DE69731940T2 - Uracilderivate enthaltende krebsmetastasen inhibitoren - Google Patents

Uracilderivate enthaltende krebsmetastasen inhibitoren Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft einen Krebsmetastasen-Inhibitor, der ein Uracilderivat mit Thymidin-Phosphorylase-inhibierender Wirkung enthält.
  • Stand der Technik
  • Krebsbehandlungen haben in jüngster Zeit einen beachtlichen Grad an Fortschritt erzielt, und insbesondere hat eine Verbesserung in der Erfolgsrate der Entfernung von Primärkarzinom durch chirurgische Eingriffe oder Radiotherapie beträchtlich zum Fortschritt bei Krebsbehandlungen beigetragen. Trotzdem gibt es einige Todesfälle durch einen Rückfall aufgrund von Krebsmetastasen trotz einer vollständigen Entfernung der Primärkarzinome. Einer vollständigen Vorbeugung einer Ausbreitung von Krebs durch chirurgische Eingriffe oder Radiotherapie sind deshalb Grenzen gesetzt.
  • Es besteht deshalb eine zunehmende Erkenntnis, dass die Vorbeugung von Krebsmetastasen ein wichtiges Thema ist, das zur Behandlung von Krebs erzielt werden soll, und es werden nun in den USA, Großbritannien usw. klinische Tests von Krebsmetastasen-Inhibitoren durchgeführt.
  • Als Mechanismus für hämatogene Krebsmetastasen wird angenommen, dass die Metastasen über einen Prozess verlaufen, der umfasst (1) Wachstum von Karzinomzellen in einer Primärkarzinom-Läsion, (2) Entwicklung von Blutgefäßen, (3) Infiltration entwickelter Blutgefäße durch maligne Karzinomzellen, gefolgt von ihrer Penetration in die Blutgefäße, (4) Zirkulation durch den Körper, (5) Ankunft an und Binden an eine Zielstelle, (6) Infiltration zur Außenseite der Blutgefäße, (7) Wachstum in einem Zielorgan und (8) Ausbildung einer metastasierten Läsion.
  • Für ein Krebsmetastasen-Inhibitor ist es im allgemeinen nicht nur wünschenswert, eine Metastase von Krebszellen zu verhindern, sondern auch einer Vermehrung und Metastase einer bereits ausgebildeten kleinen metastasierten Läsion vorzubeugen. Mittel, die zur Zeit als chemotherapeutische Mittel für Krebs (Anti-Tumormittel) am Markt erhältlich sind, werden als Arzneimittel verwendet, die für Phase (1) wirksam sind, indem sie eine direkte Wachstumsinhibierung und zytozide Wirkung gegenüber Krebszellen zeigen, wodurch sich eine Verringerung der Tumorgröße ergibt. Sie sind jedoch keine zufriedenstellenden Arzneimittel als Krebsmetastasen-Inhibitoren, weil sie verschiedene Nebenwirkungen durch Myelotoxizität verursachen, und im wesentlichen keine Wirkung gegenüber den anderen Metastasen-Phasen zeigen.
  • Deshalb sind Arzneimittel eines neuen Typs, die weniger Nebenwirkungen zeigen und im Hinblick auf den Prozess der Metastase eine Langzeit-Verabreichung erlauben, als Krebsmetastasen-Inhibitoren sehr geschätzt. Klinisch besteht auch ein Bedürfnis für solche Arzneimittel.
  • Deshalb hat die Phase (2) der Blutgefäßentwicklung in jüngster Zeit insofern zunehmendes Interesse zur Inhibierung von Metastasen gefunden, weil sie mit Ausnahme des Wachstums einer Krebsgeschwulst nur in speziellen Fällen, wie z. B. einer Wundheilung, vor sich geht, was zur aktiven Entwicklung von Angiogenese-inhibierenden Arzneimitteln als Metastasen-Inhibitoren führte.
  • Es wird angenommen, dass verschiedene Faktoren bei der Angiogenese eine Rolle spielen. Der Plateletderived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) [Nature, 338, 557–562 (1989)], einer von solchen Faktoren, wurden in jüngster Zeit als mit menschlicher Thymidin-Phosphorylase genetisch identisch beschrieben [Nature, 356, 668 (1992)]. Thymidin-Phosphorylase ist ein Enzym, das für den Metabolismus von Thymidin wesentlich ist, und ihre Entwicklung in verschiedenen Geweben (Leber, Lunge, Dünndarm, Dickdarm, Placenta usw.) des Menschen und verschiedener Tiere wurde bestätigt. Es wurde außerdem berichtet, dass in einem malignen Tumor seine Entwicklung im Vergleich mit dem benachbarten normalen Gewebe in der Tumorregion gefördert wird [Biochimica et Biophysica Acta, 1034, 107–113 (1992)], und dass diese Thymidin-Phosphorylase auch sehr oft in klinischen Proben menschlicher Tumore gebildet wird, und seine Bildung in direkter Beziehung mit der Zahl von Blutgefäßen in einem Tumor steht [Cancer Letters, 95, 57–62 (1995)]. Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich die Schlussfolgerung, dass Thymidin-Phosphorylase/PD-ECGF eine enge Beziehung mit der mit dem Wachstum eines Tumors verbundenen Angiogenese besitzt. Zur Induzierung von Angiogenese durch Thymidin-Phosphorylase hat sich gezeigt, dass ihre enzymatische Aktivität unverzichtbar ist, was auf die Möglichkeit der Unterdrückung von Angiogenese durch Inhibierung der enzymatischen Aktivität hinweist [Cancer Research, 55, 1687–1690 (1995)]. Bisher bekannte Thymidin-Phosphorylase-Inhibitoren umfassen 6-Amino-5-bromuracil und 6-Aminothimin [Biochemical Pharmacology, 29, 1059 (1980)], 6-Amino-5-chloruracil und 3-Cyano-2,6-dihydroxypyridin [JP Kokai 63-250324] und Acyclothymidin [JP Kokai 5-213761]. Ihre inhibitorische Wirksamkeit ist jedoch unzureichend, und bis jetzt wurde noch kein Metastasen-Inhibitor zur Unterdrückung von durch Thymidin-Phosphorylase induzierter Angiogenese gefunden.
  • Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines Krebsmetastasen-Inhibitors mit einer hervorragenden inhibitorischen Aktivität gegen Thymidin-Phosphorylase.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Angesichts der vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung aus verschiedenen Gesichtspunkten heraus eine Untersuchung über pharmakologische Wirkungen von Uracilderivaten eines bestimmten Typs durchgeführt, von denen bisher bekannt war, dass sie weder Angiogenese-inhibierende Wirkungen noch Krebsmetastasen-inhibierende Wirkungen besitzen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass diese Verbindungen eine äußerste gute Thymidin-Phosphorylase-inhibierende Aktivität aufweisen, und auf der Basis dieser Aktivität Angiogenese- und Krebsmetastasen-inhibierende Wirksamkeiten, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Verwendung eines Uracilderivats der nachstehenden Formel (1) oder eines Sales davon zur Herstellung eines Krebsmetastasen-Inhibitors:
    Figure 00020001
    worin bedeuten:
    R1 ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano- oder Niederalkylgruppe; und
    R2 eine 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, die substituiert sein kann durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- oder Nitrogruppen;
    eine Amidinothiogruppe, an der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden der Stickstoffatome durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können;
    eine Guanidinogruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einer, zwei oder allen Stickstoffatomen durch eine Niederalkylgruppe oder Cyanogruppe substituiert sein können;
    eine (Niederalkyl)amidinogruppe;
    eine Aminogruppe, von der ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können;
    eine Gruppe -CH2N(Ra)Rb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das Ra und Rb gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden können;
    eine Gruppe -NH-(CH2)m-Z, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, von der ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe oder eine Cyanogruppe substituiert sein können, und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht;
    eine Gruppe NRc(CH2)n-OH, worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und n für eine natürliche Zahl von 1 bis 4 steht;
    eine Gruppe -X-Y, worin X S oder NH bedeutet, und Y eine 2-Imidazolin-2-yl-, 2-Imidazolyl-, 1-Methylimnidazol-2-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 2-Pyrimidyl- oder 2-Benzimidazolylgruppe bedeutet, die durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen substituiert sein kann; oder
    eine Ureido- oder Thioureidogruppe, von der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden Stickstoffatom(en) durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; oder ein Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend beschriebene Verwendung, wobei die Krebsmetastasen-Inhibitorzusammensetzung das Uracilderivat (1) oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Beste erfindungsgemäße Ausführungsform
  • Veranschaulichend für die durch R1 und R2 in Formel (1) repräsentierte Niederalkylgruppe sind lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppen. Unter diesen ist eine Methylgruppe besonders bevorzugt.
