CN105358551A - Ccr2的八氢环戊并吡咯基拮抗剂 - Google Patents

Ccr2的八氢环戊并吡咯基拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明包括式(I)的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、Z1和Z2如说明书中所定义。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病是II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

Description

CCR2的八氢环戊并吡咯基拮抗剂
技术领域
本发明涉及取代的稠合环戊基化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的稠合环戊基化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地，所述CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病的化合物。
背景技术
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆性T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(PI-3激酶)的激活。
趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基的数目将趋化因子家族分成四个亚族。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚族(其中CC表示具有第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸相邻的亚族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1还由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸与第二个半胱氨酸之间的一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。
慢性炎性疾病的动物模型研究已证明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合抑制了炎性应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已牵涉(参见RollinsBJ，Monocytechemoattractantprotein1：apotentialregulatorofmonocyterecruitmentininflammatorydisease，Mol.Med.Today，1996，2：198；和DawsonJ等人，Targetingmonocytechemoattractantprotein-1signalingindisease，ExpertOpin.Ther.Targets，2003Feb.7(1)：35-48)炎性疾病病理诸如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克隆氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌(staphylococcia)感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、以及膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、***癌和胃癌。
单核细胞迁移由MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，其已显示出抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均已证明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性过敏性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克隆氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达的减少及浸润性巨噬细胞数量的减少相关联的剂量水平治疗期间得以改善。
MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏性病症期间，过敏原和组胺均已显示引发(即上调)MCP-1及其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，提示这些患者中存在正反馈回路。
仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎症位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、病症或疾病。
将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1为C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、环己基、或四氢吡喃基，其中所述环己基或四氢吡喃基可任选由选自下述的一种取代基取代：OC(1-4)烷基、OH、CH2CH3、-CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、或OCF3；
R2为H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、或C(S)NHCH3；
R3为-SO2-Rc、H、-CN、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基NA1A2、C(1-3)烷基C(O)NA1A2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh-Raa、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4，5二氢噻唑基、4，5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1，2，4二唑-5-基；其中所述4，5二氢噻唑基、4，5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、和呋喃基可任选地由独立地选自Raa的至多两个取代基取代。
n为0、1、2、或3；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OC(1-4)烷基、-OCH2CH2CN、-OPh-Raa、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、 苯基-Raa、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、OCF3、-CO2H、Cl、Br、F、或-CN；
Rb为NA1A2；
Rc为NA1A2、CH2Ph、CH2CH2Ph、或C(1-4)烷基；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph-Raa、C(O)CH3、CH2Ph-Raa、或C(1-4)烷基OC(1- 4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3和F的至多两个基团取代；
R5为H；或者R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：
R6为CF3、或OCF3；
Z1为CH2或C＝O；
Z2为CH2或者Z2可为C＝O，前提条件是Z1和Z2不同时为C＝O。
具体实施方式
本发明包括式(I)的化合物
其中
R1，R2，R3，R4，R5；Z1和Z2如上所定义。
在本发明的一个实施例中：
R1为C(1-4)烷基OCH3、环己基、1-甲氧基环己-2-基、四氢吡喃-4-基、或3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基；
R3为-SO2-Rc、H、-CN、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基NA1A2、C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4，5二氢噻唑基、4，5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1，2，4二唑-5-基；
n为0、1、2、或3；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OC(1-4)烷基、-OCH2CH2CN、-OPh、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、 苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、-CO2H、Cl、Br、F、或-CN；
Rb为NA1A2；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或C(1-4)烷基；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph-Raa、或C(O)CH3、CH2Ph-Raa、C(1-4)烷基OC(1- 4)烷基；A2为H、C(1-6)烷基；或者A1和2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3和F的至多两个基团取代；
R5为H；或
R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：
在本发明的另一个实施例中：
R1为C(1-4)烷基OCH3、3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R2为H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、或C(S)NHCH3；
R3为-SO2-Rc、H、-CN、C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4，5二氢噻唑基、4，5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1，2，4二唑-5-基；
n为0、1、2、或3；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OPh、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、 苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、或-CN；
Rb为NH2、NHCH3、NHCH2Ph、或NHCH2CH(CH3)2；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或CH3；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph、C(O)CH3、CH2Ph、或C(1-4)烷基OC(1-4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3和F的至多两个基团取代；
R5为H；或者R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：
R6为CF3、或OCF3；
Z1为CH2或C＝O；
Z2为CH2或者Z2可为C＝O，前提条件是Z1和Z2不同时为C＝O；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为CH2CH2OCH3、3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R2为H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、或C(S)NHCH3；
R3为-SO2-Rc、H、-CN、C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、环丙基、环丁烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4，5二氢噻唑-2-基、4，5二氢唑-2-基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、或3-甲基1，2，4二唑-5-基；
n为0、1、2或3；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2NHBoc、-OCH2Ph、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-OCH2Ph-CN、-OCH2Ph-OCH3、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OPh、 苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Rb为NH2、NHCH3、NHCH2Ph、或NHCH2CH(CH3)2；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或CH3；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph、或C(O)CH3、CH2Ph、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3和F的至多两个基团取代；
R5为H；或者R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：
R6为CF3、或OCF3；
Z1为CH2或C＝O；
Z2为CH2或者Z2可为C＝O，前提条件是Z1和Z2不同时为C＝O；
及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施例中：
R1为CH2CH2OCH3、3-C(1-2)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R2为H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、或C(S)NHCH3；
R3为-SO2-Rc、H、-CN、C(1-3)烷基、-CH2C(O)N(CH3)2、环丙基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-CH2CO2CH3、4，5二氢噻唑-2-基、4，5二氢唑-2-基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、或3-甲基1，2，4二唑-5-基；
n为0、1、2、或3；
Ra为H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH(CH3)2、NHCH(CH3)2、NHCH2C(CH3)3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2NA1A2、NHPh、NHCH2Ph、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、-CN、-CH3、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2NHC(O)CH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHBoc、-OCH3、-OCH2C(CH3)3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH2Ph、-OCH2Ph-CN、-OCH2Ph-OCH3、-OCH2CH＝CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OCH2CH2N(C(1-2)烷基)2、-OCH2CH2NHC(O)CH3、-OPh、 苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、噻唑-2-基、
Rb为NH2、NHCH3、NHCH2Ph、或NHCH2CH(CH3)2；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或CH3；
R4为1，3-双(三氟甲基)苯甲-5-基、1-氟-3-(三氟甲基)苯甲-5-基、或1-(三氟甲基)苯甲-5-基；
R5为H；或者R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：
R6为CF3、或OCF3；
Z1为CH2或C＝O；
Z2为CH2或者Z2可为C＝O，前提条件是Z1和Z2不同时为C＝O；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施例包括选自下述的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
在另一个实施例中，本发明涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明涉及通过混合式(I)的化合物和药学上可接受的载体制备的药物组合物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明还涉及根据任何本文所述的方法制备的产物。
在另一个实施例中，本发明涉及如本文下文的方案和实例中更详细地描述的，用于制备式(I)的化合物的方法。
在另一个实施例中，本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联，或者是伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联的综合征、病症或疾病的炎性病症，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病选自：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼部疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抗性、代谢综合征、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、和膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌、以及慢性神经炎性病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经压碾损伤和外伤性脑损伤，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病选自：I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抗性、代谢综合征、哮喘和过敏性哮喘，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗病症的方法，所述病症选自II型糖尿病、肥胖症和哮喘，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
定义
除非另外指明，否则术语“烷基”是指至多12个碳原子(优选至多6个碳原子)的直链和支链基，并且其包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
术语“C(a-b)”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或是指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。
术语“环烷基”是指通过从单个环碳原子中去除一个氢原子而衍生的饱和或部分饱和的单环或二环烃环基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的例子包括C(3-8)环烷基、C(5-8)环烷基、C(3-12)环烷基、C(3-20)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。
术语“杂芳基”是指通过从杂芳环***的环碳原子中去除一个氢原子而衍生的基。杂芳环***应指示含有选自O、N和S的至少一个杂原子，任选地含有独立地选自O、N和S的一至三个另外的杂原子的任何五元或六元单环芳环结构；或者含有选自O、N和S的至少一个杂原子，任选含有独立地选自O、N和S的一至四个另外的杂原子的九元或十元二环芳环结构。杂芳基基团可在环的任何杂原子或碳原子处连接，使得结果是稳定结构。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、1，8-萘啶基、和蝶啶基。
对于在医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式(参考InternationalJ.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.1977，Jan，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐。
在本说明书全文中，化合物被描述为通常通过硅胶柱来分离，但还可使用制备性薄层色谱法或者高压或低压液相色谱法。公认的是，当通过硅胶型分离介质洗脱化合物时，极性最小的化合物在极性较大的化合物之前洗脱。因此，术语“极性较少的异构体”是指首先从硅胶型分离介质中洗脱的异构体。
缩写
在本专利申请说明书以及整个专利申请中，使用了如下缩写。
ACN乙腈
BOC或Boc叔丁基氧羰基
BOP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸盐)
DBU二氮杂双环十一碳烯
DCC二环己基碳二亚胺
DCM二氯甲烷
DIAD二异丙基偶氮二羧酸酯
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP二甲氨基吡啶
DME二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EDAC1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
eq当量
HOBt羟基苯并***
M摩尔/升
Me甲基
min.分钟
OAc乙酸根
Ph苯基
PyBop苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐
PyBrOP三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐
rt室温
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
TPP三苯基膦
药学上可接受的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星青霉素、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(含水)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用有效量的式(I)的化合物或其形式、组合物或药物。
其中使用式(I)的化合物的CCR2介导的综合征、病症或疾病的例子包括慢性阻塞性肺病(COPD)、眼部病症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抗性、代谢综合征、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、多发性硬化症、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌、以及慢性神经炎性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经压碾损伤和外伤性脑损伤。
本文给出的一些定量表达由术语“约”进行修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给出的每一个数量均意指实际给出值以及可根据本领域普通技术合理推断出的此类给出值的近似值，包括由于此类给出值的实验和/或测量条件的近似值。此外，本文的一些定量表达叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，若叙述了某个范围，则该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X直至约量Y的整个范围，或者其中的任何范围。
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式(I)的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、病症或疾病的方法。此类方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应被理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受治疗者”是指患者，其可以是已作为治疗、观察或实验的对象的动物，通常是哺乳动物(通常是人)。在本发明的一个方面，受治疗者有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联的综合征、病症或疾病的风险(或易于发生所述发展)，或者为具有伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联的综合征、病症或疾病的炎性病症的患者。
术语“治疗有效量”意指在组织***、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、病症或疾病的症状。
术语“葡萄膜炎”通常是指涉及眼的任何炎性疾病。可基于炎症存在于眼中的部分，将葡萄膜炎分成临床上不同的亚型(百分比对应于已知符合这些种类的患者)：前部(51％)、中间(13％)、后部(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据疾病的进程，可分为急性(16％)、复发性(26％)或慢性(58％)。患有前葡萄膜炎的那些患者(19％)尽管进行积极治疗，最终也会发展成不能恢复的视力损伤，诸如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或者单侧或双侧视力受损(8％)。大多数葡萄膜炎案例为特发性的，但已知的原因包括感染(例如弓形体病、细胞巨化病毒等)或作为全身性炎性病症和/或自体免疫病症的一部分发展(例如幼年型类风湿性关节炎、HLA-B27相关联的脊椎关节病、肉样瘤病等)。(HLA-B27：人类白细胞抗原B*27-为由在染色体6上的主要组织相容性复合体(MHC)中的B基因座编码的I类表面抗原，并将微生物抗原呈递给T细胞。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自体免疫疾病密切相关联)。
当用作CCR2抑制剂时，本发明的化合物可以单个或分份日剂量的有效量施用，所述有效量在约0.5mg至约10g的剂量范围内，或其中的任何量或范围，优选为介于约0.5mg至约5g，或其中的任何量或范围。施用的剂量将受诸如施用途径，受体的健康状态、体重和年龄，治疗频率以及同步治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和病症的进展而变化。另外，与待治疗的具体受治疗者相关联的因素(包括受治疗者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可将式(I)的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。还可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。还可将碱性含氮基团用例如烷基卤化物进行季铵化。
本发明的药物组合物可通过任何能实现其指定用途的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、透皮、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于非肠胃施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合而制备的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。此外，化合物可例如与水(即水合物)形成溶剂化物或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在(例如)一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相溶剂化物和可分离溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、病症或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但这将明显包括在本发明的范围内。
