JP2009514817A - 新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式(I)
【化１】
Figure 2009514817

（式中、R1及びR2は特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである）
の新規ベータアゴニストに関する。本発明はまたそれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、又は混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上許される塩、前記化合物の製造方法並びに薬物としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は一般式(I)
Figure 2009514817
 （式中、基R1及びR2は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規ベータ-アゴニスト、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物、これらのプロドラッグ及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物の調製方法並びに医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
型II糖尿病及び肥満の治療は主としてカロリー摂取を低下し、肉体活動を増大することに基づいている。これらの方法は長期でめったに成功しない。
ベータ-3受容体アゴニストは型II糖尿病の動物モデルで脂肪分解、熱発生及び血清グルコースレベルに有意な作用を示すことが知られている（Arch JR.著“ベータ(3)-アドレノレセプターアゴニスト：潜在性、ピットフォール(pitfall)及び進歩”, Eur J Pharmacol. 2002年４月12日；440(2-3):99-107）。
本発明の化合物に構造が似ている化合物並びにそれらの気管支鎮静(broncholytic)活性、鎮痙活性及び抗アレルギー活性が、例えば、DE 2833140に開示されていた。
本発明の目的は肥満及び型II糖尿病の治療のための医薬組成物を調製するのに使用し得る選択的ベータ-3アゴニストを提供することである。
驚くことに、一般式(I)（式中、基R1及びR2は以下に定義されるとおりである）の化合物は選択的ベータ-3-アゴニストとして有効であることがわかった。こうして、本発明の化合物はベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式(I)
Figure 2009514817
の化合物だけでなく、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びこれらの塩に関する。
式中、
R1はフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は ピリジニル及びチエニルの中から選ばれたヘテロアリール基を表し、かつ
R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、カルボキシ基、2,2,2-トリフルオロ-アセチル基、C1-3-アルキルスルファニル基、C1-3-アルキルスルフィニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基、又は5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基、
アミノ基（これはカルボキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-6-アルキル-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンジルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基、シアノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよく、
上記C1-6-アルキル-カルボニル基は直鎖又は分岐であってもよく、かつそのアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよい）、
C1-3-アルキル基（これは互いに独立に１個又は２個のトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はC1-6-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
C2-3-アルケニル基（これはカルボキシ基により置換されていてもよい）、
C1-3-アルキルオキシ基（これはカルボキシ基又はC1-3-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
C1-3-アルキル-カルボニル基（これはC1-3-アルキルスルホニル基により置換されている）、
C1-6-アルキルオキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ基、C1-6-アルキルオキシ-カルボニルオキシ基もしくはピリジニル基又は2-オキソ-[1,3]ジオキソリル基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
C2-6-アルキルオキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で２位からジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジル-アミノ基もしくはC1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルオキシ基又は３〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されており、
上記５〜７員シクロアルキレンイミノ基中で、１個又は２個のメチレン基が互いに独立に酸素原子もしくは硫黄原子及び／又はカルボニル基、スルホニル基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（これはその窒素原子の位置で互いに独立にシアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-3-アルコキシ、アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(4-メチル-フェニル)-スルホニルの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよく、
上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、かつ１〜３個のフッ素原子又はカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）、
カルボニル基（これは３〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されており、
上記５〜７員シクロアルキレンイミノ基中で、メチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子又はカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよい）、又は
式
Figure 2009514817
（式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を表す）
の基を表し、
上記基中に含まれるアルキル基は夫々直鎖又は分岐であってもよい。
一般式(I)の好ましい化合物は
R2が先に定義されたとおりであり、かつ
R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表す、化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩である。
R2が先に定義されたとおりであり、かつ
R1がフェニル基を表す、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が特に好ましい。
R2が水素原子又は
シアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基、テトラゾリル基、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基又は5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基
（そのアルキル部分中の上記C2-4-アルキルオキシ-カルボニル基が２位からジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）及び
アミノ基（これはカルボキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はシアノアセチル基により置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基（これはその窒素原子の位置で互いに独立にヒドロキシ、メチル、アミノ、及びシクロプロピルメチルの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよい）、又は
カルボニル基（これはモルホリン-4-イル基、ピロリジン-1-イル基又は1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル基により置換されている）
を表し、
上記基中に含まれるアルキル基が夫々の場合に直鎖又は分岐であってもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が最も特に好ましい。
R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は
ピリジニル及びチエニルの中から選ばれたヘテロアリール基を表し、かつ
R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は
アミノ基、シアノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1-6-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルスルフィニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル基もしくは1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル基
（上記C2-6-アルキルオキシ-カルボニル基はアルキル部分中で２位からジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は4-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン-3-イル基により置換されていてもよく、またそのアミノカルボニル基はその窒素原子の位置で互いに独立にC1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよい）
を表し、
上記基中に含まれるアルキル基が夫々直鎖又は分岐であってもよい、一般式(I)の化合物だけでなく、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物及びこれらの塩が挙げられるべきである。
R2が先に定義されたとおりであり、かつ
R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表す、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩がまた挙げられるべきである。
R2が先に定義されたとおりであり、かつ
R1がフェニル基を表す、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が特に挙げられるべきである。
R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルスルフィニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル基もしくは1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル基
（上記C2-4-アルキルオキシ-カルボニル基はアルキル部分中で２位からジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は4-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン-3-イル基により置換されていてもよく、また
そのアミノカルボニル基はその窒素原子の位置で互いに独立にC1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよい）
を表し、
上記基中に含まれるアルキル基が夫々直鎖又は分岐であってもよい、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩が最も特に挙げられるべきである。
好ましいサブグループはR1及びR2が先に定義されたとおりであり、かつ基R2がインドールの５位又は６位、特に５位にある、一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩に関する。
第二の好ましいサブグループは本発明の化合物の式(Ia)
Figure 2009514817
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の(R)-鏡像体、及びその塩に関する。
第三の好ましいサブグループは本発明の化合物の式(Ib)
Figure 2009514817
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の(S)-鏡像体、及びその塩に関する。
下記の化合物が特に挙げられるべきである：
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-2-シアノ-アセトアミド、
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-シクロプロピルメチル-アミド、
N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド、
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸、
N-(3-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(5-ウレイド-インドール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド）、
[2-(モルホリン-4-イル)-エチル] 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート、
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
N-(3-{(R)-2-[3-(5-ヒドラジノカルボニル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
(2-ジメチルアミノ-エチル) 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート、
N-(1-{3-[(R)-2-［3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル］-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-オキサルアミド酸
並びにこれらの鏡像体及び塩。
別の局面において、本発明は医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は選択的ベータ-3-拮抗活性を有する医薬組成物としての使用のための一般式(I)の化合物に関する。
また、本発明はベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与する、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法に関する。
