WO2002069972A2 - Triazolverbindungen und deren verwendung zur prophylaxe und therapie neurodegenerativer erkrankungen, hirntrauma und zerebraler ischämie - Google Patents

Triazolverbindungen und deren verwendung zur prophylaxe und therapie neurodegenerativer erkrankungen, hirntrauma und zerebraler ischämie Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to triazole compounds and their use for the prophylaxis and therapy of neurodegenerative diseases, brain trauma and cerebral ischemia, in particular stroke, and the secondary diseases caused by these diseases.
  • Neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis and Alzheimer's, brain trauma and cerebral ischemic events, especially stroke, and their complications are serious diseases that are currently difficult to treat with medication.
  • WO 99/02503 describes triazole compounds and their use for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the compounds described there are selective dopamine D 3 receptor ligands.
  • Ar 1 represents phenyl, naphthyl, a 5- or 6-membered heteroaromatic ring with 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, which are selected independently of one another from 0, S and N, indolyl, benzofuranyl or benzothienyl, where Ar 1 optionally has 1 or 2 substituents which are independently selected from C !
  • -C 6 alkyl which is optionally substituted by fluorine or phenyl, hydroxy, Cx-Ce alkoxy, C 2 -c 6 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogen, CN, COOR 2 , NR 3 R 4 , N0 2 , S0 2 R 5 , S0 2 NR 3 R 4 and phenyl, optionally by Ci-C ⁇ -alkyl, Ci-C ⁇ - alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-C ⁇ -C 6 -alkyl, CN, CF 3 , CHF, or halogen is substituted;
  • R 1 represents H, C 3 -C 6 cycloalkyl or Ci-Cg-alkyl, which is optionally substituted by OH, Ci-Cg-alkoxy, fluorine or phenyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which may be the same or different, for H or Ci-Ce-alkyl, which may be replaced by OH,
  • OCi-Cs-alkyl or phenyl is substituted, or two radicals R 3 , R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle, which may contain an NH-, N- -C ⁇ - C-alkyl group or an oxygen tom can have as ring member, where R 5 can also mean phenyl or tolyl;
  • Ar 2 represents naphthyl, azanaphthyl or diazanaphthyl, which may be hydrogenated in the condensed ring which is not bonded to X and which may contain 1, 2, 3 or 4 substituents. ten, selected from OH, Ci-C ö alkyl, Cx-C ß alkoxy, phenoxy, Ci-C ⁇ -haloalkyl, halogen, CN, and N0 2 ;
  • the invention thus relates to the use of triazole compounds of the formula I defined above and of their salts with physiologically tolerated acids for the prophylaxis and therapy of neurodegeneration, brain trauma, cerebral ischemia, in particular stroke, and the secondary diseases caused by these diseases.
  • the invention also relates to the manufacture of a medicament for the therapy and prophylaxis of these diseases.
  • At least one compound of the general formula I with the meanings mentioned at the outset is used to treat the above-mentioned indications.
  • the compounds of the formula I have one or more centers of asymmetry, it is also possible to use enantiomer mixtures, in particular racemates, diastereomer mixtures, tautomer mixtures, but preferably the respective essentially pure enantiomers, diastereomers and tautomers.
  • Physiologically tolerable salts of the compounds of the formula I can also be used.
  • suitable physiologically acceptable organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. Further usable acids are described in advances in drug research, volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • halogen includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and in particular a fluorine or chlorine atom.
  • Terms such as C n -C m alkyl, C n -C m alkoxy, etc. include straight-chain or branched hydrocarbon groups, the prefix C n -C m each indicating the possible number of carbon atoms in the group. For example:
  • -CC 4 alkyl for: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,
  • Ci-Cg-alkyl e.g. for: -C-C-alkyl as mentioned above, such as e.g. n-pentyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl,
  • C ⁇ -C 4 alkoxy for: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 2-butoxy, iso-butoxy or ter-butoxy, preferably for methoxy, ethoxy or isopropoxy;
  • Ci-C ö alkoxy for example for: C ⁇ -C alkoxy as mentioned above, and for example n-pentyloxy, 2-pentyloxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n -Hexoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy , 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1, 1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1 -Ethyl-l-methylpropoxy or l-ethyl-2-methylpropoxy, preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-but
  • alkyl, alkoxy, etc. include in particular:
  • Ci-Cg-alkyl (Ci-Cg-haloalkyl) partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, e.g. one of the radicals mentioned under C 1 -C -haloalkyl and for 5-fluoro-1-pentyl, 5-chloro-1-pentyl, 5-bromo-1-pentyl, 5-iodo-1-pentyl, 5.5, 5 Trichloro-1-pentyl, undecafluoropentyl, 6-fluoro-1-hexyl, 6-chloro-1-hexyl, 6-bromo-1-hexyl, 6-iodo-1-hexyl, 6,6, 6-trichloro l-hexyl or tridecafluorohexyl;
  • alkyl which is preferably monosubstituted by phenyl, for example: benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylprop-1-yl, 2-phenylprop-l-yl, 3-phenylprop-l-yl, 1-phenylbut-l-yl, 2-phenylbut-l-yl, 3-phenylbut-l-yl, 4-phenylbut-l-yl, l-phenylbut-2-yl, 2-phenylbut-2- yl, 3-phenyl-but-2-yl, 4-phenylbut-2-yl, l- (phenylmethyl) -eth-l-yl, l- (phenylmethyl) -l- (methyl) -eth-l-yl or 1- (phenylmethyl) prop-l-yl, preferably benzyl or 2-phenylethyl.
  • cycloalkyl encompasses mono- or polycyclic saturated hydrocarbon groups with - unless otherwise stated - preferably 3 to 6 and in particular 5 or 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkylene basically includes straight-chain or branched radicals, such as methylene, eth-1,1-ylene, eth-1,2-ylene, prop-1,1-ylene, prop-1,2-ylene, prop-1 , 3-ylene, prop-2, 2-ylene, but-1, 1-ylene, but-1, 2-ylene, but-1, 3-ylene, but-l, 4-ylene, but-2,2 -ylene, 2-methylprop-l, 3-ylene, pent-1, 1-ylene, pent-1,2-ylene, pent-l, 3-ylene, pent-l, 4-ylene, pent-1,5 -ylene, pent-2,2-ylene, pent-2,3-ylene, pent-2, 4-ylene, pent-3,3-ylene, 1-methyl-but-l, 4-ylene, 2-methylbut -l, 4-ylene, etc., preferably with - unless stated otherwise - 1 to 18, in particular 2 to 10 and particularly preferably 3 to 8 carbon atoms
  • the two binding sites of the alkylene chain are preferably not on the same atom but instead, optionally together with the at least one group Z, form an at least three-membered and preferably at least four-membered chain which separates the triazole ring from the nitrogen atom of the (part ) separates saturated nitrogen heterocycle by at least 4 and preferably by at least 5 bonds.
  • the saturated bonds in alkenylene can be replaced by unsaturated bonds (alkenylene; alkynylene). This may result in straight-chain or branched unsaturated radicals whose number and arrangement of the carbon atoms corresponds to that of the alkylene radicals mentioned above, but one or several single bonds through corresponding unsaturated double or Triple bonds are replaced.
  • the alkylene group in A comprises at least one of the groups Z, this can be arranged anywhere in the alkylene chain or in position 1 or 2 of group A (as viewed from the rest of Ar 1 ).
  • Z is preferably in position 1, ie Z is bonded to the triazole ring.
  • the CONR 3 and COO radicals are preferably arranged such that the carbonyl group is bonded to the triazole ring.
  • Examples of "5- or 6-membered aromatic heterocyclic radicals which have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from 0, S and N" are, in particular, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrrolyl, Pyrazolyl, thienyl, furanyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl and triazolyl. These can have 1 or 2 of the abovementioned substituents on the nitrogen atoms and on the carbon atoms. If one of the substituents is hydroxy, the radicals can also be in a tautomeric form with a carbonyl group.
  • Azanaphthyl is synonymous with quinolinyl (1-azanaphthyl), isoquinolinyl (2-azanaphthyl) and 4H-quinolizinyl.
  • Diazanaphthyl is synonymous with quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl and 1,8-naphthyridinyl.
  • Partially hydrogenated naphthyl, azanaphthyl and diazanaphthyl residues are the di- and tetrahydro derivatives, whereby in the compounds according to the invention only the ring not bound to X can be hydrogenated.
  • the (partially) hydrogenated ring preferably does not have a nitrogen atom as a ring member, as in 5,6, 7, 8-tetrahydro naphthyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinolinyl, 5 , 6,7,8-tetrahydroquinazolinyl.
  • the naphthyl, azanaphthyl and diazanaphthyl radicals are preferably bonded to X via the ⁇ position (i.e. via the 1-, 4-, 5- or 8-position).
  • Preferred substituents on Ar 1 are CN, CH 3 , OH, 0CH 3 , halogen, phenyl and tert. Butyl.
  • Ar 1 is unsubstituted or has one or two substituents, for example a methyl group, one or two methoxy groups.
  • Ar 1 represents phenyl, pyrrolyl, especially 2-pyrrolyl, 1-methylpyrrolyl, especially l-methylpyrrol-2-yl, thienyl, especially 2-thienyl, indolyl, especially 2-indolyl, pyridinyl, pyrazinyl or pyrimidinyl ;
  • Z preferably stands for 0, SO or S0 2 and in particular for S.
  • a very particularly preferably stands for S- (CH 2 ) k with k 2, 3, 4 or 5 and in which S is bonded to the triazole radical.
  • R 1 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, in particular Ci-Cö-alkyl and especially methyl;
  • R 2 are hydrogen, C alkyl, hydroxy-C ⁇ -C4 alkyl, methoxy C ⁇ -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen, -CC alkyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl radical;
  • R 5 -CC 4 alkyl, phenyl or tolyl Particularly preferred are the compounds of the general formulas I-Al, I-A2, I-Bl, I-B2, I-Cl and I-C2, in which Ar 1 , R 1 , Z, X and Y are those mentioned above, in particular those mentioned as being preferred meanings a 'is C 2 -C ⁇ o- and in particular C 3 -C 6 -alkylene -Al- and a "is C 3 -C ⁇ o- and in particular C 4 -CG -alkylene, wherein alkylene is a double bond can have and in particular is saturated.
