WO2002088122A1

WO2002088122A1 - Composes heterocycliques

Info

Publication number: WO2002088122A1
Application number: PCT/JP2002/004206
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Tanaka; Kohichi Fujita; Yoshitomo Chujoh; Syunsuke Fukuda; Yuka Ikenoue; Tomoyuki Tagami; Akira Chiba; Ariko Kodaira; Hideki Matsumoto; Tadakiyo Nakagawa; Tatsuhiro Yamada; Manabu Suzuki; Masahiro Murata
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2001-04-26
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2002-11-07
Also published as: JP4196678B2; US7902179B2; JPWO2002088122A1; US20040147546A1; EP1396493A4; EP1396493A1

Description

明細書

複素環化合物

技術分野

本発明は新規複素環化合物に関する。より詳細には、各種炎症疾患に有用な複素環化合物に関する。

背景技術

TNF— αは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、 ΝΚ細胞、 LAK細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、ァストロサイト、ケラチノサイト等から産生される炎症性サイト力インであり、多くの疾患の発症病理に深く関与していることが近年明らかとなり、過剰な T N F— ctを制御する新しい治療方法の確立の可能性が報告されている (Black et al. , Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.32, pp241 - 250 (1997)) 。

TNF— αと病理との関連については、例えば敗血症、敗血症性ショック及び多臓器障害（multiple organ dysfunction syndrome, MOD S) を含む全身性炎症反応症候群 (systemic inflammatory response syndrome) ίま、 TNF— α、インター口ィキン 1 /3、インターロイキン 6等の炎症性サイトカインの異常な産生が原因と考えられており、 TNF—ひの中和により血中のインターロイキン 1 ]3とインターロイキン 6の上昇が抑えられる（Tracey et al. , Nature, vol.330， pp662- 664 (1987)) 。また、 TNF— α欠損動物において、肥満により誘発されるインスリン抵抗性が改善されるという報告があり、 TNF—ひとインスリン非依存性糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) との関係力 S示唆されてヽる (Uysal et al. , Nature, vol.389， pp610-614 (1997)) 。

一方、自己免疫疾患の領域においても、 TNF—ひが神経細胞やオリゴデンドロサィトを障害し、神経変性や脱髄のエフェクターとしての役割を果たしていることが明らかとなつている（錫村、医学のあゆみ、 vol.185， pp931-935 (1998)) 。

さらに、慢性関節リウマチ患者の関節液中に大量の TNF—ひが検出されることも報告されてレヽる (Saxne et al. , Arthritis Rheumatism, vol. 31, ppl041-1045 (1998) ) 。

この他にもクローン病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギー性疾患、成人呼吸窮迫症候群の原因としても T N F— αの関与が指摘されている。

T N F— αは、種々の疾患の発症及び増悪に密接に関係しており、 T N F— αの作用を抑制することができれば、それらの疾患を治療することが可能になると考えられる。

現在ステロイド性ホルモン剤や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に適用されているが、いずれもその作用点が多岐にわたり、特異的な T N F—ひ抑制作用でないため、有害な副作用が誘発されるおそれがある。特にステロイド剤の副作用は医療上の問題となっている。また、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬剤が Τ Ν F— α産生を抑制するということを示す、インビトロ実験による報告がある。しかしながらその生体内での効力は非常に弱く臨床応用は困難であると考えられている（錫上述、（1998) ) 。さらにペプチド性高分子化合物である T N F— a抗体や可溶性 T N F— a受容体を用いた治療は慢性関節リゥマチ及びクローン病等で良好な臨床結果を得ているが、一部の患者を除き、その治療効果に長期持続性は見られない。

かかる現状から、 T N F— _aの異常な産生に起因すると考えられる各種疾患の予防 ·治療用であって、特異的に T N F— _a産生を抑制し、且つ生体内で優れた治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。

一方、これまでに後記一般式（I ) で表されるようなような複素環化合物として、例えば】. Am. Chem. Soc. , 81， ρρ2456- 2464 (1959)及び J. Org. Chem. 24, pp963 - 964 (1959)には、下記式

で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。また. Tetrahedron 30 (16) , pp2791-2796 (1974)には、下記式

で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。さらに、 Indian

J. Chem, 5 (10) , pp464-466 (1967)には、下記式

及び下記式

で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。

また、 Bull. Chem. Soc. Jpn. , 46， ppl801-1803 (1973) には、下記式

で示される化合物が記載されているが同様に生物活性に関する記載はない。即ち一般式（I ) で表されるような複素環化合物の医薬としての用途は報告されていない。

発明の開示

本発明の目的は、 T N F— α産生を阻害する活性を有する新規な化合物、及び新規な T N F— _α産生阻害剤ならびに該新規化合物を含むある特定の構造を有する化合物の医薬用途を提供することである。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、 T N F— α産生阻害作用を有する化合物を得ることに成功し、また公知の化合物の中にもかかる作用を有するものがあることを見出した。そして、これらの化合物が生体内でも優れた Τ N F一 _α産生抑制能、あるいは炎症性疾患モデルでの治療効果を有することを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は下記の通りである。

( 1 ) 一般式（ I )

[式中、は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にへテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、

R ₂及び R ₃は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、

(式中、！^ ₅及び1 ₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、

(式中、 R ₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 = N _ R ₈ (式中、 R ₈は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表す）、二 N— N H— R ₉ (式中、 R ₉は、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = oを表し、

R ₄は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を表し、

Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいへテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいァノレキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、一 N二 CH— O— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はァルコキシカルボ二ルチオ基を表し、

Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す]

で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。

(2) 一般式（I) 中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリール基である、上記（1) 記載の医薬組成物。

(3) 一般式（I) 中、

R₄が水素原子であり、

Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよぃァリ一ルチオ基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ルチオ基であり、 Yが酸素原子である、上記（1) 又は（2) 記載の医薬組成物。

(4) 一般式（I) 中、

R！が置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテ口ァリール基であり、

R₂及び R₃がー緒になって

(式中、 R₅及び R₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよヽへテロアリ一ル基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、

Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記（3) 記載の医薬組成物。

(5) が置換基を有していてもよいフエニル基であり、 Xがァミノ基である、上記（4) 記載の医薬組成物。

(6) 一般式（I) 中、

2及ぴ!¾₃が水素原子でぁり、

R₄が水素原子であり、

Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、

Yが酸素原子である、上記（1) 記載の医薬組成物。

(7) Xがァミノ基である、上記（6) 記載の医薬組成物。

(8) 一般式（I)中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基であり、 R₂及び R₃が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基である力、、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、

(式中、尺₅ 3及ぴ尺₆ 3は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、

(式中、 R₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— R₈ a (式中、 R₈ aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— NH— R₉ a (式中、 R₉ aは、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = Oであり、

R₄が、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であり、

Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、 — N = C.H— O— A l k (式中、 A 1 kはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボ二ルチオ基である、上記（1) 記載の医薬組成物。

(9) 一般式（I) で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩が、下記式

で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩である、上記（1) 記載の医薬組成物。

(10) TNF— α産生阻害剤である上記（1) ~ (9) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

(1 1) TNF— αの産生を阻害することが有効な疾患の予防 '治療用である上記 (1) 〜（9) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

(12) クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる少なくとも 1種の予防 ·治療用である、上記（1) 〜（1 1) のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

(13) 一般式（I ' )

(に）

[式中、は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基又は環内にへテロ原子を含むシク口アルキルアルキル基を表し、

R₂及び R₃は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、

(式中、 1 ₅及び1¾₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基を表すか、あるいは結合してシク口アルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、

(式中、 R ₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 = N _ R ₈ (式中、 R ₈は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表す）、 = N— N H— R ₉ (式中、 R ₉は、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = Oを表し、

Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいへテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいァルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよぃァリ一ルスルホニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、 _ N = C H _ 0— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はァルコキシカルボ二ルチオ基を表し、

Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す。

伹し、 Yが酸素原子を表し、がフエニル基若しくは 2—カルボキシェチル基若しくはメチル基を表し、 Xがアミノ基を表す場合、 R ₂、 R ₃及び R ₄が同時に水素原子を表すことはなく； Yが酸素原子を表し、がフエ-ル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R ₄が水素原子を表す場合、 R₂及び R₃が同時にメチル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエ二ル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R₄が水素原子を表し、 R ₅及び R₆の一方が水素原子を表す場合、 R ₅及び R ₆のもう一方はフエニル基又は 3—ピリジル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエ二ル基を表し、 Xがフエ二ル基を表し、 R₄が水素原子を表す場合、 R ₂及び R₃は同時に水素原子あるいは一緒になつて =N— NH— R₉' (式中 R₉，はフエニル基である）を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエエル基を表し、 Xがフエ二ル基を表し、 R₄が水素原子を表し、 R₅及び R₆の一方が水素原子を表す場合、 R ₅及び R₆のもう一方はフエニル基又は 4—クロ口フエ二ル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、が 2—カルボキシェチル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R₄が水素原子を表し、 R₅及び R₆の一方が水素原子を表す場合、 R ₅及び R ₆のもう一方はフエ二ル基を表すことはない]

で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(14) 一般式（ ) 中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリール基である、上記（13) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(15) 一般式（Γ ) 中、

R₄が水素原子であり、

Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよぃァリ一ルチオ基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ルチオ基であり、 Yが酸素原子である、上記（13) 又は（14) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(16) 一般式（I ' ) 中、

R！が置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテ口ァリール基であり、

R 及び R₃がー緒になって

(式中、尺₅及び1 ₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にへテ口原子を含むシク口アルキル基を形成してもよレ、）を表し、

Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記（15) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(1 7) が置換基を有していてもよいフエニル基であり、 Xがァミノ基である、上記（16) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(18) 一般式（ ) 中、

R₂及び R₃が水素原子であり、

R₄が水素原子であり、

Yが酸素原子である、上記（1 3) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(19) Xがァミノ基である、上記（18) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。 (20) —般式（：)中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、 R₂及び R₃が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基である力、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、

(式中、 R₅ a及び R₆ aは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基を形成してもよレ、）、

(式中、 R₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N_R₈ a (式中、 R₈ aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— NH_R₉ a (式中、 R₉ aは、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は =Oであり、

R₄が、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であり、

Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホ-ル基、 — N = CH— O— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボ二ルチオ基である、上記（13) 記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。

(21) 下記式

で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容される塩。 (22) 上記（13) 〜（21) のいずれか 1項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。さらに本発明は、一般式（I) 又は一般式（1 ' ) で表される化合物の有効量を患者に投与すること含む、 TNF— _αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療方法、ならびに TNF—ひの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療用の医薬を製造する為の一般式（I) 又は一般式（ Γ ) で表される化合物の使用に関する。さらに本発明は、一般式（I) 又は一般式（1 ' ) で表される化合物、及び該化合物を、 TNF— αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療に使用し得るか使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージをも提供する。

図面の簡単な説明

図 1は、マウスにおけるリポポリサッカライド誘導血中 TNF— α産生の抑制試験の結果を表すグラフである。

リポポリサッカライド（LPS) 刺激によって産生誘導される TNF— αの量を血清中の濃度で示す。本発明化合物の投与により血清中の TNF_aの濃度が顕著に減少した。

図 2は、ラットアジュバンド関節炎モデルにおける薬効（関節腫脹抑制）試験の結果を表すグラフである。

アジュバンド注入された左後肢の容積変化を急性関節炎症指標として測定した（図 2— a ) 。 2次炎症指標として、反対足である右後肢の容積変化を測定した（図 2— b ) 。本発明化合物の投与により急性期及び 2次炎症期の関節腫脹が顕著に抑制された。

発明の詳細な説明

本発明において、「T N F— αの産生を阻害することが有効な疾患」とは、 T N F 一ひ活性が不都合な疾患であり、 T N F— α活性を阻害することにより該疾患の徴候及び/又は進行を緩和し得ると期待される疾患である。具体的には、該疾患に罹患した患者における T N F— αの存在が、該疾患の病態生理の原因であること若しくは該疾患の悪化に寄与する要因であることが示されている力 \ あるいはその疑いがある疾病である。そのような疾患としては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（hemodynamic shock)、後乏血性再濯流障害（post ischemic

reperfusion injury) _Λ 髄 fl吳炎 (meningitis)、乾 ί (psoriasis)、つつ血性心不全 (congestive cardiomyopathy) 線維 ¾E (fibrosis)、肝炎 (hepatitis) 、インスリン非依存性糖尿病（non-insul in dependent diabetes mell itus, NIDDM)、移植片の拒絶反応（graft rejection)、対宿主性移植片病（graft versus host disease)、癌、悪液質（cachexia)、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus)、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、 I型糖尿病（IDDM)等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群

(Behcet' s syndrome) , 感染性疾患 (AIDSにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らレ、（ENL in leprosy)、放射線による障害 (radiation damage)、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明において「T N F— αの産生を阻害する」とは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、 Ν Κ細胞、 L A K細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、ァストロサイト、ケラチノサイト等の T N F— o;産生細胞からの T N F— αの分泌が抑制されれば、その作用機序は特に限定されず、遺伝子レベルで発現を抑制するものであっても、また、蛋白質レベルで発現を抑制するものであってもよい。 T N F—ひの産生阻害は、細胞培養上清又は血清のサンドイッチ E L I S A法（免疫実験操作法 I · I I 右田俊介、紺田進、本庶佑、濱岡利之編南江堂、 1995) による測定等公知の手法を用いて確認することができる。