更に、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含む、医薬組成物に関する。
更に、本発明は活性物質として一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含む医薬組成物に関する。
また、本発明は一般式(I)
Figure 2009514817
（式中、R1及びR2は先に示された意味を有し得る）
の化合物の調製方法に関するものであり、
式(II)
Figure 2009514817
の化合物を塩素化剤により式(IIIa)
Figure 2009514817
の化合物に変換し、又は
アミノ官能基における好適な保護基の導入後に、上記式(II)の化合物を塩化チオニルによる環化及びその後の酸化により式(IIIb)
Figure 2009514817
の化合物に変換し、
式(IIIa)又は(IIIb)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）をインドール(IV)
Figure 2009514817
（式中、R2は先に示された意味を有し得る）
と反応させ、そして
式(V)
Figure 2009514817
（式中、R2は先に示された意味を有し得る）
の生成物を式(VIa)又は(VIb)
Figure 2009514817
（式中、R1は先に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、次いで必要により脱スルホン化又は鏡像体分離を行なう。
化合物(VIb)との反応はラセミ体をもたらし、一方、化合物(VIa)を用いる合成は夫々の(R)-鏡像体を生じる。(S)-鏡像体をもたらす、(VIa)と同様の鏡像体との反応が、勿論、また考えられる。
一般式(IIIb)の化合物の調製は、例えば、この出願に記載された方法に従って、又は国際特許出願WO 03/037327、82-83頁に記載されたように行なわれてもよい。
Figure 2009514817
別の局面において、本発明は化合物(IIIb)の改良された調製方法に関するものであり、これが例として実験部分に記載される。
アルキル基（その他の基の一部であるアルキル基を含む）という用語は、特にことわらない限り、１〜10個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表し、１〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特に１個又は２個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語プロピルは２種の異性体の基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソ-ペンチル、ネオペンチル等を含む。
上記アルキル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基はフッ素又は塩素であることが好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルキル基の全ての水素原子が必要によりまた置換されていてもよい。
同様に、上記アルキル基中で、特にことわらない限り、１個以上の水素原子が必要により、例えば、OH、NO2、CN又は-O-C1-C5-アルキル、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、-O-(C6-C14-アリール)、好ましくはフェニルオキシ、-O-ヘテロアリール、好ましくは-O-チエニル、-O-チアゾリル、-O-イミダゾリル、-O-ピリジル、-O-ピリミジルもしくは-O-ピラジニル、飽和もしくは不飽和-O-ヘテロシクロアルキル、好ましくは-O-ピラゾリル、-O-ピロリジニル、-O-ピペリジニル、-O-ピペラジニルもしくは-O-テトラヒドロ-オキサジニル、C6-C14-アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルもしくはピラジニル、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはテトラヒドロ-オキサジニル、アミン基、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミンもしくはヘテロアリールアミン、飽和もしくは不飽和二環式環系、好ましくはベンゾイミダゾリル及びC3-C8-シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルもしくはシクロプロピルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基により置換されていてもよい。
アルケニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルケニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。例として、エテニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、メチルヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが挙げられる。特にことわらない限り、先に使用された用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブテニルは異性体の基ブト-1-エンイル(but-1-enyl)、ブト-2-エンイル及びブト-3-エンイル等を含む。
上記アルケニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルケニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルケニル基の全ての水素原子を置換することがまた可能である。
アルキニル基だけでなく、その他の基の一部であるアルキニル基は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む、１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルが挙げられる。特にことわらない限り、先に使用された用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル及びデシニルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブチニルは異性体の基ブト-1-インイル(but-1-ynyl)、ブト-2-インイル及びブト-3-インイル等を含む。
上記アルキニル基中で、１個以上の水素原子は必要によりその他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。アルキニル基の全ての水素原子を置換することがまた可能である。
用語アリールは６〜18個の炭素原子、好ましくは６〜14個の炭素原子、好ましくは６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、最も好ましくはフェニルを表し、これは必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-N(アルキル)2、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH(OH)、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、テトラゾリル、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、特に好ましくはC1-C3-アルキル、最も特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH或いは-CONH2。
ヘテロアリール基の例は５〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール環であり、この場合、１〜３個の炭素原子が夫々の場合に酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい。例として、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールが挙げられ、上記複素環の夫々がまた必要によりベンゼン環に環形成されてもよく（例えば、ベンゾイミダゾール）、またこれらの複素環は必要により置換されていてもよく、好ましくは下記の置換基の１個以上を有してもよい：OH、NO2、CN、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)-アルキル、-NH-アリール、-N(アルキル)-アリール、-NHCO-アルキル、-NHCO-アリール、-N(アルキル)-CO-アルキル、-N(アルキル)-CO-アリール、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アリール、-N(アルキル)-SO2-アルキル、-N(アルキル)-SO2-アリール、-CO2-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-CONH-アルキル、-CONH-アリール、-CON(アルキル)-アルキル、-CON(アルキル)-アリール、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アリール、-SO2N(アルキル)-アルキル、-SO2N(アルキル)-アリール、-O-アルキル、-O-アリール-S-アルキル、-S-アリール、-CONH2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、C1-C10-アルキル、好ましくはC1-C5-アルキル、好ましくはC1-C3-アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、-O-(C1-C3-アルキル)、好ましくはメトキシ又はエトキシ、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO2H、-SO3-アルキル或いは必要により置換されていてもよいフェニル。
シクロアルキル基の例は３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、上記シクロアルキル基の夫々がまた必要により１個以上の置換基を有してもよく、又はベンゼン環に環形成されてもよい。
ヘテロシクロアルキル基又は複素環基の例は、定義に特に記載されない限り、５員、６員又は７員、飽和又は不飽和複素環であり、これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルであり、複素環基は必要により置換されていてもよい。
生体内で開裂し得る基を含む上記一般式(I)の化合物は所謂プロドラッグであり、また生体内で開裂し得る二つの基を含む一般式Ｉの化合物は所謂ダブルプロドラッグである。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、式-CO2R11のエステルを意味し、式中、
R11はヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、C1-C3-アルコキシカルボニル、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、-C(-アルキル)(-アルキル)-OC(O)-アルキル、-CHC(O)NH(-アルキル)、-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、
アルキル、好ましくはC1-C6-アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシル、
シクロアルキル、好ましくはC1-C6-シクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル、
-(C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは(C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジル、
-CHC(O)N(-アルキル)(-アルキル)、好ましくは-CHC(O)N(-C1-C3-アルキル)(-C1-C3-アルキル)、特に好ましくは-CHC(O)N(CH3)2、
-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、好ましくは-CH(-CH3)OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH(-CH3)OC(O)-メチル、-CH(-CH3)OC(O)-エチル、-CH(-CH3)OC(O)-n-プロピル、-CH(-CH3)OC(O)-n-ブチル又は-CH(-CH3)OC(O)-t-ブチル、或いは
-CH2OC(O)-アルキル、好ましくは-CH2OC(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは-CH2OC(O)-メチル、-CH2OC(O)-エチル、-CH2OC(O)-n-プロピル、-CH2OC(O)-n-ブチル又は-CH2OC(O)-t-ブチルを表す。
生体内でスルホンアミド基又はアミノ基に変換し得る基は、例えば、下記の基の一つを意味する：
-OH、-ホルミル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-CH2OC(O)-アルキル、-CH(-アルキル)OC(O)-アルキル、-C(-アルキル)(-アルキル)OC(O)-アルキル、
-CO2-アルキル、好ましくはC1-C9-アルコキシ-カルボニル、特に好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、n-ヘプチルオキシカルボニル、n-オクチルオキシカルボニル又はn-ノニルオキシカルボニル、
-CO2(-C1-C3-アルキル)-アリール、好ましくは-CO2(-C1-C3-アルキル)-フェニル、特に好ましくはベンジルオキシカルボニル、
-C(O)-アリール、好ましくはベンゾイル、
-C(O)-ヘテロアリール、好ましくはピリジノイル又はニコチノイル或いは
-C(O)-アルキル、好ましくは-C(O)(-C1-C6-アルキル)、特に好ましくは2-メチルスルホニル-エトキシカルボニル、2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル。
ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素を表す。
本発明の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物、ジアステレオマー又はラセミ体、プロドラッグ、ダブルプロドラッグの形態、またこれらの互変異性体、塩、溶媒和物及び水和物の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態であってもよい。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基又は別の酸基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基又は有機塩基とのそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許されるそれらの塩に変換されてもよい。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（これらはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特にこれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体が好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出されてもよい。普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
判明されたように、一般式(I)の化合物は治療分野でそれらの大きい融通性を特徴とする。ベータ-3-アゴニスト、特に選択的ベータ-3-アゴニストの効果が役割を果たす適用が特に挙げられるべきである。