  • Veranschaulichend für die 1 bis 3 Stickstoffatome enthaltende und durch R2 repräsentierte 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe sind 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrrolin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, 1-Pyrrolyl-, 1-Pyrazolidinyl-, 2-Pyrazolin-1-yl-, 3-Pyrazolin-1-yl-, 4-Pyrazolin-1-yl-, 1-Pyrazolyl-, 1-Imidazolidinyl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 3-Imidazolin-1-yl-, 4-Imidazolin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, Piperidino-, 1-Piperazyl-, Morpholin-, 1-Perhydroazepinyl- und 1-Perhyddroazocinylgruppen. Diese heterocyclischen Gruppen können außerdem ein oder zwei Substituentengruppen an ihren Ringen enthalten. Beispiele für solche Substituentengruppen umfassen Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- und Nitrogruppen. Spezifische Beispiele für die heterocyclische Gruppe, die sol che Substituentengruppen enthalten kann, umfassen 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-yl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 3-Hyddroxypyrrolidin-1-yl-, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl-, 3-Methansulfonyloxypyrrolidin-1-yl-, 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 2-Pyrrolin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, 2-Imino-3-pyrrolin-1-yl-, 1-Pyrrolyl-, 1-Pyrazolidinyl-, 2-Methylpyrazolidin-1-yl-, 4-Iminopyrazolidin-1-yl-, 2-Pyrazolin-1-yl-, 3-Pyrazolin-1-yl-, 2-Methyl-3-pyrazolin-1-yl-, 5-Imino-3-pyrazolin-1-yl-, 4-Pyrazolin-1-yl-, 2-Methyl-4-pyrazolin-1-yl-, 3-Imino-4-pyrazolin-1-yl-, 1-Pyrazolly-, 1-Imidazolidinyl-, 3-Methylimidazolidin-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-methylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-ethylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropylimidazolidin-1-yl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 3-Imidazolin-1-yl-, 4-Imidazolin-1-yl-, 3-Methyl-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-methyl-4-imidazholin-1-yl-, 2-Imino-3-ethyl-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropyl-4-imidazolin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, 2-Methylimidazol-1-yl-, 2-Nitroimidazol-1-yl-, 4-Nitroimidazol-1-yl-, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-, Piperidino-, 1-Piperazyl-, 4-Methylpiperazin-1-yl-, Morpholino-, 1-Perhydroazepinyl und 1-Perhydroazocinylgruppen. Bevorzugte Beispiele umfassen 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-methylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-ethylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropylimidazolidin-1-yl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-ethyl-4-imidazolin-1-yl- und 1-Imidazolylgruppen.
  • Veranschaulichend für die durch R2 repräsentierte Amidinothiogruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden Stickstoffatom(en) durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können, sind solche, in denen ein bis drei der Wasserstoffatome an den Stickstoffatomen der Amidinogruppe durch die vorstehende Niederalkylgruppe oder -gruppen substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind Amidinothio-, N1-Methylamidinothio- und N1,N2-Dimethylamidinothiogruppen.
  • Veranschaulichend für die Guanidinogruppe, an der ein oder mehrere der Wasserstoffatom(e) an einem, zwei oder allen Stickstoffatomen durch eine Niederalkyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, sind solche, in denen ein bis vier der vier Wasserstoffatome in der Guanidinogruppe durch die vorstehende Niederalkyl- oder Cyanogruppe oder -gruppen substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind 1-Guanidino-, 1-Methylguanidino-, 3-Methylguanidino-, 2,3-Dimethylguanidino- und 2-Cyano-3-methylguanidinogruppen.
  • Veranschaulichend für die (Niederalkyl)amidinogruppe sind solche, die aus Amidinogruppen und den daran gebundenen Niederalkylgruppen gebildet werden. Von diesen ist eine Acetoamidinogruppe bevorzugt.
  • Veranschaulichend für die Aminogruppe, in der ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können, sind solche, in denen ein oder zwei der zwei Wassertoffatome an einer Aminogruppe durch die vorstehende Niederalkylgruppe oder -gruppen substituiert sein können. Von diesen sind Amino-, N-Methylamino-, N,N-Dimethylamino-, N-Ethylamino-, N,N,Diethylamino-, N-Propylamino- und N-Isopropylaminogruppen bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele für die durch -CH2N(Ra)Rb repräsentierte Gruppe umfassen N-Methylaminomethyl-, N,N-Dimethylaminomethyl- und 1-Pyrrolidinylmethylgruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für die durch -NH-(CH2)m-Z repräsentierte Gruppe umfassen N,N-Dimethylhydrazino-, N-(2-Aminoethyl)amino-, N-(2-(N,N-Dimethyl)aminoethyl)amino-, N-(3-Aminopropyl)amino- und N-(2-Cyanoethyl)aminogruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für die NRc(CH2)n-OH-Gruppe umfassen N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino-, N-(3-Hydroxypropyl)amino- und N-(4-Hydroxybutyl)aminogruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für die durch -X-Y repräsentierte Gruppe umfassen 2-Imidazolin-2-thio-, 2-Imidazolin-2-amino-, Imidazol-2-thio-, 1-Methylimidahol-2-thio-, 1,2,4-Triazol-3-thio-, Pyrimidin-2-thio- und Benzimidazol-2-thiogruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für die Ureido- oder Thioureidogruppe, an der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden der Stickstoffatome durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können, umfassen Ureido- und 3-Methylthioureidogruppen.
  • Bevorzugte Beispiele der durch R2 repräsentierten Gruppe in der Formel (1) umfassen 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 bis 3 Stickstoffatome, die substituiert sein können durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- oder Nitrogruppen; Amidinothiogruppen, in denen ein oder mehrere der Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden der Stickstoffatome durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; Guanidinogruppen, in denen ein oder mehrere der Wasserstoffatom(e) an einem, zwei oder allen Stickstoffatomen durch eine Niederalkyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können; oder (Niederalkyl)amidinogruppen.
  • Unter den durch R2 repräsentierten Gruppen umfassen bevorzugte spezifische Beispiele 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-methylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-ethylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropylimidazolidin-1-yl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl, 2-Imino-3-ethyl-4-imidazolin-1-yl, 1-Imidazolyl-, Amidinothio-, N1-Methylamidinothio-, N1,N2-Dimethylamidinothio-, 1-Guanidino-, 1-Methylguanidino-, 3-Methylguanidino-, 2,3-Dimethylguanidino- und Acetoamidinogruppen.
  • Bevorzugte Beispiele des durch die Formel (1) repräsentierten Uracilderivats umfassen solche, die ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe als R1 aufweisen, und eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Azetidinyl-, 2-Iminopyrrolidinyl-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, Amidinothio- oder 1-Guanidinogruppe als R2 aufweisen.
  • Beispiele für das Salz des Uracilderivats (1) können umfassen, ohne darauf besonders beschränkt zu sein, Säure-Additionssalze und/oder Basensalze, erhalten durch Umsetzen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren oder basischen Verbindungen. Beispiele dieser Säure-Additionssalze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, wobei ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure bevorzugt ist. Beispielhafte basische Salze umfassen Salze mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium, sowie Salze mit Aminen, wie z. B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Piperidin, Cyclohexylamin und Triethylamin.
  • Besonders bevorzugte spezifische Beispiele des Uracilderivats (1) oder seines Salzes umfassen:
    5-Chlor-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil,
    5-Brom-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil,
    5-Chlor-6-(1-azetidinylmethyl)uracil,
    5-Chlor-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracilhydrochlorid,
    5-Brom-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracilhydrochlorid,
    5-Cyano-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracil,
    5-Chlor-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracil,
    5-Brom-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracil,
    5-Chlor-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracilhydrochlorid,
    2-(5-Chloruracil-6-yl-methyl)isothioharnstoffhydrochlorid,
    2-(5-Cyanuracil-6-yl-methyl)isothioharnstoffhydrochlorid,
    5-Chlor-6-(1-guanidino)methyl)uracilhydrochlorid.
  • Das Uracilderivat (1) der vorliegenden Erfindung kann z. B. nach den folgenden Verfahren A bis M unter Verwendung verschiedener Verbindungen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden: Verfahren A
    Figure 00060001
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzt, l für 1 oder 2 steht und R3 eine 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen bedeutet, die durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Amino- oder Stickstoffgruppen substituiert sein kann; eine Gruppe -NH-(CH2)m-Z, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, wobei ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe oder eine Cyanogruppe substituiert sein können, und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; oder eine Gruppe NRc(CH2)n-OH, worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und n für eine natürliche Zahl von 1 bis 4 steht.
  • Stufe 1
  • Die durch die Formel (1-a) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch Formel (2) repräsentierten Verbindung, die durch die nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren (Verfahren N) und (Verfahren O) erhalten wird, und der durch die Formel (3) repräsentierten bekannten Verbindung, die in der Literatur beschrieben wird [Journal of Chemistry, 32, 738 (1967); Journal of Medicinal Chemistry, 15, 415 (1972)] oder im Handel erhältlich ist, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung.