  • Z in particular represents sulfur.
  • the compounds I can in principle be prepared analogously to known processes of the prior art, as are already described in WO 99/02503. Processes i) to v) described below are particularly suitable for preparing the compounds (I).
  • Y 1 represents a conventional leaving group such as halogen, for example bromine or iodine, alkanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy or the like, with a compound of the general formula (III)
  • Y 1 has the meaning given above and A 2 represents C 2 -C ⁇ o-alkylene, wherein A 1 and A 2 together have 3 to 10 C-Ato e and A 1 and / or A 2 optionally comprise at least one group Z. ; or
  • Z 2 represents CO or a methylene group and Z 2 and A 2 together have 4 to 8 carbon atoms, or
  • Y 2 represents a phosphorane or a phosphonic acid ester
  • customary methods as described, for example, in Houben Weyl "Manual of Organic Chemistry” 4th edition, Thieme Verlag Stuttgart, volume V / lb p. 383 ff or volume V / lc p .575 ff is implemented.
  • the compounds of the formulas II, IV, VI and VIII and residues of Tv p Ar 1 and Ar 2 are known from the prior art, for example from WO 99/02503 or can be prepared by known processes, for example as described in S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 or AR Katritzky, CW Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, or "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"'J. Wiley & Sons Inc. NY and the literature cited therein.
  • the compounds of formula (III) are starting compounds for the preparation of compounds of formulas (V) and (VII) and are by standard methods, such as. B. described in JA Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 or CB Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199, or by making
  • Q is H or a common amino protecting group, e.g. B. butyloxycarbonyl, benzyl or methyl
  • Y 3 is a leaving group, for. B. triflate, Sn (butyl) 3 , B (0H) 2 , B (0R ') 2 or halogen, with a compound of the general formula (XIV)
  • Y 4 for a boronic acid or boronic ester residue e.g. for B (0H) 2 , B (0R ') 2 or a metal-containing leaving group, e.g. B.
  • SnR 3 (R butyl or phenyl) or zinc halide when Y 3 is halogen or trifluoromethylsulfonyloxy or Y 4 is halogen or trifluoromethylsulfonyloxy when Y 3 is a boronic acid or boronic ester radical such as B (0H) 2 , B ( 0R ') 2 or for a metal-containing leaving group, e.g. B.
  • Any subsequent elimination can be carried out using strong acids, preferably thionyl chloride or polyphosphoric acid.
  • the subsequent elimination is generally carried out at temperatures in the range from 0 to 80 ° C. and expediently in an inert organic solvent, in particular a halogenated hydrocarbon, or without a solvent.
  • Some special compounds of formula I which have a sulfinyl or sulfonyl grouping at A, are prepared from the underlying final stages of formula I by specific oxidation methods of suitable precursors, e.g. by oxidation with methachloroperbenzoic acid or with chlorine water.
  • the reactions described above are generally carried out in a solvent at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent used.
  • Usable solvents are, for example, esters, such as ethyl acetate, ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, dimethyl formate, dimethyl sulfoxide, dimethoxyethane, toluene, xylene, ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone, or alcohols, such as ethanol or butanol.
  • Suitable acid-binding agents are inorganic bases, such as sodium or potassium carbonate, sodium or potassium hydrogen carbonate, sodium ethylate, sodium hydride or organometallic compounds, such as butyllithium or alkylmagnesium compounds, or organic bases, such as triethylamine or pyridine. The latter can also serve as solvents.
  • the reactions are optionally carried out using a catalyst, e.g. Transition metals and their salts or complexes, e.g. Tetrakis [triphenylphosphine] palladium, bis [triphenylphosphine] palladium (II) chloride, palladium acetate or tetrakis [tri- o-tolylphosphine] palladium, and / or a phase transfer catalyst, e.g. Tetrabutylammonium chloride or Tetrapropyla monium bromide.
  • a catalyst e.g. Transition metals and their salts or complexes, e.g. Tetrakis [triphenylphosphine] palladium, bis [triphenylphosphine] palladium (II) chloride, palladium acetate or tetrakis [tri- o-tolylphosphine] palladium, and / or a phase transfer catalyst, e.g. Te
  • the crude product is isolated in the customary manner, for example by filtration, distilling off the solvent or extraction from the reaction mixture etc.
  • the compounds obtained can be purified in the customary manner, for example by recrystallization from a solvent, chromatography or conversion into an acid addition compound.
  • the acid addition salts are in a conventional manner by mixing the free base with the corresponding acid, optionally in solution in an organic solvent, for example a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, an ether, such as methyl t-butyl ether, a ketone, such as Acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • 5-HT A receptors those which have a high affinity for 5-HT A receptors are particularly advantageous according to the invention.
  • particular preference is given to compounds which have in vitro Ki values of less than 100 nM, in particular less than 10 nM and in particular less than 5 nM.
  • Suitable test methods for selecting these compounds are known to the person skilled in the art.
  • binding affinities for 5-HTi A receptors can be determined in receptor binding studies via the displacement of 3 H-8-OH-DPAT.
  • test systems described above and other similarly suitable test systems can form the basis for in vitro screening methods, preferably for primary screening, with which the compounds described can be selected which are special with regard to the use according to the invention Offer advantages.
  • This can be automated. Screening robots are used for the efficient evaluation of the individual assays, which are preferably arranged on microtiter plates.
  • Kits and components for performing this assay can be obtained commercially, for example from Amersham Pharmacia Biotech.
  • FlashPlate technology known in the field of active substance screening.
  • Kits and components for performing this assay can be obtained commercially, for example from NEN Life Science Products.
  • This principle is also based on microtiter plates (96 or 384), which are coated with scintillation substance.
  • test methods which are particularly suitable for secondary screening are based on in-vitro and in-vivo models for indications to be treated according to the invention.
  • Suitable in vivo models in the field of the above indications are known, for example the induced ones cerebral ischemia in mammals such as rats and determining the extent of affected tissue as described below.
  • the use of the compounds described according to the invention includes a method in the context of the treatment.
  • An effective amount of one or more compounds, generally formulated in accordance with pharmaceutical and veterinary practice, is administered to the individual to be treated, preferably a mammal, in particular a human, useful or domestic animal. Whether such treatment is indicated and in what form it must be carried out depends on the individual case and is subject to a medical assessment (diagnosis), the existing signs, • symptoms and / or malfunctions, risks, certain signs, symptoms and / or malfunctions develop, and include other factors.
  • the treatment is usually given as a single or repeated daily administration, optionally together with or alternating with other active substances or preparations containing active substances, the dosage depending on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the administration takes place in an amount such that a daily dose of approximately 10 to 1000 mg / kg body weight is administered to an individual to be treated, preferably from approximately 1 to 500 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of an individual, preferably a mammal, in particular a human, useful or domestic animal, and their production.
  • the active compounds according to the invention are usually administered in the form of pharmaceutical compositions which comprise a pharmaceutically acceptable excipient with at least one ligand according to the invention and optionally further active compounds.
  • These compositions can be administered, for example, by the oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal routes.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sachets, cachets, coated tablets, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, Hydrogels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices can also be used to administer active substances according to the invention be used. Liposomes or microspheres can also be used.
  • active compounds according to the invention are usually mixed or diluted with an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials that serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient.
  • the formulations can be pharmaceutically acceptable carriers or customary auxiliaries, such as lubricants; Wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives; antioxidants; Antiirritatives; chelating agents; Coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents; masking flavors; resins; Hydrocoloid; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; Include white oils.
  • auxiliaries such as lubricants; Wetting agents; emulsifying and suspending agents; preserv
  • a design in this regard is based on expert knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, H.P., Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996. (cf. H. Sucker et al., Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.
  • the compounds of the present invention have a surprisingly high affinity for the 5-HT- A receptor, as shown by binding studies with cloned human 5-HT- A receptors.
  • Example 3 1- (4- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (3-pyridinyl) -427-l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -l-piperazinyl) isoquinoline
  • Example 7 1- [4- (2- ⁇ [4-methyl-5- (3-pyrazinyl) -4jj-l, 2,4-triazol-3-yl] sulfanyl ⁇ ethyl) -l-piperazinyl] isoquinoline M.p. : 159-161 ° C (Fu arat)
  • Example 8 1- [4- (2- ⁇ [4-methyl-5- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] sulfanyl ⁇ ethyl) -1-piperazi- 5 nyl] isoquinoline
  • Example 10 1- [4- (3 - ⁇ [5- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl] sulfanyl ⁇ propyl) -1- piperazinyl] isoquinoline 15
  • Example 11 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [4- (tri-luoromethy1) henyl] -4H-l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -l- piperazinyl ⁇ isoquinoline
  • Example 12 1- [- (3- ⁇ [4-Methyl-5- (4-methyl-l, 3-thia-25 zol-5-yl) -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ] sulfanyl ⁇ propyl) -1-piperazinyl] isoquinoline
  • Example 13 8- (4- ⁇ 3- [(4-Methyl-5-phenyl-4iT-1,2,4,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -1-piperazinyl) quinoline
  • Example 14 1- ⁇ 3- [(4-Methyl-5-phenyl-4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -4- (1-naphthyl) -1,2 , 3, 6-tetrahydropyridine
  • Example 15 1- ⁇ 3- [(4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2, triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -4- (1-naphthyl) iperidine.
