WO2001058900A1 - Derives de 1h-imidazopyridine - Google Patents

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WO2001058900A1
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Hideo Kato
Jun Sakaguchi
Tomoyuki Izumi
Ken-Ichi Kato
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Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 1 H-imidazopyri derivative or a salt thereof, which has a potent inhibitory effect on the production of tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-1 (IL-1) and is useful as an active ingredient of a medicament. is there.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL-1 interleukin-1
  • a compound having an analgesic / anticonvulsant action, etc. includes a compound having 1- (2-getylaminoethyl) -1H-imidazo [4,5-c] quinoline. It has been disclosed. However, the 1H-imidazopyridine derivative of the present invention has not been known at all.
  • imiquimod has an inducing effect on several cytokines such as interferon (IFN), TNF, and IL1, as reported by Journal of Interferon-JJ Saichi (Journal of Interferon Research). ), Vol. 14, p. 81 (1994).
  • IFN interferon
  • JP-A-11-80156 discloses an imidazopyridine derivative as a compound having an IFN inducing action.
  • no 1H-imidazopyridine derivative or 1H-imidazoquinoline derivative having a TNF or IL-1 production inhibitory action which is an action completely opposite to these conventional techniques, has been known at all. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel conjugate which has an excellent inhibitory action on the production of cytokines such as TNF and IL-1 and is useful as a medicine.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found a novel 1 H-imidazopyridine derivative having an excellent TNF or IL-1 production inhibitory action, and completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, may have a substituent I cycloalkyl group, or which may Ariru group substituted
  • R 2 represents a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a cyano group, a mercapto group, a carboxyl group, or a carbamoyl group.
  • a ring A represents an optionally substituted homocyclic or heterocyclic ring
  • R 3 represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted saturated nitrogen-containing heterocyclic ring
  • k represents an integer of 0 to 3, provided that is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, and R 2 is an alkyl group having no substituent. Except in some cases ⁇ .)
  • R 3 ′ has the following general formula (III) Wherein R 4 , R 5 , and 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group optionally having a substituent, a benzyl group optionally having a substituent, Triethylmethyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, an optionally substituted A good thiocarbamoyl group, an optionally substituted alkenylsulfonyl group, an optionally substituted benzenesulfonyl group, or an optionally substituted amidino group, and Y is an oxygen atom , A sulfur atom, a nitrogen atom, a group represented by CH 2 , CH, NH, or a single bond, and m and n are the same or different
  • R 2 excludes an alkyl group having no substituent.
  • the present invention provides a novel 1 H-imidazopyridine derivative represented by the formula: or a salt thereof.
  • Said Compound represented by the general formula (II) are included in the general formula (I), the substituents R 3 force S of the general formula (I) in which, have a specific substituent represented by R 3 ' And a saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have an amino group or a specific substituent.
  • the ring A may have a benzene ring or a substituent which may have a substituent.
  • a compound having a good thiophene ring or a salt thereof is provided.
  • the present invention provides a medicament comprising a compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • This medicine is used for the treatment of chronic inflammatory diseases in humans or animals (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), allergic rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, measles, eczema, cutaneous pruritus, Prurigo, asthma, sepsis, septic shock, various autoimmune diseases [autoimmune blood diseases (eg, hemolytic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia, etc.), autoimmune bowel diseases (eg, , Ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.) Autoimmune keratitis (eg, keratoconjunctivitis sicca, spring conjunctivitis, etc.), endocrine ocular disorders, Graves' disease
  • cytokine production inhibitor comprising, as an active ingredient, a compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides an inhibitor of the production of tumor death factor (TNF) and interleukin-11 (IL-1).
  • the above-mentioned general formula (I) or ( ⁇ ) Use of a compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof; and a method for preventing and / or treating a cytokine-mediated disease, wherein the compound is represented by the above general formula (I) or ( ⁇ )
  • a method comprising administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human.
  • examples of the alkyl group of the alkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 4 , 5 , and R 6 include, for example, a methyl group , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, etc. .
  • Examples of the cycloalkyl group of the optionally substituted cycloalkyl group represented by R 1 and R 2 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like.
  • Examples of the aryl group which may have a substituent represented by R 1 and R 2 include a phenyl group, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, and a 3-pyridyl group.
  • examples of the homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent represented by ring A include a benzene ring and a cyclopentene ring.
  • Cyclohexene ring, cycloheptene ring, cyclootaten ring, cycloheptadiene ring, thiophene ring, furan ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyrrole ring, thiazole ring, oxazole ring, azepine ring, naphthalene ring, A quinoline ring and the like are mentioned, and preferred rings are, for example, a benzene ring and a thiophene ring.
  • the substituents may saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a which is represented by R 3, a group represented by R 3 'in the general formula (II) is the formula (IV) And a saturated nitrogen-containing heterocyclic group.
  • saturated nitrogen-containing heterocyclic groups include those having one or more nitrogen atoms as ring constituent atoms and optionally having one or more oxygen or sulfur atoms as ring atoms.
  • Represents a nitrogen-containing heterocyclic group for example, 1-aziridinyl group, 2-aziridinyl group, 1_azetidinyl group, 2-azetidyl group, 3-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, Pyrazolidinyl group, imidazolidinyl group, piperidino group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinole group, 4-piperidinyl group, 1-piperazininole group, 2-piperazininyl group, hexahydrido-1,2-diazine-13 —Yl group, hexahydryl 1,3-diazine-12-yl group, hexahydrid 1 H—azepin-11-yl group, hexahydro-1 H-azepin-12-yl group, hexyl Dro-1H-azepine 13-he
  • examples of the acryl group which may have a substituent represented by R 4 , R 5 , and R 6 include a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • N-butyryl group isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, vivalol group, benzoyl group, 2-pyridylcarbol group, nicotinyl group, isonicotinoyl group, 3-pyridazinylcarbonyl group, 4-pyridazi- Rucarponyl group, 2-pyrimidyl-carbonyl group, 4-pyrimidyl-carbonyl group, 5_pyrimidinylcarbonyl group, pyrazinylcarbonyl group, 2-furylcarbonyl group, furoyl group, tenyl group, 3-chenylcarbonyl group, 1 _Pyrrolylcarbonyl group, 2 _pyrrolylcarbonyl group
  • alkanesulfonyl group of the alkanesulfonyl group which may be used include, for example, a methanesolefoninole group, an ethans / levoninole group, Nsu / Rehoninore group, n - Butansuruho - group, and the like.
  • Substitutable groups include, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, halogen atom of iodine atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, .n-butyl group, isobutyl group , Sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl Groups, isopentyl groups, neopentyl groups, alkyl groups such as n-hexyl groups, trifluoromethyl groups, aryl groups such as phenyl groups, naphthyl groups, pyridyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, n -propoxy groups, isopropoxy groups , N-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc., alkoxy, phenoxy, pyridyloxy, naphthyloxy, etc
  • N-butylyl isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, etc.
  • a Midino group Alkylthio groups such as methylthio group, ethylthio group and n-propylthio group, alkane sulfininole groups such as methanesulfyl group, ethanesulfyl group and n-propanesulfinyl group, methanesulfoninole group, ethanes / levonyl group, n- It has substituents such as alkane sulfonyl group such as propane sulfonyl group and n-butane sulfoyl group, p-toluene sulfonyl group, p-methoxybenzenesulfonyl group and p-fluorobenzenesulfonyl group.
  • alkane sulfonyl group such as propane sulfonyl group and n-butane sulfoyl group
  • aryl group "homocyclic or heterocyclic ring”
  • acyl group acyl group
  • the compounds represented by the above general formulas (I) and (II) of the present invention can be converted into a salt, preferably a pharmacologically acceptable salt, or liberate a base from the produced salt, if desired. You can also.
  • the salts of the compounds of the present invention represented by the general formulas (I) and (II), preferably pharmacologically acceptable salts, include acid addition salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and iodine.
  • Mineral acid salts such as hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, acrylinoleic acid, oleic acid, and maleic acid Acids, fumaric acid, cunic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, malonic acid, lactic acid, daltaric acid, sebacic acid, dalconic acid, lactic acid, myristic acid, stearic acid, pendecanoic acid, mandelic acid, methanes Sulfonic
  • compounds having an asymmetric carbon include optical isomers and diathreo isomers based on one or more asymmetric carbons.
  • optically active substances and mixtures thereof or racemic forms thereof, and salts thereof are also included.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or (II) or a salt thereof can exist as an arbitrary crystal form depending on production conditions, and can also exist as an arbitrary hydrate or solvate. Although they can be present, these crystal forms, hydrates or solvates, and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • Preferred compounds of the present invention include, for example, the following compounds and salts thereof, but the present invention is not limited to these examples.
  • novel 1H-imidazopyridin derivatives of the invention represented by the above general formulas (I) and (II) can be produced, for example, by various methods as exemplified below. The method is not limited to these methods. In the following production method, as an example, the production example of the compound represented by the general formula (I) is specifically described. In the production method, the production of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is described. It is obvious that the method is also included.
  • the first method for producing the compound of the present invention is disclosed in JP-A-3-20607 or in Tetrahedron, Vol. 51, p. 5813 (1995). According to the method, it can be produced as follows.
  • step 1 the compound of general formula (V) is converted to a chlorinating agent, for example, oxysulfonyl chloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride, pentasalt Is reacted at 0 ° C to 200 ° C in the presence or absence of a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide to obtain the compound represented by the general formula (VI).
  • a chlorinating agent for example, oxysulfonyl chloride, thionyl chloride, phosgene, oxalyl chloride, pentasalt Is reacted at 0 ° C to 200 ° C in the presence or absence of a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide to obtain the compound represented by the general formula (VI).
  • a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide
  • step 2 the amine of the general formula (VII) and the compound of the general formula (VI) are mixed with a solvent such as N, N-dimethylformamide or toluene in the presence of a base such as triethylamine or carbonated lime.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide or toluene
  • a base such as triethylamine or carbonated lime.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) can be obtained by reacting at 110 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the presence or absence of the solvent.
  • the compound of the general formula (VIII) is reduced by a method usually used, for example, a catalytic reduction method using a metal catalyst such as platinum, Raney nickel, palladium carbon, etc., using a salt of nickel salt and sodium borohydride.
  • a method usually used for example, a catalytic reduction method using a metal catalyst such as platinum, Raney nickel, palladium carbon, etc., using a salt of nickel salt and sodium borohydride.
  • the nitro group can be reduced by a conventional reduction method or a reduction method using iron powder and hydrochloric acid to obtain a compound of the general formula (IX).
  • step 4 the compound of the general formula (IX) is converted to the following general formula (XI), (XII), ( ⁇ ) or (XIV): R X C (OR) 3 (XI)-
  • R represents a lower alkyl group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • step 5 the compound of general formula (IX) is converted to a compound of general formula (XV):
  • R 1 , R 3 , k, and ring A have the same meanings as described above.
  • a compound of an amino group which may have a substituent group represented by R 3, or adjacent to each other in or saturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent represented by R 3 (CH 2) k After protecting the nitrogen atom which is not bonded to the group with a protecting group such as an alkanoyl group by a conventional method, if necessary, hydrogen peroxide, metabenzo-perbenzoic acid, sodium meta-periodate, meta-periodic acid Using an acid-forming agent such as lime, methylene chloride, chloroform-form, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, acetone, water, or a mixed solvent thereof. The reaction is carried out at a temperature between ° C and the reflux temperature of the solvent, and if necessary, the protecting group such as an alkanoyl group is
  • the compound represented by the general formula (V) may be synthesized in the same manner as in the first production method using a raw material in which R 7 is replaced by a chlorine atom.
  • the following general formula (XVIII) that can be:
  • the compound of the above general formula (I) in which R 2 is a cyano group obtained by the second production method may be used, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like.
  • a fifth production method of the compound of the present invention includes the following: in the general formula (I), an alkanol group, an alkoxycarbonyl group, a benzyl group, a trifluoroacetyl group on the nitrogen atom of the amino group represented by R 3. Or a compound having a protecting group such as alkanol, an alkoxycarbonyl, benzyl or trifluoro group on a nitrogen atom which is not bonded to an adjacent (CH 2 ) k group in the saturated nitrogen-containing heterocyclic group represented by R 3.
  • the compound having a protecting group such as an acetyl group is subjected to a deprotection reaction using an acid or an alkali or a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst according to the above general formula, depending on the type of the protecting group on the nitrogen atom.
  • a protecting group such as an acetyl group
  • (I) it is possible to obtain a compound in which R 3 is a deprotected amino group or: 3 is a deprotected saturated nitrogen-containing heterocyclic group in which a nitrogen atom not bonded to an adjacent (CH 2 ) k group is present. it can.
  • the deprotection reaction using an acid or alkali uses an acid or a base,
  • the reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a cationic force benger such as disole.
  • a cationic force benger such as disole.
  • the solvent used include: ethyl acetate, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, N, N-dimethyl
  • the acid include, for example, hydrochloric acid, a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, a solution of hydrogen chloride in ethanol, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluene sulfone.
  • Examples of the base include acids, formic acid, and acetic acid.
  • Examples of the base include various hydroxides, carbonates, and hydrogencarbonates of alkali metals such as sodium and potassium or alkaline earth metals such as magnesium and calcium. Can be carried out from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the hydrogenolysis reaction is carried out by using a metal catalyst such as platinum, palladium carbon, Raney nickel, or Pearlman's reagent, in the presence of an acid such as hydrochloric acid in water, methanol, ethanol, n-propanol, acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • a metal catalyst such as platinum, palladium carbon, Raney nickel, or Pearlman's reagent
  • an acid such as hydrochloric acid in water, methanol, ethanol, n-propanol, acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent at a hydrogen pressure from normal pressure to 200 Pa in the presence or absence of the solvent.
  • a compound in which R 3 is an amino group having no protective group in the general formula (I), or R 3 does not bind to an adjacent (CH 2 ) k group By reacting a compound having a protecting group at the nitrogen atom or a saturated nitrogen-containing heterocyclic group with a reagent for introducing a substituent onto the nitrogen atom, R 3 in the general formula (I) is substituted.
  • a compound that is an amino group having a group or a compound in which R 3 is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having a substituent on a nitrogen atom that is not bonded to an adjacent (CH 2 ) k group can be obtained.
  • the reaction is N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, pyridine, nitrobenzene, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, water, or a mixture of these solvents.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C. in the presence or absence of a solvent such as, for example, in the presence or absence of a base such as triethylamine or carbonated lime.
  • Examples of the reagent for introducing a substituent onto a nitrogen atom include alkyl halide, triphenylmethyl chloride, triphenylmethyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, Benzyl chloride chloride, Benzyl bromide bromide, formalic acid 'formalin mixture, acetyl chloride, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, benzoyl chloride, chloroacetyl chloride, chloromethyl carbonate, ethyl methyl carbonate, dicarbonate Di-tert-butyl, sodium cyanate, alkyl isocyanate, sodium thiocyanate, alkyl isothiocyanate, 1H-virazol-1-carboxamidine, methanesulfonyl chloride, salt p-toluenesulfonyl, salt dip-fur Orobenzenesulfonyl, urethane, alkyl per
  • R 3 is an amino group having as a substituent an alkyl group or a benzyl group, or R 3 is in contact adjacent (CH 2) k
  • a compound that is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having an alkyl group or a benzyl group as a substituent on a nitrogen atom that is not bonded to a group, and an alkyl carbonate or benzyl carbonate are mixed with a solvent such as methylene chloride or toluene.
  • R 3 compounds There is an amino group having as a substituent a Arukokishikaru Poniru group or base Nji Ruo propoxycarbonyl two group, or: an alkoxy force Lupo sulfonyl three are adjacent (CH 2) on the nitrogen atom which is not bonded to the k groups
  • base is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group as a substituent compound can be obtained.
  • An eighth production method of the compound of the present invention includes a compound in which R 3 is an amino group having a halogenoalkyl group or a halogenoalkanoyl group as a substituent in the general formula (I), or 3 is adjacent (CH 2) a k on the nitrogen atom which is not bonded to the group is a saturated nitrogen-containing heterocyclic group having as a substituent a Harogenoa alkyl group or halogenoalkanol noisy Le group compound, Jimechiruamin, Mechiruamin, various such Benjiruamin Using amines, in the presence or absence of solvents such as methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, salt methylene, and toluene, between 0 ° C and 200 ° C.
  • solvents such as methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, salt methylene, and toluene, between 0 ° C and 200 ° C.
  • R 3 represents a substituent Aminoaruki group or aminoalkanol noisy group
  • R 3 represents A compound having an aminoalkyl group or an aminoalkyl group as a substituent on a nitrogen atom which is not bonded to an adjacent (CH 2 ) k group in a saturated nitrogen-containing heterocyclic group
  • a compound having an aminoalkyl group or an aminoalkyl group as a substituent on a nitrogen atom which is not bonded to an adjacent (CH 2 ) k group in a saturated nitrogen-containing heterocyclic group can be obtained.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide
  • dimethylsulfoxide at 0 ° C to 200 ° C
  • hydrazine hydrate is added.
  • the above compound can also be obtained by reacting at 0 ° C to 200 ° C with or without a solvent such as methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide. it can.
  • the 4-hydroxy-3-nitropyridine derivative represented by the general formula (V) as a raw material can be synthesized, for example, by the following novel production method.
  • step 6 the compound of the general formula (XIX) is treated with nitromethane in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, and toluene to obtain sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, hydrogen
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, and toluene
  • the compound of the general formula (XX) can be obtained by reacting in the presence of a base such as sodium bromide at a temperature between o ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of formula (I) can be prepared by converting methylene chloride, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylhonolemamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, xylene, toluene, etc. in the presence or absence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. By reacting at 0 ° C. to 200 ° C. in the presence or absence of the above solvent, the compound of the general formula (XXI) can be obtained.
  • Examples of the carboxylic acid activator used in the present production method include, for example, chloridion thionyl, oxalyl chloride, ethyl ethyl formate, chloridyl pivaloyl, 1,1,1'car'poerdiimidazole, 1,3 ' Examples include dicyclohexylcarpoimide, propylphosphonic anhydride and the like.
  • step 8 the compound represented by the general formula (XXII) is converted from the compound represented by the general formula (XXV), (XXVI) or (XXVII) With the activated carboxylic acid derivative, The reaction is carried out at 0 ° C to 200 ° C in the presence or absence of solvents such as dichloroethane, N, N-dimethinoleformamide, tetrahydrofuran, acetate nitrile, xylene and toluene.
