WO2003053926A1 - Nouveau derive de phenylalanine - Google Patents

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WO2003053926A1
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lower alkyl
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Tatsuya Okuzumi
Kazuyuki Sagi
Toshihiko Yoshimura
Yuji Tanaka
Eiji Nakanishi
Miho Ono
Masahiro Murata
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Ajinomoto Co.,Inc.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • LPAM-1 ligand MAdCAM-1 is constantly expressed on the high endothelial venule (HEV) in the intestinal mucosa, mesenteric lymph node, Peyer's patch, and spleen. It is expressed and involved in homing of mucosal lymphocytes as described above. It is also known that the LPAM-1 / MAdCAM-1 adhesion mechanism is involved in several pathological processes in addition to its physiological role in lymphocyte homing. Briskin et al. Report enhanced MAdCAM-1 expression in intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Briskin et al. Am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997.).
  • HEV high endothelial venule
  • Another object of the present invention is to provide an orally administrable compound having ⁇ 4 integrin inhibitory activity.
  • A is a general formula (2), (2-1), (2-2) (2-3), (2-4) Is substituted with an aryl group, a heteroaryl group, a cyclic alkyl group which may have a hetero atom in the ring, a lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group which may have a hetero atom in the ring, or an aryl group Lower alkyl group, lower alkyl group substituted with heteroaryl group, alkyl group optionally having substituent (s), hydroxy lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, alkenyl group optionally having substituent (s), hydroxy lower Alkenyl group, halogeno lower alkenyl group, optionally substituted alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring, substituted with aryl group A lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a hetero atom
  • diastereomers and diastereomeric mixtures thereof are also included.
  • phenylalanine derivatives represented by the general formulas (1) and (22) of the present invention contain a mobile hydrogen atom, various tautomers can be considered, but they are shown in the present invention. The compounds also include this tautomer.
  • A is preferably the above general formula (2), wherein Arm is preferably an aromatic ring containing 0 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and a benzene ring, A pyridine ring or a thiophene ring is more preferred, and a benzene ring is more preferred.
  • B is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • B when B is a hydroxyl group, it can be an ester to increase the blood concentration of the compound, so that B is preferably a hydroxyl group.
  • examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyl group.
  • R 7 represents a halogen atom or a methyl group
  • R 8 represents a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a hydrogen atom
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, Hydroxyl group, lower alkyl group, cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring, lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group
  • It represents any one of a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group, a tri-lower alkylammonium group, a lower alkylsulfonylamino group, and a tetrazomonolyl group.
  • R2 represents a lower alkyl group
  • Phenylalanine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are also preferred.
  • A represents the general formula (2),
  • R2 represents a hydrogen atom
  • a r m is a benzene ring
  • a r m is a penzen ring
  • R1 represents either a methyl group or an ethyl group
  • B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • B represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • R1 ′ represents the structure of R1 or a substituent that can be converted to R1 at any stage of the subsequent synthesis step
  • X represents a leaving group such as a noble metal atom.
  • the amide (8) can be obtained by oxidizing the thiothion (7) in a solvent such as t-butyl alcohol with potassium t-butoxide or the like.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable one.
  • acidic groups such as ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine , Morpholine, piperidine, dicyclohexylamine and the like, and salts with organic amino acids such as arginine and lysine.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid And salts with an organic carboxylic acid such as succinic acid and the like, and salts with an organic sulfonic acid such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid And salts with an organic carboxylic acid such as succinic acid and the like, and salts with an organic sulfonic acid such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route.
  • Step 1 To the compound (445 mg) obtained in Step 1, PdCl 2 (dppf) (105 mg), a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (3.2 lml), Example 1 The compound obtained in Step 1 (52 Omg), DMF ( 1 lml) and stirred at 90 ° C for 30 minutes. reaction The solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl hexane monoacetate) to obtain the title compound (387 mg).
  • Example 7 Synthesis of a compound represented by the following general formula (13) having a substituent shown in Example 7 of Table 2
  • Example 13 Synthesis of a compound represented by the following general formula (14) having a substituent shown in Example 13 of Table 3
  • Step 1 To the resin obtained in Step 1 (40 Omg) were added DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene) (300ul), 2-mercaptoethanol (600ul) and NMP (3ml). After stirring for 15 minutes, the reaction solution was removed, and the resin was washed three times each with NMP, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene
  • 2-mercaptoethanol 600ul
  • NMP 3ml
  • R1, R2, R3, R4, R5, and R6 in Table 1 are substituents in the formula (12).
  • Rl in Table 10 is a substituent in the formula (29).

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Description

新規フエ二ルァラ二ン誘導体
発明の背景
本発明は新規なフエ二ルァラニン誘導体及び医薬品としてのフエ二ルァラニン 誘導体の使用に関するものである。 また、 4インテグリン依存性の接着過程が 病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。 また、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化 症、 シヱ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患 、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶などの時に、 ひ 4インテ グリンの関与が示されており、 本発明の化合物はそのひ 4ィンテグリンに対する 阻害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物 に関する。
炎症反応において、 組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、 微生物 の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識さ れている。 また、 この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、 障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されて いる。 白血球の血管内から組織中への浸潤は、 白血球上に発現される一群のへテ ロニ量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされ ている。 ィンテグリン分子はその使用する ?鎖により少なくも 8つのサブフアミ リー （ 5 1〜？ 8サブファミリー） に分類されるが、 その代表的なものとしては 、 主にコラーゲン、 フイブロネクチン等の細胞外マトリヅクスへの細胞成分の接 着に作用する^ 1、 ? 3サブファミリー、 免疫系の細胞"!田胞間接着に作用する ^ 2サブフアミリー、 そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与する/? 7サ
1 ブフアミリ一が知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol.72 :325-380, 1999) 。 前述のひ 4インテグリンとしては、 この内/? 1サブファミリ一に属しひ 4 1 鎖よりなる VLA- 4(very late antigen- 4)分子及び/? 7サブファミリ一に属しひ 4 β 7鎖よりなる LPAM-1( lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule- 1)分 子の 2種類が知られている。 血中に循環している白血球の多くは通常、 血管内皮 細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。 しかしながら、 T細 胞、 B細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通 過しリンパ組織へ移動後、 リンパ管を経て再び血流中に戻る、 いわゆるリンパ球 ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。 LPAM- 1分子は、 ノ イエ ル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホ一ミングに関与することが知られている (Butcher et al.Adv. Immunol.72:209-253, 1999)0 一方、 炎症時には、 炎症組織 より放出されるサイト力イン、 ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、 白 血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原 （接着分子） の発現 が惹起され、 これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、 炎症組織 へ到達する。
これら、 白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原 としては、.主に好中球の接着に関与する接着分子 E-セレクチン、 主にリンパ球の 接着に関与する ICAM- 1、 VCAM-1, 主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ 球の接着に関与する MAdCAM-1などが知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol .72:325-380, 1999)。 これら接着分子の内、 VCAM-1は、 VLA-4及び LPAM- 1の両者共 通のリガンドとして、 また MAdCAM-1は、 LPAM- 1のリガンドとして作用することが 報告されている。 VLA- 4，LPAM-1共通のリガンドとして、 細胞外マトリックスの一 種であるフイブロネクチンも同様に知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol .72:325-380, 1999)。 VLA-4の属する/? 1インテグリンサブフアミリ一は、 リガン
'、 コラーゲン、 ラミニン等の細胞外マトリックスを用 いる少なくも 6つのインテグリン (VLA- l〜VLA-6)より成る。 VLA-5， 5 3サブフ アミリー、 ? 5サプフアミリ一など細胞外マトリックスをリガンドとするインテ グリンの多くが、 フイブロネクチン、 ビトロネクチン、 テネイシンゃォステオポ ンチン中に存在するアルギニン一グリシン一ァスパラギン酸 (RGD)配列を認識す るのに対し、 VLA- 4とフイブロネクチンとの結合ではこの RGD配列は関与せず、 口 イシンーァスパラギン酸—バリン (LDV)をコァ配列とする CS1ぺプチド部分が関与 する（Pulido et al . J.Biol. Chem. 266 : 1024 10245， 1991. )。 Clementsらは、 V CAM-1及び MAdCAM-1のアミノ酸配列中に、 LDVと類似の配列を見いだした。 VCAM-1 及び MAdCAM-1分子のこの CS- 1類似配列の一部を改変した変異体が VLA- 4及び LPAM - 1と結合出来ないことが明らかにされ (Clements et al. J. Cell Sci. 107:2127 -2135, 1994, Vonderheide et al.J. Cell Biol. 125 :215-222, 1994, Renz et al . J. Cell Biol. 125 : 1395-1406, 1994, Kilger et al. Int. Immunol. 9 :219-22 6， 1997. )、 本 CS-1類似配列が VLA-4/ LPAM-1と VCAM-1/ MAdCAM-1との結合に重要 であることが判明した。
また、 CS-1類似構造を持つ同一の cyclic peptideが VLA- 4及び LPAM-1と VCAM-1, MAdCAM-1及び CS-1 ペプチドとの結合を阻害することが報告されている （Vanders lice et al . J. Immunol. 158:1710-1718, 1997) 。 以上の事実は、 適切な α 4ィ ンテグリン阻害剤 （本文中でのひ 4ィンテグリン阻害剤とは、 ひ 4 ? 1及び/も しくは《4 ? 7ィンテグリンを阻害する物質を意味する） を用いることにより a 4インテグリンと VCAM- 1 , MAdCAM-1， フイブロネクチンとの全ての相互作用を遮 断可能であることを示す。
血管内皮細胞における VCAM-1の発現が、 LPSや TNF-ひ、 IL-1等の起炎症性物質 により誘導されること、 そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤が この VLA-4/VCAM-1接着機構を用い行われることも知られている（Elices, Cell 60 :577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59: 1203- 1211， 1989, Issekutz et al. J. Eex.Med. 183:2175-2184, 1996. )0 VLA - 4は、 活性化リンパ球、 単球、 ェォジン好 性白血球、 マスト細胞、 好中球細胞表面上に発現されるので、 VLA- 4/VCAM-1の接 着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。 また、 VLA-4は 、 黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、 VLA- 4/VCAM-1の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。 種々の病理学的過程にこの VLA-4/VCAM-1の接着機構が関与することは、 種々の病 理組織における VCAM-1の発現を検討することにより明らかにされている。 即ち、 活性化された血管内皮細胞に加え、 VCAM- 1はリウマチ様滑膜 (van Dinther-Janss en， J. Immunol. 147:4207-4210, 1991, Morales- Ducret et al. J. Immunol. 14 9:1424- 1431， 1992. )、 喘息 (ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-15 25, 1998. )及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮 (Randolph et al. J. Cli n. Invest. 104: 102 1029, 1999)、 全身性エリテマトデス (Takeuchi et al. J.
Clin. Invest. 92:3008-3016, 1993· ), シェ一グレン症候群 (Edwards et al. An n. Rheum. Dis. 52:806-811,1993. )、 多発性硬化症（Steffen et al. Am. J. Pat hoi. 145 : 189-201， 1994. )、 乾せん（Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72，1993. )等の自 3免疫疾患での炎症組織、 動脈硬ィ匕斑 (O'Brien et al. J. C lin. Invest. 92:945-951, 1993. ), クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾 患での腸組織 (Koizumi et al. Gastroenterol. 103:840-847, 1992 and Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 77-85,1993. 糖尿病における脬島炎組織 (Martin e t al. J. Autoiimun.9:637-643, 1996) 、 心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Hers ko itz et al. Am. J. Pathol. 145:1082-1094, 1994 and Hill et al. Kidney I nt. 47: 1383-1391, 1995. )などで発現の増強が見られることが報告されており、 これら種々の病態においても VLA-4/VCAM-1の接着機構が関与する。
事実、 これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、 VLA- 4もしくは、 VCAM- 1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。 具体的には、 Yednockら及び Baronらは、 多発性硬化症モデルである実験的自己免 疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 ひ 4ィンテグリンに対する抗体の生体内投与が発 症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Yednock e t al. Nature 356:63-66, 1992, Baron et al. J. Exp. Med. 177:57-68, 1993. ) 。 Zeiderらは、 リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてひ 4イン テグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（ Zei dler et al. Autoimmunity 21 :245252, 1995. )0 また、 喘息モデルにおけるひ 4 ィンテグリン抗体の治療効果は、 Abrahamら及び Sagaraらにより（Abraham et al.