このような疾患として、例えば、アテローム硬化症、胆管炎、胆嚢疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎症、慢性前立腺炎、膀胱痙攣、鬱病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難、増大された眼内圧及び緑内障、腸炎、食道炎、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の収縮により生じた胃腸障害、胃腸障害（胃潰瘍、胃腸潰瘍形成、胃腸潰瘍を含む）、緑内障、糖尿、多動、高コレステロール血症、高血糖、高脂質血症、動脈高血圧、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、腸潰瘍形成又は小腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎＝直腸の炎症を含む）、刺激性結腸疾患及び減少された腸の運動を伴うその他の疾患、鬱病、メランコリー、頻尿、頻繁な尿切迫、神経由来炎症、神経性膀胱機能不全、呼吸道の神経由来炎症、神経障害的膀胱機能不全、夜間頻尿、非特異性下痢、ダンピング症候群、肥満、太っていること、膵臓炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患、例えば、良性前立腺過形成、拡大前立腺、痙攣、職業性神経症、型２真性糖尿病、刺激性膀胱又は下部尿道の結石が挙げられる。
下記の疾患がまた挙げられる：切迫失禁、緊張性失禁、混合型失禁、過敏性膀胱(OAB)［湿潤OAB又は乾燥OAB、衝動的に排尿したがるOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、増大された頻度の排尿を伴い、又は伴わず、夜間の排尿を伴い、又は伴わない）の形態の］、排尿困難、夜間多尿、頻尿、残尿の蓄積。これらの指示の中で、増大された頻度の排尿を伴うOAB（切迫失禁を伴い、又は伴わず、夜間排尿を伴い、又は伴わない）が好ましい。
これらの化合物はまた前立腺又は下部尿生殖道の痛みの場合に使用し得る。当該疾患として、良性前立腺過形成(BPH)、神経起源、筋肉起源又は細菌起源の前立腺炎、特に慢性無菌性前立腺炎、骨盤の慢性の痛み症候群、骨盤筋神経障害、前立腺痛、LUTS（下部尿道の症候）、閉塞性膀胱空化障害(BOO)及び／又は前立腺障害が挙げられる。
本発明の使用は上記指示の原因的治療だけでなく、随伴の症候、特に排尿のあらゆる関連の痛み又は問題、前立腺又は下部尿道（ペニスを含む）の領域における痛み及び不快、***又は***中の痛み、排便時の痛み、***障害の治療に関する。
本発明の化合物はまた神経変性疾患、例えば、アルツハイマー型痴呆（アルツハイマー病）、血管性痴呆、パーキンソン痴呆（パーキンソン病）、ハンチントン病、失調症又は変性運動失調の治療に適している。
本発明のベータ-3アゴニストは肥満、インスリン耐性、型２真性糖尿病、尿失禁、刺激性結腸及び減少された腸の運動によるその他の疾患又は鬱病の治療、特に糖尿病及び肥満の治療に特に適している。
ベータ-3アゴニストの活性は、例えば、脂肪分解試験で測定し得る。その試験操作は以下のように行なわれてもよい。
脂肪細胞をRodbell記載の方法（Rodbell, M.著“分離された脂肪細胞の代謝I.グルコース代謝及び脂肪分解に関するホルモンの効果”J Biol Chem 239: 375-380. 1964）を改良することによりex vivoで脂肪組織から分離した。切除された脂肪組織を小片に切断し、30-40分にわたって37℃で穏やかに振とうすることにより6mMグルコース及び２％のアルブミンを含むクレブス・リンゲル緩衝液(KRB)中の1mg/mlのコラゲナーゼと混合した。細胞をガーゼにより濾過し、KRBで２回洗浄し、夫々の場合に50-150gを５分間にわたって遠心分離した。遠心分離された脂肪細胞10μlを10-15〜10-4Mの濃度の本発明の化合物（アゴニスト）90μlとともにインキュベートした。アゴニストを40分間にわたって37℃でインキュベートした。培地へのグリセロールの変化する放出は脂肪細胞脂肪分解がアゴニストの添加の結果として変化したことを示した。放出されたグリセロールを以下に記載されるようにシグマキット（トリグリセリド（GPOトリンダー）試薬Ａ；カタログ#337-40A）で酵素で検出した。
グリセロールがグリセロールキナーゼによりATPによりリン酸化される。得られるグリセロール-1-ホスフェートがグリセロールホスフェートオキシダーゼにより酸化されてジヒドロキシアセトンホスフェート及び過酸化水素を生成する。次いでキノンイミン色素がナトリウム-N-エチル-N-(3-スルホプロピル)m-アンシジン及び4-アミノアンチピリンのペルオキシダーゼ触媒カップリングにより生成される。その色素は540nmに吸収ピークを有する。その吸収はサンプル中のグリセロール濃度に直接比例する。
新規化合物は上記疾患の予防又は短期もしくは長期の治療に使用されてもよく、また同指示に使用されるその他の活性物質と連係して使用されてもよい。これらとして、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトフォルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマアゴニスト（例えば、GI 262570）、アルファ-グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）、アルファ２アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えば、エキセンジン-4）又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター（これらの物質は肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する）、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ、又はフラクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター（例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート）、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、HDL上昇化合物、例えば、CETPのインヒビターもしくはABC1のレギュレーター又は肥満の治療のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチンが挙げられる。
特に、それらはまた高血圧を治療するための薬物、例えば、全てのアンタゴニスト又はACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、及びアドレナリン作動系のその他のモジュレーター又はこれらの組み合わせと組み合わされてもよい。加えて、アルファ１受容体及びアルファ２受容体そしてまたベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系の刺激物質との組み合わせが特に好適である。
一般式(I)の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入のための溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により１日数回服用されてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入のための溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製され、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路又は経皮経路、好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用についての用量は１時間当り1-1000mg、好ましくは１時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時折必要とされるかもしれない。こうして、或る場合には、上記最小用量より少なく使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられることが必要とされるかもしれない。多量を投与する場合、それらを１日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨できるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混入し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
使用した略号：
アンモニア 水中32％のアンモニア溶液
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DC 薄層クロマトグラフィー
DCM ジクロロメタン
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
EDCI N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド塩酸塩
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
KG シリカゲル
MeOH メタノール
NH3 水中32％のアンモニア溶液
NH4OH 水中32％のアンモニア溶液
RT 周囲温度
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
HPLC方法：
方法１：
メルク・クロモリス・スピードRODカラム（RP18e、50x4.6mm）をフィットしたアギレント製装置、型1100装置（クォータナリポンプ、ダイオードアレイ検出器、LC-MSD）を使用して保持時間を測定した。溶離のために、アセトニトリルと水の混合物（夫々の場合に0.1％のギ酸で変性した）を1.5ml/分の流量で下記の勾配パターンで使用した。
Figure 2009514817
鏡像体過剰（％ee）を下記の条件下でアギレント製型1100装置で測定した。
方法２：
ダイセルAS-Hカラム(150x4.6mm)；1ml/分の流量、20℃の温度でヘキサン／イソプロパノール(80:20)で溶離及び254nMで検出
方法３：
アステック・チロバイオチックＴカラム(250x4.6mm)；2 ml/分の流量、35℃の温度でアセトニトリル／メタノール／氷酢酸／トリエチルアミン(15:85:0.05:0.05)で溶離及び300nMで検出
出発化合物の調製：
成分Ｉ
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009514817
水1ml、活性炭1g及び二酸化セレン2.66g（24ミリモル）をジオキサン10ml中のN-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド1.65g（６ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を80℃で４日間撹拌し、次いでロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮する。残渣をエタノール30mlに溶解し、４時間にわたって還流する。次いでその反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度ロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮する。こうして黄色の固体として得られた粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 粗生成物0.917 g (理論値の46 %)
C16H17NO5S (335.38)
成分II
N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
Figure 2009514817
a. N-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド
N-(3-アセチル-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド2.75g（10ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解し、トリエチルアミン3.3ml（24ミリモル）と合わせる。激しく撹拌しながら、ベンゼンスルホン酸クロリド3.89g（22ミリモル）を10分の期間にわたって周囲温度で滴下して添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮する。残渣を氷水に注ぎ、その後にベージュ色の固体が沈殿される。この沈殿を濾過し、酢酸エチルから再結晶する。
収量: 3.6 g (理論値の87 %)
C20H17NO5S2 (415.49)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 433
Rf = 0.44 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
b. N-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
塩化スルフリル2.1ml（26ミリモル）を０℃で激しく撹拌しながら20分の期間にわたってDCM70ml及びメタノール2.11ml（52ミリモル）中のN-(3-アセチル-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド3.6g（8.66ミリモル）に滴下して添加する。その反応混合物を2.5時間還流し、次いで周囲温度で18時間撹拌する。次いでその反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で蒸発により濃縮する。残渣をトルエンから再結晶して無色の固体を得る。
収量: 2.55 g (理論値の65 %)
C20H16ClNO5S2 (449.93)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 459, 457
Rf = 0.56 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
c. N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド
THF15mlに溶解した(-)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン7.84g（24.4ミリモル）を-30℃で60分の期間にわたってTHF70ml中のN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド5.00g（11.1ミリモル）の溶液に滴下して添加する。１時間後に、THF5mlに溶解した(-)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン更に2.00g（6.24ミリモル）を-30℃で滴下して添加する。その混合物をこの温度で14時間撹拌し、次いでその反応溶液を氷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（トルエン／酢酸エチル=97.5:2.5→90:10）。その中間体生成物をジイソプロピルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。固体をDMF30mlに溶解し、-5℃で15分以内に撹拌しながら4N水酸化リチウム溶液8.33mlと合わせる。しばらくして、DMF3ml及び水2mlを添加して撹拌を改良する。25分後に、その反応混合物を-5℃で氷酢酸で酸性にし、水で希釈する。こうして沈殿した固体を吸引濾過し、氷水で数回洗浄し、乾燥させる。（その生成物はN-[3-(2-クロロ-アセチル)-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミドをボラン-THF錯体（THF中1M）、次いで4M水酸化リチウムと反応させることによりラセミ形態で得られてもよい）
収量: 3.65 g (理論値の79 %)
