TW202411208A - At2r拮抗劑及其用途 - Google Patents

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招根 陳
史考特 猶金 康諾
強 安德烈 艾瑞克森
帕瑞迪斯 瑪莉亞 克莉絲提娜 嘉西亞
賈亞納 潘卡吉庫馬爾 蘭斯瓦拉
伊曼紐爾 舍爾
畢斯努 塔帕
里奧納多 賴利 二世 維尼洛斯基
湯瑪斯 詹姆斯 畢歐錢普
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美商美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明提供作為AT2R拮抗劑之某些哌啶化合物，例如式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及X如本文所定義；其醫藥組合物；及使用其治療與AT2R活性相關之疼痛的方法。

Description

AT2R拮抗劑及其用途
本發明係關於包括血管收縮素II受體2 (AT 2R)之拮抗劑的化合物、醫藥組合物及方法，以及其在治療慢性疼痛(包括感受傷害性疼痛、神經病變性疼痛及混合疼痛)，且尤其治療骨關節炎(OA)疼痛、或糖尿病性周邊神經病變疼痛(DPNP)、或慢性下背疼痛(CLBP)中之用途。
慢性疼痛可基於機制分為不同類別：感受傷害性疼痛、神經病變性疼痛及混合疼痛。感受傷害性疼痛係由可能或實際上對非神經元組織造成損傷的刺激(包括炎症)引起。這種刺激會活化周邊感覺系統中之感受傷害性受體。骨關節炎引起的疼痛係軀體感受傷害性疼痛之典型實例。神經病變性疼痛係由中樞或周邊神經系統之損傷或疾病引起，從而導致感覺神經系統適應不良的過敏反應。糖尿病性周邊神經病變引起的疼痛係周邊神經病變性疼痛之典型實例。同時表現出感受傷害性疼痛及神經病變性疼痛之特徵的病狀被歸類為混合疼痛(例如，慢性下背疼痛可為非限制性實例)。
慢性疼痛係一種非常普遍的病狀，具有巨大的社會影響。基於美國國家健康訪問調查(National Health Interview Survey)之資料，在2016年，估計有20.4%之美國成年人群體經歷過慢性疼痛，其定義為在過去6個月中之大多數日子或每一天經歷疼痛。據估計，有8%之群體在過去6個月中之大多數日子或每一天具有限制其生活或工作活動之慢性疼痛。因此，慢性疼痛係醫療保健支出之主要原因，2010年美國治療慢性疼痛之年度費用估計約為6,350億美元。儘管疾病負擔及社會影響很高，但慢性疼痛之治療目前仍不能令人滿意。單獨的非藥物療法很少足以緩解疼痛或改善功能，且可用的藥物療法各不相同且療效有限，並且一些藥物療法具有顯著的安全風險。目前，緩解最常見類型之慢性疼痛最常使用的藥物為乙醯胺酚、非類固醇抗發炎藥及類鴉片。加巴噴丁(Gabapentinoid)、其他抗癲癇劑(諸如雙丙戊酸鈉、卡巴馬平(carbamazepine)或拉莫三嗪(lamotrigine))及一些抗抑鬱劑(諸如三環化物或度洛西汀(duloxetine))可用於一些特定疼痛病症。當前的藥理學設備通常具有低水準之功效、耐受性問題及/或有害的副作用。類鴉片對急性疼痛有效，但由於濫用風險高及潛在的嚴重不良反應，用於慢性疼痛之治療選項有限。慢性疼痛對患者及社會之身體、情感及經濟影響加上缺少有效及可耐受的治療選項，使得其成為一個重大的未滿足的醫療需求。
現有的神經病變性疼痛治療顯示出有限的功效及不利的副作用。神經病變性疼痛涉及腎素-血管收縮素系統(RAS) (參見例如Pain Rep. 2021, 6, e869)。AT 2R與神經系統中之疼痛機制有關，表現於受損神經中且入侵免疫細胞(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018, 115, E8057-E8066)。受損神經及疼痛神經瘤之AT 2R表現高於正常神經。AT 2R拮抗劑已在動物實驗(Pain. Medicine. 2013, 14, 1557；Pain. Medicine. 2013, 14, 692)及臨床試驗(Lancet. 2014, 383, 1637-1647)中經證實可用於緩解疼痛。相關綜述報告可見於例如Expert. Opin. Ther. Targets. 2015, 19, 25-35中。血管收縮素II (Ang II)係血管收縮素I在血管收縮素轉化酶之作用下水解產生的八肽物質，且具有包括調節血壓、體液平衡及疼痛感覺之各種功能。血管收縮素受體為G蛋白偶聯受體，且Ang II活化血管收縮素II受體1 (AT 1R)及血管收縮素II受體2 (AT 2R)。
血管收縮素2型受體(AT 2R)與慢性神經病變性疼痛及發炎性疼痛相關(參見例如Behav Pharmacol, 2014, 25, 137；Pain Med, 2013, 14, 1557；Pain Med, 2013, 14, 692；WO 2007/106938；及WO 2006/066361)，目前尚無有效的治療選項。EMA401 (奧洛立更(Olodanrigan))係一種高選擇性AT 2R拮抗劑，其據報導具有鎮痛特性。EMA401因其對AT 2R之高選擇性及良好口服生物可用性而在1期及2期試驗中進行了研究(Lancet, 2014, 383, 1637)，但由於臨床前毒性發現而終止。沒有其他已知的AT 2R拮抗劑在臨床試驗中經批准用於治療疼痛。對於具有理想臨床特性之AT 2R拮抗劑以提供治療疼痛病症之替代療法的需求仍未得到滿足，該等疼痛病症諸如骨關節炎(OA)疼痛、或糖尿病性周邊神經病變疼痛(DPNP)、慢性下背疼痛(CLBP)、或其他形式之慢性疼痛。
本發明提供適用於治療與AT 2R活性相關之疼痛的化合物、其醫藥學上可接受之鹽及其組合物，包括製備該等化合物及其組合物之方法，以及使用該等化合物及組合物來治療疼痛之方法。
本發明提供一種式(I)化合物： (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及X如本文所描述。
在一些實施例中，本發明化合物係選自表I中所描述之實例或其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物係選自表I中所描述之實例或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物係選自表I中所描述之實例。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及/或本發明化合物之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療疼痛之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛。
在一些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療疼痛所用之藥劑。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2022年5月17日申請之美國臨時申請案第63/342,828號及2022年10月6日申請之美國臨時申請案第63/413,691號的權益；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於治療與AT 2R活性相關之疼痛的化合物、其醫藥學上可接受之鹽及立體異構物，包括製備該等化合物之方法、包含該等化合物之組合物以及使用該等化合物(例如治療疼痛)之方法。
本發明提供一種式(I)化合物： (I) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物： (I) 其中： R 1為甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或環丙基； R 2為甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或環丙基； R 3為H； X為***基、嘧啶基、吡啶基、苯基、 、 、 或 ，其中該***基、嘧啶基、吡啶基、苯基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為溴、戊基或環丙基； R 4為甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基，其中該甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氟、甲基、甲氧基或環丙基； R 5為甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基，其中該甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為氟、甲基、甲氧基或環丙基 R 6為三級丁基； R 7為視情況經一或多個R 7a取代之苯基； 各R 7a獨立地為氟； R 8為H、F或甲基； R 9為H、F或甲基；或 R 8及R 9一起形成環丙基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為吲哚啉基、四氫喹啉基、苯基或異丙基-苯基，其中該吲哚啉基、四氫喹啉基、苯基或異丙基-苯基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為氟、氰基、異丙基、甲氧基或環丙基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ia)化合物， (Ia) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ib)化合物， (Ib) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代；且 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ic)化合物， (Ic) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基；且 R 6為H或C 1-C 6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Id)化合物， (Id) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基；且 R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ie)化合物， (Ie) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(If)化合物， (If) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ig)化合物， (Ig) 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ih)化合物， (Ih) 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ih-a)化合物， (Ih-a) 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ih-b)化合物， (Ih-b) 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ii)化合物， (Ii) 其中： X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ij)化合物， (Ij) 其中： n為0、1或2； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Ik)化合物， (Ik) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代；且 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種式(Il)化合物， (Il) 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代；且 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代。
在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之甲基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之乙基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之丙基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之丁基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之戊基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之己基。
在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之環丙基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之環戊基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之環己基。
在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 3-C 9雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 3雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 4雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 5雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 6雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 7雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 8雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 9雜環烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或多個R 1a取代之苯基。
在一些實施例中，R 1a為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 1a為鹵素。在一些實施例中，R 1a為氟。在一些實施例中，R 1a為氯。在一些實施例中，R 1a為溴。在一些實施例中，R 1a為碘。
在一些實施例中，R 1a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1a為C 1烷基。在一些實施例中，R 1a為C 2烷基。在一些實施例中，R 1a為C 3烷基。在一些實施例中，R 1a為C 4烷基。在一些實施例中，R 1a為C 5烷基。在一些實施例中，R 1a為C 6烷基。在一些實施例中，R 1a為甲基。在一些實施例中，R 1a為乙基。在一些實施例中，R 1a為丙基。在一些實施例中，R 1a為丁基。在一些實施例中，R 1a為戊基。在一些實施例中，R 1a為己基。
在一些實施例中，R 1a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 1a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 1a為甲氧基。
在一些實施例中，R 1a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 1a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 1a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 1a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 1a為環丙基。應理解，在一些實施例中，當R 1a為環烷基時，該環烷基可經由共價鍵鍵結至R 1，或該環烷基之一個環原子可共用R 1之一個原子。在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之甲基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之乙基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之丙基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之丁基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之戊基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之己基。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之環丙基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之環戊基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之環己基。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 3-C 9雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 3雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 4雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 5雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 6雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 7雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 8雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 9雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個R 2a取代之苯基。
在一些實施例中，R 2a為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 2a為鹵素。在一些實施例中，R 2a為氟。在一些實施例中，R 2a為氯。在一些實施例中，R 2a為溴。在一些實施例中，R 2a為碘。
在一些實施例中，R 2a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2a為C 1烷基。在一些實施例中，R 2a為C 2烷基。在一些實施例中，R 2a為C 3烷基。在一些實施例中，R 2a為C 4烷基。在一些實施例中，R 2a為C 5烷基。在一些實施例中，R 2a為C 6烷基。在一些實施例中，R 2a為甲基。在一些實施例中，R 2a為乙基。在一些實施例中，R 2a為丙基。在一些實施例中，R 2a為丁基。在一些實施例中，R 2a為戊基。在一些實施例中，R 2a為己基。
在一些實施例中，R 2a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 2a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 2a為甲氧基。
在一些實施例中，R 2a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 2a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 2a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 2a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 2a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 2a為環丙基。
應理解，在一些實施例中，當R 2a為環烷基時，該環烷基可經由共價鍵鍵結至R 2，或該環烷基之一個環原子可共用R 2之一個原子。
在一些實施例中，R 3為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代。
在一些實施例中，X為C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代。
在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 5-C 10雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 5雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 6雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 7雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 8雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 9雜芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 10雜芳基。在一些實施例中，X為吡啶基、嘧啶基或1,2,4-***基，其中該吡啶基、嘧啶基或1,2,4-***基視情況經一或多個X a取代。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之吡啶基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之嘧啶基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之***基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之1,2,4-***基。在一些實施例中，X為吡啶基。
在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 6芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 7芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 8芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 9芳基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個X a取代之C 10芳基。在一些實施例中，X為苯基。
在一些實施例中，X a為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，X a為鹵素。在一些實施例中，X a為氟。在一些實施例中，X a為氯。在一些實施例中，X a為溴。在一些實施例中，X a為碘。
在一些實施例中，X a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，X a為C 1烷基。在一些實施例中，X a為C 2烷基。在一些實施例中，X a為C 3烷基。在一些實施例中，X a為C 4烷基。在一些實施例中，X a為C 5烷基。在一些實施例中，X a為C 6烷基。在一些實施例中，X a為甲基。在一些實施例中，X a為乙基。在一些實施例中，X a為丙基。在一些實施例中，X a為丁基。在一些實施例中，X a為戊基。在一些實施例中，X a為己基。
在一些實施例中，X a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，X a為C 1烷氧基。在一些實施例中，X a為C 2烷氧基。在一些實施例中，X a為C 3烷氧基。在一些實施例中，X a為C 4烷氧基。在一些實施例中，X a為C 5烷氧基。在一些實施例中，X a為C 6烷氧基。
在一些實施例中，X a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，X a為C 3環烷基。在一些實施例中，X a為C 4環烷基。在一些實施例中，X a為C 5環烷基。在一些實施例中，X a為C 6環烷基。在一些實施例中，X a為環丙基。
在一些實施例中，X為 、 、 或 。
在一些實施例中，X為 。
在一些實施例中，X為 。
在一些實施例中，X為 。
在一些實施例中，X為 。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代。
在一些實施例中，R 4為H。
在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為丙基。在一些實施例中，R 4為丁基。在一些實施例中，R 4為戊基。在一些實施例中，R 4為己基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之環丙基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之環丁基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之環戊基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之環己基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之苯基。
在一些實施例中，R 4a為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 4a為鹵素。在一些實施例中，R 4a為氟。在一些實施例中，R 4a為氯。在一些實施例中，R 4a為溴。在一些實施例中，R 4a為碘。
在一些實施例中，R 4a為氰基。
在一些實施例中，R 4a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4a為C 1烷基。在一些實施例中，R 4a為C 2烷基。在一些實施例中，R 4a為C 3烷基。在一些實施例中，R 4a為C 4烷基。在一些實施例中，R 4a為C 5烷基。在一些實施例中，R 4a為C 6烷基。在一些實施例中，R 4a為甲基。在一些實施例中，R 4a為乙基。在一些實施例中，R 4a為丙基。在一些實施例中，R 4a為丁基。在一些實施例中，R 4a為戊基。在一些實施例中，R 4a為己基。
在一些實施例中，R 4a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 4a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 4a為甲氧基。在一些實施例中，R 4a為乙氧基。在一些實施例中，R 4a為丙氧基。在一些實施例中，R 4a為丁氧基。在一些實施例中，R 4a為戊氧基。在一些實施例中，R 4a為己氧基。
在一些實施例中，R 4a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 4a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 4a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 4a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 4a為環丙基。在一些實施例中，R 4a為環丁基。在一些實施例中，R 4a為環戊基。在一些實施例中，R 4a為環己基。
在一些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代。
在一些實施例中，R 5為H。
在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為乙基。在一些實施例中，R 5為丙基。在一些實施例中，R 5為丁基。在一些實施例中，R 5為戊基。在一些實施例中，R 5為己基。
在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之環丙基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之環丁基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之環戊基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之環己基。
在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經一或多個R 5a取代之苯基。
在一些實施例中，R 5a為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 5a為鹵素。在一些實施例中，R 5a為氟。在一些實施例中，R 5a為氯。在一些實施例中，R 5a為溴。在一些實施例中，R 5a為碘。
在一些實施例中，R 5a為氰基。
在一些實施例中，R 5a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 5a為C 1烷基。在一些實施例中，R 5a為C 2烷基。在一些實施例中，R 5a為C 3烷基。在一些實施例中，R 5a為C 4烷基。在一些實施例中，R 5a為C 5烷基。在一些實施例中，R 5a為C 6烷基。在一些實施例中，R 5a為甲基。在一些實施例中，R 5a為乙基。在一些實施例中，R 5a為丙基。在一些實施例中，R 5a為丁基。在一些實施例中，R 5a為戊基。在一些實施例中，R 5a為己基。
在一些實施例中，R 5a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 5a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 5a為甲氧基。在一些實施例中，R 5a為乙氧基。在一些實施例中，R 5a為丙氧基。在一些實施例中，R 5a為丁氧基。在一些實施例中，R 5a為戊氧基。在一些實施例中，R 5a為己氧基。
在一些實施例中，R 5a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 5a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 5a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 5a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 5a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 5a為環丙基。在一些實施例中，R 5a為環丁基。在一些實施例中，R 5a為環戊基。在一些實施例中，R 5a為環己基。
在一些實施例中，R 6為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 6為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為C 1烷基。在一些實施例中，R 6為C 2烷基。在一些實施例中，R 6為C 3烷基。在一些實施例中，R 6為C 4烷基。在一些實施例中，R 6為C 5烷基。在一些實施例中，R 6為C 6烷基。在一些實施例中，R 6為三級丁基。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代。
在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 7為甲基。在一些實施例中，R 7為乙基。在一些實施例中，R 7為丙基。在一些實施例中，R 7為丁基。在一些實施例中，R 7為戊基。在一些實施例中，R 7為己基。
在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之環丙基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之環丁基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之環戊基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之環己基。
在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 7為視情況經一或多個R 7a取代之苯基。
在一些實施例中，R 7a為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 7a為鹵素。在一些實施例中，R 7a為氟。在一些實施例中，R 7a為氯。在一些實施例中，R 7a為溴。在一些實施例中，R 7a為碘。
在一些實施例中，R 7a為氰基。
在一些實施例中，R 7a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7a為C 1烷基。在一些實施例中，R 7a為C 2烷基。在一些實施例中，R 7a為C 3烷基。在一些實施例中，R 7a為C 4烷基。在一些實施例中，R 7a為C 5烷基。在一些實施例中，R 7a為C 6烷基。在一些實施例中，R 7a為甲基。在一些實施例中，R 7a為乙基。在一些實施例中，R 7a為丙基。在一些實施例中，R 7a為丁基。在一些實施例中，R 7a為戊基。在一些實施例中，R 7a為己基。
在一些實施例中，R 7a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 7a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 7a為甲氧基。在一些實施例中，R 7a為乙氧基。在一些實施例中，R 7a為丙氧基。在一些實施例中，R 7a為丁氧基。在一些實施例中，R 7a為戊氧基。在一些實施例中，R 7a為己氧基。
在一些實施例中，R 7a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 7a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 7a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 7a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 7a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 7a為環丙基。在一些實施例中，R 7a為環丁基。在一些實施例中，R 7a為環戊基。在一些實施例中，R 7a為環己基。
在一些實施例中，R 8為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8為H。在一些實施例中，R 8為鹵素。在一些實施例中，R 8為F。在一些實施例中，R 8為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 8為C 1烷基。在一些實施例中，R 8為C 2烷基。在一些實施例中，R 8為C 3烷基。在一些實施例中，R 8為C 4烷基。在一些實施例中，R 8為C 5烷基。在一些實施例中，R 8為C 6烷基。在一些實施例中，R 8為甲基。在一些實施例中，R 8為乙基。在一些實施例中，R 8為丙基。在一些實施例中，R 8為丁基。在一些實施例中，R 8為戊基。在一些實施例中，R 8為己基。
在一些實施例中，R 9為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 9為H。在一些實施例中，R 9為鹵素。在一些實施例中，R 9為F。在一些實施例中，R 9為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 9為C 1烷基。在一些實施例中，R 9為C 2烷基。在一些實施例中，R 9為C 3烷基。在一些實施例中，R 9為C 4烷基。在一些實施例中，R 9為C 5烷基。在一些實施例中，R 9為C 6烷基。在一些實施例中，R 9為甲基。在一些實施例中，R 9為乙基。在一些實施例中，R 9為丙基。在一些實施例中，R 9為丁基。在一些實施例中，R 9為戊基。在一些實施例中，R 9為己基。
在一些實施例中，R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 8及R 9一起形成C 3。在一些實施例中，R 8及R 9一起形成C 4。在一些實施例中，R 8及R 9一起形成C 5。在一些實施例中，R 8及R 9一起形成C 6。在一些實施例中，R 8及R 9一起形成環丙基。
在一些實施例中，R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基。在一些實施例中，R 10及R 11各自為H。在一些實施例中，R 10及R 11一起形成側氧基。
在一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代。
