 一 7— (ベンジルォキシ) 一 1H—インドーノレ
窒素気流下、 2— (7— (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドール— 3—ィル) エタ ノーノレ (1. 65 g, 6. 1 7mmo 1 ) の塩化メチレン (2 OmL) 溶液に、 トリ ェチノレアミン (1. 72 m L , 12. 3 mm o 1 ) と塩化メタンスルホニル (0. 6 mL, 7. 78mmo 1) を加えて、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を水にあけて クロ口ホルムで分配抽出した。有機層を 1規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物 を N, AT—ジメチルホルムアミド (20mL) に溶解し、 アジ化ナトリウム (1. 0 0 g, 15. 4mm o 1) を加えて 60 °Cで 3時間反応した。反応液を水にあけて酢 酸ェチルで分配抽出した。 有機層を 1規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー (n一へキサン一酢酸ェチル = 10 : 1→3 : 1 →1 : 1) で分離精製して表題化合物 (1. 52 g, 収率 84%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) 8:3.05 (2Η, t, J=7.2Hz), 3.56 (2H, t, J=l.2Hz) , 5.20 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=7.7Hz), 7.02-7.06 (2H, ra), 7.21 (1H, d, J=8. OHz) , 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, ra) ,8.42 (1H, brs).
参考例 79
2— (7 - (ペンジノレオキシ) 一 1 H—インドーノレ一 3—イスレ) ェチノレアミン 窒素気流下、 3— (2—アジドエチル) 一 7— (ベンジルォキシ) 一 1H—インド 一ノレ (5. 10 g, 1 7. 4 mm o 1 ) のピリジン (100 m L) —水 ( 100 m L ) 溶液に、 トリフエニルホスフィン (5. 02 g, 1 9. 1 mmo 1 ) を加えて、 室 温で 18時間攪拌した。反応液を水にあけてクロ口ホルムで分配抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗 生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (飽和アンモニアクロ口ホルム溶液→ 飽和アンモニアクロ口ホルム溶液一メタノール =50 : 1→10: 1) で分離精製し て表題化合物 (4. 38 g, 収率 95%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :2.89 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.02 (2H, t, 7=6.8Hz) ,5.21 (2H, s) , 6.73 (IH, d, 7=7.7Hz), 7.01 (IH, d, J: .1Hz), 7.02 (IH, dd, 8.0, 7.7Hz) , 7.24 (1H, d, =8. OHz), 7.34 - 7.43 (3H, m) , 7.47-7.49 (2H, m), 8.29 (IH, brs) .
参考例 80
(2 R) -N- (2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィ ) ェ チル) 一2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルァセトアミ ド
参考例 6 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -蘭 (CDC13 ) δ:2.82-2.97 (2Η, m), 3.54-3.65 (211, m), 4.99 (ΙΗ' s), 5.20 (2H, s), 6.37 ( 1H, t, /=5.3Hz), 6.73 (IH, d, J=7.6Hz), 6.80 (IH, d, J=2.2Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.0, 7.6Hz) , 7.16 (1H, d, J=8. OHz), 7.22 (1H, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.33-7.42 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m) , 7.65 (1H, dt, J=7.9, 1.8Hz) , 8.44 (IH, brs) , 8.47 (1H, dd, =4.8, 1.6Hz), 8.52 (IH, d, J:2 .1Hz) .
参考例 8 1
2- (7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル ( (2R) ― 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—イノレエチル) 力ルバミン酸 t e r t—ブチル 参考例 6 2、 参考例 6 3と同様の方法にて表題化合物を合成した。
IR(ATR (全反射吸収法)/ FT- IR, cm"1) :3320, 1670, 1577, 1411, 1365, 1257, 1226, 1161, 10 45, 1026.
参考例 8 2
2— (7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチノレ ( (2 R) 一 2—ピリジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチノレシリスレ) ォキシ) ェチル) カノ.レバミン 酸 ί e r ί—プチル
参考例 64と同様の方法にて表題化合物を合成した。
IR(ATR (全反射吸収法)/ FT-IR, cm"1): 1685, 1577, 1454, 1408, 1365, 1230, 1164, 1087. 参考例 8 3
2— (7—ヒ ドロキシ一 1 H— ^ ンドーノレ一 3ーィノレ) ェチノレ ( (2 R) _ 2 _ピリ ジン一 3—ィルー 2— ( (トリエチノレシリル) 才キシ) ェチル) カノレバミン酸 t e r tーブチノレ
参考例 6 5と同様の方法にて表題化合物を合成した。
IR (ATR (全反射吸収法)/ FT - IR, cm" 1 ) : 3340, 1670, 1577, 1473, 1457, 1411, 1365, 1238, 11 61, 1088.
実施例 1 4 5
( I R) - 2 - ( ( 2— ( 7 - ( ( ( I S ) — 1一メチル一 2—モルホリン一 4—ィ ルー 2—ォキソェチル) 才キシ) — 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル) ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—^ ルエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 65 (3Η, d, J=ら. 6Hz), 2. 69 (IH, dd, J=\2. 2, 9. 3Hz) , 2. 93 (IH, dd, /=12 . 2, 3. 4Hz), 2. 94-3. 08 (4H, ra), 3. 41—3. 61 (8H, m) , 4. 70 (IH, dd, J=9. 3, 3. 4Hz) , 5. 15 (1H, q , =6. 6Hz) , 6. 63 (IH, d, J=7. 7Hz), 6. 99 (IH, dd, J=8. 0, 7. 7Hz), 7. 01 (1H, d, J=l. 8Hz), 7. 2 3-7. 26 (2H, ra), 7. 69 (1H, d, J=7. 9Hz) , 8. 49 (IH, dd, 7=4. 8, 1. 3Hz) , 8. 55 (IH, d, J=l. 8Hz) , 8. 83 (1H, brs) .
実施例 1 4 6
( 2 S ) 一 2— ( ( 3— (2— ( ( ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3— イノレエチノレ) ァミノ) ェチル) 一 1 H Γンドール一 7—ィル) ォキシ) プロパン酸 実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS0-d
6 ) δ: 1. 55 (3Η, d, J=6. 6Hz) , 2. 60-2. 90 (5H, m) , 3. 02 (IH, dd, =12. 3, 3. 3H z) , 4. 60 (1H, q, J=6. 6Hz), 4. 93 (IH, dd, J=9. 9, 3. 3Hz) , 6. 50 (IH, d, =7· 7Hz) ' 6. 70 (1H, dd , J=7. 9, 7. 7Hz) , 6. 78 (IH, d, J=l. 8Hz), 6. 91 (1H, d, J=7. 9Hz) , 7. 38 (1H, dd, =7. 7, 4. 7Hz) , 7. 79 (1H, ddd, J=l. 7, 1. 8, 1. 5Hz), 8. 49 (IH, dd, =4. 7, 1. 5Hz), 8. 59 (IH, d, J=l. 8Hz), 10
実施例 1 4 7
( 1 R) 一 2— ( ( 2— (7— ( ( ( I S) — 2—メチルー 1— (モルホリン一 4— ィルカルボエル) プロピル) 才キシ) 一 1 H—ィンドール一 3一ィル) ェチル) 了ミ ノ) 一 1一ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CDC13 ) δ: 1. 11 (3H, d, J=6. 8Hz) , 1. 20 (3H, d, J二ら. 6Hz), 2. 23-2. 32 (1H, m) , 2. 70 ( IH, dd, 12. 3, 9. 5Hz) , 2. 95 (1H, dd, J=12. 3, 3. 5Hz) , 2. 96-3. 07 (3H, m) , 3. 36-3. 37 (2H, m ), 3. 48-3. 67 (6H, m) , 3. 76-3. 79 (IH, ra), 4. 62 (1H, d, J=7. 8Hz), 4. 73 (IH, dd, J 9. 5, 3. 5Hz
JP03/07382
133
),6.67 (IH, d, J=7.7Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.0, 7.7Hz) , 7.03 (1H, d, J=l.9Hz), 7.25 (IH, dd, 7=7.9, 4.8Hz) , 7.25 (IH, d, /=8. OHz), 7.68 (IH, ddd, J=l.9, 2.0, 1.6Hz), 8.49 (IH, dd, J=4 .8, 1.6Hz), 8.55 (1H, d, J=2. OHz) , 8.69 (IH, brs) .
実施例 148
(2 S) - 2- ( (3 - (2- ( ( (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル) ァミノ) ェチル) 一 1 H—インドール— 7—ィル) 才キシ) — 3—メチ ルブタン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 120と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.19 (3Η, d, J^6.9Hz), 1.24 (3H, d, Jニ&.9Hz) , 2.35-2.45 (1H, m) , 3.23— 3.31 (3H, m), 3.41—3.47 (3H, m), 4.66 (IH, d, =5. IHz), 5.28 (IH, dd, J=9.9, 3. OHz), 6.58 ( 1H, d, /=7.7Hz), 6.99 (IH, dd, J^l.9, 7.7Hz), 7.22 (IH, s), 7.26 (IH, d, =7.9Hz) , 8.04 (IH , brt, /=6Hz), 8.50 (IH, d, =8.1Hz), 8.84-8.90 (2H, ra) .
参考例 84
2 - (7 - { [ (I S) — 1ーメチノレー 2一モノレホリンー 4一イノレー 2—ォキソェチ ル] 才キシ } - 1 H一^ f ンドール一 3—ィル) エタノール
3— ( 2—ヒ ドロキシェチル) 一 1 H一^ ンドール一 7—オール ( 1. 05 g, 5
. 93mmo 1 ) < N, 一ジメチルホルムアミド (20mL) 溶液に、 ( 1 R) 1ーメチノレー 2一モノレホリン一 4一イノレー 2ーォキソェチノレ 4ーメチノレベンゼンス ルホ酸エステル (2. 79 g, 8. 9 Ommo 1 ) と炭酸カリウム (1. 3 g, 9. 4 lmmo 1) を加えて 60°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水にあけて 酢酸ェチルで分配抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( クロロホルム→クロロホルム一メタノール = 50 : 1→30 : 1) で分離精 して表 題化合物 ( 1. 29 g, 収率 68 %) を得た。
1 H-NMR (DMS0 - d6 ) 6:1.63 (IH, t, =6.1Hz), 1.66 (3H, d, J=6.7Hz) , 3.02 (2Η, td, J=ら.3, 0.
4Hz), 3.43-3.74 (8H, m) , 3.90 (1Η, td, J二ら.3, 6.1Hz), 5.15 (IH, q, J=6.7Hz) , 6.64 (IH, d, J
=7.7Hz) , 7.00 (1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.07 (IH, d, J 2.3Hz), 7.29 (1H, d, J:l.9Hz), 8.73 (
IH, brs).
参考例 85
(7- { [ (I S) — 1ーメチルー 2—モルホリン一 4一ィル一 2—ォキソェチル] 才キシ } 一 1 H—ィンドール一 3一ィル) ァセトアルデヒド
参考例 24と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -画 R(CDC13 ) δ: 1.65 (3Η, d, 7=6.7Hz), 3.42-3.62 (8H, m), 3.78 (2H, dd, J=2.5, 0.7Hz), 5.15 (IH, q, J=6.7Hz) , 7.02 (IH, dd, ^8.0, 7.7Hz), 7.12 (1H, d, J=2.4Hz), 7.18 (IH, d, ニ 8 .0Hz), 9.00 (1H, brs), 9.74 (IH, t, J=2.5Hz) .
実施例 149
4- ( (1 R, 2 S) 一 1ーヒ ドロキシー 2— { [2— (7- { [ (I S) — 1ーメ チルー 2—モルホリンー 4ーィルー 2—ォキソェチル]ォキシ } 一 1 H—ィンドール 一 3_ィル) ェチル] アミノ } プロピル) フエノール
実施例 30と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.18 (3H, d, =6.3Hz) , 1.68 (3Η, d, J=ら.7Hz) , 2.59-2.65 (2H, ra) , 2.74- 2.81 (1H, m), 2.86-2.92 (IH, m) , 3.00-3.05 (IH, m), 3.61-3.83 (8H, m), 4.19 (IH, d, J=7.8H z), 5.19 (IH, q, J=6.7Hz) , 6.30 (2H, d, ^8.5Hz), 6.32 (IH, d, =7.5Hz) , 6.64 (IH, d, J=2.2 Hz) , 6.75 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.90 (IH, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.18 (IH, d, J=8. OHz), 8.59 (IH, b rs) .