C20H17NO5S2 (415.49)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 433
Rf 値: 0.47 (シリカゲル; トルエン/酢酸エチル = 9:1)
成分III
1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール
Figure 2009514817
a. 1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール
窒素雰囲気下で、5-シアノインドール4.07g（16.9ミリモル）をDMF30mlに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液）0.73g（18.3ミリモル）を氷で冷却し、撹拌しながら回分添加する。次いでその混合物を周囲温度で30分間撹拌する。それを50℃に加熱し、テトラブチルアンモニウムヨージド0.41g（1.1ミリモル）を添加し、５時間の期間にわたってN-tert-ブトキシカルボニル-3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピルアミンの溶液を滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度で18時間撹拌する。次いでその反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=100:0→70:30）。生成物画分を合わせ、真空で溶媒を除く。残渣をメタノール5mlに溶解し、熱水50mlに注ぐ。こうして得られた沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させ、更に精製しないで更に反応させる。
収量: 粗生成物2.1 g (理論値の38 %)
C19H25N3O2 (327.42)
質量スペクトル: (M+H)+ = 328
Rf = 0.32 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 6:1)
b. 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール-ヒドロトリフルオロアセテート
1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール2.0g（6.1ミリモル）をDCM15ml及びm-ジメトキシベンゼン2.4mlに溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸15mlと合わせる。その反応溶液を２時間にわたって40℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 2.74 g (理論値の80%)
C14H17N3 x C2HF3O2 (341.33)
質量スペクトル: (M+H)+ = 228
Rf = 0.71 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH4OH = 80:20:0.1)
成分IV
メチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-インドール-5-カルボキシレート
Figure 2009514817
成分IIIと同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピルアミンによるメチルインドール-5-カルボキシレートのアルキル化続いて酸保護基の開裂により調製した。
収率: 理論値の27 %
C15H20N2O2 (260.33)
質量スペクトル: (M+H)+ = 261
Rf = 0.47 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH4OH = 60:10:0.1)
成分Ｖ
1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-(メチルスルファニル)-インドール塩酸塩
Figure 2009514817
a. 1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-(メチルスルファニル)-インドール
窒素雰囲気下で、5-(メチルスルファニル)-インドール（Yangら, Heterocycles, 1992, 34巻, 6号, 1169-1175頁）500mg（2.6ミリモル）をDMF6mlに溶解し、撹拌し、氷で冷却しながらカリウム-tert-ブトキシド357mg（3.2ミリモル）と合わせる。次いでその混合物を０℃で10分間撹拌する。N-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド（成分XI）768mg（2.9ミリモル）を添加する。次いでその混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応溶液を水及び塩酸（1.2ミリモル）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除く。
収量: 粗生成物1.0 g (理論値の99 %)
C19H28N2O2S (348.50)
質量スペクトル: (M+H)+ = 349
Rf = 0.52 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
b. 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-(メチルスルファニル)-インドール塩酸塩
1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-(メチルスルファニル)-インドール1.0g（2.9ミリモル）を０℃でメタノール5mlに溶解し、撹拌しながら4N塩酸（ジオキサン中の溶液）2.9mlと合わせる。次いでその反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 500 mg (理論値の61%)
C14H20N2S x HCl (284.85)
質量スペクトル: (M+H)+ = 249
保持時間 (方法 1): 2.39 分
成分VI.1-VI.6（表２、３）
成分III又はＶと同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピルアミン又はN-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド（成分XI）による相当するインドールのアルキル化続いて酸保護基の開裂により調製した。
Figure 2009514817
Figure 2009514817
成分VII
N-ベンゼンスルホニル-N-(3-{(R)-2-[3-(5-ホルミル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009514817
a. 1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-カルボアルデヒド
成分V(a)と同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド（成分XI）によるインドール-5-カルボアルデヒドのアルキル化により調製した。
収率: 理論値の100 %
C19H26N2O3 (330.42)
質量スペクトル: (M+H)+ = 331
Rf = 0.30 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 8:2)
b. 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-カルボアルデヒド
水18ml中の1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-カルボアルデヒド（3.5g、10.6ミリモル）の懸濁液をマイクロウェーブ中で150℃で19時間にわたって加熱する。次いでその反応混合物をDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で溶媒を除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール=1:1）。
収率: 理論値の68 %
C14H18N2O (230.31)
質量スペクトル: (M+H)+ = 231
Rf = 0.24 (シリカゲル; DCM/メタノール = 1:1)
c. N-ベンゼンスルホニル-N-(3-{(R)-2-[3-(5-ホルミル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分II）1.01g（2.43ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド700mg（3.04ミリモル）の混合物をエチレングリコール3ml中で2.5時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール=100:0→95:5）。
収量: 570 mg (理論値の36 %)
C34H35N3O6S2 (645.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 646
Rf = 0.53 (シリカゲル; DCM/メタノール = 9:1)
成分VIII
1-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
Figure 2009514817
a. 2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-5-イル)-エタノン
０℃でアルゴン雰囲気下で、THF25ml中の5-ブロモインドール（5.0g、25ミリモル）の溶液をTHF50ml中の水素化カリウムの懸濁液（鉱油中30％の懸濁液3.4g、25ミリモル）に滴下して添加する。０℃で20分間撹拌した後、その混合物を-78℃に冷却し、10分の期間にわたってtert-ブチルリチウムの溶液（ペンタン中の1.7M溶液30ml、51ミリモル）を滴下して添加する。-78℃で20分間撹拌した後、無水トリフルオロ酢酸（7.2ml、51ミリモル）を添加し、その混合物を-78℃で30分間撹拌する。次いで塩化アンモニウム（飽和溶液20ml）を添加し、その混合物を室温に徐々に加熱する。その反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／ヘキサン=1:2）。
収率: 理論値の45 %
C10H6F3NO (213.16)
質量スペクトル: (M+H)+ = 214
Rf = 0.35 (シリカゲル; 酢酸エチル/ヘキサン = 1:2)
b. 1-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
成分Ｖと同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド（成分XI）による2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-5-イル)-エタノンのアルキル化続いて酸保護基の開裂により調製した。
収率: 理論値の24 %
C20H25F3N2O3 (398.42)
質量スペクトル: (M+H)+ = 399
IR (cm-1): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751
成分IX
3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
a. 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-N-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボキサミジン-ヒドロトリフルオロアセテート
ヒドロキシルアミン（6ml、86ミリモル）をエタノール50ml中の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール-ヒドロトリフルオロアセテート（成分III；1.0g、2.93ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を５時間還流し、次いで溶媒を真空で除く。
収率: 理論値の80 %
C14H20N4O x CF3CO2H (374.36); C14H20N4O (260.34)
質量スペクトル: (M+H)+ = 260
Rf = 0.22 (DCM/メタノール/アンモニア = 80:20:0.1)
b. 3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン-ヒドロトリフルオロアセテート
カルボニルジイミダゾール（357mg、2.24ミリモル）をTHF50ml中の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-N-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボキサミジン-ヒドロトリフルオロアセテート（550mg、1.47ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を60℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収率: 理論値の20 %
C15H18N4O2 * CF3CO2H (400.35); C15H18N4O2 (286.34)
質量スペクトル: (M+H)+ = 287
Rf = 0.08 (DCM/メタノール/アンモニア = 80:20:0.1)
成分Ｘ
1-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2-メタンスルホニル-エタノン
Figure 2009514817
カリウムtert.ブトキシド（741mg、6.62ミリモル）をDMSO5ml中のジメチルスルホン（661mg、7.03ミリモル）の溶液に２回に分けて添加する。室温で10分間撹拌した後、DMSO2ml中のメチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-インドール-5-カルボキシレート（成分IV）（520mg、2.00ミリモル）の溶液を10分間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を70℃で16時間撹拌し、氷で冷却しながらTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。次いで残渣をシリカゲルで再度クロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール/アンモニア=90:9:1）。
収量: 90 mg (理論値の14 %)
C16H22N2O3S (322.42)
質量スペクトル: (M+H)+ = 323
Rf = 0.40 (DCM/メタノール/アンモニア = 90:9:1)
成分XI[式(IIIb)の化合物の調製]
N-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド
Figure 2009514817
a. tert-ブチル(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-カルボアミデート
Figure 2009514817
3-アミノ-3-メチルブタン-1-オール（200.0g、1.94モル）を酢酸エチル（0.75L）に溶解し、１時間以内に酢酸エチル（0.75L）中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート（435.0g、1.99モル）の溶液と合わせる。その添加が終了した後に、その反応混合物を更に30分間撹拌する。溶媒の除去後に、標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
収量: 412.5 g
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.19 (s, 9H); 1.36 (s, 6H); 1.68-1.74 (m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.39 (t, J = 4.8, 1H); 6.36 (br s, 1H).