在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 1烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 2烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 3烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 4烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 5烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 6烷基。在一些實施例中，R 12為甲基。在一些實施例中，R 12為乙基。在一些實施例中，R 12為丙基。在一些實施例中，R 12為丁基。在一些實施例中，R 12為戊基。在一些實施例中，R 12為己基。
在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 3環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 4環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 5環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 6環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之環丙基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之環丁基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之環戊基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之環己基。
在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 6芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 7芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 8芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 9芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 10芳基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之苯基。
在一些實施例中，R 12為C 1-C 3-(苯基)。在一些實施例中，R 12為C 1-(苯基)。在一些實施例中，R 12為C 2-(苯基)。在一些實施例中，R 12為C 3-(苯基)。在一些實施例中，R 12為異丙基-苯基。
在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 3-C 10雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 3雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 4雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 5雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 6雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 7雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 8雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 9雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之C 10雜環烷基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之環丙基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之吲哚啉基。在一些實施例中，R 12為視情況經一或多個R 12a取代之四氫喹啉基。
在一些實施例中，R 12a為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 12a為鹵素。在一些實施例中，R 12a為氟。在一些實施例中，R 12a為氯。在一些實施例中，R 12a為溴。在一些實施例中，R 12a為碘。
在一些實施例中，R 12a為氰基。
在一些實施例中，R 12a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 12a為C 1烷基。在一些實施例中，R 12a為C 2烷基。在一些實施例中，R 12a為C 3烷基。在一些實施例中，R 12a為C 4烷基。在一些實施例中，R 12a為C 5烷基。在一些實施例中，R 12a為C 6烷基。在一些實施例中，R 12a為甲基。在一些實施例中，R 12a為乙基。在一些實施例中，R 12a為丙基。在一些實施例中，R 12a為丁基。在一些實施例中，R 12a為戊基。在一些實施例中，R 12a為己基。
在一些實施例中，R 12a為C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 1烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 2烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 3烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 4烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 5烷氧基。在一些實施例中，R 12a為C 6烷氧基。在一些實施例中，R 12a為甲氧基。在一些實施例中，R 12a為乙氧基。在一些實施例中，R 12a為丙氧基。在一些實施例中，R 12a為丁氧基。在一些實施例中，R 12a為戊氧基。在一些實施例中，R 12a為己氧基。
在一些實施例中，R 12a為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 12a為C 3環烷基。在一些實施例中，R 12a為C 4環烷基。在一些實施例中，R 12a為C 5環烷基。在一些實施例中，R 12a為C 6環烷基。在一些實施例中，R 12a為環丙基。在一些實施例中，R 12a為環丁基。在一些實施例中，R 12a為環戊基。在一些實施例中，R 12a為環己基。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R 1為苯基且R 2為苯基。
在一些實施例中，X為 ，R 4為苯基，且R 5為甲基。
在一些實施例中，X為 ，且R 10及R 11一起形成側氧基。
在一些實施例中，其中X為 且R 12為 。
在一些實施例中，X為 ，R 10及R 11一起形成側氧基，且R 12為 。
在一些實施例中，R 1及R 2中之至少一者為 。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供以下化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表I中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及立體異構物。
在一些實施例中，化合物係選自表I中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表I中所描述之化合物。 表I.
實例編號 結構 名稱 ES/MS (m/z) (M+H)
1 1-[甲基(戊基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 466.5
2 4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-((4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-甲酸 490.4
3 1-(吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 484.4
4 1-(5-溴-4-戊基-1,2,4-***-3-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 556.4(Br 81)
5 1-(5-環丙基嘧啶-4-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 457.4
6 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 490.4
7 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.4
8 4-[2-(N-(4,4-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4
9 4-[2-(N-環戊基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.4
10 4-[2-(N-(2,2-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4
11 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(3-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.5
12 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.5
13 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(對甲苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 492.5
14 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5
15 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[乙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 510.5
16 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[環丙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 522.4
17 4-[2-[N-(1-環丙基丙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.2
18 4-[2-[N-(二環丙基甲基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5
19 1-[甲基(苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 472.4
20 4-[2-(N-(1-環丙基環丙基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 494.2
21 4-[2-(N-環己基-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 514.2
22 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(3-甲基環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 510.2
23 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(間甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 504.2
24 4-[2-(N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2
25 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(3-甲氧基苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 520.2
26 1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-4-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.5
27 4-[2-(N-環己基-3-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 514.2
28 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(4-異丙基苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 532.2
29 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-[N-(對甲苯基)苯胺基]乙基]哌啶-4-甲酸 504.2
30 4-[2-(N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2
31 4-[2-(N-(4-氯苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 524.2
32 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2
33 1-(6-氰基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 515.5
34 4-[2-(N-[(1)-1,2-二甲基丙基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 484.4
35 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 526.2
35A (異構物1) 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 526.2
35B (異構物2) 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 526.2
36 4-[2-(N-(3,3-二氟-1-甲基-丙基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 506.4
37 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(鄰甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 504.4
38 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-異丙基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 536.5
39 1-[環丙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 516.3
40 1-[環丙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 534.4
41 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4
41A (異構物1) 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4
41B (異構物2) 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4
42 1-三級丁氧基羰基-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 425.0(M+H-Bu t)
43 4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.5
43A (異構物1) 4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.5
43B (異構物2) 4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.5
44 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4
44A (異構物1) 4-[2-(N-[(1R)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4
44B (異構物2) 4-[2-(N-[(1S)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5
45 1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.5
45A (異構物1) 1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.3
45B (異構物2) 1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.3
46 4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5
47 1-(6-氰基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 551.5
48 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-苯基-哌啶-4-甲酸 421.2
49 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 422.2
50 1-[(4-環丙基苯基)甲基]-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 511.5
51 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-異丙基苯基)甲基]哌啶-4-甲酸 513.5
52 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5
53 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-3-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5
54 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5
55 1-[二環丙基甲基(甲基)胺甲醯基]-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 508.2
56 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4
57 4-[2-(N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4
58 4-[2-(N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4
59 4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.3
60 4-[2-(3-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4
61 4-[2-(4-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4
62 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸 531.5
63 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(3-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸 531.4
64 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸 531.5
65 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)乙醯基]哌啶-4-甲酸 517.4
66 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[1-(2-氟苯基)環丙烷羰基]哌啶-4-甲酸 543.4
67 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)-2-甲基-丙醯基]哌啶-4-甲酸 545.6
68 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-氟-4-異丙基-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 545.5
69 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-異丙基苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 527.3
70 1-(4-環丙基苯甲醯基)-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 525.3
71 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.4
72 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.2
72A (異構物1) 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
72B (異構物2) 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
73 4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(7-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
74 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 458.3
74A (異構物1) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 458.4
74B (異構物2) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 458.55
75 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-氟-4-異丙基苯甲基)哌啶-4-甲酸 531.5
75A (異構物1) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-氟-4-異丙基苯甲基)哌啶-4-甲酸 531.5
75B (異構物2) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-氟-4-異丙基苯甲基)哌啶-4-甲酸 531.5
76 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 562.5
77 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(2-氟-4-異丙基苯甲基)哌啶-4-甲酸 549.5
78 4-(2-((4,4-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
79 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 476.3
80 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5
80A (異構物1) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5
80B (異構物2) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5
81 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
82A (異構物1) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
82B (異構物2) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(2-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5
83 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.3
83A (異構物1) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.2
83B (異構物2) 4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.2
84 4-(2-((2,2-二氟環戊基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 530.4
85 4-(2-((3,3-二氟環戊基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 530.4
86 4-(2-(環戊基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 490.3
87 1-(2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯基)-4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 553.4
88 1-(2-(4-環丙基苯基)丙基)-4-(2-((3,3-二氟環己基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 539.4
89 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 436.2
90 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 436.2
91 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 436.2
92 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸 436.2
93 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸 439.2
94 1-((4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)-4-(2-側氧基-2-(苯基(4-氧雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)乙基)哌啶-4-甲酸 524.5
95 4-(2-側氧基-2-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)-1-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 506.5
96 1-(5-氟吲哚啉-1-羰基)-4-(2-側氧基-2-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)乙基)哌啶-4-甲酸 510.2
97 1-(環丙基(苯基)胺甲醯基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸   
98 4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 498.4
99 4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4
100 4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(7-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4
101 1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)-4-(2-((2-氟苯基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 530.5
102 4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲氧基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 514.5
103 1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-(2-((2-氟苯基)(3-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 538.4
104 4-(2-(雙(4-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4
105 4-(2-((3-氟苯基)(4-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4
106 4-(2-(雙(3-氟苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4
107 4-(2-((2-氟苯基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 516.5
108 1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-(2-((2-氟苯基)(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 520.4
109 1-(3-氯吡𠯤-2-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 451.0
110 1-(1-環丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸--甲酸 445.1 (M+H-HCO2H)
111 1-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 456.4
112 1-(3-環丙基吡啶-2-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 456.4
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為本文所揭示之化合物中之任一者的同位素衍生物(例如，經同位素標記之化合物)。
在一些實施例中，該化合物為表I中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之任一者的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物為表I中所描述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
應理解，可使用各種本領域公認技術中之任一者來製備同位素衍生物。舉例而言，通常可藉由實施本文所描述之流程及/或實例中所揭示之程序，用經同位素標記之試劑代替非經同位素標記之試劑來製備同位素衍生物。
在一些實施例中，該同位素衍生物為經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該同位素衍生物為具有本文所揭示之該等化學式之化合物中之任一者的經氘標記化合物。
在一些實施例中，該化合物為表I中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之任一者的經氘標記化合物。
在一些實施例中，該化合物為表I中所描述之化合物中之任一者的經氘標記化合物。
應理解，經氘標記之化合物包含氘豐度實質上大於氘天然豐度(約0.015%)之氘原子。
應理解，可使用各種本領域公認技術中之任一者來製備經氘標記化合物。舉例而言，通常可藉由實施本文所描述之流程及/或實例中所揭示之程序，用經氘標記之試劑代替非經氘標記之試劑來製備經氘標記之化合物。
含有前述氘原子之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。此外，用氘(亦即， 2H)取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式亦包括複數。儘管可採用彼等與本文所描述方法及材料類似或等效之方法及材料來操作或測試本發明，但在下文仍說明合適的方法及材料。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。在有衝突的情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性且無意加以限制。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而變得顯而易知。
為避免疑問，應理解，在本說明書中基團由「本文所描述」限定時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛的定義以及該基團之各個及所有特定定義。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽例如為與例如無機酸或有機酸之酸加成鹽，該無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸。另外，足夠酸性的本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽為：鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與得到醫藥學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、𠰌啉或參(2羥乙基)胺之鹽。
應理解，本發明化合物及其任何醫藥學上可接受之鹽包含該等化合物之所有異構形式之立體異構物、立體異構物混合物及多晶形物。
如本文所使用，術語「異構」意謂具有相同分子式但在原子鍵結順序或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列方面存在不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量相反對掌性之個別鏡像異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所使用，術語「對掌性異構物」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以個別非鏡像異構物之形式或以非鏡像異構物之混合物形式存在，稱為「非鏡像異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構物可由該對掌性中心之絕對組態(R或S)表徵。絕對組態係指連接至對掌性中心之取代基之空間排列。連接至所考慮對掌性中心之取代基根據Cahn、Ingold及Prelog之順序規則排序。(Cahn等人, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511；Cahn等人, Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人, Experientia 1956, 12, 81；Cahn,  J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所使用，術語「幾何異構物」意謂圍繞雙鍵或環烷基連接子(例如1,3-環丁基)位阻旋轉而存在的非鏡像異構物。此等組態之名稱藉由前綴順式及反式或Z及E來區分，該等前綴指示根據Cahn-Ingold-Prelog規則，基團處於分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同對掌性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有對掌性異構形式或幾何異構形式時，所有異構形式均意欲包括在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何異構形式，應理解並非所有異構物均可具有相同水準之活性。