J.Clin. Invest. 93:776-787, 1994 and Sagara et al. Int. Arch. Allergy Imm unol. 112:287-294, 1997. )、 炎症性腸疾患モデルにおける 4インテグリン抗体 の効果は、 Podolskyら（Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92:372-380, 1993. ) により、 ィンシュリン依存型糖尿病モデルにおけるひ 4インテグリン抗体及び VC AM抗体の効果は、 Baronらにより（Baron et al. J. Clin. Invest. 93: 1700-1708 ，1994. )報告されている。 また、 動脈硬ィ匕での血管形成術後の再狭窄を 4イン テグリン抗体の投与が抑制可能なことも、 パブ一ンモデルを用い明らかにされて いる（Lumsden et al. J. Vase. Surg. 26:87-93, 1997. )0 同様に、 ひ 4インテグ リンもしくは VCAM抗体が、 移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であること も報告されている（Isobe et al. J. Immunol. 153:5810-5818, 1994 and Okahara et al. Canser Res. 54:3233-3236, 1994. )0
LPAM- 1のリガンドである MAdCAM- 1は、 VCAM- 1とは異なり腸管粘膜、 腸間膜リン パ節、 パイエル板、 脾臓中の高内皮細静脈 (High endothelial venule; HEV)上に 恒常的に発現し、 粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。 LPAM -1/MAdCAM-l接着機構が、 リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、 幾つ かの病理的過程にも関与することも知られている。 Briskinらは、 クローン病及 び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所での MAdCAM- 1の発現増強を報告 している（Briskin et al. Am. J. Pathol. 151 : 97-110, 1997. )。 また、 Hanninen らはィンシュリン依存性糖尿病モデルである NODマウスの滕島炎組織中で、 発現 誘導が観察されることを報告している（Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018- 6025, 1998. )o これら病態において、 LPAM-l/MAdCAM-1接着機構が病態の進展に関 与することは、 お tMAdCAM抗体もしくは、 抗 ? 7インテグリン抗体の生体内投与に より、 炎症性腸疾患のマウスモデル (Picarella et al . J. Immunol . 158:2099 - 2 106, 1997. )や前述の NODマウスモデルにおいて病態の改善が認められる (Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018-6025， 1998 and Yang et al. Diabetes 46 : 1542- 1547， 1997. )ことにより明白である。
以上の事実は、 適当なアン夕ゴニストによる VLA- 4/VCAM- 1， LPAM-1/VCAM- 1,LP ΑΜ-1/MAdCAM-l接着機構の遮断は、 前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効であ る可能性を提供する。 前述の VLA-4アン夕ゴニストとしての抗 VLA-4抗体の使用は 、 W093/13798,W093/15764，W094/16094,及び W095/19790に記載されている。 また 、 VLA-4アン夕ゴニストとしてのペプチド化合物は、 W094/15958, W095/159733W0 96/00581, W096/06108に、 そして VLA- 4アン夕ゴニストとしてのアミノ酸誘導体 は、 W099/10312、 WO99/10313、 W099/36393、 W099/37618及び W099/43642に記載さ れている。 しかしながら、 経口吸収性の欠如、 長期使用での免疫原性等の理由で 実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。 また、 VLA- 4アン 夕ゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、 W001/36376、 W001/47868, W001/70670, W001/42215にも記載されている。
一般式 （1 ) において Aに相当する部分が、 単環構造の非芳香族複素環で表さ れるひ 4インテグリンアン夕ゴニストが W001/42215号公報に開示されているが、 本発明で対象とする一般式 （1 ) の Aが、 一般式 （2 ) 、 (2-1) 〜(2- 7)のいず れかで表される構造の化合物については開示されていない。
また、 一般式 （1 ) において Aが （2-5) で表されるひ 4インテグリンアン夕 ゴニストが W002/28830号公報に開示されているが、 本発明で対象とする一般式 （ 1 ) の Cが、 一般式 （3 ) で表される構造の化合物については開示されていない
発明の開示
本発明は、 4インテグリン阻害作用を有する新規ィ匕合物を提供することを目 的とする。
本発明は、 又、 《4インテグリン阻害作用を有する、 経口投与可能な化合物を 提供することを目的とする。
本発明は、 又、 ひ 4インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的と する。
本発明は、 又、 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症 、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のフエ二ルァラニン誘導体を 合成しひ 4ィンテグリン阻害活性を調べた結果、 ある特定の新規フヱニルァラ二 ン誘導体に優れた《 4インテグリン阻害活性を有することを見出し、 本発明を完 成するに至った。
すなわち、 本発明は下記一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000010_0001
[Aは下記一般式 （2) 、 （2— 1) 、 （2— 2)、 （2— 3) 、 (2-4) (2-5) で表される基を表し、
Figure imgf000010_0002
(2-4) (2-5)
(式中 Annは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0 Is 2 3または 4個含んだ、 環状アルキル基または芳香環を示し、
R1は水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 璟中にヘテロ原子を含んで も良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低 級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状ァ ルキル基、 置換基を有しても良いアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカル バモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置 換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
R2〜！ 16、 M0〜！ 133はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 置換基を 有してもよいアルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置 換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ —ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、 置換基を有して もよいアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基 、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノ ィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換のスルファ モイル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環 中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基お よび低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級 アルキルチオ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級ァ ルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキルチオ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換ま たは無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれ かを示す。 ）
Bはヒドロキシル基、 アルコキシ基、 置換された低級アルコキシ基、 ヒドロキ シルァミノ基のいずれかを表し、
Cは、 Aが一般式 （2 ) 、 ( 2—1 ) 、 ( 2 - 2 ) ( 2— 3 )、 ( 2 - 4 ) である場合には、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環中にヘテロ原子を含んでも 良い環状アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換さ れた低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール 基で置換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有しても よいアルキニル基、 低級アルコキシ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状ァ ルキル基で置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキ シ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環中にヘテロ原子を含 んでも良い環状アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基 、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換または無置換 アミノ基、 低級アルキルチオ基のいずれか、 あるいは下記一般式 （3 ) の有機基 を示す。
Figure imgf000012_0001
(式中、 D，D 'はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を有 してもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルケニル基、 置換基を 有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。 また、 D及び IT は結合して 環を形成してもよくそのとき璟中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子あるいは 硫 ϋ黄原子を含んでいてもよい。 Εはァミノ基あるいは置換基を有しても良い低級 アルキルァミノ基を示し、 置換基を 2つ有するァミノ基においてその置換基同士 が結合して環を形成するものも含まれる。 ）
また Cは、 Aが一般式 （2— 5) である場合には、 Cは一般式 （3) の有機基 を示す。 一般式 （3) 中の D，D 'および Eは上記と同様の基を示す。
また、 J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基のい ずれかを表す。 ]
あるいは、 本発明は下記一般式 （22) で示されるフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000013_0001
[Α， は下記一般式 （23— 1)、 （23— 2) 、 （23— .3) 又は （23— 4 ) で表される基のいずれかを表し、
Figure imgf000013_0002
(23-1) (23-2) (23-3) (23-4)
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。 式 （2 3— 4 ) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)2、 C(-R38)(- R39)、 C(=C(R38) (R39) )S C(=S)、 S(=0)、 P(= 0) (- 0H)、 P(- H) (=0)のいずれかを表し、 Wは C(- M0)、 窒素原子のいずれかを表 し、
ここで、 R34〜！ 140はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換された低級アルキニル基 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリ一ル基、 ヘテロァ リール基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低 級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置 換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環状アルキ ル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基および 低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級アル キルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキ ルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリ一 ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基く ノヽ ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルケニ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級 アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アル力 ノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換スルファ モイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 38及び R 39は結合して環 を形成してもよく、 場合により、 璟中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫 黄原子を含んでいてよく、 B' はヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 置換された低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
C は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環 状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基 、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級 アルキル基のいずれかを表し、
D' は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルキル 基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環状 アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にへテ 口原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級ァ ルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低 級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシ ル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C及び D'は結合して環を形成してもよく、 場合により、 璟中に 1また は 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)2、 N(H)-C(=0)、 N(H)- C(=S)の いずれかを表し、
G及び G'はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。 ] 本発明は、 又、 上記一般式 （1) 中において、
Aが下記一般式 （2— 6) を表し、
Figure imgf000016_0001
Bがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Cが後述の一般式 （3— 1) 、 （3— 2)、 (3-3) のいずれかを表し、 R7 はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 ： R 9は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリ アルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基のいず れかを表し、
J J' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、 又、 上記一般式 （1) 中において、
Aが下記一般式 （2— 7) を表し、
Figure imgf000016_0002
(2-7) Bがヒドロキシル基ぁる tヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが後述の一般式 （3— 1 ) 、 ( 3 - 2 ) , ( 3— 3 ) のいずれかを表し、 R 7 はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 R 9は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリ アルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基のいず れかを表し、
J、 J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有 効成分とするひ 4インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含 有する医桀組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩 を有効成分とするひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症 、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における 「Arm」 は、 酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれ るへテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含んだ、 環状アルキル基または芳香環 であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロリジン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピリジ ン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 フラン、 チオフェン、 ピロ一ル、 ィソ ォキサゾ一ル、 イソチアゾール、 ピラゾール、 イミダゾ一ル、 テトラゾ一ル等が 挙げられ、 より好ましくは、 シクロへキサン、 ビぺリジン、 ベンゼン、 ピリジン 、 チォフェン、 ピラゾール、 テトラゾ一ル等が挙げられる。
低級アルキル基等の 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜 6の基を意味し、 好ま しくは炭素数 1〜4である。
置換基を有してもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 アルカノィル基、 アルキルアミノ基、 アルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基等の成分としての 「アルキ ル基」、 「アルケニル基」 、 「アルキニル基」 は直鎖若しくは分岐鎖状であるこ とができ、 その 「アルキル基」 の例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 セカンダリープチル基、 t-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げられ、 炭素数 1〜6が好ましく、 より好ましくは、 1〜4 であり、 その 「アルケニル基」 の例としてはビニル基、 プロぺニル基、 プテニル 基、 ペンテニル基等が挙げられ、 炭素数 2〜6が好ましく、 より好ましくは、 2 〜4であり、 その 「アルキニル基」 の例としてはェチニル基、 プロピニル基、 プ チニル基等が挙げられ、 炭素数 2〜 8が好ましく、 より好ましくは、 2〜4であ る。
「ハロゲノ低級アルキル基」 としては、 例えばクロロメチル基、 トリクロロメ チル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルオルェチル基、 ペン夕フルォロェチル 基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 としては、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロ キシェチル基等が挙げられる。
「環状アルキル基」 または成分としての 「環状アルキル基」 は、 置換または無 置換の環状アルキル基を意味し、 好ましくは、 炭素数 3〜1 0個の非芳香族炭ィ匕 水素環基であり、 例としてはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロべプチル基、 ノルボルニル基、 ァダマンチル基 、 シクロへキセニル基等が挙げられ、 炭素数 3〜8が好ましく、 より好ましくは 、 3〜6である。
また、 「環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基」 は、 置換または無 置換のどちらでもよく、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子から選択されるへテロ原 子を 0〜4個含有する単環〜 2環式の非芳香族環基をいい、 例えば上述の環状ァ ルキル基に加え、 ピロリジニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ビ 口リニル基、 ビラゾリニル基、 ィミダゾリニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テ トラヒドロチオフヱニル基、 チアゾリジニル基、 ビペリジル基、 ピペラジニル基 、 キヌクリジニル基、 テトラヒドロビラニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリ ニル基、 ジォキソラニル基、 ゥラシル基、 ホモピペリジル基、 ホモピペラジニル 基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 ク口マニル基、 イソクロマ二ル基等 が挙げられ、 3〜 8員環が好ましく、 より好ましくは 5〜 7員環であり、 特に、 ピぺリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピロリジニル基、 テトラヒド ロフラニル基、 ゥラシル基が好ましい。
「アルコキシ基」 としては例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロビルォキシ基 、 イソプロピルォキシ基等が挙げられ、 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 としては 例えば、 トリクロロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ原子」 は例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子が挙げられる。
「ハロゲン原子」 はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示している。
「上記置換基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基 、 置換基を有してもよいアルキニル基、 置換力ルバモイル、 置換スルファモイル 基、 置換された低級アルコキシ基における置換基」 としては、 例えば上記 R2〜！ 16 および RIO〜！ 140が表す置換基が挙げられる。 すなわち、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換または無置換の低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アル キル基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ノ、 ロゲノ低級アルキル基、 置換または無置換の低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級 アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換または無置換の低級アルキニル 基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い璟状アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリ —ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチォ基、 環中にヘテロ原子を含んでも 良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ヘテロァ リール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 へ テロアリールォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換のアミノ基、 力 ルポキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカルバモ ィル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ま たは無置換のスルファモイル基、 トリアルキルアンモニゥム基等があげられる。 本明細書において、 「ァリ一ル基、 ァリールスルホニル基、 ァリ一ルカルボ二 ル基、 ァリールアルコキシカルボニル基等の成分としてのァリ一ル基」 は、 置換 または無置換のァリール基を意味し、 炭素数 6〜1 0の単環〜 2環式芳香族炭化 水素環基であり、 例えば置換基を有しても良い、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好ましくは置換基を有してもよいフエニル基であ る。