  • In Bezug auf das hier zu verwendende Lösungsmittel gibt es keine besondere Beschränkung, sofern es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Amine, wie z. B. Pyridin und Triethylamin; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • Veranschaulichende basische Verbindungen umfassen organische basische Verbindungen, z. B. tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; und anorganische basische Verbindungen, wie z. B. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetalle, wie z. B. Natrium und Kalium, Alkalimetallalkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, und Alkalimetallhydride, wie z. B. Natriumhydrid.
  • Was die Anteile der Ausgangsmaterialien betrifft, ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (3) in einer Menge von 1 bis 10 mol-Äquivalenten, vorzugsweise von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, und die basische Verbindung in einer Menge von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, beide pro mol der Verbindung der Formel (2), zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann im Bereich von 0,1 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 24 Stunden, liegen.
  • Wenn R3 in der durch die Formel (1-a) repräsentierten Verbindung ein Heterocyclus mit einer Hydroxylgruppe ist, kann die Hydroxylgruppe außerdem nach einer üblichen Methode in eine Methansulfonyloxygruppe überführt werden. Spezifischer ausgedrückt kann das Methansulfonyloxyderivat erhalten werden, indem man N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Pyridin oder dergleichen als Lösungsmittel, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder dergleichen als basische Verbindung und Methansulfonylchlorid als Mesylierungsmittel verwendet, das Mesylierungsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten, und die basische Verbindung in einer Menge von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, beide pro mol der Verbindung der Formel (1-a), verwendet, und sie bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 0,5 bis 48 Stunden umsetzt. Verfahren B
    Figure 00070001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Spezifischer ausgedrückt kann die in dem vorstehenden Reaktionsschema angegeben Stufe wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe 2
  • Die durch Formel (1-a') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (5) repräsentierten Verbindung, die durch Umsetzen der Verbindung der Formel (2-a) und Ethylendiamin (4) gemäß Verfahren A erhalten wird, mit Bromcyan in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische organische Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • Es ist bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung von Bromcyan in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (5) durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, und vorzugsweise von 0 bis 80°C, liegen. Die Reaktionszeit kann im Bereich von 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden, liegen. Verfahren C
    Figure 00080001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Spezifischer angegeben kann die im vorstehenden Reaktionsschema gezeigte Stufe wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe 3
  • Die durch die Formel (1-b') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (5) repräsentierten Verbindung mit Trimethylorthoformiat in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das zu verwendende Lösungsmittel besteht hier keine Beschränkung, sofern es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele des Lösungsmittels umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Essigsäure, Ameisensäure und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, dass Triemethylorthoformiat in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (5) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 80 bis 130°C. Die Reaktionszeit kann im Bereich von 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 4 Stunden, liegen. Verfahren D
    Figure 00090001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und A CH oder N bedeutet.
  • Spezifischer angegeben kann die im vorstehenden Reaktionsschema gezeigte Stufe wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe 4
  • Die durch die Formel (1-b'') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (2-a) repräsentierten Verbindung mit der durch die Formel (6) repräsentierten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (6) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (2-a) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 50 bis 120°C. Die Reaktionszeit kann von 0,5 bis 72 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden, liegen. Verfahren E
    Figure 00090002
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R4 und R5 gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten.
  • Spezifischer angegeben kann die im vorstehenden Reaktionsschema gezeigte Stufe wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe 5
  • Die durch die Formel (1-c) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (2-a) repräsentierten Verbindung mit der durch die Formel (7) repräsentierten handelsüblich erhältlichen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (7) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (2-a) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 50 bis 120°C. Die Reaktionszeit kann von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden, betragen. Verfahren F
    Figure 00100001
    worin R1 und l die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und R6 und R7 gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, und die Reste R8 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder beide Reste R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 2-Imidazolin-2-yl-Gruppe bedeuten.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 6
  • Die durch die Formel (9) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (2) repräsentierten Verbindung mit der durch die Formel (8) repräsentierten im Handel erhältlichen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (8) in einer Menge von 1 bis 50 mol-Äquivalenten, vorzugsweise von 1 bis 10 mol-Äquivalenten, pro mol der Verbindung der Formel (2) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann von 0,5 bis 168 Stunden, vorzugsweise 1 bis 96 Stunden, liegen.
  • Die durch die vorstehende Reaktion erhältliche Verbindung der Formel (9) kann in Stufe 7 mit oder ohne Isolierung verwendet werden.
  • Stufe 7
  • Die durch die Formel (1-d) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-a) repräsentierten Verbindung mit der durch die Formel (10) repräsentierten bekannten Verbindung, die in der Literatur beschrieben wird [Analytical Biochemistry, 57, 310 (1974)] oder im Handel erhältlich ist, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • Veranschaulichende basische Verbindungen umfassen anorganische basische Verbindungen, z. B. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetalle, wie z. B. Natrium und Kalium, Alkalimetallalkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, und Alkalimetallhydride, wie z. B. Natriumhydrid.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (10) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten und die basische Verbindung in einer Menge von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, beide pro mol der Verbindung der Formel (9-a), zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen. Verfahren G
    Figure 00120001
    worin R1 und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R9 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 8
  • Die durch die Formel (1-e) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-a) repräsentierten Verbindung mit der durch die Formel (11) repräsentierten Verbindung, die in der Literatur beschrieben ist [Organic Synthesis Collective, 1, 5 (1941)] in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (11) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (9-a) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen. Verfahren H
    Figure 00120002
    worin R1a ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, und R3 und l die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 9
  • Die durch die Formel (1-a'') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (12) repräsentierten Verbindung, die nach dem nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren (Verfahren P) erhalten wird, mit einem Chlorierungsmittel, Bromierungsmittel oder Iodierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Essigsäure, Ameisensäure, konzentrierte Schwefelsäure und Wasser.
  • Beispielhaft für das Chlorierungsmittel sind Chlor, N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid und Natriumhypochlorit.
  • Beispielhaft für das Bromierungsmittel sind Brom, N-Bromsuccinimid und Pyridiniumbromidperbromid. Beispielhaft für das Iodierungsmittel sind Iod und N-Iodsuccinimid.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, das Chlorierungsmittel, Bromierungsmittel oder Iodierungsmittel in einer Menge von 1 bis 3 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (12) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 12 Stunden, betragen. Verfahren I
    Figure 00130001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 10
  • Die durch die Formel (1-b''') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-b) repräsentierten Verbindung und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (13) in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexa methylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Essigsäure, Ameisensäure, konzentrierte Schwefelsäure und Wasser. In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (13) in einer Menge von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, vorzugsweise von 1 bis 2 mol-Äquivalenten, pro mol der Verbindung der Formel (9-b) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 120°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen. Verfahren J
    Figure 00140001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R10 eine 2-Imidazolin-2-yl-, 2-Imidazolyl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 2-Pyrimidyl- oder 2-Benzimidazolylgruppe bedeutet.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 11
  • Die durch die Formel (1-f) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (2-a) repräsentierten Verbindung und der durch die Formel (14) repräsentierten im Handel erhältlichen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (14) in einer Menge von 1 bis 3 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (2-a) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 100°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden, betragen. Verfahren K
    Figure 00150001
    worin R1 und R6 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und R11 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 12
  • Die durch die Formel (1-g) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-a) repräsentierten Verbindung und der durch die Formel (15) repräsentierten Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (15) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (9-a) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen. Verfahren L
    Figure 00150002
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufen wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 13
  • Die durch die Formel (17) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-b) repräsentierten Verbindung und S,S'-Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat (16), die eine im Handel erhältliche Verbindung ist, in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Amine, wie z. B. Pyridin und Triethylamin; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, S,S'-Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat (16) in einer Menge von 1 bis 5 mol-Äquivalenten, vorzugsweise von 1 bis 2 mol-Äquivalenten, pro mol der Verbindung der Formel (9-b) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 60 bis 130°C. Die Reaktionszeit kann von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden, liegen.
  • Die nach der vorstehenden Reaktion erhältliche Verbindung der Formel (17) kann in Stufe 14 mit oder ohne Isolierung verwendet werden.
  • Stufe 14
  • Die durch die Formel (1-d') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (17) repräsentierten Verbindung und Methylamin in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, Methylamin in einer Menge von 1 bis 100 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (17) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 8 Stunden, betragen. Verfahren M
    Figure 00170001
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema dargestellten Stufe wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 15
  • Die durch die Formel (1-g') repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (9-b) repräsentierten Verbindung und Harnstoff (18) in einem geeigneten Lösungsmittel. Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan und Chloroform; Amine, wie z. B. Pyridin und Triethylamin; Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol; und Wasser.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, Harnstoff in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung der Formel (9-b) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen.