在另一个实施例中，本发明涉及用作药物的如式(I)的实例中所述的化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及如式(I)的实例中所述的化合物制备用于治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关联的疾病的药物的用途。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将为化合物的官能团衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物(但该未具体公开的化合物在向患者施用后，在体内转化为具体公开的化合物)来治疗所述的多种病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“DesignofProdrugs(前药设计)”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中有所描述。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此作为对映体存在。在化合物拥有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
在制备根据本发明的化合物的方法的过程产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术(诸如制备色谱)来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与旋光活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明化合物的过程中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过使用常规保护基团来实现，诸如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社(PlenumPress)1973年；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective GroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&amp；Sons，1991&中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
一般反应方案
本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的方案中更具体地示出的一般合成方法合成。因为方案是例证性的，所以本发明不应被理解为受限于所示化学反应和条件。方案中使用的各种原材料的制备完全在本领域技术人员的技术内。
下述方案描述了一般合成方法，由此可制备本发明的中间体和靶化合物。使用根据本领域技术人员已知的一般方案及其他材料、化合物和试剂制备的中间体，可合成另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体。所有此类化合物、其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体旨在包含在本发明的范围内。
某些中间体可根据下文方案A-FF中概述的方法进行制备。
方案A
通过由Smith，M.E.B.等人，TetrahedronLett.《四面体通讯》2001，42(7)，1347-50描述的三步程序，可由可商购获得的A-1(Aldrich)制备酯A-2。使用PCT国际申请2006012396，2006年2月2日，第22-23页中所述的程序，溶于有机溶剂诸如DCM的A-2和可商购获得的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺的溶液可用溶于相同溶剂的TFA稀释(例如0.5％)溶液在约0℃至约25℃范围内的温度下处理，以获得化合物A-3。在催化剂诸如Pd(OH)2或5-10％Pd/C的存在下，在有机溶剂诸如甲醇或乙醇中，在约25℃至约50℃范围内的温度下，在约1大气压至3大气压的压力下，A-3氢化产生胺A-4。随后在有机碱例如三乙胺或二乙基丙胺的存在下，在有机溶剂诸如二氯甲烷或THF中，在约0℃至约25℃范围内的温度下，可用可商购获得的氯甲酸苄酯处理胺A-4，以获得化合物A-5。在有机溶剂诸如甲醇或THF中，在约0℃至约25℃范围内的温度下，可通过用水性无机碱(诸如KOH或NaOH)皂化A-6来获得羧酸A-5，并且随后在偶联剂诸如EDAC/HOBt、PyBOP、PyBrop或DCC的存在下，在有机溶剂诸如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在约0℃至约25℃范围内的温度下，与合适的可商购获得的胺HNR4R5偶联，以获得酰胺A-7。在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或THF中，在约0℃至约25℃范围内的温度下，所得的酰胺A-7可在1大气压至3大气压的压力下用氢气处理，通过催化剂诸如5-10％Pd/C催化，以产生中间体A-8。
方案B
根据科学文献中报告的方案，在化合物A-7上的Boc保护基团可使用酸诸如TFA或HCl去除，以形成化合物B-1的对应盐，在氢化物源诸如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，所述化合物B-1的对应盐可使用还原胺化用适当取代的醛或酮取代，以提供式B-2的化合物。式B-2中的Cbz保护可通过例如在钯催化剂的存在下的氢化去除，以提供所需的式B-3的中间体胺。
方案C
化合物A-8可通过合适的氰试剂诸如溴化氰进行氰化，以获得式C-1的化合物(Garbrecht，W.L.；Herbst，R.M.J.Org.Chem.《有机化学期刊》，1953，18，1003-1013)。用酸诸如TFA处理将去除Boc保护基团，并且还将在N上的氰基团转化为如化合物C-2中所示的脲。式C-2的化合物可进一步经由如上所述的还原胺化加工，以提供式C-3的化合物。
方案D
化合物A-8可与羰基化试剂反应，所述羰基化试剂是商业化的或通过科学文献中报道的方案制备，诸如N，N′-羰基二咪唑、光气、三氯光气(trichlorophosgen)(用于脲)或N，N′-硫羰基二咪唑、二-2-吡啶基硫代碳酸酯(用于硫脲)。与氨(当A1和A2为H时)或适当取代的胺，或合适的氨基甲酰氯(用于脲)或硫代氨基甲酰氯(用于硫脲)的进一步反应获得脲或硫脲D-1。化合物D-1可进一步脱保护，以获得化合物D-2，并且通过使用上文描述的方法取代以提供化合物D-3。
方案E
另选地，方案E显示了式D-3的化合物如何可直接由中间体B-3制备，其方式类似于方案D的第一步中所描述。
方案F
方案F展示了用于制备某一化合物F-3的替代方法。在非质子溶剂诸如DCM或THF中，在环境温度下，式A-8的化合物可用可商购获得的异氰酸酯或异硫氰酸酯处理，以生成化合物F-1。通过使用上文描述的方法，经由化合物F-1中的Boc基团的脱保护以及化合物F-2的后续还原胺化，可获得化合物F-3。
方案G
在非质子溶剂诸如DCM或THF中，在环境温度下，通过处理可商购获得的异氰酸酯或异硫氰酸酯，可直接由化合物B-3合成式F-3的化合物。当使用过量氰酸酯或硫氰酸酯或者反应进行较长时间时，可产生式G-1的副产物。
方案H
在非质子介质诸如DCM或THF中，在环境温度下，可用N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫羰基二咪唑处理化合物A-8，以获得式H-1的化合物，所述式H-1的化合物可进一步以先前描述的类似方式转化为化合物H-3。
方案I
在非质子溶剂诸如DCM或THF中，在0℃至环境温度的范围内，可用氯磺酰异氰酸酯和叔丁醇处理化合物A-8(Regainia，Z.等人Tetrahedron《四面体》2000，56(3)，381-7)，以生成化合物I-1。通过使用上文描述的方法，经由化合物I-1中的Boc基团的脱保护以及化合物I-2的后续还原胺化，可获得化合物I-3。
方案J
式B-3的化合物可在加热时与硫酰胺缩合，以提供式I-3的化合物，如(Sarges，R.；等人，J.Med.Chem.《药物化学杂志》1976，19(5)，695-709)中报道的。另选地，在非质子溶剂诸如DCM或THF中，在0℃至环境温度的范围内，通过用氯磺酰异氰酸酯和叔丁醇处理B-3，可生成化合物I-3(Regainia，Z.等人，Tetrahedron《四面体》2000，56(3)，381-7)。
方案K
在0℃至环境温度的范围内，使用偶联剂诸如DIAD和添加剂诸如TPP，方案I中的式I-1的中间体可与合适的醇偶联(Abdaoui，M.；等人，Tetrahedron《四面体》2000，56(16)，2427-35)，以提供式K-1的化合物。类似地，通过使用先前描述的方法，经由化合物K-1中的Boc基团的脱保护以及化合物K-2的后续还原胺化，可获得化合物K-3。
方案L
其中R3为C(O)Ra而Ra为烷氧基或苯氧基的式I的化合物可根据方案L和M进行制备。在非质子介质诸如DCM、乙腈、DMF中，在环境温度下，可用可获得的羰基化试剂诸如N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和添加剂诸如DMAP，或用可获得的氯甲酸酯和碱诸如TEA、DIPEA处理化合物A-8，以获得式L-1的氨基甲酸酯。通过使用先前描述的方法，化合物L-1可进一步脱保护以获得化合物L-2，并且取代以提供化合物L-3。
方案M
另选地，本领域技术人员将认识到，通过方案L中呈现的已知方法，可直接由式B-3的化合物制备式L-3的化合物。然而，当使用过量氯甲酸酯或反应进行较长时间时，可获得式M-1的第二产物。
方案N
方案N和O示出了N-3的合成，其中Ra如式I中所定义。在碱诸如TEA、DIPEA的存在下，使用偶联剂例如EDAC、BOP和添加剂例如HOBt，式A-8的化合物可与碳酰氯或羧酸偶联，所述碳酰氯是可商购获得的或根据科学文献中报道的方案制备，以提供式N-1的酰胺。通过去除保护性Boc基团和后续取代，化合物N-1可最终加工成N-3。
方案O
另选地，在方案N中呈现的相同方法中，通过与碳酰氯或羧酸偶联，还可由化合物B-3制备化合物N-3。
方案P
在溶剂诸如甲醇、THF中，在0℃至室温的范围内，通过使用水性无机碱诸如NaOH、LiOH、KOH，在苯环上具有羧酸酯的式P-1的化合物(其可经由方案N或方案O中呈现的方法制备)可进一步水解为化合物P-2。
方案Q
方案Q通过与方案N中所述的那些相似的方法，通过使用磺酰氯代替碳酰氯，展示了用于制备式Q-3的磺酰胺的方法。
方案R
另选地，通过以方案Q中呈现的相同方法与碳酰氯偶联，还可由化合物B-3制备化合物Q-3。
方案S
化合物A-8可通过各种化学途径转化为式S-1的化合物，所述化学途径利用本领域技术人员已知的常规化学方法。例如，在氢化物源诸如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，化合物A-8用醛或酮还原胺化，以提供式S-1的化合物。如先前展示的，通过去除保护性Boc基团和后续取代，化合物S-1可加工为S-3。
方案T
另选地，式S-3的化合物可经由取代诸如还原胺化由式B-3的化合物直接制备。
方案U
在氢化物源诸如氰基硼氢化钠和酸诸如乙酸的存在下，在溶剂诸如甲醇中，在约80℃的高温下，可通过使用(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基硅烷制备式U-1的化合物(其中R3为环丙基基团)(Gillaspy，M.等人，TetrahedronLett.《四面体通讯》1995，36(41)，7399-402)。如先前所述，后续脱保护和还原胺化可将化合物U-1转化为化合物U-3。
方案V
其中R3为C(1-3)烷基C(O)NA1A2或C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基的式I的化合物可根据方案V来合成。在氢化物源诸如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在环境温度下，式A-8的化合物可与水合乙醛酸(或由醛和酸部分两者取代的其他烷基基团)还原胺化，以提供式V-1的酸。本领域的技术人员将认识到，使用标准文献方案，化合物V-1至式V-2的对应酯或对应酰胺(其中X为N)的转化。化合物V-4可通过遵循先前描述的方法来生成。
方案W
其中R3为芳族或杂芳族基团的本发明的某些R3取代基可通过过渡金属催化的交叉偶合反应而引入式A-8的化合物内(Lyons，T.W.；Sanford，M.S.Chem.Rev.《化学评论》2010，110(2)，1147-69)，以提供式W-1的化合物。合适的前体包括硼酸或杂芳族卤化物。合适的钯催化剂包括四三苯基膦钯。最后，通过去除保护性Boc基团和后续取代，化合物W-1可转化为化合物W-3。
方案X
经由介导的交叉偶合，由式B-3的化合物和对应的二唑-2-酮可获得其中R3为二唑或取代的二唑的式X-1的化合物，如Levins，C.；Wan，Z-K.Org.Lett.《有机化学通讯》2008，10(9)，1755-1758中所述。
方案Y
在碱诸如TEA的存在下，在非质子溶剂诸如DCM中，在环境温度下，通过用2-溴异氰酸乙酯(当X为O时)(Hiltmann，R.等人，Eur.J.Med.Chem.《欧洲药物化学杂志》1977，12(1)，63-8)或2-异硫氰酸溴乙酯(当X为S时)(Hackler，R.E.；Balko，T.W.Syn.Comm.《合成通讯》1975，5(2)，143-6)处理化合物A-8，可形成式Y-1的化合物。后续脱保护和用还原胺化取代可导致式Y-3的化合物。
方案Z
使用King，J.A.；McMillan，F.H.J.Amer.Chem.Soc.《美国化学学会志》1950，72，1236-40中所描述的程序，在约70℃的高温下，通过化合物B-3与甲酸乙酯的缩合，可形成式Z-1的化合物。
方案AA
在约120℃的高温下，在惰性气氛下，通过在溶于异丙醇的5％水中加热B-3和二氰胺钠的混合物，可实现式AA-1的某些化合物的形成物(Rembarz，G.等人J.fuerPrak.Chem《应用化学杂志》，1964，26(5-6)，314-8)。
方案BB
在约80℃的高温下，在惰性气氛下，在溶剂诸如乙醇中的化合物C-1与羟胺的混合物可缩合为式BB-1的化合物，如Nordmann，R.；Loosli，H.R.Helv.Chim.Acta《瑞士化学学报》，1985，68(4)，1025-32中所述。如先前所述，化合物BB-1的后续脱保护和所得的化合物BB-2由还原胺化取代可导致式BB-3的化合物。
方案CC
式B-3的化合物可发生如方案C中所述的氰化反应，以生成单氰化的化合物CC-1或/和二氰化的化合物CC-2(当使用过量氰化试剂时)。
方案DD
式A-4的化合物可通过Boc基团保护，以导致式DD-1的化合物，通过合适的氧化剂例诸如溴酸钠和在添加剂诸如氯化钌(III)的存在下，所述式DD-1的化合物可进一步氧化为两种异构体DD-2和DD-3的混合物(Tanaka，K.；Yoshifuji，S.；Nitta，Y.Chem.Pharm.Bull.《化学与药学通报》1986，34(9)，3879-84)。本领域的技术人员将认识到，式DD-2和DD-3的混合物可水解为其对应的式DD-4和DD-5的羧酸，随后与某些胺偶联，以提供可分离的式DD-6和DD-7的酰胺。
方案EE
方案DD中制备的式DD-6的化合物中的两个Boc保护基团可通过酸诸如TFA去除，以生成式EE-1的化合物。如先前所述，式EE-1的化合物随后可通过还原胺化取代为化合物EE-2。
方案FF
以类似方式，使用方案EE中所述的条件，可实现式FF-2的化合物由化合物DD-7的转化。
具体实例
本发明代表性的特定化合物按照下述实例和反应顺序进行制备；提供描绘反应顺序的实例和图表作为举例说明以帮助理解本发明，并且不应解释为以任何方式限制下文权利要求中所示出的本发明。本发明的化合物还可用作后续实例中的中间体，以产生本发明的另外的化合物。未尝试优化反应中任一者中获得的收率。本领域的技术人员将知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂中的常规变化来增加此类收率。
中间体1
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八 氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。
步骤A.(1R，4S)-甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)环戊-2-烯基羧酸酯。将在密封管中的溶于甲醇(115mL)的(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(5g，98％，45.8mmol，Aldrich公司)和浓盐酸(9.2mL)的溶液在搅拌下加热16小时。在冷却至室温后，通过旋转蒸发去除溶剂。将残渣用Et2O研磨并且搅拌。过滤和蒸发至干燥获得作为白色固体的HCl盐，将所述HCl盐溶解于DCM(228mL)中且冷却至0℃。向冷却溶液中添加二碳酸二叔丁酯(11.14g，49.5mmol)，随后经过1小时添加TEA(6.95mL，49.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且通过添加NH4Cl水溶液猝灭。将有机相用冷却的0.5NHCl溶液洗涤，并且在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc至40％)纯化获得作为无色油的产物。10.2g，92.3％，LC/MS：C12H19NO4：m/z264.0(M+Na)。
步骤B.(R)-甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)环戊-1-烯羧酸酸酯。将在DCM(70mL)中的来自步骤A的产物(9.8g，40.6mmol)和DBU(9mL，60mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且用1NHCl水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc至40％)纯化获得作为白色固体的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，2.36-2.47(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.74(s，3H)，4.36(brs，1H)，4.71(brs，1H)，6.71-6.72(m，1H).LC/MS：C12H19NO4：m/z264.0(M+Na)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-甲基2-苄基-5-((叔丁氧羰基)氨基)八氢环戊并[c] 吡咯-3a-羧酸酯。向溶于DCM(40mL)的来自步骤B的产物(5.51g，20mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(6.4mL，24mmol，Aldrich公司)的溶液中缓慢添加在DCM(2.4mL，2.4mmol)中的1MTFA。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，并且通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的10％EtOAc至20％)纯化获得作为无色油的期望的异构体。期望的异构体的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，9H)，1.66-1.86(m，2H)，1.86-1.96(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.29-2.63(m，3H)，2.71-2.93(m，2H)，3.43-3.56(m，2H)，3.58-3.74(s，3H)，4.08-4.29(m，1H)，4.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.11-7.31(m，5H).LC/MS：C24H28N2O4：m/z375.2(M+H)。
步骤D.(3aR，5R，6aR)-甲基5-((叔丁氧羰基)氨基)八氢环戊并[c]-吡咯-3a- 羧酸酯。向溶于甲醇(200mL)的来自步骤C的产物(28.6g，76.4mmol)的溶液中添加5％氢氧化钯碳(0.26g)。在Parr摇动器中在室温下在50psi进行氢化过夜。过滤以及蒸发至干燥获得作为黄色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，1.72-1.90(m，2H)，1.93-2.05(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，2.67(dd，J＝11.6，5.8Hz，1H)，2.77(d，J＝12.1Hz，1H)，2.82-2.94(m，1H)，3.30(dd，J＝11.6，8.1Hz，1H)，3.44-3.57(m，2H)，3.68-3.79(m，3H)，4.14(d，J＝6.3Hz，1H)，4.85(d，J＝5.8Hz，1H).LC/MS：C14H24N2O4：m/z285.2(M+H)。
步骤E.(3aR，5R，6aR)-2-苄基3a-甲基5-((叔丁氧羰基)氨基)-六氢环戊并 [c]吡咯-2，3a(1H)-二羧酸酯。在0℃下，在Ar下，向溶于DCM(400mL)的来自步骤D的产物(21.5g，75.6mmol)的溶液中添加TEA(31.6mL，226.8mmol)和氯甲酸苄酯(14.5mL，95％，98.3mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，并且通过添加NaHCO3水溶液猝灭。用DCM(3x)萃取水相，并且使合并的有机相在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(s，9H)，1.89(br.s.，2H)，2.13(br.s.，2H)，2.99(d，J＝1.0Hz，1H)，3.22-3.57(m，2H)，3.59-3.83(m，4H)，3.99(d，J＝11.6Hz，1H)，4.23(d，J＝5.8Hz，1H)，4.85(br.s.，1H)，5.12(d，J＝3.0Hz，2H)，7.28-7.42(m，5H).LC/MS：C22H30N2O6：m/z441.2(M+Na)。
步骤F.(3aR，5R，6aR)-2-((苄氧基)羰基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-八氢环戊 并[c]吡咯-3a-羧酸。向在THF(40mL)中的来自步骤E的产物(10.8g，25.81mmol)的混合物中添加6NKOH水溶液(12.9mL)。在室温下搅拌过夜后，使反应混合物冷凝。将残渣通过冷却的1NHCl溶液酸化至pH～3，并且用EtOAc萃取，在Na2SO4上干燥。过滤以及蒸发至干燥获得作为白色泡沫的产物。LC/MS：C21H28N2O6：m/z427.2(M+Na)。
步骤G.(3aR，5R，6aR)-苄基5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。向溶于THF(80mL)的来自步骤F的产物(9.25g，22.87mmol)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐(7.55g，27.44mmol)的溶液中添加TEA(19.13mL，137.2mmol)、EDAC(5.7g，29.73mol)和HOBt(4.02g，29.73mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。通过添加盐水使反应猝灭，用EtOAc萃取且在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的80％EtOAc至100％)纯化获得作为黄色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31-1.40(s，9H)，1.61-1.70(m，1H)，1.84(br.s.，3H)，2.40(br.s.，1H)，3.13(br.s.，2H)，3.30(br.s.，1H)，3.58-3.89(m，5H)，4.24(br.s.，1H)，4.53-4.78(m，2H)，4.89(br.s.，1H)，5.05-5.16(m，2H)，7.31-7.42(m，5H)，7.69(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C30H35F3N4O5：m/z589.3(M+H)。
步骤H.叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6- 羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。将溶于甲醇(60mL)的来自步骤G的产物(9.2g，mmol)的溶液用Ar起泡15分钟，并且添加10％碳载钯(1g)。将混合物在Parr摇动器中以25psi氢化过夜。过滤以及蒸发至干燥获得作为黄色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.44(m，9H)，1.65-2.07(m，6H)，2.28(dd，J＝12.5，5.7Hz，1H)，2.61(dd，J＝11.2，5.7Hz，1H)，2.95-3.30(m，5H)，3.58-3.70(m，1H)，3.88(br.s.，2H)，4.18(d，J＝6.3Hz，1H)，4.58-4.92(m，3H)，7.70(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C22H29F3N4O3：m/z455.3(M+H)。
中间体2
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)八氢 环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯
根据中间体1的程序进行制备，使用7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐代替步骤G中的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.43(s，9H)，1.66-1.98(m，2H)，2.25(dd，J＝12.9，5.6Hz，3H)，2.62(dd，J＝11.4，5.6Hz，1H)，2.86-3.10(m，3H)，3.16(dd，J＝11.1，8.1Hz，2H)，3.59-3.91(m，3H)，4.18(d，J＝6.6Hz，1H)，4.57-4.89(m，3H)，7.21-7.27(m，1H)，7.35-7.49(m，2H)；LC/MS：C23H30F3N3O3：m/z454.2(M+H)。
中间体3
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-(7-(三氟代甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基) 八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯
根据中间体1的程序进行制备，使用7-(三氟代甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐代替步骤G中的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(br.s.，9H)，1.89-2.29(m，4H)，2.48(dd，J＝13.4，5.3Hz，1H)，2.90(br.s.，2H)，3.21(d，J＝10.4Hz，1H)，3.32-3.50(m，2H)，3.69(m，3H)，3.96(br.s.，1H)，4.24(br.s.，1H)，4.63(m，2H)，4.80(br.s.，1H)，7.06(d，J＝10.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)；LC/MS：C23H30F3N3O4：m/z470.2(M+H)。
中间体4
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-((3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰)八氢环戊并[c]吡 咯-5-基)氨基甲酸酯
根据中间体1的程序进行制备，使用3-(三氟甲基)苄胺代替步骤G中的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐。LC/MS：C21H28F3N3O3：m/z428.5(M+H)。
中间体5
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰)-八氢环戊并 [c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯
根据中间体1的程序进行制备，使用3-氟-5-(三氟甲基)苄胺代替步骤G中的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐。LC/MS：C21H27F4N3O3：m/z446.5(M+H)。
中间体6
叔丁基((3aR，5R，6aR)-3a-((3，5-双(三氟甲基)苄基)氨基甲酰)八氢环戊并 [c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯
根据中间体1的程序进行制备，使用3，5-双(三氟甲基)苄基)胺代替步骤G中的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐。LC/MS：C22H27F6N3O3：m/z496.5(M+H)。