  • Example 16 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [3-pyrazinyl] -4 # -1, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 190-192 ° C (hydrochloride)
  • Example 17 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [3-pyrazinyl] -4H-1,2,4,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 58-60 ° C
  • Example 18 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [4-pyridinyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 124-126 ° C
  • Example 19 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [2-thiophenyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 213-215 ° C (hydrochloride)
  • Example 20 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [3-thiophenyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline mp: 217 ° C (hydrochloride)
  • Example 21 8- (4- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (li ⁇ -pyrrol-2-yl) -4i ⁇ -l, 2,4,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ - l-piperazinyl) quinoline M.p .: 162-164 ° C (hydrochloride)
  • Example 22 8- (4- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (3-pyridinyl) ⁇ 4i7-l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -l-piperazinyl) -quinoline mp .: 206-208 ° C (hydrochloride)
  • Example 23 8- (4- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (3-pyrazinyl) -4H-1,2,4,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -l-piperazinyl) -quinoline mp .: 158-160 ° C (hydrochloride)
  • Example 24 1- ⁇ 2- [(4-Methyl-5- (3-pyridinyl) -4ü " -1, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] ethyl ⁇ -4- (1-naphthyl ) -1,2,3,6-tetrahydropyridine MS (m / z): 429 [M + H] +
  • Example 25 1- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (3-pyridinyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -4- (1-naphthyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine MS (m / z): 443 [M + H] +
  • Example 26 1- ⁇ 2- [(4-methyl-5- (1-methyl-li ⁇ -pyrrol-2-yl) -4 # -l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] ethyl ⁇ -4- (1-naphthyl) -l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine MS (m / z): 431 [M + H] +
  • Example 27 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [3-thiophenyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -l-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 168-170 ° C (hydrochloride)
  • Example 28 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [2-thiophenyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -l-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 170-172 ° C (hydrochloride)
  • Example 29 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [3-pyrazinyl] -4J ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline mp: 207 ° C (hydrochloride)
  • Example 30 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [2-pyridinyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 125-127 ° C (hydrochloride)
  • Example 31 1- ⁇ 4- [3- ( ⁇ 4-Methyl-5- [2-pyridinyl] -4J ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 209-212 ° C (hydrochloride)
  • Example 32 1- ⁇ 4- [3 - ( ⁇ 4-Methyl-5- [2-indolyl] -4F-l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfane l) propyl] -1-piperazinyl ⁇ isoquinoline -4 m.p. : 192-195 ° C
  • Example 33 1- ⁇ 4- [2- ( ⁇ 4-Methyl-5- [4-pyridinyl] -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] -l-piperazinyl ⁇ isoquinoline m.p .: 210-212 ° C (hydrochloride)
  • Example 34 1- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (4-pyridinyl) -4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -4- (1-naphthyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine din .: 184-186 ° C (hydrochloride)
  • Example 35 1- ⁇ 3- [(4-Methyl-5- (3-pyrazinyl) -4J ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -4- (1-naphthyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine din .: 180-182 ° C (hydrochloride)
  • Example 36 1- (4- ⁇ 3- [(5-phenyl-4iT-l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] propyl ⁇ -l-piperazinyl) isoquinoline mp: 230-232 ° C (hydrochloride)
  • Example 37 1- (4- ⁇ 4- [(4-methyl-5-phenyl-4i ⁇ -l, 2,4-triazol-3-yl) sulfanyl] butyl ⁇ -l-piperazinyl) isoquinoline MS (m / z): 460 [M + H] +
  • Example 38 1- (4- ⁇ 4- [(4-methyl-5- ⁇ 2-thiophenyl ⁇ -4-1,2,4,4-triazol-3-yl) sulfanyl] butyl ⁇ -l-piperazinyl) isoquinoline MS (m / z): 466 [M + H] +
  • the compounds of the present invention have a surprisingly high affinity for the 5-HT ⁇ A ⁇ receptor, as binding studies with cloned human 5-HT ⁇ receptors show.
  • 5-HT iA receptor-expressing HEK293 cells are in RPMI / Glutamax medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 M Glutamax, 10% FCS, 2 mM glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / l each), geneticin ( G-418) sulfates 400 mg / 1, NaHC0 3 1.2 g / 1) cultivated in culture bottles (TripleFlasks T - 175) in a 5% C0 2 atmosphere at 37 ° C. After confluence is reached, the medium is removed and the bottles are filled with 15 ml sterile PBS (phosphate buffered saline).
  • RPMI 1640 25 mM Hepes, 2 M Glutamax, 10% FCS, 2 mM glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / l each), geneticin ( G-418) sulfates 400 mg / 1, NaHC0 3 1.2 g / 1
  • the cells are incubated for 10 minutes (incubator, 37 ° C.) with a trypsin solution (0.05% trypsin, 0.0004% EDTA, 0.02% EGTA, 2.682 mM KC1, 1.47 mM KH 2 P0 4 , 6.46 mM Na 2 HP0, 136.89 mM NaCl).
  • the detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. After transferring them into 50 ml tubes (Greiner), the cells are centrifuged at 250 xg at room temperature. The supernatant is discarded and the cells are resuspended in 10 ml of medium.
  • the cells are again distributed on culture flasks and cultivated for a further 5 to 6 days until the membranes are prepared.
  • the supernatants from the cells are removed and the culture bottles are filled with PBS.
  • the cells are then incubated for 10 minutes with a trypsin solution (for composition, see above).
  • the detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle.
  • the cell suspension is removed and the remaining cells are also taken up in PBS by washing the culture bottles twice with PBS.
  • the collected cell suspension is distributed into 150 ml Falcon tubes and centrifuged for 10 minutes at 250 x g at 4 ° C. The supernatants are discarded and the cells in the pellet are discarded
  • the frozen membranes are thawed at 37 ° C, centrifuged at 48000 * g (20 minutes), and resuspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM CaCl 2 ).
  • binding buffer 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM CaCl 2 .
  • the non-specific binding is determined in the presence of 10 -5 M 5-carboxamidotryptamine. After incubation at 22 ° C.
  • the bound and free ligand is separated from one another by filtration through GF / B filters and subsequent washing with 5 to 9 ml of ice-cold binding buffer.
  • the GF / B filters are in front Use treated with 0.3% polyethyleneimine for at least 2 hours. After filtration, the filters are mixed with 3 to 4 ml Packard Ultima Gold XR and the radioactivity is determined by liquid scintillation counting in the Packard Tricarb.
  • the displacement curves are analyzed by nonlinear regression using a modified version of the "Ligand” program by Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)).
  • the value for the theoretical non-specific binding is estimated as the theoretical radioligand binding with an infinitely high ligand concentration.
  • the measured values for the non-specific binding are treated as data points of the displacement curve, which correspond to measuring points at an infinitely high ligand concentration.
  • mice Male Long Evans rats deflated the day before are used as test animals.
  • the weight of the animals should be between 280 and 320 g on the day of fasting. They are pre-anesthetized with 4% halothane in 30% oxygen and 70% N 2 0 in the desiccator and treated ip with 0.1 mg / kg atropine. For the operation, the halothane concentration is reduced to 1.5% and the test animal is connected to the temperature controller (37 ° C).
  • the jugular vein is dissected for the venous catheter.
  • MCA A. cerebri edia
  • the rat is placed on the left side and fixed.
  • a scalpel With a scalpel, a vertical incision is made at the height between the eye and ear, and the surgical site is kept open with a wound spreader.
  • the skull bone is exposed and then milled with a hand drill so that it can be lifted off with tweezers and the MCA underneath becomes visible.
  • the freed-up MCA is permanently tied with a thread below the lowest visible branch to the right. The rat is then connected to the infusion.
  • the rat receives 0.1 ml of IV heparin.
  • a femoral artery is prepared for blood collection and the rectal temperature is measured.
  • the first blood sample is used to determine the blood gases, the second is centrifuged and used to determine glucose.
  • the brain is cut into 2 mm thick slices, which are then incubated in a 2% TTC solution at 37 ° C for 30 min.
  • the treated sections are stored in 3.8% formalin.
  • the infarct volume is determined using a computerized image processing system.
  • the effect of the test substance is determined using appropriate statistical methods.
  • test animals The treatment of the test animals with the test substance began 90 minutes after the MCA occlusion with a bolus injection of 2 mg / kg iv. The subsequent continuous infusion of 1 mg / kg / h iv was over 20.5 until the end of the test Maintain hours (dosage scheme "2 + 1"). The following percentage infarction reductions (based on the control animals treated with empty solution) were achieved:

Abstract

Die Erfindung betrifft Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, und den durch diese Erkrankungen hervorgerufenen Folgeerkrankungen.

Description

Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, und den durch diese Erkrankungen hervorgerufenen Folgeerkrankungen.
Neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Alzhei- mer, Hirntrauma und zerebrale ischämische Ereignisse, vor allem Gehirnschlag, sowie deren Folgeerkrankungen sind ernste und zur Zeit nur schwer durch Medikamente zu therapierende Erkrankungen.
Verschiedentlich wurde darüber berichtet, dass Verbindungen, die eine Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren aufweisen und die insbesondere als 5-HTiA-Agonisten wirken, zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, zur Therapie von Hirntrauma sowie zur Therapie und Prophylaxe zerebraler, ischämischer Ereignisse, insbesondere Schlaganfall (Hirninfarkt, Hirnschlag), sowie deren Folgeerkran- kungen geeignet sind: Siehe die Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP-A 345 948), BAYER/TROPON (EP-A 749 970; De Vry et al . , Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) .
Die DE-A 19900545 und die DE 10031390.6 beschreiben 3-substi- tuierte Thienof 2,3-b]pyrimidin-4-one und deren Derivate, die zur Behandlung und Prophylaxe von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen geei- gnet sind.