本発明は、一般式（I ) で示される複素環化合物の新規な用途、特に医薬としての用途を提供するものである。より具体的には T N F—ひ産生阻害剤並びに T N F—ひの異常な産生、活性に起因していると思われる各種疾患の予防 ·治療用医薬組成物としての用途を提供するものである。

本発明において"^般式（I ) で表される化合物は公知化合物を含むものである。一般式（I ) で表される化合物の内、一般式（1 ' ) で表される化合物は新規化合物である。従って、本明細書において、単に一般式（I ) で示される化合物という場合は、一般式 U ' ) で示される化合物をも包含する。

以下、本発明化合物における各官能基について具体的に説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。

「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等である。

「アルキル基」とは、炭素数 1〜 1 0の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、 η—プロピル基、イソプロピル基、 η—ブチル基、ィソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t _ブチル基、 n _ペンチル基、イソペンチノレ基、 t e r t—ペンチル基、ネオペンチル基、 2—ペンチル基、 3 _ペンチル基、 n—へキシル基、 2 —へキシル基、 n—へプチル基、 2—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 2—才クチル基、 n—ノナニル基、 2—ノナニル基、 n—デカニル基、 2—デカニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァミノカルボニル基、ァラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜 7の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピノレ基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ァラルキルォキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァミノカルボ-ル基、ァラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基にシクロアルキル基が置換したものであって、具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロプチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基（前述と同義）を意味し、

「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、ァラルキルォキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァミノカルボニル基、ァラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、少なくとも 1個のへテロ原子を含有する炭素数 3〜 7の環状のアルキル基を示し、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラ -ル基、テトラヒドロビラ二ル基、チアゾリジニル基、ィミダゾリジニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、 1 又は 2以上の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基（ァミノ基、置換アミノ基）、力ルポキシル基等が挙げられる。該環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基においては、 2以上の置換基が結合して隣接するへテロ原子又は炭素原子と一緒になつて環を形成してもよく、例えばインドリ-ル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等、炭素環ゃ複素環が縮環した場合も含まれる。

「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基」とは、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）で置換されたアルキル基（前述と同義）を意味し、具体的にはピペリジノメチル基、ピペラジノメチル基、モルホリノメチル基、テトラヒドロビラニルメチル基、テトラヒドロフラエルメチル基等が挙げられる。

「ァリール基」とは、炭素数 6〜1 4の単環〜三環性のァリール基を意味し、具体的には、フエニル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、ビフエニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァリール基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいァリール基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、ァラルキルァミノカルボニル基、ノヽロゲン化ァラルキルアミノカルボ二ル基、ァラルキルォキシカルボニル基、アルキルアミノカルボエル基、アルコキシ力ルポニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ァラルキル基」とは、アルキル基（前述と同義）にァリール基（前述と同義）が置換したものであって、具体的には、ベンジル基、トリチル基、フエネチル基、 3 _ フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4—フエ-ルブチル基、ビフエニルメチル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァラルキル基」とは 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいァラルキル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、スルホ基、シァノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ヘテロァリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1又は 2以上のへテロ原子を有し、且つ縮合環を形成してもよい炭素数 1〜 1 3の芳香族複素環基を意味し、具体的にはピリジル基、ピロリル基、フリル基、チェニル基、ビラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ォキサジァゾリル基、チアジァゾリル基、トリァゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピラジュル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基等の芳香族複素環基である。

「置換基を有していてもよいへテロアリール基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいへテロアリール基を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、ァラルキルァミノカルボニル基、ノヽロゲン化ァラルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボ二ル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ヘテロァリールアルキル基」とは、ヘテロァリール基（前述と同義）で置換されたアルキル基を意味し、具体的には 2 _ピコリル基、 3—ピコリル基、 4一ピコリノレ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいへテロアリールアルキル基（前述と同義）を意味し、

「置換基」としては、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基（ァミノ基、置換アミノ基）、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「アルコキシ基」とは、炭'素数 1〜6の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 n—ぺンチルォキシ基、ィソペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ基、 n—へキシノレォキシ基、 2一へキシルォキシ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルコキシ基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはアルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよぃァミノ基、ァミノカルボニル基、ァラルキルァミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ハロゲン化アルコキシ基」とは、上記アルコキシ基に 1又は 2以上のハロゲン原子（前述と同義）が置換したものであって、具体的には、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、プロモメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリク口ロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、フルォロエトキシ基、クロロェトキシ基、ブロモエトキシ基、ジフノレオ口エトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジプロモェトキシ基、トリフルォロエトキシ基、トリクロ口エトキシ基、トリフルォロエトキシ基等が挙げられる。

「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数 2〜 5の直鎖又は分岐状のアルコキシ力ルポ二ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ口ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボ-ル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

「ァラルキルォキシカルボニル基」とは、ァリール基で置換されたアルコキシカルボエル基であり、当該ァリール基及びアルコキシカルボ二ル基はそれぞれ上述のものが挙げられ、具体的にはべンジルォキシカルボエル基、トリチルォキシカルボニル基、フエネチォキシカルボニル基、 3—フエニルプロピルォキシカルボ-ル基、 2— フエニルプロピゾレオキシカルボ二ノレ基、 4 _フエニノレブチルォキシカルボ二ノレ基、ビフエニルメチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「ァシル基」とは、炭素数 1 ~ 6の直鎖又は分岐状のアルキル基又はシクロアルキル基、若しくはァリール基を有するァシル基である。炭素数 1 6の直鎖又は分岐状のアルキル基としては、前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数 6以下のものが挙げられる。当該シクロアルキル基及びァリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。ァシル基中のアルキル部、シクロアルキル部、ァリール部はそれぞれ置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはそれぞれ前述のものが挙げられる。ァシル基としては、具体的にはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチロイル基、イソプチロイル基、バレロィル基、イソバレロィル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ァクリロイル基、メタクリロイル基、ク口トノィル基、イソクロトノィル基、ベンゾィル基、ナフトイル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、「置換基」としては、アルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基、ァシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。なお、これらの置換基はそれが結合している窒素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。環を形成する場合としては、 1—ピペリジル基、 1—ピペラジル基、モルホリン一 4—ィル基等が挙げられる。

「アルキルチオ基」とは、炭素数 1 6の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたチォ基を意味し、具体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 η—プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 n—ペンチノレチォ基、イソペンチチォ基、 t e r t—ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 2 _ペンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 n— へキシルチオ基、 2 キシルチオ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、力ルポキシル基、ハロゲン原子、ァノレコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ァリールチオ基」とは、ァリール基（前述と同義）で置換されたチォ基を意味し、具体的にはフエ二ルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フエナントリルチォ基、ビフエ二ルチオ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァリールチオ基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいァリールチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、力ルポキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ヘテロァリールチオ基」とは、ヘテロァリール基（前述と同義）で置換されたチォ基を意味し、具体的にはピリジルチオ基、ピロリルチオ基、フリルチォ基、チェ二ルチオ基、ピラゾリルチオ基、ィミダゾリルチオ基、インドリルチオ基、キノリルチォ基、ォキサジァゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、ォキサゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、トリアジ-ルチオ基、ピラジュルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいへテロアリールチオ基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいへテロアリールチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としてはカルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ァラルキルチオ基」とは、ァラルキル基（前述と同義）で置換されたチォ基を意味し、具体的にはべンジルチオ基、トリチルチオ基、フエネチルチオ基、 3—フエ二ルプロピルチオ基、 2—フエニルプロピルチオ基、 4一フエ二ルブチルチオ基、ビフエ二ルメチルチオ基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァラルキルチオ基」とは、 1又は²以上の置換基で置換されていてもよいァラルキルチオ基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「アルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 1 6の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたスルホ二ル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、ェチルスルホニノレ基、 n—プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、イソプチルスルホニル基、 s e cーブチルスノレホニノレ基、 t e r t—ブチルスノレホエル基、 n—ペンチルスノレホニル基、イソペンチルスノレホ-ル基、 t e r t—ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスノレホニル基、 2—ペンチルスルホニル基、 3—ぺンチルスルホニル基、 n キシルスルホニル基、 2 キシルスルホニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

Γァラルキルスルホニル基」とは、ァラルキル基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはべンジルスルホニル基、トリチルスルホニル基、フエネチルスルホニル基、 3—フエニルプロピルスノレホニル基、 2—フエニルプロピルスルホニル基、 4一フエ二ルブチルスルホニル基、ビフエ-ルメチルスルホニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいァラルキルスルホ -ル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ァリールスルホニル基」とは、ァリール基（前述と同義）で置換されたスルホ二ル基を意味し、具体的にはフエニルスルホニル基、ナフチルスルホ-ル基、アントリノレスルホニル基、フエナントリルスルホニル基、ビフエニルスルホニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいァリールスルホニル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいァリールスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ァミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「ヘテロァリールスルホニル基」とは、ヘテロァリール基（前述と同義）で置換されたスルホ-ル基を意味し、具体的にはピリジルスルホニル基、ピロリルスルホニル基、フリルスルホニル基、チェニルスルホニル基、ビラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、インドリルスルホニル基、キノリルスルホニル基、ォキサジァゾリルスルホニル基、チアジアゾリルスルホニル基、トリアゾリノレスルホニル基、ォキサゾリルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ピラジュルスルホニル基、ピリダジニルスルホエル基、ピリミジニルスルホニル基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基」とは、 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいへテロアリールスルホニル基（前述と同義）を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。

「アルコキシカルボ二ルチオ基」とは、アルコキシカルボ-ル基（前述と同義）が置換したチォ基を意味し、具体的には、メトキシカルボ二ルチオ基、エトキシカルボ二ルチオ基、プロポキシカルボ二ルチオ基、イソプロポキシカルボ二ルチオ基、ブトキシカノレボニルチオ基、イソブトキシカルボニノレチォ基、 s e c —ブトキシ力/レポ二ルチオ基、 t e r t—ブトキシカルボ二ルチオ基等が挙げられる。

「アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル基（前述と同義）で置換されたァミノカルボ二ル基を意味し、具体的には、メチルァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基、プロピルアミノカルボエル基、ブチルァミノカルボニル基、ペンチルァミノカルボニル基、へキシルァミノカルボニル基、ヘプチルァミノカルボニル基、ォクチルァミノカルボニル基、ノニルァミノカルボニル基、デシルァミノカルボ二ノレ基等が挙げられる。「ァラルキルアミノカルボニル基」とは、ァラルキル基（前述と同義）で置換されたァミノカルボ二ル基を意味し、具体的には、ベンジルァミノカルボニル基、トリチルァミノカルボニル基、フエネチルァミノカルボニル基、 3—フエニルプロピルアミノカルボニル基、 2—フエニルプロピルアミノカルボニル基、 4—フエニルブチルァミノカルボニル基、ビフエニルメチルァミノカルボエル基等が挙げられる。

「ハロゲン化ァラルキルアミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子（前述と同義）で置換されたァラルキルアミノカルボュル基を意味し、具体的には、クロ口べンジルァミノカルボニル基、フルォロベンジルァミノカルボニル基、ブロモベンジルァミノカルボニル基等が挙げられる。

の好ましい例としては、置換基（特にカルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、ァミノカルボ-ル基、ァラルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基）を有していてもよいアルキル基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよぃシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基（特にハロゲン原子、カルボキシル基、アルキル基、水酸基、ニトロ基、アルコキシ基）を有していてもよいァラルキル基、置換基（特にハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アルキルアミノカルボ-ル基、置換基を有していてもよいアミノ基（ァラルキルォキシカルボニルァミノ、アルキルォキシ力ルボニルァミノ））を有していてもよいァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよ V、環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基が挙げられる。

R ₂及び R ₃の好ましい例としては、水素原子、水酸基、置換基（特にアルコキシカルボニル基）を有していてもよいアルキル基又は置換基（特に水酸基、スルホ基）を有していてもよいァラルキル基力、、

あるいは一緒になって、シクロアルキル基、

〔式中 R 5及び R ₆は前述と同義であるが、好ましくは同一又は異なつて水素原子

(より好ましくは R ₅及び R ₆のどちらか一方は水素原子でない）、アルコキシカノレボニル基、置換基（特にアルキルチオ基）を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基（特にハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいァミノ基（ァミノ、アルキル置換ァミノ、アルコキシ置換アミノ））を有していてもよぃァリール基又は置換基（特にアルキル基、水酸基）を有していてもよいへテロアリール基か、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基である〕、

-N+

R₇-^ \

0-

〔式中 R ₇は前述と同義であるが、好ましくは置換基（特に置換基を有していてもよぃァミノ（アルキルァミノ））を有していてもよいァリール基である〕、

= N - R ₈

〔式中 R ₈は前述と同義であるが、好ましくは水酸基、アルコキシ基又は置換基（特にアルキル基）を有していてもよいァリール基である〕、

= N - N H - R ₉

〔式中 R ₉は前述と同義であるが、好ましくは置換基（特にアルキル基）を有していてもよぃァリール基、ァシル基又は力ルバモイル基である〕、及び

= o

が挙げられる。

R ₄の好ましい例としては、水素原子、アルキル基及びァラルキル基が挙げられる。 Xの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基（特にアルコキシ基）を有していてもよいァリール基、置換基（特に水酸基）を有していてもよいヘテロァリール基、置換基（特に置換基を有していてもよいアルキル基（特にヒドロキシル化アルキル）、シクロアルキルアルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよいァラルキル基（ハロゲン化ァラルキル、シァノ化ァラルキル、アルキルォキシ力ノレボニル化ァラルキル、ヒドロキシル化ァラルキル、カルボキシル化ァラルキル）、水酸基、シクロアルキル基）を有していてもよいアミノ基、置換基（特にカルボキシル基）を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、置換基（特にアルキル基）を有していてもよいァリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基（特にァルキル基）を有していてもよいァリールスルホニル基、 —N = C H— 0— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）及びアルコキシカルボ二ルチオ基が挙げられる。