实例1
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊 并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
步骤A.(3aR，5R，6aR)-苄基5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘 啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。将溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的来自中间体1中步骤G的产物(80mg，0.136mmol)的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过旋转蒸发的浓缩随后进行用DCM稀释和另外的蒸发，以获得作为TFA盐的产物。LC/MS：C25H27F3N4O3：m/z498.3(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-苄基5-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯。将在DCM(4mL)中的来自步骤A的产物(二氟乙酸酯，97.45mg，0.136mmol)、3-甲氧基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(35.4mg，0.272mmol)、分子筛(60mg)和TEA(0.19mL，1.36mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(46.12mg，0.218mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。在溶剂去除后，通过柱色谱法(洗脱液：在溶于DCM的MeOH中的5％7NNH3)纯化残渣，以获得作为黄色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-2.12(m，7H)，2.31(br.s.，1H)，2.55-2.67(m，1H)，3.06-3.21(m，3H)，3.24-4.16(m，14H)，4.71(br.s.，2H)，5.12(s，2H)，7.29-7.44(m，5H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C31H37F3N4O5：m/z603.0(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。将溶于甲醇(18mL)的来自步骤B的产物(1.53g，2.55mmol)的溶液用Ar起泡15分钟，并且添加10％碳载钯(0.3g)。将混合物在Parr摇动器中以25psi氢化过夜。过滤以及蒸发至干燥获得作为黄色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-2.04(m，7H)，2.21(d，J＝5.8Hz，1H)，2.47-2.63(m，1H)，2.66-2.86(m，1H)，2.86-3.54(m，12H)，3.60(br.s.，1H)，3.66-4.21(m，4H)，4.61-5.05(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C23H31F3N4O3：m/z469.2(M+H)。
实例2
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-氰基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向在乙腈(15mL)中的来自中间体1中步骤H的产物(3.26g，7.17mmol)和K2CO3(1.19g，8.61mmol)的混合物中添加溴化氰(1.44mL，7.17mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤且使滤液在真空中冷凝。通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的80％EtOAc至100％)纯化残渣获得作为白色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31-1.44(m，9H)，1.77-1.93(m，2H)，2.05(s，1H)，2.37(d，J＝5.8Hz，1H)，3.14(br.s.，2H)，3.24(dd，J＝9.9，4.0Hz，1H)，3.50-3.89(m，6H)，4.24(d，J＝6.1Hz，1H)，4.49-5.02(m，3H)，7.71(s，1H)，8.73(s，1H)；LC/MS：C23H28F3N5O3：m/z480.2(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6- 羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺三氟乙酸酯。将溶于TFA(1.5mL)和DCM(1.5mL)的来自步骤A的产物(0.19g，0.396mmol)的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过旋转蒸发的浓缩随后进行用DCM稀释和另外的蒸发，以获得作为TFA盐的产物。LC/MS：C18H22F3N5O2：m/z398.3(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。将在DCM(5mL)中的来自步骤B的产物(247.7mg，0.396mmol)、3-甲氧基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(154.6mg，1.188mmol)、分子筛(0.2g)和TEA(0.165mL，1.188mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.168g，0.792mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。在溶剂去除后，通过柱色谱法(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的5％7NNH3)纯化残渣，以获得作为白色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.95(m，4H)，2.07-2.58(m，3H)，2.72(br.s.，1H)，3.06-4.13(m，18H)，4.57-5.04(m，4H)，7.71(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.3(M+H)。
实例3
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S，4S)-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰胺。
来自手性HPLC(KromasilK40813，10-Amycoat，30×250mm；洗脱液：通过EMD的醇)的实例2的第一级分。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.79-0.96(m，1H)，1.14-1.23(m，1H)，1.60-2.03(m，5H)，2.40(d，J＝5.6Hz，1H)，2.79(br.s.，1H)，3.07-4.19(m，17H)，4.56-5.19(m，4H)，7.74(s，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.0(M+H)。
实例4
(3aR，5R，6aR)-5-(((3R，4R)-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰胺。
来自手性HPLC(KromasilK40813，10-Amycoat，30×250mm；洗脱液：通过EMD的醇)的实例2的第三级分。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16-1.29(m，2H)，1.58-2.02(m，5H)，2.39(br.s.，1H)，2.81(br.s.，1H)，3.06-3.22(m，3H)，3.25-3.47(m，6H)，3.52-4.14(m，8H)，4.60-5.10(m，4H)，7.72(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.0(M+H)。
实例5
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4R * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(14)-酰胺。
来自手性HPLC(KromasilK40813，10-Amycoat，30×250mm；洗脱液：通过EMD的醇)的实例2的第二级分(微量产物，非对映体混合物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19-1.48(m，2H)，1.75-2.03(m，5H)，2.29-2.56(m，2H)，2.94-3.41(m，9H)，3.46-4.13(m，8H)，4.40-4.57(m，2H)，4.63-5.03(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.0(M+H)。
实例6
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(7-(三 氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-氰基-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹 啉-2-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。在室温下，向在乙腈(2.6mL)中的中间体2(0.46g，1.014mmol)和K2CO3(0.168g，1.217mmol)的混合物中添加溴化氰(0.203mL，1.014mmol，在乙腈中的5M)。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤且使滤液在真空中冷凝。通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的80％EtOAc至100％)纯化残渣获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31-1.46(s，9H)，1.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，2.85-3.08(m，2H)，3.23(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，3.44-3.99(m，6H)，4.23(d，J＝6.3Hz，1H)，4.45-4.80(m，3H)，7.28-7.34(m，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)；LC/MS：C24H29F3N4O3：m/z479.2(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羰 基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。将溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的来自步骤A的产物(0.03g，0.627mmol)的溶液在室温下搅拌1.5小时。挥发性有机化合物通过蒸发去除，并且将残渣用DCM稀释且再次蒸发，以获得作为TFA盐的产物。LC/MS：C19H23F3N4O2：m/z397.2(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰 胺。将在DCM(8mL)中的来自步骤B的产物(316mg，0.62mmol)、3-甲氧基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(242mg，1.86mmol)、分子筛(0.3g)和TEA(0.259mL，1.86mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(263mg，1.24mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，且在Na2SO4上干燥。在溶剂去除后，通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc至在溶于EtOAc的甲醇中的15％7NNH3)纯化残渣，以获得作为白色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.76(br.s.，1H)，1.89-2.41(m，4H)，2.53(br.s.，1H)，2.85-2.99(m，2H)，3.06-4.02(m，18H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，4.69(br.s.，2H)，5.17-5.31(m，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.49(m，2H)；LC/MS：C25H33F3N4O4：m/z511.0(M+H)。
实例7
(3aR，5R，6aR)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70-1.98(m，4H)，2.38(br.s.，1H)，2.58-2.81(m，2H)，3.04-3.21(m，3H)，3.26-3.35(m，3H)，3.36-3.51(m，3H)，3.59(t，J＝8.6Hz，1H)，3.64-3.92(m，5H)，4.55-4.73(m，3H)，4.89(br.s.，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C21H28F3N5O3：m/z456.2(M+H)。
实例8
(3aR，5R，6aR)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.92(m，8H)，2.37(br.s.，1H)，2.64(br.s.，1H)，3.03-3.25(m，3H)，3.26-3.46(m，2H)，3.47-3.67(m，2H)，3.65-4.03(m，7H)，4.44-5.04(m，4H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C23H30F3N5O3：m/z482.2(M+H)。
实例9
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-乙氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.11-1.22(m，3H)，1.53-1.94(m，5H)，2.09-2.47(m，2H)，2.63-2.81(m，1H)，3.06-4.04(m，16H)，4.63-5.01(m，4H)，5.64-6.10(m，1H)，7.71(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H34F3N5O4：m/z526.0(M+H)。
实例10
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N 3a -(3-(三 氟甲基)苄基)六氢环戊并[c]吡咯-2，3a(1H)-二酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00-1.05(m，1H)，1.35-2.04(m，5H)，2.19(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，2.39-2.66(m，2H)，2.91-3.20(m，3H)，3.20-3.41(m，5H)，3.49-3.70(m，2H)，3.69-3.91(m，1H)，3.92-4.19(m，1H)，4.29-4.47(m，2H)，4.46-4.63(m，1H)，4.85(s，2H)，7.38-7.62(m，4H)，9.60-9.86(m，1H)；LC/MS：C23H31F3N4O4：m/z485.2(M+H)。
实例11
(3aR，5R，6aR)-N 3a -(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢- 2H-吡喃-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2，3a(1H)-二酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.97-1.18(m，1H)，1.51-1.75(m，3H)，1.79-2.05(m，3H)，2.12-2.27(m，1H)，2.59(dt，J＝11.2，4.1Hz，1H)，2.97-3.09(m，1H)，3.08-3.41(m，7H)，3.57(ddd，J＝10.9，7.6，3.7Hz，1H)，3.67(d，J＝15.2Hz，1H)，3.77-3.95(m，1H)，3.99-4.21(m，1H)，4.29-4.61(m，5H)，7.12-7.34(m，3H)，9.78-10.01(m，1H)；LC/MS：C23H30F4N4O4：m/z503.0(M+H)。
实例12
(3aR，5R，6aR)-N 3a -(3，5-双(三氟甲基)苄基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢- 2H-吡喃-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2，3a(1H)-二酰胺
类似于实例6进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98-1.20(m，1H)，1.39-2.11(m，5H)，2.15-2.29(m，1H)，2.50-2.66(m，1H)，2.90-3.41(m，9H)，3.48-3.59(m，1H)，3.60-3.72(m，1H)，3.75-3.95(m，1H)，3.99-4.20(m，1H)，4.30-4.68(m，3H)，4.96(br.s.，2H)，7.62-7.87(m，3H)，9.82-10.13(m，1H)；LC/MS：C24H30F6N4O4：m/z553.3(M+H)。
实例13
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-甲基- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(甲基氨基甲酰)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8- 四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于DCM(2mL)或THF(2mL)的中间体1(0.11g，0.242mmol)的溶液中添加异氰酸甲酯(16.9mg，0.29mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。水性处理(Aqueousworkup)以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.47(m，9H)，1.72-2.44(m，3H)，2.44(br.s.，1H)，2.67-2.88(m，4H)，3.04-3.24(m，3H)，3.54(t，J＝8.6Hz，1H)，3.60-3.95(m，4H)，4.25(br.s.，1H)，4.36-4.56(m，1H)，4.61-5.04(m，3H)，7.72(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.3(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-N-甲基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。将溶于TFA(1.5mL)和DCM(1.5mL)的来自步骤A的产物(0.08g，0.156)的溶液在室温下搅拌1.5小时。挥发性有机化合物通过蒸发去除，并且将残渣用DCM稀释且再次蒸发，以获得作为TFA盐的产物。LC/MS：C19H24F3N5O2：m/z412.5(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- N-甲基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-酰胺。将在DCM(2mL)中的来自步骤B的产物(99.8mg，0.156mmol)、3-甲氧基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(60.91mg，0.468mmol)、分子筛(0.2g)和TEA(0.0651mL，0.468mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(66.13mg，0.312mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，且在Na2SO4上干燥。在溶剂去除后，通过柱色谱法(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的5％7NNH3)纯化残渣，以获得作为淡黄色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.95(m，4H)，2.34(br.s.，1H)，2.61-2.89(m，6H)，3.03-3.61(m，11H)，3.63-4.13(m，7H)，4.27(br.s.，1H)，4.57-5.11(m，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H34F3N5O4：m/z526.2(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例14
(3aR，5R，6aR)-N-异丙基-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
类似于实例13进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，J＝5.8Hz，6H)，1.57-2.18(m，3H)，2.40(dd，J＝12.6，6.3Hz，1H)，2.81-4.19(m，24H)，4.57-5.02(m，2H)，7.70(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C27H38F3N5O4：m/z554.2(M+H)。
实例15
(3aR，5R，6aR)-N-异丁基-5-(((3S * 4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
类似于实例13进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.87(br.s.，6H)，1.48-1.98(m，6H)，2.29-4.28(m，26H)，8.05(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)；LC/MS：C28H40F3N5O4：m/z568.5(M+H)。
实例16
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * 4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-苯基- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
类似于实例13进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-1.94(m，6H)，2.36(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.09-3.56(m，10H)，3.68-4.08(m，8H)，4.57-5.11(m，2H)，6.39(d，J＝14.9Hz，1H)，6.97-7.11(m，1H)，7.21-7.33(m，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.68(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C30H36F3N5O4：m/z588.3(M+H)。
实例17
(3aR，5R，6aR)-N-苄基-5-(((3S * ，4S * )-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
类似于实例13进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.94(m，6H)，2.34(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.11-4.07(m，18H)，4.40(d，J＝5.1Hz，2H)，4.63-5.03(m，3H)，7.26-7.39(m，5H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C31H38F3N5O4：m/z602.5(M+H)。
实例18
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-新戊基- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰 胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(新戊基氨基甲酰)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。在0℃下，将在DCM(6mL)中的中间体1(0.10g，0.22mmol)和TEA(0.128mL，0.924mmol)的混合物滴加到溶于DCM(4mL)的三光气(24.65mg，0.0814mmol)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且用溶于DCM(2mL)的新戊胺(23.73mg，0.264mmol)的溶液处理。随后将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取且在Na2SO4上干燥。过滤以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝3.8Hz，9H)，1.27-1.54(m，9H)，1.74-2.10(m，3H)，2.43(br.s.，1H)，2.86-3.38(m，5H)，3.45-3.94(m，5H)，4.30(t，J＝5.9Hz，2H)，4.45-5.07(m，3H)，7.33-7.46(m，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C28H40F3N5O4：m/z568.2(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-N-新戊基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C23H32F3N5O2：m/z468.2(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N- 新戊基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.79-0.97(m，9H)，1.07-1.35(m，2H)，1.54-2.07(m，5H)，2.36(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.95-3.22(m，4H)，3.22-3.65(m，8H)，3.68-4.00(m，6H)，4.00-4.15(m，1H)，4.28(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60-4.78(m，1H)，4.90(br.s.，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C29H42F3N5O4：m/z582.2(M+H)。
实例19
(3aR，5R，6aR)-N-(2-甲氧基乙基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-酰胺
类似于实例18进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77-0.94(m，1H)，1.14-1.34(m，3H)，1.53-1.90(m，7H)，2.33(br.s.，1H)，2.70(br.s.，1H)，3.12-3.50(m，13H)，3.62-3.95(m，7H)，4.05(ddd，J＝11.6，7.6，3.3Hz，1H)，4.57-5.04(m，2H)，7.69(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C27H38F3N5O5：m/z570.2(M+H)。