  • solvents such as dichloroethane, N, N-dimethinoleformamide, tetrahydrofuran, acetate nitrile, xylene and toluene.
  • step 12 the compound of the general formula (XXI) is treated with N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on cytokine production, and is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating diseases mediated by cytokines such as TNF or IL-11.
  • Site force-in mediated diseases include, for example, chronic inflammatory diseases in mammals including humans (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), allergic rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, juniper Measles, eczema, pruritus cutis, pruritus, asthma, sepsis, septic shock, various autoimmune diseases [autoimmune blood diseases (eg, hemolytic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia) ), Autoimmune bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), self-immune keratitis (eg, keratoconjunctivitis sicca, spring conjunctivit
  • compositions containing as an active ingredient a novel 1 H-imidazopyridine derivative represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof are usually capsules, tablets, fine granules, Oral preparations such as granules, powders, syrups, dry syrups, and liquids, or non-injectable preparations such as injections, suppositories, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal drops, dermatological agents, inhalants, etc. It can be administered as an oral dosage formulation.
  • These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • excipients for oral preparations and suppositories, excipients (sugar, D-mantol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Alpha-starch, croscarmellose sodium, crospovidone, etc.), binders (hydroxypropyl cenorellose, hydroxypropinolemethinoresenolerose, polybutyrrolidone, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc) , Hydrogenated oil, dimethylpolysiloxane, hydrated silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, carnauba wax, etc., coating agents (hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), plasticizers (triethyl triate, polyethylene glycol, glycerin fatty acid ester) etc , Base (port In the case of injections, eye drops, ear drops, etc., components for pharmaceutical preparations
  • compositions such as water, physiological saline, propylene glycol, etc., pH regulators (inorganic or organic acids or bases), isotonic agents (salts, glucose, glycerin, etc.), stabilizing agents, etc.
  • pH regulators inorganic or organic acids or bases
  • isotonic agents salts, glucose, glycerin, etc.
  • stabilizing agents etc.
  • ophthalmic ointments and dermatological agents ointments, creams, and patches can be used as appropriate pharmaceutical ingredients (white petrolatum, macrogol, glycerin, cotton cloth, etc.).
  • the dosage of the medicament of the present invention is a force that can be appropriately selected depending on the patient's condition and administration route.
  • About 0.01 to 50 Omg can be administered once or several times a day.
  • Exo-3-3-ethoxycarbonyl 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-tert-butyl carboxylate 1 6.30 g of sodium borohydride was added to a solution of 5.8 g of tert-butyl 1 in 65 ml of tetrahydrofuran. Then, a mixed solvent of 4 Oml of methanol and 4 Oml of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 1 ⁇ , the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with toluene. The extract was washed with saturated saline, dehydrated, and the solvent was distilled off to obtain 13.3 g of a colorless viscous liquid.
  • Exo-3- (methanesulfonyloxymethyl) -18-azabisic [3.2.1] octane-18-tert-butyl rubrate 19.1 g of dimethylsulfoxide in 9 ml of dimethylsulfoxide, 9 ml of sodium cyanide 6. 30 g and 0.90 g of sodium iodide were successively added and stirred at 90 ° C. for 2 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and extracted with toluene. The extract was washed with saturated saline, dehydrated, and the solvent was distilled off to obtain 14.3 g of a light tan liquid.
  • Reference example -R 2 Physical properties (recrystallization solvent) Light brown needles (AcOEt-n-Heptane) mp, 150.5-152 ° C
  • the extract was washed successively with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline and then dehydrated, and the solvent was distilled off to obtain 4.28 g of a brown solid.
  • the residue was washed successively with ethyl acetate and getyl ether to give 2.46 g of colorless crystals.
  • Example 127
  • Example 131
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • LeucoPREP TM Becton Dickinson
  • 2 mM L-glutamine Ufe Technologies
  • 2.5 g / ml streptomycin solution containing 10% fetal calf
  • the cells were cultured in RPMI-1640 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) supplemented with serum (manufactured by Intergen Company) at a cell density of 1 ⁇ 10 6 cells / ml.
  • test compound should be dissolved in sterile ultrapure water ⁇ dimethyl sulfoxide or 0.1 M hydrochloric acid to a concentration of 2 ° as much as possible, and then serially diluted with physiological saline.
  • the enzymimnoassay method by the sandwich method was constructed to quantify human TNF- ⁇ and human IL-1 / 3 in the culture supernatant.
  • 96 The diluted anti-cytoin antibody (capture antibody or primary antibody) was placed in a 6-well microtiter plate and coated. After washing the wells, the culture supernatant was appropriately diluted and placed in the wells for incubation. Thereafter, a detection antibody (or a secondary antibody) for the cytokine and an HRP (horseradish peroxidase) conjugated antibody (or a tertiary antibody) for the detection antibody were sequentially added thereto while sandwiching a washing step.
  • HRP horseradish peroxidase conjugated antibody
  • a tetramethylbenzidine solution (manufactured by DAK0) was added to each well to initiate a color reaction. After terminating the color reaction with 0.5 M sulfuric acid, the absorbance of each well at 45 Onm was measured with an M-Vmax TM microplate reader (Molecular Devices). Cytokine concentrations were determined using the quantification software Softmax TM (Molecular Devices) by comparing with a calibration curve using recombinant cytokines as standard.
  • human IL-1 / 3 monoclonal anti-human IL-1 ⁇ (Cistron), polyclonal shed anti-human IL-11 (Biogenesis), HRP-conjugated donkey anti-goat IgG (Chemicon International) ) And recombinant human IL-1 (manufactured by R & D Systems) were used as standards for capture, detection, HRP-conjugated antibody, and calibration curve, respectively.
  • Table 32 Inhibition of TNF- ⁇ production in human cells
  • the compound of the present invention has an excellent TNF- ⁇ or IL-11 jS production inhibitory action.
  • Industrial applicability The compound of the present invention has an excellent TNF or IL-11 production inhibitory action, and is extremely useful as an agent for preventing or treating diseases caused by these cytokines.

Description

明 細
1 H—ィミダゾピリジン誘導体 技術分野
本発明は強力な腫瘍壌死因子 （TNF) やインターロイキン一 1 (I L— 1) の産生阻害作用を有し、 医薬の有効成分として有用な新規な 1 H—イミダゾピリ 誘導体又はその塩に関するものである。
Ή.
本発明化合物に類似する化合物として、 いくつかの 1H—イミダゾキノリン骨 格を有する化合物が知られている。 例えば、 ジャーナル ·ォプ ·メディシナル · ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) , 11卷， 87頁 （1 968 年） には 1一 (2—ピペリジノエチル) 一 1 Η—イミダゾ [4, 5— c ] キノリ ンが、 特開昭 60- 1 23488号公報には抗ウィルス作用を有する化合物とし て 1ーィソブチノレー 1 Η一^ f ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4—ァミン (一般 名： imiquimod, イミキモド） 力 ハンガリー国公開特許第 34479号 （特許第 190109号） 公報には鎮痛 ·抗痙攣作用等を有する化合物として 1一 （ 2— ジェチルアミノエチル) 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリンが開示されて いる。 しかしながら、 本発明の 1H—イミダゾピリジン誘導体はこれまで全く知 られていなかった。
前述のィミキモドは、 インターフェロン （I FN) や TNF, I L 1等の数 種のサイトカインに対し誘導作用を有していることが、 ジャーナル ·ォブ ·イン ターフェロン - JJサ一チ (Journal of Interferon Research) , 14卷， 8 1頁 (1994年） に記載されている。 その他に I FN誘導作用を有する化合物とし て、 国際特許公開 99/29693号公報にはイミダゾナフチリジン誘導体が、 特開平 1 1— 801 56号公報にはイミダゾピリジン誘導体が開示されている。 もっとも、 これら従来技術とは全く相反する作用である T N Fや I L— 1の産生 阻害作用を有する 1 H—ィミダゾピリジン誘導体や 1 H—ィミダゾキノリン誘導 体はこれまで全く知られていなかった。 発明の開示
本発明の課題は、 T N Fや I L— 1等のサイトカインの産生に対して優れた阻 害作用を有し、 医薬として有用な新規ィ匕合物を提供することにある。
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、 優れた T N Fや I L - 1の産生阻害作用を有する新規な 1 H—ィミダゾピリジン誘導体を見出し、 本発明を完成させた。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基， 又は置換基を有してもよいァリール基を表し； R2は置換基 を有してもよいシクロアルキル基， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を 有してもよいァリール基， シァノ基， メルカプト基， 力ルポキシル基， 又はカル バモイル基を表し； A環は置換基を有してもよい同素環又は複素環を表し； R3 は置換基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよレ、飽和含窒素複素環基 を表し； kは 0〜3の整数を表す。 ただし、 が置換基を有してもよい飽和含窒 素複素環基であり、 かつ R2が置換基を有していないアルキル基である場合を除 <。 ）
で示される新規な 1 H—イミダゾピリジン誘導体又はその塩に関するものである。 本発明の好ましい態様によれば、 次の一般式 (II) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1, R2， A環、及び kは前述と同意義を表し； R3'は次の一般式（III)
Figure imgf000005_0002
で示される基を表し、 R4, R5, 及ぴ; 6は同一もしくは異なって、 水素原子， 置 換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよいべンジル基， トリフエ- ルメチル基， 置換基を有してもよいァシル基， 置換基を有してもよいアルコキシ カルボニル基， 置換基を有してもよいべンジルォキシカルボニル基， 置換基を有 してもよいチォカルバモイル基， 置換基を有してもよいアル力ンスルホニル基， 置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基， 又は置換基を有してもよいアミジ ノ基を表し、 Yは酸素原子， 硫黄原子， 窒素原子， C H 2， C H, N Hで示され る基，又は単結合を表し、 m及ぴ nは同一もしくは異なって 0〜 2の整数を表す。 ただし、 R3' が次の一般式 （IV) ：
Figure imgf000005_0003
で示される基を表す場合、 R2は置換基を有していないアルキル基を除く。 ) で示される新規な 1 H—ィミダゾピリジン誘導体又はその塩が提供される。 前記 一般式 （II) で示される化合物は前記一般式 （I ) に包含されており、 その中で 一般式 （I ) の置換基 R 3力 S、 R 3 ' で示される特定の置換基を有してもよいアミ ノ基又は特定の置換基を有してもょレ、飽和含窒素複素環基であることを特徴とし ている。
本発明の別の好ましい態様によれば、 前記一般式 （I ) 及ぴ （II) で示される 化合物中、 A環が置換基を有してもよいべンゼン環又は置換基を有してもよいチ オフヱン環である化合物又はその塩が提供される。
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、 前記一般式 （I ) 及ぴ （II) で示 される化合物中、 R 2がトリフルォロメチル基である化合物又はその塩が提供され る。
別の観点からは、 前記一般式 （I ) 又は （II) で示される化合物又は薬理学的 に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が本発明により提供される。 この 医薬は、 ヒト又は動物における慢性炎症性疾患 （例えば、 リューマチ性関節炎， 変形性関節炎等） ， アレルギー性鼻炎， アトピー性皮膚炎， 接触性皮膚炎， 蓴麻 疹， 湿疹， 皮膚そう痒症， 痒疹， 喘息， 敗血症， 敗血症性ショック， 各種自己免 疫性疾患 [自己免疫血液疾患 （例えば、 溶血性貧血， 再生不良性貧血， 特発性血 小板減少症等） , 自己免疫性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎， クローン病等） ， 自己免疫性角膜炎 （例えば、 乾性角結膜炎， 春季結膜炎等） ， 内分泌性眼障害， グレーブス病， サルコイドーシス， 多発性硬化症， 全身性エリテマトーデス， 多 発性軟骨炎，強皮症，活動性慢性肝炎，重症筋無力症，乾癬，間隙性肺線維症等]， 糖尿病， 癌悪液質， エイズ悪液質等の、 T N F又は I L一 1等のサイト力イン介 在性疾患の予防及ぴ Z又は治療用の医薬として有用である。
さらに別の観点からは、 前記一般式 （I ) 又は （II) で示される化合物又は薬 理学的に許容されるその塩を有効成分として含むサイトカイン産生阻害剤が提供 され、 その好ましい態様によれば、 腫瘍壌死因子 （T N F ) やインターロイキン 一 1 ( I L - 1 ) の産生阻害剤が本発明により提供される。
また、 本発明により、 上記の医薬の製造のための前記一般式 （I ) 又は （Π) で示される化合物又は薬理学的に許容されるその塩の使用；及びサイトカイン介 在性疾患の予防及ぴ Z又は治療方法であって、 前記一般式 （I ) 又は （π) で示 される化合物又は薬理学的に許容されるその塩の予防及び Z又は治療有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の前記一般式 （I ) 及び （II) で示される化合物について具体的 に説明する。 前記一般式 （I ) 及び （Π) において、 R1, R2, R4， 5, 及び R 6で示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基としては、例えば、 メ チル基， ェチル基， n -プロピル基， イソプロピル基， n -ブチル基， イソプチル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， n-ペンチル基，ィソペンチル基，ネオペンチル基， n-へキシル基等が挙げられる。
R1及び R2で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキ ル基としては、例えば、シクロプロピル基， シクロブチル基， シク口ペンチル基， シクロへキシル基， シクロへプチル基等が挙げられ、 R1及ぴ R2で示される置換 基を有してもよいァリール基のァリール基としては、 例えば、 フエニル基， 2— ピリジル基， 3—ピリジル基， 4一ピリジル基， 3—ピリダジ-ル基， 4一ピリ ダジニル基， 2—ピリミジニル基， 4一ピリミジニル基， 5—ピリミジニル基， ビラジニル基， 2—フリル基， 3—フリル基， 2—チェニル基， 3—チェニル基， 1一ピロリル基， 2—ピロリル基， 3 _ピロリル基， 1一イミダゾリル基， 2— イミダゾリル基， 4一イミダゾリル基， 1一ピラゾリル基， 3—ピラゾリル基， 4一ピラゾリル基， 2—ォキサゾリル基， 4—ォキサゾリル基， 3 _イソォキサ ゾリル基， 4一イソォキサゾリル基， 5—イソォキサゾリル基， 2—チアゾリル 基， 4一チアゾリル基， 5—チアゾリル基， 3—イソチアゾリル基， 4一イソチ ァゾリル基， 5—イソチアゾリル基， 1 , 2， 3—トリアゾール一 1ーィル基， 1 , 2， 3—トリァゾール一 4—ィル基， 1 , 2 , 3—トリァゾールー 5—ィル 基， 1 , 2 , 4 _トリァゾールー 1ーィル基， 1 , 2 , 4—トリァゾールー 3— ィル基， 1 , 2 , . 4—トリァゾールー 5—ィル基， 1—テトラゾリル基， 5 テ トラゾリル基， 1， 2 , 5—チアジアゾールー 3—ィル基， 1一ナフチル基， 2 一ナフチル基， 2 _キノリル基， 3—キノリル基， 4一キノリル基， 1 _インド リル基， 2—インドリル基， 3—インドリル基等が挙げられる。