「製薬上許容され得る塩」とは、前述の一般式（I ) で示される化合物とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩；ギ酸塩、齚酸塩、トリフルォロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、ケィ皮酸塩、ァスコルビン酸塩、サリチル酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸の付加塩；ナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチノレアミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基の付加塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性ァミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、結晶形以外に、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物 (水和物も含む）であってもよい。

一般式（I ) で表される化合物は、各種異性体としても存在する。即ち、一般式

( I ) で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及び純粋なジァステレオマー、部分的に精製されているジァステレオマー、これらの混合物等のすべてが包含される。また、一般式（I ) で表される化合物には、互変異性体等の構造異性体が存在し、かかる構造異性体も本発明の範囲内である。

一般式（I ) で示される本発明化合物は、ヒトをはじめゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れた T N F—ひ産生阻害作用を有し、従って、各種 T N F— αの産生を阻害することが有効な疾患、例えば、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（hemodynamic shock)、後乏血性再灌流障害（post ischemic reperfusion injury) 髄膜炎 uneningitis)、窣乙癬 (psoriasis)、つつ血性心不全 (congestive cardiomyopathy)、線維)正 (fibrosis)、肝炎 (hepatitis) 、インスリン非依存性糖尿病（non-insulin dependent diabetes mell itus, NIDDM)、移植片の拒絶反応（graft rejection)、対宿主性移植片病（graft versus host disease)、癌、悪液質（cachexia) , 自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus

erythematosus) , リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、 I型糖尿病（IDDM)等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群 (Behcet' s syndrome) , 感染性疾患（AIDSにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らレヽ（ENL in leprosy)、放射線による障害（radiation damage) 及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等の治療剤として期待される。尚、本発明において、単に治療剤という場合でも、当該治療には、予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれるものとする。

一般式（I ) で示される本発明化合物、その異性体、溶媒和物若しくは製薬上許容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセノレ剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシノレ剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、 D—マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ぺクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニノレピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（ォリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナパロウ、ミツロウ等）、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸エステノレ（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、ォリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、 p H調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。

また、本発明化合物はヒト用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。

投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者（投与対象）の年齢、性別、体重等により適宜設定する。本発明の一般式（I ) で表される化合物は、例えば以下の合成法又はそれらの組み合わせに従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、ァシル化、アミノ化、ィミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。

又、各反応に使用する溶媒は、当該反応に不利な影響を与えないものであれば特に限定されず、通常当分野で用いられるものが使用できる。さらに、各反応における反応時間や反応温度も当該反応に応じて適宜設定される。

合成法 1 ：一般式（I ) において、 Xが無置換のァミノ基で、 Yが酸素原子で、 R ₂、 R ₃、 R ₄が全て水素原子である場合

J. Am. Chem. So ， 81， pp2456-2464 (1959) に記載される方法に準じて合成することができる。例えば一般式（I I) で表される化合物は以下のようにして合成することができる。

R,一

(式中、は前述と同義である）

対応するヒドラジン化合物（1 ) と 2—アミノー 1 , 1 , 3—トリシアノー 1—プ口ペン（2 ) を反応させ、次いで濃塩酸中で環化させることにより、目的化合物（I I ) を得る。

尚、がフユニル基の場合、当該化合物は、式

で表され、公知化合物である。当該化合物は、 J. Am. Chem. Soc. , 81， ρρ2456-2464 (1959) に記載される方法に従って合成することができる。

合成法 2 ：—般式（I) において、 Xが置換アミノ基で、 Yが酸素原子で、 R₂、 R ₃、 R₄が全て水素原子である場合

(3) (4) (5)

(式中、は前述と同義であり、 Rは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもょレヽへテロアリ一ル基等を表す）

化合物（3) を対応するアルデヒド（4) と脱水縮合してイミン体（5) とした後、還元してアミン体（6) とし、更に濃塩酸中で環化させることにより目的化合物

(7) を得る。

合成法 3 ：—般式（I) において、 Xが水素原子又はハロゲン原子で、 Yが酸素原子で、 R₂、 R₃、 R₄が全て水素原子である場合

(式中、は前述と同義であり、 X' は水素原子又はハロゲン原子である）特に一般式（I) において Xがハロゲン原子である場合、化合物（3) をジァゾ二ゥム塩に変換した後、ハロゲン化して化合物（8 ： X' =ハロゲン原子）とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物（9 ： X' =ハロゲン原子）を得、 Xが水素原子である場合、化合物（3) をジァゾニゥム塩に変換した後、還元して化合物

(8 ： X' =水素原子）とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物（9 ： X' =水素原子）を得る。

合成法 4 ：一般式（I) において、 Xが置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、ァリールチオ基、ヘテロァリールチオ基、アルキルスルホニル基、ァラルキルスルホニル基、ァリ一ルスルホニル基又はへテロァリ一ルスルホニル基であり、 Yが酸素原子であり、 R₂、 R₃、 R₄が全て水素原子である場合

^Ri

(式中、は前述と同義であり、 R，は置換基を有していてもよいアルキル基、ァラルキル基、ァリール基又はへテロアリール基を表す）

化合物（3) を対応するジスルフィドと反応させて化合物（10) とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（1 1.) が得られる。一方、この化合物（1 0) を酸化して化合物（12) とした後、更に同様にして濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（13) が得られる。

合成法 5 ：—般式（I) において、 Xが無置換のアミノ基、 Yが酸素原子、 R₄が水素原子で、 R 2及び R₃がー緒になって、 =CR₅R₆である場合

(式中、 F^、 R₅、 R₆はそれぞれ前述と同義である）

合成法 1に準じて合成される化合物（I I) に対して、カルボニル化合物（14) と酸若しくは塩基存在下で脱水縮合させることにより目的化合物（15) を得る。合成法 6 ：—般式（I) において、 Xが無置換のアミノ基、 Yが酸素原子で、 R₄が水素原子で、 R ₂及び R ₃がー緒になってシクロアルキル基を示す場合

特に R₂及び R ₃が一緒になつて示すシクロアルキル基がシクロプロピル基である場合を例にとって説明する。

(式中、 R，は前述と同義である）

化合物（3) を塩基性条件下、 1, 2—ジブロモェタンと反応させることによりシクロプロパン体（16) を得る。これを濃塩酸中で環化することにより目的化合物 (17) が得られる。

合成法 7 ：—般式（I) において、 Xが無匱換のァミノ基、 Yが酸素原子、 R₄が水素原子で、 R₂及ぴ R₃がー緒になって =N (O) R ₇である場合

(式中、 Ri、 R ₇はそれぞれ前述と同義である）

合成法 1に準じて合成される化合物（I I) に対して、ニトロソ化合物（18) を反応させて目的化合物（19) を得る。

合成法 8 ：—般式（I) において、 Xが無置換のアミノ基、 Yが酸素原子、 R₄が水素原子で、 R₂及び R₃の一方が水素原子でもう一方が水酸基である場合、又は R₂及び R₃がー緒になって、 =0、 =N— R₈あるいは =N— NHR₉である場合

(式中、 R₈及び R₉は前述と同義であり、 Phはフエ二ル基を表す）合成法 7に準じて合成される化合物（20) 力^、化合物（21) を得、ついで当該化合物を還元することにより目的化合物（22) を得る。また化合物（21) に対してアミン化合物若しくはヒドラジン化合物を反応させて目的化合物（23) 若しくは（24) を得る。合成法 9 ：一般式（I ) において、 Xが水酸基、 R₂及び R₃が水素原子で、 R₄が置換基を有していてもよいアルキル基又はァラルキル基である場合

(式中、及び Yは前述と同義であり、 R₄' は置換基を有していてもよいアルキル基又はァラルキル基を表す）

化合物（25) に対してイソシァネート体（26、 Y=酸素原子）もしくはイソチオシァネート体（26、 Υ=硫黄原子）を反応させて目的化合物（27) を得る。合成法 1 0 ：—般式（I ) において Xが置換アミノ基、 R₂、 R ₃及び R ₄が水素原子である場合

(8') (28) (29)

(式中、 R a及び Rbは同一又は異なってアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、ァシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァノレコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボ二ル基等を示し、 X" はハロゲン原子を示し、 R iは前述と同義である）

化合物（8' ：前述の化合物（8) において X' がハロゲン原子の化合物に相当）に対して塩基存在下、各種アミンを反応させて化合物（28) とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物（29) が得られる。

合成法 1 1 ：一般式（I ) において Xが置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基、 R₂、 R₃及び R₄が水素原子である場合

(8')

(30) (31)

(式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいヘテロァリール基を示し、 X" はハロゲン原子を示し、は前述と同義である）化合物（8' ：前述の化合物（8) において X' がハロゲン原子の化合物に相当）に対して鈴木カップリング反応によりァリールボロン酸、又はへテロアリールボロン酸を反応させ化合物（30) とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物 (31) が得られる。

以下、本発明を実施例にて具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。また、各実施例で製造される化合物の構造は表 1〜表 18に後述する。

実施例 1

工程 1

2, 4, 6—トリクロ口フエ二ノレヒドラジン（4.67 g, 22.1 隱 ol)と 2—ァミノ一 1, 1, 3—トリシアノー 1一プロペン（2.65 g, 20.1 mmol)をエタノール（60 ml)中 4日間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルと 1 M塩酸溶液で希釈し、酢酸ェチル層を分液し、常法に従レヽ洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、目的とする二トリル中間体（合成法 1の中間体 3 でが 2， 4, 6—トリクロ口フエニル基）（l. ll g, 17%) を得た。

工程 2

工程 1で得られた二トリル中間体（1.11 g, 3.41 mmol)を濃塩酸（20 ml)中 70°C で 2時間反応させ、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン —メタノール混液）で精製して、実施例 1化合物（0.917 g, 78%)を得た。

MS (ESI) m/z 343 ( -H)- 実施例 2 実施例 1と同様の方法に従い、メチルヒドラジンと 2 _アミノー 1 , 1 ， 3—トリシァノ一 1—プロペンを原料として、実施例 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 179 (M— H) - 実施例 3

工程 1

シクロへキシルヒドラジン塩酸塩（166 mg, 1. 10 mmol)、 2—アミノー 1 ， 1 , 3 一トリシァノ一 1一プロペン（136 mg, 1. 03 睡 ol)及びトリエチルァミン（0. 3 ml)のエタノール溶液 (2. 5ml)を 7 0 °Cで 8時間加熱撹拌し、溶媒を留去した。留去後酢酸ェチルと飽和食塩水で分液し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、二トリル中間体（合成法 1 の中間体 3で R がシク口へキシル基）（172 mg, 68%)を得た。

工程 2

工程 1で得られた二トリル中間体を用いて実施例 1の工程 2と同様の方法に従い、実施例 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 247 (M~H) - 実施例 4

実施例 3と同様の方法に従い、ベンジルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ一 1 , 1 , 3 -トリシアノ一 1—プロペンを原料として、実施例 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 255 (M-H) - 実施例 5

実施例 3と同様の方法に従い、 p—トリルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ _ 1 ， 1 , 3—トリシアノー 1—プロペンを原料として、実施例 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 255 (M-H) - 実施例 6

実施例 3と同様の方法に従い、 4 _イソプロピルフエニルヒドラジン塩酸塩と 2— ァミノ一 1 , 1 , 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 6化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 285 (M+H) +

実施例 7

実施例 3と同様の方法に従い、 4ーメトキシフエニルヒドラジン塩酸塩と 2—アミノー 1, 1， 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 7化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ 3.75 (2H， s)， 3.81 (3H, s), 6.31 (2H, s)， 7.07 (2H， d, J二 9Hz), 7.42 (2H, d, J=9Hz)， 10.58 (1H, s) .

実施例 8

実施例 3と同様の方法に従い、 4_ (トリフルォロメトキシ）フエ-ルヒドラジン塩酸塩と 2—アミノー 1, 1, 3—トリシアノ一 1—プロペンを原料として、実施例 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 325 ( -H) - 実施例 9

実施例 3と同様の方法に従い、 3—フルォロベンゼンヒドラジン塩酸塩と 2—アミノー 1， 1, 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 259 (M- H)- 実施例 10

実施例 3と同様の方法に従い、 4—ニトロフエニルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ - 1, 1, 3—トリシアノ _1_プロペンを原料として、実施例 10化合物を合成した。

MS (FAB, glycerol) m/z 288 (M+H) +

実施例 1 1

実施例 3と同様の方法に従い、 3—クロ口フエニルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ一 1, 1， 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 1 1化合物を合成した。

MS (FAB, NBA) m/z 277 (M+H) + 実施例 12

実施例 3と同様の方法に従い、 4—クロロフヱニルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ —1， 1, 3—トリシアノ一 1一プロペンを原料として、実施例 12化合物を合成した。

MS (FAB) m/z 277 (M+H) +

実施例 13

実施例 1と同様の方法に従い、 2—ヒドラジノピリジンと 2—ァミノ _ 1, 1， 3 一トリシアノ _ 1—プロペンを原料として、実施例 13化合物を合成した。

MS (FAB, NBA) m/z 244 (M+H) +

実施例 14

実施例 3と同様の方法に従い、 m—トリルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ一 1, 1, 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 14化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 2.38 (3Η, s), 3.76 (2H, s), 6.44 (2H, s)， 7.22 (1H, d， J=7Hz) , 7.33 (2H， m)， 7.39 (1H， t, J=8Hz) , 10.59 (1H, s).