实例20
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(2-吗啉 代乙基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-酰胺
类似于实例18进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77-0.94(m，3H)，1.06-1.35(m，3H)，1.51-1.88(m，7H)，2.49(d，J＝11.1Hz，5H)，2.72(br.s.，1H)，3.01-3.20(m，2H)，3.21-3.60(m，9H)，3.64-3.97(m，8H)，4.00-4.15(m，1H)，4.63-5.02(m，2H)，7.69(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C30H43F3N6O5：m/z625.5(M+H)。
实例21
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N，N-二甲 基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 酰胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(二甲基氨基甲酰基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。在0℃下，向溶于DCM(10mL)的中间体1(0.11g，0.242mmol)的溶液中添加DIPEA(0.101mL，0.581mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.0544mL，0.581mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时且在室温下搅拌过夜。水性处理以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.51(m，9H)，1.74-2.06(m，2H)，2.42(dd，J＝12.3，5.7Hz，1H)，2.76-2.90(m，7H)，2.94-3.28(m，4H)，3.49-3.93(m，5H)，4.23(br.s.，1H)，4.61-5.00(m，3H)，7.71(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H34F3N5O4：m/z526.5(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-N，N-二甲基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H26F3N5O2：m/z426.5(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- N，N-二甲基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-2.11(m，5H)，2.34-2.51(m，1H)，2.74-2.95(m，7H)，3.06-3.23(m，5H)，3.24-3.47(m，7H)，3.47-3.70(m，4H)，3.76-4.00(m，4H)，4.10(d，J＝12.1Hz，1H)，4.79(br.s.，2H)，7.71(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C26H36F3N5O4：m/z540.3(M+H)。
实例22
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(吗啉-4- 羰基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮
类似于实例21进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.84-2.14(m，4H)，2.33(br.s.，1H)，3.01-3.35(m，11H)，3.51-3.96(m，14H)，4.45(br.s.，1H)，4.61-4.97(m，2H)，7.71(s，1H)，8.73(s，1H)；LC/MS：C28H35F3N5O5：m/z581.3(M+H)。
实例23
((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)- 基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于THF(5mL)的中间体1(135mg，0.297mmol)的溶液中添加羰基二咪唑(57.8mg，0.356mmol)。将混合物在室温下在Ar下搅拌1.5小时，并且蒸发以获得油，所述油分配在水和DCM之间。将DCM溶液用盐水(3x)洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤以及蒸发至干燥获得作为白色固体的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.45(m，9H)，1.73-2.13(m，2H)，2.27(t，J＝7.7Hz，1H)，2.46-2.56(m，1H)，3.17(br.s.，2H)，3.41-3.55(m，1H)，3.76(d，J＝5.9Hz，3H)，3.89-4.10(m，3H)，4.23-4.32(m，1H)，4.49-5.02(m，3H)，7.10(br.s.，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.72(s，1H)，7.98(br.s.，1H)，8.74(br.s.，1H)；LC/MS：C26H31F3N6O4：m/z549.0(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-(1H-咪唑-1-羰基)八氢环戊并-[c]吡咯- 3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C21H23F3N6O2：m/z449.0(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢- 2H-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘 啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.76-2.41(m，5H)，3.03(br.s.，1H)，3.36-3.83(m，13H)，3.85-4.38(m，7H)，4.98(br.s.，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.08(br.s.，1H)，8.66(br.s.，1H)，9.09(br.s.，1H)，9.53(s，1H)；LC/MS：C27H33F3N6O4：m/z563.3(M+H)。
实例24
((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-羰基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲酮
类似于实例23由中间体2进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.80-2.40(m，5H)，3.01(br.s.，3H)，3.24-4.33(m，18H)，4.66-4.84(m，2H)，7.40(br.s.，1H)，7.45-7.80(m，3H)，8.06(br.s.，1H)，9.50(br.s.，1H)；LC/MS：C28H34F3N5O4：m/z562(M+H)。
实例25
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-硫代甲酰胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-硫代氨基甲酰基-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于THF(5mL)的中间体1(136.3mg，0.3mmol)的溶液中添加1，1’-硫羰基二咪唑(64.2mg，0.36mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加氢氧化铵(5.11mg，0.3mmol)，并且将溶液在65℃下加热过夜。水性处理以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化获得作为白色固体的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31-1.46(m，9H)，1.82-2.09(m，4H)，2.42-2.63(m，1H)，3.16(br.s.，3H)，3.59-3.88(m，4H)，3.98-4.41(m，3H)，4.57-4.98(m，3H)，5.59(br.s.，1H)，7.72(s，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C23H30F3N5O3S：m/z514(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6- 羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-硫代甲酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C18H22F3N5OS：m/z414(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-硫 代甲酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.87-2.35(m，9H)，2.59-2.91(m，3H)，3.29-4.73(m，14H)，4.90-5.22(m，4H)，7.90(s，1H)，8.48(s，1H)；LC/MS：C24H32F3N5O3S：m/z528(M+H)。
实例26
(3aR，5R，6aR)-N-苄基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-硫代 甲酰胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(苄基硫代氨基甲酰基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于THF(2mL)的中间体1(90.0mg，0.2mmol)的溶液中添加溶于THF(1mL)的异硫氰酸苄酯(29.84mg，0.2mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。水性处理以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化获得作为无色油的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.44(m，9H)，1.63(br.s.，2H)，1.80-2.06(m，5H)，2.50(t，J＝8.3Hz，1H)，3.09-3.32(m，3H)，3.62-3.90(m，4H)，4.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36(t，J＝7.1Hz，2H)，4.56-4.94(m，2H)，7.33-7.41(m，5H)，7.71(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C30H36F3N5O3S：m/z604.5(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-N-苄基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-硫代甲酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C25H28F3N5OS：m/z504(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-N-苄基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-硫代甲酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66(br.s.，5H)，2.06(d，J＝12.7Hz，2H)，2.33(br.s.，1H)，2.46-2.76(m，2H)，3.13-3.55(m，9H)，3.79(d，J＝6.4Hz，4H)，4.00(br.s.，1H)，4.17(d，J＝12.0Hz，2H)，4.68-4.94(m，5H)，7.31-7.40(m，5H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C31H38F3N5O3S：m/z618(M+H)。
实例27
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-甲基-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-硫代 甲酰胺
向溶于DCM(1mL)的实例1(0.1g，0.213mmol)的溶液加入异硫氰酸甲酯(19.31mg，0.256mmol)中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。过滤以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化获得作为白色固体的产物实例27，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.89(m，6H)，2.41(br.s.，1H)，2.71(br.s.，1H)，3.08-3.57(m，13H)，3.64-4.12(m，7H)，4.33(br.s.，1H)，4.62-5.02(m，2H)，5.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H34F3N5O3S：m/z542.3(M+H)。
实例28
(3aR，5R，6aR)-5-(1-((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基硫脲 基)-N-甲基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-硫代甲酰胺
作为实例27中使用的程序的副产物制备，标题化合物作为白色固体分离。LC/MS：C27H37F3N6O3S2：m/z615.2(M+H)。
实例29
(3aR，5R，6aR)-N-异丁基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-硫 代甲酰胺
类似于实例27进行制备，白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89-0.99(m，6H)，1.56-1.99(m，6H)，2.31-2.53(m，1H)，2.71(br.s.，1H)，3.08-3.58(m，13H)，3.63-4.17(m，7H)，4.34(br.s.，1H)，4.61-5.02(m，2H)，5.31(br.s.，1H)，7.71(s，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C28H40F3N5O3S：m/z584.2(M+H)。
实例30
(3aR，5R，6aR)-N-异丁基-5-((3S * ，4S * )-3-异丁基-1-(3-甲氧基四氢-2H-吡喃- 4-基)硫脲基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-硫代甲酰胺
类似于实例28进行制备，白色固体。LC/MS：C33H49F3N6O3S2：m/z699.5(M+H)。
实例31
((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-硫代碳酰)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶- 6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-硫代碳酰)-3a-(3-(三氟-甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于THF(15mL)的中间体1(409mg，0.9mmol)的溶液中添加1，1’-硫羰基二咪唑(176.2mg，0.99mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。过滤少许固体并且将滤液蒸发。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化残渣获得作为无色油的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30-1.44(m，9H)，1.78-2.15(m，2H)，2.50(s，1H)，3.18(br.s.，1H)，3.39-3.89(m，6H)，3.96(d，J＝7.1Hz，1H)，4.35(d，J＝7.1Hz，3H)，4.71(s，3H)，7.08(s，1H)，7.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.94(s，1H)，8.74(s，1H)；LC/MS：C26H31F3N6O3S：m/z565.5(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-(1H-咪唑-1-硫代碳酰)八氢环戊并[c]吡 咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮三三氟乙酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C21H23F3N6OS：m/z465.5(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-2-(1H-咪唑-1-硫代碳酰)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四 氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-三氢-1，6- 萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为油。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.79-2.45(m，5H)，2.97-4.50(m，22H)，4.96(s，1H)，7.70(s，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.43(br.s.，1H)，8.96(br.s.，1H)，9.54(s，1H)；LC/MS：C27H33F3N6O3S：m/z579(M+H)。
实例32
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰氨基甲酸 酯。向溶于DCM(2mL)的氯磺酰异氰酸酯(0.1mL，1.129mol)的冷却(0℃)溶液中添加溶于DCM(2mL)的叔丁醇(83.7mg，1.129mmol)的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，将所得的溶液和TEA(0.318mL，2.257mmol)滴加到溶于DCM(3mL)的中间体1(513mg，1.129mmol)的溶液中，同时使温度保持在5℃以下。将反应混合物在室温下搅拌2小时，通过添加盐水猝灭。水性处理以及通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化获得作为黄色油的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.49(m，18H)，1.72-1.95(m，3H)，2.42(br.s.，1H)，3.02-3.33(m，4H)，3.48-3.60(m，1H)，3.69-3.98(m，4H)，4.25(br.s.，1H)，4.55-4.95(m，3H)，7.41-7.62(m，1H)，7.71(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C27H38F3N5O7S：m/z634.2(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6- 羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C17H22F3N5O3S：m/z434.5(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-磺 酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.91(m，4H)，2.32(d，J＝6.6Hz，1H)，2.73(br.s.，1H)，3.04-3.18(m，3H)，3.22-3.45(m，8H)，3.47-3.60(m，2H)，3.72-3.99(m，3H)，4.06(ddd，J＝15.9，7.4，3.5Hz，1H)，4.78(br.s.，2H)，5.30(d，J＝10.4Hz，2H)，5.59-5.88(m，3H)，7.72(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C23H32F3N5O5S：m/z548.0(M+H)。
制备实例32的替代方法：
将在密封管中的在DME(1mL)中的实例1(42mg，0.0896mmol)和硫酰胺(15mg，0.155mmol)的混合物在90℃下加热过夜。在冷凝后，通过CombiFlash(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的5％7NNH3)纯化残渣，以获得作为黄色油的产物。LC/MS：C23H32F3N5O5S：m/z548.2(M+H)。
实例33
(3aR，5R，6aR)-N-苄基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-磺酰 胺
步骤A.叔丁基苄基(((3aR，5R，6aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基 甲酸酯。在Ar下，向溶于THF(3mL)的34A(90mg，0.142mol)、TPP(37mg，0.141mmol)和苄醇(15.1mg，0.14mmol)冷却(0℃)溶液中滴加溶于THF(0.5mL)的DIAD(29mg，0.143mmol)的溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物冷凝并且溶解于DMSO中，并且通过HPLC纯化，以获得作为澄清油的产物。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-N-苄基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C24H28F3N5O3S：m/z524(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-N-苄基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-磺酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70-2.19(m，5H)，2.65(s，1H)，2.97-3.62(m，15H)，3.64-4.03(m，5H)，4.19(br.s.，3H)，4.74(br.s.，2H)，7.08-7.38(m，5H)，8.05(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C30H38F3N5O5S：m/z638(M+H)。
实例34
(3aR，5R，6aR)-甲基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
步骤A.(3aR，5R，6aR)-甲基5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。在Ar下，向溶于DCM(3mL)的中间体1(0.11g，0.242mol)、TEA(0.132，0.944mmol)的冷却(0℃)溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.0564mL，0.726mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜。反应通过添加饱和NaHCO3猝灭，分离，用DCM萃取，且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：EtOAc)纯化获得作为白色泡沫的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.46(m，9H)，1.73-2.03(m，3H)，2.31-2.52(m，1H)，2.93-3.36(m，3H)，3.55-3.88(m，9H)，4.24(d，J＝4.5Hz，1H)，4.48-5.01(m，3H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C24H31F3N4O5：m/z513.5(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-甲基5-(甲基氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C19H23F3N4O2：m/z413.5(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-甲基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.92(m，5H)，2.21-2.38(m，2H)，2.53-2.65(m，3H)，2.66-2.78(m，1H)，3.09-4.28(m，18H)，4.65-4.95(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C25H33F3N4O5：m/z527.2(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例35
(3aR，5R，6aR)-丙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
类似于实例34进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.53-2.44(m，6H)，2.75(br.s.，1H)，3.05-4.17(m，23H)，4.61-5.06(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H37F3N4O5：m/z555.2(M+H)。
实例36
(3aR，5R，6aR)-新戊基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
类似于实例34进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(br.s.，9H)，1.53-2.04(m，3H)，2.32(br.s.，1H)，2.74(br.s.，1H)，3.05-4.14(m，23H)，4.60-5.03(m，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C29H41F3N4O5：m/z583.3(M+H)。
实例37
(3aR，5R，6aR)-苯基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
类似于实例34进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-2.12(m，3H)，2.38(br.s.，1H)，2.76(br.s.，1H)，3.06-4.19(m，21H)，4.61-5.06(m，2H)，7.04-7.23(m，3H)，7.30-7.43(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C30H35F3N4O5：m/z589.3(M+H)。
实例38
(3aR，5R，6aR)-烯丙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
类似于实例34进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.93(m，3H)，2.31(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，3.06-4.12(m，21H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.65-5.00(m，2H)，5.16-5.36(m，2H)，5.83-6.00(m，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C27H35F3N4O5：m/z553.3(M+H)。