また、tert-ブチル(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-カルボアミデートはまた例えばJ. of Labell. Compounds&Radioph. 2001, 44(4), 265-275又はWO 03/037327, 82/83頁に記載された方法を使用して調製されてもよい。
b. N-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2-オキサイド
Figure 2009514817
塩化チオニル（171.0ml、2.23モル）をアセトニトリル（0.6L）に溶解する。その溶液を-45℃に冷却し、20分以内にアセトニトリル（0.7L）中の未精製tert-ブチル(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-カルボアミデート（工程ａから）（200.0g、0.93モル）の溶液と合わせ、その間、内部温度を-40℃以下に維持する。次いでジメチルアミノピリジン（11.0g、0.09モル）を添加し、続いて２時間にわたって-45℃でピリジン（378.0ml、4.70モル）を徐々に添加する。その混合物をこの温度で更に１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（2.5L）を添加する。その懸濁液を30分間撹拌し、その時間中に温度が-15℃に上昇する。沈殿を濾過し、酢酸エチル（2x0.1L）で洗浄する。合わせた濾液をリン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液（0.8L）に添加し、その２相混合物を１時間撹拌する。有機層を最初に1M塩酸（1.0L）次いで飽和食塩溶液（1.0L）で洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除いた後に、粗生成物（約60重量％の標題化合物を含む）204.3gを得る。この粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用する。
また、溶媒としてアセトニトリルに代えて、例えば、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMF、N-メチルピロリドン又はDMPUを使用してもよい。アセトニトリルの使用が好ましい。塩基として、ピリジンに代えて、その他の芳香族塩基、例えば、イミダゾールもしくはN-メチルイミダゾール又はこれらの塩基と脂肪族塩基の組み合わせ、例えば、ピリジン／トリエチルアミン(TEA)を使用してもよい。ジメチルアミノピリジン(DMAP)の添加は任意である。工程ｂはまたDMAPを添加しないで行なわれてもよい。
c. N-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイド
Figure 2009514817
水（1.5L）中の塩化ルテニウム(III)水和物（440mg、2.12ミリモル、0.003当量）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（132.2g、0.62モル）の溶液を45分間撹拌し、20-25℃の温度で35分の期間にわたってアセトニトリル（0.6L）とリン酸水素二ナトリウムの飽和水溶液（0.3L）の混合物中の工程ｂの粗生成物（140g）の懸濁液に添加する。添加中に、その懸濁液のpHをリン酸水素二ナトリウムの追加の飽和水溶液（1.0L）の連続添加により6.9〜7.3の間に保つ。その添加が終了した後、その反応混合物を20℃で１時間撹拌し、pHを1M塩酸で6.4に調節し、次いで撹拌を更に１時間続ける。固体を濾過により集め、水（3x100ml）で洗浄し、最後に水（1.5L）とともに２時間撹拌する。結晶を濾過により単離し、水（3x0.1L）で洗浄し、50℃で乾燥させる。
収量: 87.4 g (２工程にわたって51.3 %)
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 1.45 (s, 9H); 1.52 (s, 6H); 2.27 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 4.68 (t, J = 6.60 Hz, 2H).
緩衝された（リン酸水素二ナトリウム）環境の使用は任意であるが、好ましい。リン酸水素二ナトリウムの可能な代替は、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び／又はカリウム、炭酸ナトリウム及び／又はカリウム或いは水酸化ナトリウム及び／又はカリウムであってもよい。可能な代替のルテニウム源として、例えば、四酸化ルテニウム(VIII)、酸化ルテニウム(IV)、臭化ルテニウム(III)、ヨウ化ルテニウム(III)（無水又は水和物）及び過ルテニウム酸塩（Ru(VII)）が挙げられる。メタ過ヨウ素酸ナトリウムに代えて、過マンガン酸カリウム又はオキソンがまたおそらく使用されてもよい。
最終生成物の調製：
実施例１
N-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009514817
a. N-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド
N-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分II）822mg（1.98ミリモル）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-シアノ-インドール（成分IIIからの遊離塩基）450mg（1.98ミリモル）の混合物を２時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール=100:0→88:12）。
収量: 740 mg (理論値の58 %)
C34H34N4O5S2 (642.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 643
Rf = 0.61 (シリカゲル; DCM/メタノール = 9:1)
b. N-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
N-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ジベンゼンスルホンアミド700mg（1.09ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、4N水酸化ナトリウム溶液10mlと合わせる。その混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いでその反応溶液をTFAで中和する。真空で溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール/NH4OH=100:0:0→85:15:0.1）。
収量: 440 mg (理論値の80 %)
C28H30N4O3S (502.63)
質量スペクトル: (M+H)+ = 503
Rf = 0.47 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH4OH = 90:10:0.1)
実施例２
N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（実施例１）150mg（0.30ミリモル）をトルエン5mlに溶解し、トリブチルスズアジド98μL（0.36ミリモル）と合わせる。次いでその反応溶液を18時間還流する。トリブチルスズアジド更に164μL（0.6ミリモル）を添加する。その混合物を更に36時間にわたって還流する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール/NH4OH=100:0:0→70:30:0.3）。
収量: 102 mg (理論値の63 %)
C28H31N7O3S (545.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 546
Rf = 0.51 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH4OH = 80:20:0.1)
実施例３
メチル1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート
Figure 2009514817
N-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド（成分I）154mg（0.46ミリモル）及びメチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-インドール-5-カルボキシレート（成分IV）125mg（0.48ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、４滴のトリエチルアミンと合わせる。その反応溶液を17時間にわたって80℃に加熱する。次いでそれを０℃に冷却し、2.5時間の期間にわたってホウ水素化ナトリウム140mg（3.7ミリモル）を回分添加する。その混合物を０℃で更に１時間撹拌し、次いでその反応溶液を飽和炭酸カリウム水溶液と酢酸エチル50mlの混合物に注ぐ。有機相の分離後に、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール=100:0→9:1）。
収量: 107 mg (理論値の44 %)
C29H33N3O5S (535.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 536
Rf = 0.39 (シリカゲル; DCM/メタノール = 9:1)
実施例４
1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
メチル1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート（実施例３）80mg（0.15ミリモル）をDMF1mlに溶解し、2N水酸化リチウム溶液1mlと合わせる。その混合物を周囲温度で２日間撹拌する。次いで2N水酸化リチウム溶液更に1ml及び水酸化リチウム一水和物100mg（2.38モル）を添加し、その混合物を周囲温度で５時間撹拌する。次いでその反応溶液をTFAで酸性にし、溶媒を真空で除く。残渣をバリアン・ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90->100:0]。
収量: 65 mg (理論値の69 %)
C28H31N3O5S x C2HF3O2 (635.65)
質量スペクトル: (M+H)+ = 522
Rf = 0.35 (シリカゲル; DCM/メタノール/氷酢酸 = 9:1:0.1)
実施例５
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレートメチル-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例１と同様にしてN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分II）をメチル1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-インドール-5-カルボキシレート（成分IV）と反応させ、続いて水酸化ナトリウム溶液と反応させ（１時間）、TFAで酸性にすることにより調製した。
収率: 理論値の55 %
C29H33N3O5S x C2HF3O2 (649.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 536
保持時間 (方法 1): 3.82 分
実施例６
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例４と同様にして水酸化ナトリウム溶液によるメチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例５）のケン化（17時間）及びTFAによる酸性化により調製した。
収率: 理論値の53 %
C28H31N3O5S x C2HF3O2 (635.65)
質量スペクトル: (M+H)+ = 522
保持時間 (方法 1): 8.67 分
鏡像体過剰(方法 3): 97.9 %ee
その遊離塩基（双性イオン；1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸）は1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテートの水溶液からpHを水酸化ナトリウム溶液でpH7.6に調節することにより調製される。次いで沈殿を濾過し、水洗し、真空乾燥機中で乾燥させる。
実施例７
イソプロピル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
メチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート（実施例５）240mg（0.36ミリモル）を2-プロパノール5mlに溶解し、ナトリウムメトキシド19mg（0.36ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で17時間撹拌し、次いで氷で冷却しながらTFAで酸性にする。次いで溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 88 mg (理論値の37 %)
C31H37N3O5S x C2HF3O2 (677.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 564
保持時間 HPLC-MS: 3.42 分
実施例８
ブチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例７と同様にしてメチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレートをn-ブタノール中でナトリウムメトキシドと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の31 %
C32H39N3O5S x C2HF3O2 (691.76)
質量スペクトル: (M+H)+ = 578
保持時間 (方法 1): 3.62 分
実施例９
N-(3-{(R)-2-[3-(5-(メチルスルファニル)-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例１と同様にしてN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分Ｉ）を1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-(メチルスルファニル)-インドール（成分Ｖからの遊離塩基）と反応させ、続いて水酸化ナトリウム溶液と反応させ（1.5時間）、TFAで酸性にすることにより調製した。
収率: 理論値の20 %
C28H33N3O3S2 x C2HF3O2 (637.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 524
Rf = 0.37 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH3 水溶液= 95:5:0.1)
実施例10
エチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例７と同様にしてメチル1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレートをエタノール中で水酸化ナトリウムと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の31 %
C30H35N3O5S (549.68); C30H35N3O5S x C2HF3O2 (663.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 550
保持時間 (方法 1): 3.00 分
実施例11-17（表４、５）
実施例１と同様にしてN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分II）から相当するアミノインドール（成分VI-IX）でエポキシド開環し、続いて塩基性ベンゼンスルホニル開裂して調製した。化合物を遊離塩基又はヒドロトリフルオロアセテート塩として調製する。
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
実施例18
N-[3-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例３と同様にしてN-[3-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド（成分Ｉ）及び3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン-ヒドロトリフルオロアセテート（成分IX）の還元アミン化により調製した。生成物をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収率: 理論値の59 %
C29H31N5O5S x CF3CO2H (675.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 562
Rf = 0.27 (シリカゲル; DCM/メタノール/NH4OH = 90:10:0.1)
実施例19
N-[3-((R)-1-ヒドロキシ-2-{3-[5-(2-メタンスルホニル-アセチル)-インドール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例１と同様にしてN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミド（成分Ｉ）を1-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イル]-2-メタンスルホニル-エタノン（成分Ｘ）と反応させ、続いて4N水酸化ナトリウム溶液と（室温で２時間）反応させることにより調製した。TFAで酸性にした後、生成物をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収率: (理論値の99 %)