実施例 1 50
(2 S) 一 2— { [3— (2- { [ (I S, 2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— (4ーヒ ドロキシフエニル) 一 1ーメチルェチル] アミノ}ェチル) 一 1 H—インドール一 7 —ィル] ォキシ } プロパン酸
実施例 1 20と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ:0.89 (3Η, d, J=ら.6Hz) , 1.54 (3Η, d,ゾ =6.8Hz), 2.49-2.53 (IH, m) , 2.6 2-2.75 (1H, m) , 2.94—3.04 (2H, m), 3.16 (IH, brs), 4.58 (IH, q, J= .8Hz), 4.99 (IH, brs) , 6 .51 (1H, d, J=7.6Hz), 6.67 (2H, d, J=8.3Hz), 6.73 (1H, s), 6.75 (1H, dd, =7.9, 7.6Hz) , 6.9 0 (IH, d, J=7.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.3Hz), 9.49 (1H, brs), 10.82 (IH, s) .
参考例 8 6
2— (7— { [ (1 R) 一 1一メチル一2—モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチ ノレ] ォキシ } 一 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ) エタノーノレ
参考例 84と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 63 (ΙΗ' t, J=ら. 1Hz), 1. 65 (3H, d, J=6. 7Hz), 3. 02 (2H, t, J=6. 2Hz), 3. 43-3. 63 (ra, 8H) , 3. 90 (2H, td, J=ら. 2, 6. 1Hz) , 5. 14 (1H, q, J:ら. 7Hz), 6. 64 (IH, d, J=7. 7Hz) , 7. 00 (1H, t, J=7. 8Hz), 7. 06 (IH, d, J=2. 2Hz), 7. 27 (IH, d, J=7. 4Hz), 8. 70 (brs, IH) . 参考例 8 7
( 7— { [ ( 1 R) — 1—メチノレー 2—モノレホリン一 4—ィノレ一 2—ォキソェチノレ] ォキシ } —1 H—インドールー 3—^ fル) ァセトアルデヒド
参考例 2 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 66 (3H, d, J=ら. 7Hz), 3. 43-3. 63 (8H, m) , 3. 79 (2H, dd, J=2. 4, 0. 65Hz) , 5. 15 (IH, q, J=6. 7Hz), 6. 67 (IH, d, J=7. 7Hz) , 7. 03 (IH, t,ゾ =7. 8Hz) , 7. 16 (IH, d, J=2. 4Hz ) , 7. 19 (IH, d, J=8. 0Hz) , 9. 76 (t, IH, J=2. 5Hz) .
実施例 1 5 1
4— ( ( 1 R, 2 S ) 一 1ーヒドロキシー 2— { [ 2 - ( 7— { [ ( 1 R) — 1—メ チルー 2—モノレホリンー 4—ィル一 2ーォキソェチノレ]ォキシ } 一 1 H—インドール - 3一ィル) ェチル] アミノ} プロピル) フエノール
実施例 3 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1. 24 (3Η, d, J≡ら. 1Hz) , 1. 69 (3H, d,ゾ =6. 7Hz) , 2. 47-2. 54 (IH, m) , 2. 61-
2. 73 (2H, m) , 2. 61-2. 73 (2H, m), 2. 97—3. 03 (2H, m) , 3. 65-3. 91 (8H, m), 4. 12 (1H, d, 7=8. 5H z) , 5. 22 (1H, q, J=6. 7Hz), 6. 25 (IH, d, J=l . 6Hz), 6. 27—6. 31 (2H, m), 6. 60 (IH, d, J=l. 6Hz) , 6. 66-6. 70 (2H, m), 6. 91 (1H, t, J=l. 8Hz), 7. 13 (1H, d, J=S. OHz), 8. 26 (brs, IH) .
実施例 1 5 2
( 2 R) 一 2— { [ 3— ( 2 - { [ ( I S , 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) 一 1ーメチルェチル] アミノ } ェチノレ) 一 1 H—ィンドール一 7 一ィル] ォキシ } プロパン酸
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 07 (3H, d, J=ら. 7Hz) , 1. 68 (3H, d, 7=6. 8Hz) , 3. 17-3. 20 (2H, ra), 3. 35 -
3. 42 (3H, m), 4. 91-5. 00 (2H, m), 6. 59 (1H, d, J二 Ί. 7Hz) , 6. 76 (2H, d, 7=8. 6Hz), 6. 96 (1H, t, 7=7. 9Hz) , 7. 11 (2H, d, J=8. 6Hz), 7. 18 (IH, s), 7. 23 (IH, d,ゾニ 7. 9Hz) . 参考例 8 8
(1 R) 一 2— [7 - (ベンジルォキシ) 一 1H—インドールー 3—ィル] 一 1—メ チノレエチノレカノレバミン酸 t e r tーブチノレ
窒素気流下、 (1 R) — 2— [7— (ベンジルォキシ) 一 1E [—インドールー 3— ィノレ] _ 1ーメチノレエチノレアミン (3. 09 g, 1 1. Ommo 1 ) のテトラヒ ドロ フラン (1 0 OmL) 溶液に、 ジ炭酸ジ一 ί e r ί—ブチル (3. 8 OmL, 1 6. 5mmo 1 ) を加えて、室温で 60時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水と水との 1 : 1混合液にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー ( —へキサン一酢酸ェチル == 3 : 1) で分離精製して表題化合物 (3. 70 g , 収率 8 8 %) を得た。
'H-NMRCCDC^) δ :1.11 (3Η, d, J=6.4Hz), 1.43 (9H, s),2.84 (1H, dd, 7=14.8, 7.2Hz) , 2.95 (1H, dd, 14.8, 5.2Hz) , 4.01 (1H, brs), 4.45 (1H, brs), 5.20 (2H, s), 6.72 (1H, d, J Ί.2Hz ),6.99 (1H, d, J=2.4Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.6, 7.2Hz) , 7.34-7.43 (3H, ra), 7.46-7.49 (2H, m ),8.28(1H, brs).
参考例 8 9
(1 R) 一 1ーメチノレ一 2— (7 - { [ (I S) — 1ーメチルー 2—モノレホリ ン一 4 —ィル一 2—ォキソェチル] ォキシ } 一 1 H—インドール一 3—ィル) ェチノレ力ルバ ミン酸 t e r t—ブチル
( 1 R) 一 2— [7 - (ベンジルォキシ) 一 1 H—ィンドール一 3—ィル] — 1一 メチルェチルカルバミン酸 t β r tーブチノレ ( 1. 0 g ' 2. 6 3mm o 1 ) のメタ ノール (3 OmL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 (50%we t, 1. 0 g) を加 えて水素気流下、 1時間攪袢した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を減圧留去 した。 残渣に , V—ジメチルホルムアミド (5mL) を加えて溶解し、 炭酸力リウ ム (58 1mg, 4. 2 1 mm o 1 ) と (1 R) — 1—メチル一 2—モノレホリン一 4 —ィルー 2—ォキソェチル 4—メチルベンゼンスノレホン酸エステル (1. 24 g, 3. 95 mm o 1 ) を加えて 55 °Cで攪拌した。 反応液を室温に戻し、 飽和食塩水と 水との 1 : 1混合液にあけて酢酸ェチルで分配抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄 し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロロホノレム→クロロホノレム一メタノーノレ = 100 : 1)
で分離精製して表題化合物 (1. 03 g, 収率 6 3%) を得た。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.11 (3Η, d, =ら.4Hz), 1.43 (9H, s) , 1.66 (3Η, d,ゾ =6.8Hz) , 2.83 (IH, dd , =14, 6.8Ηζ), 2.94 (IH, dd, J=5.2Hz), 3.39—3.51 (2H, m),3.55-3.65 (6H, m), 4.00 (IH, br s) , 4.45 (IH, brs) , 5.13 (1H, q, J=6.8Hz) , 6.63 (IH, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, dd, J 0, 7.6H z), 7.01 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J=8Hz) , 8.55 (IH, brs) ·
参考例 90
(1 R) — 1—メチルー 2— (7 - { [ ( 1 S) - 1ーメチノレー 2—モノレホリンー 4 ーィルー 2—ォキソェチル]ォキシ } — 1 H—インドールー 3—^ fル) ェチノレァミン (1 R) 一 1—メチルー 2— (7- { [ (1 S) 一 1ーメチルー 2—モルホリン一 4—ィルー 2—ォキソェチル] ォキシ } - 1 H—ィンド一ルー 3一^ ίル) ェチルカル Λミン酸 t e r t一ブチル ( 1. 0 3 g, 2. 3 9 mm o 1 ) のァセトニトリノレ (1 OmL) 溶液に、 シユウ酸 (8 6 Omg, 9. 5 5 mm o 1 ) を加えて、 5時間加熱 還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に 1 0 %炭酸力リゥム水溶液とクロロホ ルム一メタノール (1 0 : 1) 混合液を加えて分配した。 有機層を無水炭酸カリウム で乾燥し, 溶媒を留去することにより表題化合物 ( 6 26 m g, 収率 79 %) を得た
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.16 (3Η, d, J二ら.4Hz) , 1.66 (3Η, d, J二ら.8Hz), 2.63 (1H, dd, /=8.4, 14.8 Hz) , 2.86 (1H, ddd, J=0.8, 4.8, 14.4Hz) , 3.25-3.30 (IH, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.58-3.62 (6H, m) , 5.13 (IH, q, J二ら.8Hz) , 6.6 (IH, d, J=7.6Hz) , 6.99 (IH, dd,ゾ =8.0, 8. OHz) , 7.27 (1 H, d, J=8.0Hz) , 8.55 (IH, brs) .
実施例 1 5 3
(1 R) — 1一 (3—クロ口フエニル) 一 2— { [ (1 R) 一 1ーメチノレー 2— (7 一 { [ (1 S) 一 1ーメチルー 2—モノレホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチノレ] ォキ シ} 一 1H—インドールー 3—ィル) ェチル] アミノ} エタノール'塩酸塩
実施例 1 08と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
1 H-NMR(CD30D) δ: 1· 31 (3H, d, J二ら.5Hz), 1.63 (3H, d, =6.6Hz), 3.00 (1H, dd, J=9.0, 14.3 Hz), 3.16-3.27 (3H, m) , 3.40—3.43 (1H, m), 3.57-3.72 (8H, m), 4.93 (1H, dd, =3.3, 9.9Hz) , 5.35 (IH, q, Jニ&.6Hz) , 6.62 (1H, d, J=8. OHz) , 6.96 (IH, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.18 (IH, s) , 7 .23 (IH, d, J=8.0Hz) , 7.29-7.40 (3H, m) , 7.45 (IH, s) .
実施例 1 54
(2 S) - 2- { [3- ( (2 R) 一 2— { [ (2 R) 一 2— (3—クロ口フエ二ノレ ) 一 2—ヒドロキシェチル] アミノ } プロピル) ― 1 H—ィンドール一 7—ィル] ォ キシ } プロパン酸
実施例 1 20と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.16 (3Η, d, J=6.4Hz), 1.60 (3H, d, J=6.7Hz), 2.78-2.98 (4H, m) ,3.21- 3.26 (1H, m) , 4.70-4.76 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=7.7Hz), 6.86 (IH, dd, J=7.8, 7.9Hz), 7.00 ( IH, s) , 7.07 (1H, d, J=7.7Hz), 7.14-7.16 (IH, ra), 7.22-7.25 (2H, m), 7.34 (IH, s) .
参考例 9 1
(1 R) — 1—メチルー 2— (7- { [ (1 R) 一 1 _メチル一 2 _モルホリン一 4 ーィルー 2—ォキソェチル]ォキシ } 一 1 H—インドール一 3—ィル) ェチルカルバ ミン酸 t e r t—プチノレ
参考例 8 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
-腿 R(CDC13) δ :1.11 (3Η, d, /=6.6Hz), 1.44(9H, s), 1.66(3Η, d, J=6.7Hz) , 2.83 (IH, dd , =14, 6.9Hz) , 2.94 (1H, dd,ゾ =14, 5.2Hz), 3.48-3.57 (8H, m), 4.40 (1H, m), 4.38-4.48 (IH
, m), 5.14 (IH, q, J=6.7Hz) , 6.63 (1H, d, J=7.7Hz), 6.99 (1H, t, J=7.9Hz) , 7.01 (1H, d, J=2.