实例39
(3aR，5R，6aR)-2-吗啉代乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯
A.(3aR，5R，6aR)-2-吗啉代乙基5-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯。向在乙腈(1.2mL)和DCM(1.2mL)中的4-(2-羟乙基)吗啉(0.0299mL，0.242mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(62.0mg，0.242mmol)的混合物中添加DMAP(9.462mg，0.0774mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并且用中间体1(110mg，0.242mmol)和DMF(0.2mL)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并且在NaHCO3水溶液和DCM之间分配，分离且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20-1.33(m，1H)，1.86(br.s.，3H)，2.45(br.s.，1H)，2.60-3.05(m，16H)，3.08-3.34(m，3H)，3.56-3.89(m，9H)，4.13-4.41(m，3H)，4.70-5.01(m，2H)，8.01(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C29H40F3N5O6：m/z612.3(M+H)。
B.(3aR，5R，6aR)-2-吗啉代乙基5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C24H32F3N5O4：m/z512.5(M+H)。
C.(3aR，5R，6aR)-2-吗啉代乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊 并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.97(m，5H)2.21-2.79(m，6H)3.06-4.30(m，27H)4.60-5.03(m，2H)7.70(br.s.，1H)8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C30H42F3N5O6：m/z626.2(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例40
(3aR，5R，6aR)-2-吗啉代乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-2.01(m，5H)，2.24-4.29(m，33H)，4.68-4.89(m，2H)，7.29(br.s.，1H)，7.40(br.s.，2H)；LC/MS：C31H43F3N4O6：m/z625.3(M+H)。
实例41
(3aR，5R，6aR)-2-(二乙氨基)乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(t，J＝6.7Hz，6H)，1.55-1.91(m，6H)，2.29(br.s.，1H)，2.54-2.80(m，7H)，2.95(br.s.，2H)，3.19-3.50(m，8H)，3.57-3.81(m，6H)，3.86-3.97(m，1H)，4.00-4.23(m，3H)，4.71(br.s.，2H)，7.26(br.s.，1H)，7.33-7.53(m，2H)；LC/MS：C31H45F3N4O5：m/z611.2(M+H)。
实例49
(3aR，5R，6aR)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并 [c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.33(m，2H)，1.45-1.89(m，10H)，2.25(br.s.，1H)，2.67(br.s.，1H)，2.98-4.13(m，25H)，4.51-5.01(m，2H)，7.63(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)；LC/MS：C31H43F3N4O6：m/z625.3(M+H)。
实例43
(3aR，5R，6aR)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基5-(((3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并 [c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
通过手性HPLC(KromasilK40813，10-Amycoat，30×250mm；洗脱液：在庚烷中的50％异丙醇)，从实例39的产物中分离。第一级分。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.40(m，2H)，1.52-1.98(m，10H)，2.33(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.05-4.22(m，25H)，4.60-5.04(m，2H)，7.73(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)。
实例44
(3aR，5R，6aR)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基5-(((3R，4R)-3-甲氧基四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并 [c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
通过手性HPLC(KromasilK40813，10-Amycoat，30×250mm；洗脱液：在庚烷中的50％异丙醇)，从实例39的产物中分离。第二级分。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12-1.40(m，2H)，1.45-1.98(m，10H)，2.32(br.s.，1H)，2.74(br.s.，1H)，3.01-4.21(m，25H)，4.59-5.04(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)。
实例45
(3aR，5R，6aR)-2-(吡咯烷-1-基)乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-羧基
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.96(m，6H)，2.12-2.85(m，10H)，2.92-4.32(m，22H)，4.59-5.05(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C30H42F3N5O5：m/z610.3(M+H)。
实例46
(3aR，5R，6aR)-2-(吡咯烷-1-基)乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41-1.86(m，9H)，2.05-2.36(m，1H)，2.39-2.98(m，9H)，3.05-4.04(m，17H)，4.07-4.25(m，2H)，4.64(br.s.，2H)，7.14-7.23(m，1H)，7.24-7.44(m，2H)；LC/MS：C31H43F3N4O5：m/z609.2(M+H)。
实例47
(3aR，5R，6aR)-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并 [c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21-1.46(m，2H)，1.50-2.17(m，5H)，2.32(br.s.，1H)，2.74(br.s.，1H)，3.03-4.14(m，28H)，4.60-5.06(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C30H41F3N4O6：m/z611.2(M+H)。
实例48
(3aR，5R，6aR)-2-甲氧基乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.92(m，5H)，2.32(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，2.92-4.15(m，24H)，4.23(br.s.，2H)，4.72(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H37F3N4O6：m/z571.3(M+H)。
实例49
(3aR，5R，6aR)-2-甲氧基乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.97(m，6H)，2.30(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.96(br.s.，2H)，3.19-3.53(m，11H)，3.53-3.82(m，8H)，3.85-3.98(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.16-4.29(m，2H)，4.46-4.49(m，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.33-7.50(m，2H)；LC/MS：C28H38F3N3O6：m/z571.3(M+H)。
实例50
(3aR，5R，6aR)-3-羟基-3-甲基丁基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(7-(三氟代甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡 咯-2(1H)-羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s，6H)，1.53-2.05(m，9H)，2.28(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.89(d，J＝4.0Hz，2H)，3.16-3.52(m，8H)，3.51-3.83(m，6H)，3.83-3.98(m，1H)，3.99-4.11(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(br.s.，2H)，6.91-7.11(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)；LC/MS：C30H42F3N3O7：m/z614.2(M+H)。
实例51
(3aR，5R，6aR)-3，3，3-三氟丙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-2.12(m，5H)，2.25-2.79(m，1H)，2.93-4.36(m，24H)，4.63-5.03(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H34F6N4O5：m/z609.2(M+H)。
实例52
(3aR，5R，6aR)-2-氰乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧 酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-1.90(m，5H)，2.33(br.s.，1H)，2.62-2.80(m，3H)，3.07-3.57(m，11H)，3.60-4.12(m，8H)，4.18-4.37(m，2H)，4.62-5.02(m，2H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H34F3N5O5：m/z566.2(M+H)。
实例53
(3aR，5R，6aR)-丙-2-炔-1-基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-2.03(m，3H)，2.23-2.80(m，3H)，3.07-4.29(m，21H)，4.65-4.95(m，4H)，7.71(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H33F3N4O5：m/z551.2(M+H)。
实例54
(3aR，5R，6aR)-2-(二甲氨基)乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)-六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-1.98(m，5H)，2.25-2.36(m，7H)，2.51-2.81(m，3H)，3.05-3.55(m，11H)，3.59-4.28(m，10H)，4.60-5.00(m，2H)，7.62-7.77(m，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C28H40F3N5O5：m/z584.2(M+H)。
实例55
(3aR，5R，6aR)-2-乙酰胺乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.91(m，6H)，1.98(br.s.，3H)，2.31(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.97(br.s.，2H)，3.18-4.28(m，20H)，4.70(d，J＝15.7Hz，2H)，6.08-6.46(m，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.43(d，J＝10.6Hz，2H)；LC/MS：C29H39F3N4O6：m/z597.3(M+H)。
实例56
(3aR，5R，6aR)-苄基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-2.44(m，4H)，2.88-4.23(m，22H)，4.73(br.s.，2H)，5.08-5.33(m，2H)，7.35(br.s.，5H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C31H37F3N5O5：m/z603.3(M+H)。
实例57
(3aR，5R，6aR)-苄基5-(1-((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基硫 脲基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
类似于实例28由实例56的产物进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(br.s.，1H)，1.57-4.28(m，27H)，4.79(br.s.，2H)，5.13(br.s.，2H)，5.81(br.s.，1H)，7.36(br.s.，5H)，7.75-7.76(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C33H40F3N5O5S：m/z676.2(M+H)。
实例58
(3aR，5R，6aR)-4-氰基苄基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-1.91(m，2H)，2.33(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，3.08-4.28(m，22H)，4.60-5.03(m，2H)，5.08-5.25(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.58-7.75(m，3H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C32H36F3N5O5：m/z628.3(M+H)。
实例59
(3aR，5R，6aR)-3-氰基苄基5-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-羰酸 酯。
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.99(m，2H)，2.24-2.43(m，1H)，2.56-2.81(m，1H)，3.12-4.28(m，22H)，4.67-4.96(m，2H)，5.14(br.s.，2H)，7.49-7.75(m，5H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C32H36F3N5O5：m/z628.3(M+H)。
实例60
(3aR，5R，6aR)-3-甲氧基苄基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
类似于实例39进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-2.41(m，3H)，2.64-2.79(m，1H)，3.07-4.13(m，25H)，4.63-4.96(m，2H)，5.09(d，J＝4.0Hz，2H)，6.80-6.97(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C32H39F3N4O5：m/z633.3(M+H)。
实例61
(3aR，5R，6aR)-4-甲氧基苄基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
向在乙腈(0.3mL)和DCM(0.3mL)中的4-甲氧基苄醇(7.05mg，0.05mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(12.8mg，0.05mmol)的混合物中添加DMAP(1.955mg，0.016mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时且用实例1(23.43mg，0.05mmol)和DMF(0.05mL)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩且在NaHCO3水溶液和DCM之间分配，分离且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％MeOH)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.64-1.99(m，2H)，2.21(br.s.，1H)，2.40(br.s.，1H)，2.94-3.45(m，8H)，3.55-4.20(m，17H)，4.76(br.s.，2H)，5.04(br.s.，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.35(m，2H)，7.71(s，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C32H39F3N4O6：m/z633.3(M+H)。
实例62
(3aR，5R，6aR)-3-羟基-3-甲基丁基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)-六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-羧酸酯
类似于实例61进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s，6H)，1.55-1.91(m，3H)，2.12-2.42(m，3H)，2.73(br.s.，1H)，2.93-4.34(m，24H)，4.63-5.03(m，2H)，7.71(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C29H41F3N4O6：m/z599.2(M+H)。
实例63
(3aR，5R，6aR)-2-乙酰胺乙基5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 羧酸酯。
类似于实例61进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-2.04(m，7H)，2.33(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，3.10-4.27(m，24H)，4.61-5.04(m，2H)，6.13-6.45(m，1H)，7.64-7.83(m，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C28H38F3N5O6：m/z598.2(M+H)。
实例64
(3aR，5R，6aR)-异丁基5-(((3S * ，4S * ，)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸 酯
在0℃下，向溶于DCM(2.6mL)的实例1(0.1g，0.213mmol)和TEA(0.12mL，0.854mmol)的溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.086mL，0.64mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇，随后为在溶于DCM的甲醇中的5％7NNH3)纯化获得作为白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.3Hz，6H)，1.57-1.99(m，7H)，2.32(br.s.，1H)，2.74(br.s.，1H)，3.08-3.56(m，10H)，3.56-4.00(m，9H)，4.01-4.11(m，1H)，4.57-5.07(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C28H39F3N4O5：m/z569.3(M+H)。
实例65
(E)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-3- 苯基丙-2-烯-1-酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-肉桂酰基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。在0℃下，向溶于DCM(2mL)的中间体1(0.11g，0.242mmol)和TEA(0.0538mL，0.387mmol)的溶液中添加肉桂酰氯(45.26mg，0.266mol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2天。反应混合物通过添加盐水猝灭，用DCM萃取且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在己烷中的60％EtOAc)纯化获得作为黄色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32-1.44(m，9H)，1.85-1.97(m，3H)，2.47(br.s.，1H)，3.17(br.s.，2H)，3.55(dd，J＝10.1，4.0Hz，1H)，3.70-4.36(m，7H)，4.63-5.05(m，3H)，6.68(d，J＝15.7Hz，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.52(d，J＝4.3Hz，2H)，7.63-7.77(m，2H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C31H35F3N4O4：m/z585.5(M+H)。
步骤B.(E)-1-((3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘 啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C26H27F3N4O2：m/z485.5(M+H)。
步骤C.(E)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-2.15(m，5H)，2.39(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，3.07-4.15(m，19H)，4.61-5.05(m，2H)，6.70(d，J＝15.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.52(d，J＝4.8Hz，2H)，7.63-7.76(m，2H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C32H37F3N4O4：m/z599.2(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例66
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1))-基)乙酮
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.96(m，5H)，2.04(s，3H)，2.35(d，J＝2.3Hz，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.05-4.17(m，19H)，4.58-5.06(m，2H)，7.58-7.79(m，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C25H33F3N4O4：m/z511.5(M+H)。
实例67
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-3-苯 基丙-1-酮。
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.91(m，5H)，2.31(br.s.，1H)，2.46-2.60(m，2H)，2.70(br.s.，1H)，2.87-4.15(m，21H)，4.59-5.04(m，2H)，7.17-7.33(m，5H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C32H39F3N4O4：m/z601.3(M+H)。
实例68
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-2-苯 氧基乙酮
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49-1.92(m，5H)，2.13-2.39(m，1H)，2.67(br.s.，1H)，3.04-4.10(m，19H)，4.53-5.06(m，4H)，6.82-7.04(m，3H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C31H37F3N4O5：m/z603.3(M+H)。
实例69
((3aR，5R，6aR)-2-苯甲酰基((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.79-2.32(m，5H)，2.75-3.16(m，2H)，3.25-4.20(m，17H)，4.27(dd，J＝13.3，5.5Hz，2H)，4.75-5.05(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，5H)，8.56(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)；LC/MS：C30H35F3N4O4：m/z573(M+H)。
实例70
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-( 唑-2- 羰基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮。
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.75-2.29(m，5H)，2.86(br.s.，1H)，3.09-3.60(m，11H)，3.79(m，1H)，3.88-4.62(m，8H)，4.80-4.90(m，2H)，7.39(s，1H)，7.97-8.15(m，2H)，8.73(s，1H)；LC/MS：C27H32F3N5O5：m/z564(M+H)。
实例71
异 唑-5-基((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-基)甲酮。
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.80-2.35(m，5H)，2.85-3.00(m，1H)，3.22-3.85(m，11H)，3.92-4.40(m，9H)，4.84-5.05(m，2H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，2H)，9.07(br.s.，1H)；LC/MS：C27H32F3N5O5：m/z564(M+H)。