実施例 1 5

実施例 3と同様の方法に従い、 o—トリルヒドラジン塩酸塩と 2—アミノー 1, 1, 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 15化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 255 (M-H) - 実施例 16

実施例 3と同様の方法に従い、 3—メトキシフエ二ルヒドラジン塩酸塩と 2—アミノ一 1， 1, 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 16化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, D S0-d6) δ 3.76 (2Η, s)， 3.81 (3H, s), 6.48 (2H, s)， 6.97 (1H, dd, J=8, 3Hz), 7.07 (1H, t， J=3Hz)， 7.10 (1H, d, J=8Hz) , 7.43 (1H, t, J=8Hz), 10.60 (1H， s) .

実施例 1 7

実施例 3と同様の方法に従い、 2—メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩と 2—アミノー 1， 1 , 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 1 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 273 (M+H) +

実施例 1 8

実施例 3と同様の方法に従い、 2—クロ口フエニルヒドラジン塩酸塩と 2—ァミノ一 1, 1, 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 1 8化合物を合成した。

1H-N R (300 MHz, DMS0 - d6) δ 3.75 (2Η, s)， 6.47 (2H， s) , 7.53 (3H, m) , 7.68 (1H, d, J=7Hz), 10.54 (1H, s).

実施例 1 9

実施例 3と同様の方法に従い、 2, 6—ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と 2_ アミノー 1 , 1， 3—トリシアノー 1—プロペンを原料として、実施例 1 9化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 3.76 (2H， s), 6.70 (2Η, s), 7.57 (1H， dd, J=9, 7Hz), 7.67 (d, 1H, J=7Hz) , 7.67 (d, 1H， J=9Hz) , 10.54 (1H, s).

実施例 20

実施例 3と同様の方法に従い、 3， 4ージクロ口フエエルヒドラジン塩酸塩と 2— ァミノ一 1， 1， 3—トリシアノ一 1—プロペンを原料として、実施例 20化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 3.76 (2Η, s), 6.72 (2H, s)， 7.55 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.78 (1H， d, J=8Hz)， 7.88 (1H， d, J=2Hz)， 10.54 (1H, s).

実施例 2 1

5—ァミノ一 4—シァノー 3—シァノメチルー 1—フエ二ルビラゾール（4. Og, 17.9 闘 ol)を濃塩酸 (50 ml)に溶解し、 70 °Cで終夜加熱撹拌した。反応液を室温に放冷した後、水を加え、析出した結晶を濾取し、乾燥して、実施例 2 1化合物（3.85 g, 15.9 mmol, 89%)を黄白色結晶として得た。

実施例 22及び実施例 2 3 実施例 2 1で得られた化合物（133 mg， 0.55 mmol)と水素化ナトリゥム（49.5 mg, 1.24 mmol, 60 oil susp.)を THF(2 ml)に 0°Cで懸濁させ、ヨウ化メチル（1 ml, 1.61 mmol)を加えた。 4時間後、 1 N塩酸水溶液で反応を停止し、酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 '乾燥 '濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、実施例 2 2化合物（13.0 mg， 8%) 及び実施例 2 3化合物（37.1 mg, 25%)を得た。

実施例 2 2化合物： MS (ESI) m/z 285 (M+H) +, m/z 283 (M- H) - 実施例 2 3化合物： MS (ESI) m/z 269 (M- H)- 実施例 24

工程 1

5—アミノー 4ーシァノ一 3—シァノメチル一 1—フエニノレビラゾーノレ（114 mg, 0.51 画 ol)を濃塩酸 (0.4 ml)に 0°Cで溶かし、その後亜硝酸ナトリゥム（46.5 mg, 0.67 mmol)の水溶液（2 ml)をゆっくり滴下した。さらに尿素（9.0 mg， 0.15 mmol), 及び塩化銅（I) (48.3 mg， 0.49 mmol)の四塩化炭素溶液（0.8 ml)を加え、室温で撹拌した。 4時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥■濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン混液）で精製し、塩素置換体（合成法 3の中間体 8で X' が塩素原子、 R iがフユニル基）（41. l ing, 33%)を得た。

工程 2

工程 1で得られた塩素置換体（41.1 mg, 1.69 mmol) を濃塩酸（0.4 ml)及び 1 , 4 一ジォキサン（0.4 ml)に溶かし、 70°Cに加熱した。 2時間後、溶媒を留去したのちにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル一^ ~キサン混液）で精製し、実施例 2 4化合物 (41.4 mg, 93%)を得た。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 3.98 (2H, s)， 7.62 (5H， m)， 11.13 (1H, s).

実施例 2 5

工程 1

5—ァミノ一 4一シァノ一 3—シァノメチルー 1—フエニルピラゾーノレ（114 mg, 0. 51 mmol) と 5 0 %次亜リン酸水溶液（0. 1 ml)を水（1 ml)及び 1 , 4一ジォキサン (0. 2 ml)の混合溶液に溶解し、 0 °Cに冷却した。反応液に、亜硝酸ナトリウム（78. 4 mg, 1. 14 睡 ol)の水溶液（1 ml)をゆつくり滴下し、室温で撹拌した。 1 7時間後、反応液を酢酸ヱチルで抽出し、酢酸ェチル層を 1 M水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し、乾燥 '濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—へキサン混液）で精製し、水素置換体（合成法 3の中間体 8で X，が水素原子、 R iがフニル基） (37. 7 mg , 35%)を得た。

工程 2

工程 1で得られた水素置換体を用いて実施例 2 4の工程 2と同様の方法に従い、実施例 2 5化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) 8 3. 97 (2H, s) , 7. 38 (1H， t, J=7Hz) , 7. 52 (1H, t, J=7Hz) , 7. 91 (1H， d, J=7Hz) , 9. 20 (1H, s) , 11. 02 (1H, s) .

実施例 2 6

工程 1

5一アミノー 4ーシァノー 3—シァノメチルー 1—フエ-ルビラゾール（113 mg, 0. 51 mmol)を 1 ， 4一ジォキサン（0. 2 ml)に溶かして 0 °Cに冷却し、 4 0 %臭化水素酸水溶液 (0. 3 ml, 2. 21 瞧 ol)を加えた。その混合溶液に、亜硝酸ナトリゥム（39. 6 mg, 0. 57 mmol) の水溶液（1 ml)をゆつくり滴下した。さらに銅（3. 3 mg)を加えて室温で 1 7時間撹拌したのち、酢酸ェチルで抽出した。その酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥 ·濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、臭素置換体（合成法 3の中間体 8で X ' が臭素原子、がフエニル基）（27. 6 mg， 19%)を得た。

工程 2

工程 1で得られた臭素置換体を用いて実施例 2 4の工程 2と同様の方法に従い、実施例 2 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 304 (M- H) _

実施例 2 7 工程 1

5—アミノ一 4—シァノー 3—シァノメチルー 1—フエニノレビラゾール（115 mg, 0. 51 mmol)を酢酸（1. 35 ml)に溶かし 0 °Cに冷却した。別途氷水で冷やした濃硫酸 (0. 3 ml)に亜硝酸ナトリゥム（47. 9 mg, 0. 69 mmol)を徐々に加え、一度 7 0 °Cに加熱して溶解させたのちに冷却した。この亜硝酸ナトリゥム溶液を酢酸溶液にゆつくり加えたのち、尿素（60 mg, 1. 00 mmol)及びヨウ化カリゥム（129 mg, 0. 78 mmol)の水溶液 (0. 8 ml)を加え、 3時間半撹拌した。その後反応溶液に次亜硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸ェチルで抽出し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄 '乾燥'濃縮後薄層シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、ヨウ素置換体（合成法 3の中間体 8で X ' がヨウ素原子、がフエニル基）を水素置換体（中間体 8で X ' が水素原子、がフエニル基）との混合物として 25. 6 mg得た。（ョゥ素体：水素体 = 4 : 1)

工程 2

実施例 2 4の工程 2と同様の方法に従い、実施例 2 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 354 ( +H) +, m/z 352 (M- H) - 実施例 2 8

工程 1

5—アミノー 4ーシァノー 3—シァノメチル一 1—フエ二ルビラゾール（225 mg, 1. 01 瞧 ol)及びジメチルスルブイド（199 mg, 2. 12 瞧 ol)をクロ口ホルム（5 ml)に溶かし、氷水で冷却した。その後、亜硝酸 t -ブチル（170 mg, 1. 65 mmol)をゆつくり滴下し、室温に戻して 2時間撹拌した。クロ口ホルム溶液を常法に従い洗浄 ·乾燥'濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、メチルスルフイド体（合成法 4の中間体 1 0で R iがフエ-ル基、 R ' がメチル基） (72. 5 mg, 28%)を得た。

工程 2

工程 1で得られたメチルスルフィド体を用いて実施例 2 4の工程 2と同様の方法に従い、実施例 2 8化合物を合成した。 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 2. 53 (3H, s)， 3. 95 (2H, s)， 7. 56 (5H, m) , 11. 12 (1H， s) .

実施例 2 9

工程 1

実施例 2 8の工程 1で得られたメチルスルフィド体（72. 5 mg, 0. 29 mmol)を 3 0 % 過酸化水素水 (0. 2 ml)及び酢酸 (0. 4 ml)に溶かし 7 0 °Cに加熱し撹拌した。 4時間後、冷水を加えて固体を析出させ、吸引濾過し乾燥した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）にて精製し、メチルスルホニル体（合成法 4の中間体 1 2でがフエ-ル基、 R ' がメチル基）（36. 6 mg， 45%)を得た。工程 2

工程 1で得られたメチルスルホニル体を用いて実施例 2 4の工程 2と同様の方法に従い、実施例 2 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 304 (M- H) - 実施例 3 0

実施例 3と同様の方法に従い、ェチルヒドラジンシユウ酸塩と 2—アミノー 1 ， 1 ， 3—トリシアノー 1一プロペンを原料として、実施例 3 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 193 (M - H) - 実施例 3 1

実施例 1と同様の方法に従い、 2—シァノエチルヒドラジンと 2—ァミノ一 1 , 1 , 3—トリシアノ— 1—プロペンを原料として、実施例 3 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 237 (M-H) - 実施例 3 2

実施例 2 8と同様の方法に従レ、、 5—ァミノ _ 4—シァノー 3—シァノメチルー 1 —フエ二ルビラゾールとジェチルジスルフィドを原料として、実施例 3 2化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1. 02 (3Η, t， J=8Hz)， 3. 08 (2H, q, J=8Hz)， 3. 95 (2H, s) , 7. 55 (5H, m) , 11. 01 (1H， s) . 実施例 33

実施例 28と同様の方法に従い、 5—アミノー 4—シァノー 3—シァノメチルー 1 一フエ二ルビラゾールとジフエユルジスルフィドを原料として、実施例 33化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 334 (M - H)_

実施例 34

実施例 28と同様の方法に従い、 5—アミノー 4_シァノ _ 3—シァノメチルー 1 一フエ二ルビラゾールとジベンジルジスルフィドを原料として、実施例 34化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3.95 (2H， s), 4.33 (2Η， s)， 7.05 (3Η, m), 7.22 (5H， m), 7.45 (2H, m), 11.10 (1H, s) .

実施例 35

実施例 28と同様の方法に従い、 5—ァミノ一4—シァノ一3—シァノメチル _1 —フエ二ルビラゾールと p—トリルジスルフィドを原料として、実施例 35化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 348 (M-H) - 実施例 36

実施例 31化合物（50.0 mg, 0.21 ranol)のメタノール溶液（4 ml)に、チォユルク口リド（0.05 ml, 0.69 mmol)を 0 °Cで加えた。 1時間後、溶媒留去したのちに水を加え、析出した沈殿物を吸引濾過にて除去した。濾液を酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて洗浄 ·乾燥 ·濃縮後分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、実施例 36化合物（1.3 mg, 2%)を得た。 MS (ESI) m/z 251 (M-H) - 実施例 37

実施例 28と同様の方法に従い、 5—ァミノ一 4一シァノ一3—シァノメチル一1 一フエ二ルビラゾールと 3， 3' —ジチォジプロピオン酸ジメチルを原料として、実施例 37化合物を合成した。 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 2.40 (2H, t, J=7Hz)， 3.24 (2H, t， J=7Hz)， 3.95 (2H, s), 7.52 (5H, m), 11.03 (1H, s).

実施例 38

実施例 28と同様の方法に従レ、、 5—アミノー 4—シァノ _ 3—シァノメチル一 1 —フエ二ルビラゾーノレとメトキシカルボニルスルフエユルクロリドを原料として、実施例 38化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 3.74 (3H， s)， 4.05 (2H， s), 7.55 (5H, m), 11.13 (1H, s).