前記一般式 （I ) 及ぴ （II) において、 A環で示される置換基を有してもよい 同素環又は複素環における同素環又は複素環としては、 例えば、 ベンゼン環， シ クロペンテン環， シクロへキセン環， シクロヘプテン環， シクロオタテン環， シ クロへブタジエン環， チォフェン環， フラン環， ピリジン環， ピラジン環， ピリ ミジン環， ピロール環， チアゾール環， ォキサゾール環， ァゼピン環， ナフタレ ン環， キノリン環等が挙げられ、 好ましい環としては、 例えば、 ベンゼン環， チ ォフ ン環等が挙げられる。
前記一般式 （I ) において、 R3で示される置換基を有してもよい飽和含窒素複 素環基は、 前記一般式 （II) において R3' で示される基が一般式 （IV) で示され る置換基を有してもょレ、飽和含窒素複素環基である場合を包含する。 これらの飽 和含窒素複素環基としては、 環構成原子として 1個以上の窒素原子を有し、 更に 環構成へテ口原子として 1個以上の酸素原子又は硫黄原子を有してもよい飽和含 窒素複素環基を表し、 例えば、 1—アジリジニル基， 2—アジリジニル基， 1 _ ァゼチジニル基， 2—ァゼチジュル基， 3—ァゼチジニル基， 1一ピロリジニル 基， 2—ピロリジニル基， 3—ピロリジニル基， ピラゾリジニル基， イミダゾリ ジニル基， ピぺリジノ基， 2—ピペリジル基， 3—ピペリジノレ基， 4—ピペリジ ル基， 1ーピペラジニノレ基， 2—ピペラジニル基， へキサヒ ドロ— 1 , 2—ジァ ジン一 3—ィル基， へキサヒ ドロー 1， 3—ジァジン一 2—ィル基， へキサヒ ド 口一 1 H—ァゼピン一 1ーィル基，へキサヒドロ一 1 H—ァゼピン一 2—ィル基， へキサヒドロ一 1 H—ァゼピン一 3 ル基， へキサヒ ドロ一 1 H—ァゼピン一 4ーィル基， へキサヒ ドロ一 1 H— 1 , 4一ジァゼピン一 1ーィル基， へキサヒ ドロー 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 2 ル基， へキサヒドロー 1 H— 1 , 4一 ジァゼピン一 5—ィ /レ基， へキサヒ ドロー 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 6—ィル 基， 2—モルホリニル基， 3—モルホリニル基， モルホリノ基， 2—チオモルホ リニル基， 3—チオモルホリニル基， 4ーチオモルホリニル基， 3—ォキサゾリ ジニル基， 3—イソォキサゾリジニル基， 3—チアゾリジニル基， 3—イソチア ゾリジニル基， テトラヒドロー 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基， テ トラヒ ドロー 1 , 2， 5—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基， 1， 2 , 3—トリア ゾリジン一 4ーィル基， 1 , 2， 4—トリァゾリジン一 3—ィル基， テトラヒド ロー 1 , 2 , 4ーチアジアゾールー 3—ィル基, 1 , 2 , 5—チアジアゾリンー 3—ィル基， デカヒ ドロキノリル基， 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン 一 3—ィル基， 9ーァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 3—ィル基等が挙げら れ、 好ましい基としては、 例えば、 3—ピペリジル基， 4ーピペリジル基， 1一 ピペラジニル基， 2—ピペラジ-ル基， 3—ピロリジ -ル基， 2—ァゼチジニル 基， 3—ァゼチジュル基， 2 _モルホリニル基， 2—チオモルホリニル基等が挙 げられる。
前記一般式 （II) において、 R4， R5, 及ぴ R6で示される置換基を有してもよ いァシル基のァシル基としては、 例えば、 ホルミル基， ァセチル基， プロピオ二 ル基， n-プチリル基， イソプチリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイ ル基， ベンゾィル基， 2 _ピリジルカルボ-ル基， ニコチノィル基， イソニコチ ノィル基， 3—ピリダジニルカルポニル基， 4—ピリダジ-ルカルポニル基， 2 一ピリミジ-ルカルポニル基， 4一ピリミジ-ルカルボニル基， 5 _ピリミジニ ルカルボニル基， ピラジ二ルカルポニル基， 2—フリルカルポニル基， フロイル 基， テノィル基， 3—チェ二ルカルポニル基， 1 _ピロリルカルボニル基， 2 _ ピロリルカルポニル基， 3—ピロリルカルポ-ル基， 1ーィミダゾリルカルポ二 ル基， 2—イミダゾリルカルボ-ル基， 4一イミダゾリルカルボニル基， 1ーピ ラゾリルカルポ-ル基, 3—ビラゾリルカルポニル基， 4一ビラゾリルカルポ二 . ル基， 2—ォキサゾリルカルポ-ル基， 4一ォキサゾリルカルポニル基， 3—ィ ソォキサゾリルカルポニル基， 4一イソォキサゾリルカルボニル基， 5—イソォ キサゾリルカルポニル基, 2—チアゾリルカルボニル基, 4—チアゾリルカルポ ニル基， 5—チアゾリルカルポ-ル基， 3—イソチアゾリルカルポニル基， —4一 イソチアゾリルカルボニル基， 5 _イソチアゾリルカルボニル基， 1 , 2 , 3— トリァゾーノレ一 1ーィルカルボニル基， 1 , 2， 3—トリァゾールー 4ーィルカ ルポニル基， 1， 2 , 3—トリァゾールー 5—ィルカルボニル基， 1， 2， 4一 トリァゾールー 1ーィルカルポニル基， 1 , 2， 4一トリァゾールー 3—ィルカ ルポニル基， 1 , 2 , 4—トリァゾール— 5—ィルカルボニル基， 1—テトラゾ リルカルポニル基， 5—テトラゾリルカルポニル基， 1， 2， 5—チアジアゾー ルー 3—ィルカルポニル基， 1 _ナフトイル基， 2—ナフトイル基， 2—キノリ ルカルボニル基， 3—キノリルカルボニル基， 4—キノリルカルボ二ル基， 1一 インドリルカノレポニル基, 2—インドリルカルポニル基， 3—インドリル力ルポ ニル基， シクロへキシルァセチル基， アタリロイル基， フエ二ルァセチル基等が 挙げられ、 R4， R5, 及び R6で示される置換基を有してもよいアルコキシカルボ ニル基のアルコキシカルポニル基としては、 例えば、 メ トキシカルボニル基， ェ トキシカルポニル基， n-プロポキシカルボニル基，ィソプロポキシカルボ-ル基， n-ブトキシカノレボニル基， イソブトキシカルボ二ノレ基， sec-ブトキシカルポ-ノレ 基， tert-ブトキシカルボニル基， n-ペンチルォキシカルボエル基， n-へキシルォ キシカルボニル基等が挙げられ、 R4, R5, 及び R6で示される置換基を有しても よいアルカンスルホニル基のアルカンスルホ-ル基としては、 例えば、 メタンス ノレホニノレ基， エタンス /レホニノレ基， n-プロパンス/レホニノレ基， n -ブタンスルホ- ル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式 （I ) 及び （II) で示される化合物において、 ある官能基 にっき 「置換基を有してもよい」 という場合には、 これらの基に置換可能な基で あればいかなるものでもよく、 置換基の個数、 種類、 及び置換位置は特に限定さ れず、 2個以上の置換基が存在する場合には、 それらは同一でも異なっていても よい。 置換可能な基としては、 例えば、 フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子， ヨウ 素原子のハロゲン原子、 水酸基、 メチル基， ェチル基， n-プロピル基， イソプロ ピル基，. n-ブチル基， イソブチル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， n-ペンチル 基， ィソペンチル基， ネオペンチル基， n-へキシル基等のアルキル基、 トリフル ォロメチル基、 フヱニル基， ナフチル基， ピリジル基等のァリール基、 メ トキシ 基， エトキシ基， n -プロポキシ基， イソプロポキシ基， n -ブトキシ基， イソブト キジ基， sec-ブトキシ基， tert-ブトキシ基等のアルコキシ基、 フエノキシ基， ピ リジルォキシ基， ナフチルォキシ基等のァリールォキシ基、 アミノ基, メチルァ ミノ基， ェチルァミノ基， n -プロピルアミノ基， イソプロピルアミノ基， シクロ プロピルアミノ基， シクロブチルァミノ基， シクロペンチルァミノ基， シクロへ キシルァミノ基， ジメチルァミノ基， ジェチルァミノ基， ァ-リノ基， ピリジル アミノ基， ベンジルァミノ基， ジベンジルァミノ基， ァセチルァミノ基， トリフ ルォロアセチルァミノ基， tert-ブトキシカルボニルァミノ基, ベンジルォキシカ ルポニルァミノ基， ベンズヒ ドリルアミノ基， トリフエ-ルメチルァミノ基等の 置換基を有してもよいアミノ基、 ホルミル基， ァセチル基， プロピオ-ル基， n- プチリル基， イソブチリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイル基， フ ルォロアセチル基， ジフルォロアセチル基， トリフルォロアセチル基， クロロア セチル基， ジクロロアセチル基， トリクロロアセチル基等の置換基を有してもよ いアシノレ基、 メ トキシカルボ二ノレ基， エトキシ力/レポ二ノレ基， n-プロポキシ力ノレ ボニル基， イソプロポキシカルポニル基， n -ブトキシカルボニル基， イソブトキ シカルポ二ノレ基， sec-ブトキシカスレボニル基， tert-ブトキシカルボニル基， n- ペンチルォキシカルボニル基， n-へキシルォキシカルボ-ル基等のアルコキシカ ルポニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイ ル基， ェチルカルバモイル基， n-プロピルカルパモイル基， イソプロピル力ルバ モイル基， n-ブチルカルバモイル基， イソプチルカルバモイル基， sec -プチノレ力 ルバモイル基， tert -プチルカルバモイル基等のアルキル力ルバモイル基、チォカ ルバモイル基、 メチルチオ力ルバモイル基， ェチルチオ力ルバモイル基， n -プロ ピルチオ力ルバモイル基， イソプロピルチオ力ルバモイル基， n-ブチルチオカル バモイル基， イソプチルチオ力ルバモイル基， sec -ブチルチオ力ルバモイル基， tert-プチルチオ力ルバモイル基等のアルキルチオ力ルバモイル基、 アミジノ基、 メチルチオ基， ェチルチオ基， n -プロピルチオ基等のアルキルチオ基、 メタンス ルフィ-ル基， エタンスルフィ-ル基， n-プロパンスルフィニル基等のアルカン スルフィニノレ基、 メタンスノレホニノレ基， エタンス /レホニル基， n -プロパンスルホ ニル基， n-ブタンスルホエル基等のアルカンスルホニル基、 p-トルエンスルホニ ル基， p-メ トキシベンゼンスルホ レ基， p-フルォロベンゼンスルホニル基等の 置換基を有してもよいァリールスルホニル基、 ベンジル基， ナフチルメチル基， ピリジルメチル基， フルフリル基， トリフエニルメチル基等のァラルキル基、 二 トロ基、 シァノ基、 アジド基、 スルファモイル基、 ォキソ基、 ヒ ドロキシィミノ 基、 メ トキシィミノ基， エトキシィミノ基， n-プロボキシィミノ基， イソプロボ キシィミノ基等のアルコキシィミノ基、 エチレンジォキシ基等が挙げられる。 本明細書において、 「ァリール基」 ， 「同素環又は複素環」 ， 「ァシル基」 ，
「ァリールォキシ基」 ， 「置換基を有してもよいアミノ基」 ， 「ァリールスルホ ニル基」 ， 「ァラルキル基」 中のァリール基の置換 Z結合部位を上記に一部例示 したが、 これらの基について特に置換/結合部位を限定しない限り、 いかなる位 置で置換/結合していてもよい。
本発明の前記一般式 （I ) 及び （II) で示される化合物は、 所望に応じて塩、 好ましくは薬理学的に許容される塩に変換することも、 又は生成した塩から塩基 を遊離させることもできる。
本発明の前記一般式 （I ) 及び （II) で示される化合物の塩、 好ましくは薬理 学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸，臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， 燐酸等の鉱酸塩、 あるいはギ酸， 酢酸， プロピオン 酸， 酪酸， イソ酪酸， 吉草酸， イソ吉草酸， ピバル酸， トリフルォロ酢酸， ァク リノレ酸， ォレイン酸， マレイン酸， フマル酸， クェン酸， シユウ酸， コハク酸， 酒石酸， リンゴ酸， マロン酸， 乳酸， ダルタル酸， セバシン酸， ダルコン酸， ラ ゥリン酸， ミリスチン酸， ステアリン酸， ゥンデカン酸， マンデル酸， メタンス ルホン酸， エタンスルホン酸， ベンゼンスルホン酸， 安息香酸， フタル酸， テレ フタル酸， ケィ皮酸， p-トルエンスルホン酸， ニコチン酸， ピクリン酸， アジピ ン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸， 10—カンファースルホン酸， 及びこれ らの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の前記一般式 （I) 及ぴ （II) で示される化合物中、 不斉炭素を有する 化合物には 1個又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体， ジァスレオ異性体 が存在し得るが、 本発明の範囲にはこれら光学活性体及びその混合物又はそのラ セミ体、 並びにそれらの塩も包含される。
本発明の前記一般式 （I) 及ぴ （II) で示される化合物又はその塩は、 製造条 件により任意の結晶形として存在することができ、 又、 任意の水和物又は溶媒和 物として存在することができるが、 これらの結晶形や水和物又は溶媒和物、 並ぴ にそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
本発明の好ましい化合物としては、 例えば、 以下の化合物及びそれらの塩を挙 げることができるが、 本発明はこれらの例に限定されることはない。
(1) 1一 [ 2— （ 4ーピペリジル） ェチル] — 4—トリフルォロメチル一 1 H—ィ ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(2) 2—フエ二ノレ一 1— [2— ( 4一ピぺリジル) ェチル] — 4—トリフルォロメ チルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(3) 8—クロロー 2—フエ二ルー 1一 [2 - (4 -ピぺリジル） ェチル] 一 4ート リフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5- c] キノリン
(4) 8ーメチルー 2—フエニル一 1 - [2 - ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一 4ート リフルォロメチル一 1 H—ィミダゾ [4， 5- c] キノリン
(5) 8—メ トキシー 2—フエ-ルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] —4— トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(6) 1 - [2 - ( 4 -ピぺリジノレ) ェチル] 一 2， 4ージトリフルォロメチノレー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(7) 2—シクロペンチル一 1一 [2— ( 4 -ピぺリジノレ) ェチル] 一 4一トリフル ォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(8) 2—シクロへキシル一 1 - [2 - ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一 4 _トリフル ォロメチル _ 1H—イミダゾ [4， 5_ c] キノリン
(9) 2— tert -プチルー 1 - [2— (4—ピぺリジル） ェチル] 一 4 _トリフルォ ロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(10) 2― (4ーメチノレフエ二ノレ) — 1— [2— ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一 4 —トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(11) 2一 (4ーメ トキシフエニル) — 1— [2— ( 4一ピぺリジル) ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(12) 2 - (4一フルオロフェニル） — 1一 [2— ( 4一ピぺリジル) ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(13) 1 - [2- ( 4—ピペリジル）ェチル] — 4一トリフルォロメチルー 2 - (4 —トリフルォロメチルフエニル） 一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(14) 2 - (4一ョードフエニル） 一 1— [2 - (4ーピペリジル） ェチル] 一 4 一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(15) 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] — 2— (2—ピロリル） 一 4—トリ フルォロメチノレ一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(16) 2 - (2— 1 H—イミダゾリル） 一 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 4一トリフノレオロメチル _ 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(17) 1 - [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 2— (2—チアゾリル） 一4ート リフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(18) 1一 [2— ( 4—ピペリジル) ェチル] — 2— (2—チェニル） 一4一トリ フルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(19) 2― (5—メチル一 2—チェュル） 一 1一 [2 - ( 4ーピペリジノレ) ェチル] —4一トリフノレオロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(20) 2一 ( 3—メチル一 2 -チェニル) — 1一 [2 - ( 4ーピペリジノレ) ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5 _ c] キノリン
(21) 2一 (2—フリル） 一 1— [2 - ( 4—ピペリジル) ェチル] -4一トリフ ルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン (22) 7—クロロー 2—フエニル一 1一 [2 - ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一- 4— トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(23) 7—クロロー 1― [2— （4一ピぺリジル） ェチル] 一 2— (2—ピロリル) — 4 _トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(24) 7—クロロー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] - 2 - (2—チアゾリ ル） 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(25) 7—クロロー 2 _ ( 2— 1 H—イミダゾリル） 一 1— [ 2— （ 4ーピペリジ ル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン
(26) 7—クロロー 2— (2—フリル） 一 1— [2 - (4ーピペリジル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5 - c] キノリン '
(27) 7—クロロー 1— [2 - ( 4—ピペリジル) ェチル] - 2 - (2—チェニル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン'
(28) 7 _クロロー 2—シク口ペンチルー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] —4—トリフルォロメチルー 1H一^ {ミダゾ [4, 5 - cl キノリン
(29) 7—クロロー 2—シク口へキシルー 1― [ 2― ( 4 -ピぺリジノレ) ェチル] — 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(30) 7—フルォロ _ 2—フエ二ノレ一 1一 [2— （4ーピペリジノレ） ェチル] 一 4 一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(31) 7—フルオロー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 2— （2—ピロリ ル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5- c] キノリン
(32) 7—フルオロー 1一 [2 - ( 4—ピペリジノレ) ェチル] - 2 - (2—チアゾ リル） ー4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(33) 7—フルオロー 2— (2 - 1 H一^ f ミダゾリル） 一 1 _ [2— （4—ピペリ ジル） ェチル] 一 4 _トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン
(34) 7一フルオロー 2 - ( 2—フリル) 一 1— [2 - (4 -ピぺリジル） ェチル] 一 4—トリフノレオ口メチルー 1 H—ィミダゾ [4 , 5— c] キノリン -
(35) 7—フルオロー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 2_ (2—チェ二 ル） 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(36) 2—シク口ペンチノレ一 7—フノレオ口一 1一 [2 - ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] ー4—トリフ 7レオロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(37) 2—シク口へキシルー 7—フルオロー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] —4—トリフノレオロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(38) 7—メチノレー 2—フエニル一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 4一 トリフルォロメチルー 1H— ^ ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(39) 7—メチルー 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 2— (2—ピロリル） —4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(40) 7—メチノレ一 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 2— (2—チアゾリ ル） 一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(41) 2 - (2— 1 H—イミダゾリル） 一 7—メチルー 1— [2— （4ーピベリジ ル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン
(42) 2 - (2—フリノレ） 一7—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチノレ] —4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(43) 7—メチル一1— [2 - (4ーピペリジル） ェチル] —2— （2—チェニル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(44) 2—シク口ペンチルー 7—メチルー 1一 [2 - ( 4—ピペリジノレ) ェチル] ー4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(45) 2—シクロへキシル _ 7—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(46) 6—メチノレ一 2—フエ二ルー 1一 [2 - (4—ピペリジル） ェチル] 一 4— トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5 _c] キノリン
(47) 6—メチルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] —2— (2—ピロリル） —4—トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(48) 6—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] —2— （2—チアゾリ ル） 一 4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(49) 2 - (2— 1H— ^ f ミダゾリル） 一 6—メチルー 1一 [2— (4—ピベリジ ル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5_ c] キノリ ン
(50) 2— （2—フリノレ） 一 6—メチノレー 1一 [2 - (4—ピペリジノレ） ェチノレ] —4一トリフルォロメチノレー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(51) 6—メチル一 1一 [2— ( 4一ピぺリジル) ェチル] -2 - (2—チェニル) ー4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(52) 2—シクロペンチルー 6—メチルー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチノレー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(53) 2—シクロへキシルー 6—メチル— 1— [2— (4—ピペリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—ィミダゾ [4 , 5— c] キノリン
(54) 7—メ トキシ一 2—フエ二ルー 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] —4 一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(55) 2—フエ-ルー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチル] 一 4， 7—ジトリフ ルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(56) 7—クロ口一 2 _フエ二ルー 1一 [2— (1—ピペラジニル） ェチル] 一 4 —トリフルォロメチル一 1 H—ィミダゾ [4， 5— c]' キノリン
(57) 7—クロロー 1— [2— （1ーピぺラジュル） ェチル] 一 2— (2—ピロリ ル） —4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(58) 7—クロロー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 2— （2—チアゾ リル） ー4一トリフルォロメチル _ 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(59) 7—クロ口一2— (2— 1H— ^ ミダゾリル） 一 1— [2— （1—ピペラジ ニル） ェチノレ] 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5_c] キノ リン (60) 7—クロロー 2— （2—フリル） 一 1一 [2— （1一ピペラジニル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(61) 7—クロロー 1一 [2— (1—ピぺラジュル） ェチル] 一 2— (2—チェ- ル） 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(62) 7—クロロー 2—シク口ペンチルー 1一 [2— ( 1ーピペラジニル）ェチル] _4一トリフルォロメチルー 1H— ^ f ミダゾ [4, 5— c] キノリン
(63) 7 _クロロー 2—シクロへキシルー 1— [2— （1—ピぺラジュル）ェチル] — 4—トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン
(64) 7—フルオロー 2—フエ二ルー 1一 [2— （1ーピぺラジュル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5_ c] キノリン
(65) 7—フルオロー 1— [2— (1—ピぺラジュル） ェチル] 一 2— （2—ピロ リル） 一 4一トリフルォロメチル一 1H f ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(66) 7—フルオロー 1 _ [2— （1—ピペラジニル） ェチル] 一 2— (2—チア ゾリル） 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(67) 7—フルオロー 2— （2— 1H—イミダゾリル） 一 1一 [2— （1—ピペラ ジニル） ェチル] — 4 _トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c ] キ ノリン
(68) 7 _フルオロー 2— ( 2—フリル) _ 1一 [2— (1ーピペラジニル) ェチ ル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(69) 7—フルオロー 1— [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 2— (2—チェ ニル） — 4—トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
(70) 2—シクロペンチルー 7—フルオロー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチ ル] 一 4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(71) 2—シクロへキシルー 7—フルオロー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチ ル] —4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(72) 7—メチル一2—フエ二ルー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 4 一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン (73) 7—メチルー 1一 [2— （1—ピペラジニル） ェチル] _2— （2—ピロリ ル） 一 4—トリフルォロメチノレー 1 H—^ ミダゾ [4, 5— c] キノリン
(74) 7—メチルー 1一 [ 2— ( 1—ピペラジニル） ェチル] — 2— (2一チアゾ リル） ー4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(75) 2 - (2— 1H—イミダゾリル） 一 7—メチル一 1一 [2— (1—ピペラジ ニル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5_c] キノ リン
(76) 2 - (2—フリル） 一 7—メチル一1一 [2 - (1ーピペラジニル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H一^ f ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(77) 7—メチル一 1— [2— （1ーピペラジ-ル） ェチル] —2— （2—チェ二 ル） 一 4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(78) 2—シク口ペンチルー 7—メチノレ一 1一 [2— (1—ピペラジニル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1H— ^ {ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(79) 2—シク口へキシルー 7—メチノレ一 1一 [2 - ( 1—ピぺラジュル) ェチル] 一 4一トリフノレオロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(80) 6—メチル _ 2—フエ二ルー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 4 —トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(81) 6—メチルー 1— [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 2— (2—ピロリ ル） 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(82) 6—メチルー 1 _ [2— (1—ピペラジニル） ェチル] 一 2— （2—チアゾ リル） 一4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(83) 2 - (2— 1 H—イミダゾリル） 一6—メチルー 1一 [2— （1ーピペラジ ニル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノ リン
(84) 2 - ( 2—フリル) 一 6—メチノレー 1一 [2- (1—ピペラジニル) ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H一^ f ミダゾ [4, 5— c] キノリン'
(85) 6—メチルー 1一 [2— （1ーピペラジニル） ェチル] 一 2— （2—チェ二 ル） 一 4一トリフルォロメチルー 1H— ^ ミダゾ [4, 5— c] キノリン -
(86) 2—シク口ペンチル一 6—メチル一 1一 [2 - ( 1ーピぺラジュノレ) ェチル] 一 4_トリフスレオロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(87) 2—シク口へキシルー 6—メチルー 1一 [2— (1—ピペラジニノレ) ェチル] 一 4一トリフノレオロメチノレー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(88) 7—クロ口一 1— [2— （2—モルホリニル） ェチル] 一 2—フエ二ルー 4 —トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(89) 7—クロロー 1一 [2— （2—モルホリニノレ） ェチノレ] —2— (2—ピロリ ル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン
(90) 7—クロロー 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチル] —2— （2—チアゾ リル） 一 4_トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5 _c] キノリン
(91) 7—クロロー 2— （2— 1 H—イミダゾリル） 一 1— [2— （2—モルホリ ニル） ェチル] — 4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノ リン
(92) 7—クロロー 2— ( 2—フリル) — 1一 [2 - (2一モルホリニル） ェチル] 一 4—トリフ.ルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5 - c] キノリン
(93) 7—クロロー 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチル] 一 2— (2—チェ- ル） —4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(94) 7—クロロー 2—シク口ペンチル一 1一 [2— (2—モルホリニル） ェチル] _ 4一トリフノレオロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
(95) 7—クロロー 2—シク口へキシルー 1一 [2— (2—モルホリニル） ェチル] —4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(96) 7 _フルオロー 1— [2— （2—モノレホリニ/レ） ェチノレ] 一 2—フエニノレー 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(97) 7 _フルォロ _ 1— [2— (2—モルホリニル） ェチル] 一 2— （2—ピロ リル) 一 4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(98) 7—フルオロー 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチル] 一 2— （2—チア ゾリル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン
(99) 7—フルオロー 2— （2— 1H—イミダゾリル） 一 1一 [2— (2—モルホ リニル） ェチル] —4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キ ノリン
(100) 7—フルオロー 2— （2—フリル） — 1— [2 - (2—モルホリニル) ェチ ル] —4—トリフルォロメチル一 1 H—ィミダゾ [4， 5 - c] キノリン
(101) 7 _フルオロー 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチノレ] 一 2— (2—チェ ニル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン
(102) 2ーシク口ペンチルー 7—フルォロ— 1— [2一 (2一モルホリ -ル） ェチ ル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 - c] キノリン
(103) 2—シク口へキシノレ一 7—フノレオロー 1― [2― (2—モルホリニル） ェチ ル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン
(104) 7ーメチル一 1一 [2 - (2—モルホリニル) ェチル] 一 2—フエ二ルー 4 一トリフルォロメチルー 1 H一^ ミダゾ [4, 5 - c] キノリン
(105) 7—メチノレー 1一 [2— (2—モルホリニル) ェチル] 一 2— ( 2—ピロリ ル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - c] キノリン
(106) 7—メチル一 1一 [2 - (2—モルホリニル） ェチル] -2 - (2—チアゾ リル) 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(107) 2— (2— 1 H—イミダゾリル） —7—メチルー 1一 [2— (2—モルホリ ニル） ェチル] 一 4一 トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4， 5 - c ] キノ リン
(108) 2 - (2—フリル） 一 7—メチル— 1一 [ 2— (2—モルホリニル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(109) 7—メチルー 1一 [2 - (2—モルホリニル) ェチル] - 2 - (2—チェ二 ル） 一 4—トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(110) 2—シクロペンチルー 7—メチルー 1一 [2— (2—モルホリエル)ェチル] —4一トリフルォロメチルー 1H— ^ ミダゾ [4， 5— c] キノリン (111) 2—シク口へキシルー 7—メチルー 1 - [2 - (2—モルホリニル）ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
(112) 6—メチルー 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチノレ] .— 2—フエ二ルー 4 一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(113) 6—メチル一 1一 [2— （2—モルホリニル） ェチル] 一 2— （2—ピロリ ノレ） 一 4一トリフノレオロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(114) 6—メチルー 1— [2— (2—モルホリニル） ェチル] _ 2— （2—チアゾ リル) 一 4— トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [4, 5 _ c] キノリン
(115) 2 - (2 _ 1 H—イミダゾリノレ） 一 6—メチノレ一 1— [2— （2—モルホリ ニル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5 - c] キノ リン
(116) 2一 (2—フリル） _ 6—メチル— 1一 [2 - (2一モルホリニル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(117) 6—メチルー 1一 [2 - (2—モルホリニル) ェチル] 一 2— （2—チェ- ル） _ 4一トリフルォロメチル一 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン
(118) 2—シク口ペンチルー 6ーメチルー 1一 [2— (2—モルホリエル)ェチル] —4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(119) 2—シク口へキシルー 6ーメチルー 1一 [2— (2—モルホリニル)ェチル] —4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(120) 4—シクロプロピル一 2—フエ二ルー 1一 [2— ( 4―ピぺリジノレ)ェチル] — 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(121) 4ーシクロプロピル一 1一 [2— ( 4ーピペリジル) ェチル] - 2 - (2— ピロリル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(122) 2, 4—ジフエ二ルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル ] — 1 H—イミ ダゾ [4， 5— c] キノリン
(123) 4—フエニル一 1 _ [2— （4—ピペリジル） ェチノレ] _ 2— （2—ピロリ ル） 一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン (124) 4- (2—フリル） 一 2—フエ二ルー 1 - [2 - ( 4ーピペリジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(125) 2 _フエ二ルー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] - 4 - (2—チェ二 ル） 一 1H—イミダゾ [4， 5 - c] キノリン
(126) 4一シァノ - 2—フエニル一 1 - [2 - (4 -ピぺリジル） ェチル] — 1 H 一イミダゾ [4， 5- c] キノリン
(127) 4—メルカプト一 2 _フエ二ルー 1— [2— （4—ピペリジル） ェチル] 一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(128) 2—フエ二ルー 1一 [2— (4—ピペリジノレ）ェチル]— 1 H一^ {ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4—カルボン酸
(129) 2—フエ二ノレ— 1— [ 2— ( 4—ピぺリジル）ェチル]― 1 H—ィミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4一力ルポキサミ .ド
(130) 2—フエニノレー 1一 [2 - ( 1ーピペラジニル) ェチル] 一 4一 トリフルォ ロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5- c] キノリン
(131) 1一 [2- ( 1 _ピペラジニル） ェチル] —2— (2—ピロリル） 一 4—ト リフルォロメチノレー 1 H—イミダゾ [4, 5 - c] キノリン
(132) 2—フエニノレー 1 - [2 - (3—ピペリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロ メチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(133) 1一 [2 - (3-ピぺリジル） ェチル] 一 2_ (2—ピロリル） 一 4_トリ フルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5- c] キノリン
(134) 1 - [2 - (2—モルホリエル) ェチル] - 2 _フエ二ルー 4—トリフルォ ロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(135) 1— [2— (2—モルホリニル） ェチル] —2— (2—ピロリル） _4ート リフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン '
(136) 2ーェトキシメチルー 1— [ 2— (2ーチオモルホリニル） ェチル] 一 4一 トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(137) 1一 [2— （8—ァザビシク口 [3. 2. 1 ] オクタン一 3—ィル） ェチル] 一 2—フエ二ルー 4—トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン
(138) 1 - [2 - (8—ァザビシク口 [3 · 2. 1] オクタン一 3—ィル） ェチル] - 2- (2—ピロリル） _4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(139) 1 - (2—アミノエチル） 一 2—フエ-ルー 4一トリフルォロメチルー 1H 一イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(140) 1― (2—アミノエチル) -2 - (2—ピロリル） 一 4一トリフルォロメチ ルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(141) 1一（2—ジメチルアミノエチル） 一 2—フエ二ルー 4—トリフルォロメチ ルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(142) 1一 （2—ジメチルアミノエチル） 一2— (2—ピロリル） 一 4一トリフル ォロメチルー 1H— ^ ミダゾ [4， 5— c] キノリン
(143) 2一フエ二ルー 1― [2 - ( 3—ピロリジニル) ェチル] —4—トリフルォ ロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(144) 1 - [2- (3—ァゼチジュル） ェチル] —2— （2—ピロリル） 一4—ト リフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(145) 6 , 7, 8, 9—テトラヒドロ一 2—フエ二ルー 1— [2— (4—ピベリジ ル） ェチル] —4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリ ン
(146) 6 , 7—ジヒ ドロー 2—フエニル一 1一 [2— ( 4 -ピぺリジノレ) ェチル] —4一トリフルォロメチル _ 1 H—イミダゾ [5, 4 - d] シクロペンタ [b] ピリジン