また、 「へテロアリ一ル基」あるいは成分としての 「へテロアリ一ル基」 は、 置換または無置換のへテロアリール基を意味し、 環原子として、 酸素原子、 硫黄 原子、 窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 5〜8員の単環〜 3環式の芳香族へテロ環基を示し、 例えば、 置換基を有してもよい、 ピリジル基 、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアゾリ ル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基 、 トリァゾィル基、 トリアジニルテトラゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ペンゾチ ェニル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インダゾリル基、 ペンズイソキザゾリル基 、 ベンズイソチアゾリル基、 ベンゾフラザニル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 プ リニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 シンノリニル基、 フ夕ラジニル基、 キ ナゾリニル基、 キノキサリニル基、 プテリジニル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ィミダゾチアゾリル基、 ィミダゾィミダゾリル基、 ジベンゾフラニル基、 ジベン ゾチェ二ル基、 カルバゾリル基、 ァクリジニル基等が挙げられ、 好ましくは置換 基を有しても良い、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基等が挙げられる。
ァリール基やへテロアリール基が置換基を有する場合の置換基は複数であつて もよく、 例えば上記 R2〜R6および R10〜R40が表す置換基が挙げられる。 すなわち 、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換または無置換の低級アルキル基、 環中にヘテロ原 子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置 換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 ヒド ロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換または無置換の低級アル ケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換また は無置換の低級アルキニル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基 、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環 中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基お よび低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級 アルキルチォ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級ァ ルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキルチオ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換ま たは無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置 換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アル キルスルホニル基、 置換または無置換のスルファモイル基、 トリアルキルアンモ 二ゥム基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブ 夕ノィル基、 ビバロイル基等が挙げられる。 「ハロゲノ低級アルカノィル基」 と しては、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等が挙げられる。
「ァロイル基」 はァリールカルボニルあるいはヘテロァリールカルボ二ル基を 示し、 例えば置換基を有しても良いベンゾィル基、 ビリジルカルボニル基等が挙 げられる。
「アルキルスルホニル基」 としては、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル 基等があげられる。 「ァリ一ルスルホニル基」 としてはベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等が挙げられる。 「ヘテロァリ一ルスルホニル基」 と しては、 ピリジルスルホニル基等があげられる。 「ハロゲノ低級アルキルスルホ ニル基」 としては、 トリフルォロメタンスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルォキシカルボニル基」 としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシ カルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基等、 また 「ァリ一ルアルコキシカルボ二 ル基」 としてはべンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメトキシカルボ ニル基等があげられる。
「置換力ルバモイル基」 としては、 メチルカルバモイル基、 ァリールカルバモ ィル基等が挙げられる。 「置換チォカルバモイル基」 としては、 メチルチオカル ノ モィル基、 ァリ一ルチオ力ノレノ モィル基等が挙げられる。 本明細書において 「置換アミノ基」 とは、 モノあるいはジ置換アミノ基を表し 、 その置換基としては、 置換または無置換の低級アルキル基、 ァリール基で置換 された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級ァ ルカノィル基、 ァロイル基、 ハロゲノ低級アルカノイノレ基、 低級アルキルスルホ ニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 ハロゲノ低級ァ ルキルスルホニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 ァリール置換低級アル キルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 置換または無置 換のチ才力ルバモイル基が挙げられる。 置換アミノ基がジ置換アミノ基である場 合 2つの置換基は結合して環を形成してもよい。 このような置換基としては例え ば、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モルホリニル基等が挙げられる。
また、 本発明の一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体は、 不斉炭 素を含む為、 光学異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの光学 異性体も含んでいる。 ただし、 L体が好ましい。
また、 本発明の一般式 （2 2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体は、 二重 結合を含む為、 幾何異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの幾 何異性体も含んでいる。 ただし、 Z体が好ましい。
また、 ジァテステレマーが存在する化合物については、 そのジァステレオマー 及びジァステレオマー混合物も含まれる。 また、 本発明の一般式 （1 ) および.（ 2 2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体は移動性の水素原子を含む為、 種々の 互変異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの互変異性体も含ん でいる。
また、 本発明化合物におけるカルボキシル基 [例えば一般式 （1 ) あるいは （ 2 2 ) における Bがヒドロキシ基である場合のカルボキシル基] は、 生体内で力 ルポキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよい。 そのよう な置換基としては、 Prog.Med. 5 : 2 1 5 7 - 2 1 6 1 ( 1 9 8 5 ) 、 医薬品 の開発 （広川書店 1 9 9 0年刊） 7卷 分子設計 Ρ· 1 6 3—1 9 8、 あるい は最新 創薬化学 （テクノミック 1 9 9 9年刊） 下巻 P. 2 7 1— 2 9 8に記 載されているような基が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 メトキシカルボ二 ル基、 エトキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基などの低級アルコキ シカルボニル基、 ビバロイルォキシメチルォキシカルボニル基、 2—モルフオリ ノエチルォキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチルォ キシカルポニル基などの置換基を有する低級アルコキシカルポニル基が挙げられ る。
一般式 （1 ) において、
Aは上記一般式 （2 ) が好ましく、 一般式 （2 ) 中、 A r mは酸素原子、 硫黄 原子、 窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0〜4個含んだ芳香環が好ましく、 ぺ ンゼン環、 ピリジン環あるいはチォフェン環がより好ましく、 更にはベンゼン璟 が好ましい。
式 （2 ) 中、 Rlは水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基が好ましく 、 特にメチル基、 ェチル基が好ましい。
式 （2 ) 中、 R2はハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水素原 子、 水酸基、 低級アルコキシ基が好ましく、 さらに好ましくは水素原子、 水酸基 、 低級アルコキシ基であり、 特にメトキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基が 好ましい。
また、 式 （2 ) 中、 R2としては、 低級アルキル基も好ましく、 より好ましくは メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基が好ましく、 更に好ましくは、 メチ ル基、 プ口ピル基があげられる。
式 （2 ) 中、 R3,M，R5および R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アル キル基、 ヘテロ原子で置換されてもよい環状アルキル基、 低級アルコキシ基、 ノ、 ロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換または無置換のァミノ 基、 低級アルキルスルホニル基、 トリアルキルアンモニゥム基が好ましい。
また、 Aは、 上記一般式 （2 ) を表し、 一般式 （2 ) 中、 A r mがベンゼン環 、 R1が低級アルキル基、 R2が低級アルコキシ基、 水素原子のいずれかを表し、 R3 、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルカノィ ル基で置換されたァミノ基、 低級アルキルォキシカルボニル基で置換されたアミ ノ基、 低級アルキルスルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれか で表されるのがより好ましい。 このとき低級アルキル基で置換されたァミノ基の 例としては例えばジメチルァミノ基が挙げられる。
また、 Aは、 上記一般式 （2 ) を表し、 一般式 （2 ) 中、 A r mがベンゼン環 、 R1が低級アルキル基、 R2が低級アルキル基を表し、 R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ 同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルカノィル基で置換されたアミノ 基、 低級アルキルォキシカルボニル基で置換されたァミノ基、 低級アルキルスル ホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかで表されるのがより好ま しい。 このとき低級アルキル基で置換されたアミノ基の例どしては例えばジメチ ルァミノ基が挙げられる。
Bはヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基が好ましい。 ここで Bがヒドロ キシル基の場合、 エステル体となって化合物の血中濃度を高くすることができる ので、 Bはヒドロキシル基であるのがー層好ましい。 尚、 低級アルコキシ基とし ては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピル基等が挙げられる。
また、 Bが置換された低級アルコキシ基の場合の置換基としては、 ァリール基 、 ヘテロァリール基、 環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基、 低級ァ ルキルカルボニルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリールカル ボニルォキシ基、 環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルカルボ二ルォキ シ基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ基、 ァリールォキシカルボ二ルォキ シ基、 ヘテロァリールォキシカルボニルォキシ基、 璟中にヘテロ原子を含んでも よい環状アルキルォキシカルボニルォキシ基が挙げられる。 例えば、 置換された 低級アルコキシ基としては、 ビバロイルォキシメトキシ基、 モルホリン一 4—ィ ルェトキシ基、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） エトキシ基等が 挙げられる。
Cはァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 上記一般式 （3 ) 、 環中にヘテロ原子を 含んでもよい環状アルキル基が好ましい。 ここで、 ァリール基、 ヘテロァリール 基、 環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基は、 上述したように置換基 を有しても良く、 その置換基としては例えば上記 R3〜！ 16及び R10〜！ 133で述べたも のと同様の置換基が挙げられる。
なかでも、 Cは上記一般式 （3 )、 下記一般式 （3— 1 ) 、 （3— 2 ) 、 ( 3 一 3 )、 ( 3 - 4 ) のいずれかが好ましい。
人
ί丫
Figure imgf000026_0001
R卜
(3-1 ) (3-2) (3-3) 0-4)
[式中、 R 7はハロゲン原子、 メチル基のいずれかを示し、 R 8はハロゲン原子 、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良 い環状アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アル キル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリ低級アルキル アンモニゥム基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基のいずれ かを示す。 ]
さらには、 Cは、 上記一般式 （3— 1) が好ましく、 特に、 式 （3— 1) にお いて R8がハロゲン原子、 メチル基を表すのが好ましい。 そのような基の例として 2， 6—ジクロロフェニル基が挙げられる。
J、 J5 は、 水素原子が好ましい。
一般式 （ 1 ) の化合物としては、 下記の化合物が好ましい。
Aが上記一般式 （2) を表し、 Armがベンゼン環、 R1が低級アルキル基、 R2 が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水素原子のいずれかを表し、 R3、 R4、 R5 、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルカノィル基で置 換されたアミノ基、 低級アルキルォキシカルボニル基で置換されたァミノ基、 低 級アルキルスルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかで表され る、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 さらに、 Bがヒドロキシル基、 低級アルコキシ基のいずれかを表す、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 さらに、 Cが上記一般式 （3) 、 （3— 1) 、 （3— 2) 、 (3-3 ) 、 (3-4) のいずれかで表される、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩が好ましい。
又、 Aが上記一般式 （2) を表し、 Armがベンゼン環、 R1が低級アルキル基 、 R2が低級アルコキシ基、 水素原子のいずれかを表し、 R3、 R4、 R5 R6はそれぞ れ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基 、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルカノィル基で置換されたアミ ノ基、 低級アルキルォキシカルボニル基で置換されたァミノ基、 低級アルキルス ルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかで表される、 フエニル ァラニン誘導体またはその医桀的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 さらに、 Bがヒドロキシル基、 低級アルコキシ基のいずれかを表す、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、 さらに、 Cが上記一般式 （3) 、 （3— 1)、 （3— 2) 、 （3— 3 )、 (3-4) のいずれかで表される、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩が好ましい。
又、 Aが上記一般式 （2) を表し、
Armがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルキル基を表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1)、 (3-2) のいずれかを表し、
J、 J' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、 また好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2) を表し、
Armがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルコキシ基を表し、 R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 τΚ酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基ある Vヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （ 3— 1 )、 ( 3 - 2 ) のいずれかを表し、
J、 J 5 が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、 また好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が水素原子を表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 )、 （3— 2 ) のいずれかを表し、
J、 J， が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、 また好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2 ) を表し、 A r mがベンゼン璟、 R1がメチル基、 ェ チル基のいずれかを表し、 R2がメトキシ基、 水素原子のいずれかを表し、 R3、 R4 、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキルスルホ ニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基を表し、
Cが上記一般式 （3—1 ) あるいは （3— 2 ) を表し、 R 7がハロゲン原子、 メチル基のいずれかを示し、 R 8がハロゲン原子を示し、 R 9が水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチ ォ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル 基のいずれかを示し、
J、 J 5 が水素原子で表される、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩がより好ましい。
又、 Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがベンゼン璟、
Mがメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2がメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基 プチル基の 、ずれかを表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ' 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 )、 ( 3 - 2 ) のいずれかを表し、 R 7はハロゲン原子 またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基のいずれかを表し、 J、 J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、 また好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがベンゼン環、
R1がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2がメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基のいずれかを表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 )、 （3— 2 ) のいずれかを表し、 R .7はハロゲン原子 またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基のいずれかを表し、 J、 J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が、 さらに好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがペンゼン環、
R1がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基のいずれかを表し、 R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1) 、 (3-2) のいずれかを表し、 R 7はハロゲン原子 またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基のいずれかを表し、 Jヽ J5 が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が、 さらに好ましい。 又、 Aが上記一般式 （2— 1) 、 （2— 2) 、 （2— 3) 、 （2— 4) を表し
、 R2〜！ 16、 R10〜R33はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 二 トロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリ低級 アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基、 低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Cが上記一般式 （3— 1) 、 (3-2) (3— 3) 、 (3-4) のいずれか で表される、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩もまた、 好ましい。
又、 Aが上記一般式 （2— 5) を表し、 R30〜R33はそれぞれ同じでも異なつ てもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基 、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基 で置換されたァミノ基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基、 低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Cが上記一般式 （3 ) で表される、 フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩もまた、 好ましい。
また、 一般式 （2 2 ) において、
A'は上記一般式 （2 3— 1 ) が好ましく、 一般式 （2 3— 1 ) 中、 Armは芳香 環が好ましく、 ベンゼン環、 ピリジン璟あるいはチォフェン環が好ましく、 さら にはベンゼン環が好ましい。
式 （2 3— 1 ) 中、 R34は水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基が 好ましく、 特にメチル基、 ェチル基が好ましい。
式 （2 3— 1 ) 中、 R35〜！ 137は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 低級アルコキシ基 、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基が好ましい。
B'はヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基が好ましく、 より好ましくは ヒドロキシル基である。 このとき低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基 、 エトキシ基、 イソプロピル基等が挙げられる。
また、 B'が置換された低級アルコキシ基の場合の置換基としては、 ァリール 基、 ヘテロァリール基、 璟中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基、 低級 アルキルカルボニルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール力 ルポニルォキシ基、 環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルカルボニルォ キシ基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ基、 ァリールォキシカルボニルォ キシ基、 ヘテロァリールォキシカルボニルォキシ基、 環中にヘテロ原子を含んで もよい環状アルキルォキシカルボニルォキシ基が挙げられる。例えば、 置換され た低級アルコキシ基としては、 ビバロイルォキシメトキシ基、 モルホリン— 4— ィルエトキシ基、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） エトキシ基等 が挙げられる。
Cは水素原子、 低級アルキル基が好ましく、 より好ましくは水素原子が好ま しい。
D'はァリ一ル基、 ヘテロァリ一ル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状 アルキル基が好ましく、 より好ましくはァリール基、 ヘテロァリール基が好まし い。 さらに好ましくは、 置換基を有してもよいベンゼン環、 置換基を有してもよ いピリジン環が好ましい。 ここで、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環中にへテ 口原子を含んでも良い環状アルキル基は上述したように置換基を有してもよく、 その置換基としては例えば、 上記 R35〜R37で述べたものと同様の置換基が挙げら れ "©。
Tは C(=0)、 S(=0)2が好ましく、 より好ましくは c(=o)が好ましい。
G及び G' はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子が特に好ましい。 ] また、 一般式 （1 ) において、
Aが式 ( 2 - 6 ) を表し、
Bがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 ) を表し、 R 7は塩素原子を示し、 R 8は塩素原子を示 し、 R 9は水素原子を表し、
Jヽ J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。 また、 一般式 （1 ) において、
Aが式 （2— 7 ) を表し、
Bがヒドロキシル基あるレヽは低級アル キシ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 ) を表し、 R 7は塩素原子を示し、 R 8は塩素原子を示 し、 R 9は水素原子を表し、 J、 J' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。 より具体的には、 実施例に記載の化合物が好ましいが、 これら実施例に限定 されるものではない。
以下に本発明化合物 (1)の代表的製造法を説明する。
Figure imgf000035_0001
フエ二ルァラニン誘導体 （4) において PR0Tは例えば t一ブトキシカルボニル 基のようなアミンの保護基を示し、 Rは低級アルキル基あるいは固相担持体など を示し、 Mはジアルコキシホウ素、 ジヒドロキシホウ素あるいはトリアルキルス ズなどを示す。 （4) は例えば実施例 1工程 1のように、 対応するヨウ素体のョ ゥ素を公知の反応を用いて Mに変換することにより調製できる。 この （4) に対 し、 例えば DMF (N， N—ジメチルホルムアミ ド） などの溶媒中で PdCl2(dppf ) [dppf: 1，Γ-ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]などのパラジウム触 媒および炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、 ハラィ ド （5) を作用させ ることにより (6) を得ることができる。 ハライ ド (5) において、 R2'5R3'3R4' ， R5'5 R6'はそれぞれ R2 , R3 , R4， R5， R6の構造を持つか、 または後の工程でそれぞれ R 2,R3,R4,R5,I16へと変換可能な置換基であり、 Xiは臭素、 ヨウ素などのハロゲン 原子あるいはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などを示す。 化合物 ( 6 ) に対して例えば Rl'-Xなどを作用させることによってカチオン （7 ) へと導くこ とができる。 ここで、 R1'は R1の構造を示すか、 または後の合成工程のいずれか の段階で R1へと変換可能な置換基を示し Xはノヽ口ゲン原子等の脱離基を示す。 力 チオン （7 ) を、 例えば t-ブチルアルコ一ルなどの溶媒中、 カリウム t-ブトキ シドなどを作用させるといった方法などにより酸ィ匕しアミ ド （8 ) を得ることが できる。
Figure imgf000036_0001
またアミド （8 ) はフエ二ルァラニン誘導体 ( 4 ) に対し、 例えば D MFなど の溶媒中で PdCl2(dppf)などのパラジウム触媒および炭酸ナトリゥム水溶液など の塩基の存在下、 ハライ ド （9 ) を作用させることにより得ることもできる。 ノヽ ライ ド （9 ) において、 X2は臭素、 ヨウ素などのハロゲン原子あるいはトリフ ルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などを示す。
なお、 ハライ ド （5 ) ゃハライド （9 ) は例えば、 参考例 1の様に公知物質に ハロゲン化等の公知の反応を用レ、ることにより合成できる。
Figure imgf000037_0001
次にアミド （8) を脱保護することにより、 ァミン （9) を得ることができる
。 例えば PR0Tが t -ブトキシカルボ二ル基を示す場合には、 塩化水素のジォキサン 溶液などで処理することによって脱保護が可能である。 ァミン （9) は、 DMF
, ジクロロメ夕ンなどの有機溶媒中で必要に応じて H〇At (1—ヒドロキシ一
7 -ァザ一ベンゾトリァゾール） 、 H 0 B t ( 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一 ル） 等の適切な添加剤と共に D I C (ジイソプロピルカルボジィミド） 等の縮合 剤を用いて適当なカルボン酸と縮合させるか、 あるいはジクロロメタンなどの溶 媒中でトリェチルァミンなどの適切な塩基の存在下、 カルボン酸ノヽライ ド、 カル ボン酸無水物などを反応させることでアミ ド （10)へと導ける。 ここで C， は 式 （ 1)記載の Cの構造を持つか後の工程で Cに変換可能な基を示す。 （10) について必要に応じて '-R5',C'を変換することにより式 （1) において Aが式 （
2) を示し、 Bが低級アルコキシ基を示す化合物を得ることができる。
以上のようにして合成されたエステル （10) などを、 たとえば THF (テト ラヒドロフラン） などの溶媒中、 水酸化リチウム水溶液で処理するか、 あるいは 含水条件下、 塩化水素の 1， 4-ジォキサン溶液などで処理する等の、 適切な条 件で加水分解するか、 あるいは βが固相担持体を示す場合には含水 ΊΤΑなどで担持 体からの切り出しを行うことにより、 一般式 （1) において Aが一般式 （2) を 表し、 Bがヒドロキシル基を示すカルボン酸 （11) を得ることができる。
Figure imgf000038_0001
また、 一般式 （ 1 ) において、 Aが一般式 （ 2— 1 ) 、 (2-4) の場合の合 成法としては、 以下の方法が挙げられる。 Mとして、 ジヒドロキシホウ素あるい はジアルキルホウ素を示すようなフエ二ルァラニン誘導体 (4) に対して、 酢酸 銅（Π)の存在下、 フエノール （34) 、 （35) を作用させることなどにより、 アミド （36) 、 （37) がそれぞれ得られる。 ここで、 （34) 、 （35) 中 の R10'〜！ 114，および Έ24，〜！ 129，はそれぞれ R10〜！ 114および R24〜R29の構造を持つか 、 または後の工程でそれぞれ R10〜！ 114および R24〜R29へと変換可能な置換基を示 す。 得られた （36) 、 （37) に対し、 （8) から （1 1) への変換の際と同 様の処理を行うことにより、 一般式 （1) において、 Aがそれぞれ一般式 （2— 1) 、 (2-4) を表し、 Bがヒドロキシル基を表す、 カルボン酸 （38) 、 ( 39) が得られる。
Figure imgf000039_0001
また、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2— 2) の場合の合成法としては 、 以下の方法が挙げられる。 なお、 上図中、 Mlは R4ト CH2 -が R16'-となるような 官能基であり、 R15 '〜！ 120'はそれぞれ R15〜R20の構造を持つか、 またはいずれか の工程で R15〜！ 120へと変換可能な置換基を示す。 フエニルァラニン誘導体 (40 ) において、 PR0Tおよび Rは （4) で示したものと同様の官能基である。 （40 ) に対して、 種々の公知な N-モノアルキル化法により、 ァリルアミン （41) が得られる。 ここで、 ァリルアミン (41) に対して、 ジクロロメタンなどの溶 媒中、 適切な塩基の存在下、 2位にヨウ素あるいは臭素などのハロゲン原子を有 する安息香酸ハライドを作用させることなどにより、 アミド （42) が得られる 。 ここで、 はハロゲン原子を示す。 アミド （42) を DMFなどの溶媒中、 適 切な塩基の存在下、 酢酸ノ ラジウムなどのパラジウム触媒を作用させることによ り、 環化体（43) が得られる。 得られた （43) に対し、 (8)から （11) への変換の際と同様の処理を行うことにより、 一般式 （1) において、 Aが一般 式 （2— 2) を表し、 Bがヒドロキシル基を表す、 カルボン酸 （44)が得られ る。
Figure imgf000040_0001
また、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2— 3)の場合の合成法としては 、 以下の方法が挙げられる。 なお、 上図中、 R21 '〜！ 123'はそれぞれ R21〜！ 123の構 造を持つか、 またはいずれかの工程で R21〜R23へと変換可能な置換基を示す。 フ ェニル ラニン誘導体（40) に対して、 DMF, ジクロロメタンなどの有機溶 媒中で必要に応じて H 0 A t ( 1—ヒドロキシー 7—ァザ—ベンゾトリァゾ一ル ) 、 HOB t (1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル） 等の適切な添加剤と共に D I C (ジイソプロピルカルポジイミド） 等の縮合剤を用いて、 6位にヒドロキシ 基を有する種々のピコリン酸と縮合させることにより、 アミド （45)が得られ る。 得られた （45) を、 デカヒドロナフ夕レンなどの溶媒中、 1,卜カルボニル ビスイミダゾ一ル、 ホスゲンなどを作用させることにより環化体 （46) が得ら れる。 得られた （46) に対し、 （8) から （11) への変換の際と同様の処理 を行うことにより、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2— 3) を表し、 Bが ヒドロキシル基を表す、 カルボン酸 （47) が得られる。
Figure imgf000041_0001
また、 一般式 （1) において、 Aが一般式 (2-5) の場合の合成法としては 、 以下の方法が拳げられる。 なお、 上図中、 R30'〜R33'はそれぞれ R30〜！ 133の構 造を持つか、 またはいずれかの工程で R30〜！ 133へと変換可能な置換基を示す。 フ ェニルァラニン誘導体 （40) に対して、 ベンゼンなどの溶媒中、 必要に応じて 適切な塩基の存在下、 無水フ夕ル酸を作用させることなどにより、 イミド （48 ) が得られる。 イミ ド （48) に対し、 (8) から （11) への変換の際と同様 の処理を行うことにより、 一般式 （1) において、 Aが一般式 （2— 5) を表し 、 Bがヒドロキシル基を表す、 カルボン酸 （49) が得られる。
また、 例えばカルボン酸 （11)、 （38) 、 （39) 、 （44) 、 （47 )、 (49) 等と置換基を有する低級アルコールを、 適当な縮合剤あるいは酸触 媒存在下縮合させることにより、 一般式 （1) において Bが置換基を有する低級 アルコキシ基を示すィ匕合物を得ることができる。
また、 カルボン酸 （11) 、 （38) 、 （39) 、 （44) 、 （47) 、 (4 9 ) 等とヒドロキシルァミンとを適当な縮合剤を用いて縮合させることにより、 一般式 （1 ) において Bがヒドロキシルアミノ基を示す化合物を得ることができ 。
このようにして製造される式 （1 ) で表される化合物およびその塩は、 公知の 分離精製手段、 例えば濃縮、 抽出、 晶析、 各種クロマトグラフィー、 再結晶など により単離精製することができる。
本発明の一般式 （1 ) あるいは （2 2 ) で示される化合物が塩の形態を成し得 る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボ キシル基等の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のァ ルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 ァ ルミニゥム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピ ペリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン 等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場 合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 酢酸、 クェ ン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸等の有機カルボン酸 との塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩 が挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 一般式 （ 1 ) あるいは （2 2 ) の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合する ことや、 他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても 得られる。
本発明化合物は一般式 （ 1 ) あるいは （2 2 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば水和物、 アルコール付加物等も含んでいる。
一般式 （1 ) あるいは （2 2 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあ るレヽは各種の医薬組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形として は、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デ ボ一剤、 またはシロップ剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製 造することができる。
例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるフエ二ルァラニン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コ一ンス 夕一チまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリ一等の香味剤、 ステアリン 酸マグネシゥム、 タルクまたはカルボキシメチルセル口一ス等の滑湿剤、 脂肪、 ワックス、 半固形及び液体のポリオール、 天然油または硬化油等のソフトゼラチ ンカプセル及び坐薬用の賦形剤、 水、 アルコール、 グリセロール、 ポリオ一ル、 スクロース、 転化糖、 グルコース、 植物油等の溶液用賦形剤と混合することによ つて得られる。
一般式 （1 ) あるいは （2 2 ) で示される化合物またはその塩を有効成分とす る阻害剤は α 4ィンテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、 リ ゥマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シェ ーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬 化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に 利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 / g〜5 g、 非経口投与の 場合で 0 . 0 l〃g〜： L gを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 表 1の実施例 1に示す置換基を有する下記一般式 （1 2 ) で表される 化合物の合成
工程 1 (2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)ァミノ ]-3-[4-(4，4,5,5-テトラメチル -1，3,2- ジォキサボ口ラン -2-ィル)フェニル]プロピオン酸メチルエステル
Figure imgf000044_0001
(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)ァミノ] -3-(4-ョ一ドフェニル） プロピオン酸メ チルエステル （ 1. 8 g) に PdCl2 (dppf) ( 127mg)、 トリエチルァミン （ 2. 14ml)、 4，4,5,5-テトラメチル- 1，3,2-ジォキサボロラン （1. 13m 1)、 1, 4—ジォキサン （2 lml) を加えて 100°Cで 14時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留 去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製すること により表題化合物 (1. 05g) を得た。
MS(ESI H+)： 406
CHN0： C21H32BN06
工程 2 (2S)- 2- [(t -ブトキシカルボニル)ァミノ] -3- [4- (3-キノリニル）フエ二 ル 1プロピオン酸メチルエステル
Figure imgf000045_0001
工程 1で得られた化合物 (50 Omg) に、 PdCl2 (dppf) ( 15 lmg)、 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 （3. 07ml)、 3—ブロモキノリン （185〃1 ) s DMF (1 Oml) を加えて 90 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、 シリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより表題化合物 ( 19 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 407
CHN0： C24H26N204
工程 3 (2S)-2- [(t-ブトキシカルボニル)ァミノ ]-3- [4- (卜メチル- 2-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸
Figure imgf000045_0002
工程 2で得られた化合物 (20 Omg) に、 ヨウ化メチル （2ml)、 テトラ ヒドロフラン （5ml) を加えて 95 °Cで 13時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得 られた残留物に t—ブトキシカリウム （48mg)、 t一プチルアルコール （2 ml) を加え 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 50%クェン酸 水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、 逆相高速液体クロマ トグラフィ一 （逆相 HPLC) (水一ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフ ルォロ酢酸 （TFA)入り） で精製することにより表題化合物 (3 lmg) を得た
MS(ESI MH+)： 423
CHN0： C24H26N205
工程 4 (2S)- 2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3-[4- (1-メチル - 2-ォキソ- 1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸メチルエステル
Figure imgf000046_0001
工程 3で得られた化合物 （14mg) に、 チォニルクロライド （50 /1) 、 メタノール （1ml) を加えて室温で 15時間撹拌した。 溶媒を留去し、 (2 S ) —2—ァミノ一 3— [4- (卜メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエ ニル]プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩の粗精製物を得た。 そこへ 2, 6 - ジクロロペンゾイルク口ライド （10〃1)、 トリエチルァミン ( 10 / 1)、 ジクロロメタン （300〃1) を加え 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより表題化合 物 （1 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 509
CHN0： C27H22C12N204 工程 5 (2S)- 2 - [(2,6-ジクロロペンゾィル）ァミノ] - 3-[4- -メチル -2-ォキ ソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸
Figure imgf000047_0001
工程 4で得られた化合物 (1 Omg) に、 水酸化リチウム '一水和物 （3mg ) 、 テトラヒドロフラン （800〃1)、 メタノール （200〃1)、水 (20 Ο zl) を加えて室温で 3時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、 逆相 HPLC (水一ァセトニト リル、 それぞれ 0. 1%TFA入り） で精製することにより表題化合物 （7mg
) を得た。
MS(ESI MH+)： 495
CHN0： G26H20C12N204
実施例 1の化合物の NMRデ一夕 ： ¾-NMR (300 MHz, CDC13) 3.33 (2H, brd, J=5.1 Hz), 3.78 (3H, s), 5.24 (1H, m)， 6.64 (1H, m)， 7.18-7.40 (6H, m)， 7. 54-7.60 (4H, m), 7.77 (1H， s).
実施例 2
表 1の実施例 2に示す置換基を有する下記一般式 （12)で表される化合物の 合成
表 1の実施例 2に示すィ匕合物は、 実施例 1工程 3にてョゥ化メチルの変わり に対応するアルキル化試薬を用いて、 実施例 1と同様の工程を経ることで合成し た。 実施例 3〜5
表 1の実施例 3 ~ 5に示す置換基を有する下記一般式 （1 2 ) で表される化合 物の合成
表 1の実施例 3〜 5に示す化合物は、 実施例 1工程 2にて 3—ブロモキノリ ンの変わりに対応する置換基を有する 3—ブロモキノリン誘導体を用いて、 実施 例 1と同様の工程を経ることで合成した。 なおこれらの置換基を有する 3—プロ モキノリン誘導体は参考例 1に示すようにして合成することができる。参考例 1 では 3—プロモ一 6 _クロロキノリンの合成法を示すが、 他の置換基を有する誘 導体も同様にして合成することができる。
Figure imgf000048_0001
実施例 R1- R2- R3- R4- R5- R6- MS実
1 Me- H- H- H- H- H- 495
2 Et- H- H - H- H- H - 509
3 Me- H- H - H - Cl- H- 529
4 Me- H- H - H- N02- H- 540
5 Me- H- H - H - H- 腿- 540
表 1における M、 R2、 R3 M、 H5、 R6は式 （1 2 ) 中の置換基である。
実施例 6 表 2の実施例 6に示す置換基を有する下記一般式 （1 3 ) で表される 化合物の合成 工程 1 3-ョ一ド -4-メトキシ -1-メチル - 2(1H)-キノリノン
Figure imgf000049_0001
4-ヒドロキシ- 3-ョ一ド-; I-メチル- 2(1H)-キノリノン （50 Omg) に、 トリ メチルシリルジァゾメタンの 1Mへキサン溶液 （10ml)、 メタノール （5m 1) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラ フィ一 （へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより表題化合物 (479mg ) を得た。
MS(ESI MH+)： 316
CHNO： C11H10IN02
工程 2 (2S)- 2- [(t-ブトキシカルボニル）ァミノ ]-3-[4- (4-メ.トキシ -1-メチル- 2 -ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸メチルエステル
Figure imgf000049_0002
工程 1で得られた化合物 (445mg) に、 PdCl2 (dppf) ( 105mg)、 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 （3. 2 lml)、 実施例 1工程 1で得られた化合物 (52 Omg)、 DMF (1 lml) を加えて 90°Cで 30分間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し 、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製することによ り表題化合物 (387mg) を得た。
MS(ESI腿)： 467
CHN0： C26H30N206
工程 3 (2S)-2-[(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3 - [4- (4 -メトキシ -1-メチ ル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸メチルエステ ル
Figure imgf000050_0001
工程 2で得られた化合物 (387mg) に、 4規定の塩化水素を含有する 1, 4—ジォキサン溶液 （5ml) を加えて室温で 30分撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残留物に 2, 6—ジクロロべンゾイルク口ライ ド （190 1)、 トリ ェチルァミン （350 /1) 、 ジクロロメタン （4ml) を加え 16時間撹拌し た。 溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で 精製することにより表題化合物 (386mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 539
CHN0： C28H24C12N205
工程 4 (2S)- 2 - [(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3-[4-(4-メトキシ -1-メチ ル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸
Figure imgf000051_0001
工程 3で得られた化合物 (4 Omg) に、 水酸化リチウム '一水和物 （10m g) 、 テトラヒドロフラン （500〃1) 、 メタノール （30〃1) 、 水 （30 j l) を加えて室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、 逆相 HPLC (水ーァセトニトリ ル、 それぞれ 1%TFA入り） で精製することにより表題化合物 (33mg ) を得た。
MS(ESI MH+)： 525
CHNO： C27H22C12N205
実施例 6の化合物の NMRデ一夕 ： Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.98 (1H, dd, J=14.1, 9.9 Hz), 3.17 (1H, dd, J=14.1, 9.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.70 (1H, m), 7.28-7.45 (9H, m)， 7.56 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.90 (1H， d, J=8.4 Hz), 9.14 (1H, d, J=8.1 Hz).
実施例 7 表 2の実施例 7に示す置換基を有する下記一般式 （13) で表される 化合物の合成
工程 1 (2S)-2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4- (4-ヒドロキシ -1-メ チル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロビオン酸
Figure imgf000052_0001
実施例 6工程 3で得られた化合物 (175mg) に、 4規定の塩化水素—ジォ キサン溶液'（3ml)、 1規定塩酸 （600 1) を加えて 90°Cで 4時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 逆相 HPLC (水ーァセトニトリル、 それぞれ 0. 1% TFA入り） で精製することにより表題化合物 (118mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 511
CHN0： C26H20C12N205
実施例 7の化合物の NMRデ一夕： Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.98 (1H， m)， 3.15 (IH, m), 3.59 (3H, s)， 4.71 (IH, m), 7.24-7.51 (9H, m), 7.63 (IH, t, J=7.5 Hz), 8.03 (IH, d, J=8.1 Hz), 9.13 (IH, d, J=8.2 Hz), 10.00 (IH, s).