1Hz) , 7.29 (IH, d, J=8. OHz) , 8.57 (IH, brs) .
参考例 9 2
(1 R) 一 1ーメチルー 2— (7- { [ (1 R) 一 1—メチルー 2—モルホリン一 4 ーィルー 2—ォキソェチル]才キシ } 一 1 H—インドールー 3—^ ル) ェチルァミン 参考例 90と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.16 (3H, d, J=6.3Hz) , 1.66 (3H, d, J=6.7Hz) ' 2.64 (IH, dd, ニ 14, 8.2Hz ),2.85 (IH, dd, =14, 5. OHz), 3.23—3.31 (IH, ra) , 3.41-3.62 (8H, m) , 5.14 (1H, q, 7=6.7Hz) , 6.64 (IH, d, J=-l.7Hz), 6.99 (1H, t, J=l .8Hz) , 7.04 (1H, d, J=2.1Hz) , 7.27 (IH, d, J=7.9Hz ),8.55 (IH, s).
実施例 1 5 5
(1 R) — 1— (3—クロ口フエニル) 一 2— { [ (1 R) 一 1ーメチルー 2 _ (7 - { [ ( 1 R) 一 1一メチル一 2—モノレホリン _ 4ーィルー 2—ォキソェチノレ] ォキ シ} 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル] アミノ} エタノール
実施例 1 0 8と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
9. 1Hz ), 2. 75-2. 84 (2H, m) , 2. 85 (IH, dd,ゾ =12, 3. 6Hz), 3. 00-3. 05 (IH, m) , 3. 39—3. 59 (8H, m), 4. 51 (1H, dd, /=9. 0, 3. 4Hz), 5. 14 (IH, q, J=ら. 7Hz), 6. 60 (1H, d,】:Ί. 7Hz) , 6. 97 (IH, s), 6. 98 (1H, t, J=7. 9Hz), 7. 14-7. 24 (4H, m) , 7. 32 (1H, s) , 8. 92 (brs, IH) .
実施例 1 5 6
( 2 R) 一 2— { [ 3— ( ( 2 R ) - 2 - { [ ( 2 R) — 2— (3—クロ口フユ二ノレ ) 一 2—ヒドロキシェチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—インドール一 7一ィル] ォ キシ } プロパン酸
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (DMS0~d6 ) δ : 0. 91 (3H, d, J=6. 2Hz) , 1. 55 (3H, d, J=ら. 7Hz), 2. 50-2. 55 (IH, m), 2. 7 7-2. 85 (2H, m), 2. 94—2. 97 (IH, m) , 3. 04 (2H, m) , 4. 65-4. 70 (1H, m), 4. 79-4. 82 (IH, m) , 6. 7 6 (1H, t, /=7. 8Hz), 6. 91 (1H, s), 7. 00 (1H, d, 7=8. OHz), 7. 30-7. 38 (3H, m), 7. 43 (IH, s), 7. 48 (IH, d, J=7. 7Hz) , 10. 9 (s, IH) .
参考例 9 3
( I S ) — 2—モルホリンー 4—ィルー 2—ォキソ一 1—フエ-ルエタノーノレ 参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 3. 05—3. 10 (IH, m) , 3. 14-3. 19 (1H, m) , 3. 28—3. 33 (IH, m) , 3. 45-3. 50 (1 H, m) , 3. 54-3. 83 (4H, m), 4. 70 (1H, brs) , 5. 19 (IH, s), 7. 30-7. 41 (5H, ra) .
参考例 9 4
( 1 S )一 2—モノレホリン一 4一イノレー 2 _ォキソ一 1一フエ二ルェチノレ 4ーメチ ノレベンゼンスノレホン酸エステノレ
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 2. 43 (3Η, s), 3. 35—3. 61 (8H, ra) , 6. 12 (1H, s) , 7. 31 (2Η, d, ニ 8. 4Hz), 7. 34 (5H, s), 7. 81 (2H, d, =8. 4Hz) .
実施例 1 5 7
( 2 R) 一 { [ 3— ( ( 2 R) - 2 - { [ ( 2 R ) — 2—ヒドロキシー 2—ピリジン ― 3一ィルェチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7 fル] 才キシ } ( フエ-ル) 酢酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 1 9、 実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1. 33 (3H, d, /=6. 5Hz), 3. 20 (IH, dd, /=14, 9. OHz), 3. 25-3. 31 (2H, m), 3 . 39 (IH, ddd, J= , 4. 1, 3. 4Hz) , 3. 62-3. 70 (IH, m), 5. 21 (IH, dd, =9. 8, 2. 9Hz), 5. 93 (1H, s), 6. 59 (IH, d, 7=7. 9Hz), 6. 87 (IH, t, J=7. 9Hz), 7. 19—7. 21 (IH, m) , 7. 21 (IH, s) , 7. 33—7. 45 (3H, m), 7. 64-7. 66 (2H, ra) , 7. 93 (IH, dd, J=7. 4, 6. OHz), 8. 43 (1H, d, J=7. 9Hz), 8. 76 (IH , d, /=4. 2Hz) , 8. 84 (IH, s) .
参考例 9 5
( 2 S ) - 1一モノレホリン一 4—イノレー 1一ォキソ一 3—フエ二ノレプロノヽ。ン一 2—ォ ール
参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ :2. 90 (1H, dd, J=U, 6. 7Hz), 2. 96 (IH, dd, =14, 6. 7Hz) , 3. 27-3. 30 (2H, m) , 3. 51-3. 68 (6H, m), 4. 59 (1H, dd, J= , 6. 7Hz) , 7. 21-7. 33 (5H, m) .
参考例 9 6
( 1 S ) - 1—ベンジル一 2—モルホリン一 4—ィルー 2一ォキソェチル 4ーメチ ルべンゼンスルホン酸ェステノレ
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 2. 43 (3Η, s), 2. 97-3. 02 (IH, m) , 3. 07-3. 13 (2H, m) , 3. 16-3. 27 (2H, ra), 3. 30-3. 43 (3H, m) , 3. 48-3. 59 (2H, ra) , 5. 26 (IH, dd, J=8. 1, 6. 9Hz), 7. 12-7. 14 (2H, m) , 7. 2 4-7. 29 (5H, ra) , 7. 68 (2H, d, J . 3Hz) .
実施例 1 5 8
( 1 R) 一 2— { [ ( 1 R) - 2 - ( 7 - { [ ( 1 R ) — 1一べンジルー 2—モルホ リン一 4 fルー 2—ォキソェチル] ォキシ } 一 1 H—インドールー 3—ィル) 一 1 ーメチルェチノレ] アミノ} ― 1一ピリジン一 3—ィルエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1. 14 (3Η, d, J:ら. 2Hz), 2. 75-2. 92 (5H, m), 3. 02-3. 12 (IH, ra), 3. 24-3. 5 6 (9H, m), 4. 71 (1H, dd, J 1, 4. 7Hz), 5. 43 (1H, t, J=l . OHz), 6. 53 (1H, d, J=7. 7Hz), 6. 88 ( 1H, dd, 8. 0, 7. 7Hz) , 7. 02 (IH, s) , 7. 15 (1H, d, =8. 0Hz) , 7. 23-7. 27 (2H, m), 7. 30-7. 34 ( 2H, m), 7. 36-7. 38 (2H, ra) , 7. 64 (IH, d, 7=7. 9Hz), 7. 88 (IH, s), 8. 33 (1H, d, J=4. 8Hz), 8. 44 (1H, d, J二 1. 8Hz) .
参考例 9 7
(1 R)— 1ーシク口へキシノレ一 2—モノレホリンー 4 _イノレー 2一ォキソエタノーノレ 参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H -删 R (CDC13 ) δ: 1.14-1.22 (5H, ra) , 1.41-1.44 (3Η, ra) , 1.64-1.67 (1Η, m) , 1.78-1.81 (2 H,m), 3.43-3.44 (2Η, m), 3.63-3.74 (6Η, m) , 4.19 (IH, brs) .
参考例 98
(1 R)— 1—シク口へキシルー 2—モルホリンー 4ーィルー 2ーォキソェチノレ 4 ―メチノレベンゼンスノレホン酸エステノレ
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:0.90-1.27 (5Η, m) , 1.49-1.91 (6Η, m) , 2.45 (3H, s) , 3.43-3.70 (8H, ra), 4.79 (IH, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz), 7.80 (2H, d, =8.2Hz) .
実施例 1 5 9
(1 R) 一 2— { [ (1 R) 一 2— (7- { [ (I S) — 1ーシクロへキシル一 2— モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソェチル]ォキシ } 一 1 H—インドールー 3—^ fル ) 一 1ーメチルェチル] アミノ} 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
S :1.17 (3H, d, J=6.1Ηζ), 1.10— 1.31 (6H, m) , 1.71—1.74(2H, m) , 1.81- 1.8 4 (2H, ra), 1.97-2.05 (IH, ra), 2.14-2.21 (IH, m), 2.70-2.75 (IH, m), 2.87 (IH, d, =6.2Hz), 2.93 (IH, dd, J=12, 2.9Hz), 3.11—3.14 (IH, ra) , 3.35 (2H, m) , 3.51—3.70 (6H, m) , 4.63 (1H, d , ら.9Hz) , 4.68 (IH, d, =8. OHz), 6.66 (1H, d, J=7.7Hz) , 6.98 (1H, t, J=T.8Hz) ' 7.03 (IH, s) , 7.22 (IH, d, J≡8.2Hz) , 7.23 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.66 (IH, d, =7.7Hz) , 8.49 (IH, d, 7=3.9 Hz), 8.52 (IH, s),8.63(lH, brs).
実施例 1 6 0
(2 S) —シクロへキシル { [3— ( (2 R) — 2— { [ (2 R) 一 2—ヒドロキシ 一 2—ピリジン一 3—ィルェチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7—ィ ル] ォキシ } 酢酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 20と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1.33 (3H, d,ゾ =6.5Hz) , 1.29-1. 9 (6H, ra), 1.71-1.74 (IH, m) , 1.83 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.01 (IH, dd, =14, 9. OHz) , 3.25-3.32 (IH, m), 3.37 (IH, dd, =13, 3
. 3Hz) , 3. 66-3. 68 (1H, ra), 4. 60 (IH, d, 5. 4Hz), 5. 16 (IH, dd, J=9. 9, 3. 1Hz), 6. 53 (IH, d, J=l. 7Hz) , 6. 94 (IH, t, J二 Ί. 9Hz), 7. 18 (1H, s); 7. 21 (1H, d, J=7. 8Hz), 7. 83 (IH, dd, J=l. 9, 5. 5Hz), 8. 29 (1H, d, J=8. 1Hz), 8. 71 (1H, d,ゾ =4. 4Hz) , 8. 78 (IH, brs) .
参考例 9 9
( 2 R) 一 1一モルホリン一 4ーィルー 1一ォキソブタン一 2—オール
参考例 6 8と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 00 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 1. 46-1. 56 (1H, ra), 1. 65—1. 73 (1H, m) , 3. 41—3. 4 3 (2H, m), 3. 63-3. 74 (6H, m) , 4. 28-4. 32 (IH, m) .
参考例 1 0 0
( 1 R) 一 1一 (モルホリン一 4ーィルカルボニル) プロピル 4一メチルベンゼン スノレホン酸エステノレ
参考例 6 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 0. 93 (3Η, t, J=7. 4Hz), 1. 81-1. 88 (2H, m) , 2. 45 (3H, s) , 3. 43-3. 64 (8H, m) , 5. 00 (1H, t, J=ら. 7Hz), 7. 35 (2H, d, 8. OHz) , 7. 81 (2H, d, J=8. 3Hz) .