  • Die durch die Formel (2) repräsentierten Verbindungen, die Ausgangsmaterialien für das vorstehend beschriebene Verfahren A, Verfahren B, Verfahren D, Verfahren E, Verfahren F und Verfahren J sind, können aus verschiedenen Verbindungen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden, z. B. gemäß Verfahren N oder Verfahren O, die nachstehend beschrieben werden. Auf der anderen Seite kann 6-Chlormethylthymin hergestellt werden nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren [Journal of the American Chemical Society, 35, 596 (1913)]. Verfahren N
    Figure 00180001
    worin Q ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, und l 1 oder 2 bedeutet.
  • Stufe 16
  • Die durch die Formel (2-b) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden nach der Stufe 9 des Verfahrens H unter Verwendung von 6-Chlormethyluracil, einer im Handel erhältlichen Verbindung, oder 6-(2-Chlorethyl)uracil, einer bereits aus dem Journal of Heterocyclic Chemistry, 16, 239 (1979), bekannten Verbindung, als Ausgangsmaterialien.
  • Verfahren O
    Figure 00180002
  • Die Durchführung der im vorstehenden Reaktionsschema angegebenen Stufen wird nachstehend näher beschrieben.
  • Stufe 17
  • Die Verbindung (22) kann hergestellt werden durch Umsetzen von Ethyl-2-chlor-N-cyanoactoimidat (20), beschrieben in der Literatur [Journal of Organic Chemistry, 28, 1816 (1963)], und Ethylcyanoacetat (21) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350 (1974)].
  • Im Hinblick auf das hier zu verwendende Lösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; und Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol.
  • Beispielhafte basische Verbindungen umfassen anorganische basische Verbindungen, z. B. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbo nat und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetalle, wie z. B. Natrium und Kalium, Alkalimetallalkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, und Alkalimetallhydride, wie z. B. Natriumhydrid.
  • In dieser Reaktion ist es bevorzugt, Ethylcyanoacetat (21) in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten und die basische Verbindung in einer Menge von 1 bis 2 mol-Äquivalenten, beide pro mol Ethyl-2-chlor-N-cyanoacetoimidat (20), zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 80°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, betragen.
  • Die nach der vorstehenden Reaktion erhältliche Verbindung der Formel (22) kann in Stufe 18 mit oder ohne Isolierung verwendet werden.
  • Stufe 18
  • Die durch die Formel (2-c) repräsentierte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (22) mit Natriumhydroxid in Wasser gemäß dem in der Literatur beschriebenen Verfahren [Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 350 (1974)].
  • In der vorstehenden Reaktion ist es bevorzugt, Natriumhydroxid in einer Menge von 1 bis 100 mol-Äquivalenten pro mol der Verbindung (22) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise von 0 bis 50°C. Die Reaktionszeit kann 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden, betragen.
  • Außerdem kann die durch die Formel (12) repräsentierte Verbindung der vorliegenden Erfindung, die das Ausgangsmaterial für das Verfahren H ist, z. B. hergestellt werden nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren P unter Verwendung verschiedener Verbindungen als Ausgangsmaterialien. Verfahren P
    Figure 00190001
    worin R3 und l die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Stufe 19
  • Die durch die Formel (12) repräsentiere Verbindung kann nach Stufe 1 des Verfahrens A unter Verwendung von 6-Chlormethyluracil oder 6-(2-Chlorethyl)uracil (19) als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1), die nach Verfahren A, Verfahren B, Verfahren C, Verfahren D, Verfahren E, Verfahren F, Verfahren G, Verfahren H, Verfahren I, Verfahren J, Verfahren K, Verfahren L und Verfahren M erhalten wurde, können nach ihrer Isolierung und Reinigung nach üblichen Abtrennverfahren, z. B. Säulenchromatographie, Umkristallisation, Vakuumdestillation oder dergleichen, verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Uracilderivat (1) oder sein Salz, das wie vorstehend beschrieben erhalten wurde, besitzt hervorragende menschliche Thymidin-Phosphorylase-inhibierende Wirkungen und ist als wirksamer Bestandteil für einen Krebsmetastasen-Inhibitor geeignet.
  • Für 5-Brom-4-aminomethyluracil der Formel (1), worin R1 ein Bromatom und R2 eine Aminogruppe bedeutet, wird ein Syntheseverfahren für sein Hydrochlorid angegeben in Acta Poloniae Pharmaceutica, 27(4), 329 (1970). In diesem Bericht findet sich jedoch kein Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegenüber vom Menschen abgeleiteter Thymidin-Phosphorylase.
  • Zur Verabreichung des erfindungsgemäßen Krebsmetastasen-Inhibitors an Säuger, einschließlich Menschen, kann es, abhängig vom Zweck der Behandlung, in verschiedene pharmakologische Dosierungsformen formuliert werden. Spezifischer ausgedrückt kann es formuliert werden in orale Arzneimittelformen, wie z. B. Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen; und parenterale Arzneimittelformulierungen, wie z. B. Injektionen, Suppositorien, Salben und Pflaster. Diese Dosierungsformen können nach einem auf diesem Gebiet allgemein bekannten üblichen Formulierungsverfahren unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder dergleichen formuliert werden.
  • Bei der Formulierung in Form von Tabletten umfassen geeignete Beispiele für Trägersubstanzen Träger, wie z. B. Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, Maisstärke, einfachen Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellack, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, wie z. B. getrocknete Stärke, Natriumalginat, pulverisierten Agar, pulverisiertes Laminarin, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke und Lactose; Zerfallsunterdrückungsmittel, wie z. B. Sucrose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsmittel, wie z. B. quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat; Feuchthaltemittel, wie z. B. Glycerin und Stärke; Adsorbentien, wie z. B. Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Schmiermittel, wie z. B. gereinigten Talk, Stearatsalze, gepulverte Borsäure und Polyethylenglykol. Tabletten können außerdem, wenn erforderlich, mit konventionellen Überzügen formuliert werden, z. B. als Zucker-beschichtete Tabletten, Gelatine-beschichtete Tabletten, enterisch beschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, Doppelschicht-Tabletten und Mehrschicht-Tabletten.
  • Beispiele für zur Formulierung in Form von Pillen geeignete Trägersubstanzen umfassen Träger, wie z. B. Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk; Bindemittel, wie z. B. gepulverten Gummiarabikum, gepulverten Tragant, Gelatine und Ethanol; und Zerfallsmittel, wie z. B. Laminarin und Agar.
  • Kapseln können hergestellt werden durch Mischen des Uracilderivats (1) oder seines Salzes mit einem oder mehreren der vorstehend beispielhaft genannten verschiedenen Trägersubstanzen und nachfolgendes Einfüllen der resultierenden Mischung in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln oder dergleichen.
  • Zur Formulierung flüssiger Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung oder zur internen Verwendung können Sirupe und Elixiere formuliert werden nach auf diesem Gebiet an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von Geschmackskorrigentien, Puffermitteln, Stabilisatoren und Geruchskorrigentien. Beispielhaft für die Geschmackskorrigentien sind Sucrose, bittere Orangenschale, Citronensäure und Wein säure, beispielhaft für die Puffermittel ist Natriumcitrat, und beispielhaft für die Stabilisatoren sind Tragantgummi, Gummiarabikum und Gelatine.
  • Als Trägersubstanz zur Formulierung in Form von Suppositorien ist es z. B. möglich, Polyethylenglykol, Kakaobutter, einen höheren Alkohol, einen Ester eines höheren Alkohols, Gelatine, halbsynthetisches Glycerid oder dergleichen zu verwenden.
  • Zur Formulierung von Injektionsmitteln ist es bevorzugt, die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zu sterilisieren und sie mit Blut isotonisch zu machen. Geeignete Beispiele für Verdünner zur Herstellung in Form dieser Injektionsmittel umfassen Wasser, eine wässerige Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglykol, Macrogol, ethoxylierten Isostearylalkohol, polyoxylierten Isostearylalkohol und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester. In diesem Fall können pharmazeutische Zubereitungen Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge enthalten, die ausreicht, um isotonische Lösungen herzustellen. Außerdem können konventionelle Solubilisierungsmittel, Puffer, Linderungsmittel und dergleichen zugegeben werden.
  • Beispiele für zur Herstellung in Form von Salben, z. B. Pasten, Cremes und Gelen, geeigneten Verdünnern umfassen Alvolen, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglykol, Silicon und Bentonit.
  • Zur Herstellung eines Pflasters ist es nur erforderlich, ein übliches Unterlagenmaterial mit vorstehend beschriebener Salbe, Creme, Gel, Paste oder dergleichen nach einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode zu beschichten. Geeignete Beispiele für das Unterlagenmaterial umfassen Textilgewebe oder Faservliese aus Baumwolle, Rayon oder chemischen Fasern, und Filme oder geschäumte Folien aus Weich-PVC, Polyethylen oder Polyurethan.