Figure imgf000052_0002
表 2
実施例 Rl- R2- MS実測値 （MH+)
6 Me- MeO- 525
7 Me- HO- 511
表 2における Rl、 R2は式 （13) 中の置換基である。
実施例 8 (2 S) —2— [ [2—ェチル—2— (1—ピロリジンカルボニル） プ夕ノィル] ァミノ] —3— [4- (1-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニ ル）フエニル]プロピオン酸の合成
H0
Figure imgf000053_0001
ジェチルマロン酸 86. 5mg、 1—ヒドロキシ一 7—ァザべンゾトリァゾ ール 220mg、 NMP(1—メチル一 2—ピロリジノン） 3ml、 1, 3—ジ ィソプロピルカルボジィミ ド 251 1の混合物を 1時間撹拌した。 酢酸ェチ ルで希釈し、 水で洗浄した後溶媒を留去した。
残留物に (2 S) — 2—アミノー 3— [4- (1-メチル- 2-ォキソ -1， 2-ジヒドロ- 3 -キノリニル）フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 10 Om s ジイソプロピルェチルァミン 100 /1、 NMP 2 mlを加え一時間撹拌した 。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した後溶媒を留去して得られた残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 （2 S) —2— [ [2—ェチル—2— [ ( [1, 2, 3] トリァゾロ [4, 5-b] ピリジン一 3—ィルォキシ） カルボニル] ブ夕ノィル] ァミノ] — 3— [4- (1 -メ チル -2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 3 -キノリニル）フエニル]プロピオン酸 メチルェ ステルの粗製物を得た。
この粗製物に NMP 4 ml, ピロリジン 55 1を加え室温で 2時間撹拌した 。酢酸ェチルで希釈し、 1N 塩酸、 飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を留去した。残留物に 4 N塩化水素を含有するジォキサン 5ml と水 5mlを加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物を逆相 HP L Cで精製し表題化合物を得た。
MS(ESI MH+) 518
実施例 11 表 3の実施例 11に示す置換基を有する下記一般式 （14) で表さ れる化合物の合成
Figure imgf000054_0001
実施例 4で得られた化合物 (1 Omg) に 7.5%パラジウム炭素 （50%含水） (3mg)、 酢酸ェチル （1ml) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 15時間撹拌 した後、 セライトろ過、 溶媒留去し、 逆相 HPLC (水—ァセトニトリル、 それ それ 0. 1%TFA入り） で精製することにより目的物 （2. Omg) を得た。 MS(ESI MH+)： 510
CHN0： C26H21C12N304
実施例 12 表 3の実施例 12に示す置換基を有する下記一般式 （14) で表さ れる化合物の合成
表 3の実施例 12に示す化合物は、 原料として実施例 5で得られる化合物を用 いて実施例 11と同様の工程を経ることにより合成した。
実施例 13 表 3の実施例 13に示す置換基を有する下記一般式 （14) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ニトロ基の還元
Figure imgf000055_0001
実施例 4の合成中間体として得られる 2-[ (2， 6-ジクロロべンゾィゾレ）ァミノ] -3 -[4- ( メチル -6-ニトロ- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロ ピオン酸 メチルエステル （64mg) を実施例 11と同様に処理することで目 的物 （4 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 524
CHN0： C27H23C12N304
工程 2 メチル化
Figure imgf000056_0001
工程 1で得られた化合物 (2 Omg) にヨウ化メチル （12ul) 、 炭酸カル シゥム （8mg) 、 DMF (20 Ou 1) を加え 60 °Cにて 20時間撹拌した後 、 反応液を濃縮し、 逆相 HPLC (水ーァセトニトリル、 それぞれ 1%TF A入り） で精製することにより目的物 （3mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 552
CHNO： C29H27C12N304
工程 3 加水分解
Figure imgf000056_0002
工程 2で得られた化合物 (3mg) を実施例 7工程 1と同様に処理することで 目的物 （1. 2mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 538
CHNO： C28H25C12N304
実施例 14 表 3の実施例 14に示す置換基を有する下記一般式 （14) で表さ れる化合物の合成 工程 1 加水分解
Figure imgf000057_0001
実施例 13工程 2で副生成物として得られた 3- (4- {(2 - 2-[(2,6-ジクロロべ ンゾィル）ァミノ] -3-メトキシ- 3-ォキソプロピル }フェニル) - , Ν, Ν, 1-テトラメ チル- 2-ォキソ -1，2-ジヒドロ- 6-キノリナミニゥム （10mg) を実施例 7工程 1と同様に処理することで目的物 （6mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 552
CHN0： C29H28C12N304
実施例 15〜 16 表 3の実施例 15-16に示す置換基を有する下記一般式 （ 14) で表される化合物の合成
表 3の実施例 15〜16の化合物は、 実施例 1工程 2にて 3—ブロモキノリン の変わりに対応する置換基を有する 3—ブロモキノリン誘導体を用いて、 実施例 1と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000058_0001
実施例 R6- R5- R4- R3- MS実:
11 H- N¾- H - H- 510
12 NH2 - H- H- H - 510
13 H- (CH3)2N- H - H - 538
14 H - (CH3)3N+- H- H - 552
15 H- Me- H- H- 509
16 H- H - Me- H- 509
表 3における R3、 M、 R5、 R6は式 （14) 中の置換基である。
実施例 17 表 4の実施例 17に示す置換基を有する下記一般式 （15) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化
Figure imgf000058_0002
実施例 1工程 4の合成中間体として得られる （2S) —2—ァミノ— 3— [4-( 1-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸 メチ ルエステル 塩酸塩の粗精製物 （3 Omg) に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一 ル ·一水和物 (37mg) 、 2—クロ口— 6—フルォロ安息香酸 (42mg) 、 トリエチルァミン （34ul) 、 ジクロロメタン （2ml) 、 1- (3-ジメチル ァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 (46mg) を加え 30°C で 24時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより目的物 （ 4 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 493
CHNO： C27H22C1FN204
工程 2 加水分解
Figure imgf000059_0001
工程 1で得られた化合物 (4 Omg) を実施例 7工程 1と同様に処理すること で目的物 （27mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 479
CHNO： C26H20C1FN204
実施例 18〜20 表 4の実施例 18〜20に示す置換基を有する下記一般式 （ 15) で表される化合物の合成 表 4の実施例 1 8〜2 0の化合物は、 実施例 1 7工程 1にて 2—クロ口一 6— フルォロ安息香酸の変わりに対応するカルボン酸誘導体を用いて、 実施例 1 7と 同様の工程を経ることで合成した。 実施例 1 9の化合物の合成に用いた 2，4-ジク ロロニコチン酸は、 Elena Marziら （Eur. J. Org. Chem. 7号、 1 3 7 1ぺ一ジ 、 2 0 0 1年） の方法に従って合成した。
Figure imgf000060_0001
実施例 R7- R8- R9- X MS実測値 （MH+)
17 F- C1- H- CH 479
18 Me- C1- H- CH 475
19 C1- C1- H- N 496
20 Br- C1- H- CH 539
表 4に ' ける R、 , R8、 R9、 Xは式 （1 5 ) 中の置換基ある ヽは原子である。 実施例 2 1 下記式 （1 6 ) で表される化合物の合成
工程 1 アミノ酸のレジンへの導入
Figure imgf000061_0001
Wangレジン （1.11醒 ol/g) 1. 44gをNMP、 D CMで交互に 2回洗った後 、 NMPで 3回洗った。 この樹脂に Fmoc-Phe(4- iodo)-0H 2. 70 gの NMP溶 液（10ml)、 ピリジン 10. 30mlの NMP溶液 （4ml)、 2， 6—ジ クロ口べンゾイルクロリド 0. 755mlの NMP溶液 （3ml) を順次加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を除き、 樹脂を DMFで 3回、 ェ夕ソ一ルで 3 回、 D CMで 3回、 NMPで 3回洗浄した。 得られた樹脂に NMP (7ml) を 加え、 ピリジン 1. 545mlの NMP溶液 （7ml)、 及び無水酢酸 1. 50 6mlの NMP溶液 (7ml) を加えた。 室温で 2時間攪拌後反応液を除き、 D MFで 3回、 エタノールで 3回、 D CMで 3回洗浄した。 得られた樹脂を減圧下 に乾燥し、 2. 22 gの樹脂が得られた。
工程 2 脱 Fmoc反応
Figure imgf000061_0002
工程 1で得られた樹脂 0. 789 gに 20%ピぺリジン DMF溶液 8mlを加え 、 5分間攪拌した。 反応液を除いたのち、 再度 20%ピぺリジン DMF溶液 8m 1を加え、 15分間攪拌した。 反応液を除いたのち、 樹脂を DMFで 3回、 エタ ノールで 3回、 D CMで 3回洗浄した。
工程 3 ァシル化反応 Η, 丫0ゝ W
Figure imgf000062_0001
工程 2で得られた樹脂に、 ピリジン 0. 32mlの D CM溶液 （2ml) 、 2, 6—ジクロロべンゾイルクロリド 0. 341111の0〇1 溶液 （3ml) を順次加 え、 室温で 16時間撹拌した。 反応溶液を除き、 樹脂を DMFで 3回、 エタノー ルで 3回、 D CMで 3回洗浄した。得られた樹脂を減圧下に乾燥し、 0. 772 gの樹脂が得られた。
工程 4 ポロネートの合成
Figure imgf000062_0002
工程 3で得られた樹脂 436mgに Dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palla dium(II) 47. lmg、 Bis(neopentyl glycolato)diboron 800mg、 及び 酢酸カリウム 22 Omgを加え、 更に脱気した NMP (6ml) をアルゴン雰囲 気下に加えた。 混合物を 80°Cで 1時間反応した。 反応溶液を除き、 DMF、 水 、 DMF、 エタノール、 D CMでそれぞれ 3回ずつ洗浄した。得られた樹脂を減 圧下に乾燥し、 0. 403 gの樹脂が得られた。
工程 5 カップリング反応
Figure imgf000063_0001
工程 4で得られた樹脂 80. 7mgに無水酢酸銅 (II) 261. 3mg、 モレ キユラ一シ一ブ 4 A (79. lmg) を加え、 1(2/-Phthalazinone 400. 0 mgおよび Diisopropylethylamine984uLの NMP溶液 (4mL) を加えた 。 50°Cで 23時間攪拌したのち、 反応溶液を除き、 樹脂を DMF、 水、 ェ夕ノ —ル、 D CMでそれぞれ 3回ずつ洗浄し、 減圧下に乾燥した。
工程 6 切り出しおよび精製
Figure imgf000063_0002
工程 5で得られた樹脂に、 95%トリフルォロ酢酸水溶液 （2ml) を加え 40 分間攪拌したのちに、 濾過した。樹脂に、 さらに 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2ml) を加え 40分間攪拌した後に、 濾過した。 樹脂を更にァセトニトリル (lml)で 2回洗浄した。 濾液と洗液を併せて濃縮し、 逆相 HPLC (Waters 社 Symmetry C18カラム（5um； 19画 0x50顏)、 展開溶媒：水、 ァセトニトリル （T FA0. 05%) )で精製し 10. lmgの目的化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 482
CHN0： C24H17C12N304
6
Figure imgf000064_0001
実施例 22 下記式 （17) で表される化合物の合成
工程 1 樹脂の調製
Figure imgf000064_0002
Wangレジン （0. 76腿 ol/gヽ 2. 3 g) に ]110(-?116(4-111 0)-(1 (?11100 ： 9一フルォレニルメトキシカルボニル） （2. 5g) 、 2, 6—ジクロロペン ゾイルクロリ ド （0. 745mL)、 ピリジン （ 1. 5mL) の NMP (N—メ チルー 2—ピロリドン） （25mL) 溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 余 分な溶媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回、 NMPで 2 回洗浄した。 さらに、 樹脂上の未反応の水酸基をキヤヅビングするために、 無水 酢酸 （2 OmL) 、 ピリジン （2 OmL)、 NMP (2 OmL) で 2時間処理し た後、 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回ずつ 洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 2 Fmoc基除去
Figure imgf000065_0001
工程 1で得られた樹脂に、 20 %ピぺリジンの D M F溶液 （ 25 m L ) を加え て 15分反応させた後、 溶媒を除去し、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し減圧下で乾燥させた。
工程 3 ァシル化反応
Figure imgf000065_0002
工程 2で得られた爾旨 2. 0 gに、 2, 6—ジクロロべンゾイルクロリド （1 . lmL) 2, 6—ルチジン (1. 6mL)、 NMP (26mL) を加えて 1
6時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 4 ニトロ基の還元
Figure imgf000065_0003
SnC 12 · 2H20 (15. 0 g) の NMP (3 OmL) · Et OH (1. 5 mL)溶液を、 工程 3で得られた樹脂 1. 5 gに加えて室温 16時間反応させた 後、 反応溶液を除き、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずっ樹 S旨を洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 5 ァシル化
Figure imgf000066_0001
6—ヒドロキシピコリン酸 （285mg)、 ジイソプロピルカルポジイミド （ D I CD) (159ul) 、 1—ヒドロキシ一 7—ァザべンゾトリアゾール （H OAt) (279mg) を NMP (5. 75ml) に加え室温で一時間撹拌した o この溶液に工程 4で得られた樹脂 (25 Omg) を加え、 さらに室温にて 14 時間撹拌した後、 反応溶液を除き、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンでそれ それ 3回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 6 閉環反応、 樹脂からの切り出し
Figure imgf000066_0002
工程 5で得られた樹脂 (26 Omg) に CDI (カルボニルジイミダゾ一ル） (20 Omg)、 デカヒドロナフ夕レン （2ml) を加え、 95°Cで 20時間撹 拌した。 反応溶液を除き、 DMF、 メタノール、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回 ずつ樹脂を洗浄した後、 5 %の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高圧液体クロマトグラフィ （ 水—ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製を行い目的物 を 26mg得た。
MS(ESI MH+)： 500
CHN0： C23H15C12N306
Figure imgf000067_0001
実施例 23 下記式 （18)で表される化合物の合成
工程 1 2-ニトロベンゼンスルホニル化、 アルキル化
Figure imgf000067_0002
実施例 22工程 4で得られた樹脂 (40 Omg) に 2 -ニトロベンゼンスルホ ：ルクロリド （40 Omg)、 2, 6—ルチジン （40 Oul)、 ジクロロメ夕 ン （8ml) を加え、 4 °Cにて 19時間撹拌した後、 反応溶液を除き、 NMP、 メ夕ノール、 ジク口ロメ夕ンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させ た。 得られた樹脂にァリルブロミド · （800ul)、 ジイソプロピルェチルアミ ン （DIEA) (80 Oul)、 NMP (4ml) を加え、 室温にて 15時間撹 拌した後、 水、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を 洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 2 2-ニトロベンゼンスルホニル基の除去
Figure imgf000068_0001
工程 1で得られた樹脂 (40 Omg) に DBU (1, 8—ジァザビシクロ [5 . 4. 0] ゥンデク一 7—ェン） （300ul) 、 2—メルカプトエタノール （ 600ul)、 NMP (3ml) を加え、 15分間撹拌した後、 反応溶液を除き 、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し減圧下 で乾燥させた。
工程 3 ァシル化
Figure imgf000069_0001
工程 2で得られた樹脂 (400mg) に 2—ョ一ド安息香酸クロリド （200 mg)、 D IEA (40 Oul)、 NMP (4ml) を加え室温で 13時間撹拌 した後、 反応溶液を除き、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回 ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 溝呂木—He ck反応による閉環
Figure imgf000069_0002
工程 3で得られた樹脂 (20 Omg) にテトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム (4 Omg)、 トリエチルァミン (40 Oul)、 DMF (2ml) を 加え、 95 °Cで 10時間撹袢した。反応溶液を除き、 DMF、 メタノール、 ジク ロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄した後、 5%の水を含有するトリフル ォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高 圧液体クロマトグラフィ （水ーァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製を行い目的物を 3 Omg得た。 MS(ESI H+)： 495
CHNO： C26H20C12N204
実施例 23の化合物の NMRデータ ： -NMR (300 MHz, DMSO-dg) 2.30 (3 H, s), 2.95-3.30 (2H, m)， 4.75 (1H, m)， 7.20 (1H, s), 7.30-7.55 (7H, m)， 7.60 (1H， t), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H， t), 8.30 (1H, d), 9.15 (1H, d). 実施例 24 下記式 （19) で表される化合物の合成
工程 1 (2S) -2- [ (t一ブトキシカルボニル） ァミノ] — 3— [4- ( 3 _ォキソ一2 (3H) —イソキノリニル） フヱニル] プロピオン酸
Figure imgf000070_0001
(2 S) —2— [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —3— [4- (ジヒド ロキシボラニル） フエニル] プロピオン酸 98mg、 3—ヒドロキシイソキノリ ン 46mg、 酢酸銅 (II) 43mg、 トリエチルァミン 175〃 1とジクロロメ タン 10mlの混合物を 2日間撹拌した。 エタノールで希釈し、 セライト濾過し て得られた濾液を濃縮し、 得られた残留物を酢酸ェチルで希釈した b IN水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液で抽出し、 その水相を塩酸で酸性にし酢酸ェチルで有機相に抽 出した。 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して得られた 残留物を、 HP LCで分取し、 目的化合物を得た。
H-腿 (CDC13) δ 1.45 (9Η, s)， 3.20 (2H, m)， 4.60 (1H3 m)， 5.30 (1H， m)， 7.00-7.60 (9H, m), 8.35 (1H s).