実施例 1 6 1
( 1 R) —2— { [ ( 1 R) —1—メチルー 2— ( 7 - { [ ( I S ) — 1— (モルホ リン一 4ーィルカルボニル) プロピル] ォキシ } - 1 H—インドール一 3一^ ル) ェ チル] ァミノ) 一 1一ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ : 1. 14—1. 18 (6H, m) , 2. 02-2. 07 (2Η, m), 2. 65 (IH, dd, =9. 4, 12. 2Hz), 2. 81-2. 92 (2H, ra), 3. 04-3. 07 (IH, m) , 3. 39-3. 49 (2H, m), 3. 57-3. 63 (6H, tn), 4. 55 (1H, dd, J: 3. 5, 9. 3Hz) , 4. 88 (IH, dd, =5. 8, 7. 6Hz) , 6. 65 (1H, d, J=l. 7Hz), 7. 00 (IH, dd, J二 Ί. 8, 7. 9H z) , 7. 03 (IH, d, J=2. OHz) , 7. 23-7. 26 (2H, ra), 7. 66-7. 68 (1H, tn), 8. 50 (1H, dd, J=l. 6, 4. 8H z) , 8. 54 (IH, d, J=2. OHz) , 8. 58 (IH. brs) .
実施例 1 6 2
( 2 S ) 一 2— { [ 3 - ( ( 2 R) 一 2— { [ ( 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリ ジン一 3—ィルェチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—ィンドール一 7—ィル] ォキシ } ブタン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ : 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, d, J=ら.5Hz), 2.01-2.13 (2H, m), 3.00 ( IH, dd, J=9.1, 14.3Hz) , 3.25-3.32 (2H, m), 3.63—3.68 (IH, ra), 4.80 (IH, dd, =5.2, 6.7Hz) , 5.26 (1H, dd, /=3.0, 9.7Hz) , 6.55 (IH, d, J=7.7Hz) , 6.94 (IH, dd, J=l.9, 7.9Hz) , 7.18 (IH , s), 7.22 (1H, d, J=7.8Hz), 8.00 (IH, dd, J=5.7, 8. OHz), 8.51 (IH, d, J=8.2Hz), 8.78 (IH, d ,/=4.9Hz),8.88 (IH, brs).
参考例 101
(2 R) 一 1—モノレホリンー 4一イノレー 1一ォキソペンタン一 2—ォーノレ 参考例 68と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 0.95 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.47-1.58 (4H, m), 3.40-3.42 (2H, m) , 3.61-3.7 4(6H,m),4.31-4.36(lH,m).
参考例 102
( 1 R) — 1— (モルホリンー 4ーィルカルボニル) プチノレ 4 _メチルベンゼンス ノレホン酸エステノレ
参考例 69と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
, 1.24-1.33 (IH, m) , 1.39-1.48 (IH, ra) , 1.69-1.8 7 (2H, m) , 2.45 (3H, s) , 3.41-3.64 (8H, ra), 5.06 (IH, dd, =5.3, 8.7Hz) , 7.35 (2H, d, J=8.4H z),7.81(2H, d, =8.3Hz).
実施例 163
(1 R) 一 2— { [ (1R) 一 1ーメチルー 2— (7- { [ (I S) - 1 - (モルホ リンー 4ーィルカルポエル) プチル]才キシ } - 1 H—ィンドール一 3一^ ル) ェチ ノレ] アミノ } 一 1—ピリジン一 3一^ fルエタノ一ノレ
実施例 1 19と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1.03 (3H, t, =7.4Hz) , 1.14 (3Η, d, J=6.2Hz) , 1.58-1.72 (2H, m), 1.89 -
2.05 (2H, ra) , 2.65 (IH, dd, J=9.3, 12.2Hz), 2.79-2.92 (3H, m), 3.03-3.08 (IH, m), 3.38—3. 47 (2H, m), 3.58-3.62 (6H, m), 4.55 (IH, dd, =3.5, 9.2Hz), 4.95 (1H, dd, J= .8, 8.6Hz), 6.
64 (IH, d, J=7.6Hz) , 6.99 (1H, dd, J=-l.8, 7.9Hz) , 7.02 (IH, d, J=l.9Hz) , 7.23-7.26 (2H, m)
, 7.65-7.67 (IH, ra), 8.50 (IH, dd, J=l.6, 4.8Hz), 8.54 (2H, ra) .
実施例 164
(2 S) 一 2— { [3— ( (2R) —2— { [ (2R) —2—ヒドロキシー2—ピリ
ジン一 3—イノレエチル] アミノ } プロピル) 一 1 H—ィンドーノレ一 7—ィル] ォキシ } ペンタン酸' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 0D) δ: 0. 99 (3H, t, J=l. 4Hz), 1. 32 (3H, d, J=ら. 5Hz) , 1. 57-1. 67 (2H, m) , 1. 98— 2. 05 (2H, m), 3. 99 (IH, dd, 9. 0, 14. 3Hz) , 3. 25-3. 32 (2H, ra) , 3. 42 (IH, dd, J=3. 2, 12. 7Hz ), 3. 63-3. 69 (IH, m) , 4. 84 (IH, dd, 7=5. 3, 7. OHz), 5. 25 (IH, dd, J=3. 0, 9. 7Hz), 6. 54 (IH, d , J=l. 7Hz), 6. 94 (1H, dd, J=7. 9, 7. 9Hz), 7. 17 (IH, s) , 7. 21 (IH, d, J=7. 9Hz) , 7. 99 (1H, dd, =5. 7, 8. OHz), 8. 50 (IH, d, J= . 2Hz) , 8. 78 (IH, d, =5. 2Hz) , 8. 87 (IH, brs) .
実施例 1 6 5
( 1 R) - 2 - { [ 2 - ( 7 - { [ ( 1 R) — 1—メチルー 2—モルホリン一 4ーィ ルー 2—ォキソェチル] ォキシ } 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル] アミノ} 一 1一ピリジン一 3 i レエタノール
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 64 (3H, d, =6. 7Hz), 2. 67-2. 72 (1H, m), 2. 89-3. 04 (5H, m) , 3. 42-3. 6 6 (8H, m), 4. 70 (IH, m), 5. 13 (1H, q, J二ら. 7Hz), 6. 62 (1H, d, J=T. 6Hz) , 6. 97-7. 01 (2H, m) , 7.
23-7. 26 (2H, m) , 7. 68 (IH, d, J 7. 8Hz) , 8. 48 (IH, d, J=4. 6Hz), 8. 55 (IH, s), 8. 91 (IH, brs) 実施例 1 6 6
( 2 R) 一 2— { [ 3 - ( 2— { [ ( 2 R ) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル] アミノ} ェチル) 一 1 H—インドールー 7—ィル] ォキシ } プロパン酸 . 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1. 67 (3Η, d, J=6. 8Hz) , 3. 18-3. 28 (3H, m) , 3. 35-3. 41 (3H, m), 4. 93-5. 0 0 (1H, ra), 5. 23 (IH, dd, J=9. 7, 2. 7Hz), 6. 58 (IH, d, J=7. 7Hz) , 6. 95 (1H, dd, J=l. 9, 7. 7Hz), 7. 17 (1H, s), 7. 72 (IH, d, J=7. 9Hz) , 7. 96 (1H, brs) , 8. 45 (1H, d, 8. 1Hz), 8. 77 (IH, brs) , 8. 85 (1H, brs) .
実施例 1 6 7
( 1 R ) - 2 - { [ 2 - ( 7 - { [ ( 1 R) 一 2—メチルー 1一 (モルホリン一 4一 ィノレカルボ二ノレ) プロピル Ί ォキシ } - 1 H一^ ンドーノレ一 3—ィノレ) ェチノレ] アミ
ノ } 一 1一ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ: 1. 10 (3H, d, J=6. 8Hz) , 1. 19 (3H, d, J^6. 8Hz), 2. 23-2. 32 (IH, m), 2. 68 ( IH, dd, =12. 3, 9. 3Hz) , 2. 88-3. 06 (5H, m) , 3. 33—3. 36 (2H, ra) , 3. 47-3. 68 (6H, m), 4. 62 (IH , d, /=7. 8Hz) , 4. 69 (1H, dd, =9. 3, 3. 5Hz) , 6. 66 (1H, d, J=l. 7Hz), 6. 97-7. 00 (2H, ra), 7. 23 —7. 26 (2H, m) , 7. 68 (IH, ddd, J=7. 9, 2. 0, 1. 6Hz) , 8. 48 (IH, dd, J=A. 8, 1. 6Hz), 8. 55 (1H, d, J=2. 0Hz) , 8. 78 (IH, brs) .
実施例 1 6 8
( 2 R) 一 2— { [ 3— (2— { [ ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル] アミノ } ェチル) 一 1 H—インドール一 7—ィル] 才キシ } 一 3—メチ ルブタン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 1. 14 (3Η, d, J=ら. 8Hz), 1. 18 (3H, d, J=ら. 8Hz) , 2. 32—2. 40 (IH, m) , 3. 18 - 3. 27 (3H, m) , 3. 32—3. 40 (311, ra), 4. 60 (1H, d, J=5. 1Hz), 5. 21—5. 23 (IH, ra) , 6. 53 (IH, d, J=7 . 7Hz) , 6. 93 (1H, dd, J=7. 9, 7. 7Hz), 7. 18 (1H, s), 7. 20 (IH, d, J=7. 9Hz) , 7. 96 (IH, brs) , 8. 44 (1H, brs) , 8. 77 (IH, brs), 8. 85 (1H, brs) .
実施例 1 6 9
( 1 R) - 2 - { [ 2 - ( 7— { [ ( I S ) — 1一ベンジル一 2—モルホリン一 4一 ィルー 2—ォキソェチル] 才キシ } 一 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル] ァミノ } 一 1一ピリジン一 3 fノレエタノーノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:2. 68 (IH, dd, J=12. 2, 9. 3Hz) , 2. 89-3. 09 (6H, m), 3. 28-3. 36 (5H, m), 3. 51-3. 60 (4H, m), 4. 70 (IH, dd, J=9. 3, 3. 4Hz), 5. 15 (IH, t, J=6. 9Hz), 6. 56 (IH, d, J=7. 6Hz) , 6. 93-6. 97 (2H, m), 7. 22-7. 36 (6H, ra), 7. 68 (1H, ddd, /=7. 9, 2. 1, 1. 6Hz), 8. 49 (1H, dd, J二 4. 8, 1. 6Hz), 8. 55 (IH, d, J=2. 1Hz) , 8. 60 (IH, brs) .
実施例 1 7 0
( 2 S ) - 2 - { [ 3— (2— { [ ( 2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル] アミノ} ェチル) — 1 H一^ ンドール一 7—ィル] 才キシ } 一 3一フエ 酸' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD30D) δ: 3. 17-3. 48 (8Η, m), 5. 06 (IH, dd, /=7. 5, 4. 6Hz), 5. 24 (IH, dd, J=9. 8, 2. 9Hz), 6. 55 (IH, d, J=7. 9Hz), 6. 92 (IH, t, J=7. 9Hz) , 7. 17-7. 27 (5H, ra), 7. 34-7. 36 (2H, m) , 7. 99—8. 02 (IH, m), 8. 50 (1H, d, 7=7. 8Hz), 8. 79 (IH, brs) , 8. 87 (IH, brs) .
実施例 1 7 1
( 1 R) — 2— { [ 2 - ( 7 - { [ ( I S ) — 2—モルホリン一 4一^ fルー 2—ォキ ソー 1—フエニルェチル] ォキシ } - 1 H一^ f ンドール一 3—ィル) ェチル] ァミノ } — 1—ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
^-NMRCCDC^ ) δ: 2. 68 (IH, dd, J=12. 3, 9. 3Hz) , 2. 88-3. 05 (5H, m) , 3. 19-3. 22 (IH, m) , 3. 33-3. 36 (1H, ra) , 3. 49-3. 63 (6H, m), 4. 70 (1H, dd, J=9. 3, 3. 5Hz), 6. 02 (1H, s), 6. 74 (IH, dd , J=7. 1, 1. 6Hz), 6. 98 (IH, dd, J=7. 8, 7. 7Hz), 6. 99 (1H, d, J=l. 6Hz), 7. 24 (IH, dd, J=7. 9, 4 • 8Hz), 7. 26 (IH, d, =7. 8Hz), 7. 36-7. 45 (3H, m), 7. 55—7. 57 (2H, m), 7. 68 (IH, ddd, J=7. 9, 1. 9, 1. 6Hz) , 8. 48 (IH, dd, J=A. 8, 1. 6Hz) , 8. 55 (1H, d, =1. 9Hz) , 8. 94 (IH, brs) .