Die WO 99/02503 beschreibt Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems . Die dort beschriebenen Verbindungen sind selektive Dopamin-D3-Re- zeptorliganden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Triazolverbindungen der allgemeinen Formel I
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worin
Ar1 für Phenyl, Naphthyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma- tischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0, S und N, Indolyl, Benzo- furanyl oder Benzothienyl steht, wobei Ar1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C!-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor oder Phenyl substituiert ist, Hydroxy, Cx-Ce-Alkoxy, C2-c6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, COOR2, NR3R4, N02, S02R5, S02NR3R4 und Phenyl, das gegebenenfalls durch Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cδ-Alkoxy, Ci-C6-Alkoxy-Cι-C6-alkyl, CN, CF3, CHF , oder Halogen substituiert ist;
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 3 bis 10 C- Atomen oder für Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen und wenigstens einem weiteren Kettenglied Z, das ausgewählt ist unter 0, S, S(O), S(0)2, NR2, CONR3, C00, CO, wobei Alkylen gesättigt oder eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann;
X für N oder CH steht und Y für CH2 steht oder -X-Y- gemeinsam für -C=CH- oder -N-CH2-CH2- stehen;
R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl oder Ci-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, Ci-Cg-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, steht;
die Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein kön- nen, für H oder Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH,
OCi-Cs-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, stehen oder zwei Reste R3, R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der gegebenenfalls eine NH-, N- Cι-C-Alkylgruppe oder ein Sauerstoff tom als Ringglied aufweisen kann, wobei R5 auch Phenyl oder Tolyl bedeuten kann;
Ar2 für Naphthyl, Azanaphthyl oder Diazanaphtyl steht, das in dem kondensierten Ring, der nicht an X gebunden ist, hydriert sein kann und das gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituen- ten, ausgewählt unter OH, Ci-Cö-Alkyl, Cx-Cß-Alkoxy, Phenoxy, Ci-Cβ-Halogenalkyl, Halogen, CN, und N02 aufweist;
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eine hohe Affinität zu 5-H IA- ezeptoren aufweisen und daher zur Prophylaxe und Therapie der eingangs erwähnten Erkrankungen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Triazolverbindun- gen der oben definierten Formel I sowie von deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma, zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, sowie den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung eines Medikaments für die Therapie und Prophylaxe dieser Erkrankungen .
Die Erfindung betrifft weiterhin die Triazolverbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze, ausgenommen die ' Triazolverbindung I, worin Ar1 für Phenyl steht, R1 Methyl, A eine Gruppe S(CH )3 und X = N, Y = CH2 bedeuten und worin Ar2 für 2-Azanaphth-4-yl ( Isochinolin-4-yl) steht.
Erfindungsgemäß verwendet man zur Behandlung der vorstehend ge- nannten Indikationen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den eingangs genannten Bedeutungen. Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere AsymmetrieZentren aufweisen, können auch Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, Diastereomerengemische, Tautomerengemische, vorzugsweise jedoch die jeweiligen im Wesentlichen reinen Enantiomere, Diastereomere und Tauto ere eingesetzt werden.
Ebenfalls brauchbar sind physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, vor allem Säureadditionssalze mit phy- siologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin- säure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Der Begriff "Halogen" umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- atom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom. Begriffe wie Cn-Cm-Alkyl, Cn-Cm-Alkoxy, etc. umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wobei das Präfix Cn-Cm jeweils die mögliche Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Gruppe angibt. So stehen beispielsweise:
Cι-C4-Alkyl für: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
2-Butyl, Isobutyl und tert .-Butyl;
Ci-Cg-Alkyl z.B. für: Cι-C-Alkyl wie vorstehend genannt, so- wie z.B. n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,
2,2-Dimethylpropyl, l-Ethylpropylr n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpro- pyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1,2-Dime- thylbutyl, 1,3-Dirnethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dime- thylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-me- thylpropyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl;
Cι-C4-Alkoxy für: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Butoxy, 2-Butoxy, iso-Butoxy oder ter .-Butoxy, vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy;
- Ci-Cö-Alkoxy z.B. für: Cχ-C -Alkoxy wie vorstehend genannt, sowie z.B. n-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 2-Methylbutoxy, 3-Me- thylbutoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, n-Hexoxy, 1, 1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Dime- thylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dime- thylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethyl- butoxy, 2-Ethylbutoxy, 1, 1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trime- thylpropoxy, 1-Ethyl-l-methylpropoxy oder l-Ethyl-2-methyl- propoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Zu substituierten "Alkyl, Alkoxy, etc." gehören insbesondere:
partiell oder vollständig durch Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiertes Cι-C4-Alkyl (= Cι-C4-Haloge- nalkyl), also z.B. CH2F, CHF2, CF3, CH2C1, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlor- difluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Io- dethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dich- lor-2-fluorethyl, 2, 2, 2-Trichlorethyl, C2Fs, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlor- propyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3 ,3,3-Trifluorpropyl, 3 ,3 , 3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl , 1- (Fluormethyl)-2-fluorethyl, l-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, l-(Bromme- thyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl, wobei durch Fluor substituiertes Alkyl und insbesondere CF3, CHF2, CFC1 und CH2F besonders bevorzugt sind;
partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiertes Ci-Cg-Alkyl (Ci-Cg-Halogenalkyl) , also z.B. einen der unter Cι-C -Halogenalkyl genannten Reste sowie für 5-Fluor-l-pentyl, 5-Chlor-l-pentyl, 5-Brom-l-pentyl, 5-Iod-l-pentyl, 5,5, 5-Trichlor-l-pentyl, Undecafluorpentyl, 6-Fluor-l-hexyl, 6-Chlor-l-hexyl, 6-Brom-l-hexyl, 6-Iod-l-he- xyl, 6,6, 6-Trichlor-l-hexyl oder Tridecafluorhexyl;
durch Hydroxy substituiertes Ci-Cg-Alkyl, insbesondere Cχ-C - Alkyl (Hydroxy-Ci-Cδ-alkyl) also z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Hydroxy-prop-l-yl, 3-Hydroxy-prop-l-yl, l-Hydroxy-prop-2-yl, 2-Hydroxy-but-l-yl, 3-Hydroxy-but-l-yl, 4-Hydroxy-but-l-yl, l-Hydroxy-but-2-yl, l-Hydroxy-but-3-yl, 2-Hydroxy-but-3-yl, l-Hydroxy-2-methyl-prop-3-yl, 2-Hydroxy-2-methyl-prop-3-yl oder 2-Hydroxymethyl-prop-2-yl, insbesondere für 2-Hydroxyethyl;
durch Alkoxy - wie vorstehend genannt - insbesondere durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes Cι-C6-Alkyl, insbesondere Cι-C-Alkyl (Alkoxy-Cα-C6-alkyl) , also z.B. CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-Propoxymethy1, CH2-OCH(CH3) , n-Butoxymethyl, ( 1-Methylpropox )methy1, ( 2-Methylpropox )methy1 , CH2-OC(CH3)3, 2- (Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Pro- poxy)ethyl, 2-(l-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2- ( 1-Methylpropoxy) ethyl, 2- ( 2-Methylpropox ) ethyl, 2-(l, 1-Dimethylethoxy) ethyl, 2-(Methoxy) ropyl,
2-(Ethoxy)propyl, 2- (n-Propoxy) ropyl, 2- ( 1-Methylethoxy)propyl, 2- (n-Butoxy)propyl, 2- ( 1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Me- thylpropoxy)propyl, 2-( 1, 1-Dimethylethox )propyl, 3-(Me- thoxy)propyl, 3- (Ethoxy)propyl, 3- (n-Propoxy)propyl, 3-(l-Me- thylethoxy)prop l, 3- (n-Butoxy)propyl, 3-( 1-Methylpro- poxy)propyl, 3- (2-Methylpropoxy)propyl, 3-(l, 1-Dimethyle- thoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2- (Ethoxy)butyl, 2-(n-Propoxy)butyl, 2-(l-Methylethoxy)butyl, 2- (n-Butoxy)butyl, 2- ( 1-Methylpropoxy)butyl, 2-( 2-Methylpropoxy)butyl, 2-(l,l-Dimethylethoxy)butyl, 3- (Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)bu- tyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-( 1-Methylethoxy)butyl, 3-(n-Bu- toxy)butyl, 3-( 1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)bu- tyl, 3-(l,l-Dimethylethoxy)butyl, 4- (Methoxy)butyl, 4- (Ethoxy)butyl, 4- (n-Propoxy)butyl, 4-(l-Methylethoxy)butyl, 4- (n-Butoxy)butyl, 4-( 1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpro- poxy)butyl oder 4-( 1, 1-Dimethylethoxy) utyl, vorzugsweise für CH2-OCH3, CH2-OC2H5, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy) ropyl oder 3-(Methoxy) ropyl, 3- (Ethoxy)propyl ;
durch Phenyl vorzugsweise einfach substituiertes Alkyl (Phe- nylalkyl), z.B.: Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phe- nylprop-1-yl, 2-Phenylprop-l-yl, 3-Phenylprop-l-yl, 1-Phenyl- but-l-yl, 2-Phenylbut-l-yl, 3-Phenylbut-l-yl, 4-Phenyl- but-l-yl, l-Phenylbut-2-yl, 2-Phenylbut-2-yl, 3-Phenyl- but-2-yl, 4-Phenylbut-2-yl, l-(Phenylmethyl)-eth-l-yl, l-(Phenylmethyl)-l-(methyl)-eth-l-yl oder l-(Phenylme- thyl)-prop-l-yl, vorzugsweise Benzyl oder 2-Phenylethyl .
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst mono- oder polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit - soweit nichts anderes ange- geben ist - vorzugsweise 3 bis 6 und insbesondere 5 oder 6 Kohlenstof atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl .
Der Begriff "Alkylen" umfasst grundsätzlich geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methylen, Eth-1, 1-ylen, Eth-l,2-ylen, Prop-1, 1-ylen, Prop-l,2-ylen, Prop-l,3-ylen, Prop-2 ,2-ylen, But-1, 1-ylen, But-1, 2-ylen, But-1 , 3-ylen, But-l,4-ylen, But-2,2-ylen, 2-Methylprop-l , 3-ylen, Pent-1, 1-ylen, Pent-1,2- ylen, Pent-l,3-ylen, Pent-l,4-ylen, Pent-l,5-ylen, Pent-2,2-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2 , 4-ylen, Pent-3,3-ylen, 1-Methyl- but-l,4-ylen, 2-Methylbut-l, 4-ylen, etc., vorzugsweise mit - soweit nichts anderes angegeben ist - 1 bis 18, insbesondere 2 bis 10 und besonders bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
In Zusammenhang mit der Gruppe A befinden sich die beiden Bindungstellen der Alkylenkette vorzugsweise nicht an dem gleichen Atom sondern bilden, gegebenenfalls zusammen mit der wenigstens einen Gruppe Z eine wenigstens drei- und vorzugsweise wenigstens viergliedrige Kette, die den Triazolring von dem S ickstoffatome des (teil)gesättigten Stickstoffheterocyclus durch mindestens 4 und vorzugsweise durch mindestens 5 Bindungen voneinander trennt. Außerdem können die gesättigte Bindungen in Alkenylen durch ungesättigte Bindungen (Alkenylen; Alkinylen) ersetzt sein. So können sich geradkettige oder verzweigte ungesättigte Reste ergeben, de- ren Anzahl und Anordnung der Kohlenstoffatome derjenigen der zuvor genannten Alkylenreste entspricht, wobei jedoch eine oder mehrere Einfachbindungen durch entsprechende ungesättigte Doppelbzw. Dreifachbindungen ersetzt sind.
Wenn die Alkylengruppe in A wenigstens eine der Gruppen Z um- fasst, kann diese in der Alkylenkette an beliebiger Stelle oder in Position 1 oder 2 der Gruppe A (vom Rest Ar1 her gesehen) angeordnet sein. Vorzugsweise befindet sich Z in der Position 1, d.h. Z ist an den Triazolring gebunden. Die Reste CONR3 und COO sind dabei vorzugsweise so angeordnet, dass jeweils die Carbonyl- gruppe an den Triazolring gebunden ist.
Beispiele für "5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Reste, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweisen, die ausgewählt sind unter 0, S und N", sind vor allem Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazo- lyl und Triazolyl. Diese können an den Stickstoffatomen sowie an den Kohlenstoffatomen 1 oder 2 der vorgenannten Substituenten aufweisen. Sofern einer der Substituenten Hydroxy ist, können die Reste auch in einer tautomeren Form mit Carbonylgruppe vorliegen.
Azanaphthyl ist gleichbedeutend mit Chinolinyl ( 1-Azanaphthyl) , Isochinolinyl ( 2-Azanaphthyl) und 4H-Chinolizinyl. Diazanaphthyl ist gleichbedeutend mit Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl und 1,8-Naphthyridinyl. Teilhydrierte Naphthyl-, Azanaphthyl- und Diazanaphthyl-Reste sind die Di- und Tetrahydroderivate, wobei in den erfindungsgemäßen Verbindungen nur der nicht an X gebundene Ring hydriert sein kann. Bevorzugt weist der (teil)hydrierte Ring kein Stickstoffatom als Ringglied auf wie in 5,6, 7, 8-Tetrahydro- naphthyl, 5 , 6 , 7 , 8-Tetrahydrochinolinyl, 5, 6 , 7 , 8-Tetrahydroisochi- nolinyl, 5, 6,7 , 8-Tetrahydrochinazolinyl. Bevorzugt sind in den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I die Naphthyl-, Azanaphthyl- und Diazanaphthylreste über die α-Position (d.h. über die 1-, 4-, 5- oder 8-Position) an X gebunden.
Im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen I zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Schäden haben die Variablen Ar1, Ar2, A, X, Y, R1, R2 bis R5 für sich alleine oder vorzugsweise in Kombination die folgenden Bedeutungen:
Ar1 Phenyl, Indolyl oder insbesondere 5- oder 6-gliedriges Heta- ryl, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter N, 0 und S aufweisen kann, bevorzugt für Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyra- zinyl, Pyrimidinyl, besonders bevorzugt für Hetaryl, das wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroato , ausgewählt unter N, 0 und S, aufweist, und spe- ziell für Pyrrolyl, Thiophenyl (= Thienyl), Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, wobei Hetaryl in der vorstehend beschriebenen Weise substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten an Ar1 sind CN, CH3, OH, 0CH3, Halogen, Phenyl und tert. -Butyl. Insbesondere ist Ar1 unsubstituiert oder weist einen oder zwei Substituenten auf, z.B. eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygruppen. Insbesondere steht Ar1 für Phenyl, Pyrrolyl, speziell 2-Pyrrolyl, 1-Methylpyrro- lyl, speziell l-Methylpyrrol-2-yl, Thienyl, speziell 2-Thie- nyl, Indolyl, speziell 2-Indolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl;
Ar2 1-Naphthyl, 2-Azanaphth-l-yl (= 1-Isochinolinyl) , 2-Aza- naphth-4-yl (= 4-Isochinolinyl) , l-Azanaphth-4-yl (= 4-Chino- linyl), l-Azanaphth-5-yl, 2-Azanaphth-5-yl, 2-Azanaphth-8-yl, l-Azanaphth-8-yl, 2- oder 4-Chinazolinyl und insbesondere 2-Azanaphth-l-yl oder l-Azanaphth-8-yl, die in der vorstehend beschriebenen Weise substituiert sein können und insbesondere unsubstituiert sind;
A Z-C3-Cg-Alkylen, das eine Doppelbindung aufweisen kann, insbesondere Z-CH2CH2-, Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2 )CH2- , -Z-CH2CH(CH3)CH -, wobei Z an den Triazolring gebunden ist. Z steht vorzugsweise für 0, SO oder S02 und insbesondere für S. Ganz besonders bevorzugt steht A für für S-(CH2)k steht mit k = 2, 3, 4 oder 5 und worin S an den Triazolrest gebunden ist. Weiterhin bevorzugt steht A für -(CH2)4-, -(CH )s-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C (CH3 ) =CHCH2-, -CH2C ( =CH )CH2- oder -CH2CH2CH(CH3)CH2-;
X-Y N-CH2 oder C=CH;
R1 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere Ci-Cö-Alkyl und speziell Methyl;
R2 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkyl, Methoxy- Cι-C4-alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R4 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, oder R3 und R4 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dinyl-, Morpholinyl- , Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest;
R5 Cι-C4-Alkyl, Phenyl oder Tolyl. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I-Al, I-A2, I-Bl, I-B2, I-Cl und I-C2 , worin Ar1, R1, Z, X und Y die zuvor genannten, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen aufweisen A' für C2-Cιo- und insbesondere für C3-C6-Al- kylen steht und A" für C3-Cιo- und insbesondere für C4-Cg-Alkylen steht, wobei Alkylen eine Doppelbindung aufweisen kann und insbesondere gesättigt ist.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
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Figure imgf000011_0001
In den Verbindungen der Formeln I-Al, I-Bl und I-Cl steht Z insbesondere für Schwefel. -A'- steht insbesondere für -CHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3 )=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2- oder -Z-CH2CH(CH3)CH2-. In den Verbindungen der Formeln I-A2, I-B2 und I-C2 steht -A"- insbesondere für -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3 ) =CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH - oder -CH2CH2CH(CH3)CH2- .
Die Herstellung der Verbindungen I kann grundsätzlich in Analogie zu bekannten Verfahren des Standes der Technik erfolgen, wie sie bereits in der WO 99/02503 beschrieben werden. Zur Herstellung der Verbindungen (I) bieten sich insbesondere die nachstehend beschriebenen Verfahrenswege i) bis v) an.
i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000011_0002
worin Y1 für eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen, z.B. Brom oder lod, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder dergleichen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H-N x~x X—Ar2 (III)
\——y
oder
ii) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000012_0001
worin Z1 für 0 oder S und A1 für Cj-C8-Alkylen oder eine Bindung steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
0 / \ γι_A2— X—Ar2 (V)
5 wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A2 für C2-Cιo-Alkylen steht, wobei A1 und A2 zusammen 3 bis 10 C- Ato e aufweisen und A1 und/oder A2 gegebenenfalls wenigstens eine Gruppe Z umfassen; oder
Q üi) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die
Gruppe COO oder CONR3 umfasst, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000012_0002
worin Y2 für OH, Cι-C4-Alkyl, Cl oder zusammen mit CO für eine 0 aktivierte Carboxylgruppe, und A2 für Cι-C9-Alkylen steht, mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000012_0003
worin Z2 für OH und NHR3 steht, umgesetzt wird; oder
iv) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000012_0004
nach literaturbekannten Methoden umgepolt wird (Verfahren zur Umpolung von Aldehydgruppen siehe z.B. Albright Tetrahedron , 1983, 39, 3207, D. Seebach Synthesis 1969, 17 und 1979, 19, H. Stetter Angew. Chem . Int . Ed. 1976, 15, 639, van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45., 7643, Martin et al. Synthesis 1979, 633) und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000013_0001
wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A3 für
C3-C7-Alkylen steht, das eine Gruppe Z enthalten kann, kettenverlängert wird, wobei man nach Entschützen oder Reduktion Verbindungen der Formel (I') erhält
Figure imgf000013_0002
worin Z2 für CO oder eine Methylengruppe steht und Z2 und A2 zusammen 4 bis 8 C-Atome aufweisen, oder
v) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbin- düng der allgemeinen Formel X
Figure imgf000013_0003
worin Y2 für ein Phosphoran oder einen Phosphonsäureester steht, nach üblichen Methoden, wie zum Beispiel beschrieben in Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie" 4. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Band V/lb S.383 ff oder Bd V/lc S.575 ff umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formeln II, IV, VI und VIII sowie Reste vom Tvp Ar1 und Ar2 sind aus dem Stand der Technik, z.B. aus der WO 99/02503 bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden wie beispielsweise beschrieben in S. Kubota et al. Chem . Pharm . Bull 1975 , 23 , 955 oder A.R. Katritzky, C.W. Rees(ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"' J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitierten Literatur. Die Verbindungen der Formel (III) sind Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (V)und (VII) und werden durch Standardmethoden, wie z. B. beschrieben in J.A. Kiristy et al., J. Med . Chem . 1978, 21 , 1303 oder C.B. Pollard, J. Am . Chem . Soc .1934, 56 , 2199 hergestellt, oder indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000014_0001
worin Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und n für 1 oder 2 steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
Y3 - Ar2 (XII)
worin Y2 für einen Boronsäure-Rest B(OH) , B(0Rr)2 (R' = C-i-Cς-Alkyl) , -SnR3 (R = Butyl oder Phenyl), Trifluormethan- sulfonyloxy steht oder die für Y1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R für Cι-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000014_0002
worin Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe, z. B. Bu- tyloxycarbonyl, Benzyl oder Methyl, steht und Y3 für eine Abgangsgruppe, z. B. Triflat, Sn(Butyl)3, B(0H)2, B(0R')2 oder Halogen, steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
Y4 - Ar2 (XIV)
worin Y4 für einen Boronsäure- oder Boronester-Rest, z .B . für B(0H) 2 , B ( 0R ' ) 2 oder eine metallhaltige Abgangs gruppe , z . B . SnR3 (R = Butyl oder Phenyl) oder Zinkhalogenid steht, wenn Y3 für Halogen oder Trifluormethylsulfonyloxy steht oder Y4 für Halogen oder Trifluormethylsulfonyloxy steht, wenn Y3 für einen Boronsäure- oder Boronester-Rest wie B (0H) 2 , B(0R' ) 2 oder für eine metallhaltige Abgangsgruppe, z. B. für SnR3 oder Zinkhalogenid, steht, nach bekannten Verfahren umgesetzt, wie beschrieben in: S. Buchwald et al. Angew. Chem . 1995, 107 , 1456; J.F. Hartwig et al. J. Am. Chem . Soc . 1996, 118 , 7217; S. Buchwald J. Org. Chem . 1997, 62 , 1264 und ". Org. Chem . 2000, 65 , 1158; F. Kerrigan et al., Tetrah. ett. 1998, 39 , 2219 und dort zitierte Literatur; J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98 , 504; J.K. Stille et al . , J. Org. Chem . 1990, 55 , 3014; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
Figure imgf000015_0001
worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung M-Ar2 umsetzt, wobei M für ein Metall wie Li oder MgY5 mit Y5 = Br, Cl, I steht.