実施例 39

実施例 3 1化合物（46.7 mg, 0.20 mmol)を 1 , 4ージォキサン（2 ml)に溶かしたのち、ピリジン（0.02 ml)、 Boc₂0(61.3 mg, 0.28隱 ol)、及び炭酸水素アンモニゥム (22.8 mg, 0.29 mmol)を加えた。 17時間後、析出した沈殿物を吸引濾過し、実施例 39化合物（29.1 mg, 63%)を得た。

1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.54 (2Η， t, J=7Hz)， 3.65 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=7Hz) , 6.33 (2H, s), 6.98 (1H， s), 7.45 (1H， s), 10.43 (1H, s).

実施例 40及び実施例 41

実施例 31化合物（46.5 mg, 0.20 mmol)のジメチルホルムアミド溶液（1.5 ml)に、ベンジノレアミン（0.1 ml, 0.92 mmol), WSC-HC1(58.9 mg, 0.31 ml)、 HOBt (0.6 ml, 0.30 mmol； 0.5 M D F溶液）及びトリェチルァミンを 1滴加えて 13時間撹拌した。反応終了後、メチレンクロリドと 1 N塩酸水溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリドーメタノール混液）で精製し、実施例 40化合物（19.1 mg, 30%)、実施例 41化合物 (6.8 mg, 8%)を得た。実施例 40化合物： MS (ESI) m/z 327 (M+H) +, m/z 325 (M-H) - 実施例 41化合物： MS (ESI) m/z 416 (M+H) +, m/z 414 (M- H)_

実施例 42

実施例 35化合物の合成中間体である p—トリルスルフィド体（合成法 4の中間体 10でがフエニル基、 R' が ρ—トリル）（1.95 g， 5.89 mmol)から、実施例 2 9と同様の方法に従い、実施例 4 2化合物（10%)を合成した。

MS (ESI) m/z 380 (M-H) - 実施例 4 3

実施例 2 1化合物（121 mg, 0. 5 mmol)と 4ーメトキシベンズアルデヒド（68. 0 mg, 0. 5 画 ol)をエタノール (5 ml)中、触媒量の酢酸存在下、終夜還流で加熱撹拌した。室温で放冷した後、析出した結晶を濾取して酢酸ェチルで洗浄し、乾燥して実施例 4 3化合物（119. 3 mg, 0. 32 mmol, 64%)を黄色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 359. 0 (M-H) - 実施例 4 4

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4一クロ口べンズアルデヒドを原料として、実施例 4 4化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 6. 63 (2H, s) , 7. 49-7. 65 (7H, m) , 7. 99 (1H, s) , 8. 43 (2H, d， J=8. 7Hz) , 11. 0 (1H, s) .

実施例 4 5

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4ージメチルァミノべンズァルデヒドを原料として、実施例 4 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 372. 1 (M-H) - 実施例 4 6

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4ーヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 4 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 345. 0 (M-H) - 実施例 4 7

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4一メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例 4 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 342. 9 (M- H) - 実施例 4 8

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4—トリフルォロメトキシべドを原料として、実施例 4 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 413. 1 (M- H) - 実施例 4 9

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例 4 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 342. 9 (M-H) - 実施例 5 0

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3—メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例 5 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 343. 1 (M-H) - 実施例 5 1

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3， 4ージクロ口べンズアルデヒドを原料として、実施例 5 1化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 6 6. 70 (2H, s)， 7. 43-7. 48 (1H, m) , 7· 56- 7. 61 (2H, m) , 7. 66-7. 98 (3H, m) , 7. 96 (1H, s) , 8. 08 (1H, d, J=8. 7Hz) , 9. 15 (1H, s) , 11. 0 (1H, s) .

実施例 5 2

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4 _イソプロピルべンズアルデヒドを原料として、実施例 5 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 370. 9 (M_H) - 実施例 5 3

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4—ァセトアミドベンズアルデヒドを原料として、実施例 5 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 385. 9 (M-H) - 実施例 5 4

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4—フエ二.

ドを原料として、実施例 5 4化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 405. 1 (M-H) - 実施例 5 5

実施例 5 3化合物（35. 0 mg, 0. 09 mmol)を濃塩酸（5 ml)中、 7 0 °Cで 2時間加熱撹拌した。反応液に水 (2 ml)を注ぎ、析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例 5 5化合物の塩酸塩（3. 4 mg, 0. 01 mmol, 11%)を赤色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 346. 2 (M+H) +, m/z 344. 4 (M-H) - 実施例 5 6

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3 , 4—ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 5 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 360. 9 (M-H) - 実施例 5 7

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3—ヒドロキシノ

ヒドを原料として、実施例 5 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 345. 2 (M-H) - 実施例 5 8

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4ーメトキシカルボェ- ズアルデヒドを原料として、実施例 5 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 387. 2 (M-H) - 実施例 5 9

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3 , 5—ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 5 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 361. 1 (M - H) - 実施例 6 0

実施例 5 8化合物（21. 4 mg, 0. 055 隱 ol)を 1 , 4一ジォキサン（0. 5 ml)に溶かしたのちに、濃塩酸 (0. 5 ml)を加え 7 0 °Cで撹拌した。 3時間後、水を加えて析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例 6 0化合物（16. 4 mg, 80%)を得た。

MS (ESI) m/z 373. 0 (M-H) - 実施例 6 1

実施例 1 3 1化合物（68. 4 mg, 0. 21 mmol)のジメチルホルムアミド（1 ml)溶液に、それぞれ 0. 5 mlのジメチルホルムアミドで希釈したナトリウムメトキシド（37. 4 mg, 0. 21 画 ol ; 30%)及び硫酸ジメチル（33. 4 mg, 0. 26 mmol)を加えて 1時間撹拌した。その後、酢酸ェチルと水で希釈し、酢酸ェチル層を常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（醉酸ェチルーへキサン混液）で精製し、実施例 6 1化合物（32. 4 mg, 45%)を得た。

MS (ESI) m/z 343. 1 (M - H) - 実施例 6 2

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とインドール一3 _カルボキシアルデヒドを原料として、実施例 6 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 368. 2 (M- H) - 実施例 6 3

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—ベンゾフランカルボキシアルデヒドを原料として、実施例 6 3化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 6. 71 (2Η, s) , 7. 29 (1H, t, J=7. 2Hz) , 7. 45-7. 56 (2H, m) , 7. 64-7. 69 (3H, m) , 7. 75-7. 94 (3H, m) , 7. 94 (1H, s) , 9. 03 (1H, s)， 11. 1 (1H, s) .

実施例 6 4

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 1—メチルー 2 _イミダゾールカルボキシアルデヒドを原料として、実施例 6 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 333. 1 (M— H) - 実施例 6 5

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4一ホルミルイミダゾールを原料として、実施例 6 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 321. 3 (M+H) +

実施例 6 6 実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 6—ヒドロキシクロメンー 3 一カルボキシアルデヒドを原料として、実施例 6 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 401. 4 (M+H) +

実施例 6マ

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4—ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例 6 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 409. 2 (M-H) - 実施例 6 8

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4一フルォロベンズアルデヒドを原料として、実施例 6 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 346. 9 (M-H) - 実施例 6 9

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例 6 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 409. 2 (M-H) - 実施例 Ί 0

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3—ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例 7 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 408. 9 (M - H) _

実施例 Ί 1

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 7 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 361. 4 (M+H) +

実施例 7 2

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3—メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 7 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 361. 3 (M+H) + 実施例 7 3

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2 ， 6—ジメトキシベンズァルデヒドを原料として、実施例 7 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 391. 4 (M+H) +

実施例 7 4

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2 ， 4 , 6—トリメトキシべンズアルデヒドを原料として、実施例 7 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 421. 3 (M+H) +

実施例 7 5

実施例 2 1化合物（121. 0 mg， 0. 5 mmol)を DMF (4 ml)に懸濁させ、水素化ナトリゥム（20 mg, 0. 5 mmol, 60%oil susp. )を加えて室温で 3分撹拌し、シクロへキシルァルデヒド（56. 4 mg, 0. 5 mmol)の DMF溶液（1 ml)をゆつくり滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル：へキサン =1 : 3の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン混液）で精製し、実施例 7 5化合物（42. 9 mg， 0. 13 mmol, 26%)を黄白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 337. 2 (M+H)十， m/z 335. 9 (M— H) - 実施例 7 6

実施例 2 1化合物（60 mg, 0. 25 瞧 ol)を DMF (5 ml)に溶解させ、水素化ナトリゥム (10 mg, 0. 25 mmol, 60%oil susp. )を加えて室温で 5分撹拌し、イソブチルアルデヒド（18 mg, 0. 25 画 ol)の DMF溶液（1 ml)をゆつくり滴下し、室温で 1 0分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル：へキサン =1 : 3の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄'乾燥 '濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—へキサン混液）で精製し、実施例 7 6化合物（7. 6 mg, 0. 026 mmol, 10%)を白色結晶として得た _c MS (ESI) m/z 295. 0 (M-H) - 実施例 7 7

実施例 2 1化合物（121 mg, 0. 5 mmol)を THF (5 ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム (20 mg, 0. 5 mmol, 60%oil susp. )を加えて室温で 5分撹袢し、 n—ブチルアルデヒド（36 mg, 0. 5 瞧 ol)の THF溶液（1 ml)をゆっくり滴下し、室温で 5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥■濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、実施例 7 7化合物（32. 7 mg， 0. 11 mmol, 22%)を黄白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 294. 9 (M- H) - 実施例 7 8

実施例 7 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3— （メチルチオ）一プロピオンアルデヒドを原料として、実施例 7 8化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) 6 2. 05 (3H, s) , 2. 73 (2H, t, J=7. 2Hz) , 3. 11— 3. 19 (2H, m)， 6. 54 (2H, s) , 7. 26 (1H, t, J=7. 2Hz) , 7. 45-7. 47 (1H, m) , 7. 54-7. 59 (4H, m) , 10. 7 (1H, s) .

実施例 7 9

実施例 2 1化合物（121 mg, 0. 5 mmol)を DMF (6 ml)に溶解させ、水素化ナトリゥム (20 mg, 0. 5 mmol, 60%oil susp. )を加えて室温で 2分撹拌し、 4 _ピリジルアルデヒド（53. 5 mg, 0. 5 瞧 ol)の DMF溶液（1 ml)をゆつくり滴下し、室温で 1 0分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル：へキサン =1 : 1の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後、粗晶を醉酸ェチルで洗浄 ·乾燥して、実施例 7 9化合物（2. 9 mg, 0. 009 mmol, 2%)を橙色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 332. 3 (M+H) +

実施例 8 0

実施例 7 9と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 3—ピリジルアルデヒドを原料として、実施例 8 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 332. 3 (M+H)十， m/z 329. 9 (M— H) - 実施例 8 1

実施例 7 9と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—ピリジルアルデヒドを原料として、実施例 8 1化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 332. 3 (M+H) +, m/z 330. 1 (M- H) - 実施例 8 2

実施例 2 1化合物（121 mg, 0. 5 mmol)を THF (6 ml)に懸濁させ、水素化ナトリゥム (20 mg, 0. 5 mmol, 60%oil susp. ) を加えて室温で 5分撹拌し、 2—チォフェンカルボキシアルデヒド（56. 1 mg, 0. 5 mmol)の THF懸濁液（1 ml)をゆつくり滴下し、アルゴン雰囲気下、 5 0 °Cで終夜加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後、粗晶をへキサンで洗浄 ·乾燥して、実施例 8 2化合物（88. 2 mg， 0. 26 mmol, 53%)を褐色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 334. 8 (M- H) _

実施例 8 3

実施例 8 2と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—フリルアルデヒドを原料として、実施例 8 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 319. 0 (M+H) +

実施例 8 4

実施例 8 2と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 2—ピロリルアルデヒドを原料として、実施例 8 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 318. 1 (M+H) +

実施例 8 5

実施例 2 1化合物（121 mg, 0. 5 mmol)を THF (6 ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム (20 mg, 0. 5 mmol, 60%oil susp. )を加えて室温で 3分撹拌し、 n _ヘプチルアルデヒド（57. 1 mg, 0. 5 mmol)の THF懸濁液（2 ml)をゆつくり滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、実施例 8 5化合物（80. 3 mg, 0. 24 mmol, 48%)を黄白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 337. 0 (M_H) - 実施例 8 6

実施例 2 1化合物（60 mg, 0. 25 画 ol)をジメトキシメチルァセタール（4 ml)に溶解し、 0 °Cに冷却して四塩化チタン 1 . 0 Mジクロロメタン溶液（0. 25 ml, 0. 25 mmol) を滴下し、室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取して醉酸ェチルで洗浄 ·乾燥して、実施例 8 6化合物（32. 9 mg, 0. 12 mmol, 49%)を橙白結晶として得た。

MS (ESI) m/z 267 ( +H) +

実施例 8 7

実施例 2 1化合物（60 mg， 0. 25 ranol)をシクロへキサノン（4 ml)に溶解し、 0 °Cに冷却して四塩化チタン 1 . 0 Mジクロロメタン溶液（0. 25 ml, 0. 25 mmol)を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で分離精製し、実施例 8 7化合物（17. 9 mg， 0. 06 mmol, 11%)を油状生成物として得た。

MS (ESI) m/z 321. 3 (M-H) - 実施例 8 8

実施例 8 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とェチルメチルケトンを原料として、実施例 8 8化合物をジァステレオマー混合物として合成した。

MS (ESI) m/z 295. 0 (M-H) - 実施例 8 9

実施例 8 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とシクロペンタノンを原料として、実施例 8 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 307. 2 (M-H) - 実施例 9 0