実施例 1 7 2
( 2 S ) 一 { [ 3— (2— { [ ( 2 R) _ 2—ヒ ドロキシー 2 _ピリジン一 3—ィル ェチル] ァミノ) ェチル) 一 1 H一^ f ンドール一 7—ィル] 才キシ } (フエニル) 酢 酸' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 3. 17—3. 27 (3Η, m) , 3. 37-3. 40 (3Η, ra), 5. 23 (IH, d, J=9. 7Hz), 5. 92 (IH, s) , 6. 58 (IH, d, J=-l. 8Hz) , 6. 88 (1H, t, J=7. 8Hz) , 7. 18-7. 20 (2H, m), 7. 31-7. 40 (3H, m), 7. 63-7. 64 (2H, m), 7. 98 (IH, brs) , 8. 47-8. 50 (1H, ra) , 8. 78 (IH, brs) , 8. 86 (IH, brs) .
実施例 1 7 3
( 1 R) - 2 - { [ 2— ( 7 - { [ ( I S ) - 1 - (モルホリン— 4—ィルカルポ二 ル) プロピル] .ォキシ } — 1 H—インドールー 3—ィル) ェチル] アミノ} —1—ピ リジン一 3一イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CD3 OD) δ: 1. 14 (3Η, t, J=-l. 4Hz), 2. 00-2. 08 (2H, m) , 2. 83 (2H, d, J二ら. 5Hz) , 2. 94 - 3. 03 (4H, m) , 3. 31—3. 35 (IH, m), 3. 47-3. 61 (5H, m) , 3. 68-3. 74 (1H, m), 3. 77-3. 83 (1H, ra),
4.81 (IH, t, J=6.5Hz), 5.07 (IH, t, J=6.1Hz), 6.55 (IH, d, J=l.7Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.0, 7 .7Hz) , 7.06 (1H, s), 7.19 (IH, d, 7=8. OHz), 7.36 (1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.76 (IH, ddd, 7=7 .8, 2.1, 1.6Hz), 8.41 (IH, dd, =4.9, 1.6Hz), 8.51 (1H, d, J=2.1Hz) .
実施例 1 74
(1 R) - 2- { [2- (7 - { [ (I S) - 1- (モルホリン一 4ーィルカルボ二 ノレ) プチル] ォキシ } 一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ェチル] アミノ} 一 1一ピリ ジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13 ) δ:1.02 (3Η, t, J=7.4Hz) , 1.52-1.58 (ΙΗ' m), 1.65—1.70 (IH, ra) , 1.87—1.9 4 (1H, m), 1.98-2.08 (IH, m), 2.68 (1H, dd, =12.3, 9.4Hz) , 2.92—3.06 (5H, m) , 3.37—3.49 ( 2H, m) , 3.58-3.62 (6H, ra), 4.70 (IH, dd, =9.4, 3.5Hz) , 4.94 (IH, dd, =8.6, 4.8Hz) ,6.64( IH, d, =7.4Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.69 (IH, ddd, =7.9, 2.1, 1.6Hz) , 8.51 (1H, dd, /=4.8, 1.6Hz), 8.56 (1H, d, J≡2.1Hz), 8.56 (1H, brs) .
実施例 1 7 5
6— (2— { [ (2 R) — 2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—^ Tルェチル] ァミノ
} ェチル) -2, 2—ジメチル [1, 4] 才キサジノ [2, 3, 4 -h i ] インドー ル— 3 (2H) —オン ' 2塩酸塩
実施例 1 3 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1 H-NMR(CD30D) δ:1.65 (6H, s), 3.23-3.36 (3H, m) , 3.47-3.53 (3H, m) , 6.38 (1H, dd, =9.9 , 2.8Hz), 6.84 (1H, d, J=l.8Hz) , 7.20 (IH, t, J=7.8Hz) , 7.30 (1H, d, J=l.8Hz) , 7.63 (IH, s)
, 8.14 (IH, dd, J=8.1, 5.8Hz) , 8.75 (1H, d, J=S.1Hz) , 8.86 (IH, d, J=5.8Hz) , 9.01 (IH, s) . 実施例 1 76
(2 S) 一 2— { [3— (2— { [ (2R) 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3— ィルェチル] アミノ} ェチル) 一1/ /一インドール一 7—ィル] ォキシ } ブタン酸 ' 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 20と同様の方法にて表題化合物を合成した。
— NMR(CD30D) δ: 1.13(3H,t,J=7.4Hz), 2.02-2.11 (2H, m), 3.18—3.24 (3H, m) , 3.30—3.35 ( 1Η, m), 3.38-3.42 (2Η, m) , 4.81(lH,dd,J=6.7,5.2Hz), 5. ll(lH,dd,J=10,3.1Hz), 6.56(lH,d,J
3 07382
1 4 8
=7.7Hz), 6. 95(lH,t,J=7.9Hz), 7. 17 (IH, s), 7. 21(lH,d,J=7.9Hz), 7. 72(lH,dd,J=7.7,5.3Hz), 8. 15(lH,d,J=8.0Hz), 8. 64(lH,d,J=4.7Hz), 8. 70 (IH, brs) .
実施例 1 7 7
( 2 S) — 2— { [ 3— (2— { [ ( 2 i?) — 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル] ァミノ) ェチル) 一 1 H—ィンドール一 7—ィル] 才キシ } ペンタン酸 • 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
'H-NMR'CCDsOD) δ: 1. 00(3H,t,J=7.4Hz), 1. 59-1. 65 (2H, m), 1. 99 - 2. 05 (2H, m), 3. 18—3. 25 (3H, m) , 3. 32-3. 42 (3H, m) , 4. 83-4. 89 (1H, m), 5. 14(lH,dd,J=10,3.1Hz), 6. 55(lH,d,J=7.9 Hz), 6. 95(lH,t,J=7.9Hz), 7. 17 (IH, s) , 7. 21(lH,d,J=8.0Hz), 7. 78(lH,dd,J=7.7,5.5Hz), 8. 2 l(lH,d,J=8.1Hz), 8. 67(lH,d,J=5.1Hz), 8. 73 (1H, brs) .
実施例 1 7 8
2 - { [ 3— (2— { [ ( 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3—^ ノレェチノレ ] アミノ} ェチル) - I H ~^ f ンド ^ルー 7—ィル] ォキシ } 一 2—メチルプロパン 酸 · 2トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 2 0と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾—匪 R(CD30D) δ: 1. 62 (6H, s), 3. 17-3. 25 (3H, m) , 3. 32—3. 41 (3H, m) , 5. 09(lH,dd,J=10,3. 0Hz), 6. 65(lH,d,J=7.7Hz), 6. 92(lH,t,J=7.9Hz), 7. 14 (IH, s), 7. 26(lH,d,J=7.9Hz), 7. 65 - 7 . 68 (IH, ra) , 8. 10(lH,d,J=7.3Hz), 8. 61(lH,d,J=4.1Hz), 8. 68 (IH, brs) .
実施例 1 7 9
( 1 R) 一 2— [ ( 2 - { 7一 [ ( I S) — 1ーシクロへキシルー 2—モルホリンー 4ーィルー 2—ォキソエトキシ] 一 1 Jf—インドールー 3—ィル } ェチル) ァミノ] 一 1一ピリジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾— NMR(CDC13) 5: 1. 17-1. 34 (5H, m) , 1. 71—1. 74 (2H, m) , 1. 81-1. 84 (2H, m) , 1. 97—1. 99 (IH , ra) , 2. 14-2. 17 (1H, ra) , 2. 66 (1H, dd, J=9. 4, 12. 3Hz) , 2. 92-3. 05 (5H, m), 3. 34 (2H, m), 3. 4 9-3. 67 (6H, m), 4. 65—4. 69 (2H, m), 6. 68 (1H, d,】:1. 6Hz), 6. 99 (1H, dd, J=l. 8, 7. 9Hz), 7. 0 1 (2H, d, J=l. 9Hz) , 7. 24-7. 27 (2H, m), 7. 68-7. 71 (1H, m) , 8. 48 (1H, brs), 8. 51 (IH, dd, J二 I
o LO
lH,d,J=4.8Hz), 8.74 (IH, brs) .
参考例 103
1 - [7- (ベンジルォキシ) 一 1 Jf一インドールー 3—ィル] 一 2—メチルプロパ ン一 2—ァミン
参考例 4と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾ - NMR (CDC13) δ: 1.17 (6Η, s), 2.80 (2H、 s), 5.21 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=l.6Hz), 7.02 (IH , dd, J二 2, 7.6Hz), 7.02 (IH, d, J=2.7Hz), 7.25 (1H, d, J=8.2Hz) , 7.34-7.43 (3H, ra), 7.48 -7.50 (2H, ra) , 8.37 (IH, brs).
参考例 104
{2- [7- (ベンジルォキシ) 一 1 H—ィンドール一 3—ィル] 一 1, 1一ジメチ ルェチル} 力ルバミン酸 t r ίーブチノレ
参考例 88と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾-NMR (CDC13) δ: 1.32 (6H, s) , 1.46 (9Η, s) , 3.09 (2Η, s) , 4.43 (IH, s), 5.20 (2Η, s) ,6.71(
1Η, d, J l.6Hz) , 6.97 (IH, d, J二 2.3Hz), 7.01 (IH, dd, ^8.1, 7.6Hz), 7.25 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.34 (3H, m) , 7.47-7.49 (2H, m) , 8.32 (1H, brs) .
参考例 105
(1, 1一ジメチルー 2— { 7 - [ ( 15) — 1ーメチルー 2—モルホリン一 4一^ f ルー 2—ォキソエトキシ] - 1 H—ィンドール一 3—ィル } ェチル) 力ルバミン酸 t e r ί一ブチル
参考例 89と同様の方法にて表題化合物を合成した。
1H- MR(CDC13)6: 1.31 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.66 (3H, d, J二ら.7Hz) , 3.09 (2H, s), 3.40-3.66 (8H, ra) , 4.41 (IH, s), 5.13 (1H, q, J=6.7Hz), 6.62 (1H, d, J=7.7Hz), 6.98 (IH , dd, J=7.9, 7.7Hz), 6.99 (IH, d, J=2.5Hz) , 7.27 (IH, d, J=7.9Hz) , 8.50 (IH, brs) .
参考例 106
2ーメチノレー 1- {7- [ (15) -1—メチノレー 2—モノレホリン一 4一^ fノレ一 2_ ォキソエトキシ] — 1 J—インドール— 3—ィル } プロパン一 2—ァミン
(1, 1一ジメチルー 2 - { 7 - [ (1 S) 一 1—メチル一 2—モルホリン一 4— ィルー 2—ォキソエトキシ] 一 1 H—ィンドール一 3—ィル }ェチル) 力ルバミン酸
t e r ίーブチノレ (1 6 6mg, 0. 3 7 3 mm o 1 ) の塩化メチレン (2mL) 溶 液に、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 (0. 5mL) を加えて、 室温で 3時間攪拌し た。反応液を飽和重曹水にあけて、 クロ口ホルムで分配抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロ口ホルム溶 液一メタノール = 50 : 1) で分離精製することにより表題化合物 (68. 4mg, 収率 5 3 %) を得た。
¾ー醒 R (CDC13) δ: 1.17 (6Η, s), 1.67 (3H, d, J=6.7Hz) , 2.76 (2H, s) , 3.40-3.70 (8H, m), 5.1 4 (IH, q, J 6.7Hz), 6.62 (1H, d, J=7.7Hz) , 6.99 (IH, dd, 7=8.1, 7.7Hz), 7.04 (IH, d, J=2. IH z), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz) , 8.61 (1H, brs) .