應理解，本發明中所論述之結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物。亦應理解，並非所有阻轉異構物均可具有相同水準之活性。
如本文所使用，術語「阻轉異構物」係兩種異構物之原子在空間排列方面不同的一種立體異構物。阻轉異構物之存在係歸因於圍繞中心鍵之大基團之旋轉位阻引起之受限旋轉。此類阻轉異構物通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所使用，術語「互變異構物」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化引起氫原子之正式遷移，並伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構物以溶液中互變異構組之混合物形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構物之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應從而產生環狀(環形)形式而出現。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲包括在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物相比於其他互變異構物可具有更高水準之活性。
分子式相同、但其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列不同的化合物稱為「異構物」。原子空間排列方面存在不同之異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵，且依據Cahn及Prelog之R及S定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)異構物)。對掌性化合物可以個別鏡像異構物形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物因此可以個別(R)或(S)立體異構物形式或以其混合物形式產生。除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名意欲包括個別鏡像異構物及其混合物(外消旋或其他)兩者。化學結構中之平鍵意欲包括任何異構物(例如鏡像異構物或非鏡像異構物)及其混合物。用於確定立體化學及分離立體異構物之方法為此項技術中熟知的(參見「Advanced Organic Chemistry」, 第4版 J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001第4章中之論述)，例如藉由自光學活性起始物質進行合成或藉由對外消旋形式進行解析。一些本發明化合物可具有幾何異構中心(E及Z異構物)。應理解，本發明涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有光學非鏡像異構物及幾何異構物及其混合物。
本發明之實例化合物1至112表示對掌性化合物，且如本文中之實例所描述已經以個別立體異構物之形式或以外消旋混合物之形式製備及測試。(參見例如下文實例2至5)。本文所提供實例之個別立體異構物之絕對立體化學的表徵及確定在一般技術人員之此項技術技能範圍內，且此類確定方法為藥物化學文獻中熟知的(參見例如 Chiral Analysis ( 第二版 ) Advances in Spectroscopy, Chromatography and Emerging Methods, 2018)。舉例而言，絕對組態通常基於CDA之使用藉由NMR確定：涉及掌性助劑與鏡像異構受質之間的共價結合的非鏡像異構衍生物採用較佳組態，該組態可基於由併入掌性鑑別試劑中之芳族環引起的差異屏蔽來預測。
本發明亦涵蓋包含一或多個同位素取代的如本文所定義之本發明化合物。
應理解，若適用，本文所描述之任何式的化合物包括化合物自身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可形成於陰離子與經取代之本文所揭示化合物上帶正電之基團(例如胺基)之間。
「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」或「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明化合物之一或多種相對無毒的無機鹽及有機鹽。熟習此項技術者應理解，本發明化合物可形成鹽。本發明之化合物含有鹼性雜環，且因此與數種無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。此類醫藥學上可接受之酸加成鹽及製備其之常見方法為此項技術中熟知的。參見例如P. Stahl等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008)；S.M. Berge等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 第66卷, 第1期, 1977年1月。
應理解，本發明之化合物(例如化合物之鹽)可以水合或非水合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之呈結晶固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個水分子與一個物質分子結合而形成，其中水保持其作為H 2O之分子狀態。
亦應理解，本發明之某些化合物可展現多晶形現象，且本發明涵蓋所有此類形式或其混合物。一般已知，結晶物質可使用熟習此項技術者已知之技術進行分析，該等技術諸如X射線粉末繞射分析、差示掃描熱量測定、熱解重量分析、漫反射紅外傅立葉變換(DRIFT)光譜分析、近紅外(NIR)光譜分析、溶液及/或固態核磁共振光譜分析。此類結晶物質之水含量可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
本發明化合物可以多種不同互變異構形式存在，且對本發明化合物之提及包括所有此類形式。為避免疑問，在化合物可以若干互變異構形式中之一者存在，且僅特定描述或展示一者的情況下，所有其他形式仍包括在式(I)內。互變異構形式之實例包括酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式，例如以下互變異構對：酮/烯醇(下文繪示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/硫酚及硝基/酸硝基。
含有胺官能基之本發明化合物亦可形成N-氧化物。本文中對含有胺官能基之本文所揭示化合物之提及亦包括N-氧化物。在化合物含有若干胺官能基的情況下，一個或多於一個氮原子可氧化以形成N-氧化物。N-氧化物之特定實例為三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)之氧化劑處理相應胺而形成，參見例如Advanced Organic Chemistry, Jerry March編, 第4版, Wiley Interscience, 頁。更確切而言，N-氧化物可藉由L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)之程序製備，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)例如在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中反應。
本發明化合物可以前藥之形式投與，該前藥在人類或動物體內分解從而釋放本發明化合物。前藥可用於改變本發明化合物之物理特性及/或藥物動力學特性。當本發明化合物含有可連接特性修飾基團之適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括在本文所揭示之任一式之化合物中的磺醯脲基團處含有活體內可裂解烷基或醯基取代基的衍生物。
因此，本發明包括如上文所定義之本發明之彼等化合物，其在有機合成時可用且在人類或動物體內藉助於其前藥之裂解可用。因此，本發明包括藉由有機合成手段產生的本發明之彼等化合物以及藉助於前驅體化合物之代謝在人類或動物體內產生的此類化合物，亦即，本發明化合物可為以合成方式產生之化合物或以代謝方式產生之化合物。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥為基於合理醫學判斷適於向人類或動物身體投與而無不當藥理學活性且無異常毒性之前藥。前藥之各種形式已描述於例如以下文獻中：a) Methods in Enzymology, 第42卷, 第309至396頁, K. Widder等人編(Academic Press, 1985)；b) Design of Pro-drugs, H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)；c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Pro-drugs」, H. Bundgaard編, 第113至191頁(1991)；d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；g) T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷；及h) E. Roche (編), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987。
具有羥基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解酯或醚。含有羥基之本發明化合物之活體內可裂解酯或醚例如為在人類或動物體內裂解以產生母羥基化合物的醫藥學上可接受之酯或醚。羥基之適合的醫藥學上可接受之酯形成基團包括諸如磷酸酯之無機酯(包括胺基磷酸環酯)。羥基之其他適合的醫藥學上可接受之酯形成基團包括C 1-C 10烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基；C 1-C 10烷氧基羰基，諸如乙氧基羰基、N,N-(C 1-C 6烷基)2胺甲醯基、2-二烷胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包括胺基甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、(N-嗎啉基)甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。羥基之適合的醫藥學上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及特戊醯氧基甲基。
具有羧基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解醯胺，例如與胺(諸如氨)、C 1-C 4烷胺(諸如甲胺)、(C 1-C 4烷基) 2胺(諸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C 1-C 4烷氧基-C 2-C 4烷胺(諸如2-甲氧基乙胺)、苯基-C 1-C 4烷胺(諸如苯甲胺)及胺基酸(諸如甘胺酸)或其酯形成之醯胺。
具有胺基之本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解醯胺衍生物。來自胺基之適合的醫藥學上可接受之醯胺包括例如與C 1-C 10烷醯基形成之醯胺，該等烷醯基諸如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包括胺基甲基、N-烷胺基甲基、N,N-二烷胺基甲基、(N-嗎啉基)甲基、哌𠯤-1-基甲基及4-(C 1-C 4烷基)哌𠯤-1-基甲基。
可部分地藉由在投與本發明化合物之後在人類或動物體內形成之一或多種代謝物來發揮本發明化合物之活體內作用。如上文所陳述，亦可藉助於前驅化合物(前藥)之代謝來發揮本發明化合物之活體內作用。
如本文所使用，術語「約」係指涵蓋相關領域之一般熟習此項技術者所理解之任何正常波動的範圍。在一些實施例中，除非另外說明或自上下文中明顯看出，否則術語「約」係指在所述參考值之任一方向(大於或小於) 25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小的範圍內的值範圍(除非該數目將超過可能值之100%)。
如本文所使用，「烷基」、「C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基」或「C 1-C 6烷基」意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂族烴基及C 3、C 4、C 5或C 6分支鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C 1-C 6烷基意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5及C 6烷基。烷基之實例包括具有一至六個碳原子之部分，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基或正己基。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有六個或更少碳原子(例如，C 1-C 6直鏈烷基、C 3-C 6分支鏈烷基)，且在另一實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有四個或更少碳原子。
如本文所使用，術語「視情況經取代」應理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可以(但不必需)鍵結至其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即，純烴)。替代地，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何點處鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分有可能含有其他官能基，但不一定具有任何其他官能基。取代基自身可視情況經取代。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子(例如，C 3-C 12、C 3-C 10或C 3-C 8)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合環、橋連環或螺環)系統。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基及金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中僅一個環需要為非芳族的。
如本文所使用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1個、或1至2個、或1至3個、或1至4個、或1至5個、或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子的飽和或部分不飽和3至8員單環環系統、7至12員雙環環系統(稠合環、橋連環或螺環)或11至14員三環環系統(稠合環、橋連環或螺環)，除非另外規定，否則該等雜原子獨立地選自由氮、氧及硫組成之群。雜環烷基之實例包括(但不限於)哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、***啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基及其類似基團。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中僅一個環需要為非芳族(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
如本文所使用，術語「芳基」包括具有芳族性的基團，包括與一或多個芳族環「結合」或具有一或多個芳族環之多環系統，且環結構中不含有任何雜原子。術語芳基包括單價物質及二價物質。芳基之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基及其類似基團。
如本文所使用，術語「雜芳基」意欲包括由碳原子及一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子，例如1個、或1至2個、或1至3個、或1至4個、或1至5個、或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子組成的穩定5員、6員或7員單環芳族雜環或7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環芳族雜環。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或如所定義之其他取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O) p，其中p = 1或2)。應注意，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶及其類似基團。雜芳基亦可與並非芳族的脂環或雜環稠合或橋連，以形成多環系統(例如4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑基)。
此外，術語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環芳基及雜芳基，例如萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、㖠啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、脫氮嘌呤、吲。
如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所使用，術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkoxyl)」包括共價連接至氧原子的經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基(alkoxy group)或烷氧基(alkoxyl radical)之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。
如本文所使用，術語「氰基」係指具有藉由參鍵連接至氮原子之碳原子(亦即C≡N)的取代基。
如本文所使用，術語「側氧基」應理解為描述羰基(亦即，C(O))。
如本文所使用，術語「個體」可與術語「有需要之個體」互換，兩者均係指患有疾病或罹患疾病之風險增加的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可例如為人類或適合的非人類哺乳動物，例如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一個實施例中，哺乳動物為人類。有需要之個體可為已預先經診斷或鑑別為患有本文所揭示之疾病或病症的個體。有需要之個體亦可為患有，例如正患有本文所揭示之疾病或病症的個體。替代地，有需要之個體可為相對於普通群體而言罹患此類疾病或病症之風險增加的個體(亦即，相對於普通群體而言傾向於患上此類病症之個體)。有需要之個體對於本文所揭示之疾病或病症(亦即，對治療沒有反應或尚未具有反應的本文所揭示疾病或病症)可具有頑固性或耐受性。個體可能在治療開始時便具有耐受性或其可能在治療期間變得具有耐受性。在一些實施例中，有需要之個體接受了用於本文所揭示疾病或病症之所有已知有效療法且皆未成功。在一些實施例中，有需要之個體接受了至少一種先前療法。
如本文所使用，術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」或「減輕」意欲指其中可存在現有病症之進展的減緩、阻斷、遏制、控制或停止及/或其症狀之減少但不一定指示所有症狀之完全消除的所有過程。如本文所使用，術語式(I)化合物之「有效量」係指有效抑制個體中之AT 2R介導反應的量，亦即劑量。「有效量」經確定為與未治療之個體相比，可治療或消除個體之中度至重度牛皮癬之病徵及症狀的量。在確定式(I)化合物之有效量或劑量時，考慮多個因素，包括(但不限於)欲投與之化合物及其特定調配物；個體之身材、年齡及一般健康狀況；受累程度或病症之嚴重程度；個別個體之反應；投與模式；及其他相關情況。
本發明化合物為AT 2R拮抗劑，且在向有需要之個體投與時可提供治療益處，同時避免與其他AT 2R拮抗劑相關之某些問題。因此，認為本發明化合物適用於治療涉及AT 2R之病狀，諸如疼痛。在一些實施例中，疼痛為神經病變性疼痛。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)之化合物及/或鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，該疼痛為神經病變性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害性疼痛、混合感受傷害性及神經病變性疼痛、內臟疼痛、手術後疼痛、疱疹後疼痛、創傷性疼痛、幻肢疼痛、肌肉纖維疼痛症候群(FMS)、背部疼痛、癌症疼痛、化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)或骨關節炎(OA)疼痛。在一些實施例中，神經病變性疼痛為糖尿病性周邊神經病變性疼痛(DPNP)。在一些實施例中，背部疼痛為慢性下背疼痛(CLBP)。在一些實施例中，內臟疼痛為與腸躁症候群(IBS)相關之疼痛、膀胱疼痛、***疼痛或外陰疼痛。
本發明提供一種治療涉及AT 2R之疾病或病症的方法。在一些實施例中，本發明提供一種治療疼痛之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療神經病變性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害性疼痛、混合感受傷害性及神經病變性疼痛、內臟疼痛、手術後疼痛、疱疹後疼痛、創傷性疼痛、幻肢疼痛、肌肉纖維疼痛症候群(FMS)、背部疼痛、癌症疼痛、化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)或骨關節炎(OA)疼痛之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療神經病變性疼痛之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療肌肉纖維疼痛症候群(FMS)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎(OA)疼痛之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療糖尿病性周邊神經病變性疼痛(DPNP)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療慢性下背疼痛(CLBP)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種治療內臟疼痛(例如，與腸躁症候群(IBS)相關之疼痛、膀胱疼痛、***疼痛或外陰疼痛)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛。本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療神經病變性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害性疼痛、混合感受傷害性及神經病變性疼痛、內臟疼痛、手術後疼痛、疱疹後疼痛、創傷性疼痛、幻肢疼痛、肌肉纖維疼痛症候群(FMS)、背部疼痛、癌症疼痛、化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)或骨關節炎(OA)疼痛。本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療神經病變性疼痛。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肌肉纖維疼痛症候群(FMS)。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療骨關節炎(OA)疼痛。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療糖尿病性周邊神經病變性疼痛(DPNP)。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療慢性下背疼痛(CLBP)。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療內臟疼痛(例如，與腸躁症候群(IBS)相關之疼痛、膀胱疼痛、***疼痛或外陰疼痛)。
本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療疼痛所用之藥劑。本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療神經病變性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害性疼痛、混合感受傷害性及神經病變性疼痛、內臟疼痛、手術後疼痛、疱疹後疼痛、創傷性疼痛、幻肢疼痛、肌肉纖維疼痛症候群、背部疼痛、癌症疼痛、化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)或骨關節炎(OA)疼痛所用之藥劑。本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療神經病變性疼痛所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療肌肉纖維疼痛症候群(FMS)所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療骨關節炎(OA)疼痛所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療糖尿病性周邊神經病變性疼痛(DPNP)所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療慢性下背疼痛(CLBP)所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療化學療法誘發之周邊神經病變(CIPN)所用之藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療內臟疼痛(例如，與腸躁症候群(IBS)相關之疼痛、膀胱疼痛、***疼痛或外陰疼痛)所用之藥劑。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物可以單位劑量形式調配，各劑量含有約0.5至約1000 mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的實體上不連續單位，各單位含有與至少一種適合的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑結合的經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質。應理解，實際上投與之化合物的量將由醫師鑒於相關情況確定，相關情況包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應以及個體症狀之嚴重程度。經考慮，例如本發明之醫藥組合物中之本發明化合物將藉由長期投與而用於治療疼痛(例如，神經病變性疼痛)。
本發明化合物可藉由此項技術中已知之任何適合技術製備。用於製備此等化合物之特定方法在隨附實例中進一步描述。
在本文所描述之合成方法之描述中以及在用於製備起始物質之任何參考合成方法中，應理解，所有提出之反應條件，包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序，均可由熟習此項技術者選擇。
熟習有機合成技術者應理解，分子各個部分上所存在之官能基必須與所利用之試劑及反應條件相容。
此外，利用本文所描述之程序，結合此項技術中之一般技術，可容易製備本發明之其他化合物。熟習此項技術者將容易理解，以下製備程序之條件及過程的已知變化可用於製備此等化合物。
如熟習有機合成技術者將理解，本發明化合物易於藉由各種合成途徑來獲得，該等合成途徑中之一些例示於隨附實例中。技術人員將容易辨別將使用哪種類別之試劑及反應條件，以及在必要或適用的任何特定情況下如何應用及調整該等試劑及反應條件，以獲得本發明化合物。此外，本發明之一些化合物可藉由使本發明之其他化合物在適合條件下反應而容易地合成，例如藉由應用標準合成方法，如還原、氧化、加成或取代反應，將本發明化合物或其適合的前驅物分子中存在的一個特定官能基轉化成另一官能基；彼等方法為技術人員所熟知的。同樣，技術人員將在必要或適用時應用合成保護基(或保護性基團)；適合的保護基以及其引入及移除方法為熟習化學合成技術者所熟知的，且更詳細地描述於例如P.G.M. Wuts, T.W. Greene, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版(2006) (John Wiley & Sons)中。
例示性化合物如下文所描述製備。本發明之其他實例化合物可遵循如本文所描述之類似流程製備。
某些縮寫定義如下：
ACN及MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亞碸
EA及EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(ethanol/ethyl alcohol)
H及h 小時
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
IPA 異丙醇(isopropanol/isopropyl alcohol)
LDA 二異丙胺基鋰
MeOH 甲醇(methanol/methyl alcohol)
MTBE 甲基三級丁基醚
Pd 2(dba) 3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
PdCl 2(dppf) [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE 石油醚
PSI 磅/平方吋
RT 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
SFC 超臨界流體層析
tBuXPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
實例 1. 實例編號 1 、 2 、 4 、 5 、 13 、 16 、 19 、 26 、 33 、 38 、 40 、 46 、 56 、 57 、 58 、 59 、 61 、 87 、 98 、 100 、 101 、 102 、 107 、 108 、 109 、 110 、 111 及 112 之合成流程1
步驟1：2-(1-苯甲基-4-亞哌啶基)-2-氰基-乙酸乙酯
在20℃至25℃下，向1-苯甲基哌啶-4-酮(3.45 kg，18.2 mol)於甲苯(10.0 L)中之溶液中一次添加全量2-氰基乙酸乙酯(2.47 kg，21.8 mol)及AcOH (875 g，14.5 mol)，隨後將反應混合物加熱至110℃。4小時後，將反應物冷卻至室溫且直接真空濃縮。將水(10.0 L)添加至上述混合物中並攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(10.0 L × 3)萃取混合物。隨後合併之有機相用鹽水(10.0 L × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用0至100%乙酸乙酯/石油醚溶離。合併適當溶離份，濃縮，且得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.10 kg，79.10%產率)。 1H NMR (399.91 MHz, CDCl 3): 7.36-7.29 (m, 5H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.18 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟2：苯甲基-4-(氰基甲基)哌啶-4-甲腈
在20至25℃下在氮氣氛圍下，向2-(1-苯甲基-4-亞哌啶基)-2-氰基-乙酸乙酯(505 g，1.78 mol)於EtOH (2.50 L)及H 2O (500 mL)中之溶液中添加KCN (145.31 g，2.23 mol)。將反應混合物在80至85℃下攪拌4小時。同時設置七個同規模反應。在將反應物冷卻至室溫之後，將所有七個反應物合併且直接真空濃縮。向混合物中添加水(5.00 L)且用乙酸乙酯(5.00 L × 3)萃取，合併之有機相用鹽水(5.00 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物用石油醚:三級丁基甲基醚=1:1 (5000 mL)研磨，過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.38 kg，80.0%產率)。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3): 7.35-7.29 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H)。
步驟3：苯甲基-4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸
向KOH (540 g，9.63 mol)於H 2O (1700 mL)中之溶液中添加1-苯甲基-4-(氰基甲基)哌啶-4-甲腈(576 g，2.41 mol)。使反應混合物在95℃至100℃下回流24小時。同時設置五個同規模反應。將混合物冷卻至20℃至25℃，合併所有五個反應物，在20℃至25℃下用HCl (12.0 M，3.00 L)將反應物調節至pH 5至6，過濾混合物，得到濾餅，用H 2O (6.00 L)洗滌濾餅，且在25℃下用MeCN (4.50 L)研磨濾餅30分鐘並過濾。將產物在真空烘箱中乾燥15小時，得到呈白色固體狀之標題產物(2.04 kg，61.1%產率)。MS m/z 188.1 (M+H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 7.39-7.31 (m, 5H), 3.72 (s, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H)。
步驟4：8-苯甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮
在3 L燒瓶中，在0℃下在N 2下將1-苯甲基-4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸(20 g，72.12 mmol)懸浮於二氯甲烷(400 mL)中，在0℃下向懸浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(300 mL，2134 mmol)。在添加之後，將反應混合物加熱至45℃後保持16小時。真空濃縮反應物以移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM (300 mL)中，將溶液緩慢添加至10% K 2HPO 4水溶液(500 mL)中，混合物保持在pH 8。用DCM (300 mL×3)萃取水層，合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題產物(10.5 g，40.5 mmol，100質量%，56.1%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.34-7.24(m, 5H), 3.46(s, 2H), 2.94(s, 2H), 2.74-2.70(m, 2H), 2.06-2.01(m, 2H), 1.83-1.81(m, 4H)。
2-氟-N-苯基-苯胺
在氮氣下，向1-溴-2-氟-苯(3.0 g，16.97 mmol)、苯胺(1.76 g，18.3 mmol)、三級丁醇鈉(5.1 g，50.9 mmol)於甲苯(30.0 mL)中之溶液中添加氮氣下之參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (162 mg，0.17 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(196 mg，0.34 mmol)。在100℃下攪拌混合物。在100℃下攪拌過夜之後，將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到殘餘物。向殘餘物中添加水(200 mL)且用EA (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至7%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(2.83 g，95質量%，84.6%產率)。 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 7.93 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H)。