实例72
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-( 唑-4- 羰基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮。
类似于实例65进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.84-2.38(m，5H)，2.93(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H)，3.28-4.57(m，20H)，4.88-5.12(m，2H)，8.28(s，1H)，8.47(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)，9.09(d，J＝16.6Hz，1H)；LC/MS：C27H32F3N5O5：m/z564(M+H)。
实例73
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2- 炔-1-酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-丙炔酰基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于乙腈(5mL)的中间体1(91mg，0.2mmol)的溶液中添加丙炔酸(23.46mg，0.22mmol)、HOBt(27.06mg，0.2mmol)、TEA(22.29mg，0.22mmol)和EDAC(42.22mg，0.22mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加盐水猝灭，用EtOAc萃取，在Na25O4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的80％EtOAc至100％)纯化获得产物。LC/MS：C25H29F3N4O4：m/z507(M+H)。
步骤B.1-((3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶- 6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H21F3N4O2：m/z407(M+H)。
步骤C.1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基) 丙-2-炔-1-酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.75-2.25(m，5H)，2.83(br.s.，1H)，3.08-4.33(m，21H)，4.74-4.94(m，2H)，8.06(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C26H31F3N4O4：m/z521(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例74
(E)-4，4，4-三氟-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)丁-2-烯-1-酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.96(m，5H)，2.37(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.09-3.60(m，10H)，3.61-4.18(m，9H)，4.58-5.08(m，2H)，6.70-6.86(m，2H)，7.60-7.77(m，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C27H32F6N4O4：m/z591.2(M+H)。
实例75
N-(2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氢基四氧-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-2- 氧代乙基)乙酰胺
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.25-0.78(m，5H)，1.22-1.42(m，1H)，1.67-2.76(m，26H)，3.29-3.52(m，2H)，7.15(br.s.，1H)，7.59(br.s.，1H)；LC/MS：C27H36F3N5O5：m/z568(M+H)。
实例76
2-(二甲基氨基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)乙酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.27-0.81(m，5H)，1.29-1.57(m，7H)，1.67-3.03(m，22H)，3.30-3.57(m，2H)，7.00(br.s.，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)；LC/MS：C27H38F3N5O4：m/z554(M+H)。
实例77
3-(二甲氨基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)丙-1-酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.27-0.79(m，5H)，1.23-2.81(m，31H)，3.29-3.55(m，2H)，7.07(br.s.，1H)，7.53(br.s.，1H)；LC/MS：C28H40F3N5O4：m/z568(M+H)。
实例78
4-(二甲氨基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)-六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)丁-1-酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.89-2.33(m，5H)，2.46-2.77(m，2H)，2.89(s，7H)，3.13-4.32(m，24H)，4.94-5.08(m，2H)，8.73(br.s.，1H)，9.16(br.s.，1H)；LC/MS：C29H42F3N5O4：m/z582(M+H)。
实例79
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-3- (哌啶-1-基)丙-1-酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.53(d，J＝12.5Hz，1H)，1.75-2.36(m，10H)，2.81-3.14(m，5H)，3.34-4.34(m，24H)，5.01(br.s.，2H)，8.85(br.s.，1H)，9.22(s，1H)；LC/MS：C31H44F3N5O4：m/z608(M+H)。
实例80
1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-3-吗 啉代丙-1-酮
类似于实例73进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.82-2.35(m，5H)，2.81-4.34(m，33H)，4.97(br.s.，2H)，8.70(br.s.，1H)，9.14(br.s.，1H)；LC/MS：C30H22F3N5O5：m/z610(M+H)。
实例81
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(噻唑-2- 羰基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮
类似于实例73进行制备，同时使用PyBOP代替EDAC。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.78-2.05(m，2H)，2.08-2.36(m，3H)，2.81-2.98(m，1H)，3.19-3.84(m，12H)，3.91-4.31(m，7H)，4.45-4.77(m，1H)，4.84-5.06(m，2H)，7.79-8.05(m，2H)，8.50(br.s.，1H)，9.02(d，J＝18.1Hz，1H)；LC/MS：C27H32F3N5O4S：m/z580(M+H)。
实例82
(E)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)- 4，4-二甲基戊基-2-烯-1-酮
类似于实例65中的步骤A进行制备，使用实例1的产物作为原料。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.08(s，9H)，1.52-1.97(m，6H)，2.36(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.08-4.20(m，18H)，4.57-5.05(m，2H)，5.95(d，J＝15.4Hz，1H)，6.93(d，J＝15.4Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C30H41F3N4O4：m/z579.2(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例83
2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧 代乙酸乙酯
类似于实例82进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-2.01(m，5H)，2.10-2.43(m，4H)，2.45-2.84(m，2H)，2.90-4.16(m，19H)，4.49-5.04(m，3H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H35F3N4O6：m/z569.3(M+H)。
实例84
2-甲氧基-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯- 2(1H)-基)乙酮
类似于实例82进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.93(m，5H)，2.14-2.83(m，4H)，3.02-4.17(m，22H)，4.58-5.07(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C26H35F3N4O5：m/z541.3(M+H)。
实例85
2-(叔丁氧基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)乙酮
类似于实例82进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.32(m，9H)，1.55-1.95(m，6H)，2.33(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，3.07-3.57(m，10H)，3.67-4.13(m，10H)，4.61-5.04(m，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C29H41F3N4O5：m/z583.3(M+H)。
实例86
3-环丙基-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 基)丙-2-炔-1-酮。
类似于实例73中的步骤A进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.78-0.99(m，4H)，1.31-1.53(m，2H)，1.58-2.44(m，6H)，2.80-4.19(m，19H)，4.72-4.98(m，2H)，7.64-7.78(m，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C29H35F3N4O4：m/z561.3(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例87
叔丁基(2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)- 2-氧代乙基)氨基甲酸酯
类似于实例82进行制备。LC/MS：C30H42F3N5O6：m/z626.2(M+H)。
实例88
(E)-1-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-4- (吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮。
类似于实例82进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.76-2.27(m，8H)，2.85(s，1H)，3.06-4.08(m，26H)，4.25(m，1H)，4.78-5.00(m，2H)，6.68-6.79(m，2H)，8.06(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C31H42F3N5O4：m/z606(M+H)。
中间体7
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实例73进行制备。LC/MS：C35H40F3N3O6：m/z656(M+H)。
中间体8
(E)-3-(3-甲氧基苯基)-1-((3aR，5R，6aR)-5-((3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
类似于实例73进行制备。LC/MS：C35H40F3N3O6：m/z656(M+H)。
实例89
4-((E)-3-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)- 3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸
向溶于甲醇(20mL)的中间体7(120mg，0.183mmol)的溶液中添加0.1MLiOH水溶液(2mL)。将混合物在温和回流下加热5小时。在冷却至室温后，通过蒸发去除溶剂并且通过HPLC纯化残渣以获得TFA固体，随后通过添加1NHCl水溶液且蒸发至干燥共三个循环，将所述TFA固体转化为HCl盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.81(m，1H)，1.89-2.29(m，4H)，2.84(m，1H)，3.05(m.，2H)，3.23-3.59(m，10H)，3.64-4.13(m，8H)，4.28(m，1H)，4.75-4.96(m，2H)，7.09(d，J＝16Hz，1H)，7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.73(m，5H)，8.04(d，J＝7.8Hz，2H)；LC/MS：C34H38F3N3O6：m/z642(M+H)。
实例90
3-((E)-3-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-基)- 3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸
标题化合物类似于实例89使用中间体8进行制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.74-2.30(m，5H)，2.79-2.94(m，1H)，3.05(m，2H)，3.26-4.37(m，19H)，4.70-4.97(m，2H)，7.03(d，J＝15.4Hz，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.75(m，4H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(s，1H)；LC/MS：C34H38F3N3O6：m/z642(M+H)。
实例91
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(甲磺酰) 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(甲磺酰)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。在0℃下，向溶于DCM(3mL)的中间体1(0.11g，0.242mmol)和TEA(0.0344mL，0.247mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(0.0188mL，0.242mol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜。反应混合物通过添加盐水猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在己烷中的60％EtOAc)纯化获得作为黄色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.55(m，9H)，1.67-2.16(m，4H)，2.27-2.47(m，1H)，2.76-2.94(m，1H)，3.06-3.93(m，10H)，4.25(d，J＝5.1Hz，1H)，4.54-5.01(m，3H)，7.73(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C23H31F3N4O5S：m/z555.5(M+Na)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-(甲磺酰)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三 氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C18H23F3N4O3S：m/z433.5(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2- (甲磺酰)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基) 甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-2.04(m，5H)，2.16-2.43(m，2H)，2.53-2.88(m，6H)，3.05-4.32(m，16H)，4.65-5.01(m，2H)，7.70(s，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C24H33F3N4O5S：m/z547.5(M+H)。
使用类似程序合成下述标题化合物：
实例92
((3aR，5R，6aR)-2-(苄磺酰基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮。
标题化合物类似于实例91进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.88(m，5H)，2.18(br.s.，2H)，2.71(br.s.，1H)，2.83-3.14(m，3H)，3.19-3.96(m，14H)，3.99-4.12(m，1H)，4.16-4.35(m，2H)，4.45-4.96(m，2H)，7.09-7.42(m，5H)，7.70(br.s.，1H)，8.74(s，1H)；LC/MS：C30H37F3N4O5S：m/z623.2(M+H)。
实例93
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(苯乙基 磺酰)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮
标题化合物类似于实例91进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.98(m，5H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，2.75(br.s.，1H)，3.04-4.13(m，22H)，4.63-4.92(m，2H)，7.16-7.32(m，5H)，7.69(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C31H39F3N4O5S：m/z637.3(M+H)。
实例94
((3aR，5R，6aR)-2-环丙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-环丙基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于甲醇(2mL)的中间体1(0.1213g，0.267mmol)的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基硅烷(0.0813mL，0.4mol)、氰基硼氢化钠(70.62mg，1.068mmol)和乙酸(0.153mL，2.669mmol)。将混合物在回流下加热过夜。反应混合物通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用EtOAc萃取且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.39(d，J＝6.1Hz，4H)，1.31-1.46(m，11H)，1.65-1.98(m，3H)，2.15-2.31(m，1H)，2.55(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，2.66-2.81(m，2H)，2.94-3.19(m，3H)，3.61(br.s.，1H)，3.77-3.92(m，1H)，4.20(d，J＝6.1Hz，1H)，4.64-4.84(m，3H)，7.70(s，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C25H33F3N4O3：m/z495.2(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-环丙基八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三 氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H25F3N4O：m/z395.2(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-2-环丙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基) 甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.26-0.47(m，4H)，0.98-1.10(m，1H)，1.46-1.80(m，6H)，2.16(br.s.，1H)，2.43-4.15(m，19H)，4.79(br.s.，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C26H35F3N4O3：m/z509.2(M+H)。
实例95
((3aR，5R，6aR)-2-环丙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
标题化合物类似于实例94进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.19-0.40(m，4H)，1.38-1.78(m，7H)，2.05(br.s.，1H)，2.39(dt，J＝9.0，4.4Hz，1H)，2.60-2.91(m，6H)，3.12-3.44(m，7H)，3.52-4.01(m，5H)，4.66(br.s.，2H)，7.13-7.23(m，1H)，7.25-7.41(m，2H)；LC/MS：C27H36F3N3O3：m/z508.3(M+H)。
实例96
((3aR，5R，6aR)-2-异丙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-异丙基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。将溶于DCM(2mL)中的中间体1(0.11g，0.242mmol)和丙酮(19.5mL，0.266mmol)的混合物在室温下搅拌20分钟，随后添加NaBH(OAc)3(076.9mg，0.363mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，用DCM萃取，在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％MeOH)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.95-1.12(m，6H)，1.31-1.47(m，9H)，1.68-1.78(m，1H)，1.78-1.99(m，2H)，2.20-2.39(m，2H)，2.46-2.74(m，3H)，2.93(br.s.，1H)，3.12(br.s.，2H)，3.61(br.s.，1H)，3.85(br.s.，2H)，4.25(d，J＝6.1Hz，1H)，4.58-4.93(m，3H)，7.70(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C25H35F3N4O3：m/z497.2(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-异丙基八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三 氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例93中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H27F3N4O：m/z397.2(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-2-异丙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基) 甲酮。标题化合物类似于实例93中的步骤C制备为无色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93-1.14(m，6H)，1.52-1.87(m，5H)，2.12-2.41(m，3H)，2.49-2.88(m，5H)，3.02-3.67(m，10H)，3.75-4.13(m，4H)，4.80(br.s.，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C26H37F3N4O3：m/z511.2(M+H)。
实例97
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49-1.88(m，5H)，2.15-2.42(m，5H)，2.56-2.85(m，5H)，2.93-3.58(m，9H)，3.62-4.12(m，5H)，4.78(br.s.，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C24H33F3N4O3：m/z483.3(M+H)。
实例98
((3aR，5R，6aR)-2-乙基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98-1.21(m，3H)，1.48-1.97(m，5H)，2.12-2.53(m，4H)，2.58-2.92(m，4H)，3.04-4.21(m，15H)，4.79(br.s.，2H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H35F3N4O3：m/z497.2(M+H)。
实例99
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(氧杂环 丁烷-3-基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)- 基)甲酮
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.89(m，5H)，1.91-2.32(m，2H)，2.32-2.46(m，1H)，2.48-2.67(m，2H)，2.67-3.21(m，4H)，3.21-4.12(m，13H)，4.50-5.00(m，6H)，7.71(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C26H35F3N4O4：m/z525.3(M+H)。
实例100
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(氧杂环 丁烷-3-基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.93(m，6H)，2.11-2.26(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.78(d，J＝8.8Hz，2H)，2.92(br.s.，2H)，3.16-3.45(m，6H)，3.47-3.62(m，2H)，3.62-3.83(m，3H)，3.85-4.00(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.48-4.95(m，6H)，7.22-7.30(m，1H)，7.34-7.51(m，2H)；LC/MS：C27H36F3N3O4：m/z524.3(M+H)。