実施例 1 83
(2 S) — 2— { [3— (2— { [ (2 i?) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3 _ ィルェチル] アミノ } 一 2—メチルプロピル) 一 1 H—ィンドール一 7—ィル] ォキ シ} プロパン酸 · 2 トリフルォロ酢酸塩
2—メチル一 1— { 7 - [ (1 5) 一 1—メチルー 2—モルホリン一 4一ィル一 2 —ォキソエトキシ] — 1 J—インドール一 3—イノレ} プロパン一 2—ァミン (68. 4mg, 0. 1 98mmo 1 ) のエタノール (4mL) —水 (0. 4mL) 溶液に、 (R) — (ピリジン一 3—ィル) ォキシラン (36. 0mg, 0. 2 9 7 mm o 1 ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応液に、 (R) — (ピリジン一 3—ィル) ォキシラ ン (144. Omg, 1. 1 9 mm o 1 ) を 4回に分けて加え、 シールドチューブ中 1 00〜1 1 0°Cで 1 8時間加熱攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホノレム/メタノーノレ = 20/1→ 1 0ズ1→クロロホルム/飽和アンモニア -メタノ一ル= 10/1)で精製すること により、 (1 R) — 2— [ (1, 1—ジメチル一 2— { 7- [ (1 S) 一 1一メチル 一 2—モルホリンー 4—ィルー 2—ォキソエトキシ]― 1 H—インドール一 3ーィル } ェチル) ァミノ] 一 1一ピリジン一 3—ィルエタノール (2 3. lmg) を得た。
(1 R) 一 2— [ (1, 1一ジメチルー 2— {7- [ (1 S) 一 1ーメチルー 2— モルホリン一 4—ィルー 2—ォキソエトキシ Ί 一 1 H—インドールー 3—ィル }ェチ
ノレ) ァミノ] - 1一ピリジン一 3一イノレエタノ一ノレ (2 3. 1 m g , 0. 049 5m mo 1 ) のメタノール (0. 3mL) ーテトラヒドロフラン (0. 3mL) 溶液に、 2M—水酸化リチウム水溶液 (0. 3mL) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応後、 1規定塩酸溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグ ラフィ一分取(0. 0 35% トリフルォロ酢酸 Zァセトニトリル— 0. 05% ト リフルォロ酢酸 Z水) することにより、 表題化合物 (1 2. 6mg, 収率 1 0 %) を 得た。
¾_應 R(CD30D) δ :1.40(s, 3H),1.41(s, 3H),1.68(s, 3H) , 3.13—3.17 (m, 2H), 3.21 - 3.31 ( m, IH), 3.45 (dd, IH,ゾ =13, 2.7Hz) , 4.98—5.01 (m, IH) , 5.21 (dd, IH,ゾ =10, 2.5Hz) , 6.58 (d, IH, J=7.8Hz) , 6.97 (dd, IH, J=8.0, 7.8Hz), 7.22 (s, IH), 7.24 (d, IH, J=8. OHz) , 8.03 (dd, 1 H,ゾ =6.9, 6.4Hz), 8.50 (d, 1H, =8.1Hz) , 8.81 (m, IH) , 8.88 (brs, IH) .
参考例 1 07
4一 { i t e r t一プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 1H—インドール
4ーヒドロキシィンドール ( 5. 6 5 g, 42. 4 mm o 1 ) のクロ口ホルム ( 2 0 OmL) 懸濁液にイミダゾール (4. 3 3 g, 6 3. 6 mm o 1 ) および ί e r ί 一ブチルクロロジメチルシラン (7. 03 g, 46. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間半攪拌した。 反応混合物を飽和食塩水と水との 1 : 1混合液(1 O OmL) に て洗浄し、有機層を無水炭酸力リゥムにて乾燥、濾別後、濾液をおよそ 5 OmLぐら いになるまで減圧濃縮し、 シリカゲルカラム (3 00 g, 酢酸ェチル:へキサン = 1 : 5→1 : 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 3. 90 g (収率 37%) 得た。 また、 原料を 2. 6 2 g (回収率 46%) を回収した。
¾一 MR (CDC13) δ: 0.24 (6H, s) , 1.06 (9Η, s) , 6.52 (IH, dd, J=6.0, 2. OHz) , 6.58-6.59 (IH, ra ), 7.00-7.03 (2H, m) , 7.09 (1H, dd, =3.2, 2.4Hz), 8.10 (IH, brs) .
参考例 1 08
(4- { ί t e r t一プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 1 H—インドールー 1 一ィル) ァセトニトリル
氷冷攪拌下、 窒素気流下、水素化ナトリウム (60 %鉱油分散体, 750 m g, 1 8. 8mmo 1 ) のジメチルホルムアミド (3 OmL) 懸濁液に 4— { i t e r t -
382
1 5 3
ブチル (ジメチノレ) シリル] ォキシ } 一 1H—インドール (2. 3 2 g, 9. 38m mo 1 ) のジメチルホルムアミド(1 OmL)溶液を滴下し、 同温度にて 1 5分間攪 拌後、 臭化ァセトニトリル (1. 96mL, 28. 1 mm o 1 ) を滴下して、 室温に て 1 5時間攪拌した。 反応混合物を飽和食塩水と水との 1 : 1混合液 (40 OmL) にて希釈後、酢酸ェチル(2 x 1 0 OmL) にて抽出した。 合わせた有機層を飽和食 塩水と水との 1 : 1混合液 (10 OmL) にて洗浄し、 無水炭酸カリウムにて乾燥、 濾別後、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル:へキ サン = 1 0 : 1→5 : 1) にて精製して表題化合物を淡褐色固体として 80 3m g ( 収率 3 9 %) 得た。
¾ -雇 R (CDC13) 5: 0.23 (6H, s) , 1.06 (9H, s), 4.98 (2H, s), 6.60 (IH, dd, J=8, 0.8Hz) , 6.64 ( 1H, dd, /=3.2, 0.8Hz), 6.98 (IH, d, =8.4Hz), 7.00 (1H, d, 3.2Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 8 .0Hz) .
参考例 1 09
2- (4- { [ ί e r ί—ブチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 1H—インドール 一 1—ィル) ェチルァミン
(4 - { [ ί e r ί—ブチノレ (ジメチノレ) シリノレ] ォキシ } — 1H—インドーノレ一 1一^ ノレ) ァセトニトリノレ (25 9mg、 0. 904mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラ ン (2 OmL) 溶液に 2. OM塩酸エタノール (lmL) および活性ラネーニッケル (川研ケミカル製, 約 lmL) を加え、加圧 (0. 5 P a) 水素雰囲気下、 室温にて 1時間、 強攪拌した。 活性ラネーニッケルをさらに約 1. 5 mL加えて、 同条件にて さらに 4時間、 強攪拌した。触媒をセライト濾過にて除去後、濾液を減圧濃縮し、得 られら残渣をシリカゲルカラム (アンモニア一クロ口ホルム:メタノール = 1 00 : 1→50 : 1→30 : 1) にて精製して表題化合物を淡褐色オイルとして 207mg (収率 7 9 %) 得た。
—NMR (CDC13) δ: 0.24 (6H, s), 1.06 (9H, s) , 3.12 (2H, t, J:ら. OHz) , 4.17 (2H, t, J二ら.0Hz) , 6.51 (IH, d, J=l.2Hz), 6.54 (IH, d, J=3.2Hz), 6.96-7.07 (3H, ra) .
参考例 1 10
(2 R) —N— [2— (4一 { i t e r t一ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ } 一
I H— ^ f ンドールー 1一^ I レ) ェチル] —2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン _ 3—ィル ァセトアミ ド
参考例 6 1と同様の方法にて表題化合物を合成した。
- NMR (CDC13) δ: 0.24 (6H, s) , 1.06 (9H, s), 3.59-3.73 (3H, m), 4.22-4.25 (2H, m) , 6.40 (1 H, t, =6Hz) , 6.50-6.53 (2H, m) , 6.80 (IH, d, J=3.6Hz), 6.91 (IH, d, ^8. OHz) , 7.04 (IH, t, 8. OHz), 7.25 (IH, ddd, J=0.8, 4.8, 8. OHz), 7.60 (IH, dt, J=7.6, 2. OHz), 8.51-8.52 (2H, m).
参考例 1 1 1
[2— (4 - { i t e r tーブチノレ (ジメチル) シリル] 才キシ } 一 1H—インドー ル— 1—ィル) ェチル] [ (2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3 fルェチ ル] カノレバミン酸 t e r tーブチノレ
(2 R) -N- [2- (4- { i t e r ί—プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } — 1 Η—インドールー 1—ィル) ェチル] 一 2—ヒ ドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィ ノレァセトアミ ド (4 98mg, 1. 1 7mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 溶液にボラン一ジメチルスルフイド錯体の 2. 0Mのテトラヒドロフラン溶液 (1. 76mL, 3. 5 1 mm o 1 ) を加え、 3時間半加熱還流した。 反応溶液にピベリジ ン (1. OmL) を加えてさらに 2時間、加熱還流した。 反応混合物を飽和食塩水と 水との 1 : 1混合液 (3 OmL) およぴクロロホルム (3 OmL) に分配し、 水層を さらに酢酸ェチル(2 X 3 OmL) にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水と水 との 1 : 1混合液 (3 OmL) にて洗浄し、 無水炭酸カリゥムにて乾燥、濾別後、濾 液を減圧濃縮した。得られた残渣に残留しているピぺリジンをトルエンにて共沸除去 した。 こうして得られた黄色残渣のテトラヒ ドロフラン (5. OmL)溶液に二炭酸 ジ e r ί _プチル (296 μ L, 1. 29 mm o L) を加えて室温にて 3. 5時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られたオレンジ残渣をシリカゲノレカラム(酢 酸ェチル:へキサン = 1 : 1) にて精製して、表題化合物をオイルとして 3 1 6mg (収率 5 3%) 得た。
-應 R (CDC13) δ: 0.18 (6Η, s), 1.02 (9H, s), 1.40 (9H, s) , 2.55-2.64 (IH, ra) , 3.06-3.16 (1 H, m) , 3.32-3.52 (2H, m) , 4.09-4.34 (2H, m) , 4.72 (IH, m) , 6.85-7.00 (2H, m) , 7.05 (1H, dd,
J=S.0, 7.6Hz), 7.21-7.24 (IH, m) , 7.42-7.55 (IH, m), 8.35-8.42 (1H, m), 8.46-8.47 (1H, m ).
参考例 1 1 2
[2— (4ーヒ ドロキシ— 1 H—インドール一 1—ィル) ェチル] [ (2R) — 2— ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3一ィルェチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチル
[2- (4- { [ i e r ί—プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 1 H—インド ール一 1一ィル) ェチノレ] [ (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェ チノレ] カノレバミン酸 t e r t—ブチノレ (3 1 6mg, 0. 6 1 8 mm o 1 ) のテトラ ヒドロフラン (5mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニゥムの 1. 0Mテトラヒ ドロフラン溶液 ( 9 27 μ L , 1. 5当量) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 さら にフッ化テトラプチルアンモ-ゥムの 1. 0Μテトラヒドロフラン溶液(9 27 / L , 1. 5当量) を加えて、 さらに 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた褐色残渣をシリカゲルカラム (アンモニア一クロロホルム:メタノール = 1 00 : 1→50 : 1-→20 : 1) にて精製して、 表題化合物をオイルとして 23 9mg ( 収率 97 %) 得た。
L C/M S M+ 1 : 3 98, 保持時間: 2. 8 9 m i n
分析条件:
本体: AP I 1 50 EX (アプライドバイオシステムズ社)
イオン化法: E S I
カラム: C omb i S c r e e n Hy d r o s p h e r e C 1 8 S— 5 /z m (
4. 6 X 5 Omm) (YMC社)
移動相: A液: 0. 05 %トリフルォロ酢酸水
B液: 0. 03 5%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル
流速: 3. 5 m L/ m i ιι
HP LC条件: 0. 0 m i n→0. 5 m i n : A液 90 %—定
0. 5m i n→4. 2 m i n : A液 90 %→ 1 %
4. 2m i n→4. 4 m i n : A液 10/o—定
実施例 1 84
(1 R) — 2— [ (2— {4一 [ (I S) — 1—メチル一 2—モルホリ ン一 4ーィル —2—ォキソエトキシ] 一 1 H—インドールー 1ーィル } ェチル) ァミノ] — 1—ピ リジン一 3—イノレエタノ一ノレ
実施例 1 1 9と同様の方法にて表題化合物を合成した。
— MR (CDC13) δ: 1.71 (3H, d, J=6.8Hz), 2.64 (1H, dd, 7=12, 9.2Hz) , 2.88 (IH, dd, =12, 3. 6Hz), 3.04-3.17 (2H, m) , 3.49-3.68 (8H, m) , 4.26 (2H, t, J=ら. OHz), 4.63 (1H, dd; J=9.2, 3. 6Hz), 5.14 (IH, q, J=ら.8Hz), 6.55 (IH, d, J=8. OHz) , 6.59 (1H, d, =3.2Hz) , 7.02 (IH, d, J=8 . OHz) , 7.04 (IH, d, J=3.2Hz) , 7.11 (IH, t, J=8. OHz), 7.23—7.26 (IH, m) , 7.64 (1H, ddd, J=7 .6, 2.0, 1.6Hz), 8.51 (1H, dd, =4.8, 1.2Hz) , 8.53 (IH, d, J=2.4Hz) .