下表中之化合物係根據上文所描述之程序製備。
化學名稱 結構 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
N,N-雙(2-氟苯基)胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.74 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 4H)。
2-氟-N-(3-氟苯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.27 (dt, J= 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.64 - 6.44 (m, 1H), 5.75 (br, 1H)。
雙(4-氟苯基)胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 8H)。
3-氟-N-(4-氟苯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.34 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 2.3, 12.0 Hz, 1H), 6.54 (dt, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H)
3-氟-N-(3-氟苯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.62 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 6.95 - 6.80 (m, 4H), 6.66 (dt, J = 2.2, 8.4 Hz, 2H)
步驟5：苯甲基-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸
在微波管中，將2-氟-N-苯基-苯胺(1.3 g，6.7 mmol)、8-苯甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(1.0 g，3.9 mmol)及三氟乙酸(2.0 mL，26.19 mmol)之混合物溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，將反應混合物在微波中在80℃下加熱。3小時後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化：Xtimate C18管柱(150*40 mm*10 µm)，溶劑A：水(NH 4OH+NH 4HCO 3)，溶劑B：ACN，幾分鐘內自30% B溶離至70% B。合併適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(700 mg，40.4%產率)，MS m/z 447.1(M+H)
1-苯甲基-4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸係根據上文所描述之程序製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
1-苯甲基-4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 465.1
苯甲基-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;甲酸(formic acid)
在-78℃下在N 2下向二苯胺(6.65 g，38.9 mmol)於四氫呋喃(30.0 mL)中之溶液中逐滴添加含正丁基鋰之己烷(16 mL，40 mmol，2.5 mol/L)，攪拌15分鐘，在-78℃下逐滴添加含8-苯甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(6.01 g，19.7 mmol，85質量%)之四氫呋喃(30.0 mL)。將反應物在-78℃下攪拌2小時，且隨後使其升溫至室溫並攪拌過夜。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅，真空濃縮，得到棕色殘餘物。向殘餘物中添加水(50 mL)及甲酸(10 mL)。藉由過濾收集不可溶物質且用乙酸乙酯(60 mL × 4)洗滌，將固體真空乾燥，得到標題化合物(5.66 g，97質量%，58.7%產率)。MS m/z 429.0 (M+H-HCO 2H)。
步驟6：4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸鹽酸鹽
在室溫下，向1-苯甲基-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸(700 mg，1.56 mmol)於四氫呋喃(20.0 mL)中之溶液中一次添加全量鹽酸水溶液(1.0 ml，36.5質量%)，接著添加Pd/C (420 mg，0.3962 mmol，10質量%)。將混合物在60℃下在H 2(50 psi)下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用MeOH及二氯甲烷(1:1，40 mL×5)洗滌。濃縮濾液，得到粗標題產物(630 mg，87.7質量%，90.3%產率)。MS m/z 357.0 (M+H-HCl)。
下表中之化合物係根據上文所描述之程序製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z)
4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽 375.1 (M+H-HCl)
4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽 339.0 (M+H-HCl)
4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽及4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽係根據上述程序製備。
吲哚啉-1-羰基氯
在0℃下，將吲哚啉(10.01 g，83.16 mmol)及三乙胺(17.5 mL，125 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液逐滴添加至三光氣(12.98 g，43.30 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物藉由謹慎地添加H 2O (100 mL)淬滅且用二氯甲烷(80 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題產物(19.42 g，75質量%，96.43%產率)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。MS m/z 182.1 (M+H)。
下表中之化合物係根據上文所描述之程序製備。
化學名稱 結構 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
N-(4-氟苯基)-N-甲基-胺甲醯氯 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H)。
N-甲基-N-苯基-胺甲醯氯 7.55-7.47 (m, 5H), 3.38 (s, 3H)。
N-甲基-N-戊基-胺甲醯氯 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 3.51-3.37 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 3H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.44-1.23 (m, 4H), 0.98-0.87 (m, 3H)。
4-氟吲哚啉-1-羰基氯 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 5.7, 8.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。
6-氟吲哚啉-1-羰基氯 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H)。
3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基氯 MS m/z 209.9 (M+H)
6-甲基吲哚林-1-羰基氯 MS m/z 196.1 (M+H)
3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基氯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H)。
5-氟吲哚啉-1-羰基氯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.68 (dd, J = 4.8, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
7-氟吲哚啉-1-羰基氯 MS m/z 199.9 (M+H)
6-甲氧基吲哚啉-1-羰基氯 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H)。
N-環丙基-N-苯基-胺甲醯氯 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 0.92 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)。
2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯氯
2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯
向溴二氟乙酸乙酯(5.00 g，24.1 mmol)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加1-氟-2-碘苯(4.5 g，19 mmol)及銅(5.1 g，79 mmol)，將所得溶液在N 2下在50℃下加熱過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，且將60 mL水添加至混合物中。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取水相。隨後合併之有機相用鹽水(60 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至10%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.31 g，95質量%，59.7%產率)。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3): 7.66 (dt, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 0.9, 9.0, 10.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸
向2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯(1.030 g，4.485 mmol)於四氫呋喃(8.0 mL，97 mmol)及水(0.8 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(385 mg，8.708 mmol)，將所得溶液在60℃下在N 2下攪拌3小時。完成後，將反應物冷卻至室溫，且添加1N HCl (8.0 mL)以調節pH ＜ 2並添加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取殘餘物。隨後合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈紫色油狀物之標題化合物(862 mg，96質量%，97.05%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 11.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H)。
2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯氯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸(100 mg，0.5049 mmol，96質量%)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加草醯氯(90 μL，1.017 mmol)，接著添加一滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之粗化合物(92 mg，90質量%，78.62%產率)。粗物質不經純化即直接用於下一步驟中。
4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸(實例編號56)
向4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(100.0 mg，0.223 mmol，87.7質量%)於四氫呋喃(1.0 ml)中之溶液中添加N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(0.22 ml，0.88 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.12 ml，0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著向反應混合物中添加吲哚啉-1-羰基氯(122.0 mg，0.470 mmol，75質量%)，隨後在室溫下攪拌過夜。將此反應物與來自4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(30.0 mg，0.223 mmol，87.7質量%)之較小規模的相同反應物合併。濃縮反應混合物，得到殘餘物，且藉由逆相製備型HPLC (Xtimate C18 100*30 mm*10 µm)純化，移動相A：水-甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：10 min內50-70% B，隨後達到100% B。合併適當溶離份且凍乾，得到標題產物(42.6 mg，38.0%產率)。MS m/z 502.4 (M+H)； 1H NMR (400.21 MHz, DMSO-d 6): 12.40 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 10H), 7.11 (t, J= 7.38Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.50 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.35-3.17 (m, 4H), 2.97 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H)。
實例編號1、2、13、16、19、26、33、38、40、46、55、57、58、59、61、87、97、98、100、101、102、107及108係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
1 1-[甲基(戊基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 466.4 12.29 (br, 1H), 7.57 - 7.12 (m, 10H), 3.10 - 2.94 (m, 6H), 2.71 - 2.66 (m, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H)
2 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 490.4 7.36-7.22 (m, 14H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H)。
13 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(對甲苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 492.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.11 (br, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 6H), 1.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.251.20 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.76 (m, 3H)
16 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[環丙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 522.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.16 (br, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 6H), 4.34 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.02 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.71-1.66 (m, 6H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.97 - 0.81 (m, 3H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H)
19 1-[甲基(苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 472.4 7.39-7.28 (m, 15H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H)。
26 1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-4-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.15 (br, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 4.1, 11.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 4H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)
33 1-(6-氰基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 515.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (br, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 3.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.58 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.02 - 0.76 (m, 3H)。
38 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-異丙基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 536.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.24 (br, 1H), 7.61 - 7.12 (m, 11H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
40 1-[環丙基-(4-氟苯基)胺甲醯基]-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 534.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.60 - 7.25 (m, 8H), 7.22 - 7.15 (m, 3H),  7.10 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.56 (tt, J=3.6, 6.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.76 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.76 - 0.70 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
46 4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (t, J=10.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.30 (t, J=9.8 Hz, 2H)
55 1-[二環丙基甲基(甲基)胺甲醯基]-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 508.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.54 - 7.13 (m, 9H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.40 - 0.24 (m, 4H), 0.18 - 0.07 (m, 2H)
57 4-[2-(N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.43 (br, 1H), 7.43 (s, 7H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H)
58 4-[2-(N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.08 (br, 1H), 7.63 - 7.14 (m, 10H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.55 (t, J = 9.2 Hz, 2H)
59 4-[2-(2-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.3 12.40 (br, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 8H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.97 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)。
61 4-[2-(4-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.70 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H)
87 4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙醯基]哌啶-4-甲酸 553.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.33 (br, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)
98 1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.59 - 7.10 (m, 10H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H)
100 1-(7-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.43 (br, 1H), 7.93 - 7.09 (m, 10H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H)
101 1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 530.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.41 (br, 1H), 7.60 - 7.22 (m, 9H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.59 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 6H)
102 1-(6-甲氧基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 514.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.38 (br, 1H), 7.58 - 7.12 (m, 10H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H)
107 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 516.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.40 (br, 1H), 7.69 - 7.11 (m, 9H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.29-3.10 (m, 4H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H),  2.24 (s, 3H), 1.97 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H)
108 1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.75 - 7.07 (m, 10H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 3.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 2.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 9.6 Hz, 2H)
1-(5-溴-4-戊基-1,2,4-***-3-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號4)
步驟1：在20℃下，向二乙氧基甲氧基乙烷(5 g，33.7 mmol，100質量%)及甲醯肼(1.4 g，23 mmol，98質量%)之溶液中添加甲醇(50 mL)。將混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻至40℃後，向混合物中添加戊-1-胺(2 g，22.7 mmol)，且在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。向反應混合物中添加20 mL水，隨後用二氯甲烷(20 mL × 4)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至3%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈黃色油狀物之4-戊基-1,2,4-***(2.55 g，90質量%，72.6%產率)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 8.52 (s, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (td, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
步驟2：在20℃下，向4-戊基-1,2,4-***(2.5 g，16.0 mmol，90質量%)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(7 g，38.5 mmol)。將反應物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至33%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到呈無色油狀物之3,5-二溴-4-戊基-4H-1,2,4-***(3.1 g，95質量%，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 3.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
步驟3：向4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(202 mg，0.512 mmol，95質量%)、3,5-二溴-4-戊基-1,2,4-***(170 mg，0.544 mmol)及碳酸銫(470 mg，1.44 mmol)於2-甲基-2-丁醇(4.0 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸[(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (43 mg，0.05 mmol)。用氮氣沖洗燒瓶。將所得混合物在氮氣下在120℃下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且用1N HCl將pH調節至7，並且濾出固體。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10 μm；移動相A：水-甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：10 min內50-80% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到標題產物(75.6 mg，25.0%產率)。MS m/z 554.2, 556.2 (M+H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 7.60 - 7.02 (m, 10H), 3.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
1-(5-環丙基嘧啶-4-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸(實例編號5)
步驟1：在氮氣下向燒瓶中裝入環丙基硼酸(boronic acid) (345 mg，4.016 mmol)、碳酸銫(2.603 g，7.988 mmol)、4-氯-5-碘嘧啶(1.011 g，4.037 mmol)、1,4-二㗁烷(24 mL)及水(6.0 mL)。隨後向懸浮液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (312 mg，0.405 mmol)。將反應混合物在95℃下在N 2下攪拌6小時。完成後，將反應物冷卻至室溫，傾入水(50 mL)中且用DCM (40 mL × 3)萃取。隨後合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析(PE:EtOAc = 1:0至3:1)純化，得到呈無色油狀物之4-氯-5-環丙基嘧啶(284 mg，91質量%，41.4%產率)。MS m/z 154.9 (M+H)；
步驟2：向4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(151 mg，0.362 mmol，90質量%)於N,N-二甲基乙醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加4-氯-5-環丙基-嘧啶(105 mg，0.618 mmol，91質量%)及碳酸鉀(245 mg，1.77 mmol)。將混合物在110℃下在氮氣下攪拌5小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，與中試批次合併，藉由添加1N HCl將pH調節至5。隨後用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取混合物。隨後合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10 μm；移動相A：水-甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：14 min內25-55% B，隨後達到100% B。合併適當溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之1-(5-環丙基嘧啶-4-基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸(16.4 mg，5.56%產率)。MS m/z 457.4 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.48 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 10H), 3.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)
1-(3-氯吡𠯤-2-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號109)
向4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(300 mg，0.7202 mmol，90質量%)於N,N-二甲基乙醯胺(4.0 mL)中之溶液中添加2,3-二氯吡𠯤(361 mg，2.40 mmol)及碳酸鉀(332 mg，2.40 mmol)。將混合物在110℃下在N 2下攪拌5小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化(儀器PREP-WI，管柱C18-6 100*30 mm*5 μm，移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：15 min內45-75% B，隨後達到100% B，流動速率25 mL/min)。合併適當溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(45 mg，99.3質量%，13.8%產率)。MS m/z 451.0 (M+H)； 1H NMR (400.15 MHz, DMSO-d 6): 12.37 (br, 1H), 8.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.06 (m, 10H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H)。
1-(1-環丙基咪唑-2-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;甲酸(formic acid) (實例編號110)
步驟1：向4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(400 mg，1.1 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液中添加N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(1.3 mL，5.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，隨後添加異氰硫基環丙烷(222 mg，2.2 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，濃縮反應物。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN，溶離條件：10-80% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之1-(環丙基硫代胺甲醯基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(250 mg，90質量%，49.7%產率)。MS m/z 438.1 (M+H)。