  • Zu den vorstehend beschriebenen Zubereitungen können, soweit erforderlich, Farbmittel, Konservierungsmittel, Parfum, Korrigens, Süßmittel und/oder dergleichen sowie ein anderes pharmazeutisches Mittel zugegeben werden.
  • Im Hinblick auf die Mengen des Uracilderivats (1) oder seines Salzes, die in erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten sind, bestehen keine besonderen Beschränkungen, und geeignete Mengen können, wie erforderlich, ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, den Gehalt bei ca. 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf jede Zusammensetzung, einzustellen.
  • Im Hinblick auf die Verabreichungsmethode für erfindungsgemäße Zubereitungen besteht keine besondere Beschränkung. Die gewünschte Verabreichungsmethode ist abhängig von der Form der Zubereitung, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Konditionen des Patienten, der Schwere des Symptoms des Patienten und dergleichen. Eine orale Verabreichung wird z. B. für Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verwendet. Injektionsmittel werden intravenös entweder als solche oder als Mischungen mit einem geeigneten Fluidersatz, wie z. B. Glucose oder Aminosäuren, verabreicht, und werden, wenn erforderlich, auch als solche intraarteriell, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht. Suppositorien werden intrarektal verabreicht. Salben werden auf die Haut, die Mundschleimhaut oder dergleichen gestrichen, während Pflaster auf die Haut aufgetragen werden.
  • Die Dosis des aktiven Bestandteils in jeder erfindungsgemäßen Zubereitung kann abhängig von der Verabreichungsmethode, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Konditionen des Patienten, der Schwere der Erkrankung und dergleichen geeignet gewählt werden. Als allgemeiner Standard kann die Dosis des Uracilderivats (1) oder seines Salzes im Bereich von ca. 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von ca. 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, liegen. Diese erfindungsgemäßen Zubereitungen können jeweils einmal am Tag oder in ca. 2 bis 4 Anteilen pro Tag verabreicht werden.
  • Krebsmetastasen, die durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Zubereitungen inhibiert werden können, sind nicht auf bestimmte Metastasen beschränkt, umfassen aber z. B. Lebermetastasen, Lungenmetastasen, Lymphknotenmetastasen oder dergleichen von ösophagealem Karzinom, Magenkrebs, Gallenblasen- und Gallengangkrebs, Pankreaskrebs, Colonkarzinom, Rektumkarzinom, Kopf- und Nackenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Testikeltumor, Osteochondrom, Hautkrebs und dergleichen.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend näher durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Tests beschrieben, ohne darauf beschränkt zu werden.
  • Synthese der Verbindung (2-b) durch Verfahren N
  • Bezugsbeispiel 1
  • Synthese von 5-Chlor-6-chlormethyluracil
  • Zu einer Suspension von 6-Chlormethyluracil (163 g) in Essigsäure (500 ml) wurde Sulfurylchlorid (120 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur während 20 Minuten zugegeben, und danach bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen und der kristallisierte Stoff wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 182,3 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
    Schmp.: 225°C min. (Zers.)
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    4,46 (2H, s), 11,57 (1H, s), 11,71 (1H, s)
  • Tabelle 1 Elementaranalyse (als C5H4N2O2Cl2)
    Figure 00220001
  • Bezugsbeispiel 2
  • Synthese von 5-Brom-6-chlormethyluracil
  • Auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 wurde eine Umsetzung durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-Bromsuccinimid anstelle von Sulfurylchlorid verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% erhalten wurde.
    Schmp.: 245°C min. (Zers.)
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    4,47 (2H, s), 11,61 (1H, s), 11,66 (1H, s)
  • Tabelle 2 Elementaranalyse (als C5H4N2O2BrCl2)
    Figure 00230001
  • Bezugsbeispiel 3
  • Synthese von 5-Iod-6-chlormethyluracil
  • Auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 wurde eine Umsetzung durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-Iodsuccinimid anstelle von Sulfurylchlorid verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 77% erhalten wurde.
    Schmp.: 225°C min. (Zers.)
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    4,49 (2H, s), 11,52 (1H, s), 11,58 (1H, s)
  • Tabelle 3 Elementaranalyse (als C5H4N2O2ClI)
    Figure 00230002
  • Bezugsbeispiel 4
  • Synthese von 5-Chlor-6-(2-chlorethyluracil)
  • Auf ähnliche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 wurde eine Umsetzung durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 6-(2-Chlorethyl)uracil anstelle von 6-Chlormethyluracil verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 77% erhalten wurde.
    Schmp.: 225°C min. (Zers.)
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 11,28 (1H, s), 11,60 (1H, s)
  • Tabelle 4 Elementaranalyse (als C6H6N2O2Cl2·2/5H2O)
    Figure 00230003
  • Synthese der Verbindung (2-c) durch Verfahren O
  • Bezugsbeispiel 5
  • Synthese von Ethyl-4-chlor-2-cyano-3-ureidocrotonat (22)
  • Eine Lösung von 20 g Ethyl-2-chlor-N-cyanoacetoimidat (20), 16,6 g Ethylcyanoacetat (21) und 9,28 g Natriumethoxid in Ethanol (350 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren der Reaktionsmischung wurden 140 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann unter Eiskühlen 1 Stunde lang gerührt. Nach Neutralisation der Reaktionsmischung mit einer 2 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Verwendung einer Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 5,66 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 18%).
    Schmp.: 175–177°C
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,38 (2H, s), 10,05 (1H, s)
  • Tabelle 5 Elementaranalyse (als C8H10N3O2Cl)
    Figure 00240001
  • Bezugsbeispiel 6
  • Synthese von 5-Cyano-6-chlormethyluracil (2-b)
  • 3,88 g des im Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Ethyl-4-chlor-2-cyanoureidocrotonat (22) wurden in 17 ml einer 2 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und unter Eiskühlen mit 2 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die kristallisierte Substanz wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,16 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 37%)
    Schmp.: 229°C min. (Zers.)
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    4,45 (2H, s), 10,05 (1H, s)
  • Tabelle 6 Elementaranalyse (als C6H4N3O2Cl·1/10H2O)
    Figure 00240002
  • Synthese der Verbindung (12) durch Verfahren P
  • Bezugsbeispiel 7
  • Synthese von 6-(1-Pyrrolidinylmethyl)uracil
  • Zu einer Lösung von 1,78 g Pyrrolidin in Wasser (20 ml) wurden 1,33 g 6-Chlormethyluracil zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und mit Essigsäure neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und dann filtriert, wodurch 466 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 29%)
    Schmp.: 176–178°C
    NMR-Spektrum (DMSO-d6) δ:
    1,68–1,76 (4H, m), 2,42–2,55 (4H, m), 3,49 (2H, s), 5,44 (1H, s), 10,90 (2H, br-s)
  • Tabelle 7 Elementaranalyse (als C9H13N3O2·4/5H2O)
    Figure 00250001
  • Die physikalischen Eigenschaften der in den folgenden Beispielen erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 9 bis Tabelle 28 angegeben.
  • Synthese der Verbindung (1-a) durch Verfahren A
  • Beispiel 1
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil (Verbindung 1)
  • Zu einer Lösung von 32,8 g Pyrrolidin in Wasser (300 ml) wurden 30,0 g von im Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 24 Stunden wurden die unlöslichen Substanzen durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und durch Filtration gesammelt, wodurch 14,2 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 40%).
  • Beispiel 2
  • Synthesen der Verbindungen 2 bis 21
  • Die Verbindungen 2 bis 21, die in Tabelle 9 bis Tabelle 11 und Tabelle 19 bis Tabelle 21 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 durch Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-(3-methansulfonyloxy)pyrrolidinylmethyl)uracil (Verbindung 22)
  • Zu einer Lösung von 702 mg von 5-Chlor-6-(1-(3-hydroxy)pyrrolidinylmethyl)uracil (Verbindung 8), die in Beispiel 2 erhalten wurde, in Pyridin (5 ml), wurden 350 mg Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur während 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Methanol-Elution) gereinigt, wobei 220 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 24%)
  • Beispiel 4
  • Synthese von 5-Chlor-6-(3-nitro-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)uracil (Verbindung 23)
  • Zu einer Lösung von 0,88 g von 3-Nitro-1,2,4-triazol in einer 1 N wässerigen Lösung von KOH (10 ml) wurden 0,50 g 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben, und dann bei 80°C für 2,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen, wobei 510 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
  • Beispiel 5
  • Synthese der Verbindungen 24 bis 28
  • Die Verbindungen 24 bis 28, die in Tabelle 11 bis Tabelle 12 und Tabelle 21 bis Tabelle 22 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 angegeben unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Beispiel 6
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracil-hydrochlorid (Verbindung 29)
  • Eine Lösung von 5,0 g 5-Chlor-6-chlormethyluracil, 6,14 g 2-Iminopyrrolidin und 5,24 g Natriumethoxid in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die kristallisierte Substanz wurde mittels Filtration gesammelt und dann in 30 ml Wasser suspendiert. Nach Neutralisieren der Suspension mit Essigsäure und Waschen wurden unlösliche Substanzen durch Filtration gesammelt und dann in 60 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde Aktivkohle zugegeben und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen und durch Filtration gesammelt, wodurch 2,68 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 38%).