MS (ESI, m/z) 409 (MH+) 工程 2 (2 S) -2- [ (2, 6-ジクロロペンゾィル） ァミノ] 一 3— [4 - (3—ォキソ一 2 (3H) —イソキノリニル） フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000071_0001
(2 S) -2- [ (t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 3— [4— (3—ォ キソ一 2 (3H) —イソキノリニル） フエニル] プロピオン酸を出発原料として 実施例 1の工程 と同様に処理した後、 実施例 7工程 1と同様に加水分解、 精製 を行うことにより目的化合物を得た。
MS(ESI H+)： 481
CHN0： C25H18C12N204
Figure imgf000071_0002
実施例 25 下記式 （20) で表される化合物の合成
工程 1 Boc-Phe(4-N02)-0et
Figure imgf000072_0001
Boc-Phe(4-N02)-0H 5 g、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジイミ ド塩酸塩 3. 09 g、 エタノール 5ml、 ジメチルァミノピリ ジン 2gをジクロロメタン中で 3日間攪拌した。 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去 し目的化合物を得た。
収量 4. 6 g
H -腿 (CDC13) ό- 1.25 (3Η, t)， 1.40 (9H, s)， 3.05-3.35 (2H, m), 4.20 (2 H, q), 4.60 (1H3 i), 5.10 (1H， br)5 7.35 (2H, d), 8.15 (2H, d).
工程 2 Boc-Phe(4-NH2)-0et
Figure imgf000072_0002
Boc- Phe(4- N02)-0Et 4. 6 g、 10 %パラジウム炭素 （ 50 %含水） 900 mg、 エタノールの混合物を水素雰囲気下一晩攪拌した後、 セライトろ過、 溶媒 留去し目的化合物を得た。
収量 4. 4g
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, t)， 1.40 (9H， s)， 2.95 (2H, br), 4.15 (2H, q)
, 4.45 (1H, m), 4.95 (1H, br)5 6.60 (2H, d)， 6.95 (2H, d).
工程 3 (2S)-2—アミノー 3— [4— (4—メチルー 1， 3—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロイソインドール一2—ィル） フエニル]プロピオン酸 ェチルエステ ル塩酸塩
Figure imgf000073_0001
Boc-Phe(4-NH2)-0Et 2. 75 g、 3—メチル無水フ夕ル酸 1. 67 g、 ベンゼ ン 40 m 1の混合物を加熱還流した。 酢酸ェチルを加え 1 N塩酸、 1 N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 留去した。 残留物をへキサンで洗浄して得た （2S) —2— （t—ブトキシアミ ノ） 一3— [4— (4—メチル一 1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロイソイン ド一ルー 2—ィル） フエニル]プロピオン酸 ェチルエステルに 4 N塩化水素を含 有するジォキサンを加え 2時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を酢酸 ェチルで洗浄し目的化合物を得た。
収量 1. 9 g
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.15 (3Η, m), 2.65 (3H, s)， 3.10-3.40 (2H, )3 4.15 ( 2H, m), 4.30 (1H， t)， 7.40 (4H, s), 7.65-7.80 (3H, m), 8.70 (3H, br). 工程 4 (2 S) -2- [ [2—ェチル—2— (1—ピロリジンカルボニル） ブ タノィル] ァミノ] —3— [4— (4—メチレ一 1， 3—ジォキソ一 1, 3—ジ ヒドロイソインド一ル一 2—ィル） フエニル] プロピオン酸 ェチルエステル
Figure imgf000074_0001
ジェチルマロン酸 82. 4mg、 1—ヒドロキシー 7—ァザべンゾトリァゾ ール 21 Om s 1—メチル一2—ピロリジノン 3ml、 1， 3—ジイソプ 口ビルカルボジィミド 239〃 1の混合物を 4時間撹拌した。 酢酸ェチルで希 釈し、 水と飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した o 残留物に（2 S)- 2—ァミノ一 3— [4— (4—メチルー 1, 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒドロイソインドール一 2—ィル) フエニル]プロピオン酸 ェチルエス テル 塩酸塩 1ひ Omg、 ジイソプロピルェチルァミン 45 1と 1—メチル —2—ピロリジノン 2 mlを加え 4時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水と 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、 残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 （2S) -2 - [ [2—ェチル—2— [ ( [1, 2, 3] トリァゾロ [4, 5-b] ピリジン —3—ィルォキシ） カルボニル] プ夕ノィル] ァミノ] —3— [4— (4—メチ ル— 1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロイソインドール一 2—ィル） フエニル ] プロピオン酸 ェチルエステルを得た。 この得られた化合物全量に、 1ーメチ ル一 2—ピロリジノン 3ml、 ピロリジン 50. 8〃1を加え 1時間撹拌し た。 1N 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物を逆相 HP L Cで精製し目的化合 物を得た。
収量 66mg MS(ESI MH+)： 548
CHNO： C31H37N306
実施例 25の化合物の墜デ一夕 H-NMR (DMS0-d6) δ 0.50-0.70 (6Η, m)， 1.2 0 (3H, t), 1.50-1.90 (8H， m)， 2.65 (3H, s)， 2.80 (1H, m), 2.90-3.40 (5H, m)， 4.10 (2H， q), 4.60 (1H5 m), 7.35 (2H, d)， 7.45 (2H， ， 7.65-7.85 ( 3H， m), 8.05 (1H, d).
Figure imgf000075_0001
実施例 26 下記式 （21) で表される化合物の合成
Figure imgf000075_0002
実施例 25で得られた (2 S) -2- [ [2—ェチル一2— (1—ピロリジン カルボニル） ブタノィル] ァミノ] —3— [4一 （4一メチル— 1, 3—ジォキ ソー 1, 3—ジヒドロイソインド一ルー 2—ィル） フエニル] プロピオン酸 ェ チルエステルを出発原料として、 実施例 7の工程 1と同様にして目的化合物を得 た。 MS(ESI MH+)： 520
CHNO： C29H33N306
Figure imgf000076_0001
実施例 27 下記一般式 （24)で表される化合物の合成
工程 1 キナゾリンジオン環の構築
Figure imgf000076_0002
4—アミノョ一ドベンゼン （1. 5 g) にァセトニトリノレ （30ml)、 テト ラヒドロフラン （6ml)、 2—イソシァネート安息香酸メチルエステル （1. 33 g) を加え 70°Cで 2時間撹拌した。 その後、 トリェチルァミン （1. 14 ml) を加え、 さらに 70°Cで 12時間撹拌した後、 析出した目的物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄した （2. 17g) 。
MS(ESI MH+)： 365
CHNO： C14H9IN202
工程 2 メチル化
Figure imgf000077_0001
工程 1で得られた化合物 (2. 17 g) に Ν,Ν'-ジメチルホルムアミド （40 ml)、 炭酸カリウム （988mg)、 ョードメタン （742ul) を加え、 室 温で 4時間撹拌し、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和重曹 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルク 口マトグラフィ一 （ジクロロメタン一メタノール） で精製することにより目的物 (2. 2g) を得た。
MS(ESI腿)： 379
CHN0： C15H11IN202
工程 3 ァシル化
Figure imgf000077_0002
(D, L) —セリンメチルエステル 塩酸塩 （1. Og) にジクロロメタン （ 10ml)ヽ 2, 6—ジクロロペンゾイルクロリ ド （1. Oml)、 トリェチル ァミン （1. 87ml) を加え、 室温で 13時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去し目的物の粗精製物 （1. 80g) を得た。
MS(ESI MH+)： 292
CHN0： C11H11C12N04
工程 4 脱水反応
Figure imgf000078_0001
工程 3で得られた化合物 （1. 2g) にジクロロメタン （16ml) 、 トリエ チルァミン （1. 3ml)、 メタンスルホニルクロリド (444u 1) を加え、 室温で 13時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製することにより目的 物 （797mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 274
CHN0： C11H9C12N03
工程 5 カップリング
Figure imgf000078_0002
工程 4で得られた化合物 (80 Omg) に Ν,Ν'-ジメチルホルムアミド （17 ml) 、 工程 2で得られた化合物 （1. 21 g) , トリェチルァミン （1. 3m 1) 、 テトラプチルアンモニゥムクロリド （892mg) 、 酢酸パラジウム （1 3 lmg) を加え、 120°Cで 2時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチル を加え、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し溶媒を留去しシリ力ゲルクロマトグラフィ (へキサン一酢酸ェチル） で精 製することにより目的物 （85 Omg) を得た
MS(ESI MH+)： 524
CHNO： C26H19C12N305
工程 6 加水分解
Figure imgf000079_0001
工程 5で得られた化合物 (6 Omg) 実施例 7工程 1と同様に処理することに より目的物 （39mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 510
CHN0： C25H17C12N305
実施例 27の化合物の NMRデ一夕： Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de) 3.54 (3H , s), 7.31-7.38 (4H, m), 7.43-7.55 (4H, m), 7.80-7.88 (3H, m), 8.06 (1H, dd， J=7.8 Hz, 1.2 Hz), 10.48 (1H, s).