步驟2：向1-(環丙基硫代胺甲醯基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(250 mg，0.54 mmol)於丙酮(4.0 mL)中之溶液中添加碘甲烷(60 μL，0.94 mmol)。將混合物在室溫下在N 2下攪拌4小時。濃縮反應物，得到呈白色固體狀之1-[(Z)-N-環丙基-C-甲基硫基-碳亞胺醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;氫碘酸鹽(300 mg，90質量%，85.8%產率)。粗產物直接用於下一步驟。
步驟3：向1-[(Z)-N-環丙基-C-甲基硫基-碳亞胺醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;氫碘酸鹽(300 mg，0.46 mmol，90質量%)及2,2-二甲氧基乙-1-胺(136 mg，1.27 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加吡啶(0.08 mL，1 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加4.0 N HCl (4.0 mL)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，反應物用飽和Na 2CO 3中和至pH 6且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取，有機層進一步用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10 μm；移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：4 min內15-45% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到產物1-(1-環丙基咪唑-2-基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;甲酸(37.0 mg，97.5質量%，15.8%產率)。MS m/z 445.1 (M+H-HCO 2H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 8.24 (s, 1H), 7.52 - 7.17 (m, 10H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 3.9, 8.6 Hz, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 4H)。
4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]-1-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(實例編號111)
向3-氯-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(96 mg，0.61 mmol)、4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(85 mg，0.20 mmol，90質量%)於2-甲基-2-丁醇(1.0 mL)中之混合物中添加tBuXPhos Pd G3 (30 mg，0.036 mmol)及碳酸銫(200 mg，0.61 mmol)，將混合物在120℃下在N 2下攪拌過夜。完成後，將混合物冷卻至室溫，粗物質藉由製備型HPLC純化(儀器NCX，管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 100*30 mm*3 μm，移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：15 min內10-70% B，隨後達到100% B，流動速率：25 mL/min)。合併適當溶離份且凍乾，得到標題產物(44.2 mg，99.6質量%，47.4%產率)。MS m/z 456.4 (M+H)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.08 (m, 11H), 6.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H)。
1-(3-環丙基-2-吡啶基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號112)
步驟1：向2-氟-3-碘-吡啶(65 mg，0.2915 mmol)、4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(100 mg，0.26 mmol)於三級丁醇(1.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(220 mg，1.59 mmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 μm；移動相A：水-0.05%氫氧化氨(v/v)，移動相B：ACN，溶離條件：22 min內35-55% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之1-(3-碘-2-吡啶基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(20.3 mg，94質量%，13.6%產率)。
步驟2：向1-(3-碘-2-吡啶基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(10.3 mg，0.0179 mmol，94質量%)、環丙基三氟硼酸鉀(12 mg，0.0803 mmol)、碳酸銫(20 mg，0.0614 mmol)於甲苯(1.0 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (8 mg，0.00856 mmol)及RuPhos (4 mg，0.00814 mmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，與中試批次合併且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10 μm；移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：CH 3CN，溶離條件：25-55% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到標題產物(3.5 mg，95質量%，41%產率)。MS m/z 456.4 (M+H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 7.99 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.18 (m, 10H), 7.12 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 2H)。
實例編號35、35A、35B、52、60、76、77、78、80、80A、80B、81、82A、82B、83、83A、83B、84、85、94、99、103、104、105及106係根據流程2製備。
流程2
步驟1：4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸O1-三級丁酯O4-甲酯
在-65℃下在N 2下，向哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(15 g，60.41 mmol)於四氫呋喃(150.0 ml)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰於THF/己烷中之溶液(45.0 ml，90.0 mmol，2.0 mol/L)。在攪拌混合物1小時之後，在-65℃下逐滴添加溴乙腈(6.4 ml，91 mmol)。隨後使反應混合物緩慢升溫至室溫且在N 2下攪拌過夜。反應物藉由添加飽和NH 4Cl (200.0 mL)淬滅且用EtOAc (200.0 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至27%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(8.2 g，95質量%，45.9%產率)。 1H NMR (400.21 MHz, DMSO-d 6): 3.77 (s, 3H), 3.67 (dt, J= 14.1, 4.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.57-2.56 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.46-1.45 (m, 10H)。
步驟2：4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽
用鹽酸(60 mL，36%)處理4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸O1-三級丁酯O4-甲酯(8.25 g，27.75 mmol，95質量%)，將反應混合物加熱至100℃且攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗標題化合物(7.48 g，80質量%，96.4%產率)，其不經純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 9.31 (br, 1H), 9.18 (br, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H)。
步驟3：4-(羧甲基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸
向4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(9.6 g，34 mmol，80質量%)於四氫呋喃(100.0 mL)中之溶液中添加N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(35 mL，141 mmol，99質量%)。在室溫下攪拌半小時後，使反應混合物在冰浴上冷卻，添加N,N-二異丙基乙胺(12 mL，68.7 mmol)，接著添加吲哚啉-1-羰基氯(12.01 g，49.60 mmol，75質量%)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌過夜。向反應物中添加水(150 ml)，用1.0飽和NH 4Cl水溶液將pH調節至4，且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用DCM至10% MeOH/DCM溶離，得到標題化合物(8.4 g，90質量%，66%產率)。MS m/z 313.1 (M+H)。
下表中之化合物如上文所描述製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
4-(羧甲基)-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 351.1
4-(羧甲基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 347.0
步驟4：1-(吲哚啉-1-羰基)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯
向在冰上冷卻的4-(羧甲基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸(3.2 g，8.7 mmol，90質量%)於甲醇(6.0 mL)及乙腈(60.0 mL)中之溶液中逐滴添加含(重氮甲基)三甲基矽烷(2.0 mol/L)之己烷(17.0 mL，34 mmol，2.0 mol/L)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(3.0 mL，17.17 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌過夜。混合物藉由添加水(80 ml)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至56%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(2.88 g，90質量%，83%產率)。MS m/z 361.0 (M+H)。
下表中之化合物如上文所描述製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯 379.2
4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 375.5
1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯
向4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯:乙酸(1.0 g，3.3 mmol，90質量%)、三甲胺(1.0 mL，7.0 mmol)及2-氟-4-異丙基-苯甲醛(700 mg，4.00 mmol)於1,2-二氯乙烷(60.0 mL)中之混合物中添加異丙醇鈦(IV) (4.0 mL，13 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。在將反應物冷卻至室溫之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.1 g，9.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，混合物用水(5 mL)淬滅，用EtOAc (10 ml × 3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化(YMC-Triart Prep C 18 250 × 50 mm × 10 μm，移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：20 min內10-50% B，隨後達到100% B，流動速率：110 mL/min)。濃縮溶出液，用NaHCO 3將殘餘物水溶液鹼化至pH＞7。用DCM (30 mL × 3)萃取混合物。合併相經Na 2SO 4乾燥；過濾且真空蒸發，得到標題化合物(760 mg，90質量%，57%產率)。MS m/z 366.2 (M+H)；
步驟5：2-[1-(吲哚啉-1-羰基)-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸
在室溫下向1-(吲哚啉-1-羰基)-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.88 g，7.19 mmol，90質量%)於甲醇(8.0 mL)、水(8.0 mL)及四氫呋喃(8.0 mL)中之混合物中一次添加全量氫氧化鋰(0.36 g，14.72 mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應後，添加額外氫氧化鋰(0.202 g，8.27 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌過夜。用1.0 N HCl將反應混合物調節至pH 4且用乙酸乙酯(18 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟純化，用0-6% MeOH/DCM溶離，得到標題化合物(1.52 g，95質量%，58.0%產率)。MS m/z 347 (M+H)。
下表中之化合物如上文所描述製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
2-[4-甲氧基羰基-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]-4-哌啶基]乙酸 335.1   
2-[1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸 / 1H NMR (400MHz, CDCl 3): 11.04 (br, 1H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
2-[1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸 365.2   
2-[4-甲氧基羰基-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)-4-哌啶基]乙酸 / 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (td, J = 4.3, 13.9 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 3.0, 10.5, 13.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 3.9, 10.2, 13.9 Hz, 2H)。
步驟6：外消旋-3-苯胺基環己酮
在室溫下向苯胺(20.0 g，208.3 mmol)於2-環己烯-1-酮(31.0 ml，310 mmol)中之混合物中添加4-二甲胺基吡啶(7.8 g，62 mmol，97質量%)。將混合物在室溫下攪拌三天，得到紅色溶液。反應混合物直接藉由矽膠急驟層析純化，用0至15% EA/石油溶離，得到標題化合物(31.7 g，68.3%產率，藉由 1H NMR測得純度為85%)。 1H NMR (400.14 MHz, CDCl 3): 7.15-7.11 (m, 2H), 6.70 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H)。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
(外消旋)-3-苯胺基環戊酮 176.2
步驟7：2,2,2-三氟-N-苯基-N-[外消旋-3-側氧基環己基]乙醯胺
在0℃下，向外消旋-3-苯胺基環己酮(15.0 g，67.3 mmol，85質量%)及三乙胺(19.0 ml，134 mmol)於二氯甲烷(150.0 ml)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(14.0 ml，99.6 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物(10.4 g，90質量%，48.7%產率)，該物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400.21 MHz, CDCl 3): 7.50-7.45 (m, 3H), 7.25 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H)。
步驟8：2,2,2-三氟-N-苯基-N-[外消旋-3,3-二氟環己基]乙醯胺
向在冰上冷卻的2,2,2-三氟-N-[(外消旋)-3-側氧基環己基]-N-苯基-乙醯胺(10.4 g，32.8 mmol，90質量%)於二氯甲烷(100.0 ml)中之溶液中添加三氟化二乙胺基硫(9.0 ml，66.65 mmol)。使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌2小時後，藉由添加飽和NaHCO 3(100.0 ml)淬滅反應物，用二氯甲烷(150 ml × 2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100.0 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至40%二氯甲烷/石油醚溶離，得到標題化合物(6.5 g，95質量%，61%產率)。 1H NMR (400.14 MHz, CDCl 3): 7.41-7.35 (m, 3H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.23-1.14 (m, 1H)。
步驟9：N-[外消旋-3,3-二氟環己基]苯胺
在室溫下，向2,2,2-三氟-N-苯基-N-[外消旋-3,3-二氟環己基]乙醯胺(6.5 g，20 mmol，95質量%)於甲醇(100.0 ml)及水(10.0 ml)中之溶液中分批添加碳酸鉀(8.6 g，61 mmol)。將反應混合物加熱至65℃，4小時後，將反應物冷卻至室溫且添加水(100.0 mL)。用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20.0 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至22%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(3.54 g，90質量%，75%產率)。MS m/z 212.2 (M+H)。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3): 7.14-7.09 (m, 2H), 6.67 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.28-1.15 (m, 1H)。
下表中之化合物如上文所描述製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]-2-氟-苯胺 229.9
N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]-3-氟-苯胺 230.1
N-((外消旋)-3,3-二氟環己基)-4-氟-苯胺 230.1
N-環戊基苯胺
向環戊酮(3.05 g，35.5 mmol)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中添加苯胺(3.35 g，35.6 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9.4 g，43.0 mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，反應物用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至8%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(5.1 g，95質量%，85%產率)。MS m/z=162.0 (M+H)。
N-苯基-4-氧雜螺[2.5]辛-7-胺
向4-氧雜螺[2.5]辛-7-酮(116 mg，0.83 mmol，90質量%)及苯胺(83 mg，0.87 mmol)於甲醇(1.5 mL)中之溶液中添加乙酸(0.03 mL，0.5 mmol)及氰基硼氫化鈉(85 mg，1.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，混合物用1N HCl (0.5 mL)淬滅且真空蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc (10 mL×2)中且用鹽水(3 mL × 2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥；過濾且真空蒸發。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至20%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(80 mg，95質量%，45.17%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3): 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.70 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 1H), 0.72 - 0.71 (m, 1H), 0.52 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.42 (m, 1H)。
N-苯基四氫哌喃-4-胺係根據上述程序製備。
化學名稱 結構 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
N-苯基四氫哌喃-4-胺 7.05 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 1.86 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H)
異構物(2-氟-N-[3,3-二氟環己基]苯胺之分離
將N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]-2-氟-苯胺(9.0 g)溶解於最少MeOH中，溶液藉由SFC分離：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*50 mm，10 μm)；移動相A：CO 2，B：0.1% NH 3H 2O MEOH；用5% B溶離，流動速率：140 mL/min。
收集第一峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物(2.99 g，35%產率，ee：98.5%)。MS m/z 230.1 (M+H)。
收集主要第二峰之溶出液(80%)且凍乾。隨後藉由SFC再純化：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相A：CO 2，B：0.1% NH 3H 2O異丙醇；用15% B溶離，流動速率60 mL/min，得到作為第二鏡像異構物之標題化合物(1.2 g，14%產率，ee：99.9%)。MS m/z 230.1(M+H)。
N-[(外消旋)-2,2-二氟環戊基]苯胺
向50 mL燒瓶中裝入氯苯(645 mg，5.67 mmol)、(外消旋)-2,2-二氟環戊胺;鹽酸鹽(1.0 g，6.28 mmol)、BrettPhos Pd G3 (592 mg，0.640 mmol)、三級丁醇鉀(1.456 g，12.72 mmol)及1,4-二㗁烷(18.0 mL)，將混合物在60℃下在N 2下攪拌5小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至12%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(285 mg，97質量%，22.3%產率)。MS m/z 198.1 (M+H)。
N-[(外消旋)-3,3-二氟環戊基]苯胺
在0℃下，向(外消旋)-3-苯胺基環戊酮(1.015 g，5.503 mmol，95質量%)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟化(二乙胺基)硫(1.9 mL，14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，用1N NaHCO 3將混合物淬滅至pH＞7，隨後向反應混合物中添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL × 4)萃取殘餘物。隨後合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析純化，用15%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(256 mg，90質量%，21.23%產率)。MS m/z 198.2 (M+H)。
步驟10：4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
在室溫下在N 2下，向2-[1-(吲哚啉-1-羰基)-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸(1.2 g，3.3 mmol)、N-[外消旋-3,3-二氟環己基]苯胺(770 mg，3.2 mmol，90質量%)於吡啶(12.0 mL)中之溶液中添加磷醯氯(460 μL，4.90 mmol)。將混合物加熱至100℃，在加熱5小時之後，將反應物冷卻至室溫，謹慎地將50 mL水添加至反應物中，且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0至43%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到標題化合物(1.25 g，98質量%，69%產率)。MS m/z 540.4 (M+H)。
下表中之化合物如上文所描述製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
4-[2-(3-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 534.2   
異構物2：4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 576.2   
異構物2：4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯 563.3   
4-[2-(N-(4,4-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 558.7   
異構物1：4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 558.3   
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 554.4   
外消旋4-[2-(N-[2,2-二氟環戊基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 544.3   
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環戊基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 544.1   
1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-[(外消旋)-4-氧雜螺[2.5]辛-7-基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 / 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 7.61 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.02 (m, 6H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 3.69 (dd, J= 3.9, 10.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.41 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (dd, J= 4.6, 8.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H),  1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.58 - 0.48 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 1H), 0.38 - 0.30 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6): -118.72。
1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 516.3   
4-[2-(3-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 552.5   
4-[2-(4-氟-N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 534.1   
4-[2-(4-氟-N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 534.9   
4-[2-(3-氟-N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯    1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.64 - 8.53 (m, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H)
步驟11：外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸(實例編號35)
在室溫下，向4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.25 g，2.27 mmol，98質量%)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之溶液中添加含1.0 M氫氧化鉀之水(4.5 mL，4.5 mmol)。將混合物加熱至100℃。攪拌5小時後，將反應物冷卻至室溫，添加1.0 ml甲酸，且減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (Xtimate C18 150*40 mm*10 µm)純化，移動相A：水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)，相B：CH 3CN，溶離條件：10 min內15%-55% B。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(0.7 g，97質量%，60.0%產率)。MS m/z 526.2 (M+H)。
實例編號52、60、80、81、83、94、103及104係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
52 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.20 (br, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 4H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 5.42 - 5.17 (m, 1H), 4.72 - 4.35 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.35 - 1.98 (m, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.29 (m, 6H), 1.26 - 0.86 (m, 3H)
60 4-[2-(3-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.71 - 6.96 (m, 10H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.56 (t, J = 9.4 Hz, 2H)
80 外消旋4-[2-(N-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.25 (s, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 4.62 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 5H), 1.29 - 1.16 (m, 6H), 1.14-0.95 (m, 1H)
81 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 0.7, 7.4 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 1H)
83 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.33- 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.96 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.71 - 1.5 - 1.39 (m, 5H), 1.16 - 1.01 (m, 1H)