C30H35N3O6S2 x C2HF3O2 (711.77)
質量スペクトル: (M+H)+ = 598
保持時間 (方法 1): 2.59 分
実施例20
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
ラネーニッケル（40mg）を酢酸エチル5ml及びメタノール5ml中のN-(3-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(5-ニトロ-インドール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（実施例13；200mg、0.31ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を３バールの水素のもとに室温で７時間撹拌する。ラネーニッケルを濾別し、濾液から真空で溶媒を除く。残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 155 mg (理論値の68 %)
C27H32N4O3S x 2C2HF3O2 (726.81)
質量スペクトル: (M+H)+ = 493
Rf = 0.33 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
遊離塩基（N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド）を以下のようにして調製する。クロロホルム及び飽和炭酸ナトリウム溶液中のN-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの混合物を10分間撹拌する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
実施例21
21.A：N-(3-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(5-ウレイド-インドール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
21.B：N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）を酢酸3.5ml及び水3.5mlに溶解する。次いでシアン酸カリウム（36.2mg、0.45ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除き、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。２種の化合物を単離する。
21.A：N-(3-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(5-ウレイド-インドール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
収量: 60 mg (理論値の45 %)
C28H33N5O4S x C2HF3O2 (649.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 536
Rf = 0.34 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
21.B：N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
収量: 30 mg (理論値の23 %)
C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 535
Rf = 0.40 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例22
N-[3-((R)-2-{3-[5-(3-ヘキシル-ウレイド)-インドール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）をTHF3mlに溶解し、ヘキシルイソシアネート（32.3μL、0.22ミリモル）と合わせる。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 50 mg (理論値の34 %)
C34H45N5O4S x C2HF3O2 (733.84)
質量スペクトル: (M+H)+ = 620
Rf = 0.18 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例23
N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(3-フェニル-ウレイド)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）をTHF3mlに溶解し、次いでフェニルイソシアネート（24μL、0.22ミリモル）と合わせる。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を真空で除き、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 30 mg (理論値の20 %)
C34H37N5O4S x C2HF3O2 (725.78)
質量スペクトル: (M+H)+ = 612
Rf = 0.15 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例24
N-(3-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[3-(5-メタンスルホニルアミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）をDCM5mlに溶解する。次いでピリジン（20μL、0.24ミリモル）を添加する。その反応混合物を０℃に冷却する。メタンスルホン酸クロリド（16μL、0.20ミリモル）を添加する。室温で18時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 65 mg (理論値の56 %)
C28H34N4O5S2 x C2HF3O2 (684.75)
質量スペクトル: (M+H)+ = 571
Rf = 0.20 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例25
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-ヘキサン酸-アミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）、ヘキサンカルボン酸（24mg、0.24ミリモル）及びDIPEA（69μL、0.41ミリモル）をTHF3mlに溶解する。次いでHOBt（27.4mg、0.20ミリモル）及びTBTU（71.7mg、0.22ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 100 mg (理論値の70 %)
C33H42N4O4S x C2HF3O2 (704.80)
質量スペクトル: (M+H)+ = 591
Rf = 0.20 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例26
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-シクロプロパンカルボン酸-アミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例25と同様にしてシクロプロパンカルボン酸とアミド結合することにより調製した。
収量: 95 mg (理論値の69 %)
C31H36N4O4S x C2HF3O2 (674.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 561
Rf = 0.20 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例27
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-2-ベンジルオキシ-アセトアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例25と同様にしてベンジルオキシ酢酸とアミド結合することにより調製した。
収量: 65 mg (理論値の42 %)
C36H40N4O5S x C2HF3O2 (754.82)
質量スペクトル: (M+H)+ = 641
Rf = 0.12 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例28
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-2-シアノ-アセトアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
実施例25と同様にしてシアノ酢酸とアミド結合することにより調製した。
収量: 50 mg (理論値の37 %)
C30H33N5O4S x C2HF3O2 (673.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 560
Rf = 0.11 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例29
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸-アミド-ヒドロホルメート
Figure 2009514817
a. ベンジル[(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-ブチル]-カルバメート-ヒドロホルメート
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテートの遊離塩基（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）、N-(ベンジルオキシカルボニル)-L-イソロイシン（Cbz-L-イソロイシン）（53mg、0.20ミリモル）及びDIPEA（69μL、0.41ミリモル）をTHF3mlに溶解する。次いでHOBt（27.4mg、0.20ミリモル）及びTBTU（71.7mg、0.22ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をクロモリスC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のギ酸）／水（0.1％のギ酸）=10:90→90:10]。
収量: 106 mg (理論値の71 %)
C41H49N5O6S x HCO2H (785.95)
質量スペクトル: (M+H)+ = 740
Rf = 0.53 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
b. N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタン酸-アミド-ヒドロホルメート
10％のパラジウム／木炭（20mg）をメタノール7ml中のベンジル[(1S,2S)-1-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-ブチル]-カルバメート-ヒドロホルメート（106mg、0.14ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を３バールの水素雰囲気下で室温で２時間撹拌する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液から真空で溶媒を除く。
収量: 60 mg (理論値の64 %)
C33H43N5O4S x HCO2H (651.82)
質量スペクトル: (M+H)+ = 606
Rf = 0.49 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例30
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-(2S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸-アミド-ヒドロホルメート
Figure 2009514817
実施例29と同様にしてN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-バリン（Cbz-L-バリン）とアミド結合することにより調製した。
収量: 62 mg (理論値の76 %)
C32H41N5O4S x HCO2H (637.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 592
Rf = 0.47 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例31
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-(2S)-2-アミノ-プロピオン酸-アミド-ヒドロホルメート
Figure 2009514817
実施例29と同様にしてN-(ベンジルオキシカルボニル)-L-アラニン（Cbz-L-アラニン）とアミド結合することにより調製した。
収量: 78 mg (理論値の89 %)
C30H37N5O4S x HCO2H (609.72)
質量スペクトル: (M+H)+ = 564
Rf = 0.27 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例32
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-アミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
EDCI（75mg、0.39ミリモル）及びHOBt（49mg、0.36ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；100mg、0.16ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で40分間撹拌し、DIPEA（51mg、0.39ミリモル）を添加する。室温で10分間撹拌した後、ジオキサン中のアンモニアの溶液（0.5M；10ml、5.0ミリモル）を添加する。室温で20時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 71 mg (理論値の72 %)
C28H32N4O4S x C2HF3O2 (634.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 521
保持時間 (方法 1): 2.30 分
実施例33
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-メチルアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
EDCI（75mg、0.39ミリモル）及びHOBt（49mg、0.36ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；100mg、0.16ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で60分間撹拌し、DIPEA（66μL、0.39ミリモル）と合わせる。室温で10分間撹拌した後、THF中のメチルアミンの溶液（2.0M；2.5 ml、5.0ミリモル）を添加する。室温で48時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 65 mg (理論値の64 %)
C29H34N4O4S x C2HF3O2 (648.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 535
保持時間 (方法 1): 2.39 分
実施例34
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ジメチルアミド
Figure 2009514817
EDCI（75mg、0.39ミリモル）及びHOBt（49mg、0.36ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；100mg、0.16ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で60分間撹拌し、DIPEA（66μL、0.39ミリモル）と合わせる。室温で10分間撹拌した後、THF中のジメチルアミンの溶液（2.0M；2.5 ml、5.0ミリモル）を添加する。室温で22時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。凍結乾燥後、その塩を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに酢酸エチル中でその塩基に変換する。
収量: 58 mg (理論値の67 %)
C30H36N4O4S (548.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 549
保持時間 (方法 1): 2.51 分
実施例35
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-N-シアノ-1H-インドール-5-カルボン酸-アミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
EDCI（75mg、0.39ミリモル）及びHOBt（49mg、0.36ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；100mg、0.16ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いでDIPEA（66μL、0.39ミリモル）と合わせる。室温で10分間撹拌した後、シアナミド（210mg、5.0ミリモル）を添加する。室温で22時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 52 mg (理論値の50 %)
C29H31N5O4S x C2HF3O2 (659.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 546
保持時間 (方法 1): 2.56 分
実施例36-54（表6-11）