実施例 8 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とシクロへプタノンを原料として、実施例 9 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 335. 1 (M-H) - 実施例 9 1

実施例 8 7と同様の方法に従い実施例 2 1化合物とシクロブタノンを原料として、実施例 9 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 293. 2 (M-H) - 実施例 9 2

実施例 8 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とテトラヒドロー 4 H—ピラン一 4一オンを原料として、実施例 9 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 323. 3 (M- H) - 実施例 9 3

実施例 3と同様の方法に従い、 1—ヒドラジノフタラジン塩酸塩と 2—ァミノ一 1 , 1 , 3 _トリシアノ一 1一プロペンを原料として、実施例 9 3化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 293 (M-H) - 実施例 9 4

実施例 1 3 1化合物（130 mg, 0. 39 mmol)をエタノール（25 ml)に懸濁させ、パラジゥム炭素（5%Pd， 50%wet, 11 呵）を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾取したのち、溶媒を留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、実施例 9 4化合物（17. 0 mg, 0. 053 mmol, 13%)を黄白色結晶として得た。

実施例 9 5

実施例 1と同様の方法に従い、 p—ブロモフエニルヒドラジンと 2—アミノー 1 ， 1 , 3—トリシアノ _ 1—プロペンを原料として実施例 9 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 321, 323 (M+H) +

実施例 9 6

実施例 1と同様の方法に従い、 2， 4， 6—トリメチルフエニルヒドラジン塩酸塩と、 2—ァミノ一 1 , 1 , 3—トリシアノ一 1—プロペンを原料として、実施例 9 6 化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 285 (M+H) +, m/z 283 (M- H) _

実施例 9 7

実施例 3と同様の方法に従い、 2 , 2， 2—トリフルォロェチルヒドラジンと、 2 —ァミノ一 1 , 1 , 3—トリシアノ一 1一プロペンを原料として、実施例 9 7化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 247 (M- H) - 実施例 9 8

工程 1

5—アミノー 4一シァノ一 3—シァノメチル一 1—フエエルピラゾール（100 mg， 0. 45 画 ol)の THF溶液（2 ml)に、水素化ナトリゥム（54 mg， 1. 35 mmol, 60%oil susp. ) , 1 ， 2—ジブロモェタン（126 mg， 0· 67 瞧 ol)を順次加えて、 6 0 °Cで 7時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 ·濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン混液）で精製し、シクロプロパン体（合成法 6の中間体 1 6でがフエ二ル基）（17 tng, 14. 5%)を白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 248 (M - H) _

工程 2

工程 1で得られたシクロプロパン体（16 mg)を濃塩酸（1 ml)に加えて、 7 0 °Cで 2 時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、薄層シリカゲルクロマトダラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製して、実施例 9 8化合物 (2 mg, 11. 6%) を黄白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 267 (M_H) - 実施例 9 9

工程 1

5—アミノー 4—シァノ一 3—シァノメチル一 1—フエ二ルビラゾール（200 mg, 0. 90 mmol)及びべンズアルデヒド（380 mg, 3. 58 mmol)のトノレェン溶液（3 ml)に、濃硫酸を一滴加えて、 1 1 0 °Cで終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥 '濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し、イミン体（合成法 2の中間体 5でがフエニル基、尺がフエニル基）（279 mg， 100%)を黄色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 310 (M- H) - 工程 2 工程 1で得られたイミン体（243 mg, 0. 78 mmol)のエタノール溶液（50 ml)に、水素化ホウ素ナトリウム（60 mg, 1. 58 mraol)を加えて、室温で 1時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去した後に、酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 ·乾燥'濃縮し、ィミン還元体（合成法 2の中間体 6でがフエニル基、 Rがフエ二ル基）（232 mg, 94. 7%)を黄色油状物として得た。

MS (ESI) m/z 312 (M-H) - 工程 3

工程 2で得られたィミン還元体（151 mg, 0. 48 tnmol)を濃塩酸（2 ml)に加えて、 7 0 °Cで 3時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、実施例 9 9化合物（101 mg， 63. 1%)を白色結晶として得た。

MS (ESI) m/z 331 (M- H) - 実施例 1 0 0

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4一シァノ _ 3—シァノメチル一 1—フエ二ルビラゾールと P—クロ口べンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 367 (M+H) +, m/z 365 (M-H) - 実施例 1 0 1

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4一シァノ一 3—シァノメチル一 1—フエ二ルビラゾールと o—クロロべンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 367 (M+H) +

実施例 1 0 2

実施例 9 9の工程 1— 3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4—シァノ一 3—シァノメチルー 1一フエ二ルビラゾールと p—フルォロベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 351 (M+H) +, m/z 349 (M_H) - 実施例 1 0 3 実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—ァミノ一 4ーシァノー 3—シァノメチル一 1—フエ二ルビラゾールと P—シァノベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 358 (M+H) +, m/z 356 ( -H) - 実施例 1 0 4

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4一シァノ _ 3—シァノメチルー 1—フエ二ルビラゾールと m—クロ口べンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 367 (M+H) +, m/z 365 (M-H) - 実施例 1 0 5

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—ァミノ一 4—シァノ一 3—シァノメチルー 1一フエ二ルビラゾールと m—ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 349 (M+H) +, m/z 347 (M-H) - 実施例 1 0 6

実施例 9 9の工程 1一 3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4一シァノ一 3—シァノメチルー 1 _フエ二ルビラゾールとプロピオンアルデヒドを原料として、実施例 1 0 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 285 (M+H) +, m/z 283 (M-H) - 実施例 1 0 7

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4—シァノ一 3—シァノメチノレ一 1一フエ二ルビラゾールとシク口へキサンカルボキシアルデヒドを原料として、実施例 1 0 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 337 (M— H) - 実施例 1 0 8

実施例 9 9の工程 1— 3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4一シァノ— 3—シァノメチルー 1—フエ二ルビラゾールと n—ヘプタアルデヒドを原料として、実施例 1 0 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 341 ( +H) +, m/z 339 (M-H) - 実施例 1 0 9及び実施例 1 1 0

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—ァミノ一 4一シァノ一 3—シァノメチル一 1—フエニノレビラゾールと 4—メトキシカルボエルベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 0 9化合物を合成した。また工程 3において、実施例 1 1 0化合物も副生成物として得た。

実施例 1 0 9化合物： MS (ESI) m/z 389 (M_H) _

実施例 1 1 0化合物： MS (ESI) m/z 375 (M-H) - 実施例 1 1 1

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4—シァノー 3—シァノメチル一 1ーメチルビラゾールとベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 1 1化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ 3. 57 (3H, s) , 3. 62 (2Η, s) , 4. 95 (2H, d, J=6. 6Hz) , 6. 88 (1H, t, J=6. 6Hz) , 7. 18-7. 32 (5H, m) , 10. 40 (1H, s) .

実施例 1 1 2

実施例 9 9の工程 1—3と同様の方法に従い、 5—アミノー 4ーシァノー 3—シァノメチル一 1—メチルビラゾールと 3—ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 1 2化合物を合成した。

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 3. 14-3. 22 (1Η, m) , 3. 26— 3. 33 (1H， m) , 4. 07 (1H, t, J=4. 5Hz) , 6. 34 (2H, t) , 6. 53 (2H, d, J=9. 0Hz) , 6. 80 (2H, d, J=9. 0Hz) , 7. 40- 7. 58 (5H, m) , 9. 14 (1H, s)， 10. 44 (1H, s) .

実施例 1 1 3

実施例 9 9の工程 1一 3と同様の方法に従い、 5—ァミノ一4—シァノ一 3—シァノメチルー 1—メチルビラゾールと 4—メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 1 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 327 (M - H) - 実施例 1 14

実施例 46化合物（108 mg， 0.312 mtnol)のエタノール溶液（10 ml)に、パラジウム炭素（10 mg)を加えて水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。濾過、酢酸ェチル洗浄後、減圧濃縮して実施例 1 1 4化合物 (95 mg, 87.2%)を白色結晶として得た。

1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3.14 - 3.34 (2H, m), 4.07 (1H, t, J= 4.5Hz) ,

6.34 (2H, s), 6.53 (2H, d, J=9.0Hz), 6.80 (2H, d， J=9.0Hz), 7.40- 7.58 (5H， m) , 9.14 (1H, s)， 10.46 (1H, s).

実施例 1 1 5

実施例 2 1化合物（100 mg, 0.413 瞧 ol)の DMF溶液（2 ml)に氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸（1 ml), 次いで亜硝酸ナトリゥム（100 mg, 1.45 隱 ol)を加えて、室温で 1 0分撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、常法に従い洗浄 '乾燥'濃縮して黄色結晶を得た。これに酢酸ェチル -へキサン（1:1， 3 ml)を加えて撹拌後、濾取することで、実施例 1 1 5化合物 (20 mg, 30.8%)を茶色結晶として得た。

MS (FAB) m/z 257 ( +H) +

実施例 1 1 6

実施例 1 3 1 (68 mg， 0.206 隱 ol)の DMF溶液（2 ml)に氷冷下、トリフルォロメタンスルホン酸（1 ml)、次いで亜硝酸ナトリウム（50 mg, 0.725 瞧 ol)を加えて、室温で 1 0分撹拌した。この反応液に水及び酢酸ェチルを加えて、生じた沈殿物を濾取することで、実施例 1 1 6化合物（20 mg, 30.8%)を褐色結晶として得た。

MS (FAB) m/z 316 (M+H) +

実施例 1 1 Ί

実施例 1と同様の方法に従い、 4 _ヒドラジノ安息香酸と、 2—ァミノ一 1 , 1 , 3 -トリシアノー 1—プロペンを原料として実施例 1 1 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 287 (M+H) +

実施例 1 1 8

実施例 1と同様の方法に従い、 3 _ヒドラジノ安息香酸と、 2_ァミノ一1, 1, 3 -トリシアノー 1一プロペンを原料として実施例 1 1 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 287 (M+H) +

実施例 1 1 9

実施例 1と同様の方法に従い、 2—ヒドラジノ安息香酸と、 2—アミノー 1

3—トリシアノー 1一プロペンを原料として実施例 1 1 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 287 (M+H) +

実施例 1 2 0

実施例 1と同様の方法に従い、 1 _ナフチルヒドラジンと、 2—アミノー 1

3—トリシアノ一 1—プロペンを原料として実施例 1 2 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 293 (M+H) +

実施例 1 2 1

実施例 1と同様の方法に従い、 2 _ヒドラジノキノリンと、 2—ァミノ一 1

3—トリシァノ _ 1一プロペンを原料として実施例 1 2 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 294 (M+H) +

実施例 1 2 2

実施例 1と同様の方法に従い、フエネチルヒドラジンと、 2—ァミノ一 1，一トリシアノー 1一プロペンを原料として実施例 1 2 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 271 (M+H) +

実施例 1 2 3

実施例 3と同様の方法に従い 3—プロピルフエ-ルヒドラジン塩酸塩と、 2—ァミノ一 1， 1 , 3—トリシアノ 1一プロペンを原料として実施例 1 2 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 285 (M+H) +

実施例 1 2 4

実施例 1と同様の方法に従レ、、 p—フルオロフェニノレヒドラジンと、 2—アミノー 1， 1， 3—トリシアノー 1—プロペンを原料として実施例]. 2 4化合物を合成した ₍ MS (ESI) m/z 261 (M+H) + 実施例 1 2 5

実施例 1と同様の方法に従い、ペンタフルオロフェニルヒドラジンと、 2—ァミノ - 1 , 1， 3—トリシアノ一 1一プロペンを原料として実施例 1 2 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 333 (M+H) +

実施例 1 2 6

実施例 1 1 7化合物（140 mg)、 WSC (150 tng)、 H0Bt (100 mg)、 n _ペンチノレアミン (80 / g)の DMF溶液を室温でー晚撹拌し、塩酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査にァセトニトリルを加え生じた結晶をろ別し、さらにァセトニトリルで洗浄して実施例 1 2 6化合物（90 mg)を黄色結晶で得た。

MS (ESI) m/z 356 (M+H) +

実施例 1 2 7

実施例 1 2 6と同様の方法に従い、実施例 1 1 8化合物を原料として、実施例 1 2 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 356 (M+H) +

実施例 1 2 8

実施例 1 1 7化合物（140 mg)のァセトン溶液（5 ml)にトリェチルァミン（80 μ 1)を加え、氷浴下、クロ口炭酸ェチル (60 // 1)を加え、 0 °Cで 3 0分撹拌した。この溶液にアジ化ナトリウム（40 mg)を水（0. 5 ml)に溶解した溶液を加え 0でで 1 . 5時間撹拌し、水を加え酢酸ェチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し得られた残查にトルェン（10 ml)、ベンジルアルコール (0. 5 ml)を加え 8 0 °Cでー晚撹拌した。濃縮後エタノールを加え生じた結晶をろ別し、実施例 1 2 8化合物 (30 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 392 (M+H) +

実施例 1 2 9

実施例 1 2 8と同様の方法に従い、実施例 1 1 8化合物を原料として、またべンジルアルコールの代わりにエタノールを用いて、実施例 1 2 9化合物を得た。 MS (ESI) m/z 330 ( +H) +

実施例 1 3 0

実施例 1 2 8と同様の方法に従い、実施例 1 1 8化合物を原料として、実施例 1 3 0化合物を得た。

MS (ESI) m/z 392 (M+H) +

実施例 1 3 1

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物 (55 mg)とド（80 μ 1)を原料として、実施例 1 3 1化合物 (61 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 331 (M+H) +