94 外消旋1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-[4-氧雜螺[2.5]辛-7-基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 524.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.56-7.53 (m, 3H), 7.22 - 7.05 (m, 6H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.42 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 3H), 0.69 - 0.61 (m, 1H), 0.59 - 0.50 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 1H)
103 4-[2-(3-氟-N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 538.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.42 (s, 1H), 7.67 - 6.96 (m, 9H), 6.73 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 4H), 2.94 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 9.3 Hz, 2H)
104 4-[2-(4-氟-N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.51 (s, 2H), 7.39 - 7.13 (m, 7H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 6H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H)
異構物2，1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(2-氟-N-[rel-(掌性)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號76)
向異構物1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(2-氟-N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸2-甲酯(109 mg，0.1704 mmol，90質量%)於2-丙醇(3.0 mL，39 mmol，100質量%)中之混合物中添加氫氧化鈉(190 μL，0.95 mmol，5 mol/L於H 2O中)，隨後將混合物在50℃下攪拌過夜。完成後，將混合物冷卻至室溫且添加3 mL水。隨後混合物用1 N HCl調節至pH約4，用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(管柱：Xtimate C18 100*30 mm*10 μm；移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：2 min內65%-95%，隨後達到100% B)，得到呈黃色固體狀之產物(34 mg，100質量%，35.5%產率)。MS m/z 562.5 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.27 (br, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 6.1, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.2, 10.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 3.1, 12.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.49 (m, 4H), 1.43 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.18 - 0.91 (m, 1H)。
實例編號77、78、82b、82a、84、85、99、105及106係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
77 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-乙基-2-氟-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸 549.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.08 (br, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 1H),  2.92 - 2.82 (m, 1H),  2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.91 - 1.771.55 (m, 8H), 1.53 - 1.27 (m, 4H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12 - 0.91 (m, 1H)
78 4-[2-(N-(4,4-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 4.56 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 6H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)
82b 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.26 (br, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 3.1, 12.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 1.91 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.18 - 0.90 (m, 1H)。
82a 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.28 (br, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.17 - 0.91 (m, 1H)
84 外消旋4-[2-(N-[2,2-二氟環戊基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 530.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45- 3.11 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.64 - 1.52-1.34 (m, 5H)
85 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環戊基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 530.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 1H), 3.82 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 3H)
99 1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.57 - 7.19 (m, 10H), 7.16 (dd, J = 6.1, 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.3, 10.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H)
105 4-[2-(4-氟-N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.61 - 7.09 (m, 10H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H)
106 4-[2-(3-氟-N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 520.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.41 (br, 1H), 7.64 - 6.98 (m, 10H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 3.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H)
步驟12：異構物(實例編號35A及35B)之分離
將外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸(700.0 mg)溶解於最少MeOH中，溶液藉由SFC-80純化(管柱：DAICEL CHIRALPAK IE (250 mm*30 mm，10 µm)，移動相A：CO 2，B：含0.1% NH 4OH之EtOH；用60% B溶離，流動速率：80 mL/min)。
收集第一峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物(275.3 mg，40.5%產率，ee：100%)。MS m/z 526.2 (M+H)。 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 12.12 (br, OH), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.15 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 4.68 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.33-3.20 (m, 4H), 3.01 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.28-2.25 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.69-1.43 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 1H)。
收集第二峰之溶出液且凍乾，得到作為第二鏡像異構物之標題化合物(284.7 mg，41.9%產率，ee：98.6%)。MS m/z 526.2 (M+H)。 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 12.11 (br, OH), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.24-3.14 (m, 4H), 2.95 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 5H), 1.10-0.99 (m, 1H)。
實例編號80b、80a係根據上述程序製備。
外消旋物藉由SFC-80分離(管柱：Daicel ChiralPak IG (250*30 mm，10 μm)；移動相：A：CO 2，B：0.1% NH 3H 2O EtOH；溶離40%，流動速率：80 mL/min)，得到80b及80a。
外消旋物藉由SFC-80分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm，10 μm)，移動相：A：CO 2；B：0.1% NH 3H 2O IPA；B%：35%，流動速率：80 mL/min)，得到3b及83a。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
80b 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.70-4.53 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.90 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.33 (m, 5H), 1.23 (s, 6H), 1.02 (dd, J = 3.1, 12.7 Hz, 1H)
80a 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(3,3-二甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 554.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.61 - 7.40 (m, 3H), 7.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 4.74-4.51 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.89 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H), 1.23 (s, 6H), 1.10 - 0.99 (m, 1H)
83b 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.27 (br, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 2.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 4H), 1.06 - 1.00 (m, 1H)
83a 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 540.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.25 (br, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 2.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 4.1, 9.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 1.11 - 0.93 (m, 1H)
實例編號6、8、9、10、11、12、14、15、17、18、34、36、37、39、41、41A、41B、43、43A、43B、45、45A、45B、47、53、54、86、95及96係根據上述程序製備。
流程3
實例編號44、44A及44B係根據流程3製備。
步驟1：4-(羧甲基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸
向N-(4-氟苯基)-N-甲基-胺甲醯氯(5.91 g，25.2 mmol，80質量%)及4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸;鹽酸鹽(6.98 g，25.0 mmol，80質量%)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物中逐滴添加N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(25 mL，100 mmol)，接著在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(13.5 mL，77.3 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌過夜。反應物藉由添加水(50 mL)淬滅，用1.0 N HCl將pH調節至3，且用EtOAc (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟純化，用石油醚至0至100%乙酸乙酯(0.1%甲酸)/石油醚溶離，得到標題化合物(6.11 g，95質量%，68.7%產率)。MS m/z 339.3 (M+H)。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
   4-(羧甲基)-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 347.0
   4-(羧甲基)-1-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 1H NMR (400.15 MHz, DMSO-d 6): 12.31 (br, 2H), 7.14 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J= 1.1, 7.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.52 (ddd, J= 3.6, 9.3, 13.3 Hz, 2H)。
   4-(羧甲基)-1-(5-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 351.1   
步驟2：N-(4-氟苯基)-N-甲基-1,3-二側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸
在室溫下向4-(羧甲基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸(0.5 g，1 mmol，95質量%)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.5 mL，4 mmol，99質量%)，攪拌反應混合物過夜。真空濃縮反應混合物，將甲苯(5 mL)添加至殘餘物中且真空濃縮(重複3次)，得到粗標題產物(600 mg，90質量%，90%產率)，其直接用於下一步驟中。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
8-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮 329.0
8-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 6H)。
步驟3：外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸(實例編號44)
將外消旋N-[3,3-二氟環己基]苯胺(0.5 g，2.0 mmol，90質量%)、N-(4-氟苯基)-N-甲基-1,3-二側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸(0.6 g，2.0 mmol，90質量%)於二氯甲烷(5 mL，99.5質量%)中之混合物放入微波管中，將反應物在微波中在80℃下加熱4小時。濃縮混合物，得到殘餘物。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，使用Welch Xtimate C18 100*30 mm*5 µm管柱，移動相A：水(0.225%甲酸)，B：CH 3CN，用45% B至75% B溶離。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(170 mg，99質量%，20%產率)。MS m/z 532.4 (M+H)。 1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 12.16 (br, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 6H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 1H)。
實例編號10、14、15、17、18、34、36、37、39、41、45、53、54、86、95及96係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
10 外消旋4-[2-(N-[2,2-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.12 (br, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 5H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (dddd, J = 3.2, 9.7, 13.1, 16.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 4H)
14 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.07 (br, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 1.10 (ddd, J = 3.6, 9.3, 13.1 Hz, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 3H)
15 4-(2-(環己基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(乙基(4-氟苯基)胺甲醯基)哌啶-4-甲酸 510.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.07 (br, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.22 - 7.04 (m, 6H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.10 (ddd, J = 3.6, 9.3, 13.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 3H)
17 外消旋4-[2-(N-[1-環丙基丙基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.09 (br, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.60 - 0.50 (m, 1H), 0.43 - 0.27 (m, 3H), 0.24 - 0.15 (m, 1H)
18 4-[2-[N-(二環丙基甲基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 11.90 (br, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 4H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.48 - 0.37 (m, 2H), 0.37 - 0.29 (m, 2H), 0.23 - 0.10 (m, 4H), 0.04 - -0.06 (m, 2H)
34 外消旋4-[2-(N-[1,2-二甲基丙基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 484.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.19 - 7.06 (m, 6H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.07 (q, J=16 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.92 (t, J=6.3 Hz, 6H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 3H)
36 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟-1-甲基-丙基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 506.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.20 (br, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 6.35 - 5.85 (m, 1H), 4.85 - 4.59 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
37 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(鄰甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 504.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.26 (br, 1H), 7.35 (s, 6H), 7.19 - 7.04 (m, 7H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.29 -2.02 (m, 4H), 1.88 - 1.63 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 2H)。
39 1-(環丙基(4-氟苯基)胺甲醯基)-4-(2-(二苯基胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸 516.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.50 - 7.17 (m, 9H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.56 (td, J = 3.2, 6.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
41 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-[(外消旋)-四氫哌喃-3-基]苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.81 (dd, J=1.9, 10.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.04 (dd, J=16.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 1H)
43 外消旋1，4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.11 (br, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.05 (m, 6H), 3.90 (dd, J= 7.1, 8.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.51 - 0.32 (m, 3H), 0.24 (d, J= 3.9 Hz, 2H)
45 外消旋1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基]苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.15 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 4H), 2.03 (dd, J=16.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H)
47 外消旋1-(6-氰基吲哚啉-1-羰基)-4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 551.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.27 (br, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.62 (t, J=12.3 Hz, 1H), 3.85 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 3.07 (t, J=8.3 Hz, 2H), 2.22-2.18 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.62 -1.37 (m, 5H), 1.09 - 0.97 (m, 1H)
53 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]-3-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.12 (br, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 4H), 4.55 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 5H), 1.58- 1.32 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 1H)
54 外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[甲基(苯基)胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 4.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.20-2,18 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 1H)
86 4-[2-(N-環戊基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 490.3 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.21 (br, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.75 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.89 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 2H)
95 1-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-4-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 506.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.19 (br, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 4.1, 11.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.61 (dd, J = 2.1, 12.4 Hz, 2H), 1.35 (ddd, J = 3.9, 9.5, 13.3 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 2H)
96 1-(5-氟吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-4-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (t, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.80 (m, J = 8.1 Hz, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 5H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 2H), 1.42 (ddd, J = 3.9, 9.1, 13.3 Hz, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H)
4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸(實例編號6)
在-78℃下在氮氣下，向N-環己基苯胺(115 mg，0.643 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(0.3 mL，0.80 mmol，2.5 M於己烷中)，且在-78℃下攪拌15分鐘，隨後在-78℃下在N 2下添加8-(吲哚啉-1-羰基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮(170 mg，0.433 mmol，80質量%)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，隨後在-78℃下在N 2下攪拌反應混合物且使其緩慢升溫至室溫後保持1小時。反應物藉由飽和NH 4Cl (3.0 ml)淬滅且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，使用Xtimate C18 100*30 mm*10 μm，移動相A：水-0.225%甲酸，移動相B：ACN，溶離條件：10 min內58-88% B，隨後達到100% B。合併適當溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(31.7 mg，97.4質量%，14.6%產率)。MS m/z 490.4 (M+H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.18 (br, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 4.37 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.89 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.00 - 0.75 (m, 3H)
實例編號8、9、11及12係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
7 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.4 1H NMR (399.80 MHz, DMSO): 12.11 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 6H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.68-1.66 (m, 6H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 3H)。
8 4-[2-(N-(4,4-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 532.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.14 (br, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 4.51 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 4H)
9 4-(2-(環戊基(苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-((4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-甲酸 482.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 4): 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.04 (m, 6H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.34 - 1.17 (m, 4H),