実施例35と同様にして相当する置換アミン（表6-11中のRb基を参照のこと）とアミド結合することにより調製した。
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
実施例55
(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル) 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
炭酸水素カリウム（331mg、3.30ミリモル）及び4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン（Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6)巻, 2241-2248頁）（505mg、2.36ミリモル）をDMF10ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；1.0g、1.57ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで固体を濾過し、濾液から溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール/アンモニア=100:0:0→90:10:0.1）。
収量: 160 mg (理論値の16 %)
C33H35N3O8S (633.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 634
Rf = 0.46 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例56
[2-(モルホリン-4-イル)-エチル] 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
炭酸水素カリウム（0.92g、9.2ミリモル）をDMF8ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸（実施例６の遊離塩基（双性イオン）；1.2 g、2.3ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で20分間撹拌する。次いでN-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩（1.07g、5.75ミリモル）を20分の期間にわたって４回に分けて添加する。室温で70時間そして45℃で1.5時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル150mlで希釈し、氷水で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をアセトニトリル及びDMF中で氷で冷却しながらTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 641 mg (理論値の32 %)
C34H42N4O6S x 2 C2HF3O2 (862.83)
質量スペクトル: (M+H)+ = 635
保持時間 (方法 1): 2.12 分
実施例57
（ジメチルカルバモイルメチル）1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
炭酸水素カリウム（141mg、1.4ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６；300mg、0.47ミリモル）の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で20分間撹拌し、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド（143mg、1.18ミリモル）を添加する。室温で90時間撹拌した後、その反応混合物を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（DCM/メタノール=100:0→95:5）。
収量: 217 mg (理論値の76 %)
C32H38N4O6S (606.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 607
保持時間 (方法 1): 2.58 分
実施例58
(2-ジイソプロピルアミノ-エチル) 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
カリウムtert.ブトキシド（58mg、0.58ミリモル）をDMF2ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例６の遊離塩基（双性イオン）；300mg、0.58ミリモル]の溶液に添加する。次いでその反応混合物を室温で10分間撹拌し、2-ジイソプロピルアミノ-エチルクロリド塩酸塩（115mg、0.58ミリモル）を添加する。室温で72時間撹拌した後、その反応混合物を酢酸エチル30mlで希釈し、氷水15mlで４回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、TFA約0.5mlで酸性にし、溶媒を真空で除く。粗生成物をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 45 mg (理論値の9 %)
C36H48N4O5S x 2 C2HF3O2 (876.90)
質量スペクトル: (M+H)+ = 649
保持時間 (方法 1): 2.29 分
実施例59-81（表12-17）
実施例56-58と同様にして適当に置換されたアルキルクロリド（遊離塩基又は塩酸塩として；表12-17中のRc基を参照のこと）による1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸（実施例６）のアルキル化により調製した。
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
実施例77
N-(3-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[3-(5-メタンスルフィニル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
オキソン（登録商標）（48mg）をアセトン10ml中のN-(3-{(R)-2-[3-(5-(メチルスルファニル)-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例９）（50mg、0.08ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム(100mg)と合わせる。次いで溶媒を真空で除き、残渣を水(1ml)及びDMF(1.5ml)に溶解し、TFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 20 mg (理論値の39 %)
C28H33N3O4S2 x CF3CO2H (653.74)
質量スペクトル: (M+H)+ = 540
Rf = 0.37 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:9:1)
実施例78
N-(3-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[3-(5-メタンスルホニル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
オキソン（登録商標）（200mg）をアセトン10ml中のN-(3-{(R)-2-[3-(5-(メチルスルファニル)-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例９）（50mg、0.08ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を40℃で24時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム(100mg)と合わせる。次いで溶媒を真空で除き、残渣を水(1ml)及びDMF(1.5ml)に溶解し、TFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 12 mg (理論値の23 %)
C28H33N3O5S2 x CF3CO2H (669.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 556
Rf = 0.43 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:9:1)
実施例79-86（表18-20）
メタノール中で過剰の水酸化ナトリウム水溶液による相当するエステルのケン化により調製した。TFAで酸性にした後、化合物をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。全ての活性物質をヒドロトリフルオロアセテートとして単離する。
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
Figure 2009514817
実施例87
N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
ホウ水素化ナトリウム（6mg、0.16ミリモル）をメタノール3ml中のN-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例17）（50mg、0.073ミリモル）の溶液に添加する。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物をTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 42 mg (理論値の84 %)
C29H32F3N3O4S x CF3CO2H (689.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 576
Rf = 0.08 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 95:5:0.1)
実施例88
N-(3-{(R)-1-ヒドロキシ-2-[3-(5-ヒドロキシメチル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
ホウ水素化ナトリウム（60mg、0.42ミリモル）をメタノール2ml中のN-フェニルスルホニル-N-(3-{(R)-2-[3-(5-ホルミル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（成分II）（270mg、0.42ミリモル）の溶液に10分の期間にわたって回分添加する。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物をメタノール2mlで希釈する。4N水酸化ナトリウム溶液2ml及びDMF0.5mlの添加後に、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 190 mg (理論値の73 %)
C28H33N3O4S x CF3CO2H (621.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 508
保持時間 (方法 1): 2.50 分
実施例89
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-N-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボキサミジン
Figure 2009514817
ヒドロキシルアミン（600μL）をエタノール5ml中のN-(3-{(R)-2-[3-(5-シアノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（実施例１）（170mg、0.34ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を５時間還流する。次いで溶媒を真空で除く。
収量: 180 mg (理論値の99 %)
C28H33N5O4S (535.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 536
Rf = 0.30 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 90:10:0.1)
実施例90
N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
ジオキサン2ml中のトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）（37μL、0.31ミリモル）の溶液を室温で40分の期間にわたってジオキサン4ml中のN-(3-{(R)-2-[3-(5-ヒドラジノカルボニル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例38）（220mg、0.34ミリモル）の溶液に滴下して添加する。DCM2mlの添加後に、その反応混合物を室温で23時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 100 mg (理論値の48 %)
C29H31N5O5S x CF3CO2H (675.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 562
保持時間 (方法 1): 2.60 分
実施例91
1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキサミジン-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
10％のパラジウム／木炭（40mg）をメタノール5ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-N-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボキサミジン（実施例89）（120mg、0.22ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で３バールの水素で24時間撹拌する。触媒を濾別した後、濾液の溶媒を真空で除く。残渣をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 90 mg (理論値の54 %)
C28H33N5O3S x2 CF3CO2H (747.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 520
Rf = 0.34 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 80:20:0.1)
実施例92
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-オキサルアミド酸ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例20からの遊離塩基；100mg、0.20ミリモル）及びピリジン（33μL、0.41ミリモル）をTHF3mlに溶解する。０℃でメチルオキサレートクロリド（21μL、0.22ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をメタノール3mlに溶解する。水酸化ナトリウム溶液（4N；1.5ml）をその混合物に滴下して添加する。次いでその反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでTFAで酸性にする。その溶液をミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 35 mg (理論値の25 %)
C29H32N4O6S x CF3CO2H (678.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 565
Rf = 0.41 (シリカゲル; DCM/メタノール/アンモニア = 80:20:0.1)
実施例93
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イルカルボニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド-ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
N,N'-カルボニルジイミダゾール（153mg、0.94ミリモル）をDCM2mlとTHF2mlの混合物中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-ヒドロトリフルオロアセテート（実施例６）（300mg、0.47ミリモル）の溶液に添加する。室温で1.5時間撹拌した後、4-トルエン酸スルホンアミド（161mg、0.94ミリモル）を添加する。室温で更に２時間撹拌した後、DBU（144mg、0.94ミリモル）を添加し、その反応混合物を再度室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 32 mg (理論値の9 %)
C35H38N4O6S2 x CF3CO2H (788.86)
質量スペクトル: (M+H)+ = 675
保持時間 (方法 1): 3.00 分
実施例94
[2-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-エチル] 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレートヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
DMAP（14mg、0.11ミリモル）及びN-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン-3-オン（192mg、1.32ミリモル）をDCM6ml中の1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸[実施例６の遊離塩基（双性イオン）；600mg、1.15ミリモル]の懸濁液に添加する。氷で冷却し、撹拌しながら、EDCI（243mg、1.27ミリモル）を15分の期間にわたって回分添加する。０℃で２時間後、その反応混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 86 mg (理論値の10 %)