实例101
((3aR，5R，6aR)-2-苄基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47-2.06(m，6H)，2.21(d，J＝5.8Hz，1H)，2.39-2.68(m，3H)，2.71-2.90(m，2H)，2.93-3.18(m，2H)，3.23-3.73(m，10H)，3.74-4.01(m，3H)，4.02-4.16(m，1H)，4.76(br.s.，2H)，7.18-7.37(m，5H)，7.66(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C30H37F3N4O3：m/z559.2(M+H)。
实例102
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-苯乙基 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5Ｈ)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.90(m，5H)，2.18(br.s.，1H)，2.30-2.96(m，10H)，2.96-3.71(m，10H)，3.76-4.22(m，4H)，4.76(br.s.，2H)，7.13-7.32(m，5H)，7.66(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)；LC/MS：C31H39F3N4O3：m/z573.3(M+H)。
实例103
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(3-苯丙 基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮。
标题化合物类似于实例96进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.90(m，8H)，2.20(br.s.，1H)，2.30-2.49(m，3H)，2.49-2.69(m，4H)，2.78(d，Ｊ＝3.5Hz，2H)，3.00-3.16(m，2H)，3.20-3.41(m，6H)，3.50-3.71(m，2H)，3.79-4.13(m，4H)，4.78(br.s.，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.68(s，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C32H41F3N4O3：m/z587.2(M+H)。
实例104
((3aR，5R，6aR)-2-((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((3S * ，4S * )-3- 甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备，至少四种非对映体的混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36-2.07(m，8H)，2.14-2.38(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.67-3.20(m，6H)，3.23-3.69(m，14H)，3.82-4.16(m，6H)，4.68-4.96(m，2H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C29H41F3N4O5：m/z583.3(M+H)。
实例105
((3aR，5R，6aR)-2-((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(((3S * ，4S * )-3- 甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(7-(三氟甲基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
标题化合物类似于实例96进行制备，至少四种非对映体的混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-2.05(m，8H)，2.20(dd，J＝11.2，4.9Hz，2H)，2.45-2.59(m，1H)，2.65-3.05(m，6H)，3.20-4.16(m，20H)，4.73(br.s.，2H)，7.20-7.30(m，1H)，7.33-7.50(m，2H)；LC/MS：C30H42F3N3O5：m/z582.2(M+H)。
实例106
2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3- (三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-N，N- 二甲基乙酰胺
步骤A.2-((3aR，5R，6aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8- 四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸。在0℃下，向溶于DCM(8ml)的中间体1(0.22g，0.484mmol)、乙醛酸一水合物(0.136g，1.452mmol)和分子筛(0.8g)的溶液中添加NaBH(OAc)3(0.216g，0.968mol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌过夜。反应通过添加NaHCO3饱和水溶液猝灭，分离，用DCM萃取且在Na2SO4上干燥。通过蒸发获得粗产物。LC/MS：C24H31F3N4O5：m/z513.3(M+H)。
步骤B.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-3a-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并-[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。将溶于DMF(3mL)的来自步骤A的产物(37mg，0.072mmol)、二甲胺(0.0433mL，0.0866mmol，在THF中的2M)、EDAC(18mg，0.0938mmol)、HOBt(19.51mg，0.144mmol)和DIPEA(0.0252mL，0.144mmol)的溶液在室温下搅拌经过周末。反应通过添加盐水猝灭，用EtOAc萃取，在Na2SO4上干燥且通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化，以获得作为淡黄色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29-1.43(m，9H)，1.75-2.09(m，4H)，2.20-2.35(m，1H)，2.55-2.71(m，3H)，2.86-3.00(m，4H)，3.05-3.22(m，6H)，3.60-3.93(m，2H)，4.25(d，J＝5.6Hz，1H)，4.59-4.92(m，3H)，7.70(s，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C26H36F3N5O4：m/z540.3(M+H)。
步骤C.2-((3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶- 6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C21H28F3N5O2：m/z440.2(M+H)。
步骤D.2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)- N，N-二甲基乙酰胺。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为无色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.87(m，5H)，2.23(br.s.，1H)，2.52-2.86(m，5H)，2.94(s，3H)，3.04(s，3H)，3.06-3.44(m，11H)，3.48-3.59(m，1H)，3.68(d，Ｊ＝4.8Hz，1H)，3.73-3.97(m，3H)，4.00-4.09(m，1H)，4.77(br.s.，2H)，7.69(s，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C27H38F3N5O4：m/z554.5(M+H)。
实例107
甲基2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基) 乙酸酯
步骤A.甲基2-((3aR，5R，6aR)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸酯。溶于甲醇(4mL)的来自实例106中的步骤A的产物(52mg，0.101mmol)的溶液用(三甲基硅烷基)重氮甲烷(在己烷中的2M，0.304mL，0.609mmol)进行处理，并且将所得的混合物在室温下搅拌过夜。在溶剂去除后，通过CombiFlash(洗脱液：EtOAc)纯化残渣，以获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31-1.46(m，9H)，1.64-2.05(m，3H)，2.29(br.s.，1H)，2.62(dd，Ｊ＝8.6，3.0Hz，1H)，2.67-2.84(m，2H)，3.01-3.19(m，3H)，3.20-3.37(m，2H)，3.58-3.95(m，6H)，4.24(br.s.，1H)，4.53-4.94(m，3H)，7.70(s，1H)，8.71(s，1H)；LC/MS：C25H33F3N4O5：m/z527.2(M+H)。
步骤B.甲基2-((3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H25F3N4O3：m/z427.2(M+H)。
步骤C.甲基2-((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1Ｈ)-基)乙酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为无色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85-2.08(m，3H)，2.19-2.45(m，2H)，2.49-2.82(m，4H)，3.06-3.49(m，12H)，3.56-3.75(m，5H)，3.80-4.06(m，4H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，4.70-5.00(m，2H)，7.73(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C26H35F3N4O5：m/z541.5(M+H)。
实例108
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * 4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-苯基八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-苯基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6- 萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。将在甲苯(6mL)中的中间体１(133mg，0.293mmol)、2，6-卢剔啶(28.91mg，0.27mmol)、肉豆蔻酸(11.6mg，0.051mmol)、苯基硼酸(52mg，0.42/mmol)和乙酸铜(52mg，0.287mmol)的混合物在室温下搅拌２天，并且用甲苯(25mL)稀释，过滤。将滤液用ＮaHCO３饱和溶液、盐水洗涤，且在Ｎa2SO4上干燥。过滤以及蒸发至干燥获得作为澄清油的粗产物。ＬＣ/ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３：m/z531(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-苯基八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟 甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C23H25F3N4O：m/z431(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2- 苯基八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲 酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为无色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.80(br.s.，1H)，1.89-2.32(m，4H)，2.76(br.s.，1H)，3.08-3.59(m，16H)，3.76-4.08(m，5H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，6.66-6.81(m，3H)，7.19(t，J＝7.9Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.72(s，1H)；LC/MS：C29H35F3N4O3：m/z545(M+H)。
实例109
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-苯基八 氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
将在密封管中的在TEA(0.0385mL，0.277mmol)和EtOH(2mL)中的实例1(32mg，0.0554mmol)、2-溴嘧啶(13.9mg，0.0831mmol)的混合物在90℃下加热过夜。在通过蒸发去除溶剂后，通过CombiFlash(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的5％7NNH3)纯化残渣，以获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55-2.01(m，5H)，2.39(br.s.，1H)，2.73(m，2H)，3.05-3.67(m，11H)，3.77-4.12(m，7H)，4.63-5.00(m，2H)，6.53(t，J＝4.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.31(d，J＝4.5Hz，2H)，8.72(br.s.，1H)；LC/MS：C27H33F3N6O3：m/z547.2(M+H)。
实例110
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(噻唑-2- 基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮
将在密封管中的在乙醇(1mL)中的实例1(HCl盐，32mg，0.0554mmol)、2-溴噻唑(13.62mg，0.0831mmol)、TEA(0.0385mL，0.277mmol)和氟化钾(1.61mg，0.0277mmol)的混合物在90℃下加热6天。在水性处理后，通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的5％甲醇)纯化残渣，以获得产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.93(m，5H)，2.12-2.47(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.03-4.19(m，17H)，4.64-5.01(m，2H)，6.55(d，Ｊ＝3.5Hz，1H)，7.20(d，Ｊ＝3.5Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.71(d，Ｊ＝5.1Hz，1H)；LC/MS：C26H32F3N5O3S：m/z552.2(M+H)。
实例111
((3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(3-甲基- 1，2，4- 二唑-5-基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶- 6(5H)-基)甲酮。
将在1，4-二烷(3mL)中的3-甲基-1，2，4-二唑-5(4H)-酮(21.36mg，0.213mmol)、DIPEA(0.184mL，1.067mmol)和PyBrOP(99.5mg，0.213mmol)的混合物在50℃下搅拌1小时，随后添加实例1(HCl盐，50mg，0.107mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌过夜。在水性处理后，通过CombiFlash(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的6％7NNH3)纯化残渣，以获得产物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.55-1.96(m，8H)，2.12-2.27(5，3H)，2.30-2.45(m，1H)，2.74(d，J＝1.0Hz，1H)，3.11-3.56(m，10H)，3.77-3.97(m，5H)，4.01-4.13(m，1H)，4.65-5.02(m，2H)，7.70(s，1H)，8.73(s，1H)；LC/MS：C26H33F3N6O4：m/z551(M+H)。
实例112
((3aR，5R，6aR)-2-(4，5-二氢噻唑-2-基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡 喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶- 6(5H)-基)甲酮
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。向溶于DCM(5mL)的中间体1(0.114mg，0.251mmol)和TEA(253mg，2.503mmol)的溶液中添加2-异硫氰酸溴代乙酯(50mg，0.301mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过添加盐水猝灭，用DCM萃取，在Na25O4上干燥。过滤以及蒸发至干燥获得作为棕褐色固体的产物。LC/MS：C25H32F3N5O3S：m/z540(M+H)。
步骤B.((3aR，5R，6aR)-5-氨基-2-(4，5-二氢噻唑-2-基)八氢环戊并-[c]吡咯- 3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5H)-基)甲酮二三氟乙酸酯。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C20H24F3N5OS：m/z440(M+H)。
步骤C.((3aR，5R，6aR)-2-(4，5-二氢噻唑-2-基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢- 2Ｈ-吡喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘 啶-6(5H)-基)甲酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为黄色凝胶。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.80-2.02(m，2H)，2.09-2.36(m，3H)，2.94-3.17(m，1H)，3.21-3.75(m，13H)，3.80-4.32(m，11H)，4.85-5.05(m，2H)，8.55(br.s.，1H)，9.03(br.s.，1H)；LC/MS：C26H34F3N5O3S：m/z554(M+H)。
实例113
((3aR，5R，6aR)-2-(4，5-二氢 唑-2-基)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡 喃-4-基)氨基)八氢环戊并[c]吡咯-3a-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-萘啶- 6(5H)-基)甲酮
标题化合物类似于实例112进行制备，同时使用2-溴异氰酸乙酯代替步骤A中的2-异硫氰酸溴乙酯；产物作为白色盐分离。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.82-2.01(m，2H)，2.06-2.38(m，3H)，2.79-3.16(m，1H)，3.23-4.30(m，23H)，4.78-5.12(m，2H)，8.77(br.s.，1H)，9.10-9.24(m，1H)；LC/MS：C26H34F3N5O4：m/z538(M+H)。
实例114
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-甲醛。
将在密封管中的在甲酸乙酯(1mL)中的实例1(70.28mg，0.15mmol)的混合物在70℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物浓缩且通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化，获得作为淡黄色凝胶的严物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.97(m，5H)，2.28(br.s.，1H)，2.72(br.s.，1H)，2.92-3.51(m，11H)，3.59-4.16(m，8H)，4.61-5.02(m，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.08-8.24(m，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C24H31F3N4O4：m/z497.2(M+H)。
实例115
(3aR，5R，6aR，E)-N′-氰基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-甲 脒。
将在密封管中的在溶于i-PrOH(1.2mL)的5％水中的实例1(HCl盐，50mg，0.0865mmol)、二氰胺钠(10.32mg，0.116mmol)的混合物用Ar冲洗，并且在120℃下加热5小时。在冷却至室温后，将混合物用DCM稀释，过滤且蒸发。通过CombiFlash(洗脱液：在溶于DCM的甲醇中的10％7NNH3)纯化残渣，以获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.92(m，5H)，2.37(br.s.，1H)，2.71(br.s.，1H)，3.07-4.23(m，19H)，4.66-4.96(m，2H)，5.80(m，2H)，7.73(s，1H)，8.71(br.s.，1H)；LC/MS：C25H32F3N7O3：m/z536.2(M+H)。
实例116
(3aR，5R，6aR，E)-N′-羟基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲 脒
步骤A.叔丁基((3aR，5R，6aR)-2-((E)-N′-羟基甲脒基)-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)八氢环戊并-[c]吡咯-5-基)氨基甲酸酯。将在Ar下在密封管中的乙醇(1.2mL)中的实例2步骤A的产物(0.12g，0.25mmol)、羟胺盐酸盐(43.48mg，0.626mmol)和TEA(0.087mL，0.626mmol)的混合物在80℃下加热过夜。在溶剂去除后，将残渣分配在EtOAc和盐水之间，分离，在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化获得作为白色固体的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30-1.45(m，9H)，1.70-1.99(m，3H)，2.38(br.s.，1H)，3.09(d，J＝9.3Hz，3H)，3.28-3.54(m，3H)，3.65-3.89(m，3H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.44-4.93(m，5H)，7.72(br.s.，1H)，8.69(s，1H)；LC/MS：C23H31F3N6O4：m/z513(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR，E)-5-氨基-N′-羟基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢- 1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲脒。标题化合物类似于实例13中的步骤B制备为TFA盐。LC/MS：C18H23F3N6O2：m/z413.0(M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR，E)-N′-羟基-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-甲脒。标题化合物类似于实例13中的步骤C制备为无色凝胶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.91(m，6H)，2.28(br.s.，1H)，2.73(br.s.，1H)，2.95-3.58(m，14H)，3.67-3.98(m，4H)，4.00-4.14(m，1H)，4.39(br.s.，2H)，4.63-4.95(m，2H)，7.69(s，1H)，8.70(s，1H)；LC/MS：C24H33F3N6O4：m/z527.2(M+H)。
实例117
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲腈
向在乙腈(1mL)中的实例1(0.05g，0.107mmol)和碳酸钾(17.7mg，0.128mmol)的混合物中添加溴化氰(在乙腈中的5M，0.0213mL，0.107mmol)，并且在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。通过CombiFlash(洗脱液：在DCM中的8％甲醇)纯化残渣，以获得作为无色凝胶的实例117。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15-1.87(m，5H)，2.22-2.38(m，2H)，2.73(br.s.，1H)，3.06-4.22(m，18H)，4.73(br.s.，2H)，7.70(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C24H30F3N5O3：m/z494.2(M+H)。
中间体9
(3aR，5R，6aS)-叔丁基5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧代-6a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
步骤A.(3aR，5R，6aR)-2-叔丁基3a-甲基5-((叔丁氧羰基)氨基)-六氢环戊 并[c]吡咯-2，3a(1H)-二羧酸酯。将溶于DCM(30mL)的来自中间体1中的步骤D的产物(1.314g，4.62mmol)、TEA(3mL，21.583mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.559g，6.93mmol)溶液在室温下搅拌过夜。通过添加0.5N水性盐酸猝灭反应。将有机相用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc至40％)纯化获得作为无色凝胶的产物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36-1.55(m，18H)，1.83-1.98(m，2H)，2.07-2.21(m，2H)，2.96(br.s.，1H)，3.23(br.s.，2H)，3.49-3.67(m，1H)，3.74(s，3H)，3.81-3.95(m，1H)，4.23(d，J＝6.1Hz，1H)，4.85(br.s.，1H)；LC/MS：C19H32N2O6：m/z791(2M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-2-叔丁基3a-甲基5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代六 氢环戊并[c]吡咯-2，3a(1H)-二羧酸酯和(3aR，5R，6aR)-2-叔丁基3a-甲基5-((叔 丁氧羰基)氨基)-1-氧代六氢环戊并[c]吡咯-2，3a(1H)-二羧酸酯。向溶于ACN(0.5mL)的来自步骤A的产物(0.17g，0.442mmol)的溶液中添加RuCl3(1.834mg，0.00884mmol)，随后为溶于水(1.2mL)的溴酸钠(0.1g，0.663mmol)的溶液。将所得的双相混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释，并且将有机相用Na2S2SO3、盐水洗涤，且在Na2SO4上干燥。通过CombiFlash(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc至30％)纯化获得作为无色凝胶的两种异构体的混合物。LC/MS：C19H30N2O7：m/z819.2(2M+H)。