Figure imgf000080_0001
(24) 実施例 2 8〜3 0
表 5の実施例 2 8 - 3 0に示す置換基を有する上記一般式 （1 2 ) で表される 化合物の合成
表 5の実施例 2 8〜 3 0に示す化合物は、 実施例 1工程 2にて 3—プロモキ ノリンの変わりに対応する置換基を有する 3—プロモキノリン誘導体を用いて、 実施例 1と同様の工程を経ることで合成した。 なおこれらの置換基を有する 3— ブロモキノリン誘導体は参考例 1に示すようにして合成することができる。参考 例 1では 3—プロモー 6—クロ口キノリンの合成法を示すが、 他の置換基を有す る誘導体も同様にして合成することができる。
表 5
実施例 R1- R2- R3- R4- R5- R6- MS実測値 （MH+)
28 Me- H- H- H- MeO- H- 525
29 Me- H - H- H- iPr - H - 537
30 Me- H- H- H - MeS02- H - 573
表 1における Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6は式 （1 2 ) 中の置換基である。
実施例 3 1〜3 2
表 6の実施例 3：!〜 3 2に示す置換基を有する上記一般式 （1 5 ) で表される 化合物の合成
表 6の実施例 3 1 - 3 2に示す化合物は、 実施例 1 7工程 1にて 2—クロ口 一 6—フルォロ安息香酸の変わりに対応する置換基を有する安息香酸誘導体を用 いて、 実施例 17と同様の工程を経ることで合成した。
表 6
実施例 R7- R8- R9- X MS実測値 （MH+)
31 CI- CI- MeS02NH- CH 588
32 Me- Me- H- CH 455
表 6における R7、 R8、 R9、 Xは式 （15) 中の置換基あるいは原子である。 実施例 33 下記一般式 （25) で表される化合物の合成
工程 1 脱 Me化
実施例 28で得られた化合物 (7mg) に、 BBr 3の 1Mジクロロメタン 溶液 （lml) を加え、 室温にて一晚撹袢した。 反応液を濃縮し、 逆相 HPLC (水—ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%TFA入り） で精製することにより表 題化合物 （2mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 511
CHN0： C26H20C12N205
Figure imgf000081_0001
実施例 34 表 7の実施例 1に示す置換基を有する下記一般式 （26) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 6工程 3で中間体として得られる（2S)-2-ァミノ- 3-[4- (4-メトキシ - メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸メチルェ ステル （50mg) に対し、 2—クロロー 6—メチル安息香酸を用いて実施例 1 7工程 1と同様にァシル化を行い、 （2S)- 2- [(2-クロ口- 6-メチルベンゾィル）ァ ミノ] -3-[4-(4-メトキシ- 1-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエ ニル]プロピオン酸メチルエステル （38mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 519
CHN0： C29H27C1N205
工程 2 加水分解
工程 1で得られた化合物 (2 Omg) を実施例 6工程 4と同様に加水分解 することにより、 目的物 （1 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 505
CHN0： C28H25C1N205
実施例 35〜36
表 7の実施例 35 36に示す置換基を有する下記一般式 （26) で表される 化合物の合成
表 7の実施例 35 36に示す化合物は、 実施例 34工程 1にて 2—クロ口 ― 6—メチル安息香酸の変わりに対応する置換基を有する安息香酸誘導体を用い て実施例 34と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000082_0001
¾7
実施例 R7- R8- R9-
34 Me- Cl- H-
35 Cl- Cl- Cl -
36 Cl- Cl- H- N 526
表 7における R7、 R8、 R9N Xは式 （26) 中の置換基あるいは原子である。 実施例 37〜39
表 8の実施例 37〜39に示す置換基を有する下記一般式 （27) で表される 化合物の合成
表 8の実施例 37-39に示す化合物は、 原料としてそれぞれ実施例 34〜 36の工程 1で得られる化合物を用いて、 実施例 7工程 1と同様の条件で加水分 解を行うことで合成した。
Figure imgf000083_0001
表 8
実施例 R7- R8- R9- X MS実測値 （MH+)
37 Me- Gl- H - CH 491
38 Cl - Cl- Cl- CH 545
39 Cl- Cl- H- N 512
表 8における R7、 R8、 R9、 Xは式 （27) 中の置換基あるいは原子である。 実施例 40 表 9の実施例 40に示す置換基を有する下記一般式 （28) で表さ れる化合物の合成
工程 1 0—アルキル化
実施例 7で得られた化合物 (130mg) に、 オルト蟻酸- n -プロピル （5m 1) を加え、 150°Cで 8時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン—酢酸ェチル） で精製することにより（2S)- 2 -[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3-[4- (4-n-プロポキシ - 1-メチル - 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロピオン酸 n-プロピルエステル （6 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 595
CHNO： C32H32C12N205
工程 2 加水分解
工程 1で得られた化合物 (6 Omg) を実施例 6工程 4と同様に加水分解 することにより、 目的物 （2 lmg) を得た。
MS(ESI MH+)： 553
CHNO： C29H26C12N205
実施例 41
表 9の実施例 41に示す置換基を有する下記一般式 （28) で表される化合物 の合成
表 9の実施例 41に示すィ匕合物は、 実施例 40工程 1にてオルト蟻酸- n-プロ ピルの変わりにオルト蟻酸ェチルを用いて実施例 40と同様の工程を経ることで 合成した。
Figure imgf000085_0001
表 9
実施例 R2- MS実測値 （MH+)
40 nPrO- 553
41 EtO- 539
表 9における R2は式 （28) 中の置換基である。
実施例 42 表 10の実施例 42に示す置換基を有する下記一般式 （ 29 )で表 される化合物の合成
工程 1 N—アルキル化、 ブロム化
4-メチル -2-キノリノール (3. 18 g) に、 沃化メチル (2. 4ml)、 炭 酸カリウム （5. 4g)、 DMF (30ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶 媒を留去した後、 クロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 し溶媒を留去した。 得られた残查 (2. 5g) に N-プロモスクシンイミ ド （3 . 07 g)、 メタノール （120ml) を加え、 90°Cにて 2時間撹拌した。 溶 媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製す ることにより 3 -プロモ -1，4-ジメチル -2(1/0-キノリノン （1. O lg) を得た。 MS(ESI MH+)： 252
CHN0： CllHlOBrNO
3-ブロモ -1，4-ジメチル -2(1/0-キノリノンの NMRデ一夕 ：ェ！！-！^ (300 MHz, CDClg) 2.72 (3H, s)， 3.82 (3H， s), 7.29 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.61 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.80 (1H， d, J=8.1 Hz). 工程 2 カップリング
実施例 1工程 1で得られた化合物 ( 3 0 O m g ) に対し、 3—プロモキノリ ンの代わりに実施例 4 2工程 1で得られた化合物を用いて実施例 1工程 2と同様 の処理をすることにより、 2-[ ( t -ブトキシカルボニル）ァミノ]- 3- [4- (1,4-ジメ チル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロパン酸 メチルエス テル （5 O m g ) を得た。
MS(ESI MH+)： 451
CHNO： C26H30N205
2-[( t -ブトキシカルボニル）ァミノ] -3-[4- ( 1，4-ジメチル- 2-ォキソ -1,2-ジヒド 口- 3-キノリニル）フエニル]プロパン酸 メチルエステルの NMRデータ ： iH-N MR (300 MHz, CDClg) 1.44 (9H， s)， 2.32 (3H, s), 3.13 (2H， m)， 3.73 (3H, s)， 3.76 (3H, s), 4.62 (IH, m)， 5.06 (IH, m), 7.21 (4H, s)， 7.29 (IH, t, J=6 .0 Hz), 7.41 (IH, d， J=8.4 Hz), 7.58 (1H， t， J=7.2 Hz), 7.81 (IH, d, J=7.8 Hz).
工程 3 脱 B o c化、 ァシル化
工程 2で得られた化合物 （5 O m g ) を実施例 6工程 3と同様の処理をするこ とにより、 2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4- ( 1,4-ジメチル- 2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロパン酸 メチルエステル （5 O m g ) を得た。
MS(ESI MH+)： 523
CHN0： C28H24C12N204
2-[(2，6-ジクロロペンゾィル）ァミノ]- 3- [4-( 1,4-ジメチル -2-ォキソ -1，2-ジヒ ドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロパン酸 メチルエステルの NMRデ一夕 ： NMR (300 MHz, CDC13) 2.31 (3H, s)， 3.31 (2H， m), 3.74 (3H, s)， 3.77 (3H ， s)， 5.24 (IH, m), 6.45 (IH, m), 7.17-7.32 (8H， m), 7.40 (IH, d, J=8.7 Hz) , 7.58 (1H， t, J=9.0 Hz), 7.80 (IH, d, J=7.8 Hz).
工程 4 加水分解
工程 3で得られた化合物 ( 3 O m g) を実施例 7工程 1と同様の処理をするこ とにより、 表題化合物 ( 1 4 m g) を得た。
MS(ESI腿）： 509
CHN0： C27H22C12N204
実施例 4 2の雇 Rデ一夕： ^I-NMR (300 MHz, DMSO- d6) 2.26 (3H, s)， 2.9 4-3.02 (IH, m), 3.18-3.24 (IH, m), 3.66 (3H, s), 4.75 (1H， m), 7.14 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.25-7.46 (6H, m), 7.56 (IH, d， J=8.7 Hz), 7.65 (IH, t， J=6.0 Hz), 7.88 (IH, d， J=7.8 Hz), 9.14 (1H， d， J=8.1 Hz).
実施例 4 3
表 1 0の実施例 4 3に示す置換基を有する下記一般式 （2 9 ) で表される化合 物の合成
表 1 0の実施例 4 3に示す化合物は、 実施例 4 2工程 1にて沃ィ匕メチルの変 わりに対応するアルキルィ匕剤を用いて実施例 4 2と同様の工程を経ることで合成 した。
Figure imgf000087_0001
表 10
実施例 Rl- MS実測値 （MH+)
42 Me- 509
43 Et- 523
表 10における Rlは式 （29) 中の置換基である。
実施例 44
下記式 （30)で表される化合物の合成
工程 1 ブロム化、 メチル化
参考例 2で得られた化合物 (60 Omg) を 1M臭ィ匕カリウム水溶液 （4. Oml) に懸濁し、 これに臭素 (22 lul) を 1M臭化カリウム水溶液 （7. 8ml)で希釈したものを加えた。 この混合物を室温で一晩撹拌し、 析出した結 晶を濾過した。 得られた残査に、 1Mテトラメチルシリルジァゾメタンのへキサ ン溶液を反応液から泡が出なくなるまで加えた後、 2時間撹拌した。 溶媒を留去 し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製することに より 3-プロモ- 6-クロ口- 4-メトキシ -1-メチル -2(1^)-キノリノン （20 Omg) を得た。
MS(ESI MH+)： 302
CHN0： CllH9BrClN02
3 -ブロモ -6-クロ口- 4-メトキシ- 1-メチル - 2(1 -キノリノンの NMRデータ ： ¾- NMR (300 MHz, CDC13) 3.77 (3H, s)， 4.11 (3H, s), 7.33 (1H, d, J=9.0 Hz) ， 7.57 (1H， d, J=7.5 Hz), 7.88 (1H, s).
工程 2 カツプリング、 脱 B 0 c化、 ァシル化
工程 1で得られた化合物 (20 Omg) に対し、 実施例 42工程 2〜3の操作 を行うことで、 3- [4- (6-クロ口- 4-メトキシ- 1-メチル -2-ォキソ - 1，2-ジヒドロ- 3 -キノリニル）フエニル] -2- [(2, 6-ジクロロべンゾィル）ァミノ ]プロパン酸メチル エステル （37mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 573
CHN0： C28H23C13N205
3- [4-(6-クロ口- 4メ トキシ-; I-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フ ェニル] - 2- [(2,6-ジ ロロべンゾィル）ァミノ]プロパン酸メチルエステルの NM Rデ一夕 ： Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 3.45 (3H, s)， 3.70 (3H, s)， 3.76 (3H, s), 5.24 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 7.41 (2H， d, J=7.8 Hz), 7.53 (1H, dd， J=9.3, 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=2.7 Hz).
工程 3 加水分解
工程 2で得られた化合物 (2 Omg) に対し、 実施例 6工程 4の操作を行うこ とで、 表題化合物 (15mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 559
CHN0： C27H21C13N205
Figure imgf000089_0001
実施例 45
下記式 (31)で表される化合物の合成
工程 1 1-メチル -4-プロピル- 2(1 -キノリノンの合成
3-ォキソへキサン酸ェチルエステル （2. lml) にァニリン （1ml)、 ト ルェン （66ml) を加え、 120°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた 残査に硫酸 (40ml) を加えた後、 80°Cにて 7時間撹拌した。 反応液を氷に あけ、 pH=3に調整し、 析出した結晶を濾過した。 得られた残査に沃ィ匕メチル (3ml) 、 炭酸カリウム （1. 9 g)、 DMF (20ml) を加えて室温にて
26時間撹袢した。 溶媒を留去した後、 ジクロロメタンで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマ トグラフィ一 （ジクロロメタン一メタノール） で精製することにより 1-メチル- 4
-プロピル- 2(1 -キノリノン （800mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 202
CHN0： C13H15N0
工程 2 ブロム化
工程 1で得られた化合物 (80 Omg) に対し、 実施例 42工程 1と同様にプ ロム化を行い、 3-プロモ- 1-メチル -4-プロビル - 2(1 -キノリノン (40 Omg ) を得た。
MS(ESI MH+)： 280
CHN0： C13H14BrN0
3 -ブロモ -1-メチル -4-プロピル - 2(1历-キノリノンの NMRデ一夕 ： iH-NMR (30 0 MHz, CDC13) 1.11 (3H, t, J=7.8Hz), 1.70 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.80 (3 H, s)， 7.28 (IH, t, J=9.0 Hz), 7.39 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.59 (IH, t， J=8.1 H z)， 7.78 (IH, d, J=6.0 Hz).
工程 3 カップリング、 脱 B o c化、 ァシル化、 加水分解
工程 2で得られた化合物 (30 Omg) に対し、 実施例 42工程 2〜4と同様 にカップリング、 脱 Bo c化、 ァシル化、 加水分解を行うことで、 表題化合物 ( 223mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 537
CHN0： C29H26C12N204
実施例 45の化合物の NMRデータ ： ¾-NMR (300 MHz, DMSO- 0.79 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (2H, m), 2.58 (2H， m), 2.93-3.01 (IH, m)， 3.16-3.22 ( lH,m), 3.62 (3H， s), 4.72 (IH, m), 7.08 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.28-7.44 (6H, m)， 7.54 (IH, d， J=8.4 Hz), 7.62 (1H， t， J=7.5 Hz), 7.86 (1H， d, J=8.4 Hz) , 9.13 (1H， d， J=8.1 Hz).
Figure imgf000091_0001
実施例 45と同様にして、 （2 - 2- [(2，6-ジクロロペンゾィル）ァミノ]- 3-[4- ( 4-ェチル -1-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フエニル]プロパン酸 および (2 - 3- [4-(4-ブチル - 1-メチル -2-ォキソ - 1,2-ジヒドロ- 3-キノリニル）フ ェニル ]-2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]プロパン酸を製造することができ る。
実施例 46
下記式 （32) で表される化合物の合成
工程 1 水素添加
実施例 23工程 4にて複生成物として得られる^ (2，6-ジクロロべンゾィル) - 4 - (4-メチレン-卜ォキシ -3,4-ジヒドロ- 2(1 -イソキノリニル）フエ二ルァラニン (1 Omg) に 7. 5%Pd/C (5mg) 、 酢酸ェチル （5ml) を加え、 室 温で水素雰囲気下 5時間撹拌した。 セライ トを用いて濾過した後、 溶媒を留去し 、 逆相 HPLC (水ーァセトニトリル、 それぞれ 1%TFA入り） で精製す ることにより目的物 （lmg) を得た。
MS(ESI MH+)： 497
CHNO： C26H22C12N204 実施例 46の化合物の NMRデ一夕 ： Ή-NMR (300 MHz, DMSO- ） 1.35 (3 H, d)， 2.90-4.10 (5H， m), 4.70 (1H, m), 7.20-7.60 (10H,m), 7.95 (1H, d)， 9. 10 (1H, d).
Figure imgf000092_0001
実施例 47
下記式 （33)で表される化合物の合成
工程 1 N—アルキル化
1，4-ジヒドロ- 3^·イソクロメン- 3-オン (50 Omg) に臭化水素のエタノー ル溶液 （25%、 1 Oml) を加え、 70°Cにて一晩撹拌した。 溶媒を留去した 後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で粗精製すること により、 [2 -(プロモメチル）フエニル]酢酸ェチルエステルの粗精製物を得た。 こ の粗精製物 (40 Omg) に 3-(4-アミノフヱニル) -2-[(2,6 ジクロ口べンゾィ ル）ァミノ]プロパン酸メチルエステル （52 Omg)、 トリェチルァミン （49 Oul) 、 DMF (5ml) を加え、 125 °Cで 6時間撹拌した。 溶媒を留去し 、 得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精 製することにより 2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3- (4- {[2-(2-エトキシ- 2 -ォキソェチル）ベンジル]アミノ}フヱニル）プロパン酸メチルエステル (510 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 542
CHN0： C28H28C12N205 工程 2 環化、 加水分解
工程 1で得られた化合物 ( 2 4 0 m g) を、 実施例 6工程 4と同様な条件にさ らすことにより、 環ィ匕および加水分解が進行し、 表題化合物 ( 2 2 m g) を得た ο
MS(ESI MH+) : 483
CHN0： C25H20C12N204
実施例 4 7の化合物の NMRデ一夕： ¾-NMR (300 MHz, CDC13) 3.30 (2H, m ), 3.82 (2H, s)， 4.82 (2H， s)， 5.23 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.17-7.36 (11H, m).