(147) 6 , 7—ジヒ ドロー 1一 [2— (4—ピペリジル） ェチル] — 2— （ 2—ピ ロリノレ） 一 4—トリフルォロメチノレー 1H—イミダゾ [5, 4— d] シクロペン タ [b] ピリジン
(148) 6， 7—ジヒ ドロー 1— [2— （4ーピペリジル） ェチル] ー2— （2—チ ァゾリル） 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—ィミダゾ [5, 4 - d] シクロぺ ンタ [b] ピリジン
(149) 6, 7—ジヒドロ一 2— (2 - 1H—ィミダゾリル） 一 1一 [2 - (4ーピ ぺリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [ 5 , 4— d ] シク口ペンタ [b] ピリジン
(150) 2 - (2—フリル） 一6, 7—ジヒ ドロ一 1一 [2— （4ーピペリジル） ェ チル] _4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [5， 4一 d] シクロペンタ
[b] ピリジン
(151) 6, 7—ジヒドロー 1一 [2— （4ーピペリジル） ェチノレ] 一 2— （2—チ ェニル） 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [5， 4 - d] シクロペン タ [b] ピリジン
(152) 2—シクロペンチルー 6， 7—ジヒ ドロー 1 _ [2— （4ーピペリジル） ェ チル] _4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [5, 4 - d] シクロペンタ
[b] ピリジン '
(153) 2ーシクロへキシルー 6 , 7—ジヒ ドロー 1— [2— （4—ピペリジル） ェ チル] —4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [5, 4— d] シクロペンタ
[b] ピリジン
(154) 2—フエエル一 1一 [2 - (4ーピペリジル） ェチル] —4—トリフルォロ メチル一1H—イミダゾ [5, 4- d] チエノ [3, 2— b] ピリジン
(155) 2—フエ二ノレ一 1一 [2— （4—ピペリジノレ） ェチノレ] 一 4一トリフノレオ口 メチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] [1, 5] ナフチリジン
(156) 2—フエ二ルー 1 - (4—ピペリジル）一4一トリフルォロメチル一 1 H— イミダゾ [4, 5 - c] キノリン
(157) 2 -フエニノレー 1一 [3 - ( 4一ピぺリジノレ） プロピノレ] 一 4—トリフルォ ロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(158) 1 - [2 - (n -プチルァミノ） ェチル] —4ーメチルー 2—フエ二ルー 1H 一イミダゾ [4， 5— c] キノリン (159) 1一 [2― (ベンジノレアミノ） ェチル] 一 4—メチノレー 2—フエ二ノレ一 1 H —イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(160) 4—メチルー 2—フエ二ルー 1一 [2— （トリフエニルメチルァミノ） ェチ ル] 一 1 H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン
(161)ベンジル N— [2— (4—メチルー 2—フエ二ルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリンー 1—ィル) ェチル] カノレバメ一ト
(162) N— [2 - (4ーメチルー 2—フエニル一 1 H—ィミダゾ [4， 5 _ c ] キ ノリンー 1一^ fル） ェチル] ァセトアミ ド
(163) N—メチル一 Ν'— [2— (4—メチル一 2—フエ二ルー 1H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1一ィル） ェチル] チォゥレア
(164) Ν— [2— （4—メチルー 2—フエ二ルー 1 Η—イミダゾ [4, 5— c] キ ノリンー 1一ィル） ェチル] メタンスルホンアミ ド
(165) N- [2 - (4一メチル一2—フエ二ルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キ ノリン一 1ーィノレ） ェチノレ] p -トノレエンスノレホンアミ ド
(166) 1一 （2—グァ-ジノエチル） 一 4—メチルー 2—フエ-ルー 1 H—イミダ ゾ [4， 5— c] キノリン
(167) 2—メチノレアミノー N— [2— (2—フエニノレー 4一トリフルォロメチノレー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1一ィル) ェチル] ァセトアミ ド
(168) 2—メチノレアミノー N— [2— [2— （2—ピロリル） 一 4—トリフルォロ メチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1—ィル] ェチル] ァセトァ ド、
(169) 2—ジメチルァミノ一 N— [2—（2—フエニノレー 4一トリフルォロメチノレ — 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン _ 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ド
(170) 2—ジメチルアミノー N— [2— [2— （2—ピロリル） 一 4一トリフルォ ロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1一ィル] ェチル] ァセト アミド
(171) 2—アミノー N— [2— (2—フエニル一4—トリフルォロメチルー 1H— イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミド ―
(172) 2—アミノー N— [2— [2- (2—ピロリル） 一 4一トリフルォロメチル 一 1H—イミダゾ [4， 5— c] ,キノリン一 1一ィル] ェチル] ァセトアミ ド
(173) 1ーァセチノレー 4一 [2—（2—フエエル一 4一トリフルォロメチル一 1H 一イミダゾ [4， 5 - c] キノリン一 1一ィル） ェチル] ピぺリジン
(174) 1 - [2 - ( 1一べンジルー 4—ピペリジル） ェチル] 一 2—フエ二ルー 4 —トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン
(175) 7—クロロー 2— （2—ヒドロキシフエニル） 一 1— [2— (4—ピペリジ ル） ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリ ン
(176) 7—クロロー 2— (2—メ トキシフエニル） 一 1一 [2— （4—ピペリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン
(177) 7—クロロー 2— （3—ヒドロキシフエニル） 一 1_ [2— (4—ピペリジ ル） ェチル] ー4一トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリ ン
(178) 7—クロロー 2— （3—メ トキシフエニル) — 1— [2— ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(179) 7—クロロー 2— （4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一 1一 [2 - (4—ピベリジ ル） ェチル] — 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 - c ] キノリ ン
(180) 7—クロ口一 2— (4—メ トキシフェニル） 一 1一 [ 2— ( 4—ピぺリジル） ェチル] — 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
(181) 2 - (2—ヒ ドロキシフエニル） 一 7—メチルー 1一 [2— （4—ピベリジ ル） ェチル] —4—トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリ ン
(182) 2— (2—メ トキシフエ -ル） 一 7—メチルー 1一 [ 2— ( 4—ピぺリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン (183) 2— （3—ヒ ドロキシフエニル） 一 7—メチルー 1— [2 _ (4—ピぺ—リジ ル） ェチル] —4一 トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリ ン
(184) 2— ( 3—メ トキシフヱニル） 一 7—メチル一 1一 [ 2 _ ( 4—ピペリジル） ェチル] 一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ 〔4， 5— c] キノリン
(185) 2 - (4—ヒ ドロキシフエニル) — 7—メチル一 1 - [2 - (4ーピペリジ ル） ェチル] 一 4一 トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4, 5_ c] キノリ ン
(186) 2― (4—メ トキシフエニル) 一 7—メチルー 1一 [2— ( 4一ピぺリジノレ) ェチル] 一 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン 本発明の前記一般式 （I) 及ぴ （Π) で示される新規な 1H—イミダゾピリジ ン誘導体は、 例えば、 以下に例示するように種々の方法により製造することがで きるが、 本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。 以 下の製造方法においては、 一例として、 前記一般式 （I ) で示される化合物の製 造例を具体的に記載しているが、 この中に前記一般式 （Π) で示される化合物の 製造方法も含まれることは自明である。
本発明化合物の第一の製造方法としては、 特開平 3— 2 06 078号公報又は テトラへドロン （Tetrahedron)， 5 1卷， 5 8 1 3頁 （1 9 9 5年） に開示され ている方法に準じ、 以下の様にして製造することができる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 R7は置換基を有 ヽシクロアルキル基，置換基を有してもよいァ ルキル基， 又は置換基を有してもよいァリール基を表し、 R 1 , R 3, k , 及び A 環は前述と同意義を表す。 ) 工程 1においては、 一般式 （V) の化合物を塩素化剤、 例えば、 ォキシ塩ィ匕リ ン， 塩化チォニル， ホスゲン， 塩化ォキサリル， 五塩ィヒリン等を用いて、 トルェ ン， N, N—ジメチルホルムァミド等の溶媒の存在下あるいは非存在下に、 0 °C から 2 0 0 °Cの間で反応することにより、 一般式 （VI) の化合物を得ることがで きる。
工程 2においては、 一般式 （VII) で示されるァミンと一般式 （VI) の化合物と を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド, トルエン等の溶媒中、 トリェチルァミン， 炭酸力リゥム等の塩基の存在下又は非存在下に、 一 1 0 °Cから溶媒の還流温度の 間で反応させることにより、 一般式 （νπι) の化合物を得ることができる。
工程 3においては、 一般式 （VIII) の化合物を通常用いられる還元方法、 例え ば、 白金， ラネーニッケル， パラジウム炭素等の金属触媒を用いた接触還元法、 塩ィ匕ニッケルと水素化ホウ素ナトリゥムを用いた還元法、 鉄粉と塩酸を用いた還 元法等でニトロ基を還元して、 一般式 (IX) の化合物を得ることができる。
工程 4においては、一般式（IX)の化合物を次の一般式（XI)， (XII)， (ΧΙΠ) 又は （XIV) ： RXC (OR) 3 (XI) -
R 1 C〇 X (XII)
(RxCO) 20 (XIII)
R^O^ (XIV)
(式中、 Rは低級アルキル基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 R1は前述と同意 義を表す。 )
で示される化合物と共に、 トリェチルァミン， N， N—ジイソプロピルェチルァ ミン， ピリジン， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム等の塩基、 又は塩酸， 硫酸， P- トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド， 1, 2—ジクロロェタン， テトラヒドロフラン， ァセトニトリル， キシレン， トルエン等の溶媒の存在下あるいは非存在下に、 0°Cから 200°Cの 間で反応することにより、 一般式 （X) の化合物を得ることができる。
工程 4に代わる別の方法として、 工程 5において一般式 （IX) の化合物を次の 一般式 （XV) ：
R^HO (XV)
(式中、 R1は前述と同意義を表す。 ) '
で示される化合物と共に、 2, 3—ジクロロー 5, 6一ジシァノー 1, 4一ベン ゾキノンの存在下、ァセトニトリル， 1, 4—ジォキサン， テトラヒドロフラン， 1, 2—ジクロロェタン， トルエン等の溶媒中、 0°Cから溶媒の還流温度の間で 反応することにより、 一般式 （X) の化合物を得ることができる。
本発明化合物の第二の製造方法としては、 特開昭 60- 1 23488号公報に 開示されている方法により合成できる次の一般式 （XVI) ：
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1, R3， k, 及び A環は前述と同意義を表す。 ) で示される化合物を、 R3で示される置換基を有してもよいアミノ基、 又は R3で 示される置換基を有してもよい飽和含窒素複素環基において隣接する （C H 2) k 基に結合しない窒素原子を、 必要に応じて常法によりアルカノィル基等の保護基 で保護した後に、 過酸化水素， メタクロ口過安息香酸， メタ過ヨウ素酸ナトリウ ム，メタ過ョゥ素酸力リゥム等の酸ィ匕剤を用いて、塩ィ匕メチレン，クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェタン， テトラヒドロフラン， 1 , 4一ジォキサン， メタノー ル， アセトン， 水， 又はこれらの混合溶媒中で、 o °cから溶媒の還流温度の間で 反応を行い、 更に必要に応じて、 常法によりアルカノィル基等の保護基を脱保護 することにより、 次の一般式 （XVII) ：
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 1, R 3, k， 及ぴ A環は前述と同意義を表す。 )
で示される化合物を得ることができる。
次いで、 一般式 （XVII) の化合物を、 シァノ トリメチルシランと共に、 1， 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンの存在下、 N, N—ジメチル ホルムアミド, テトラヒドロフラン， 1， 4一ジォキサン， 1， 2—ジクロロェ タン， ァセトニトリル， トルエン等の溶媒中で、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で 反応することにより、 R2がシァノ基である前記一般式（I ) の化合物を得ること ができる。
本発明化合物の第三の製造方法としては、 前記一般式 （V) で示される化合物 の R7が塩素原子に置き換えられた原料を用いて、第一の製造方法と同様に合成す ることができる次の一般式 （XVIII) ：
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 1, R 3, k , 及び A環は前述と同意義を表す。 )
で示される化合物を、 チォ尿素と共に、 メタノール， エタノール, n -プロパノー ル， N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， テトラヒ ドロフラ ン， 1， 4一ジォキサン等の溶媒又はこれらの含水溶媒中で、 室温から溶媒の還 流温度の間で反応することにより、 R2がメルカプト基である前記一般式（I ) の 化合物を得ることができる。
本発明化合物の第四の製造方法としては、 第二の製造方法により得られた R2 がシァノ基である前記一般式 （I ) の化合物を、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， 燐酸 等の酸、 又は水酸化ナトリウム， 水酸化力リウム， 水酸化バリゥム等の塩基を用 いて、 メタノ一ノレ， エタノーノレ， n-プロパノール， エチレングリコーノレ, ジェチ レングリコール, N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド，酢酸， 水， 又はこれらの混合溶媒中で、 室温から溶媒の還流温度の間で反応することに より、 R2が力ルバモイル基又はカルボキシル基である前記一般式（I ) の化合物 を得ることができる。
本発明化合物の第五の製造方法としては、 前記一般式 （I ) 中、 R3が表すアミ ノ基の窒素原子上にアルカノィル基， アルコキシカルボ二ル基， ベンジル基， ト リフルォロアセチル基等の保護基を有する化合物、又は R3が表す飽和含窒素複素 環基において隣接する （C H2) k基に結合しない窒素原子上にアルカノィル基， アルコキシカルボ二ル基， ベンジル基， トリフルォロアセチル基等の保護基を有 する化合物を、 窒素原子上の保護基の種類に応じて、 酸又はアルカリを用いた脱 保護反応、 あるいは金属触媒を用いた水素化分解反応等により、前記一般式（I ) 中、 R3が脱保護されたァミノ基又は： 3が隣接する （C H2) k基に結合しない窒 素原子が脱保護された飽和含窒素複素環基である化合物を得ることができる。
酸又はアルカリを用いた脱保護反応は、 酸や塩基を用い、 ァニソール， チオア 二ソール等のカチオンス力ベンジャーの存在下又は非存在下に、 溶媒中反応する ことにより行うことができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 酢酸ェチル， 塩化メチレン， 1 , 2—ジクロロェタン， 1 ， 4一ジ才キサン， メタノ一ノレ， ェ タノール， n -プロパノール, N, N—ジメチ ·；レホルムアミ ド， テトラヒ ドロフラ ン， 水， 又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、 用いられる酸としては、 例えば、 塩酸， 塩化水素酢酸ェチル溶液， 塩化水素エタノール溶液， 硫酸， 臭化水素酸， トリフルォロ酢酸， p-トルエンスルホン酸， ギ酸， 酢酸等が、 塩基としては、 例 えば、 ナトリウム， カリゥム等のアルカリ金属又はマグネシウム, カルシウム等 のアルカリ土類金属の各種水酸化物， 炭酸塩又は炭酸水素塩等が挙げられ、 反応 は 0 °Cから溶媒の還流温度の聞で行うことができる。
水素化分解反応は、 白金， パラジウム炭素， ラネーニッケル， パールマンズ試 薬等の金属触媒を用いて、水， メタノール， エタノール， n-プロパノール， 酢酸， 又はこれらの混合溶媒中、 塩酸等の酸の存在下又は非存在下に、 室温から溶媒の 還流温度の間で、 常圧から 2 0 0 Paの水素圧で行うことができる。
本発明化合物の第六の製造方法としては、 前記一般式（I ) 中、 R3が保護基を 有さないアミノ基である化合物、 又は R3が隣接する （C H2) k基に結合しない窒 素原子に保護基を有さなレ、飽和含窒素複素環基である化合物に、 窒素原子上への 置換基導入試薬を反応させることにより、 前記一般式 （I ) 中、 R3が置換基を有 するアミノ基である化合物、 又は R3が隣接する （C H2) k基に結合しない窒素原 子に置換基を有する飽和含窒素複素環基である化合物を得ることができる。
反応は N， N—ジメチルホルムアミ ド， 塩化メチレン， テトラヒ ドロフラン， トルエン, ピリジン, ニトロベンゼン， 1 ， 2ージクロロエタン, 1 ， 4ージォ キサン， メタノール， エタノール， n-プロパノール， 水， 又はこれらの混合溶媒 等の溶媒の存在下又は非存在下、 トリェチルァミン， 炭酸力リゥム等の塩基の存 在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で行うことができる。
窒素原子上への置換基導入試薬としては、 例えば、 ハロゲン化アルキル, 塩化 トリフエニルメチル， 臭化トリフエニルメチル， 塩化ベンジル， 臭化ベンジル, 塩化べンズヒ ドリル， 臭化べンズヒ ドリル， ギ酸 ' ホルマリン混合物， 塩化ァセ チル， 無水酢酸， トリフルォロ酢酸無水物， 塩化べンゾィル， 塩化クロロアセチ ル， クロ口炭酸べンジノレ， クロ口炭酸ェチル， 二炭酸ジ tert-プチル， シアン酸 ナトリウム， アルキルイソシアナ一ト, チォシアン酸ナトリウム, アルキルイソ チオシアナ一ト, 1 H—ビラゾールー 1—カルボキサミジン， 塩化メタンスルホ ニル， 塩ィヒ p-トルエンスルホニル， 塩ィ匕 p-フルォロベンゼンスルホニル， ウレタ ン， アルキルゥレタン， チォウレタン, アルキルチオウレタン等が用いられる。 本発明化合物の第七の製造方法としては、 前記一般式 （I ) 中、 R3がアルキル 基又はベンジル基を置換基として有するアミノ基である化合物、あるいは R3が隣 接する （C H2) k基に結合しない窒素原子上にアルキル基又はベンジル基を置換 基として有する飽和含窒素複素環基である化合物と、 クロ口炭酸アルキル又はク ロロ炭酸ベンジルとを、塩化メチレン， トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、 トリェチルァミン， 炭酸力リゥム等の塩基の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で反応させることにより、 前記一般式 （I ) 中、 R3がアルコキシカル ポニル基又はべンジルォキシカルボ二ル基を置換基として有するアミノ基である 化合物、 あるいは： 3が隣接する （C H2) k基に結合しない窒素原子上にアルコキ シ力ルポ二ル基又はべンジルォキシカルボ二ル基を置換基として有する飽和含窒 素複素環基である化合物を得ることができる。
本発明化合物の第八の製造方法としては、 前記一般式 （I ) 中、 R3がハロゲノ アルキル基又はハロゲノアルカノィル基を置換基と'して有するアミノ基である化 合物、 あるいは R3が隣接する （C H2) k基に結合しない窒素原子上にハロゲノア ルキル基又はハロゲノアルカノィル基を置換基として有する飽和含窒素複素環基 である化合物を、 ジメチルァミン， メチルァミン， ベンジルァミン等の各種アミ ン類を用いて、 メタノール， エタノール， N, N—ジメチルホルムアミ ド， 塩ィ匕 メチレン， トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で 反応することにより、 前記一般式 （ I ) 中、 ： R3が表すァミノ基上にァミノアルキ ル基又はアミノアルカノィル基を置換基として有する化合物、あるいは R3が表す 飽和含窒素複素環基において隣接する （C H2) k基に結合しない窒素原子上にァ ミノアルキル基又はァミノアル力ノィル基を置換基として有する化合物を得るこ とができる。 あるいは、 フタルイミ ドカリウムを用いて、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド， ジメチルスルホキシド等の溶媒の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で反応後、 抱水ヒ ドラジンを用いてメタノール， エタノール， N， N —ジメチルホルムアミ ド等の溶媒の存在下又は非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの 間で反応することにより、 上記の化合物を得ることもできる。
本発明化合物の製造方法において、 原料となる前記一般式 （V) で示される 4 -ヒ ドロキシ— 3—二トロピリジン誘導体は、 例えば、 以下の新規な製造方法に より合成することができる。
Figure imgf000035_0001
工程 9
工程 11
Figure imgf000035_0002
(式中、 R7及び A環は前述と同意義を表す。 )
工程 6においては、 一般式 （XIX) の化合物をニトロメタンを用いて、 N, N— ジメチルホルムアミ ド, ジメチルスルホキシド， テトラヒ ドロフラン， トルエン 等の溶媒中、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， カリウム tert-ブトキシド， 水素 化ナトリゥム等の塩基の存在下、 o °cから溶媒の還流温度の間で反応することに より、 一般式 （XX) の化合物を得ることができる。
工程 7においては、一般式（XX) の化合物と、 次の一般式（XXV)又は （XXVI) ：