步骤C.(3aR，5R，6aR)-2-(叔丁氧羰基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代八氢 环戊并[c]吡咯-3a-羧酸和(3aR，5R，6aR)-2-(叔丁氧羰基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)- 1-氧代八氢环戊并[c]吡咯-3a-羧酸。将溶于THF(0.6mL)和甲醇(0.6mL)的来自步骤B的产物(0.46g，1.154mmol)的溶液添加6NKOH溶液(0.577mL，3.463mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。在浓缩后，将残渣通过冷却的1N盐酸酸化，用EtOAc萃取，且在Na2SO4上干燥。过滤以及蒸发至干燥获得作为混合物的粗产物。LC/MS：C18H28N2O7：m/z569.3(2M+H-2Boc)。
步骤D.(3aR，5R，6aS)-叔丁基5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧代-6a-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并-[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯和 (3aR，5R，6aR)-叔丁基5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧代-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8- 四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯。向溶于DMF(5mL)的来自步骤C的产物(0.37g，0.962mmol)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶二盐酸盐(0.318g，1.155mmol)的溶液中添加DIPEA(1.327mL，7.7mmol)、EDAC(0.24g，1.251mol)和HOBt(0.26g，1.925mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加盐水猝灭，用EtOAc萃取，且在Na2SO4上干燥。蒸发以及通过柱色谱法(洗脱液：在己烷中的40％EtOAc至60％)纯化获得作为无色凝胶的中间体9(极性较少的级分)和中间体10(极性级分)。针对9的光谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(br.s.，9H)，1.46-1.58(m，9H)，1.84(dt，J＝13.1，9.0Hz，1H)，2.00-2.19(m，1H)，2.49(dd，J＝12.1，6.3Hz，2H)，3.17(br.s.，2H)，3.76-4.20(m，6H)，4.52-5.02(m，3H)，7.72(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C27H35F3N4O6：m/z469.2(M-Boc)。
中间体10
(3aR，5R，6aR)-叔丁基5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-氧代-3a-(3-(三氟甲基)- 5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯
标题化合物如中间体9的程序中所述进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30-1.45(m，18H)，1.84(s，1H)，2.21-2.37(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，3.03-3.45(m，3H)，3.56-3.98(m，1H)，4.02-4.34(m，3H)，4.52-4.64(m，1H)，4.80-4.95(m，2H)，5.10(br.s.，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)；LC/MS：C27H35F3N4O6：m/z469.2(M-Boc)。
实例118
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-1(2H)-酮
步骤A.(3aR，5R，6aR)-5-氨基-3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6- 羰基)六氢环戊并[c]吡咯-1(2H)-酮。标题化合物类似于实例13中的步骤B由中间体10制备为TFA盐。LC/MS：C17H19F3N4O2：m/z369.2(M+H)。
步骤B.(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)- 3a-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-羰基)六氢环戊并[c]吡咯-1(2H)- 酮。标题化合物类似于实例13中的步骤C进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(s，2H)，1.63(br.s.，5H)，2.23(t，J＝5.3Hz，1H)，2.82(br.s.，1H)，3.04-3.74(m，13H)，3.89-4.31(m，5H)，7.59(s，1H)，8.68(br.s.，1H)；LC/MS：C23H29F3N4O4：m/z483.3(M+H)。
实例119
(3aR，5R，6aR)-5-(((3S * ，4S * )-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6a-(3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氧-1，6-萘啶-6-羰基)六氧环戊并-[c]吡咯-1(2H)-酮。
标题化合物类似于实例118由中间体9进行制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-1.77(m，4H)，1.91-2.05(m，1H)，2.32-2.47(m，2H)，2.69-2.84(m，1H)，3.08-3.45(m，9H)，3.53(d，J＝9.1Hz，1H)，3.67-4.18(m，6H)，4.80(br.s.，2H)，6.54(d，J＝13.6Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.73(br.s.，1H)；LC/MS：C23H29F3N4O4：m/z483.3(M+H)。
实例120：体外生物学数据
使本发明化合物经受多种代表性的生物学测试。
这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。
在THP-1细胞人单核细胞细胞系THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定法得自美国典型培养物中心(AmericanTypeCultureCollection(Manassas，Va.，USA))。THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：洛斯维帕克纪念研究所培养基(RoswellParkMemorialInstituteMedium)-细胞培养生长培养基)中在潮湿5％CO2大气中在37℃下生长。将细胞密度维持在0.5×106个细胞/mL之间。
在各种浓度的未标记的MCP-1(明尼苏达州明尼阿波利斯的安迪生物公司(R&DSystems，Minneapolis，Minn.))或测试化合物的存在下，使THP-1细胞与0.5nM125I标记的MCP-1(马萨诸塞州波士顿的珀金埃尔默生命科学有限公司(Perkin-ElmerLifeSciences，Inc.Boston，Mass.))一起在30℃下在96孔板中温育2小时。然后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μL的Microscint20添加至每孔中。板在TopCountNXT，MicroplateScintillation&amp；LuminescenceCounter(Perkin-ElmerLifeSciences，Inc.Boston，Mass.)中进行计数。从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与媒介物处理值进行比较。将1μM冷MCP-1用于非特异性结合。
针对本发明的测试化合物获得用于抑制MCP-1与CCR2结合的IC50值。
实例121：动物。
使用注射到C57BL/6小鼠内的靶向129Sv/Evbrd胚胎干细胞克隆生成小鼠CCR2敲除/人CCR2敲入小鼠。hCCR2转录物的表达通过在来自纯合的hCCR2敲入小鼠的脾和血液全RNA上进行的定量逆转录聚合酶链反应进行确认。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在无特异性病原体、温控的设施中饲养，所述设施维持12小时光照/12小时黑暗的周期。小鼠自由接近水和食物。实验程序依据针对动物护理的机构标准来执行，并由机构动物护理和使用委员会批准。
实例122：鼠体内细胞迁移测定。
动物以3、10和30mg/kgbid口服给予媒介物或CCR2拮抗剂。动物经历麻醉和剖腹手术。将远侧小肠襻(loop)(5cm长)轻轻从腹腔取出至无菌消毒纱布上。将合成的人MCP-1(1mg/100mL无菌PBS)或单独的PBS逐滴施用至取出的肠襻的绒毛膜上。将缝合线结置于肠系膜中以标记经处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并去除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色，以检测含有绿过氧化物酶的免疫细胞。在以10mg/kg，一日两次经口施用时，如果与媒介物处理动物的相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。
实例123：小鼠中巯基乙酸盐诱导的腹膜炎。
以3、10、30和100mg/kg一日两次给动物按剂量口服媒介物或CCR2拮抗剂。在一小时后，给动物腹腔内注射无菌巯基乙酸盐(25mL/kg，腹膜内，Sigma)以诱导腹膜炎。每天用媒介物或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在72小时时间点后，用10mL的无菌盐水溶液灌洗腹腔。使用显微镜进行腹腔灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(HemaTek2000)后利用细胞离心涂片器(cytospin)分析进行细胞区别。通过比较CCR2拮抗剂处理的小鼠与媒介物处理的小鼠的白细胞数变化，来计算对巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的抑制百分比。
实例124：MCP-1-诱导的单核细胞向小鼠气道的募集
以3、10和30mg/kg一日两次经口服用媒介物或CCR2拮抗剂经口处理动物。一小时后，将动物鼻内给予在无菌盐水溶液中的4mgMCP-1。每天用媒介物或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在48小时后，通过腹膜内注射麻醉溶液(Sleepaway-戊巴比妥钠)对小鼠实施安乐死。使用1.4ml含有3mMEDTA的冰冷PBS执行整个支气管肺泡灌洗(BAL)。使用显微镜执行BAL灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(HemaTek2000)后利用细胞离心涂片器分析执行细胞分化。通过比较化合物处理的小鼠和媒介物处理的小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
实例125：小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抗性。
通过约60％卡里路来源于脂肪的高脂饮食(D-12492；ResearchDietsInc.)，在7周龄的动物中诱导肥胖症，共10-24周。在7周龄之前，给动物喂养标准颗粒食物，其中5％的卡路里以脂肪提供。将肥胖动物通过体重和脂肪量来随机化。以3、10和30mg/kg一日两次经口服用媒介物或CCR2拮抗剂经口处理肥胖动物。监测体重和食物摄入以及空腹血糖水平。通过NMR分析器(BurkerMiniSpec)来确定体重。在禁食3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖仪在注射之前和在注射之后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后执行葡萄糖耐受性测试。在按剂量口服溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完备的实验室动物监测***监测能量消耗分析。在用媒介物或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO2窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和媒介物处理小鼠的体重变化，来计算体重减轻的百分比。
实例126：过敏性哮喘的小鼠模型。
在第0天和第5天时，通过腹膜内注射在100mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中吸收至1mg的10mg鸡卵清蛋白(OVA)而使动物敏化。对照动物接受PBS腹膜内注射。在第12、16和20天时，利用超声喷雾器通过吸入0.5％OVA气溶胶10分钟来攻击OVA免疫动物。对照动物以类似方式用PBS来攻击。OVA敏化动物从第9-20天每天两次且在第21天每天一次(处死前2小时)，以3、10、30mg/kg经口接受媒介物(0.5％甲基纤维素(Methocel))或CCR2拮抗剂。每天一次经口服***(5mg/kg)和孟鲁斯特(1mg/kg)。在第21天，在最后一次按剂量给服CCR2化合物后2小时，利用Buxco全身体积描记术测量对烟雾化乙酰甲胆碱的支气管反应性。在第21天，处死动物。收集支气管肺泡罐洗液(1mL)，并对总细胞进行计数。在Giemsa染色(HemaTek2000)后使用细胞离心涂片器分析来测定嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞的数量。通过将化合物处理的小鼠与媒介物处理的小鼠相比来计算对总BAL白细胞计数(和嗜酸性粒细胞计数)的抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
实例127：口服制剂-假想例实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例1至119中任一者制备的化合物与足够细分的乳糖一起配制，提供580至590mg的总量来填充O型硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。

Claims (14)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐
I
其中
R1为C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、环己基、或四氢吡喃基，其中所述环己基或四氢吡喃基可任选地由选自下述的一种取代基取代：OC(1-4)烷基、OH、CH2CH3、-CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或OCF3；
R2为H、C(S)NHCH2CH(CH3)2、或C(S)NHCH3；
R3为、、-SO2-Rc、、、、H、-CN、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基NA1A2、C(1-3)烷基C(O)NA1A2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh-Raa、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1,2,4二唑-5-基；其中所述4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、和呋喃基可任选由独立地由选自Raa的至多两个取代基取代，
n为0、1、2、或3；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH=CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OC(1-4)烷基、-OCH2CH2CN、-OPh-Raa、、、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、、、、、、、、苯基-Raa、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、OCF3、-CO2H、Cl、Br、F、或-CN；
Rb为NA1A2；
Rc为NA1A2、CH2Ph、CH2CH2Ph、或C(1-4)烷基；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph-Raa、C(O)CH3、CH2Ph-Raa、或C(1-4)烷基OC(1-4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：、、、、、、、和；
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3、和F的至多两个基团取代；
R5为H；或
R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：、、和；
R6为CF3、或OCF3；
Z1为CH2或C=O；
Z2为CH2或Z2可为C=O，前提条件是Z1和Z2不同时为C=O。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C(1-4)烷基OCH3、环己基、1-甲氧基环己-2-基、四氢吡喃-4-基、或3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基；
R3为、、-SO2-Rc、、、、H、-CN、C(1-4)烷基、C(1-4)烷基NA1A2、C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1,2,4二唑-5-基；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH=CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OC(1-4)烷基、-OCH2CH2CN、-OPh、、、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、、、、、、、、苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、-CO2H、Cl、Br、F、或-CN；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或C(1-4)烷基；
R4为CH2Ph，其中所述Ph任选地由选自CF3、OCF3、和F的至多两个基团取代；
R5为H；或
R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：、和。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C(1-4)烷基OCH3、3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R3为、、-SO2-Rc、、、、H、-CN、C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3-甲基1,2,4二唑-5-基；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基、-CH2NHBoc、-OCH2CH=CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OPh、、、-OC(1-4)烷基-Ph-Raa、、、、、、、、、、苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
Raa为H、OC(1-4)烷基、或-CN；
Rb为、NH2、NHCH3、NHCH2Ph、或NHCH2CH(CH3)2；
Rc为NH2、NHCH2Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、或CH3；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph、或C(O)CH3、CH2Ph、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：、、、和。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为CH2CH2OCH3、3-C(1-4)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R3为、、-SO2-Rc、、、、H、-CN、C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基C(O)N(C(1-2)烷基)2、环丙基、环丁烷基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-C(1-4)烷基CO2C(1-4)烷基、4,5二氢噻唑-2-基、4,5二氢唑-2-基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、或3-甲基1,2,4二唑-5-基；
Ra为H、NA1A2、NHCH2CH2NA1A2、C(1-4)烷基NA1A2、OC(1-4)烷基NA1A2、C(1-6)烷基、OC(1-6)烷基、-CN、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2NHBoc、-OCH2Ph、-CH2OC(O)C(1-4)烷基、-CH2OC(1-4)烷基，-OCH2Ph-CN、-OCH2Ph-OCH3、-OCH2CH=CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OPh、、、、、、、、、、、、、、、、苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、或噻唑-2-基；
A1为H、C(1-6)烷基、Ph、或C(O)CH3、CH2Ph、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基；
A2为H、C(1-6)烷基；或
A1和A2可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：、、、和。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为CH2CH2OCH3、3-C(1-2)烷氧基四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-4-基；
R3为、、-SO2-Rc、、、、H、-CN、C(1-3)烷基、-CH2C(O)N(CH3)2、环丙基、氧杂环丁烷-3-基、-(CH2)nPh、-CH2CO2CH3、4,5二氢噻唑-2-基、4,5二氢唑-2-基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、或3-甲基1,2,4二唑-5-基；
Ra为H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH(CH3)2、NHCH(CH3)2、NHCH2C(CH3)3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2-吗啉基、NHPh、NHCH2Ph、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2N(CH3)2、-CN、-CH3、-CH2CH2Ph、-CH2OPh、-CH2OC(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(CH3)3、-CH2NHC(O)CH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHBoc、-OCH3、-OCH2C(CH3)3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCH2Ph、-OCH2Ph-CN、-OCH2Ph-OCH3、-OCH2CH=CH2、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CN、-OCH2CH2N(C(1-2)烷基)2、-OCH2CH2NHC(O)CH3、-OPh、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、苯基、唑-2-基、唑-4-基、异唑-5-基、噻唑-2-基、、或；
R4为1,3-双(三氟甲基)苯甲-5-基、1-氟-3-(三氟甲基)苯甲-5-基、或1-(三氟甲基)苯甲-5-基；
R5为H；或
R4和R5连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：、和。
6.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
9.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
10.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、病症或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
11.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联，或者是伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关联的综合征、病症或疾病的炎性病症，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
12.一种预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病选自：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼部病症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克隆氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抗性、代谢综合征、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、和膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、***癌或胃癌、以及慢性神经炎性病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经压碾损伤和外伤性脑损伤，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
13.一种预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病选自：I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖症、肥胖症相关联的胰岛素抗性、代谢综合征、哮喘、和过敏性哮喘，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
14.一种治疗选自II型糖尿病、肥胖症和哮喘的病症的方法，所述方法包括给有此需要的受治疗者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
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