Eine gegebenenfalls nachfolgende Eliminierung kann unter Einsatz starker Säuren vorzugsweise Thionylchlorid oder Poly- phosphorsäure vorgenommen werden. Die nachfolgende Eliminierung erfolgt in der Regel bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 80°C und zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Halogenkohlenwasserstoff, oder ohne Lösungsmittel.
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
Figure imgf000015_0002
worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reduktion, z. B. Hydrierung, von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII in literaturbekannter Weise herstellt.
Figure imgf000015_0003
Verbindungen der Formeln XI, xm, xv und XVII sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden (für 1, 4-Diazacycloalkane: L. Borjeson et al., Acta Chem. Scand. 1991,45, 621; Majchrzak et al . Acta Pol. Phar ., 1975, 32, 145, 1-Azacycloheptanone: A. Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 und WO 97/25324).
Einige spezielle Verbindungen der Formel I, die bei A eine Sulfi- nyl oder Sulfonyl-Gruppierung tragen, werden durch spezifische Oxidationsmethoden geeigneter Vorstufen aus den zugrundeliegenden Endstufen der Formel I hergestellt, z.B. durch Oxidation mit Me- tachlorperbenzoesäure oder mit Chlorwasser.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsmaterialien und der Zwischenprodukte kann auch analog zu den in den eingangs genannten Patentanmeldungen, insbesondere der WO 99/02503 beschriebenen Methoden erfolgen.
Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels . Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylforma id, Dime- thylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, oder Alkohole, wie Ethanol oder Butanol.
Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, wie Butyllithium- oder Alkylmagnesium-Verbindungen, oder organische Basen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzungen erfolgen gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Übergangsmetalle und deren Salze oder Komplexe, z.B. Tetrakis[triphenylphosphin]palladium, Bis[triphenyl- phosphin]palladium(II)Chlorid, Palladiumacetat oder Tetrakis[tri- o-tolylphosphin]palladium, und/oder eines Phasen-Transfer-Katalysators, z.B. Tetrabutylammoniumchlorid oder Tetrapropyla monium- bromid.
Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder Überführen in eine Säureadditionsverbindung. Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Me- thylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, hergestellt.
Von den vorstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere diejenigen von Vorteil, die eine hohe Affinität zu 5-HTA-Rezeptoren besitzen. In diesem Sinne besonders bevorzugt sind Verbindungen, die in vitro Ki-Werte von weniger als 100 nM vor allem von weniger als 10 nM besitzen und insbesondere von weniger als 5 nM. Geeignete Testverfahren zur Auswahl dieser Ver- bindungen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können Bindungsaffinitäten zu 5-HTiA-Rezeptoren in Rezeptorbindungsstudien über die Verdrängung von 3H-8-OH-DPAT bestimmt werden.
Die vorstehend beschriebenen und weitere in ähnlicher Weise geei- gnete Testsysteme können die Grundlage bilden für in vitro-Scree- ning-Verfahren, vorzugsweise zum primären Screening, mit denen man aus den beschriebenen Verbindungen diejenigen auslesen kann, die im Hinblick auf die erfindungsgemäße Anwendung besondere Vorteile bieten. Dies ist automatisierbar. Screening-Roboter dienen der effizienten Auswertung der vorzugsweise auf Mikrotiterplatten angeordneten Einzelassays .
Eine besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist der im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte Scintillation Proximity Assay, kurz SPA genannt. Kits und Komponenten zur Durchführung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, beispielweise bei Amersham Pharmacia Biotech.
Eine weitere besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist die im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte FlashPlate-Technologie. Kits und Komponenten zur Durchführung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, beispielweise bei NEN Life Science Products. Dieses Prinzip basiert ebenfalls auf Mikrotiterplatten (96er oder 384er), die mit Scin- tillationssubstanz beschichtet sind.
Weitere, vor allem zum sekundären Screening geeignete Testverfahren beruhen auf in-vitro und in-vivo Modellen für erfindungsgemäß zu behandelnde Indikationen. Geeignete in-vivo-Modelle im Bereich der obengenannten Indikationen sind bekannt, z.B. die induzierte zerebrale Ischämien bei Säugern wie Ratten und Bestimmung des Ausmaß an betroffenem Gewebe wie nachstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Verbindungen beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge eines oder mehrerer Verbindungen, in der Regel der pharmazeutischen und tierarzneilichen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, • Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Fak- toren miteinbezieht.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder Wirkstoffhaltigen Präparaten, wobei die Dosierung vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart abhängt. In der Regel erfolgt die Verabreichung in einer Menge, dass bei einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe, vorzugsweise von etwa 1 bis 500 mg/kg Körperge- wicht bei parenteraler Gabe zugeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres und ihre Herstellung. So werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Liganden und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbeson- dere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro- gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspen- sionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
Geeignete Exzipienten sind den einschlägigen Arzneimonographien gelistet. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfs- mittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokol- loide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, dargestellt ist. (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt- gart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine überraschend hohe Affinität zum 5-HTιA-Rezeptor, wie BindungsStudien mit klonierten humanen 5-HTιA-Rezeptoren zeigen.
Beispiel 1: l-[4-( 3-{[4-Methyl-5-( lH-pyrrol-2-yl)-4ff-l,2,4-tria- zol-3-yl] sulfanyl}propyl) -1-piperazinyl] isochinolin
1A Herstellung der Ausgangsverbindungen: l-[4-(3-Chlorpro- pyl) -piperazin-1-yl] -isochinolin 27.7g (176mmol) l-Brom-3-chlorpropan in 150ml Dimethylforma- mid wurden mit 30.1g (213mmol) l-(Piperazin-l-yl)-isochino- lin, 138g (l76mmol) fein gepulvertem Kaliumcarbonat sowie mit 0.1g Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid (TEBAC) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 11 Wasser zugegeben und das Reaktions-gemisch zweimal mit Essigester extrahiert . Nachdem die organische Phase noch zweimal mit IN Salzsäure nachextrahiert worden war, verwarf man die Essigesterphase, stellte die wäßrige Phase mit verd. Natron- lauge alkalisch und extrahierte mit Methylenchlorid. Nach zweimaligem Nachwaschen der organischen Phase mit Wasser trocknete man diese mit Natriumsulfat und engte ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 600g, Laufmittel Methylenchlorid unter Zusatz von 2-8% Metha- nol). Man isolierte 25.9g (51% d.Th.) Produkt als Öl. MS (m/z): 291 [M+H]+
Die eingesetzten Triazole sind bekannt oder wurden nach der Methode von S. Kubota et al . , Chem Pharm.Bull. 1975,23,955 her- gestellt.
1B Herstellung des Endproduktes
0.4g (2mmol) 1A wurden mit 0.6g (2mmol) 3-Mercapto-4-me- thyl-5-(liϊ-pyrrol-2-yl)-4tf-l,2,4-triazol in 10ml DMF in Gegenwart von 0.1g Lithiumhydroxid 5h auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde in 50ml Wasser aufgenommen, mit Methy1- tert.butylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat filtriert und evapo- riert. Der weiße Feststoff wurde mit Essigester behandelt, filtriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0.3g (0.7mmol, 34%d.Th.).
Smp.: 235-237°C (Hydrochlorid)
iH-NMR (CDC13): δ= 2.0 (q, 2H) ; 2.6 (t, 2H) ; 2.7 (m, 4H) ; 3.2 (t, 2H); 3.4 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H); 6.2 (m, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.6 (t, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.1(d, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 11.6 (s,lH).