  • Beispiel 7
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracil-p-toluolsulfonat (Verbindung 30)
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass p-Toluolsulfonsäure anstelle von 1 N Chlorwasserstoffsäure verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 26% erhalten wurde.
  • Beispiel 8
  • Synthese der Verbindungen 31 bis 26
  • Die Verbindungen 31 bis 36, die in Tabelle 12 und Tabelle 22 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Beispiel 9
  • Synthese von 6-N-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-chloruracil (Verbindung 37)
  • Zu einer Lösung von 60 g wasserfreiem Ethylendiamin in Wasser (200 ml) wurden 39 g des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen 5-Chlor-6-chlormethyluracils zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die kristallisierte Substanz wurde durch Filtration gesammelt, wobei 28,35 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 65%).
  • Beispiel 10
  • Synthese von 6-N-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-bromuracil (Verbindung 38)
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Brom-6-chlormethyluracil anstelle von 5-Chlor-6-chlormethyluracil verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 46% erhalten wurde.
  • Beispiel 11
  • Synthese von 6-N-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-iodouracil (Verbindung 39)
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 5-Iod-6-chlormethyluracil anstelle von 5-Chlor-6-chlormethyluracil verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 69% erhalten wurde.
  • Beispiel 12
  • Synthesen der Verbindungen 40 bis 43
  • Die Verbindungen 40 bis 43, die in Tabelle 13 und Tabelle 23 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Beispiel 13
  • Synthese von 5-Chlor-6-(3-hydroxypropylamino)uracil (Verbindung 44)
  • Zu einer Lösung von 580 mg 3-Hydroxypropylamin in Wasser (20 ml) wurden 500 mg des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen 5-Chlor-6-chlormethyluracils zugegeben, und dann bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Methanol/Triethylamin-Elution) gereinigt, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 12%).
  • Beispiel 14
  • Synthesen der Verbindungen 45 und 46
  • Die Verbindungen 45 und 46, die in Tabelle 13 bis Tabelle 14 und Tabelle 23 bis Tabelle 24 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (1-a') durch Verfahren B
  • Beispiel 15
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracil (Verbindung 47)
  • Zu einer Lösung von 3,6 g Bromcyan in Wasser (50 ml) wurden 7,0 g von im Beispiel 9 erhaltenen 6-N-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-chloruracil zugegeben, und dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die kristallisierte Substanz wurde mittels Filtration gesammelt, mit N,N-Dimethylformamid gewaschen und dann in 50 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit 1 N wässeriger Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert und unlösliche Substanz mittels Filtration gesammelt, wobei 2,65 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 34%).
  • Beispiel 16
  • Synthesen der Verbindungen 48 und 49
  • Die Verbindungen 48 und 49, die in Tabelle 14 und Tabelle 24 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (1-b) durch Verfahren C
  • Beispiel 17
  • Synthese von 5-Chlor-6-(2-imidazolin-1-yl-methyl)uracil-hydrochlorid (Verbindung 50)
  • Zu einer Lösung von 1,0 g von 6-N-(2-Aminoethyl)aminomethyl-5-chloruracil, das in Beispiel 9 erhalten wurde, in Essigsäure (3 ml) wurden 0,56 ml Triethylorthoformiat zugegeben und dann 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurden 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 2 ml Essigsäure zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann abkühlen gelassen. Die kristallisierte Substanz wurde durch Filtration gesammelt und dann mit N,N-Dimethylformamid gewaschen, wobei 220 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 18%).
  • Synthese der Verbindung (1-b') durch Verfahren D
  • Beispiel 18
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-imidazolylmethyl)uracil-hydrochlorid (Verbindung 51)
  • Zu einer Lösung von 4,3 g N-Actylimidazol in Methanol (100 ml) wurden 5,0 g 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben und dann 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde die kristallisierte Substanz durch Filtration gesammelt und dann mit einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol gewaschen, wobei 4,32 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 64%).
  • Beispiel 19
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1,2,3-triazol-1-yl-methyl)uracil (Verbindung 52)
  • Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-Acetyl-1,2,3-triazol anstelle von N-Acetylimidazol verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 58% erhalten wurde.
  • Synthese der Verbindung (1-c) durch Verfahren E
  • Beispiel 20
  • Synthese von 2-(5-Chloruracil-6-yl-methyl)isothioharnstoff-hydrochlorid (Verbindung 53)
  • Zu einer Lösung von 140 mg Thioharnstoff in Ethanol (3 ml) wurden 300 mg 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben und dann 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde die kristallisierte Substanz mittels Filtration gesammelt, wobei 337 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
  • Beispiel 21
  • Synthesen der Verbindungen 54 bis 58
  • Die Verbindungen 54 bis 58, die in Tabelle 14 bis Tabelle 15 und Tabelle 24 bis Tabelle 25 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (9) durch Verfahren F
  • Beispiel 22
  • Synthese von 6-Aminomethyl-5-chloruracil (Verbindung 59)
  • Zu 400 ml einer 25% wässerigen Lösung von Ammoniak wurden 10 g von im Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben und dann bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Die kristallisierte Substanz mittels Filtration gesammelt, wobei 7,3 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
  • Beispiel 23
  • Synthese von 5-Chlor-6-N-methylaminomethyluracil (Verbindung 60)
  • Zu 150 ml einer 40% wässerigen Lösung von Methylamin wurden 6 g von im Bezugsbeispiel 1 erhaltenem 5-Chlor-6-chlormethyluracil zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und dann mittels Filtration gesammelt, wobei 5,38 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
  • Beispiel 24
  • Synthesen der Verbindungen 61 bis 67
  • Die Verbindungen 61 bis 67, die in Tabelle 15 bis Tabelle 16 und Tabelle 25 bis Tabelle 26 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 23 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (1-d) durch Verfahren F
  • Beispiel 25
  • Synthese von 5-Chlor-6-(1-guanidino)methyluracil-hydrochlorid (Verbindung 68)
  • Nach Zugabe von 455 mg 2-Methylisothioharnstoff-sulfat zu 33 ml einer 0,1 N wässerigen Lösung von Kaliumhydroxid unter Eiskühlen wurden 600 mg von im Beispiel 22 erhaltenen 6-Aminomethyl-5-chloruracil zugegeben und dann 2 Stunden lang bei 80°C unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde die kristallisierte Substanz mittels Filtration gesammelt und mit 2 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, wobei 287 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 33%).
  • Beispiel 26
  • Synthesen der Verbindungen 69 bis 72
  • Die Verbindungen 69 bis 72, die in Tabelle 16 und Tabelle 26 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 25 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (1-e) durch Verfahren G
  • Beispiel 27
  • Synthese von N-(5-Chloruracil-5-yl-methyl)acetamidin-hydrochlorid (Verbindung 73)
  • Zu einer Lösung von 705 mg Ethylacetoimidat-hydrochlorid in N,N;Dimethylformamid (12 ml) wurden 500 mg 6-Aminomethyl-5-chloruracil zugegeben und dann bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen lassen der Reaktionsmischung wurde die kristallisierte Substanz mittels Filtration gesammelt und dann mit einer 10%-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol gewaschen, wobei 190 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 26%).
  • Synthese der Verbindung (1-a'') durch Verfahren H
  • Beispiel 28
  • Synthese von 5-Brom-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil (Verbindung 2)
  • Zu einer Lösung von 1,0 g 6-(1-Pyrrolidinylmethyl)uracil, das im Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, in Essigsäure (10 ml) wurden tropfenweise 1,0 g Brom zugegeben und dann bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die kristallisierte Substanz wurde mittels Filtration gesammelt und dann mit Methanol gewaschen, wobei 560 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 40%). Der Schmelzpunkt und das NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren in vollkommener Übereinstimmung mit denen der durch Verfahren A in Beispiel 2 synthetisierten Verbindung 2.
  • Tabelle 8 Elementaranalyse (als C9H12N3O2Br)
    Figure 00310001
  • Synthese der Verbindung (1-b''') durch Verfahren I
  • Beispiel 29
  • Synthese von 5-Chlor-(1-pyrrolylmethyl)uracil (Verbindung 74)
  • Zu einer Lösung von 500 mg 6-Aminomethyl-5-chloruracil, das im Beispiel 22 erhalten wurde, in Essigsäure (8 ml) wurden 577 mg 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben und dann bei 110°C während 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Substanz wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Methanol-Elution) gereinigt, wobei 155 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 24%).