実施例 1 8 5
(2 S) 一 2— { [1 - (2- { [ (2R) 一 2—ヒ ドロキシー 2—ピリジン一 3— ィルェチル] アミノ} ェチル) 一 1 H—インドール— 4一^ fル] 才キシ } プロパン酸 実施例 1 20と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾ -画 R (DMS0 - d6) δ: 1.57 (3Η, d, J=6.8Hz), 3.04—3.35 (4H, in) , 4.57 (2H, t, J=6.8Hz) , 4.89 (IH, q, J=6.8Hz) , 5.04 (IH, d, J=9.6Hz), 6.41 (IH, d, J=8. OHz), 6.41 (IH, brs) , 6.51 (1H, d d, J=3.2, 0.8Hz), 7.07 (1H, t, J=8. OHz) , 7.22 (IH, d, J=8. OHz), 7.31 (1H, d, J=2.8Hz), 7.4 6 (1H, dd, J=8.0, 4.8Hz) , 7.80 (IH, ddd, J=S.0, 2.0, 1.6Hz), 8.55 (IH, dd, J= .8, 1.6Hz) , 8 .60 (1H, d, J=2.0Hz) , 9.14 (1H, brs), 9.44 (IH, brs) .
参考例 1 1 3
N— (2—メ トキシー 6—メチルフエエル) ァセトアミ ド
3—メチノレ一 2_ニトロア二ソースレ (1 0. 00 g , 5 9. 8mmo l ) のェタノ ール (6 OmL) —テトラヒドロフラン (6 OmL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 (50%w e t, 2. O O g) を加え、 水素置換し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反 応後、 反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。 残渣の醉酸ェチル(1 1 0m 1 ) 溶液に、 無水酢酸 (9. OmL, 9 5. 2mmo 1 ) を加え、 5時間加熱還流し た。 反応液を氷冷し、 析出した固体をろ取し、 へキサンで洗浄して表題化合物 (9. 28 g, 収率 8 7%) を得た。
— MR(CDC13) δ :2.21 (3Η, s),2.24 (3H, s), 3.81(3H, s), 6.75 (IH, d,ゾ =8.0Hz), 6.85 (IH
, d, J=8.0Hz), 7.13 (1H, t, J=8.0Hz) .
参考例 1 14
7—メ トキシ一 1 H—インダゾーノレ
ー (2—メ トキシ一 6—メチルフエニル) ァセトアミド (9. 28 g, 51. 8 mm o 1 ) の酢酸ェチル (100ml) 溶液に、 無水酢酸 (14. 7mL, 156m mo 1 ) 、 テトラブチルアンモユウムブロミド (0. 84 g, 2. 61 mmo 1 ) 、 酢酸カリウム (10. 16 g, 104mmo 1 ) 、 亜硝酸イソアミル (9. lmL, 67. 7 mmo 1) を加え、 9時間加熱還流した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣に 6規定一水酸化ナトリゥム水溶液 (10 OmL) を加え、室温で 1時間攪 拌した。 反応後、 3規定一塩酸で p H 7— 8に調整し、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー( 一へキサン/酢酸ェチル = 3/1— 1/1)で精 製することにより、 表題化合物 (3. 95 g, 収率 51%) を得た。
- NMR (DMS0- d6) δ:3.94 (3H, s) , 6.82 (1Η, d, J=7.5Hz) , 7.02 (1H, dd, J 0, 7.5Hz) , 7.3 0 (1H, d, J=%.0Hz), 8.01 (1H, d, J=l.5Hz) , 13.27 (brs, 1H) .
参考例 1 15
3—ョードー 7—メ トキシー 1 H—インダゾール
7—メ トキシー 1 H—インダゾーノレ (2. 60 g, 17. 5 mmo 1 ) (ON, N- ジメチルホルムアミ ド(50 mL)溶液に、 ヨウ素 (6. 68 g, 26. 3 mm o 1 ) 、 水酸化カリウム (2. 79 g, 49. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間攪 拌した。 反応液を 10%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 (20 OmL) に注ぎ、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n一^ ^キサンノ酢酸ェチル =5Zl)で精製することにより、表題化合物 (3. 9 7 g , 収率 83 %) を得た。
—丽 R (CDC13) δ:3.99 (3H, s) , 6.80 (1H, d, J=l.4Hz), 7.09 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.15 (1H, dd
, /=8.1, 7.4Hz) , 10.24 (1H, brs) .
参考例 1 16
3—ョードー 7—メ トキシー 1H—インダゾール _1一力ルボン酸 t e r t一プチ ル
3—ョード _ 7—メ トキシ一 1 H—インダゾーノレ (1. 33 g, 4. 86mm o 1 ) のァセトニトリル(20 mL)溶液に、 ジ— ίーブチルジカルボナート (1. 34 mL, 5. 83mmo 1 ) 、 トリエチルァミン (0. 8 lmL, 5. 81 mm o 1 ) 、 N, V—ジメチルァミノピリジン (60. Omg, 0. 491 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( —へキサン/酢酸ェチル = 5Z1) で精 製することにより、 表題化合物 (1. 79 g, 収率 98%) を得た。
- MR (CDC13) δ: 1.68 (9Η, s) , 3.99 (3H, s) , 7.01 (1Η, d, J=7.8Hz) , 7.10 (1H, dd, /=8.0, 0 .7Hz), 7.30 (1H, dd, J=S.0, 7.8Hz) .
参考例 1 17
7—メ トキシ一 3— [ (I E) — 3—メ トキシ一 3—ォキソプロピル一 1—ェン一 1 一^ fル] 一 1 H—ィンダゾ一ノレ一 1一力ノレボン酸 t e r t—ブチル
3—ョードー 7—メトキシー 1 H—ィンダゾ一ノレ一 1一力ルボン酸 t β r tープ チル (484mg, 1. 29mmo 1 ) の V, —ジメチルホルムアミ ド:水( 1 1 : 1 , 76 mL)溶液に、 トリェチルァミン ( 1. 76mL, 12. 6 mm o 1 ) 、 ァ クリル酸メチル (1. 1 7mL, 13. 0 mm o 1 ) 、 ジクロロ [ 1 , 1,一ビス ( ジフエニルホスホノ) フエ口セン] ノヽ。ラジウム (190mg, 0. 259mmo 1 ) 、 ヨウ化テトラ —ブチルアンモニゥム (954mg, 2. 58 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 4時間加熱還流した。 反応後、過剰量のアクリル酸メチルを減圧留去し、残 渣に水 (l O OmL) を加えた。 生じた沈殿をろ取し、 酢酸ェチルに溶かして、 セラ ィ トろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー ( 一へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより、 表題化合物 ( 1
45mg, 収率 38 %) を得た。
¾—雇 R (CDC13) δ: 1.69 (9H, s), 3.84 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 6.99 (1H, d, =16.3Hz) , 6.98 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.32 (1H, dd, /二 8.0, 7.7Hz), 7.49 (1H, dd, J=S.0, 0.6Hz), 7.96 (1H, d, J=16
P 漏薦 82
159
.3Hz) .
参考例 118
(2 E) -3- ( 7—メ トキシー 1 H—ィンダゾ一ノレ一 3一ィル) アクリル酸メチル 7—メ トキシー 3— [ (1 E) —3—メ トキシー 3—ォキソプロピル一 1一ェンー 1ーィノレ] — 1 H—インダゾーノレ一 1一力ノレボン酸 ί e r ί—プチル( 147mg , 0. 442 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、 ナトリゥムメ トキ シド Zメタノーノレ溶液 (0. 2mL) を加え、 室温で一晚攪拌した。 反応液に水を加 え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトダラ フィー —へキサンノ酢酸ェチル =3Zl)で精製することにより、 表題化合物 ( 98. 5 m g, 収率 96 %) を得た。
-雇 R(CDC13) δ:3.85 (3Η, s), 4.01 (3H, s), 6.79 (1H, d, 7=16.3Hz) , 6.80 (IH, d, J=7.6Hz ) , 7.20 (1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.50 (IH, d, J=8.1Hz), 8.02 (IH, d, =16.3Hz) , 10.46 (IH, b rs) .
参考例 119
3— (7—メ トキシー IH—インダゾールー 3—ィル) プロパン酸メチル
(2 E) 一 3— (7—メ トキシー 1 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) アクリル酸メチ ノレ (143mg, 0. 614mmo 1 ) のメタノール(10 mL)溶液に、 塩ィ匕ニッ ケル · 6水和物 (73. Omg, 0. 307 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 水素化ホウ 素ナトリウム (93mg, 2. 46mmo 1 ) を 0. 5時間かけて加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (22—へキサン Z酢酸ェ チル =3/1) で精製することにより、 表題化合物 (122mg, 収率 85%) を得 た。
¾-腿 R (CDC13) δ:2.89 (2H, dd, J=8.0, 7.4Hz) , 3.30 (2H, dd, =8.0, 7.4Hz) , 3.70 (3H, s), 3.97 (3H, s) , 6.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (IH, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.28 (IH, dd, J=8.1, 0.3H z), 10.06 (IH, brs)
参考例 120
3― (7—メ トキシー 1H— ^ ンダゾ一ノレ一 3—ィノレ) プロパン酸
3— ( 7—メ トキシ一 1 H—ィンダゾ一ルー 3一^ Γル) プロパン酸メチル (140 mg, 0. 596mmo 1 ) のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に、 6規定水酸化 ナトリウム水溶液 (2m l ) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液をジェチルエーテ ルで洗浄し、水層を 6規定塩酸で酸性にした後、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、 表題化合物 (1 23mg , 収率 94 %) を得た。
δ': 2.89 (dd, 2H, =8.0, 7.4Hz) , 3.30 (dd, 2Η, ニ 8.0, 7.4Hz) , 3.70 (s, 3Η) , 3.97 (s, 3Η) , 6.73 (d, 1Η, /=7.5Hz), 7.06 (dd, 1H, 8.1, 7.5Hz) , 7.28 (dd, 1H, /=8.1, 0.3H z) , 10.06 (brs 1H).
参考例 1 21
[2— (7—メ トキシ一 1 H—インダゾ一ルー 3一^ fル) ェチル] 力ルバミン酸 i e r t—プチル
窒素雰囲気下、 3— (7—メ トキシ一 1H— / fンダゾ一ルー 3—ィル) プロパン酸 (86. 4mg, 0. 392mmo 1 ) のトルエン (5mL) - t e ίーブタノ一 ル (2. 5mL) 溶液に、 トリェチルァミン (80. 0 μ L, 0. 574mm o 1 ) とジフエニルホスホリルアジド (1 10 μ L, 0. 51 Ommo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 60°Cで 1時間攪拌した後、 100°Cで 5時間攪拌した。 室温まで 放冷し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マ: ― で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ
一( ーへキサン/酢酸ェチル =3/1) で精製することにより、表題化合物 (94 . 3 m g , 収率 82 %) を得た。
- NMR (CDC13) δ :1.43 (s, 9H) , 3.17 (dd, 1Η, =12, 6.6Hz), 3.62 (dd, 1H, J=12, 5.9Hz), 3. 98 (s, 3H), 5.08 (brs, 1H), 6.74 (d, 1H, J=l.5Hz) , 7.04 (dd, 1H, J=8.1, 7.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.1Hz) , 10.19 (brs, 1H) .