実施例 1 3 2

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2化合物とドを原料として，実施例 1 3 2化合物を得た。

MS (ESI) m/z 268 (M+H) +

実施例 1 3 3

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物とペンタフルォ口べンズアルデヒドを原料として、実施例 1 3 3化合物を得た。

MS (ESI) m/z 421 (M+H) +

実施例 1 3 4

実施例 4 3と同様の方法に従い、実施例 9 5化合物とベンズアルデヒドを原料として、実施例 1 3 4化合物を得た。

MS (ESI) m/z 409, 411 (M+H) +

実施例 1 3 5

実施例 2 1化合物（30 mg)及びメタンスルホン酸（触媒量）をアセトン中で 7 0 °C で一晩撹拌し固体をろ取して実施例 1 3 5化合物 (23 mg)を合成した。

MS (ESI) m/z 283 (M+H) +

実施例 1 3 6

実施例 2 1化合物（60 mg)及びピルビン酸ェチル（100 mg)をエタノール（3 ml)中触媒量のメタンスルホン酸と共に 7 0 °Cでー晚撹拌し生じた固体をろ取して実施例 1 3 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 341 (M+H) +

実施例 1 3 7

実施例 2 1化合物（60 mg)及びュトロソベンゼン（100 mg)をエタノール/齚酸

(1 : 1) (5 ml)中で室温で一晩撹拌し、生じた固体をろ取して実施例 1 3 7化合物 (66 mg)を合成した。

MS (ESI) m/z 348 ( +H) +

実施例 1 3 8

実施例 1 3 7と同様の方法に従い、実施例 2 1化合物と 4ージメチルァミノニトロソベンゼンを原料として、実施例 1 3 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 391 (M+H) +

実施例 1 3 9

実施例 1 3 7化合物（500 mg)をエタノール（20 ml)に加え、さらに濃塩酸（3 ml)を加え 5 0 °Cで一晩撹拌し、 0 °Cに冷却し生じた固体をろ取しエタノール洗浄して実施例 1 3 9化合物（240 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 257 (M+H) +

実施例 1 4 0

実施例 1 3 9化合物（50 mg)及び p—トルイジン（100 mg)及び触媒量の酢酸をエタノール (3 ml)中で 8 0 °C、一晩撹拌し、生じた固体をろ取し実施例 1 4 0化合物 (46 mg)を得た。

1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ 2. 28 (3Η, s) , 6. 64-7. 65 (11H， m) , 11. 23 (1H， s) . 実施例 1 4 1

実施例 1 4 0と同様の方法に従い、実施例 1 3 9化合物とフエニルヒドラジンを原料として、実施例 1 4 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 347 (M+H) +

実施例 1 4 2 実施例 140と同様の方法に従い、実施例 139化合物と硫酸ヒドロキシルァミンを原料として、実施例 142化合物を合成した。

1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 6 6.60(2H, br s), 7.44-7.64 (5H, m), 10.99(1H, s)， 13.57 (1H, s).

実施例 143

実施例 140と同様の方法に従い、実施例 139化合物と o—メチルヒドロキシルアミンを原料として、実施例 143化合物を合成した。

1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) δ 4.18 (3Η, s), 6.62 (2H, s), 7.49- 7.63 (5H, m), 11.08(1H, s).

実施例 144

実施例 140と同様の方法に従い、実施例 139化合物とセミカルバジド塩酸塩を原料として、実施例 144化合物を合成した。

1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 6.82(2H, s), 7.03(2Η, br s), 7.50- 7.64 (5Η, m), 11.03(1H, s)， 11.13(1H, s).

実施例 145

実施例 140と同様の方法に従い、実施例 139化合物とァセチルヒドラジンを原料として、実施例 145化合物を合成した。

1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 2.32 (3Η, s), 6.88 (2H, s)， 7.52-7.69 (5H, m), 11.11 (1H, br s)， 11.90(1H, br s).

実施例 146

実施例 21化合物（30 mg)及び塩化ァセチル（100 μΐ)を酢酸 (3 ml)中で 70°C、一晚撹拌し、固体をろ取して実施例 146化合物（26 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 284(M+H) +

実施例 147

実施例 21化合物をオルト酢酸トリメチル (3 ml)中、触媒量の酢酸と共に 70 °Cで一晩撹拌し、固体をろ取して実施例 147化合物（15 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 284(M+H) + 実施例 1 4 8

実施例 1 3 1化合物（70 mg)、 NaHS0₃(100 mg)及び Na₂S₂0₅ (100 tng)を水/メタノール (1:1) (3 ml)中 70°Cで 1時間撹拌し、水を加え固体をろ取して実施例 1 4 8化合物を得た。

MS (ESI) m/z 413(M+H) +

実施例 1 4 9

実施例 1 3 6化合物（200 mg)及びパラジウム炭素 (W% Pd， 50 wet, 50 mg) をェタノール (50 ml)中水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。固体をろ別し酢酸ェチルで洗浄、洗液を濃縮して実施例 1 4 9化合物（ジァステレオマー混合物）を得た。

MS (ESI) m/z 343(M+H) +

実施例 1 5 0

実施例 1 3 9化合物（50 mg)及びパラジウム炭素 (20 mg)をエタノール（10 ml)中水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、固体をろ別、酢酸ェチル、エタノールで洗浄した。溶液を濃縮し実施例 1 5 0化合物を黄色固体（14 mg)として得た。

MS (ESI) m/z 259 (M+H) +

実施例 1 5 1

実施例 7化合物（50 tng)をジクロロメタン（10 ml)に加え、 B B r ₃ジクロロメタン 1. OM溶液（1.2 ml)を加え室温でー晚撹拌した。水を加えジクロロメタンを留去し生じた固体を濾取し水、エタノールで洗浄して実施例 1 5 1化合物を得た。

MS (ESI) m/z 259 (M+H) +

実施例 1 5 2

実施例 1 5 1と同様の方法に従い実施例 1 6化合物を原料として、実施例 1 5 2 化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 259 (M+H) +

実施例 1 5 3

実施例 1 5 1と同様の方法に従い実施例 1 7化合物を原料として、実施例 1 5 3 化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 259 (M+H) +

実施例 1 5 4

ェチノレ（5—ォキソ一 1—フエエル一 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ピラゾールー 3 —ィル）アセテート（30 mg)の THF溶液（5 ml)に、炭酸カリゥム（50 mg)及びべンジルイソシアナート（100 μ ΐ)をカロえ、室温でー晚撹拌した。固体を濾取し THF で洗浄し、洗液を濃縮、残查を濃塩酸 (2 ml)中、 7 0 °Cで一晩撹拌した。水で希釈し生じた固体を濾取し水で洗净して実施例 1 5 4化合物（11 mg)を得た。

MS (ESI) m/z 334 (M+H) +

実施例 1 5 5

実施例 1 5 4と同様の方法に従い、ェチル（5—ォキソ一 1 _フエ二ルー 4， 5 —ジヒドロ一 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ァセテ一トとェチルイソシアナ一トを原料として用いて、実施例 1 5 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 272 (M+H) +

実施例 1 5 6

実施例 1 5 4と同様の方法に従い、ェチル（5—ォキソ一 1 _フエエルー 4， 5 —ジヒドロ一 1 H—ピラゾール一 3—ィル）アセテートとメチルイソチオシアナートを原料として用いて、実施例 1 5 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 274 (M+H) +

実施例 1 5 7

実施例 1 5 4と同様の方法に従い、ェチル（5—ォキソ一 1—フエ-ルー 4， 5 ージヒドロ _ 1 H—ピラゾールー 3—^ fル）アセテートとベンジルイソチオシアナ一トを原料として用いて、実施例 1 5 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 350 (M+H) +

実施例 1 5 8

カルバジン酸— tブチル 1 . 3 2 g、 3—ペンタノン 1 . 0 6 m l、酢酸 0 . 3 m 1をエタノール 3 O m 1中、 8 0 °Cで一夜攪拌する。溶液を濃縮し、酢酸 2 O m 1に溶解し 1 0 %パラジゥム炭素触媒 0 . 5 gの存在下、水素雰囲気下で 5 0時間攪拌する。触媒をろ別し、酢酸ェチルで洗い、溶液を濃縮、 4モル塩酸一酢酸ェチル 1 O m 1に溶解し室温で 5時間攪拌した後、溶液を濃縮乾固し 3—ペンチルヒドラジン塩酸塩を得る。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例 3と同様の方法により実施例 1 5 8 化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 237 (M+H) +

実施例 1 5 9

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、テトラヒドロー 4 H—ピラン一4—オンを原料として用いて、実施例 1 5 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 251 (M+H) +

実施例 1 6 0

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、シクロへキサンカルボキシアルデヒドを原料として用いて、実施例 1 6 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 263 (M+H) +

実施例 1 6 1

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、シクロペンタノンを原料として用いて、実施例 1 6 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 235 (M+H) +

実施例 1 6 2

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、 4—ヘプタノンを原料として用いて、実施例 1 6 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 265 (M+H) +

実施例 1 6 3

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、 4 , 4—ジメチル _ 2—シクロへキセン一 1 _ オンを原料として用いて、実施例 1 6 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 277 (M+H) +

実施例 1 6 4

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、へキサナールを原料として用いて、実施例 1 6 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 251(M+H) +

実施例 165

実施例 1 58と同様の方法に従い、 1—メチルー 4—ピペリドンを原料として用いて、実施例 165化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 264 (M+H) +

実施例 166

実施例 1 58と同様の方法に従い、 1 _ t—ブトキシカルボ-ルー 4ーピペリドンを原料として用いて、実施例 166化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 250 (M+H) +

実施例 167

実施例 158と同様の方法に従い、 2—ェチルブチルアルデヒドを原料として用いて、実施例 167化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 251 (M+H) +

実施例 168

工程 1

カルバジン酸— tブチル 2. 6 g、 2, 2—ジメトキシプロパン 3m 1及び触媒量の酢酸をエタノール 20 m 1中で一夜攪拌、溶液を濃縮し固体のィソプロピリデン保護体 3. 4 gを得る。

工程 2

工程 1で得られた中間体 0. 86 g、 2 _ブロモェチルェチルエーテル 0. 77 g 及び水素化ナトリウム 25 Omgをァセトニトリル 30m l中、 80°Cで一夜攪拌する。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を 4モル塩酸—酢酸ェチル溶液 1 Om 1中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール 2 Om 1に溶解し濃塩酸 5 m 1を加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸ェチルで洗い 2—エトキシェチルヒドラジン塩酸塩 0. 4 gを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例 3と同様の方法により実施例 168化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 239 (M+H) +

実施例 1 6 9

実施例 1 6 8の工程 1で得られた中間体 1 . 7 6 g、 4—メチルベンジルブ口ミド 1 . 8 5 g及び水素化ナトリウム 3 0 O m gをァセトニトリル 3 O m 1中、 8 0 °Cで一夜攪拌する。水を加え酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を 4モル塩酸—酢酸ェチル溶液 1 O m 1中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール 2 O m lに溶解し濃塩酸 5 m 1を加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸ェチルで洗い 4一メチルベンジルヒドラジン塩酸塩 1 · 9 gを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例 3と同様の方法により実施例 1 6 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 272 (M+H) +

実施例 1 7 0

実施例 1 5 8と同様の方法に従い、サリチルアルデヒドを原料として用いて、実施例 1 7 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 273 (M+H) +

実施例 1 7 1

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2 , 6—ジクロ口べンジルプロミドを原料として用いて、実施例 1 7 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 325、 327、 329 (M+H) +

実施例 1 7 2

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 1一クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例 1 7 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 307 (M+H) +

実施例 1 Ί 3

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2—クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例 1 7 3化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 307 (M+H) +

実施例 1 7 4

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 4一ブロモメチル安息香酸メチルを原料として用いて、実施例 1 7 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 301 (M+H) +

実施例 1 7 5

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 4 _ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例 1 7 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 258 (M+H) +

実施例 1 7 6

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 3—ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例 1 7 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 258 (M+H) +

実施例 1 7 7

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2—ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例 1 7 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 258 (M+H) +

実施例 1 7 8

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 3— -トロベンジルク口リドを原料として用いて、実施例 1 7 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 302 (M+H) +

実施例 1 7 9

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2 _フルォロベンジルクロリドを原料として用いて、実施例 1 7 9化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 275 (M+H) +

実施例 1 8 0

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2—ョードベンジルク口リドを原料として用いて、実施例 1 8 0化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 383 (M+H) +

実施例 1 8 1

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 2—フエエルベンジルブ口ミドを原料として用いて、実施例 1 8 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 333 (M+H) +

実施例 1 8 2

実施例 1 6 9と同様の方法に従い、 3—メトキシベンジルク口リドを原料として用いて、実施例 1 8 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 287 (M+H) +

実施例 1 8 3

実施例 2 6の工程 1で得られたブロモ体 8 O m g、 2—アミノエタノール 2 O O m g及びジィソプロピルェチルァミン 1 8 O m gの DM S O溶液 2 m 1を 1 0 0 °Cで 2 0時間加熱する。 1モル塩酸 1 O m 1を加え酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン混液）で精製し目的とするジニトリル中間体 2 1 m gを得た。得られた中間体を濃塩酸 2 m 1中、 8 0 °Cで 2時間加熱し、水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し実施例 1 8 3化合物 1 8 m gを得た。