  • Synthese der Verbindung (1-f) durch Verfahren J
  • Beispiel 30
  • Synthese von 5-Chlor-6-(2-imidazolylthiomethyl)uracil (Verbindung 75)
  • Die Reaktion wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Mercaptoimidazol anstelle von Thioharnstoff verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 77% erhalten wurde.
  • Beispiel 31
  • Synthesen der Verbindungen 76 bis 80
  • Die Verbindungen 76 bis 80, die in Tabelle 17 bis Tabelle 18 und Tabelle 27 bis Tabelle 28 angegeben sind, wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 30 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Synthese der Verbindung (1-g) durch Verfahren K
  • Beispiel 32
  • Synthese von N-Methyl-N'-(5-chloruracil-6-yl-methyl)thioharnstoff (Verbindung 81)
  • Eine Suspension von 0,50 g von 5-Chlor-6-chlormethyluracil und 0,22 g Methylisothiocyanat in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde bei 70°C 4 Stunden lang unter Rühren erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Die kristallisierte Substanz wurde mittels Filtration gesammelt und dann mit Wasser und Methanol gewaschen, wobei 435 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 61%).
  • Synthese der Verbindung (1-d') durch Verfahren L
  • Beispiel 33
  • Synthese von N-Cyano-N'-methyl-N''-(5-chloruracil-6-yl-methyl)guanidin (Verbindung 82)
  • Eine Suspension von 1,0 g des im Beispiel 22 erhaltenen 6-Aminomethyl-5-chloruracils und 0,926 g von S,S'-Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 120°C 3,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde Methanol zugegeben und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (Chloroform/Methanol-Elution) gereinigt, wobei 190 mg N-Cyano-N'-(5-chloruracil-6-yl-methyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten wurden.
  • Als nächstes wurden 150 mg N-Cyano-N'-(5-chloruracil-6-yl-methylisothioharnstoff in Ethanol (3 ml) suspendiert und dann 2 ml einer 31%-Lösung von Methylamin in Ethanol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C während 3,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Abfiltrieren von unlöslicher Substanz wurde das Filtrat wieder auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag aus dem Filtrat wurde mittels Filtration gesammelt, wobei 12 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 9%).
  • Synthese der Verbindung (1-g') durch Verfahren M
  • Beispiel 34
  • Synthese von 5-Chlor-6-(ureidomethyl)uracil (Verbindung 83)
  • 6-Aminomethyl-5-chloruracil (300 mg), erhalten in Beispiel 22, wurde in 2 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) suspendiert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurden 188 mg Harnstoff und 15 ml Wasser zugegeben und dann 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abfiltrieren von unlöslicher Substanz wurde das Filtrat wieder auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei 33 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 9%). Tabelle 9
    Figure 00330001
    Tabelle 10
    Figure 00340001
    Tabelle 11
    Figure 00350001
    Tabelle 12
    Figure 00360001
    Tabelle 13
    Figure 00370001
    Tabelle 14
    Figure 00380001
    Tabelle 15
    Figure 00390001
    Tabelle 16
    Figure 00400001
    Tabelle 17
    Figure 00410001
    Tabelle 18
    Figure 00420001
    Tabelle 19
    Figure 00430001
    Tabelle 20
    Figure 00440001
    Tabelle 21
    Figure 00450001
    Tabelle 22
    Figure 00460001
    Tabelle 23
    Figure 00470001
    Tabelle 24
    Figure 00480001
    Tabelle 25
    Figure 00490001
    Tabelle 26
    Figure 00500001
    Tabelle 27
    Figure 00510001
    Tabelle 28
    Figure 00520001
    Herstellungsbeispiel 1 (Tabletten) Tabelle 29
    Verbindung 29 25,0 mg
    Lactose 8,0
    Kristalline Cellulose 4,0
    Magnesiumstearat 1,0
    Talk 1,0
    Maisstärke 3,5
    Hydroxypropylmethylcellulose 2,5
    Tablette 45,0 mg
  • Gemäß der vorstehenden Rezeptur wurden auf eine auf diesem Gebiet an sich bekannten Weise Tabletten hergestellt. Herstellungsbeispiel 2 (Granulate) Tabelle 30
    Verbindung 29 50,0 mg
    Lactose 85,0
    Maisstärke 100,0
    Hydroxypropylcellulose 3,0
    Granulate 238,0 mg
  • Gemäß der vorstehenden Rezeptur wurden auf eine auf diesem Gebiet an sich bekannten Weise Granulate hergestellt. Herstellungsbeispiel 3 (Kapseln) Tabelle 31
    Verbindung 29 50,0 mg
    Lactose 24,0
    Kristalline Cellulose 13,0
    Magnesiumstearat 1,0
    Kapseln 88,0 mg
  • Gemäß der vorstehenden Rezeptur wurden auf eine auf diesem Gebiet an sich bekannten Weise Kapseln hergestellt.
  • Test 1 (Thymidin-Phosphorylase-Inhibierungswirkung)
  • Die inhibierenden Wirkungen einiger Uracilderivate (I) oder deren Salze auf Thymidin-Phosphorylase wurden durch Messen der Bildung von [6-3H]Thymin aus [6-3H]Thymidin, wie nachstehend beschrieben, gemessen.
  • 0,05 ml einer 3 mM wässerigen Lösung von Thymidin (die 74 Bq/ml [6-3H]Thymidin enthielt), 0,05 ml 0,5 M Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4), 0,05 ml einer Lösung von einer der Testverbindungen bei einer von verschiedenen Konzentrationen oder gereinigtem Wasser als Kontrolle und 0,1 ml einer Lösung von aus menschlicher Plazenta in hochgereinigter Form erhaltenen Thymidin-Phosphorylase, also insgesamt 0,25 ml, wurden bei 37°C 5 Minuten lang reagieren gelassen. Sofort nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung 2 Minuten in einem siedenden Wasserbad von 100°C zur Beendigung der Reaktion erhitzt und dann bei 3.000 UpM 10 Minuten lang zentrifugiert. Nach dem Zentrifugieren wurde ein Teil (10 μl) des resultierenden Überstandes auf eine Silikagel-60F254-Platte (2,0 × 10 cm) aufgetragen und in Luft getrocknet. Die Platte wurde in ein Entwicklungsbad gegeben, das mit Chloroform/Methanol/Essigsäure (v/v/v, 17 : 3 : 1) gefüllt war, wodurch der aufgetragene Fleck auf einer Länge von ca. 8 cm entwickelt wurde. Die Silikagelplatte wurde herausgenommen und dann an der Luft getrocknet. Unter einer UV-Lampe wurde die Position (Rf 0,46) von [6-3H]Thymin markiert. Von dieser Position wurde Silikagel mit einem Spatel aus rostfreiem Stahl abgekratzt und dann in ein Fläschchen zur Flüssigkeits-Szintillation gegeben. Zur Anfeuchtung des Silikagels wurden 100 μl 2 N HCl zugegeben, wobei [6-3H]Thymin aus dem Gel freigesetzt wurde. Danach wurden 10 ml Szintillator ("AQUASOL-II", Produkt von Amersham International plc) zugegeben und danach sorgfältig mit einem Rührer gerührt. Die Radioaktivität wurde dann mittels eines Szintillationszählers ("WALLAC SYSTEM 1410"), hergestellt von Pharmacia AB) gemessen.
  • Die inhibitorische Aktivität der Testverbindung wurde nach der folgenden Formel bestimmt:
  • Figure 00540001
  • Die Konzentration jeder Testlösung, die 50% der Menge an durch Thymidin-Phosphorylase gebildetem [6-3H]Thymin inhibierte, ist in Tabelle 32 als IC50 (μM) angegeben.
  • Um die inhibitorische Wirkung zu vergleichen, wurden IC50-Werte auch von 6-Amino-5-chloruracil, 6-Amino-5-bromuracil, 6-Aminothymin, Acyclothymidin und 3-Cyano-2,6-dihydroxypyrimidin gemessen und berechnet.
  • Tabelle 32
    Figure 00540002
  • Test 2 (Lebensverlängernde Wirkungen an einem Lebermetastasen-Modell)
  • Die lebensverlängernden Wirkungen wurden unter Verwendung eines Lebermetastasen-Modellsystems bewertet, das aus männlichen BALB/c-nu/nu-Mäusen (7 Wochen alt) bestand, von der jede in ihrer Niere mit 1 × 106 Zellen/Maus TMK-1(menschlicher Magenkrebs)-Zellen implantiert war.