R7C O X (XXV)
(R7C O) 20 (XXVI)
(式中、 R7及び Xは前述と同意義を表す。 )
で示される化合物を、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下あるい は非存在下、 塩化メチレン， 1 , 2—ジクロロェタン， N, N—ジメチルホノレム アミ ド， テトラヒドロフラン， ァセトニトリル， キシレン， トルエン等の溶媒の 存在下あるいは非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で反応することにより、 一般 式 （XXI) の化合物を得ることができる。
工程 7の別の方法として、 次の一般式 （XXVII) ：
R7C 02H (XXVII)
(式中、 R7は前述と同意義を表す。 )
で示される化合物を、 常法によりカルボン酸活性化剤と反応させて、 酸ハライド 又は混合酸無水物等に誘導した後、一般式（XX) の化合物と、 トリェチルァミン， 炭酸カリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、 塩化メチレン， 1 , 2—ジク ロロェタン， N， N _ジメチノレホルムアミ ド， テトラヒドロフラン， ァセトニト リル， キシレン， トルエン等の溶媒中、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応する ことにより、 一般式 （XXI) の化合物を得ることができる。
本製造方法において使用されるカルボン酸活性化剤としては、 例えば、 塩ィ匕チ ォニル， 塩化ォキサリル， クロ口ギ酸ェチル， 塩ィ匕ピバロィル， 1 , 1， 一カル 'ポエルジイミダゾール， 1 , 3ージシクロへキシルカルポジィミ ド， プロピルホ スホン酸無水物等が挙げられる。
一般式 （XXI) の化合物の更に別の製造方法としては、 工程 8において、 一般式 (XXII) で示される化合物を、 一般式 （XXV) ， (XXVI) あるいは （XXVII) で示 される化合物から誘導したカルボン酸活性化体と共に、 クロ口ホルム， 1 , 2— ジクロロェタン， N, N—ジメチノレホルムアミ ド， テトラヒ ドロフラン, ァセト 二トリル， キシレン， トルエン等の溶媒の存在下あるいは非存在下に、 0 °Cから 2 0 0 °Cの間で反応させて得られる一般式（XXIII) で示される化合物を、工程 1 0において前処理として工程 7の方法に準拠しカルボン酸活性ィヒ剤を用いて活性 化した後、 あるいは、 工程 9において無水酢酸中で加熱する方法等により脱水し て、 一般式 （XXIV) で示される化合物へと誘導した後に、 工程 1 0又は 1 1にお いて、 ニトロメタンを用いて、 N， N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホ キシド， テトラヒ ドロフラン， ァセトニトリル， トルエン等の溶媒中、 炭酸ナト リウム， 炭酸カリウム， カリウム tert-プトキシド， 水素化ナトリウム等の塩基 の存在下、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応することにより、 一般式 （XXI) の 化合物を得ることができる。
工程 1 2においては、一般式（XXI)の化合物を、 4ージメチルァミノピリジン， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， カリウム tert-ブトキシド， 水素化ナトリウム 等の塩基の存在下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド， テトラヒ ドロフラン， ァセ トニトリル等の溶媒中、 0 °Cから溶媒の還流温度の間で反応することにより、 一 般式 （V) の化合物を得ることができる。
本発明化合物の製造方法において出発原料又は中間体として利用される一般式
(VII)， (XVI) , (XVIII) 〜（XXIV) で示される化合物は、 一部公知化合物であ る。 例えば、 Journal of Medicinal Chemistry, 4 0卷， 1 7 7 9頁 （1 9 9 7 年) ， ケミカル，ファーマシューティカノレ ·ブレチン (Chemical Pharmaceutical Bulletin) , 2 4卷， 4 3 1頁 （1 9 7 6年） , シンセシス （Synthesis) , 5 0 5頁 （ 1 9 8 0年） ， ザ'ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック 'ケミストリー （The Journal of Organic Chemistry) , 5 0卷， 1 2 4 6頁 （1 9 8 5年） ， ジャー ナノレ ·ォプ ·へテ口サイクリック 'ケミス トリー (Journal of Heterocyclic Chemistry) , 2 1卷， 1 3 4 5頁 （ 1 9 8 4年） 等に開示されており、 それらに 記載の方法に従って製造できる。 一部新規の化合物については、 その製造方法を 参考例として記載した。 本発明の化合物はサイトカイン産生阻害作用を有しており、 サイトカイン、 · 例 えば T N F又は I L一 1等が介在する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の 有効成分として有用である。 サイト力イン介在性疾患としては、 例えば、 ヒ トを 含む哺乳類動物における慢性炎症性疾患 （例えば、 リューマチ性関節炎， 変形性 関節炎等） ， アレルギー性鼻炎， アトピー性皮膚炎， 接触性皮膚炎， 蓴麻疹， 湿 疹， 皮膚そう痒症， 痒瘆， 喘息， 敗血症， 敗血症性ショック， 各種自己免疫性疾 患 [自己免疫血液疾患 （例えば、 溶血性貧血， 再生不良性貧血， 特発性血小板減 少症等） ， 自己免疫性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎， クローン病等） ， 自己免 疫性角膜炎 （例えば、 乾性角結膜炎， 春季結膜炎等） ， 内分泌性眼障害， グレー ブス病， サルコイドーシス， 多発性硬化症， 全身性エリテマトーデス， 多発性軟 骨炎， 強皮症， 活動性慢性肝炎， 重症筋無力症， 乾癬， 間隙性肺線維症等] , 糖 尿病， 癌悪液質， エイズ悪液質等を例示することができる。
前記一般式（ I )又は（II)で示される新規な 1 H—ィミダゾピリジン誘導体、 又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、 通常、 カプセル 剤， 錠剤， 細粒剤， 顆粒剤， 散剤， シロップ剤， ドライシロップ剤， 液剤等の経 口投与製剤、 あるいは注射剤， 坐剤， 点眼剤， 眼軟膏剤， 点耳剤， 点鼻剤， 外皮 用剤，吸入剤等の非経口投与製剤として投与することができる。これらの製剤は、 薬理学的， 製剤学的に許容しうる添加物を加え、 常法により製造することができ る。 例えば、 経口剤及ぴ坐剤にあっては、 賦形剤 （¾糖， D—マン-トール， ト ゥモロコシデンプン， 結晶セルロース等） ， 崩壌剤 （カルボキシメチルセルロー ス， カルボキシメチルセルロースカルシウム， 部分アルファ一化デンプン, クロ スカルメロ スナトリウム， クロスポビドン等） , 結合剤 （ヒ ドロキシプロピル セノレロース， ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース， ポリビュルピロリ ドン等） , 滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム， タルク，硬化油， ジメチルポリシロキサン， 含水二酸化ケイ素， 軽質無水ケィ酸， カルナゥバロウ等） , コーティング剤 （ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース， 白糖， 酸化チタン等） ， 可塑剤 （タエン酸 トリェチル， ポリエチレングリコール， グリセリン脂肪酸エステル等）， 基剤 （ポ リエチレンダリコール， ハードフアツト等）等の製剤用成分が、注射剤，点眼剤， 点耳剤等にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解 補助剤 （注射用蒸留水， 生理食塩水， プロピレングリコール等）， p H調節剤（無 機又は有機の酸、 又は塩基） ， 等張化剤 （食塩， ブドウ糖， グリセリン等） , 安 定化剤等の製剤用成分が、 又、 眼軟膏剤， 外皮用剤にあっては、 軟膏剤， クリー ム剤， 貼付剤として適切な製剤用成分 （白色ワセリン， マクロゴール， グリセリ ン， 綿布等） を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の症状や投与経路により適宜選択可能である力 例えば、 通常成人の場合、 一日量として、 経口投与で 0 . 1〜1 0 0 O mg程度、 非経口投与で 0 . 0 1〜5 0 O mg程度を 1日 1回又は数回に分けて投与すること ができる。 もっとも、 その投与量は治療又は予防の目的、 疾患の部位や種類、 患 者の年齢や症状などに応じて、 適宜増減することが望ましい。
実施例
以下、 本 明を参考例及ぴ実施例によってさらに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの例に限定されるものではない。
表中の略語はそれぞれ次の意味を表す。 Ph：フエ-ル基， Boc： tert-ブトキシ 力ルポ-ノレ基， Me：メチル基， Et：ェチノレ基。 参考例 1
2 ' 一アミノー 4 ' 一クロロー 2—ュトロアセトフエノン
7 _クロロー 2 H— 3 , 1—べンゾォキサジン一 2 , 4— 1 H—ジオン 1 4 . 4 gのジメチルスルホキシド 1 2 0 ml溶液に、炭酸カリゥム 2 0 . 1 g及ぴ-ト ロメタン 1 5 . 7 mlを加えて 4 0 °Cで 2 4時間攪拌した。 反応混合物に-トロメ タン 8 mlを追力!]して更に 4 0 °Cで 2 4時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、 1 0 %塩酸を加えて p H 5に調整後、ジェチルエーテルを加えて不溶物を濾去し、 ジェチルエーテル層を水で洗浄後脱水し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-ヘプタン （1 : 1) を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ"で 精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して 7.01 gの黄褐色結晶を得た。 酢酸ェチルとジィソプロピルエーテルの混液から再結晶して、 融点 1 3 1〜 1 3 2 °Cの黄橙色結晶を得た。
元素分析値 C8H7C 1 N2〇3
理論値 C, 44.77； H， 3.29 ; N, 13.05
実験値 C, 44.73； H, 3.27 ; N, 12.99 参考例 1の方法に従つて、 参考例 2〜 4の化合物を得た。 参考例 2
2， ーァミノ一 4' 一フルオロー 2—二トロアセトフエノン
性状 淡黄褐色針状晶
再結晶溶媒 酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
融点 1 17〜 1 18 °C
元素分析値 C8H7FN203
理論値 C, 48. 9； H, 3.56 ; N, 14.14
実験値 C， 48.71； H, 3.68 ; N, 14.20 参考例 3
2， ーァミノ一 4' ーメチルー 2—-トロアセトフエノン
性状 黄色結晶
再結晶溶媒 酢酸ェチルージィソプロピルエーテル
融点 96〜 97 °C
元素分析値 じ9 。^203
理論値 C, 55.67； H, 5.19； N, 14.43
実験値 C, 55.69； H, 5.04; N, 14.42 参考例 4
2， ーァミノ一 3， 一メチル一2—二トロアセトフエノン
性状 黄色結晶
再結晶溶媒 酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
融点 1 00〜10 1°C
元素分析値 C9H10N2O3
理論値 C， 55.67； H, 5.19 ; N, 14.43
実験値 C, 55.67； H, 5.07 ; N, 14.43 参考例 5
2—二トロー 2， 一 (トリフノレオロアセチノレアミノ） ァセトフエノン
2 ' 一アミノー 2—二トロアセトフエノン 7. 65 gのトルエン 5 Oml懸濁液 に、 トリフルォロ酢酸無水物 6 mlを氷冷下滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 反 応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 脱水後溶媒を留去した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄 して 10. 7 gの淡紫色結晶を得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 5.96 (2H, s)， 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.68 (1H, d, J=8 Hz) , 7.79 (1H, t, J=8Hz) , 8.80 (1H, d, J=8Hz) , 12.14 (1H, brs)
I Rスぺク ト/レ v (KBr)cm— 1： 1734, 1680
マススぺク トル m/z： 276 ) 参考例 6
2， - (ベンゾイノレアミノ） 一 2—二トロアセトフエノン
2—フエ-ルー 4H—3, 1—ベンゾォキサジン一 4一オン 5. 72 g, 炭酸 カリウム 4. 9 6 g, ニトロメタン 2. 1ml 及ぴジメチルスルホキシド 29ml の混合物を、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルを加えた 後、 2 M塩酸を滴下してp H 3〜4に調整し、 析出した結晶を濾取した。 結晶を 水及ぴ酢酸ェチルで順次洗浄して、 5 . 9 4 gの淡黄色結晶を得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 6. 00 (2H, s) , 7. 21 (1H, t, J=7Hz) ,
7. 54 (2H, t, J=7Hz)， 7. 59 (2H, t， J=8Hz) , 7. 75 (1H， t, J=8Hz) , 8. 05 (2H, d， J=7Hz) ,
9. 09 (1H, d, J=8Hz) , 12. 08 (1H, brs)
I Rスぺク トノレ v (KBr) cm— 1： 3312, 1692, 1668, 1590， 1306
マススぺクトノレ m/z： 284 (M*) 参考例 5又は 6の方法に従つて、 参考例 7〜 1 4の化合物を得た。
Figure imgf000043_0001
参考例 1 5
3—ュトロー 2—トリフルォロメチルー 4一キノリノ一ノレ
2—-トロー 2' — （トリフルォロアセチルァミノ） ァセトフエノン 1 0. 5 g及び 4—ジメチルァミノピリジン 5. 5 7 gのテトラヒ ドロフラン 8 Oml溶液 を 30分間還流した。 反応混合物に水を加え、 1 0 %塩酸を加えて p H 1に調整 し、 析出した結晶を濾取し、 水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄して 9. 50 gの結晶を得た。 酢酸ェチルから再結晶して、 昇華温度 24 5〜2 54°Cの 淡褐色結晶を得た。
元素分析値 C10H5F3N2O3
理論値 C, 46.53； H, 1.95； N, 10.85
実験値 C， 46.40； H, 2.12； N, 10.95 参考例 1 5の方法に従って、 参考例 1 6〜 24の化合物を得た。
Figure imgf000045_0001
参考例 R8 R9 R10 物性 (再結晶溶媒） 黄褐色結晶 (EtOH-AcOEt) mp, 264- 266.5°C (分解）
16 Me H H 元素分析値
Figure imgf000045_0002
理論値 G, 48.54; H, 2.59; N, 10.29 実験値 C, 48.53; H, 2.78; N, 10.39 無色結晶 (AcOEt)
mp, 237- 249°C (昇華）
17
H CI H 元素分析値 。Η4ΟΙΡ3Ν203
理論値 G, 41.05; Η, 1.38; Ν, 9.57 実験値 C, 40.94; Η, 1.46; Ν, 9.52 淡橙色板状晶 (AcOElHso- Pr20) mp, 270- 273°C (分解）
18 H F H 元素分析値 G1(JH4F4N203
理論値 G, 43.49; H, 1.46; N, 10.14 実験値 C, 43.61; H, 1.67; N, 10.28 淡黄褐色結晶 (AcOEt) mp, 222- 224°C (昇華）
19 H Me H 元素分析値 G„H7F3N203
理論値 G, 48.54; H, 2.59; N, 10.29 実験値 C, 48.58: H, 2.61 ; N, 10.35
¾色お '晶 (π - Heptane— iso- Pr20) mp, 156-157°C
20 H H Me 元素分析値 C„H7F3N203
理論値 G, 48.54; H, 2.59; N, 10.29 実験値 C, 48.82; H, 2.76; N, 10.37
Figure imgf000046_0001
参考例 - R2 物性 (再結晶溶媒） 黄褐色結晶 (MeOH)
mp, 300°C以上
21 元素分析値 C12Hl0N2O3
V
理論値 C, 62.60; H, 4.38; N, 12.17 実験値 G, 62.48; H, 4.47; N, 12.14 淡黄色結晶 (MeOH)
mp, 300°C以上
22 一 Ph 元素分析値 C15H10N2O3
理論値 G, 67.67; H. 3.79; N, 10.52 実験値 C, 67.44; H, 3.88; N, 10.44 黄色結晶 (MeOH)
mp, 300°C以上
23 元素分析値 G13H8N204
理論値 G, 60.94; H, 3.15; N, 10.93 実験値 G, 61.00; H, 3.29; N, 10.91 黄色プリズム状晶 (MeOH) mp, 300°C以上
、 s\
24 元素分析値 G13H8N203S
理論値 C, 57.35; H, 2.96; N, 10.29 実験値 G, 57.27; H, 3.13; N, 10.23
参考例 25
4一クロロー 3一二トロー 2—トリフルォロメチルキノリン
3—ニトロ一 2—トリフルォロメチルー 4一キノリノーノレ 1 2. 6 g及ぴォキ シ塩化リン 50 mlの混合物を 1 00 °Cで 2時間攪拌した。放冷後反応混合物を氷 中に注ぎ、 析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶をトルエンに溶解し、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後溶媒を留去した。 残渣を n-ヘプタンで洗浄して 1 2. 6 gの淡紫色結晶を得た。 n-ヘプタンから再結晶して、 融点 1 1 9〜1 2 0°Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C10H4C 1 F3N202
理論値 C, 43.42； H, 1.46； N， 10.13
実験値 C, 43.32； H, 1.63； N, 10.16 参考例 2 5の方法に従って、 参考例 26〜 34の化合物を得た。
Figure imgf000048_0001
参考例 R8 R9 R10 物性 (再結晶溶媒〉 淡黄色結晶 (n- Heptane) mp, 108.5-109.5°C
26 Me H H 元素分析値 G HsGIFal^Oz
理論値 G, 45.46; H, 2.08; N, 9.64 実験値 G, 45.27; H, 2.22; N, 9.52 淡黄色針状晶 (n- Heptane) mp, 91 - 91.5°C
27 H Gl H 元素分析値 C10H3CI2F3N2O2 理論値 C, 38.61 ; H, 0.97; N, 9.01 実験値 C, 38.85; H, 1.19; N, 9.07 淡黄色針状晶 (n- Heptane) mp, 52 - 53。C
28 H F H 元素分析値 G1()H3GIF4N202
理論値 G， 40.77; H, 1.03; N, 9.51 実験値 G, 40.60; H, 1.28; N, 9.55 無色結晶 (ri- Heptane) mp, 1 10.5-111.5°C
29 H Me H 元素分析値 G HeGIFsNjtO;;
理論値 G, 45.46; H, 2.08; N, 9.64 実験値 G, 45.32; H, 2.22; N, 9.60 無色針状晶 (n- Heptane) mp, 128- 129。C
30 H H Me 元素分析値 GnHsGIFgNA
理論値 G, 45.46; H, 2.08; N, 9.64 実験値 G, 45.34; H, 2.28; N, 9.63
Figure imgf000049_0001
参考例 - R2 物性 (再結晶溶媒）
31 、 無色結晶 (n- Heptane)
mp,116-117°C 元素分析値 C12H9CIN202
理論値 C, 57.96; H, 3.65; N, 11.27 実験値 C, 57.94; H, 3J6; N, 11.28 無色プリズム状晶 (AcOEtn- Heptane) mp,149.5-151 °C
32 -Ph 元素分析値 G15H9GIN202
理論値 C, 63.28; H, 3.19; N, 9.84 実験値 C, 63.03; H, 3.38; N, 9.81 淡褐色結晶 (iso- Pr20)
、 -0、 mp,143.5-144.5°C
33 \J 元素分析値 C13H7CIN203
理論値 G, 56.85; H, 2.57; N, 10.20 実験値 C, 56.69; H. 2.76; N, 10.11 褐色結晶 (iso- Pr20)
mp,105-107°C
34 元素分析値 G13H7GIN202S
理論値 C, 53.71; H, 2.43; N, 9.64 実験値 C, 53.76; H, 2.61 ; , 9.58
参考例 35
ェキソ一 3—エトキシカルボニル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン 一 8一力ノレボン酸 tert-ブチル
ェキソ一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—力ルボン酸ェチル 1
0. 3 gのメタノール 30 ml溶液に、 氷冷攪拌下、 二炭酸ジ tert -プチル 1 3.
5 gのメタノール 4 Oml溶液を滴下し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応後溶媒 を留去し、 残渣をジェチルエーテルに溶解し飽和食塩水で洗浄し、 脱水後溶媒を 留去して、 淡黄色液体 16. 0 gを得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 1.24 (3H, t, J=7.5Hz) , 1. 7 (9H, s)，
1.58-1.77 (4H, m)， 1.79—2.06 (4H, m)， 2.75-2.84 (1H, m),4.11 (2H, q,J=7.5Hz) ,
4.13-4.37 (2H, m)
1 Rスぺク トル v (liq.)cm— 1： 1736, 1698 参考例 36
ェキソ一 3—ヒ ドロキシメチ Λ^— 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8一力ルボン酸 tert -プチノレ
ェキソ一 3—エトキシカルボ二ルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン —8—カルボン酸 tert-ブチル 1 5. 8 gのテトラヒ ドロフラン 65 ml溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム 6. 30 gを加え、 次いで室温攪拌下メタノール 4 Oml とテトラヒドロフラン 4 Omlの混合溶媒を滴下した。 室温で 1晚攪拌後、溶媒を 留去し、 残渣に水を加えてトルエンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後溶媒を留去して、 無色粘稠液体 13. 3 gを得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 1.29-1.78 (7H, m) , 1. 6 (9Η, s) ,
1.88-2.13 (3H， m) , 3.44 (2H， brs) , 4.12—4.35 (2H， m)
I Rスぺクトノレ v (liq. ) cm"1： 1696 参考例 37 ェキソ一3— （メタンスルホニルォキシメチル）一8—ァザビシクロ [3. 2.
1 ] オタタンー 8—力ノレボン酸 tert -プチノレ
ェキソ一 3—ヒドロキシメチルー 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一
8一力ノレボン酸 tert-ブチル 1 4. 6 gのテトラヒ ドロフラン 6 0ml溶液に、 氷 冷攪拌下、 トリェチルァミン 1 0. Oml を加え、 次に塩化メタンスルホニル 4.