C34H40N4O7S x CF3CO2H (762.79)
質量スペクトル: (M+H)+ = 649
保持時間 (方法 1): 2.63 分
実施例95
(E)-3-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-アクリル酸ヒドロトリフルオロアセテート
Figure 2009514817
トリエチルホスホノアセテート（716mg、3.2ミリモル）を５分の期間にわたって氷で冷却しながらTHF5mL中の水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液128mg、3.2ミリモル）の懸濁液に滴下して添加する。THF1ml中のN-ベンゼンスルホニル-N-(3-{(R)-2-[3-(5-ホルミル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド（成分VII）（550mg、0.852ミリモル）の溶液を５分の期間にわたってこの溶液に添加する。室温で69時間撹拌した後、4N水酸化ナトリウム溶液（８ミリモル）及びエタノール3mlを添加する。室温で更に18時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をTFAで酸性にし、ミクロソーブC18-逆相でクロマトグラフィーにかける[アセトニトリル（0.1％のTFA）／水（0.13％のTFA）=10:90→100:0]。
収量: 161 mg (理論値の29 %)
C30H33N3O5S x CF3CO2H (661.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 548
保持時間 (方法 1): 2.67 分
実施例96
(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イルオキシ)-酢酸
Figure 2009514817
a. メチル(1H-インドール-5-イルオキシ)-アセテート
アセトン100ml中の5-ヒドロキシインドール（5.00g、37.6ミリモル）、炭酸セシウム（26.9g、82.6ミリモル）及びエチルブロモアセテート（4.60g、30.0ミリモル）の懸濁液を周囲温度で18時間撹拌する。次いでその反応混合物を水及びDCMと合わせる。相を分離し、水相をDCMで抽出する。合わせた相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除く。
収量: 6.00g (理論値の78 %)
C11H11NO3 (205.21)
質量スペクトル: (M+H)+ = 206
b. メチル[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセテート
成分Ｖと同様にしてN-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-[1,2,3]オキサチアジナン-2,2-ジオキサイドによるメチル(1H-インドール-5-イルオキシ)-アセテートのアルキル化及びその後の酸保護基の開裂により調製した。
収率: 理論値の0.8 %
C16H22N2O3 (290.36)
質量スペクトル: (M+H)+ = 291
c. (1-{3-[2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イルオキシ)-酢酸
実施例１と同様にしてメチル[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセテートからN-[(R)-3-オキシラニル-フェニル]-ジベンゼンスルホンアミドとの反応、その後のベンゼンスルホニル基及びメチルエステルの塩基性開裂により調製した。
収率: 理論値の20 %
C29H33N3O6S (551.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 552
保持時間 (方法 1): 2.55 分

Claims (17)

  1. 下記一般式の化合物だけでなく、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、溶媒和物、水和物、混合物又はこれらの塩。
    Figure 2009514817
     [式中、
    R1はフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は
    ピリジニル及びチエニルの中から選ばれたヘテロアリール基を表し、かつ
    R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
    ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、カルボキシ基、2,2,2-トリフルオロ-アセチル基、C1-3-アルキルスルファニル基、C1-3-アルキルスルフィニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、テトラゾリル基、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基又は5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基、
    アミノ基（これはカルボキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-6-アルキル-アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキル-カルボニル基、ベンジルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニル基、シアノ-C1-3-アルキル-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル-カルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよく、
    上記C1-6-アルキル-カルボニル基は直鎖又は分岐であってもよく、かつそのアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよい）、
    C1-3-アルキル基（これは互いに独立に１個又は２個のトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はC1-6-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
    C2-3-アルケニル基（これはカルボキシ基により置換されていてもよい）、
    C1-3-アルキルオキシ基（これはカルボキシ基又はC1-3-アルキルオキシ-カルボニル基により置換されていてもよい）、
    C1-3-アルキル-カルボニル基（これはC1-3-アルキルスルホニル基により置換されている）、
    C1-6-アルキルオキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ基、C1-6-アルキルオキシ-カルボニルオキシ基もしくはピリジニル基又は2-オキソ-[1,3]ジオキソリル基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、
    C2-6-アルキルオキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で２位からジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジル-アミノ基もしくはC1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルオキシ基又は３〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されており、
    上記５〜７員シクロアルキレンイミノ基中で、１個又は２個のメチレン基が互いに独立に酸素原子もしくは硫黄原子及び／又はカルボニル基、スルホニル基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（これはその窒素原子の位置で互いに独立にシアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-3-アルコキシ、アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(4-メチル-フェニル)-スルホニルの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよく、
    上記アルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、かつ１〜３個のフッ素原子又はカルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）、
    カルボニル基（これは３〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されており、
    上記５〜７員シクロアルキレンイミノ基中で、メチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子又はカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよい）、又は
    式
    Figure 2009514817
     （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ基を表す）
    の基を表し、
    上記基中に含まれるアルキル基は夫々直鎖又は分岐であってもよい]
  2. R2が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
    R1がフェニル基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはジフルオロメトキシ基により置換されていてもよい）を表す、請求項１記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
  3. R2が請求項１に定義されたとおりであり、かつ
    R1がフェニル基を表す、請求項２記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
  4. 基R2がインドールの５位又は６位にあることを特徴とする、請求項１、２又は３の１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
  5. 基R2がインドールの５位にあることを特徴とする、請求項４記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
  6. R2が水素原子又は
    シアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル基、テトラゾリル基、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基又は5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基
    （そのアルキル部分中の上記C2-4-アルキルオキシ-カルボニル基が２位からジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）及び
    アミノ基（これはカルボキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はシアノアセチル基により置換されていてもよい）、
    アミノカルボニル基（これはその窒素原子の位置で互いに独立にヒドロキシ、メチル、アミノ又はシクロプロピルメチルの中から選ばれた１個又は２個の基により置換されていてもよい）、又は
    カルボニル基（これはモルホリン-4-イル基、ピロリジン-1-イル基又は1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル基により置換されている）
    を表し、また
    上記基中に含まれるアルキル基が夫々の場合に直鎖又は分岐であってもよい、請求項１から５の１項記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又はこれらの塩。
  7. 当該化合物が式
    Figure 2009514817
     の(R)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１から６の１項記載の化合物。
  8. 当該化合物が式
    Figure 2009514817
     の(S)-鏡像体であることを特徴とする、請求項１から６の１項記載の化合物。
  9. N-(1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-2-シアノ-アセトアミド、
    1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸-シクロプロピルメチル-アミド、
    N-[3-((R)-2-{1,1-ジメチル-3-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-インドール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド、
    1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボン酸、
    N-(3-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(5-ウレイド-インドール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド）、
    [2-(モルホリン-4-イル)-エチル] 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート、
    N-(3-{(R)-2-[3-(5-アミノ-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
    N-(3-{(R)-2-[3-(5-ヒドラジノカルボニル-インドール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
    (2-ジメチルアミノ-エチル) 1-{3-[(R)-2-[3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-カルボキシレート、
    N-(1-{3-[(R)-2-［3-(フェニルスルホニルアミノ)-フェニル］-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1H-インドール-5-イル)-オキサルアミド酸
    である請求項１記載の化合物並びにこれらの鏡像体又は塩。
  10. 請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の生理学上許される塩。
  11. 医薬組成物としての使用のための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物。
  12. 選択的ベータ-3-拮抗活性を有する医薬組成物としての使用のための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物。
  13. ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１から９のいずれか１項記載の式(I)の化合物の使用。
  14. 患者に有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、ベータ-3-受容体の刺激と関連する疾患の治療方法及び／又は予防方法。
  15. 必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から９のいずれか１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物を活性物質として含むことを特徴とする、医薬組成物。
  16. 活性物質として請求項１から９のいずれか１項記載の一般式(I)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩並びに抗糖尿病薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の脱調節されたグルコース生成に影響する物質、脂質低下薬、コレステロール吸収インヒビター、HDL上昇化合物、肥満の治療のための活性物質並びにアルファ１受容体及びアルファ２受容体だけでなく、ベータ１受容体、ベータ２受容体及びベータ３受容体によるアドレナリン作動系のモジュレーター又は刺激物質の中から選ばれた一種以上の活性物質を含むことを特徴とする医薬組成物。
  17. 式(II)
    Figure 2009514817
     の化合物を塩素化剤により式(IIIa)
    Figure 2009514817
     の化合物に変換し、又は
    アミノ官能基における好適な保護基の導入後に、上記式(II)の化合物を塩化チオニルによる環化及びその後の酸化により式(IIIb)
    Figure 2009514817
     の化合物に変換し、
    式(IIIa)又は(IIIb)の化合物（必要によりアミノ保護基を備えていてもよい）をインドール(IV)
    Figure 2009514817
     （式中、R2は請求項１に示された意味を有し得る）
    と反応させ、そして
    式(V)
    Figure 2009514817
     （式中、R2は請求項１から１０に示された意味を有し得る）
    の生成物を式(VIa)又は(VIb)
    Figure 2009514817
     （式中、R1は請求項１から１０に示された意味を有し得る）
    の化合物と反応させ、次いで必要により脱スルホン化又は鏡像体分離を行なうことを特徴とする、請求項１記載の一般式(I)の化合物の調製方法。
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