  • Die genauen experimentellen Verfahren wurden durch Modifizieren der von Morikawa et al. in Cancer Research, 48, 1943–1948 (1988), vorgeschlagenen Methode durchgeführt. Es wurden Zellen, die in vitro kulti viert worden waren, mit 0,25% (Gew./Vol.) Trypsin-0,2% (Gew./Vol.) EDTA gesammelt und dann mit einem physiologischen Phosphatpuffer gewaschen. Die Zellen wurden dann gezählt und dann auf 1 × 106 Zellen/50 μl verdünnt. Unter Anästhesierung mit 30 mg/kg "Nembutal" wurde jede Maus an ihrer linken Bauchwandregion eingeschnitten und die Milz herausgezogen. Eine Zellsuspension von 106 Zellen/50 μl, die vorstehend hergestellt wurde, wurde in einer Menge von 50 μl in die Milz mittels einer Spritze, die mit einer 28-Gauge-Injektionsnadel ausgestattet war, injiziert. Nachdem die Maus 2 Minuten sich selbst überlassen worden war, wurde das Blutgefäß zur Milz an zwei Positionen durch Ligierklemmen geschlossen und die Milz abgeschnitten. Der aufgeschnittene Bauchwandbereich wurde mit einer Nahtklammer geschlossen. Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 29 wurde in destilliertem Wasser gelöst, jeden Tag 42 Tage lang, beginnend mit dem auf die Transplantation folgenden Tag, oral verabreicht. Unter Verwendung der Lebensdauererhöhung (ILS%) einer Kontrolle als Bezug wurde eine Bewertung durchgeführt, indem man die Maus 120 Tage lang nach der Transplantation der Zellen beobachtete, um ihr Überleben festzustellen. Die Erhöhung der Lebensdauer (ILS%) wurde gemäß der folgenden Formel berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 33 angegeben.
  • Figure 00550001
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindung Nr. 29 die Überlebensdauer signifikant verlängert und im Vergleich zur Kontrolle die Überlebensdauer der Gruppe, der 50 mg/kg/Tag verabreicht wurde, um 39,6% verlängerte, und der 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde, um 43,2% verlängert.
  • Tabelle 33
    Figure 00550002
  • Test 3 (Metastase-inhibierende Wirkungen an einem Lebermetastasen-Modell)
  • Ca. 100 mm3 von menschlichem Dickdarm-Karzinom-Stamm Co-3 wurden in den Blinddarm jeder männlichen SPF-KSN-nu/nu-Maus (sieben Wochen alt) transplantiert. 2 Wochen nach der Transplantation wurde durch chirurgisches Entfernen des Blinddarms eine primäre Karzinomläsion entfernt. Am vierten Tag nach der Entfernung wurde die Verbindung Nr. 29 in einer 0,5% (Gew.-/Vol.) Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung (0,5% HPMC-Lösung) suspendiert, und die so hergestellte Suspension oral verabreicht. Die Verabreichung wurde in 6 Zyklen durchgeführt, von denen jeder aus einer Verabreichung an 5 geraden Tagen, gefolgt von einer Verabreichung der Suspension während 2 Tagen, bestand. Mäusen einer Kontrollgruppe wurden 0,5% (Gew.-/Vol.) Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung oral verabreicht. An dem auf die Beendigung der Verabreichung folgenden Tag wurde jede Maus getötet und die Metastasen der Leber auf der Basis einer Autopsie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 34 angegeben.
  • Im Vergleich zur Kontrolle inhibierte die Verbindung Nr. 29 die Lebermetastasen in einer Gruppe, der 18,4 mg/kg/Tag verabreicht worden war, um 50%, und in einer Gruppe, der 36,9 mg/kg/Tag verabreicht worden war, um 75%.
  • Tabelle 34
    Figure 00560001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Uracilderivate (1) und ihre Salze haben die wertvolle Eigenschaft, dass sie im Vergleich zu üblichen bekannten Thymidin-Phosphorylase-Inhibitoren eine extrem hohe Thymidin-Phosporylase-inhibierende Wirkung aufweisen und Krebsmetastasen äußerst gut inhibieren. Die erfindungsgemäßen Krebsmetastasen-Inhibitoren weisen deshalb eine äußerst gute Nützlichkeit auf.

Claims (8)

  1. Verwendung eines Uracilderivats der nachstehenden Formel (1):
    Figure 00570001
    worin bedeuten R1 ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano- oder Niederalkylgruppe; und R2 eine 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, die substituiert sein kann durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- oder Nitrogruppen; eine Amidinothiogruppe, an der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden der Stickstoffatome durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; eine Guanidinogruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einer, zwei oder allen Stickstoffatomen durch eine Niederalkylgruppe oder Cyanogruppe substituiert sein können; eine (Niederalkyl)amidinogruppe; eine Aminogruppe, von der ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; eine Gruppe -CH2N(Ra)Rb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das Ra und Rb gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden können; eine Gruppe -NH-(CH2)m-Z, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, von der ein oder beide Wasserstoffatom(e) am Stickstoffatom durch eine Niederalkylgruppe oder eine Cyanogruppe substituiert sein können, und m für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht; eine Gruppe NRc(CH2)n-OH, worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und n für eine natürliche Zahl von 1 bis 4 steht; eine Gruppe -X-Y, worin X S oder NH bedeutet, und Y eine 2-Imidazolin-2-yl-, 2-Imidazolyl-, 1-Methylimidazol-2-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 2-Pyrimidyl- oder 2-Benzimidazolylgruppe bedeutet, die durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen substituiert sein kann; oder eine Ureido- oder Thioureidogruppe, von der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden Stickstoffatom(en) durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines Krebsmetastasen-Inhibitors.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin in Formel (1) die durch R2 repräsentierte Gruppe eine 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, die durch eine oder mehrere Niederal kyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- oder Nitrogruppen substituiert sein kann; eine Amidinothiogruppe, von der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem oder beiden Stickstoffatom(en) durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein können; eine Guanidinogruppe, von der ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an einem, zwei oder allen Stickstoffatom(en) durch eine Niederalkyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können; oder eine (Niederalkyl)amidinogruppe ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (1) die durch R2 repräsentierte 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen eine 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrrolin-1-yl-, 3-Pyrrolin-1-yl-, 1-Pyrrolyl-, 1-Pyrazolidinyl-, 2-Pyrazolin-1-yl-, 3-Pyrazolin-1-yl-, 4-Pyrazolin-1-yl-, 1-Pyrazolyl-, 1-Imidazolidinyl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 3-Imidazolin-1-yl-, 4-Imidazolin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, Piperidino-, 1-Piperazyl-, Morpholin-, 1-Perhydroazepinyl- oder 1-Perhyddroazocinylgruppe sein kann.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (1) die durch R2 repräsentierte 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, die durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Imino-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Methansulfonyloxy-, Amino- oder Nitrogruppen substituiert kann, eine 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidin-1-yl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl-, 3-Methansulfonyloxypyrrolidin-1-yl-, 3-Amino-pyrroli-din-1-yl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrazolin-1-yl-, 1-Pyrazolyl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-methylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-ethylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropylimidazolidin-1-yl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-ethyl-4-imidazolin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, 2-Methylimidazol-1-yl-, 2-Nitro-imida-zol-1-yl-, 4-Nitroimidazol-1-yl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-, 3-Nitro-1,2,4-triazol-1-yl-, Piperidino-, 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholino-, 1-Perhydroazepinyl- oder 1-Perhydroazecinylgruppe ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (1) die durch R2 repräsentierte Gruppe eine 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-methylimidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-ethylimidazolidin-1-yl-, 2-Imino-3-isopropylimidazolidin-1-yl-, 2-Imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl-, 2-Imino-3-ethyl-4-imidazolin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, Amidinothio-, N1-Methylamidinothio-, N1,N2-Dimethylamidinothio-, 1-Guanidino-, 1-Methylguanidino-, 3-Methylguanidino-, 2,3-Dimethylguanidino- oder Aceteoamidinogruppe ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin in Formel (1) die durch R1 repräsentierte Gruppe ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe ist, und die durch R2 repräsentierte Gruppe eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Azetidinyl-, 2-Iminopyrrolidin-1-yl-, 2-Iminoimidazolidin-1-yl-, 1-Imidazolyl-, Amidinothio- oder 1-Guanidinogruppe ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die durch Formel (1) repräsentierte Verbindung ausgewählt ist aus 5-Chlor-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil, 5-Brom-6-(1-pyrrolidinylmethyl)uracil, 5-Chlor-6-(1-azetidinylmethyl)uracil, 5-Chlor-6-(1-(2-imino-pyrrolidinyl)methyl)uracil-hydrochlorid, 5-Brom-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracil-hydrochlorid, 5-Cyano-6-(1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl)uracil, 5-Chlor-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracil, 5-Brom-6-(1-(2-iminoimidazolidinyl)methyl)uracil, 5-Chlor-6-(1-imidazolylmethyl)uracil-hydrochlorid, 2-(5-Chloruracil-6-yl-methyl)isothio-harnstoffhydrochlorid, 2-(5-Cyanouracil-6-yl-methyl)isothioharnstoff-hydrochlorid oder 5-Chlor-6-(1-guanidino)methyluracil-hydrochlorid.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Krebsmetastasen-Inhibitor das Uracilderivat (1) oder das Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
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