MS (ESI) m/z 287 (M+H) +

実施例 1 8 4

実施例 1 8 3と同様の方法に従い、ジメチルァミンを原料として用いて、実施例 1 8 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 271 (M+H) +

実施例 1 8 5

実施例 1 8 3と同様の方法に従い、モルホリンを原料として用いて、実施例 1 8 5 化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 312(M+H) +

実施例 186

実施例 183と同様の方法に従い、ピロリジンを原料として用いて、実施例 186 化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 297(M+H) +

実施例 187

実施例 183と同様の方法に従い、シク口へキシルァミンを原料として用いて、実施例 187化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 325 ( +H) +

実施例 188

実施例 183と同様の方法に従い、 4ーヒドロキシピペリジンを原料として用いて、実施例 188化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 327 (M+H) +

実施例 189

実施例 26の工程 1で得られたブロモ体 5 Omg、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 2 Omg及びフエニルボロン酸 26mgをトルエンとエタノールとの混合溶液（3 : 1) 2 m 1に溶解し炭酸ナトリウム 2モル溶液 0. 4 m 1を加え 8 0°Cで 24時間加熱した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し目的とするジニトリル中間体 4 Omgを得た。得られた中間体を濃塩酸 2m 1中、 8 0°Cで 2時間加熱し、水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン混液）で精製し実施例 189化合物 5m gを得た。

MS (ESI) m/z 304 (M+H) +

実施例 190

実施例 189と同様の方法に従い、 4一ピリジルボロン酸を原料として用いて、実施例 190化合物を合成した。 MS (ESI) m/z 305 (M+H) +

実施例 1 9 1

実施例 1 8 9と同様の方法に従い、 2—チォフェンボロン酸を原料として用いて、実施例 1 9 1化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 310 (M+H) +

実施例 1 9 2

実施例 1 8 9と同様の方法に従い、 3—チォフェンボロン酸を原料として用いて、実施例 1 9 2化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 310 (M+H) +

実施例 1 9 3

実施例 1 8 9と同様の方法に従い、 3—メトキシフエニルボロン酸を原料として用いて、実施例 1 9 3化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 334 (M+H) +

実施例 1 9 4

5—クロ口—o—ァニシジンより Organic Synthesis I、 p442記載の方法により対応するヒドラジンを得た。得られたヒドラジンより実施例 3の方法に従いメトキシ誘導体を合成し、実施例 1 5 1の方法に従いヒドロキシ体である実施例 1 9 4化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 293、 295 (M+H) +

実施例 1 9 5

実施例 1 9 4と同様の方法に従い、 2 , 3—ジメトキシァニリンを原料として用いて、実施例 1 9 5化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 275 (M+H) +

実施例 1 9 6

実施例 1 9 4と同様の方法に従い、 3—フルォロ _o_ァニシジンを原料として用いて、実施例 1 9 6化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 277 (M+H) + 実施例 1 9 7

実施例 1 9 4と同様の方法に従い、 3—アミノー 4ーメトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例 1 9 7化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 303 (M+H) +

実施例 1 9 8

実施例 1 9 4と同様の方法に従い、 4一アミノー 3—メトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例 1 9 8化合物を合成した。

MS (ESI) m/z 303 (M+H) +

表 2

例

表 3

表 4

表 5

表 6

表 7

表 8

表 9

表 1 0

表 1 1

表 1 2

表 1 3

表 1 4

T6

Q τ峯 0ひ O/ZOdf/ェ:) d 表 1 6

表 1 7

表 1 8

(実験例）

実験例 1 ：マウス腹腔マクロファージからの TNF—α産生若しくは産生阻害試験

ICR マウス（雄、 5〜7週齢、チヤ一ルスリバ一）の腹腔内より腹腔細胞を回収し、 96 - well half plate (Costar3696) に lwell当り lX10⁵cellsの密度でまきこんだ。培地は、 10%牛胎仔血清含有 RPMI-1640 を用い、当該培地を用いて各試薬を調製した。マウス GM_ C S F (Peprotech)及びマウス I F N— γ (Peprotech)はそれぞれ終濃度 10 ng/mlで、リポポリサッカライド（E. coli 0111 ： B4 LPS, DIFC0、 lot 99078) は終濃度 5 ng/mlで、本発明化合物は終濃度 300 Mより 3倍希釈で 8段の希釈系列で添加し、 16時間培養した。培養上清中に分泌された TNF— αの濃度をマウス T NF-α EL I SA定量キット（Pharmingen社製、 #2673ΚΙ) を用い 450 nmでの吸光度を V - max kinetic microplate reaaer (Molecular Devices)で測した。リポポリサッカライド刺激によって産生される TNF—ひ量に対して、これを 50%抑制するのに必要な化合物の濃度を I C ₅₀値（/ M) とした。

結果を表 1 9に示す。

6 T峯

ひ 0/ZOdf/ェ:) d 実験例 2 ：インビボ、マウスリポポリサッカライド誘導血中 T NF-α産生抑制試験試験化合物（実施例化合物 2 1、 46及び 77) の各々を 10%DMS0、 5%Tween80を含む PBS (-)に懸濁し、各試験化合物当り 3匹の C57BL/6マウス（雌、 8〜1 2週齢、チヤ一ルスリバ一）に腹腔内投与（30 itig/kg) した。 15分後、生理食塩水に溶解したリポポリサッカライド（E.coli 0111 ： B4 LPS、 DIFC0、 lot 99078) を、マウス 1 匹あたりの投与量が 50 / gとなるよう静脈内投与した。 90分後、ジェチルエーテノレ麻酔下において心臓より採血し、遠心操作により血清を分離した。血清中の TNF — a量はマウス TNF— a E L I SA定量キット（Pharmingen社製、 #2673ΚΙ) を用い 450 n mでの吸光度を V_max kinetic microplate reader (Molecular

Devices)で測定した。サイト力イン濃度は定量ソフトウェア SoftmaxPR0(Molecular Devices)でキット中の組換えマウス T N F— αを標準品として使った検量線と比較して決定した。更に各試験化合物につき 3匹の血中 TNF-αの平均ィ直を求めた。結果を図 1に示す。

実験例 3 ：ラットアジュバンド関節炎を用いた薬効試験

常法に従い、 3 mg/mlの M. tuberculosis死菌（DIFC0、 lot 165308) を含む light mineral oil (SIGMA) を 50μ1、 LEWISラット（雌、 7週齢、日本チヤ一ルスリバー）の左後肢の足裏皮下に注入し、関節炎を発症誘導した。試験化合物は 0.5%力ルポキシメチルセルロース（CMC)水溶液に懸濁して各群 4匹のラットに強制経口投与を行った。試験化合物（実施例化合物 3、 1 5 3) の各々について 120 mg/kg体重の薬物ドーズで、発症誘導 24時間後（急性炎症期評価）から 313間、あるいは 1 3日後（2次炎症期評価）から 3日間、 1 日 2回の投与を行った。関節炎の腫脹変化について経時的に後肢容積を測定した。結果を図 2に示す。

産業上の利用可能性

一般式（I ) で表される本発明の化合物群は、優れた TNF—ひ産生抑制作用、更にインビボでも優れた TNF— α産生抑制作用、及び慢性炎症病態に対する優れた薬効を有する。従って TNF—ひの異常な産生によってもたらされる種々の疾患の予防 ·治療に有用である。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 1 - 1 3 0 4 3 8を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

( I )

[式中、は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にへテロ原子を含むシク口アルキルアルキル基を表し、

(式中、 1¾ ₅及び ₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、 \。-

(式中、 R ₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 = N— R ₈ (式中、 R ₈は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表す）、 = N— N H— R ₉ (式中、 R ₉は、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = Oを表し、

Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいへテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいァルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、 _ N = C H— O _ A l k (式中、 A 1 kはアルキル基を表す）又はァノレコキシカルボ二ルチオ基を表し、

Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す]

2 . 一般式（I ) 中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリール基である、請求の範囲 1記載の医薬組成物。

3 . 一般式（I ) 中、

R ₄が水素原子であり、

Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよぃァリ一ルチオ基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ルチオ基であり、 Yが酸素原子である、請求の範囲 1又は 2記載の医薬組成物。

4 . 一般式（I ) 中、

R ₁が置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテ口ァリール基であり、

R ₂及び R ₃が一緒になつて

(式中、 R ₅及び R ₆は、同一又は異なって、水素原子、ァノレコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基を表すか、あるいは結合してシク口アルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、

Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲 3記載の医薬組成物。

5 . が置換基を有していてもよいフヱニル基であり、 Xがァミノ基である、請求の範囲 4記載の医薬組成物。

6 . 一般式（I ) 中、

1 ₂及ぴ1¾ ₃が水素原子でぁり、

R ₄が水素原子であり、 Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、

Yが酸素原子である、請求の範囲 1記載の医薬組成物。

7. Xがァミノ基である、請求の範囲 6記載の医薬組成物。

8. 一般式（I)中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、 1^₂及び1^₃が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基である力 \ あるいは一緒になって、シクロアノレキル基、

(式中、 1¾ ₅ 3及び1 ₆ 3は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基を表すか、あるいは結合してシク口アルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基を形成してもよい）、

、-

(式中、 R₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— R₈ a (式中、 R₈ aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— NH— R₉ a (式中、 R₉ aは、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は =〇であり、

R₄が、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であり、 Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、一 N = CH_0— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボ二ルチオ基である、請求の範囲 1記載の医薬組成物。

9. 一般式（I) で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩が、下記式

で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩である、請求の範囲 1記載の医薬組成物。

10. TNF— _α産生阻害剤である請求の範囲 1〜9のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

1 1. TNF— αの産生を阻害することが有効な疾患の予防 ·治療用である請求の範囲 1〜 9のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

12. クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも 1種の予防 ·治療用である、請求の範囲 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

1 3. 一般式（ I ' ) (に）

[式中、は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にへテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、

R ₂及び R ₃は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を表すか、あるいは一緒に . なって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、

(式中、 1^ ₅及び ₆は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基を表すか、あるいは結合してシク口アルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、

(式中、 R ₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 = N— R ₈ (式中、 R₈は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を表す）、 =N— NH— R₉ (式中、 R₉は、置換基を有していてもよぃァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = Oを表し、

R₄は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を表し、

Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよぃァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有していてもよいへテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいァノレキルスルホ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルスルホ -ル基、置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、一 N = CH_0_A 1 k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はァノレコキシカルボ二ノレチォ基を表し、

Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す。

伹し、 Yが酸素原子を表し、がフエニル基若しくは 2 _カルボキシェチル基若しくはメチル基を表し、 Xがアミノ基を表す場合、 R₂、 R ₃及び R ₄が同時に水素原子を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエ二ル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R ₄が水素原子を表す場合、 R₂及び R₃が同時にメチル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、 R がフエ二ル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R₄が水素原子を表し、 R₅及び R₆の一方が水素原子を表す場合、 R ₅及び R ₆のもう一方はフエニル基又は 3—ピリジル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエ二ル基を表し、 Xがフエ二ル基を表し、 R₄が水素原子を表す場合、 R ₂及び R ₃は同時に水素原子あるいは一緒になって = N_NH— R ₉ ' (式中 R ₉ ' はフエニル基である）を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、がフエ二ル基を表し、 Xがフエ二ル基を表し、 R ₄が水素原子を表し、 R ₅及び R ₆の一方が水素原子を表す場合、 R ₅及び R ₆のもう一方はフエニル基又は 4 _クロ口フエ二ル基を表すことはなく；

Yが酸素原子を表し、が 2—カルボキシェチル基を表し、 Xがアミノ基を表し、 R ₄が水素原子を表し、 R ₅及び R ₆の一方が水素原子を表す場合、 1^ ₅及び ₆のもぅ一方はフエ二ル基を表すことはない]

で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 4 . 一般式（ ) 中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリール基である、請求の範囲 1 3記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 5 . —般式（ ) 中、

R ₄が水素原子であり、

Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有していてもよぃァリ一ルチオ基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ルチオ基であり、 Yが酸素原子である、請求の範囲 1 3又は 1 4記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 6 . 一般式（ ) 中、

R ₂及び R ₃が一緒になつて

(式中、！^及び！^は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基を表すか、あるいは結合してシク口アルキル基又は環内にへテ口原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）を表し、

Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲 1 5記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 7 . 1^が置換基を有していてもよいフエニル基であり、 Xがァミノ基である、請求の範囲 1 6記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 8 . 一般式（ ) 中、

R ₂及び R ₃が水素原子であり、

R ₄が水素原子であり、

Yが酸素原子である、請求の範囲 1 3記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

1 9 . Xがァミノ基である、請求の範囲 1 8記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

2 0. 一般式（Γ )中、

が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基であり、 R₂及び R₃が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基であるカあるいは一緒になって、シクロアルキル基、

(式中、 R₅a及び R₆ aは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい）、

(式中、 R₇は、置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N— R₈ a (式中、 R₈ aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいァリール基を表す）、 =N_NH— R₉ a (式中、 R₉ aは、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基又は力ルバモイル基を表す）又は = Oであり、

R₄が、水素原子、アルキル基又はァラルキル基であり、

Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、 — N = CH— O— A l k (式中、 A l kはアルキル基を表す）又はアルコキシカルボ二ルチオ基である、請求の範囲 1 3記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。

21. 下記式

で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容される塩。

2 2 . 請求の範囲 1 3〜 2 1のいずれか 1項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。