11 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(3-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.14 (br, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.76 (m, 3H), 4.49 - 4.15 (m, 1H),  3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.50 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.16 (m, 4H), 0.99 - 0.74 (m, 3H)
12 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 496.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 3H)
步驟4：異構物(實例編號44A及44B)之分離
外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸(485 mg)藉由SFC-80純化，Daicel ChiralPak IG (250*30 mm，10 µm)，移動相A：CO 2，B：含0.1% NH 4OH之EtOH，用40% B溶離，流動速率：80 mL/min。
收集第一峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物(225.3 mg，0.4153 mmol，45.98%產率，ee：98.7%)。MS m/z 532.4 (M+H)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.08 (br, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 6H), 4.64 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.99-1.92(m, 1H), 1.791.71 (m, 4H) 1.64-1.42 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1H)。
收集第二峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物(223.0 mg，0.4153 mmol，45.98%產率，ee：99.4%)。MS m/z 532.5 (m+1)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.08 (br, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 6H), 4.64 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.64-1.40 (m, 3H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 1H)。
實例編號41a、41b、43a、43b、45a及45b係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
41a 異構物1，1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.15 (br, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.07 (m, 6H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.04 (dd, J=16.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 1H)
41b 異構物2，1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 498.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.15 (br, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 6H), 4.39 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.04 (dd, J=16.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 1H)
43a 異構物1，4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.09 (br, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 3H), 0.27 - 0.22 (m, 2H)
43b 異構物2，4-[2-[N-(1-環丙基乙基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 482.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.11 (br, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 7.1, 8.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.50 - 0.33 (m, 3H), 0.27 - 0.20 (m, 2H)
45a 異構物1，1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.13 (br, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 2.1, 10.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)
45b 異構物2，1-[(4-環丙基苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-四氫哌喃-3-基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸 520.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.13 (br, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 2.1, 10.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (td, J = 3.2, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)
實例編號3係根據流程4製備。
流程4
步驟1：4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-1,4-二甲酸O1-三級丁酯O4-乙酯
在-78℃下在氮氣下，將含哌啶-1,4-二甲酸O1-三級丁酯O4-乙酯(11.0 g，41.4 mmol)之四氫呋喃(60 mL)逐滴添加至LDA (41 mL，82.0 mmol)於四氫呋喃(138 mL)中之溶液中。45分鐘之後添加完成，且在低於-70℃下攪拌。65分鐘之後，在低於-68℃下添加含2-溴乙酸乙酯(8 mL，72.1 mmol)之四氫呋喃(60 mL)並攪拌。一小時後，使反應混合物逐漸升溫至0℃。一小時後，添加飽和氯化銨，且減壓濃縮混合物。用乙酸乙酯萃取殘餘物。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用己烷:甲基三級丁基醚(60:40)溶離，得到標題化合物(8.90 g，57%產率)。MS m/z 244.2 (M+H-BOC)。
步驟2：4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯;鹽酸鹽
在0℃下將鹽酸(68 mL，274 mmol，4.0M於二㗁烷中)添加至4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-1,4-二甲酸O1-三級丁酯O4-乙酯(8.62 g，25.1 mmol)及1,4-二㗁烷(40 mL)之溶液中並攪拌。使反應混合物逐漸升溫至環境溫度。30分鐘後，減壓濃縮溶劑，得到標題化合物(7.02 g，99%產率)。MS m/z 244.0 (M+H)。
4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯;乙酸
向1-苯甲基-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.0 g，6.2 mmol，95質量%)於四氫呋喃(30.0 mL)中之溶液中一次添加全量乙酸(0.72 mL，13 mmol)，接著在室溫下添加Pd/C (1.55 g，1.46 mmol，10質量%)。將混合物在60℃下在氫氣(50 psi)下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，且用甲醇及二氯甲烷(1:1，100 mL × 6)洗滌。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.9 g)。
步驟3及4：4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃下將吡啶(17 mL)添加至含4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯;鹽酸鹽(5.91 g，21.1 mmol)之二氯甲烷(100 mL)中並攪拌。以小份添加三光氣(3.84 g，12.7 mmol)，同時保持溫度在0℃。使反應混合物逐漸升溫至40℃並攪拌。1小時後，減壓濃縮反應混合物。將鹽水添加至混合物中且用二氯甲烷萃取。合併有機層，且用飽和碳酸氫鈉、鹽水萃取，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-氯羰基-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(5.75 g，18.8 mmol)。
在0℃下將含1-氯羰基-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(5.75 g，18.8 mmol)之乙腈(62 mL)添加至0℃的含吲哚啉(3.16 mL，28.2 mmol)之乙腈(50 mL)中。添加碳酸鉀(17.5 g，126.8 mmol)且在76℃下攪拌。18小時後，減壓濃縮溶劑，且用DCM萃取混合物。合併有機層，用鹽水萃取，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用1-80% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(3.75 g，51%產率)。MS m/z 389.0 (M+H)。
步驟5：2-[4-乙氧基羰基-1-(吲哚啉-1-羰基)-4-哌啶基]乙酸
將碳酸鉀(1.97 g，14.3 mmol)添加至含4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.25 g，8.37 mmol)之甲醇(35 mL)、水(3 mL)中，且在50℃下攪拌。18小時後，使反應物冷卻，添加5 N HCl水溶液直至pH 3.0，且用DCM萃取混合物。合併有機層；經MgSO 4乾燥；過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用二氯甲烷至60% (MeOH:DCM (10:90))溶離，得到標題化合物(2.71 g，78%產率)。MS m/z 361.0 (M+H)。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
2-[1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸    1H NMR (400.21 MHz, DMSO-d 6): 12.28 (br, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H)。
步驟6及7：1-(吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酯
將亞硫醯氯(17.90 mL，35.8 mmol，2.00 M於二氯甲烷中)添加至2-[4-乙氧基羰基-1-(吲哚啉-1-羰基)-4-哌啶基]乙酸(2.58 g，7.12 mmol)於二氯甲烷(172 mL)、四氫呋喃(42 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌。15分鐘後，減壓濃縮，得到4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.71 g，99%產率)。
將含N-苯基苯胺(17.0 mL，7.00 mmol，4.0M於二氯甲烷中)之吡啶(0.20 mL，2.47 mmol)添加至4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.71 g，7.16 mmol)於二氯甲烷(170 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌。3小時後，用二氯甲烷萃取反應混合物。合併有機層且用鹽水萃取，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用EtOAc:己烷(50:50)溶離，得到標題化合物(2.46 g，67%產率)。MS m/z 512.2 (M+H)。
步驟8：1-(吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號3)
在環境溫度下將5 N氫氧化鈉水溶液(4.8 mL，24.1 mmol)添加至1-(吲哚啉-1-羰基)-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酯(2.46 g，4.81 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中，且在50℃下攪拌。18小時後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。添加5 N HCl水溶液，且用DCM萃取混合物。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用DCM:[MeOH:DCM (10:90)]溶離，得到標題化合物(1.97 g，84%產率)。MS m/z 484.4 (M+H)； 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.38 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 11H), 7.11 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.97 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H)。
實例編號48、49、50、51、62、63、64、65、66、67、68、68A、68B、69、70、71、72、72A、72B、73、74、74A、74B、75、75A、75B、79、88、89、90、91、92及93係根據流程5製備。
流程5
步驟1：1-苯甲基-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯
將亞硫醯氯(於DCM中之2.0 M溶液) (24.00 mL，329.4 mmol)逐滴添加至1-苯甲基-4-(羧甲基)哌啶-4-甲酸(10.00 g，36.06 mmol)於甲醇(400 mL)中之溶液中，且在60℃下攪拌。18小時後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且負載至矽膠上，且在120 g矽膠管柱上使用1%-10%甲醇/二氯甲烷純化。合併溶離份並蒸發。隨後真空乾燥殘餘物，得到標題化合物(9.46 g，85.9%產率)。MS m/z 306.0 (M+H)。
步驟2：2-(1-苯甲基-4-甲氧基羰基-4-哌啶基)乙酸
將碳酸鉀(8.50 g，61.5 mmol)添加至含1-苯甲基-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(11.06 g，36.21 mmol)之甲醇(120 mL)、水(5.50 mL)中，且在60℃下攪拌。18小時後，使反應物冷卻，且減壓濃縮。殘餘物用冰冷的水稀釋且用甲基三級丁基醚洗滌，且棄去有機層。將水層在0℃下冷卻且用1.0M HCl酸化直至pH約7.0，同時保持溫度低於10℃。形成白色沈澱且在室溫下攪拌一小時，過濾，收集沈澱，乾燥，得到標題化合物(8.48 g，80.4%產率)。MS m/z 292.1 (M+H)。
步驟3及步驟4：1-苯甲基-4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯
將亞硫醯氯(29.0 mL，398.7 mmol)添加至2-(1-苯甲基-4-甲氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(8.46 g，29.0 mmol)於氯仿(100 mL)及四氫呋喃(100 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌。15分鐘後，減壓濃縮，得到1-苯甲基-4-(2-氯-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(9.0 g，99%產率)。
將含N-環己基苯胺(4.50 mL，26.09 mmol)之DCM (100.0 mL)及吡啶(10.00 mL，124.0 mmol)添加至1-苯甲基-4-(2-氯-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(7.40 g，23.90 mmol)於DCM (100 mL)、甲苯(50 mL)及4-二甲胺基吡啶(0.150 g，1.21 mmol)中之溶液中，且在70℃下攪拌。18小時後，反應混合物用鹽水淬滅且用DCM萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用EtOAc:己烷(90:10)溶離，得到標題化合物(8.00 g，74.7%產率)。MS m/z 449.4 (M+H)。
1-苯甲基-4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯
在N 2下在室溫下，向2-(1-苯甲基-4-甲氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(7.5 g，24 mmol，95質量%)及N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺(6.5 g，28 mmol，90質量%)於吡啶(70.0 mL)中之溶液中逐滴添加磷醯氯(4.6 mL，49 mmol，99質量%)，添加後，將混合物加熱至100℃且攪拌5小時，隨後將其冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物謹慎地用水(400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析純化，用0至8% MeOH/DCM溶離，得到標題產物(8.1 g，90質量%，62%產率)。MS m/z 485.2 (M+H)。
下表中之化合物以與上文所描述之程序類似的方式製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
異構物2，1-苯甲基-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 503.1
1-苯甲基-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 433.0
步驟5：4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯
將含10% Pd/C (3.201 g，29.74 mmol)之甲醇(50.0 mL)添加至1-苯甲基-4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(7.98 g，17.80 mmol)於甲醇(325 mL)中之溶液中，密封，用氮氣、氫氣吹掃，用氫氣加壓，且在振盪器上在50℃、10 PSI下振盪。10小時後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(5.53 g，86.7%產率)。MS m/z 359.0 (M+H)。
下表中之化合物係根據上述程序製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 395.0
異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 413.0
4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 353.0
步驟6. 4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸甲酯
在N 2下，向4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(3.0 g，6.5 mmol，85質量%)及2-溴吡啶(3.2 g，19 mmol，95質量%)於甲苯(30.0 mL)中之混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (310 mg，0.3 mmol，95質量%)、RuPhos (640 mg，1.3 mmol，95質量%)及三級丁醇鈉(1.3 g，13 mmol，97質量%)。將混合物在100℃下攪拌4小時。將反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(20 mL)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0%至40% EtOAc/石油醚溶離，得到標題產物(1.38 g，2.63 mmol，90質量%，41%產率)。MS m/z 472.3 (M+H)。
4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸甲酯係根據上述程序製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸甲酯 490.4
外消旋4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-異丙基苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯
向外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(200 mg，0.46 mmol，90質量%)及4-異丙基苯甲醛(140 mg，0.93 mmol)於1,2-二氯乙烷(5.0 mL)中之混合物中添加異丙醇鈦(IV) (0.46 mL，1.3 mmol，85質量%)。在80℃下攪拌混合物1小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(300 mg，1.373 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水(5 mL)淬滅且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5.0 mL)中且濾出固體。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化(Phenomenex C18 100*30 mm*10 μm，移動相A：水-甲酸，移動相B：乙腈，溶離條件：22-52% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽之標題產物(60 mg，95質量%，23.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (s, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.06 (m, 6H), 4.58 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.84 (td, J= 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 6H), 1.87 (br d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.73 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.26 (m, 6H), 1.17 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.09 - 0.92 (m, 1H)。
下表中之中間體係根據上述程序製備。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
外消旋1-[(4-環丙基苯基)甲基]-4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.23 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.57 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 6H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.73 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 6H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ = -85.24 (d, J = 235.8 Hz, 1F), -97.96 (d, J = 237.6 Hz, 1F)。
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯 545.4   
外消旋1-[2-(4-環丙基苯基)丙基]-4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 553.5   
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯
向外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(201 mg，0.48 mmol，94質量%)及外消旋2-(4-氟苯基)丙酸(97 mg，0.57 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.165 mL，0.94 mmol)及HATU (270 mg，0.69 mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物藉由水(10 mL)淬滅且用DCM (5 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，用0至7% MeOH/DCM溶離，得到呈棕色油狀物之標題化合物(305 mg，68質量%，79.5%產率)。MS m/z 545.3. (M+H)。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(3-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯 545.2   
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)乙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯 531.2   
外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[1-(2-氟苯基)環丙烷羰基]哌啶-4-甲酸甲酯    1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 4.75 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 3H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 4H)。
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-氟-4-異丙基-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯    1H NMR (400MHz, CDCl 3): 7.48-7.46 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 3H), 6.92 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.36 - 1.74 (m, 8H), 1.57 - 1.37 (m, 5H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.18 (m, 1H)。
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯
在0℃下向(外消旋)-2-(2-氟苯基)丙酸(200 mg，1.07 mmol，90質量%)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加草醯氯(0.190 mL，2.15 mmol)，接著添加一滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到(外消旋)-2-(2-氟苯基)丙醯氯(230 mg，85質量%)。
隨後向外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(200 mg，0.47 mmol，93質量%)及三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加所製備之醯氯(207 mg，0.943 mmol，85質量%)。將混合物在40℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析純化，用50-58% EtOAc:石油醚溶離，得到標題化合物(140 mg，90質量%，49.07%產率)。MS m/z 545.2 (M+H)。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
外消旋4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)-2-甲基-丙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯    1H NMR (400.14 MHz, DMSO-d 6): 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (dd, J= 8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50 -3.40 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.25 - 21.71 (m, 5H), 1.62 - 1.41 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 1H), 0.88 - 0.68 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6): -85.27 (d, J = 235.8 Hz, 1F), -97.98 (d, J = 235.8 Hz, 1F), -114.63 (s, 1F)。
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-異丙基苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯 541.3   
外消旋1-(4-環丙基苯甲醯基)-4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 539.4   
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
在室溫下，向外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(220 mg，0.45 mmol，80質量%)及N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL，0.92 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加4-氟吲哚啉-1-羰基氯(130 mg，0.55 mmol，85質量%)。將混合物在室溫下攪拌2小時，得到無色溶液。完成後，向反應物中添加水(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析純化(用0至65% EtOAc/石油醚)溶離，得到標題化合物(120 mg，95質量%，45.8%產率)。MS m/z 558.2 (M+H)。
化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H)
外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 558.4
外消旋4-[2-(N-[-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯 554.4
1-[環丙基(苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯
在0℃下，向4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(380 mg，1.08 mmol)及碳酸鉀(448 mg，3.24 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加N-環丙基-N-苯基-胺甲醯氯(0.261 g，1.33 mmol)，且使所得混合物升溫至室溫並且在氮氣下攪拌90分鐘。反應物用EtOAc及水稀釋且用EtOAc萃取2次。合併有機層；經MgSO 4乾燥；過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物經由40 g矽膠用20分鐘之0%至100% EtOAc/己烷梯度純化，得到476 mg標題產物(86%)。MS m/z 512 [M+H]。
步驟7. 4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸(實例編號74)
向4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.38 g，2.63 mmol，90質量%)於2-丙醇(16.0 mL，98質量%)中之溶液中添加NaOH水溶液(2.6 mL，13 mmol，5 mol/L)，將混合物加熱至50℃且攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，用KHSO 4水溶液將混合物酸化至pH ＜4，用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物。合併之有機相用10 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(Welch Xtimate Prep C 18 250 × 50 mm × 10 μm，條件：5%至35%之水(10 mM NH 4HCO 3)/MeCN)，得到標題產物(0.89 g，97質量%，71.6%產率)，MS m/z 458.3 (M+H)。
實例編號75係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
75 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸 531.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.01 (br, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.61 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 6H), 2.10 (s, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.29 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 1H)
外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-異丙基苯基)甲基]哌啶-4-甲酸(實例編號51)