C23H27N7S (433.6) MS (m/z): 434 [M+H]+
Beispiel 2: l-( -{3-[ ( 4-Methyl-5-phenyl-4fl-l, 2 ,4-tria- zol-3-yl)sulfanyl] propyl }-l-piperazinyl) isochinolin 0.6g (2mmol) 1A wurden mit 0.5g (2mmol) 3-Mercapto-4-me- thyl-5-phenyl-l,2,4-triazol Kaliumsalz in 6ml DMF in Gegenwart von 0.1g Lithiumhydroxid 5h auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde in 30ml Wasser aufgenommen, mit Methy1-tert.bu- tylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, Dichlorme- than/Methanol = 95/5) gereinigt. Ausbeute: 0.3g (0.7mmol) 34%d.Th.
iH-NMR (CDC13): δ= 2.1 (q, 2H) ; 2.6 (t, 2H) ; 2.7 (m, 4H); 3.3 (t, 2H); 3.5 (m, 4H); 3.7 (s, 3H); 7.2 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.6-7.7 (m, 3H); 7.8 (d, 1H); 8.1(d, 1H); 8.2 (d, 1H) .
C25H28N6S (444.6) MS (m/z): 445 [M]+
Beispiel 3: l-(4-{3-[ ( 4-Methyl-5-( 3-pyridinyl)-427-l,2 ,4-tria- zol-3-yl) sulfanyl]propyl}-l-piperazinyl) isochinolin
In prinzipiell analoger Weise wie vorstehend beschrieben erhielt man durch Umsetzung von 3-Mercapto-4-methyl-5-(3-pyri- dinyl)-l,2, 4-triazol mit 1A und chromatographischer Aufarbeitung die Titelverbindung.
C24H27N7S (445.6) MS (m/z): 446.2 [M]+
Fällung des Hydrochlorides in etherischer Salzsäure ergab einen weißen Feststoff. Smp. : 138°C (Zers.)
Beispiel 4: l-[4-(2-{ [4-Methyl-5-( Lff-pyrrol-2-yl)-4iϊ-l,2,4-tria- zol-3-yl] sulfanyl}ethyl)-1-piperazinyl] isochinolin
Smp.: 161°C (Hydrochlorid)
Beispiel 5: l-( 4-{2-[ (4-Methyl-5-phenyl-4H-l , 2 ,4-tria- zol-3-yl)sulfanyl] ethyl}-l-piperazinyl) isochinolin
Smp.: 110°C (Hydrochlorid)
Beispiel 6: l-[4-( 2-{ [4-Methyl-5-( 3-pyridinyl)-4H-l,2,4-tria- zol-3-yl ] sulfanyl}ethyl ) -1-piperazinyl] isochinolin
C23H25N7S (431.6) MS (m/z): 433. [M+H]+
Beispiel 7: l-[4-(2-{ [4-Methyl-5-( 3-pyrazinyl)-4jj-l,2 , 4-tria- zol-3-yl]sulfanyl}ethyl)-l-piperazinyl] isochinolin Smp . : 159- 161°C ( Fu arat )
Beispiel 8: l-[4-(2-{ [4-Methyl-5-( 1-methyl-lH-pyr- rol-2-yl) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-yl ] sulfanyl}ethyl ) -1-piperazi- 5 nyl] isochinolin
Beispiel 9: l-(4-{3-[ (4-Methyl-5-(4-pyridinyl)-4#-l,2,4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl ] ropyl}-l-piperazinyl ) isochinolin
10 Smp.: 130°C (Bis-Hydrochlorid)
Beispiel 10: l-[4-(3-{[5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-me- thyl-4iϊ-l , 2 , 4-triazol-3-yl ] sulfanyl}propyl ) -1-piperazinyl ] isochinolin 15
Smp.: 158-160°C
Beispiel 11: l-{4-[ 3-( {4-Methyl-5-[ 4-( tri luoromethy1) henyl]-4H-l, 2 ,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl ]-l-piperazinyl}isochi- 20 nolin
Smp.: 177-178°C
Beispiel 12: l-[ -( 3-{ [ 4-Methyl-5-( 4-methyl-l, 3-thia- 25 zol-5-yl) -4iϊ-l , 2 , 4-triazol-3-yl ] sulfanyl}propyl) -1-piperazi- nyl ] isochinolin
l-H-NMR (CDC13): δ= 2.1 (q, 2H); 2.5 (s, 3H); 2.6 (t, 2H) ; 2.8 (m, 4H); 3.4-3.6 ( , 9H); 7.2 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.6 (t,lH); 7.8 30 (d, 1H); 8.1(d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.9 (s, 1H) .
Beispiel 13: 8-( 4-{3-[ ( 4-Methyl-5-phenyl-4iT-l, 2, 4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl ]propyl}-1-piperazinyl) -chinolin
35 MS (m/z) : 446 [M+H]+
Beispiel 14: l-{3-[ (4-Methyl-5-phenyl-4iϊ-l,2, 4-triazol-3-yl) sul- fanyl ] propyl}-4- ( 1-naphthyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin
40 14A Herstellung der AusgangsVerbindung: l-(3-Chloropro- pyl ) -4- ( 1-naphthyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin
3.5 g (14mmol) 4-( 1-Naphthyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin Hydrochlorid wurde zusammen mit 10 ml Triethylamin und 3.2g 45 (20mmol) l-Brom-3-chlor-propan in 40ml DMF bei 80°C bis zum vollständigen Umsatz erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan . extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und nach Evaporation chromatographisch (Si0 , Dichlor ethan/Me- thanol = 95/5) gereinigt. Ausbeute: 2.44g (9mmol), 61%d.Th.
Cι8H23ClN (285.8) MS (m/z): 285/287 [M]+
14B Herstellung der Endverbindung
0.85g (3mmol) 14A wurden mit 0.75g (3mmol) 3-Mercapto-4-me- thyl-5-phenyl-l,2 ,4-triazol Kaliumsalz in 10ml DMF in Gegenwart von 0.2g Lithiumhydroxid 3h auf 80°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde in 30ml Wasser aufgenommen, mit Methyl-tert.bu- tylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (Kieselgel, Dichlorme- than mit 2-5% Methanol) gereinigt. Ausbeute: 0.6g (1.4mmol), 46%d.Th. C27H28N4 (440.2)
In analoger Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 15 bis 38 hergestellt.
Beispiel 15: l-{3-[ ( 4-Methyl-5-phenyl-4H-l,2 , -triazol-3-yl)sul- fanyl ]propyl}-4-( 1-naphthyl ) iperidin .
Beispiel 16: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[3-pyrazinyl]-4#-l,2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl)ethyl]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 190-192°C (Hydrochlorid)
Beispiel 17: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[3-pyrazinyl]-4H-l, 2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) ethyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 58-60°C
Beispiel 18: l-{4-[ 3- ( {4-Methyl-5-[ 4-pyridinyl]-4iϊ-l, 2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl)propyl] -l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 124-126°C
Beispiel 19: l-{4-[ 3- ( {4-Methyl-5-[2-thiophenyl] -4iϊ-l, 2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl)propyl] -1-piperazinyl}isochinolin Smp.: 213-215°C (Hydrochlorid)
Beispiel 20: l-{4-[ 3-( {4-Methyl-5-[ 3-thiophenyl]-4iϊ-l, 2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl)propyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 217°C (Hydrochlorid)
Beispiel 21: 8-(4-{3-[ ( 4-Methyl-5-( liϊ-pyrrol-2-yl)-4iϊ-l ,2, 4-tria- zol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l-piperazinyl)-chinolin Smp.: 162-164°C (Hydrochlorid)
Beispiel 22: 8-(4-{3-[ (4-Methyl-5-(3-pyridinyl)~4i7-l,2, 4-tria- zol-3-yl) sulfanyl]propyl}-l-piperazinyl)-chinolin Smp.: 206-208°C (Hydrochlorid)
Beispiel 23: 8-(4-{3-[ (4-Methyl-5-(3-pyrazinyl)-4H-l,2 , 4-tria- zol-3-yl) sulfanyl]propyl}-l-piperazinyl)-chinolin Smp.: 158-160°C (Hydrochlorid)
Beispiel 24: l-{2-[ (4-Methyl-5-(3-pyridinyl)-4ü"-l,2 ,4-tria- zol-3-yl)sulfanyl]ethyl}-4-( 1-naphthyl) -1,2 ,3, 6-tetrahydropyridin MS (m/z): 429 [M+H]+
Beispiel 25: l-{3-[ ( 4-Methyl-5-( 3-pyridinyl)-4H-l , 2 ,4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl]propyl}-4- ( 1-naphthyl ) -1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin MS (m/z): 443 [M+H]+
Beispiel 26: l-{2-[ (4-Methyl-5-( 1-methyl-liϊ-pyr- rol-2-yl) -4#-l, 2 , 4-triazol-3-yl ) sulfanyl ]ethyl}-4- ( 1-naph- thyl)-l, 2 ,3, 6-tetrahydropyridin MS (m/z): 431 [M+H]+
Beispiel 27: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[ 3-thiophenyl]-4iϊ-l,2, 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) ethyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 168-170°C (Hydrochlorid)
Beispiel 28: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[2-thiophenyl] -4H-1, 2 , 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) ethyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 170-172°C (Hydrochlorid)
Beispiel 29: l-{4-[3-( {4-Methyl-5-[3-pyrazinyl]-4Jϊ-l,2,4-tria- zol-3-yl}sulfanyl)propyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 207°C (Hydrochlorid)
Beispiel 30: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[2-pyridinyl]-4iϊ-l,2, 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) ethyl ] -l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 125-127°C (Hydrochlorid)
Beispiel 31: l-{4-[3-( {4-Methyl-5-[2-pyridinyl]-4Jϊ-l,2,4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) propyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 209-212°C (Hydrochlorid)
Beispiel 32: l-{4-[3-({4-Methyl-5-[2-indolyl]-4F-l,2,4-tria- zol-3-yl}sulfan l ) propyl ] -1-piperazinyl}isochinolin -.4 Smp . : 192- 195°C
Beispiel 33: l-{4-[2-( {4-Methyl-5-[4-pyridinyl]-4iϊ-l,2, 4-tria- zol-3-yl}sulfanyl) ethyl ]-l-piperazinyl}isochinolin Smp.: 210-212°C (Hydrochlorid)
Beispiel 34: l-{3-[ (4-Methyl-5-(4-pyridinyl)-4iϊ-l,2 ,4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl ]propyl}-4- ( 1-naphthyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyri- din Smp.: 184-186°C (Hydrochlorid)
Beispiel 35: l-{3-[ (4-Methyl-5-(3-pyrazinyl)-4Jϊ-l,2 ,4-tria- zol-3-yl) sulfanyl]propyl}-4- ( 1-naphthyl) -1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyri- din Smp.: 180-182°C (Hydrochlorid)
Beispiel 36: l-(4-{3-[ (5-phenyl-4iT-l,2, 4-triazol-3-yl) sulfa- nyl]propyl}-l-piperazinyl) isochinolin Smp.: 230-232°C (Hydrochlorid)
Beispiel 37: l-(4-{4-[ (4-Methyl-5-phenyl-4iϊ-l,2,4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl] butyl}-l-piperazinyl ) isochinolin MS (m/z): 460 [M+H]+
Beispiel 38: l-(4-{4-[ ( 4-Methyl-5-{2-thiophenyl}-4 -l , 2 , 4-tria- zol-3-yl ) sulfanyl]butyl}-l-piperazinyl ) isochinolin MS (m/z): 466 [M+H]+
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine über- raschend hohe Affinität zum 5-HTιA~Rezeptor, wie Bindungsstudien mit klonierten humanen 5-HTι -Rezeptoren zeigen.