9 mlのテトラヒドロフラン 1 0 ml溶液を滴下し、 20分間氷冷攪拌した。反応混 合物に氷水を加えてトルエンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後 溶媒を留去して、 淡黄色液体 1 9. 3 gを得た。
NMRスぺクトル δ (CDCl3)ppm： 1.36-1.71 (6H, m) , 1.47 (9H, s),
1.92-2.06 (2H, m)， 2.25—2.37 (1H, m) , 2.99 (3H, s) , 4.00 (2H, d, J=6.5Hz) ,
4.15-4.35 (2H, m)
I Rスぺクトル v (liq. )cm_1： 1692 参考例 3 8
ェキソ一 3—シァノメチル一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8— カノレポン酸 tert-ブチノレ
ェキソ一3— (メタンスルホニルォキシメチル） 一 8ーァザビシク口 [3. 2. 1] オクタン一 8—力ルボン酸 tert-ブチル 1 9. 1 gのジメチルスルホキシド 9 Oml溶液に、 シアン化ナトリウム 6. 30 g及ぴヨウ化ナトリウム 0. 90 g を順次カ卩え、 9 0°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に氷水を加えてトルエンで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後溶媒を留去して、 淡黄褐色液体 1 4. 3 gを得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 1.39-1.79(6H, m), 1.47 (9H, s),
1.90-2.07 (2H, m) , 2.15-2.32 (3H, m) , 4.13-4.37 (2H, m)
I Rスぺク トル v (liq. )cm— 1： 2248, 1694 参考例 3 9 ェキソ一3— （2—アミノエチル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォクタ ン一 8—力ノレボン酸 tert -プチノレ
ェキソ一 3—シァノメチル一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8— カルボン酸 tert-プチル 14. 1 gのメタノール 40 Oml溶液に、 20%アンモ ニァメタノール溶液 5 Oml 及びラネーニッケル 3ml を加えて、 30°C， 5 OPa の水素圧で水素添加した。 触媒を濾去後、 溶媒を留去して、 緑色粘稠液体 1 3. 2 gを得た。
NMRスぺク トル δ (CDCl3)ppm： 1.25 - 1.75 (8H， m) , 1.46 (9H, s) ,
1.79-2.07 (3H, m) , 2.55-2.87 (2H, m) , 4.03-4.40 (4H, m)
I Rスぺク トノレ (liq. )cm_1： 1694
マススぺク トノレ ra/z： 255 ( 1) 参考例 40
4— [2— [ (3—二トロ一 2— トリフノレオロメチルキノリン一 4ーィノレ） ァ ミノ ] ェチル] — 1一ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル
4一クロロー 3—ニトロ一 2—トリフノレオロメチノレキノリン 3. 78 g, 4 -
( 2—ァミノェチル） _ 1一ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル 6. 24 g及び 炭酸カリウム 1. 89 gのN, N—ジメチルホルムアミ ド 4 Oml懸濁液を、 室温 で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及 ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 脱水後溶媒を留去した。 残渣をジイソプロピルエー テルで洗浄して 5. 46 gの結晶を得た。 ジィソプロピルエーテルから再結晶し て、 融点 135. 5〜 136. 5 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C22H27F3N404
理論値 C, 56.40； H, 5.81； N, 11.96
実験値 C, 56.29； H, 5.72； N， 11.88 参考例 40の方法に従って、 参考例 41〜 55の化合物を得た。
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
4一 [ 2— [ ( 3—アミノー 2—トリフルォロメチルキノリン一 4一ィル) 了 ミノ ] ェチル] — 1一ピぺリジンカルボン酸 tert -ブチル
氷冷下、 塩ィ匕ニッケル ·六水和物 1 . 3 4 gのメタノール 2 0 ml溶液に水素化 ホウ素ナトリウム 0 . 2 1 gを添加後、 4一 [ 2 - [ ( 3—二トロー 2—トリフ ルォロメチルキノリン一 4—ィル） ァミノ] ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボン 酸 tert -ブチル 5 . 3 0 gのテトラヒ ドロフラン 2 0 mlとメタノール 8 0 mlの溶 液を加えた。 次いで、 水素化ホウ素ナトリウム 1 . 5 0 gを少量ずつ加えた後、 混合物を室温で 3 0分間攪拌した。 反応後、 不溶物を濾去し溶媒を留去後、 残渣 に塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 脱水後溶媒を留去して黄褐色液体を得た。 残渣を酢酸ェチルー n -ヘプタン （1 ： 4→1 ： 2 ) を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ジイソプロピルエーテルと n-ヘプタンの混液で洗浄して 4 . 4 7 gの淡黄色結晶 を得た。 ジイソプロピルエーテルと n -ヘプタンの混液から再結晶して、 融点 9 4 〜 9 5 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C22H29F3N402
理論値 C， 60. 26； H, 6. 67； N, 12. 78
実験値 C , 60. 10； H, 6. 57； N, 12. 76 参考例 5 6の方法に従って、 参考例 5 7〜 7 1の化合物を得た。
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
参考例 -R2 物性 (再結晶溶媒） 淡褐色針状晶 (AcOEt-n- Heptane) mp,150.5-152°C
68 V 兀素分析値 024Η34Ν402
理論値 C, 70.21 ; Η, 8.35; Ν, 13.65 実験値 C, 70.13; Η, 8.22; Ν, 13.55 淡黄色結晶 (AcOE ~n- Heptane) mp,113.5-115°C
69 — Pn 兀索分析値 C27H34N402
理論値 C， 72.62; H, 7.67; N, 12.55 実験値 C, 72.69; H， 7.64; N, 12.53 黄褐色結晶 (iso- Pr20) mp,106.5-108°C
70 \J 元素分析値 C25H32N403
理論値 G, 68.78; H, 7.39; , 12.83 実験値 C, 68.68; H, 7.18; N, 12J6 黄色プリズム状晶 (AcOEt) mp,129.5-131°C
71 \J 元素分析値 G25H32N402S
理論値 G， 66.34; H, 7.13; , 12.38 実験値 C, 66.25; H, 6.92; N， 12.29
参考例 Ί 2
1一 [2 - [4 - (1一 tert-ブトキシカルボニル） ピぺリジル] ェチル] 一 2 一フエ二ルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン 5—ォキシド
4一 [2 - (2—フエ二ルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1ーィ ノレ） ェチル] 一 1一ピぺリジン力ノレボン酸 tert -ブチル 3. 67 gの 1， 2—ジ クロロェタン 11 Oml溶液に、メタクロ口過安息香酸 5. 95 gを少量ずつ加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物に 10%水酸化ナトリウム水溶 ίί を加えて ρΗΙ Οに調整し、 1， 2—ジクロロェタンで抽出した。 抽出液を 10%水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後脱水し、 溶媒を留去して 4. 28 g の褐色固体を得た。 残渣を酢酸ェチルとジェチルエーテルで順次洗浄して 2. 4 6 gの無色結晶を得た。
NMRスぺク トル δ (DMS0-d6)ppm： 0.80-0.92 (2H, m) , 1.22-1.32 (3Η, m) , 1.36 (9H ， s) , 1· 73 (2Η, q, J-7.5Hz)， 2.52 (2Η, t, J=13Hz)， 3.76 (2H, d, J=13Hz)， 4.70 (2H, t, J=7 .5Hz) , 7.60-7.67 (3H, m)， 7.75-7.80 (2H, m) , 7.84 (1H, t， J=8Hz) , 7.92 (1H, t， J=8Hz)， 8.43 (1H, d, J=8Hz) , 8.86 (1H, d， J=8Hz) , 9.07 (1H, s)
I Rスペクトル v (KBr)cm— 1： 1696, 1166
マススぺクトノレ m/z： 472 (if) 実施例 1
4一 [2— （2—フエ二ルー 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1—ィル） ェチ — 1ーピペリジンカルボン酸 tert-ブチ ノレ
4 - [2— [ (3—ァミノ一 2—トリフルォロメチルキノリン一 4一ィル） ァ ミノ ] ェチル] - 1 -ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル 0. 70 g , ベンズァ ルデヒ ド 0. 25 g及び 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノ一 1, 4一べンゾ キノン 0. 04 gのテトラヒドロフラン 5ml溶液を、 室温で 3日間攪拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 脱水後溶媒を 留去した。 残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄して 0. 5 1 gの結晶を得た。 ジイソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 163〜 164 °Cの無色結晶を得 た。
元素分析値 C29H31F3N402 - 1/4 H20
理論値 C, 65.83； H, 6.00 ; N, 10.59
実験値 C, 65.85； H, 5.90 ; N, 10.58 実施例 2
4— [2— [2- (4—ョードフエニル） 一 8—メチルー 4—トリフルォロメ チルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1—ィル] ェチル] 一 1ーピぺ リジンカノレポン酸 tert-ブチノレ "
4一 [2- [ (3—アミノー 6—メチルー 2—トリフルォロメチルキノリン一 4一ィル） ァミノ] ェチル] 一 1ーピペリジンカルボン酸 tert-ブチル 2. 00 g及ぴトリエチルァミン 0. 74 mlのトルエン 20ml溶液を 70°Cに力口熱し、 4 ーョード安息香酸クロリ ド 1.41 gを加え、混合物を 70 °Cで 3時間攪拌した。 その後、 不溶物を熱時濾去し、 濾液に P-トルエンスルホン酸 ·一水和物 0. 08 gを加えて 120°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェ チルー n -へプタン （ 1 : 3 ) を溶出溶媒としたシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で精製し、ジィソプロピルエーテルで洗浄して 2.20 gの無色結晶を得た。 酢酸ェチルとジィソプロピルエーテルの混液から再結晶して、 融点 203〜 20 4 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C3。H32F3I N402
理論値 C， 54.22； H, 4.85 ; N, 8.43
実験値 C, 54.25； H, 4.78； N, 8.38 実施例 1又は 2の方法に従つて、 実施例 3〜 57の化合物を得た <
Figure imgf000062_0001
実施例 -R1 物性 (再結晶溶媒） 無、 結晶 f、ハArレORHso— Pr。0) mp,196-197°C
3 元素分析値 G29H3。F3IN402
理論値 G, 53.55; H， 4.65; , 8.61 実験値 C, 53.48; H, 4.73; N, 8.50 無色結晶（AcOEt)
H mp,207.5-209.5°C (分解）
4 元素分析値 CZ7H30F3N5O2
理論値 G, 63.15; H, 5.89; N, 13.64 実験値 C, 62.95; H, 5.90; N, 13.59 淡黄色結晶 (AcOEt)
mp,198.5-199.5°C
5 元素分析値 G27H29F3N403
理論値 C, 63.03; H, 5.68; N, 10.89 実験値 G, 62.91 ; H, 5.64; N, 10.87 無色針状晶 (2- PrOH) mp,204.5-205.5°C
6 元素分析値 G27HMF3N402S
理論値 C. 61.12; H, 5.51; N, 10.56 実験値 C, 60.98; H, 5.46; N, 10.43
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Ψ9
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0001
91800/T0df/X3d 0068S/10 OW
Figure imgf000067_0001
99
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0001
/X3d 0068S/10 OAV
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
実施例 58
4 - [2 - (4一メルカプト一 2—フエニル一 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリンー 1一^ fル） ェチル] 一 1—ピぺリジンカルボン酸 tert -プチル
4 - [2 - (4—クロ口一 2—フエ二ノレ _ 1 H— ^ ミダゾ [4， 5— c ] キノ リン一 1一ィル）ェチル]一 1一ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル 1. 00 g， チォ尿素 0. 6 2 g及ぴエタノール 2 Omlの混合物を、 エタノールを留去させな がら 100 °Cで 2時間加熱した。 放冷後、 反応混合物にトリェチルァミン 1. 4 mlを加えて析出結晶を濾取し、 水及ぴメタノールで順次洗浄して 0. 75 gの淡 褐色結晶を得た。 次いで、 酢酸ェチルを溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して 0. 57 gの無色結晶を得た。 酢酸ェチルとメタノール の混液から再結晶して、 融点 253〜258°C (分解） の無色結晶を得た。
元素分析値 C28H32N402S · 1/4H20
理論値 C, 68.19 ; H， 6.64; N， 11.36
実験値 C， 68.34； H， 6.52 ; N， 11.37 実施例 59
4一 [2— （4—シァノー 2_フエニル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノ リン一 1一ィル） ェチル] 一 1一ピぺリジン力ノレボン酸 tert-ブチル
1一 [ 2— [4 - (1—tert-ブトキシカルボニル） ピぺリジル] ェチル] ― 2 —フエ二ルー 1 H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン 5—ォキシド 0. 3 7 g 及ぴシァノ トリメチルシラン 0. 1 3mlのテトラヒドロフラン 7. 4ml溶液に室 温下、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン 0. 26 mlのテ トラヒドロフラン 2. 6 ml溶液を滴下し、 2時間還流した。反応後溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー n-ヘプタン （1 ： 1) を溶出溶媒としたシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製して 0. 24 gの無色結晶を得た。 メタノールと 2—プ ロパノールの混液から再結晶して、融点 215.5〜217°Cの無色結晶を得た。 元素分析値 C29H31N502 理論値 C, 72.33 ; H, 6.49 ; N, 14.54
実験値 C, 72.21； H, 6.42 ; N, 14.51 実施例 60
1一 [2 - [4一 （1—tert-ブトキシカルボニル） ピぺリジル] ェチル] 一 2 一フエ二ルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 4一力ルボン酸
4一 [2— (4—シァノ一 2—フエニル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノ リンー 1一ィル）ェチノレ] - 1ーピペリジンカルボン酸 tert-ブチル 0. 80 g, 10 %水酸化ナトリウム水溶液 8 ml及びエタノール 16 mlの混合物を、 4時間還 流した。 反応混合物を放冷後、 10%塩酸を滴下して中和し、 10%クェン酸水 溶液を加えて pH3〜4に調整した後、 溶媒を留去した。 析出した結晶を水で洗 浄して 0. 72 gの無色結晶を得た。 メタノールから再結晶して、 融点 201. 5〜204 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C29H32N404 · 1 Z4 H20
理論値 C, 68.96 ; H, 6.49 ; N, 11.09
実験値 C, 69.03 ; H, 6.27 ; N, 11.03 実施例 61
2—フエニル一 1一 [.2 - (4ーピペリジル） ェチル] —4一トリフルォロメ チルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン
4— [2— （2—フエ二ルー 4—トリフルォロメチルー 1H ミダゾ [4， 5— c ] キノリン一 1一ィル） ェチル] 一 1 _ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチ ル 0. 40 §の1， 2—ジクロロェタン 3ml溶液に、 トリフルォロ酢酸 1 mlをカロ えて室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を炭酸カリウム水溶液中に加え、 1, 2—ジクロロェタンで抽出した。 抽出液を脱水後、 溶媒を留去し、 残渣をジイソ プロピルエーテルで洗浄して 0. 32 gの淡褐色結晶を得た。 酢酸ェチルから再 結晶して、 融点 172. 5〜 1 73. 5 °Cの淡褐色結晶を得た。 元素分析値 C24H23F3N4
理論値 C, 67.91； H, 5.46； N, 13.20
実験値 C, 67.73； H, 5.42 ; N, 13.07 実施例 61の方法に従って、 実施例 62〜1 18の化合物を得た。
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
実施例 - R1 物性 [¾ (再結晶溶媒）
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 234 - 235°C (分解）
86 -Ph 元素分析値 G25H25F3N4-GF3G02H
理論値 C, 58.69; H, 4.74; N, 10.14
実験値 G, 58.44; H, 4.82; N, 10.01
灰褐色結晶 [トリフルォロ酢酸 ^KMeOH) mp, 280- 284°C (分解）
87 元素分析値 G23H24F3N5'GF3G02H'3/4H20
理論値 G, 54.10; H, 4.81 ; N, 12.62
実験値 C, 54.14; H, 4.66; N, 12.70
淡黄褐色針状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 239- 241
88 元素分析値
Figure imgf000077_0001
理論値 C， 51.11; H, 4.20; , 12.42
実験値 C, 50.97; H, 4.01 ; , 12.43
淡黄色針状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 303- 305°C (分解）
89 元素分析値 G^H FaNs-GFsGOzH-HzO
理論値 G, 51.43; H, 4.68; N, 14.99
実験値 C, 51.35; H, 4.39; N, 15.09
淡黄褐色針状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 232- 234°C (分解）
90 元素分析値 G23H23F3N40'GF3G02H-H20
Figure imgf000077_0002
理論値 G, 53.57; H, 4.68; N, 10.00
実験値 G, 53.39; H, 4.65; N, 10.00
淡黄色板状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 236-238°C (分解）
91 元素分析値 G23H23F3N4S-CF3G02HM/2H20
Figure imgf000077_0003
理論値 C, 52.91 ; H, 4.44; N, 9.87
実験値 C, 52.64; H, 4.27; N, 9.82
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (2-PrOH-AcOEt) mp, 161-162°C
92 元素分析値 G25H25F3N40'5/4GF3G02H
。H 理論値 C, 55.32; H, 4.43; N, 9.38
実験値 G, 55.22; H, 4.28; N, 9.45
Figure imgf000078_0001
実施例 - R1 物性 [¾ (再結晶溶媒）
無色結晶 [トリフルォロ酢酸 (EtOH) mp, 218- 219°C (分解）
ド Π ^ TCΡ-^^-T^flϋ/τT^lla Γし* 25 HM25 C|-3M M4.■し !"3 ΡしΠ U21H4
理論値 C, 58.69; H, 4.74; N, 10.14 実験値 G, 58.43; H, 4.82; N, 10.05 無色結晶 [トリフルォロ酢酸^] (MeOH) mp, 233- 234°C (分解）
丰" 45»i Wfftemし 23 w*"*24 Pi"3 MN5.■rし«!P *3 pしn υ2 wΜ -- 11 / /ゥ /Jn n2 nu r 理論値 C, 54.54; H, 4.76; N， 12.72
実験値 C， 54.27; H, 4.79; N, 12.72 淡黄色針状晶 [トリフルォロ酢酸 ¾](EtOH) mp, 243- 245°C (分解）
uO ^JJVl . 22Π22Γ3ΙΜ5Ο or3L»U2n
理論値 C, 51.52; H, 4.14; N, 12.52 実験値 C, 51.61; H, 3.98; N, 12.70 無色針状晶 [トリフルォロ酢酸 ¾](EtOH) mp, 306 - 308°C (分解）
■iFし宰: 3¾刀^i 1lf1値 Ha Π vj Hnas Fra M -OF「3*·»υ2 Ηη - 1 ι / /4 tΗi i2 Π> 理論値 C, 52.70; H, 4.51 ; N， 15.36 実験値 G, 52.79; H, 4.33; N, 15.37 淡褐色針状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp, 232- 234°C (分解）
97 元素分析値 G23H23F3N40'GF3G02H- 1/2H20
Figure imgf000078_0002
理論値 C, 54.45; H, 4.57; N, 10.16
実験値 G, 54.57; H, 4.37; N, 10.24 淡黄色針状晶 [トリフルォロ酢酸^ EtOH) mp, 227- 229°C (分解）
98 元素分析値 C23H23F3N4S -CF3COzH -1 /4H20
Figure imgf000078_0003
理論値 G, 53.33; H, 4.39; N, 9.95
実験値 C, 53.32; H, 4.27; N, 9.76
実施例 一 R1 R3— 物性 [¾](再結晶溶媒）
淡褐色結晶 (AcOEt)
mp,187-188°C
HN
99 -Ph し Nヽ 元素分析値 G23H22F3N5
理論値 C, 64.93; H, 5.21; N, 16.46 実験値 G, 64.84; H, 5.26; N, 16.38
[トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp,209-210.5°C
100 Hp 無色針状晶
HN
し N\ 元素分析値 C21H21F3N6-CF3C02H
理論値 C, 52.27; H, 4.20; N, 15.90 実験値 G, 52.00; H, 4.17; N, 15.98 無色針状晶 [トリフルォロ酢酸塩] (EtOH) mp,224- 228°C (分解）
元素分析値
101 一 Ph r? CMH21F3N40 - CF3COzH - 1 /4H20
理論値 C, 55.10; H, 4.16; N, 10.28 実験値 G, 54.84; H, 4.13; N, 10.34
板状晶 [トリフルォロ酢酸 (EtOH) mP,254- 258°C (分解）
102 Hp 淡黄色
r? 元素分析値 C21H20F3NSO CF3C02H
理論値 C, 52.18; H， 4.00; N' 13.23 実験値 C, 52.10; H, 4.16; N, 13.45 無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩]
(AcOEt-EtOH)
mp， 229.5 - 231.5°C (分解）
103 一 Ph
元素分析値 G24H23F3N4-CF3G02H
Figure imgf000079_0001
理論値 G, 57.99; H, 4.49; N, 10.40
実験値 C, 57.94; H, 4.42; N, 10.46 無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (MeOH) mp, 238.5-240°C (分解）
104 Hp 元素分析値 GzzHzzFjjl CFaGOaH
Figure imgf000079_0002
理論値 C, 54.65; H, 4.40; N, 13.28
実験値 C, 54.61 ; H, 4.25; N, 13.41
Figure imgf000080_0001
実施例 — R1 R3- 物性 [¾ (再結晶溶媒）
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (MeOH) mp, 235.5- 237.5°C (分解）
105 元素分析値 G21H2。F3N5S_GF3G02H
Figure imgf000080_0002
理論値 C, 50.64; H, 3.88; N, 12.84 実験値 G, 50.53; H, 3.79; N, 12.90 無色針状晶 [卜リフルォロ酢酸 (EtOH) mp, 249 - 251°C (分解）
106 一 Ph 元素分析値 G26H2SF3N4-GF3G02H
理論値 C, 59.57; H, 4.64; N, 9.92 実験値 G, 59.27; H, 4.91; N, 9.99 淡黄色針状晶 [卜リフルォロ酢酸塩] (EtOH)
mp, 263 265。C (分解）
107 Hp - 元素分析値 G24H24F3N5-GF3G02H 理論値 C, 56.42; H, 4.55; N, 12.65 実験値 C, 56.22; H, 4.59; N, 12.62 無色結晶 (AcOEt)
mp, 174.5-175.5°C
108 -Ph H2N- 元素分析値 C19H15F3N4
理論値 G, 64.04; H, 4.24; N, 15.72 実験値 C, 63.89; H, 4.25; N, 15.67 淡褐色結晶 (AcOEt)
Hp mp, 195.5-196.5°C
109 HZN- 元素分析値 G„H14F3N5
理論値 G, 59.13; H, 4.09; N, 20.28 実験値 G, 59.09; H, 4.14; N, 20.19
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
実施例 R2 , 物性 [塩] (再結晶溶媒）
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (MeOH- DMF)
mp, 251-255。C (分解）
I 10 on 几糸？ ί ΠΊΙ し 231"124*^4≥■し t3し U2H■ l/4n2
理論値 C, 59.22; H, 5.07; N, 11.05
実験値 G, 59.07; H, 5.05; N, 11.29
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (MeOH - 2- PrOH) mp, 245- 251 °C (分解）
117 CN 元素分析値 C24H23N5 - CF3C02H - 1 /4H20
理論値 G, 62.46; H, 4.94; N, 14.01
実験値 C, 62.63; H, 4.88; N, 14.22
無色結晶 [トリフルォロ酢酸塩] (MeOH)
mp, 212-215°C
118 C02H 元素分析値 C24H24N402 - GF3G02H - 1 /4H20
理論値 C, 60.17; H, 4.95; N, 10.80
実験値 C, 59.98; H, 5.14; N, 11.03 実施例 1 1 9
N— [2— （2—フエ二ルー 4—トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1_ィル） ェチル] ァセトアミ ド
1一 （2—アミノエチル） 一 2—フエ二ルー 4一トリフルォロメチルー 1 H— イミダゾ [4, 5— c]キノリン 0. 50 gのピリジン 3ml溶液に、無水酢酸 0. 28 mlを加えて室温で 6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 10%塩酸で p H 4に調整後、 析出結晶を濾取し、 水及ぴジイソプロピルエーテルで順次洗浄し て 0. 45 gの無色結晶を得た。 酢酸ェチルから再結晶して、 融点 2 17〜 21 8 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C21H17F3N40
理論値 C, 63.31 ; H, 4.30 ; N, 14.06 .