参考例 1 22
[2- (7—ヒ ドロキシー 1 H一^ {ンダゾ一ルー 3—ィノレ) ェチル] 力ルバミン酸 t
0307382
1 6 1 e r t—ブチル
窒素雰囲気下、 [2— (7—メ トキシー 1 H—インダゾールー 3—ィル) ェチル] カノレバミン酸 e r ί—プチノレ (91. 8mg, 0. 3 1 5 mm o 1 ) のジクロロメ タン (lmL) 溶液に、 ボロントリプロミ ド (1. 0Mジクロロメタン溶液, 0. 9 5mL, 0. 9 5mmo l ) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 メ タノール (3m l ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧濃縮して、 フエ ノール体の粗生成物を得た。
窒素雰囲気下、 フユノール体の粗生成物のァセトニトリル (3. 5mL) 溶液に、 トリェチルァミン ( 1 00 μ L, 0. 7 1 7 mm o 1 ) とジー tーブチルジカルボナ ート (7 2. 4 μ L, 0. 3 1 5 mm ο 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー —へキサン/酢酸ェチル =2Zl) で精製することにより、表題化 合物 (46. Omg, 収率 54% ( 2工程) ) を得た。
- NMR (DMSO—cL) 6: 1.37 (s, 9H), 2.96 (dd, 2H, .1, 7.1Hz) , 3.24-3.30 (ra, 2H), 6.63 (d , 1H, J=l.2Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8.0, 7.2Hz) , 6.88 (t, 1H, 5.7Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.0Hz), 9. 98 (brs, 1H), 12.65(brs, 1H).
参考例 1 23
(2— { 7 - [ (I S) — 1—メチル一2—モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソェ トキシ] 一 1 H—ィンダゾ一ルー 3ーィル }ェチル) 力ルバミン酸 t e r t—ブチノレ 参考例 84と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾ -丽 R (CDC13) δ: 1.41 (s, 9Η) , 1.68 (d, 3H, J=ら.7Hz) , 3.17 (t, 2Η, J=6.4Hz), 3.43-3.47 ( m, 1H), 3.56-3.64 (m, 9H), 5.28 (q, 1H, J:ら.7Hz) , 5.22 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J=7.6Hz) ,7.01 (dd, 1H, J^8.1, 7.6Hz) , 7.33 (d, 1H, J=8.1Hz) .
参考例 124
(2— { 7- [ (I S) — 1—メチルー 2—モルホリン一 4ーィルー 2—ォキソエト キシ] 一 1 H—インダゾールー 3—ィル } ェチル) ァミン 参考例 1 06と同様の方法にて表題化合物を合成した。
—應 R (CDC13) δ: 1· 69 (d, 3H, J: &.7Hz) , 3.10-3.18 (m, 4H), 3.42-3.46 (m, IH), 3.56-3.6 4 (m, 7H) , 5.15 (q, IH, J=6.7Hz) , 6.72 (d, 1H, J=T.6Hz) , 7.02 (dd, IH, =8.1, 7.6Hz) , 7.33 ( d, 1H, 7=8.1Hz) .
実施例 1 8 6
(2 S) — 2— { [3- (2- { [ (2R) 一 2—ヒドロキシー 2—ピリジン _ 3— ィルェチル] ァミノ) ェチル) _ 1 H—インダゾールー 7—ィル] 才キシ } プロパン 酸
実施例 1 8 3と同様の方法にて表題化合物を合成した。
¾- NMR (CD30D) δ: 1.71 (d, 3H, J=6.8Hz) , 3.33-3.36 (ra, IH) , 3.39-3.43 (m, 2H), 3.49 (dd, 1H, 12.8, 3.1Hz), 3.53—3.63 (ra, 2H), 5.02 (q, 1H, 7=6.8Hz) , 5.25 (dd, IH, J=9.8, 3.1Hz) , 6.75 (d, IH, J=7.6Hz), 7.05 (dd, IH, =8.1, 7.6Hz), 7.33 (d, IH, ^8.1Hz), 7.90 (dd, IH, J =7.3, 6.1Hz) , 8.43 (d, IH, J=8.0Hz), 8.74 (d, 1H, J=5.3Hz) , 8.85 (s, IH) .
参考例 1 25
2- { i t e r ί—ブチノレ (ジメチル) シリル] 才キシ } —6—二トロアユリン 参考例 1 07と同様の方法にて表題ィヒ合物を合成した。
¾-NMR (CD3OD) δ: 0.28 (s, 6H), 1.04 (s, 9H) , 6.29 (brs, 2Η), 6.53 (dd, 1H, =8.8, 7.5Hz), 6.89 (dd, 1H, J=7.5, 1.3Hz) , 7.75 (dd, IH, J 8.8, 1.4Hz) .
参考例 1 26
3— { i t e r ί一プチノレ (ジメチル) シリル] 才キシ } ベンゼン一 1, 2ージアミ ン
2— { i t e r 一ブチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 6—二トロア二リン ( 8. 5 g, 3 1. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (1 0 OmL) 溶液に 1 0%パ ラジウム炭素 (50%w e t, 8. 2 g) を加え、水素ガス雰囲気下、 室温にて 1時 間強攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル // —へキサン = 1/5, 1/3, および 1/1) にて精製することにより表題化合物を褐色オイルとして得た (6. 9 5 g, 収率 9 2 %) 。
- NMR(CD30D) δ:6.56 (t, 1H, /=8. OHz), 6.37 (dd, IH, /=8.0, 1.3Hz), 6.34 (dd, IH, J=8.0,
382
163
1.3Hz) , 3.15 (brs, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.24 (s, 6H) .
参考例 127
7- { i t e r ί一プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 1/一べンズィミダゾール 3— { i t e r ί—プチル (ジメチル) シリル] ォキシ } ベンゼン一 1, 2—ジァ ミン (4. 27 g, 17. 9mmo 1 ) にジエトキシメチルアセテート (8. 7 g, 53. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 析出した白色固体を濾別し、 濾液をさらに室温にて 12時間攪拌した。析出した白色固体を濾別し、少量のへキサ ンにて洗浄した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー(ァンモ-ァ性ク口口ホルム)にて精製することにより表題化合物を白色固体 として得た (1. 89 g, 収率 43%) 。
1H-NMR (CD30D) 5:9.16 (brs, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.44 (brs, 1Η) ,7.13 (t, 1H, J=8.1Hz) , 6.7 3 (d, 1H, J=8.6Hz) , 1.05 (s, 9H), 0.29 (s, 6H) .
参考例 128
(4一 { i t e r ί一ブチル (ジメチル) シリル] 才キシ } 一 1JJ一べンズイミダゾ 一ルー 1一ィル) ァセトニトリル
参考例 108と同様の方法にて表題化合物を合成した。
NMR(CD30D) δ: 7· 85 (s, 1Η), 7.25 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.0, 0.8Hz) , 6.80 ( dd, 1H, J=8.0, 0.8Hz), 5.05 (s, 2H), 1.06 (s, 9H) , 0.29 (s, 6H) ·
参考例 129
[2 - (4- { [ t e r ί一プチノレ (ジメチノレ) シリノレ] ォキシ } 一 1 II一べンズィ ミダゾーノレ一 1—ィノレ) ェチノレ] ァミン
参考例 109と同様の方法にて活性ラネー-ッケルを 10 %パラジウム炭素( 50 %we t) に変更して表題化合物を合成した。
¾ - NMR(CD30D) δ:7.87 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J=%.0Hz) , 7.01 (dd, 1H, =8.0, 0.7Hz),6.72 ( dd, 1H, J=8.0, 0.7Hz) , 4.21 (t, 2H, J=5.9Hz), 3.15 (t, 2H, : 5.9Hz), 1.06 (s, 9H) , 0.30 (s, 6H).
実施例 187
(1 R) 一 2— [ (2— {4一 [ (I S) — 1—メチル _ 2—モルホリンー 4ーィル
(剁? dtl^V3丄^、d V ι o ) diAI ^^ ^ ^-
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0307382
165
活性を指標に検討した。 このとき、 β 1—受容体阻害剤 ( (+ ) ー2—ヒドロキシ一 5— (2— ( (2—ヒ ドロキシー 3— (4- (1—メチルー 4一 (トリフルォロメチ ル) 一 1 Η—イミダゾールー 2—ィノレ) フエノキシ) プロピル) ァミノ) エトキシ) ベンズアミ ド メタンスルホン酸塩、 CGP- 20712 A (S i gma—A 1 d r i c h) 、 10— 6 M) 存在下で検討した。 β 2—刺激作用は、 浮遊 ΤΗΡ— 1細胞 2. 5X 105個を /31—受容体阻害剤 (前記 C G Ρ— 20712Α、 10— 6 Μ) 存在下で供試化合物で刺激し、 β 1一刺激作用は、浮遊 Τ Η Ρ— 1細胞 2. 5 X 10 4個を 2—受容体阻害剤 ( (R*, S* ) — (±) —1一 ( (2, 3—ジヒドロー 7—メチルー 1 Η一^ ンデン一 4一ィル) 才キシ) —3— ( ( 1ーメチルェチル) 了 ミノ) 一 2—ブタノール 塩酸塩、 I C I一 1 18551 (S i gma— A l d r i c h)、 10— 8 M) 存在下で供試化合物で刺激して、 c AMPの産生活性を指標に 検討した。 細胞中の c AMP産生量は、 EL I SA法により測定した。
各化合物の作用強度は、得られた用量反応曲線から EC5 。値(一 1 o g 。 EC 5 0 = D2 ) 及び最大活性 ( i n t r i n s i c a c t i v i t y (%)。 ]33 一刺激作用は 10— 6 Mイソプロテレノール、 β 2—刺激作用は 10— 5 Μサルメテ ロール、 β 1—刺激作用は 10— 5 Μイソプロテレノ ルの反応を 100%とする。 ) を算出し比較した。 本発明化合物は、 ヒ ト 3受容体に対して選択的に刺激作用を 有することが確認された。
例えば、実施例 2の化合物における β 3一刺激作用の E C 5 。値は 48 ηΜであり 、 |31および32—刺激作用は 10 Mまで確認されなかった。
試験例 2
1ーァドレナリン受容体刺激作用に基づく摘出右心房標本自律拍動数に対する薬物 の作用 (陽性変時作用検討)
ハートレー(Hartley)系モルモッ トの心臓を摘出し、 右心房標本を作製し、 マグヌ ス(Magnus)法に準じて実験を行った。 標本は 34°Cで 95%酸素と 5 %炭酸ガスの混合 ガスを通記したクレブスーヘンセレイト(Krebs-Henseleit)液中に懸垂し、 最大静止 張力が約 0.5 gとなるように食荷をかけた。右心房の自律拍動を圧トランスデューサ 一を介して導入し、張力と拍動数を連続的にリニアコーダ一上に記録した。薬物は拍 動数がブラトーになる毎に累積的に添加し、薬効評価はイソプロテレノールによる拍
動数の最大増分を 100%として、 薬物の最大増分の比率を求めるとともに、 薬物の最 大増分の半分の拍動数増加を与える薬物濃度を EC5。値として算出した。
得られた結果を用いて 0 3刺激作用/ ]3 1刺激作用の乖離を示すため、試験例 2で 得られた陽性変時作用の EC5。値を、 その実施例化合物の試験例 1で得られた主薬効 とするヒト 3 3刺激作用の EC5。値で除した。 対照薬物 (AJ 9677)の値を 1とした際の 相対ィ直として以下に示す。
以下に示す通り、 前記 〔1〕 の化合物、 なかでも特に前記 〔2〕 の化合物は、 糸且織 を用いた評価系に於いても特開平 1 1— 2 5 5 7 4 3号公報に記載された対照薬物( AJ 9677)に比べ高い ]3 3刺激作用/ 1刺激作用の乖離を示すことがわかる。
実施例化合物の陽性変時作用の EC^値 (対照薬物 (A.T 9677)の値を 1とした際の相対
ML
実施例化合物 1 4 6 8
実施例化合物 7 3 7 7
実施例化合物 7 6 3 0 0
実施例化合物 1 1 4 2 3 0
実施例化合物 1 2 1 7 8
実施例化合物 1 5 0 4 7 0
実施例化合物 1 5 4 9 0
対照薬物 (AJ9677) 産業上の利用可能性
式 (I ) で表されるインドール、 インダゾール、 およびべンズァゾール類およびそ の薬学的に許容される塩は優れた 3—ァドレナリン受容体刺激作用を有し、例えば 肥満症、 高血糖症、 腸管運動亢進に起因する疾患、 頻尿、 尿失禁、 うつ病、 胆石、 ま たは胆道運動亢進に起因する疾患の治療剤として有用である。