Figure imgf000093_0001
実施例 4 8〜7 2
下記表 1 1中の化合物の合成
表 1 1中の実施例 4 8〜7 2に示すエステル化合物は、 本明細書の実施例中の対 応するカルボン酸体の合成の過程で中間体として得るか、 あるいは、 対応する力 ルボン酸体を既知の方法によってエステル化することによつて得た。 エステル化 の方法としては、 カルボン酸体をメタノール中、 塩化チォニルと作用させる方法 、 あるいは各種溶媒中トリメチルシリルジァゾメタンを作用させる方法で行った
Figure imgf000094_0001
を示す 実施例 構造式 [M+H] +
1
53 554
1
54 532 cAfN 、
1
55 523
1
56 523
0
1
57 524
*:M+を示す
Figure imgf000096_0001
を示す
Figure imgf000097_0001
*:Μ+を示す
Figure imgf000098_0001
*:M+を示す 参考例 1
3—プロモー 6—クロロキノリンの合成
J.J. Eisch (J. Org. Chem. 27卷、 1318ぺ一ジ、 1 9 6 2年） の方法と同様 に行った。 6—クロ口キノリン （2 5 O m g ) に臭素 （7 9〃1 ) 、 四塩化炭素 ( 2 m l ) を加えて 9 0 °Cで 2時間撹拌した。 その後、 反応液にピリジン （1 2 3 / 1 ) を加え、 さらに同温度で 1 6時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製することにより表題化合 物 （2 5 O m g ) を得た。
参考例 2
6 -クロ口- 2，4-キノリンジオールの合成
D.R. Buckle (J. Med. Chem. 18卷、 726ぺ一ジ、 1 9 7 5年） の方法と同様 に行った。 5〜 8位に他の置換基を有した 2, 4-キノリンジオールも、 この方法で 合成を行うことができる。
実施例 9 V C AM阻害活性 （VCAM- 1/ひ 4 1結合ァヅセィ）
ィンテグリン《4 1を発現していることが知られているヒト T細胞系細胞株 Jur kat (ATCC TIB- 152) の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ゥエルのマイクロタイ夕一プレート （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0.1M N aHC03、 pH 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM-l (R&D systems) 溶液 （500ng/ml) を 100〃1/ゥエル加え、 4°Cでー晚インキュべ一卜した。 結合していない VCAM-1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150 /1/ゥエル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。 緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルベッコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） で 2回洗 浄し、 10 g/mlの Calcein- AM (和光純薬） を含む DMEM中で 37°C、 30分間、 暗所に
-トすることにより蛍光標識した後、 結合緩衝液 （20mM HEPES、 0. 1% BSAを含む DMEM) に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50〃1加え、 直ちに 蛍光標識した Jurkat細胞 （4X 106細胞/ ml) を 50〃1加え （最終容量 100〃1/ゥ エル） 、 室温で 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 ( IKA MTS-4) 上で 8 OOrp , 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合していない細胞 を除いた。 蛍光プレ一トリ一ダ一 (Wallac 1420 ARV0マルチラベルカウン夕一） を用いてゥエルに残った結合細胞の蛍光量を定量した （フィル夕一 励起波長： 485nm、 発光波長： 535nm) 。 ここで得られた蛍光強度は VCAM-1に結合してプレー ト上に残つた Jurkat細胞の数に比例する。試験物質を含まないゥヱルの蛍光強度 を 100°とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、 50%結合阻害 をもたらす濃度 IC5。を計算した。
得られた試験結果を表 5に示す。
実施例 1 0 V C AM阻害活性 （VCAM- 1Zひ 4 57結合アツセィ）
インテグリン α4 ? 7を発現していることが知られているヒト Β細胞リンパ腫細 胞株 RPMI- 8866の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ゥエルのマイクロタイ夕一プレート （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0. 1M N aHC03、 pH 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM-1 (R&D systems) 溶液 (500ng/ml) を 100 /1Zゥエル加え、 4°Cで一晩インキュベートした。 結合していない VCAM-1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150〃1/ゥエル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
RPMI-8866細胞を 10 /g/mlの Calcein-AM (和光純薬） を含むダルベッコ改変ィ —グル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） 中で 37°C、 30分間インキュベートするこ とにより蛍光標識した後、 4mMの MnCl2を含む結合緩衝液 （20mM HEPES、 0.1% BSA を含む DMEM) に再懸濁した。 プレ一トに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50 zl加え、 直ちに 蛍光標識した BPMI- 8866細胞（4xl06細胞/ ml) を 50〃1加え （最終容量 100 /1 /ゥエル） 、 室温で 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 (IKAMTS-4) 上で 800rpm、 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合していない 細胞を除いた。 蛍光プレートリーダー （Wallac 1420 MV0マルチラペルカウン夕 ―) を用いてゥエルに残った結合細胞の蛍光量を定量した (フィル夕一 励起波 長： 485nm、 発光波長： 535m)。 ここで得られた蛍光強度は VCAM-1に結合してプ レ一ト上に残った RPMI- 8866細胞の数に比例する。試験物質を含まないゥエルの 蛍光強度を 100%とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、 50% 結合阻害をもたらす濃度 IC5。を計算した。
得られた試験結果を表 5に示す。
表 5 VCAM阻害活性の測定結果 （IC50値、 nmol/L)
実施例 α4/37 4/3
1 90 620
6 3. 5 44
8 18 320
1 3. 3 150
19 11 290
21 2. 4 190
22 150
23 35
26 44
30 3. 9 64
31 3. 0 47
33 21 255 4 0 6 . 5 1 1 5
4 1 4 . 5 7 4
4 2 4 . 1 5 2
4 3 1 0 1 7 8
4 4 1 1 1 6 8
4 5 7 . 3 3 7
4 6 6 7
4 7 9 7
上記から明らかのごとく本発明の新規フェニルァラニン誘導体は優れたひ 4ィ ンテグリン阻害活性を示した。
従って本発明の新規フェニルァラニン誘導体は 4ィンテグリン依存性の接着 過程が病態に関与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性ェ リテマト一デス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギ ―、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植 拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものであり、 上記炎症性腸疾患と しては、 クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。 ここで、 本発明化合物は経口 投与時の血中濃度あるいはバイオアべィラビリティ一が高く、 経口剤として有用 である。
また、 本発明化合物は、 酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用 である、 例えば種々の剤型への適用が可能である。
0 0

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000103_0001
[Aは下記一般式 （2)、 （2— 1)、 （2— 2).、 （2— 3)、 (2-4) (2-5)で表される基を表し、
Figure imgf000103_0002
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0. 1、 2、 3または 4個含んだ、 環状アルキル基または芳香環を示し、
10 Rlは水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 環中にヘテロ原子を含んで も良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低 級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状ァ ルキル基、 置換基を有しても良いアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカル バモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置 換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
R2〜R6、 R10〜！ 133はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 置換基を 有してもよいアルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置 換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 へテロアリ ール基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、 置換基を有して もよいアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基 、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノ ィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換のスルファ モイル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環 中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基お よび低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級 アルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級ァ ルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキルチオ基、 璟中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換ま たは無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれ かを示す。 ）
Bはヒドロキシル基、 アルコキシ基、 置換された低級アルコキシ基、 ヒドロキ シルァミノ基のいずれかを表し、
Cは、 Aが一般式 （2 )、 ( 2 - 1 )、 ( 2— 2 ) 、 （2— 3 ) 、 ( 2— 4 ) の場合には、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 璟中にヘテロ原子を含んでも良い 環状アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された 低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で 置換された低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルキル基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 ヒ ドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有してもよい アルキニル基、 低級アルコキシ基、 璟中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキ ル基で置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環中にヘテロ原子を含んで も良い環状アルキルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換または無置換アミ ノ基、 低級アルキルチオ基のいずれか、 あるいは下記一般式 （3 ) の有機基を示 す。
Figure imgf000105_0001
(式中、 D , D，はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を有 してもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルケニル基、 置換基を 有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。 また、 D及び D 5 は結合して 環を形成してもよくそのとき環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子あるいは 硫黄原子を含んでいてもよい。 Eはァミノ基あるいは置換基を有しても良い低級 アルキルァミノ基を示し、 置換基を 2つ有するァミノ基においてその置換基同士 が結合して璟を形成するものも含まれる。 ）
また、 Cは、 Aが一般式 （2— 5 ) の場合には、 一般式 （3 ) の有機基を示す また、 J及び J 'はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基のい ずれかを表す。 ]
2 . Aが一般式 ( 2 ) で表される基を表し、 一般式 （2 ) 中 Armが酸素原子、 硫 黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含ん だ、 環状アルキル基または芳香環を示し、
R1が水素原子、 置換基を有してもよいアルキル基、 環中にヘテロ原子を含んで も良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低 級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状ァ ルキル基、 置換基を有しても良いアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカル バモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置 換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
R2、 R3、 R4、 R5、 R6がそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 置換基を 有してもよいアルキル基、 璟中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置 換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ —ル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、 置換基を有して もよいアルケニル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基。 、 置換基を有してもよいアルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノ ィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換のスルファ モイル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環 中にへテ口原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基お よび低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級 アルキルチオ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級ァ ルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキルチオ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルォキシ 基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換ま たは無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれ かを示す。 ）
Bがヒドロキシル基、 アルコキシ基、 置換された低級アルコキシ基、 ヒドロキ シルァミノ基のいずれかを表し、
Cがァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状ァ ルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級ァ ルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換さ れた低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換基を有してもよいアルケニル基、 ヒドロキ シ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換基を有してもよいアルキ ニル基、 低級アルコキシ基、 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で 置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基、 へテ ロアリ一ル基で置換された低級アルコキシ基、 環中にへテ口原子を含んでも良い 環状アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキ シ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換または無置換アミノ基、 低級アルキルチオ基のいずれかを表す。
あるいは、 Cが上記一般式 （3 ) の有機基を示し、
(式中、 D , D'がそれぞれ同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を有 してもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルケニル基、 置換基を 有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。 また、 D及び D ' が結合して 環を形成してもよくそのとき環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子あるいは 硫黄原子を含んでいてもよく、 Eがアミノ基ぁるいは置換基を有しても良い低級 アルキルアミノ基を示し、 置換基を 2つ有するアミノ基においてその置換基同士 が結合して環を形成するものも含まれる。 ）
また、 J及び J'がそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基のいず れかで表わされる請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 谷しつる塩。
3 · 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがべンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水素原子のいずれかを表し、
R3、 M、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルカノ ィル基で置換されたァミノ基、 低級アルキルォキシカルボニル基で置換されたァ ミノ基、 低級アルキルスルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれ かで表される、 請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつる塩。
4 . 一般式 （1 ) 中において、
Bがヒドロキシル基、 低級アルコキシ基のいずれかで表される、 請求項 1〜2記 載のフェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5 . 一般式 （1 ) 中において、
Cが上記一般式 （3 ) 、 下記一般式 （3— 1 ) 、 （3— 2 ) 、 （3— 3 ) 、 ( 3 —4 ) のいずれかで表される、 請求項 1〜2記載のフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000109_0001
(3-1 ) (3-2) (3-3) (3-4)
[式中、 R 7はハロゲン原子、 メチル基のいずれかを示し、 R 8はハロゲン原子 、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環中にヘテロ原子を含んでも良 い環状アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アル キル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリ低級アルキル アンモニゥム基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基のいずれ かを示す。 ]
6 . 一般式 （1 ) 中において、 Aが上記一般式 （2) を表し、
Armがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水素原子のいずれかを表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基あるレヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3) 、 （3— 1) 、 （3— 2)、 （3— 3)、 （3— 4) のい ずれかで表される、
請求項 2記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7. 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが上記一般式 （2) を表し、
Armがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルキル基を表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒド口キシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （ 3— 1 )、 (3-2) のいずれかを表し、
J、 J， が水素原子で表される、
請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが上記一般式 ( 2 ) を表し、
A r mがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が低級アルコキシ基を表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基あるレヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 )、 （3— 2 ) のいずれかを表し、
J、 J ' が水素原子で表される、
請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがベンゼン環、
R1が低級アルキル基、
R2が水素原子を表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシル基あるレ、は低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （ 3— 1 )、 ( 3 - 2 ) のいずれかを表し、
J、 J， が水素原子で表される、 請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
10. 一般式 （1 ) 中において、
Aが上記一般式 （2 ) を表し、
A r mがベンゼン璟、
R1がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2がメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基 ブチル基のいずれかを表し、
R3、 R4、 R5、 R6はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 低級アルキル スルホニル基、 トリ低級アルキルアンモニゥム基のいずれかを表し、
Bがヒドロキシレ基を表し、
Cが上記一般式 （3— 1 )、 ( 3 - 2 ) のいずれかを表し、 R 7はハロゲン原子 またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン 原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 トリアルキルアンモ ニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基のいずれかを表し、 J、 J， が水素原子で表される、
請求項 2記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
11. 下記一般式 （2 2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000113_0001
[A，は下記一般式 （23— 1) 、 (23-2) , (23— 3) 又は （23— 4 ) で表される基のいずれかを表し、
Figure imgf000113_0002
(23-1) (23-2) (23-3) (23-4)
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。 式 （23— 4 ) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V、 Xは C(=0)、 S(=0)い C(-R38)(-R39), C(=C(R38)(R39))、 C(=S)、 S(=0)、 P(= 0)(- 0H)、 P(-H)(=0)のいずれかを表し、 Wは C (-麵 )ヽ 窒素原子のいずれかを表 し、
ここで、 R34〜！ 140はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換された低級アルキニル基 、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、 ァリール基、 ヘテロァ
1 1 リール基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低 級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置 換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環状アルキ ル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基および 低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基および低級アル キルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキ ルチオ基、 環状アルキル （璟中にヘテロ原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリ一 ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノヽ ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルケニ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級 アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アル力 ノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換スルファ モイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 38及び R 39は結合して環 を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫 黄原子を含んでいてよく、
B，はヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 置換された低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシルァミノ基のいずれかを表し、
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環 状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基 、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級 アルキル基のいずれかを表し、
D'は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 璟状アルキル 基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 璟状 アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルコキシ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にへテ 口原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級ァ ルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低 級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシ ル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ル基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C'及び D'は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1また は 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)2、 N(H)-C(=0)、 N(H)-C(=S)の いずれかを表し、
G及び G'はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。 ]
12. 請求項 1記載の一般式 （1 ) 中において、
Aが下記一般式 （2— 6 ) を表し、
Figure imgf000115_0001
(2-6)
Bがヒドロキシル基ある 、は低級アルコキシ基を表し、
Cが一般式 （3— 1 ) 、 （3— 2 ) 、 ( 3 - 3 ) のいずれかを表し、
Figure imgf000116_0001
(3-1 ) (3-2)
(式中、 R 7はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し 、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルァ ミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾー リル基のいずれかを表す。 ）
J、 J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
13. 請求項 1記載の一般式 （1 ) 中において、
Aが下記一般式 （2— 7 ) を表し、
Figure imgf000116_0002
(2-7)
Bがヒドロキシル基あるレヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが上記一般式 （3—1 ) 、 （3— 2 ) 、 （3— 3 ) のいずれかを表し、
1 4
Figure imgf000117_0001
(3-2) (3-3)
(式中、 R 7はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子を示し 、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキルァ ミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾー リル基のいずれかを表す。 ）
J、 J ' が水素原子で表される、
フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
14. 一般式 （1 ) 中において、
Aが一般式 （2— 6 ) を表し、
Bがヒドロキシル基ある ヽは低級アルコキシ基を表し、
Cが記一般式 （ 3— 1 ) を表し、 R 7は塩素原子を示し、 R 8は塩素原子を示し
、 R 9は水素原子を表し、
J、 J ' が水素原子で表される、
請求項 1 2記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
15. 一般式 （1 ) 中において、
Aが一般式 （2— 7 ) を表し、
Bがヒドロキシル基ある 、は低級アルコキシ基を表し、
Cが一般式 （3— 1 ) を表し、 R 7は塩素原子を示し、 R 8は塩素原子を示し、
R 9は水素原子を表し、
J、 J ' が水素原子で表される、
請求項 1 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
16. 請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4ィンテグリン阻害剤。
17. 請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ ィンテグリン依存性の接着過程が病 態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
18. 請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
19. 請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身 性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァレ ルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶 ヽずれかの治療剤または予防剤。
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