実験値 C, 63.46； H, 4.32 ; N, 14.10 実施例 120
N— [2— （2—フエニル一 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1—ィ ェチル] メタンスルホンアミ ド
1一 (2—アミノエチノレ) 一 2—フエ二ルー 4一トリフノレオロメチノレー 1 Η— イミダゾ [4， 5— c] キノリン 0. 50 g及ぴトリエチルァミン 0. 2mlのテ トラヒドロフラン 5ml溶液に、塩化メタンスルホニル 0. 11mlを加えて室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出結晶を濾取し、 水及びジイソプロ ピルエーテルで順次洗浄して 0. 49 gの無色結晶を得た。 酢酸ェチルから再結 晶して、 融点 224. 5-225 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C2。H17F3N4〇2S
理論値 C, 55.29； H, 3.94； N, 12.90
実験値 C, 55.30； H, 3.94； N, 12.70 実施例 120の方法に従って、 実施例 121〜 125の化合物を得た。
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
実施例 126
2—メチルアミノー N— [2— [2- (2—ピロリル） 一 4—トリフルォロメ チル一 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1一ィル] ェチル] ァセトアミ ド、
2—クロロ ー N— [2 - [2 - (2—ピロリル） 一4—トリフルォロメチル一 1H—イミダゾ [4, 5_ c] キノリン _ 1—ィル] ェチル] ァセトアミ ド 0. 30 gに 40 %メチルァミンメタノール溶液 6 mlを加えて、室温で 4時間攪拌し た。 反応後溶媒を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後溶媒を留去し、 得られた 残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄して 0. 25 gの淡褐色結晶を得た。 酢酸 ェチルから再結晶して、 融点 217. 5〜219.5 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C20H19F3N6O
理論値 C, 57.69 ; H, 4.60 ; N, 20.18
実験値 C, 57.67； H, 4.50 ; N, 20.15 実施例 1 26の方法に従って、 実施例 127〜 129の化合物を得た。 実施例 127
2—メチルアミノー N— [2— (2—フエ二ノレ一 4一トリフルォロメチルー 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1一ィル） ェチル] ァセトアミ ド 性状 無色結晶
再結晶溶媒 酢酸ェチル
融点 208〜209°C
元素分析値 C22H20F3N5O
理論値 C, 61.82 ; H, 4.72 ; N, 16.39
実験値 C, 61.60； H, 4.76 ; N, 16.17 実施例 128
2—ジメチルアミノー N— [2- (2—フエ-ル一 4—トリフルォロメチルー 1H—ィミダゾ [4, 5— c] キノリン _ 1—ィル) ェチル] ァセトアミ ド 'フ ノレ酸塩
性状 無色結晶
再結晶溶媒 メタノール
融点 207. 5〜208°C 元素分析値 C23H22F3N50 · ' 3 / 2 C4H4〇4
理論値 C， 56.58； H, 4.58 ; N， 11.38
実験値 C, 56.52； H, 4.70； N， 11.57 実施例 129
2—ジメチルァミノ一 N— [2- [2— （2—ピロリル） 一 4一トリフルォロ メチルー 1H—イミダゾ [4， 5 - c] キノリン _ 1一ィル] ェチル] ァセトァ ミ ド ·フマル酸塩
性状 淡褐色結晶
再結晶溶媒 メタノール
融点 21 9〜222°C (分解）
元素分析値 C21H21F3N60 · 1/2C4H4〇4
理論値 C, 56.55 ; H, 4.75； N, 17.21
実験値 C, 56.58； H, 4.80 ; N, 17.18 実施例 130
2—アミノー N— [2— (2—フエニノレー 4 _ト リフノレオロメチノレー 1H—ィ ミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1—ィル） ェチル] ァセトアミ ド
(1)N— [2—（2—フエ二ルー 4—トリフルォロメチルー 1H—イミダゾ [4，
5— c] キノリンー 1—ィル） ェチル] 一 2—フタルイミ ドアセトアミ ド
2_クロ口一 N— [2— （2—フエ二ノレ一 4一トリフノレオロメチノレー 1 H—ィ ミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1—ィル） ェチル] ァセトアミ ド 0. 40 g及 ぴフタルイミドカリウム 0. 17 gの N, N—ジメチノレホルムアミ ド 4ml溶液を、
60°Cで 1 6時間攪拌した。 反応混合物に水を加えて析出結晶を濾取し、 水及び ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、 酢酸ェチル一n-ヘプタン （2 ： 1) を溶 出溶媒としたシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製後、 ジイソプロピルェ 一テルで洗浄して 0. 37 gの無色結晶を得た。 酢酸ェチルから再結晶して、 融 点 233〜 233. 5 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C29H20F3N5O3
理論値 C, 64.09； H, 3.71； N, 12.89
実験値 C, 64.04； H, 3.93 ; N, 12.92
(2) 2—アミノー N— [2— (2—フエニル一 4—トリフルォロメチル一 1 H 一イミダゾ [4， 5— c] キノリン一 1_ィル） ェチル] ァセトアミ ド
N— [2— （2—フエ二ルー 4一トリフルォロメチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 1一ィル） ェチル] 一 2—フタルイミ ドアセトアミ ド 0. 3 0 g及ぴ 90%抱水ヒドラジン 0. 03mlのエタノール 3ml溶液を、 6時間還流 した。 反応後溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 炭酸カリウムで pH9に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後溶媒を留去した。 残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄して 0. 1 9 gの無色結晶を得た。 酢酸ェ チルから再結晶して、 融点 188〜189 °Cの無色結晶を得た。
元素分析値 C21H18F3N50
理論値 C, 61.01； H, 4.39 ; N, 16.94
実験値 C, 60.96； H, 4.36； N, 16.94 実施例 130の方法に従って、 実施例 131の化合物を得た。 実施例 131
2一アミノー N— [2 - [2 - (2—ピロリル） — 4— トリフルォロメチノレー 1H—イミダゾ [4， 5— c] キノ リン一 1—ィル] ェチル] ァセトアミ ド · フ マノレ酸：^;
(1) 2—フタルイミ ド一N— [2— [2 - (2—ピロリル） ー4一トリフ /レオ ロメチルー 1H—イミダゾ [4， 5 - c] キノリン一 1 fル] ェチル] ァセト アミド 性状 淡褐色結晶
再結晶溶媒 酢酸ェチル
融点 278. 5〜 280. 5 °C (分解）
元素分析値 C27H19F3N603
理論値 C, 60.90； H, 3.60 ; N, 15.78
実験値 C, 60.76 ; H, 3.74 ; N, 15.71
(2) 2—ァミノ一 N— [2 - [2 - (2—ピロリル） 一 4一トリフルォロメチ ルー 1 H—イミダゾ [4， 5 _ c] キノリン一 1—ィル] ェチル] ァセトアミ ド ' フマル酸塩
性状 淡褐色結晶 ' 再結晶溶媒 メタノール
融点 176〜1 77°C (分解）
元素分析値 C19H17F3N60 · C4H404 - 1/4H20
理論値 C, 52.82； H, 4.14 ; N, 16.07
実験値 C, 52.71 ; H, 4.21； N, 16.31 以下、 本発明化合物の優れた効果の一例として、 ヒ ト細胞における TNF—ひ の産生阻害作用及ぴ I L一 1 /3の産生阻害作用の各試験結果を示す。
1. 培養用の血液細胞の調製
健康な成人志願者に静脈穿刺して、 ノポ 'へパリン注 1000 (ノポ 'ノルディ スク社製） を 1 70 1含有するプラスチック試験管中へ全血を約 5 Oml採取し た。 これから末梢血単核細胞 (PBMC： Peripheral Blood Mononuclear Cell) を LeucoPREP™ (Becton Dickinson社製） 細胞分離管によって調製し、 2mM L—グ ルタミン （Ufe Technologies社製） 、 2. 5 U/mlぺニシリン一 2. 5 g / mlストレプトマイシン溶液 （Life Technologies社製） を含有し、 10 %牛胎児 血清（Intergen Company社製） を添カ卩した RPMI- 1640培地（日水製薬株式会社製） 中で、 細胞密度 1 X 1 06個/ mlとなるように培養した。
2. 被験化合物の調製
被験化合物は滅菌超純水ゃジメチルスルホキシドあるいは 0. 1 M塩酸で可能 な限り 2◦ となるよう溶解してから生理食塩水で系列希釈して用レ こ。
3. 細胞の薬物処置
予め 1 0 β 1の被験化合物を添加した 9 6穴 （平底） Micro Test III™ tissue culture plate (Becton Dickinson社製） 細胞培養用プレートに、 先に調製した 培地中の PBMC 1 8 0 μΐを添加した。 その 30分後更に、 20 μ g/mlのリポポ リサッカライド （LP S) 1 0
Figure imgf000089_0001
を添加し、 プレートにプラスチック製の蓋を して、 5 %二酸化炭素雰囲気において 37°Cで 1 6時間ィンキュベートした。
4. ヒ ト TNF— αとヒ ト I L— 1 の定量
サンドイッチ法によるェンザィムィムノアッセィ法を構築して培養上清中のヒ ト TNF— αとヒト I L一 1 /3を定量した。 9 6穴のマイクロタイタープレート に希釈した抗サイト力イン抗体 （捕捉抗体、 又は、 一次抗体） を入れ、 コーティ ングとした。 ゥエルの洗浄後、 培養上清を適宜希釈してゥエルに入れインキュべ ーシヨンした。 その後、 サイトカインに対する検出抗体 （又は、 二次抗体） 、 検 出抗体に対する HRP (西洋わさびペルォキシターゼ； horseradish peroxidase) 抱合抗体 （又は、 三次抗体） を洗浄工程を挟みながら順次入れた。 最終洗浄後、 各ゥエルにテトラメチルべンジジン溶液 (DAK0社製）を入れ発色反応を開始した。 0. 5 M硫酸で発色反応を停止した後、各ゥエルの 4 5 Onmでの吸光度を M- Vmax ™マイクロプレートリーダー （Molecular Devices社製） で測定した。 サイトカイ ンの濃度は定量ソフトウエア Softmax ™ (Molecular Devices社製） で組換えサ ィトカインを標準品として使った検量線と比較して決定した。 ヒト TNF— o;の 定量にはモノクローナルマウス抗ヒト TNF— a (E D0GEN社製） 、 ポリクロー ナルゥサギ抗ヒト TNF— a (Pharma Biotechnologie Hannover社製） 、 ペルォ キシダーゼ抱合口バ抗ゥサギ I gG (Jackson ImmunoRes. Labs社製） 、 組換え ヒ ト' TNF— a (INTERGEN社製） をそれぞれ、 捕捉、 検出、 HRP抱合抗体及び 検量線用の標準品に用いた。 ヒト I L— 1 /3の定量にはモノクローナル抗ヒト I L-1 β (Cistron社製）、 ポリクローナルヒッジ抗ヒト I L一 1 (Biogenesis 社製） 、 HRP抱合ロバ抗ャギ I gG (Chemicon International社製） 、 組換え ヒ ト I L— 1 (R&D Systems社製） をそれぞれ、 捕捉、 検出、 HRP抱合抗体 及び検量線用の標準品に用いた。
TNF—ひ及び I L— 1 ;3いずれの場合も各被験化合物の活性は、 次式に基づ き、 サイト力インの誘導抑制率として百分率で表した。
抑制率 （％) X loo
Figure imgf000090_0001
結果を表 32及ぴ表 33に示す。 表 32 ： ヒ ト細胞における TNF— αの産生阻害作用
Figure imgf000090_0002
これらの結果から、 本発明化合物は優れた TNF— αや I L一 1 jSの産生阻害 作用を有することが明らかである。 産業上の利用可能性 本発明化合物は優れた TNFや I L一 1の産生阻害作用を有し、 これらのサイ トカインに起因する疾患の予防又は治療剤として極めて有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 次の一般式 （I ) ：
Figure imgf000092_0001
(式中、 R1は水素原子， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基， 又は置換基を有してもよいァリール基を表し、 R2は置換基 を有してもよいシクロアルキル基， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を 有してもよいァリール基， シァノ基， メルカプト基， カルボキシル基， 又はカル バモイル基を表し、 A環は置換基を有してもよい同素環又は複素環を表し、 R3 は置換基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい飽和含窒素複素環基 を表し、 kは 0〜3の整数を表す。 ただし、 R3が置換基を有してもよい飽和含窒 素複素環基であり、 かつ R2が置換基を有していないアルキル基である場合を除 ）
で示される 1 H—ィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
2 . 次の一般式 （II) ：
Figure imgf000092_0002
(式中、 R1は水素原子， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよ ぃシクロアルキル基又は置換基を有してもよいァリ一ル基を表し、 R 2は置換基を 有してもよいシクロアルキル基， 置換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有 してもよいァリール基， シァノ基， メルカプト基， カルボキシル基， 又は力ルバ モイル基を表し、 A環は置換基を有してもよい同素環又は複素環を表し、 kは 0 〜 3の整数を表し、 R3' は次の一般式 （III) ：
Figure imgf000093_0001
で示される基を表し、 R4， R5, 及び R6は同一もしくは異なって、 水素原子， 置 換基を有してもよいアルキル基， 置換基を有してもよいべンジル基， トリフエ二 ルメチル基， 置換基を有してもよいァシル基， 置換基を有してもよいアルコキシ カルボニル基， 置換基を有してもよいべンジルォキシカルボニル基， 置換基を有 してもよいチォカルパモイル基， 置換基を有してもよいアルカンスルホニル基，. 置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基又は置換基を有してもよいアミジノ 基を表し、 Yは酸素原子， 硫黄原子， 窒素原子， C H 2 , C H, NHで示される 基又は単結合を表し、 m及ぴ nは同一もしくは異なって 0〜2の整数を表す。 た だし、 R3， が次の一般式 (IV) ：
Figure imgf000093_0002
で示される基を表す場合、 R2は置換基を有していないアルキル基を除く。 ） で示される 1 Η—ィミダゾピリジン誘導体又はその塩。
3 . Α環が置換基を有してもよいべンゼン環又は置換基を有してもよいチオフェ ン環である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物又はその塩。
4 . R2力 Sトリフルォロメチル基である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
5 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は薬理学的 に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
6 . サイ トカイン介在性疾患の予防及び/又は治療のための請求の範囲第 5項に 記載の医薬。
7 . サイ ト力インが腫瘍壌死因子 （： T N F ) 又はインターロイキンー1 ( I L一 1 ) である請求の範囲第 6項に記載の医薬。
8 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は薬理学的 に許容されるその塩を有効成分として含むサイトカイン産生抑制剤。
9 . サイトカイン介在性疾患の予防及び Z又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその 塩の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方 法。
1 0 . 請求の範囲第 5項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の医薬の製造のため の請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は薬理学的に 許容されるその塩の使用。
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