Die folgende Testanordnung wurde zur Bestimmung der 5-HTιA-Rezep- torbindungs-Affinität eingesetzt :
II 5-HTιA-Bindungsassay mit Membranen von 5-HTιA-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen:
II.1 Kultur von 5-HTιA-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen:
5-HTiA Rezeptor-exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/ Glutamax-Medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 M Glutamax, 10 % FCS, 2 mM Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ l each), Geneticin (G-418)-Sulfate 400 mg/1, NaHC03 1,2 g/1) in Kul- turflaschen (TripleFlasks T — 175) in einer 5 % C02 Atmosphäre bei 37°C kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium entnommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS ( hosphate buffered saline) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin- Lösung (0,05 % Trypsin, 0,0004 % EDTA, 0,02 % EGTA, 2,682 mM KC1, 1,47 mM KH2P04, 6,46 mM Na2HP0 , 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 x g bei Raumtemperatur zentrifu- giert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium resuspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kulturfla- sehen verteilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Membranen kultiviert.
II.2 Präparation der Membranen von 5-HTι-Rezeptor-exprimie- renden HEK293-Zellen
Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kulturflaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Minuten mit einer Trypsin-Lösung ( zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird entnommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kulturflaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und 10 Minuten bei 250 x g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in
PBS resuspendiert. 20 μl der Zell-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Minuten bei 250 x g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verworfen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7 , 4 ( 1 ml / 108 Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogenisiert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt ( 1 ml / Kryo-Röhrchen) und bis zur Verwendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.
II.3 5-HTιA-Bindungsassay
Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 * g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM CaCl2) resuspendiert. Ein In- kubationsansatz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 pmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10-5 M 5-Carboxamidotryptamin bestimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über GF/B-Fil- ter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3 % Polyethylenimin behandelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ultima Gold XR versetzt und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tri- carb bestimmt.
II.4 Auswertung der Daten des 5-HTιA-Bindungsassays
Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem. , 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bindung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei unendlich hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Datenpunkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer unendlich hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25 % (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein IC5o-Wert unter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der Ki-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)) berechnet.
ie folgenden Resultate (Kj.—Werte) werden erhalten:
Figure imgf000027_0001
In-vivo-Studie: Experimenteller Schlaganfall an der Ratte - Standardversuch -
Als Versuchstiere werden am Vortag entfütterte männliche Long-Evans-Ratten verwendet. Das Gewicht der Tiere soll am Tag des Nüchternsetzens zwischen 280 und 320 g liegen. Sie werden mit 4% Halothan in 30% Sauerstoff und 70% N20 im Ex- sikkator vornarkotisiert und mit 0.1 mg/kg Atropin i.p. behandelt. Für die Operation wird die Halothankonzentration auf 1.5% reduziert und das Versuchstier an den Temperaturregler (37 °C) angeschlossen.
Für den Venenkatheter wird die Jugularvene freipräpariert. Zur Präparation der A. cerebri edia (MCA) wird die Ratte auf die linke Seite gelegt und fixiert. Mit einem Skalpell wird ein senkrechter Schnitt auf der Höhe zwischen Auge und Ohr gemacht und die OP-Stelle wird mit einem Wundspreizer offen gehalten. Der Schädelknochen wird freigelegt und anschließend mit einem Handbohrer soweit angefräst, daß man diesen mit ei- ner Pinzette abheben kann und die darunterliegende MCA sichtbar wird.
Nach Öffnen der Dura mit einer hierfür zurechtgebogenen Kanüle wird die freipräparierte MCA mit einem Faden unterhalb der untersten sichtbaren nach rechts abgehenden Abzweigung dauerhaft abgebunden. Anschließend wird die Ratte an die Infusion angeschlossen.
22 Stunden nach MCA-Okklusion erhält die Ratte 0.1 ml Heparin i.v. Unter Halothan-Narkose wird eine Femoralarterie für die Blutabnahme freipräpariert und die Rektaltemperatur wird gemessen. Die erste Blutprobe dient zur Bestimmung der Blutgase, die zweite wird zentrifugiert und zur Glucosebestimmung herangezogen .
Nach Entnahme wird das Gehirn in 2 mm dicke Scheiben geschnitten, die anschließend in einer 2%igen TTC-Lösung bei 37°C für 30 min inkubiert werden. Die behandelten Schnitte werden in 3.8% Formalin gelagert. Die Bestimmung des Infarkt- volu ens erfolgt mit einer computerisierten Bildverarbeitungsanlage. Die Wirkung der Testsubstanz wird anhand entsprechender statistischer Verfahren ermittelt.
Die Behandlung der Versuchstiere mit der Testsubstanz begann 90 Minuten nach der MCA-Okklusion mit einer Bolusinjektion von 2 mg/kg i.v. Die anschließende Dauerinfusion von 1 mg/ kg/h i.v. wurde bis Ende des Versuches, das heißt, über 20,5 Stunden aufrechterhalten (DosierungsSchema "2 + 1"). Es wurden folgende prozentuale Infarktreduktionen (bezogen auf die mit Leerlösung behandelten Kontrolltiere) erzielt:
Figure imgf000029_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Triazolverbindungen der Formel I
Figure imgf000030_0001
worin
Ar1 für Phenyl, Naphthyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heteroa- romatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, S und N, Indolyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl steht, wobei Ar1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor oder Phenyl substituiert ist,
Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Halogen, CN, COOR2, NR3R4, N02, S02R5, S02NR3R4 und Phenyl, das gegebenenfalls durch Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-Cι-Cg-alkyl, CN, CF3, CHF2, oder Halogen sub- stituiert ist;
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 3 bis 10 C-Atomen oder mit 2 bis 10 C-Atomen und wenigstens einem weiteren Kettenglied Z, das ausgewählt ist unter 0, S, S(0), S(0)2, NR2, CONR3, C00, CO, wobei Alkylen gesättigt oder eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen kann;
X für N oder CH steht und Y für CH2 steht oder -X-Y- gemeinsam für -C=CH- oder -N-CH2-CH2- stehen;
R1 für H, C3-Cg-Cycloalkyl oder Ci-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, Ci-Cg-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, steht;
die Reste R2, R3, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, für H oder Ci-Cg-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCi-Cg-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, stehen oder zwei Reste R3, R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der gegebenenfalls eine NH-, N-Cι-C4-Alkylgruppe oder ein Sauer- Stoffatom als Ringglied aufweisen kann, wobei R5 auch Phenyl oder Tolyl bedeuten kann;
Ar2 für Naphthyl, Azanaphthyl oder Diazanaphtyl steht, das in dem kondensierten Ring, der nicht an X gebunden ist, hydriert sein kann und das gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, ausgewählt unter OH, Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Al- koxy, Phenoxy, Ci-Cg-Halogenalkyl, Halogen, CN, und N02 aufweist;
sowie von deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, sowie den durch diese Krankheiten hervor- gerufenen Folgeerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 in Formel I für Phenyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl steht, wobei Ar1, wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 , wobei die Substituenten an Ar1 ausgewählt sind unter CN, CH3, OH, 0CH3, Halogen, Phenyl und tert. -Butyl, wobei Ar1, wie in Anspruch 1 angegeben, sub- stituiert sein kann.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, worin Ar1 für Phenyl, Pyrrolyl, 1-Methylpyrrolyl, Thienyl, Indolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl steht.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 in Formel I für H, Ci-Cg-Alkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl steht.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für S-(CH )k steht mit k = 2, 3, 4 oder 5 und worin S an den
Triazolrest gebunden ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin -X-Y- für -N-CH2- oder -C=CH- steht.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar2 ein in der α-Position gebundenes Naphthyl, Azanaphthyl oder Diazanaphthyl steht, das wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Ar2 für 2-Azanaphth-l-yl oder l-Azanaphth-8-yl steht.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche von Ver- 5 bindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Schlaganfall und dessen Folgeerkrankungen .
10 11. Triazolverbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000032_0001
worin Ar1, Ar2, A, N, X und R1 die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und deren Salze mit phy- 0 siologisch verträglichen Säuren,
ausgenommen die Triazolverbindung I und deren Salze, worin Ar1 für Phenyl steht, R1 Methyl, A eine Gruppe S(CH )3, X = N, Y = CH2 bedeuten und worin Ar2 für 2-Azanaphth-4-yl steht. 5
12. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 11, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch akzeptablen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
0
5
0
5
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