在室溫下，向外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-異丙基苯基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯(50 mg，0.090 mmol，95質量%)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(24 mg，0.428 mmol)。將混合物在100℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，合併，藉由添加甲酸將pH調節至約7且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(Phenomenex C18 150*30 mm*5 μm，移動相A：水(0.04% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN，溶離條件：12 min內20-60% B，隨後達到100% B)。合併適當溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(13.4 mg，100質量%，29.0%產率)。MS m/z 513.5 (M+H)； 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.10 (br, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.73 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.29 (m, 6H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.09 - 0.95 (m, 1H)
實例編號50、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、79及88係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
50 外消旋1-[(4-環丙基苯基)甲基]-4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 511.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.10 (br, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 5.8 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 1.3, 2.0 Hz, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.23 (m, 6H), 1.09 - 0.96 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)
62 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(外消旋)-2-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸 531.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H), 1.59 -1.25 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 1H)
63 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(外消旋)-2-(3-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸 531.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.23 (br, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 6.98 (m, 5H), 4.72 - 4.46 (m, 1H), 4.15 -3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 2H)
64 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-甲酸甲酯 531.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.28 (m, 8H), 1.24 - 1.01 (m, 1H)
65 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)乙醯基]哌啶-4-甲酸 517.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.28 (br, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.32 - 7.16 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.62 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 3H), 3.14 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.23 (m, 5H), 1.17 - 0.93 (m, 1H)
66 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[1-(2-氟苯基)環丙烷羰基]哌啶-4-甲酸 543.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.02 (m, 4H), 4.57 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.75 1.30 (m, 6H), 1.27 (s, 2H), 1.12 (s, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 4H)
67 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[2-(2-氟苯基)-2-甲基-丙醯基]哌啶-4-甲酸 545.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 4.57 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.72 -1.70 (m, 3H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 0.99 (dt, J = 9.1, 12.3 Hz, 1H), 0.87 - 0.72 (m, 1H)
68 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-氟-4-異丙基-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 545.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.12 (m, 2H)), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.34 (m, 5H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)
69 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-異丙基苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 527.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.11 (m, 6H), 4.62 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.7-80-3.75 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 3H), 2.90 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65 -1.30 (m, 5H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.94 (m, 1H)
70 外消旋1-(4-環丙基苯甲醯基)-4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 525.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 3H), 2.24-2.21(m, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.64 -1.45 (m, 5H), 1.08 - 0.94 (m, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)
71 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.99 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.33 (m, 5H), 1.11 - 0.96 (m, 1H)
72 外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 6.1, 7.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 4.63 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45-3.24 (m, m 4H), 2.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.33 (m, 5H), 1.03 (dq, J = 3.6, 12.6 Hz, 1H)
73 外消旋4-[2-(N-[3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(7-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.63 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.06 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.90 (d, J=12.9 Hz, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 1H)
79 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)-2-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 476.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 12.26 (br, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 5.0, 6.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 4H), 1.19 - 0.91 (m, 1H)
88 1-[(外消旋)-2-(4-環丙基苯基)丙基]-4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 539.4 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.63 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=7.1, 13.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 6H), 1.58 - 1.23 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.60 (d, J=3.8 Hz, 2H)
實例97 1-[環丙基(苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸
在室溫下將氫氧化鋰(131 mg，5.47 mmol)於水(2 mL)中之溶液添加至1-[環丙基(苯基)胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-(N-苯基苯胺基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(475 mg，0.928 mmol)於乙醇(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中，且將反應物在50℃下攪拌過夜。使反應物冷卻，用水及二氯甲烷稀釋，且用5.0 M HCl水溶液酸化直至pH約2.0 (約1 mL)。用DCM萃取混合物3次。合併有機層；經Na 2SO 4乾燥；過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其經由40 g矽膠用30分鐘之0.5%至10% MeOH/DCM梯度純化，得到355 mg標題產物(77%)。MS (m/z): 498 [M+H]。 1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3): 7.54-7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, J= 1.6, 6.9 Hz, 3H), 7.24 (m, 6H), 7.13-7.09 (m, 3H), 3.50 (dt, J= 14.0, 4.2 Hz, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.02 (dd, J= 3.3, 10.6 Hz, 2H), 0.92-0.84 (m, 4H), 0.70-0.66 (m, 2H)。
異構物(實例編號74A及74B)之分離
外消旋4-[2-(N-[(外消旋)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸(1.62 g)藉由SFC-80純化，Daicel ChiralCel IG (250 mm*50 mm，10 μm)；移動相：A：CO 2；B：含0.1% NH 3H 2O之EtOH，用40%溶離，流動速率：80 mL/min
收集第一峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物之異構物1 (546.5 mg，33.9%產率，ee：100%)。MS m/z 458.4 (M+H)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.0 (brs, 1H), 8.03 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.53-3.31(m, 4H), 2.23-2.19 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 5H), 1.04-1.01 (m, 1H)。
收集第二峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物之異構物2 (586.6 mg，36.5%產率，ee：99.8%)。MS m/z 458.5 (M+H)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6): 12.18 (brs, 1H), 8.06 (dd, J= 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.25-7.24 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 5.1, 6.9 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 5H), 1.11-1.06 (m, 1H)。
實例編號72a、72b、75b、75a、68b及68a係根據上述程序製備。
外消旋物72藉由SFC分離(Daicel ChiralPak IG (250*30 mm，10 μm)；移動相：A：CO 2；B：含0.1% NH 3H 2O之EtOH；用40% B溶離，流動速率：80 mL/min)，得到72a及72b。
外消旋物75藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL IG (250 mm*50 mm，10 μm)；移動相：A：CO 2；B：含0.1% NH 3H 2O之EtOH；用35% B溶離，流動速率：140 mL/min)，得到75a及75b。
外消旋物68藉由SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL IG (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：A：CO 2；B：含0.1% NH 3H 2O之EtOH；用30% B溶離，流動速率：70 mL/min)，得到68a及68b。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
72a 4-[2-(N-[(1R)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.92 -1.89 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.33 (m, 5H), 1.09 - 0.96 (m, 1H)
72b 4-[2-(N-[(1S)-3,3-二氟環己基]苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-氟吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸 544.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.23-2.21 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.91-1.89 (m, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.63 - 1.34 (m, 5H), 1.09 - 0.96 (m, 1H)。
75a 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸 531.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.03 (br, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.10 (s, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.32 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.09 - 0.94 (m, 1H)
75b 異構物2，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(2-氟-4-異丙基-苯基)甲基]哌啶-4-甲酸 531.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.03 (br, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 5H), 2.10 (s, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.32 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.09 - 0.94 (m, 1H)
68a 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-氟-4-異丙基-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 545.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 12.28 (br, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)
68b 異構物1，4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-氟-4-異丙基-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸 545.5 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)
步驟6及7：4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(2-吡啶基)哌啶-4-甲酸(實例編號49)
將2-氯吡啶(0.032 mL，0.033 mmol)添加至4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸甲酯(0.10 g，0.28 mmol)、三級丁醇鈉(0.110 mg，1.14 mmol)、氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基三級丁基醚加合物(RuPhos鈀環) (0.035 mg，0.041 mmol)於二㗁烷(1.40 mL)中之溶液中，密封，且在100℃下攪拌。24小時後，使反應混合物冷卻且將其負載於SCX-2上，用乙腈及含2.0 M氨之甲醇溶離。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由逆相製備型HPLC純化，使用XBridge C18 150*19 mm*5 µm管柱，移動相A：20 mM NH 4CO 3pH 9，B：CH 3CN，用30% B至60% B溶離。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(63 mg，54%產率)。MS m/z 422.2 (M+H)。 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.04 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 4.9, 6.6 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.50-3.22 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.89 (ddd, J= 13.1, 6.1, 3.2 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.53-1.37 (m, 5H), 0.97-0.85 (m, 3H)
下表中之化合物係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
48 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-苯基-哌啶-4-甲酸 412.2 12.09 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.84 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.71 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 3H)。
89 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-甲基-2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 436.2 12.14 (s, 1H), 7.91 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.51-3.22 (m, 4H), 2.17 (d, J= 11.7 Hz, 5H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 5H), 0.97-0.86 (m, 3H)
90 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(5-甲基-2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 436.2 12.14 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.32 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H) 3.44-3.22 (m, 4H), 2.13 (d, J= 13.7 Hz, 5H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 5H), 0.97-0.86 (m, 3H)。
91 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(6-甲基-2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 436.2 12.14 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.59-3.22 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.94 -1.82 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.57-1.19 (m, 5H), 1.02-0.78 (m, 3H)。
92 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(3-甲基-2-吡啶基)哌啶-4-甲酸 436.2 11.98 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.89 -6.83 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.24-2.18 (m, 5H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 2H) 1.02-0.78 (m, 3H)。
93 4-[2-(N-環己基苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸 439.2 12.09 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.84 -6.81 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 3H)。
實例編號21、22、23、24、25、27、28、29、30、31及32係根據流程6製備。
流程6
步驟1及步驟2係根據流程4合成
步驟3：4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃下將含N-(4-氟苯基)-N-甲基-胺甲醯氯(9.65 g，51.4 mmol)之乙腈(100 mL)添加至0℃的含4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-4-甲酸乙酯;鹽酸鹽(6.00 g，21.4 mmol)之DCM (20 mL)中。添加碳酸鉀(8.9 g，64.3 mmol)且在76℃下攪拌。18小時後，減壓濃縮溶劑且用DCM萃取混合物。合併有機層，用鹽水萃取，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用1-80% EtOAc/己烷溶離，得到標題化合物(4.03 g，47%產率)。MS m/z 395.0
步驟4：2-[4-乙氧基羰基-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-哌啶基]乙酸
將碳酸鉀(2.40 g，17.4 mmol)添加至含4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸乙酯(4.03 g，10.20 mmol)之甲醇(50 mL)、水(2 mL)中，且在50℃下攪拌。18小時後，使反應物冷卻，添加5 N鹽酸水溶液直至pH 3.0，且用DCM萃取混合物。合併有機層；經MgSO 4乾燥；過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用DCM至40% (MeOH:DCM (20:80))溶離，得到標題化合物(3.00 g，80%產率)。MS m/z 367.0 (M+H)。
步驟5及6：1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(間甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸乙酯
將含亞硫醯氯(0.12 mL，1.6 mmol)之氯仿(0.60 mL)添加至(2-[4-乙氧基羰基-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-哌啶基]乙酸(0.10 g，0.27 mmol)於四氫呋喃(0.19 mL)中之溶液中，且在60℃下攪拌。2小時後，減壓濃縮，得到4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸乙酯(0.13 g，99%產率)
將含3-甲基-N-苯基-苯胺(0.06 g，0.30 mmol)之吡啶(0.16 mL，1.98 mmol)添加至4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-(吲哚啉-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.13 g，0.35 mmol)於DCM (0.97 mL)中之溶液中，且在40℃下攪拌。16小時後，反應混合物用MeOH (0.5 mL)淬滅且在氮氣流下濃縮。用DCM (2.5 mL)及飽和碳酸氫鈉(1.0 mL)萃取殘餘物。分離有機層，經矽藻土乾燥且在氮氣流下濃縮。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，使用XBridge C18 150*19 mm*5 µm管柱，移動相A：20 mM NH 4CO 3pH 9，B：CH 3CN，用60% B至90% B溶離。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(55 mg，98質量%，29%產率)。MS m/z 332.2 (M+H)。
步驟7：1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(間甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸(實例編號23)
將5 N氫氧化鈉水溶液(0.20 mL，1.0 mmol)添加至1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-[N-(間甲苯基)苯胺基]-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸酯(0.05 g，0.17 mmol)於乙醇(1.50 mL)中之溶液中，且在80℃攪拌。18小時後，在氮氣流下濃縮反應混合物。添加水(0.50 mL)，且用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層且棄去。水層用HCl (4.0M，0.45 mL)酸化直至pH約2，且用乙酸乙酯(1.0 mL×2)萃取，合併之有機層經矽藻土乾燥且在氮氣流下濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，使用XBridge C18 150*19 mm*5 µm管柱，移動相A：20 mM NH 4CO 3pH 9，B：CH 3CN，用60% B至90% B溶離。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(15 mg，100質量%，23%產率)。MS m/z 504.2 (M+H)。 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.49 (s, 1H), 7.360-7.17 (m, 13H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)。
實例編號21、22、24、25、27、28、29、30、31及32係根據上述程序製備。
實例編號 化學名稱 結構 ES/MS (m/z) (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
21 4-[2-(N-環己基-4-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 514.2 12.49 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 6H), 4.62-4.30 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13-2.88 (m, 7H), 2.0 (s, 2H), 1.73-1.59 (m, 7H), 1.35-1.11 (m, 2H), 0.97-0.77 (m, 2H)
22 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(3-甲基環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 510.2 12.04 (s, 1H), 7.56-7.35 (m, 3H), 7.23-6.99 (m, 6H), 4.62-4.30 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13-2.88 (m, 5H), 2.0 (s, 2H), 1.73-1.20 (m, 7H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.99 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H)
24 4-[2-(N-(3-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2 12.33 (s, 1H), 7.57-6.97 (m, 13H), 3.24-3.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 2H)。
25 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(3-甲氧基苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 520.2 12.25 (s, 1H), 7.57-6.63 (m, 13H), 3.70 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 2H)。
27 4-[2-(N-環己基-3-氟-苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 514.2 12.13 (s, 1H), 7.50 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H) 3.16-2.86 (m, 6H), 2.0 (s, 2H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 5H), 0.96-0.79 (m, 3H)
28 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-(N-(4-異丙基苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-4-甲酸 532.2 12.27 (s, 1H), 7.56-6.93 (m, 13H), 3.20-3.09 (m, 2H), 3.05-2.81 (m, 5H), 2.40 (s, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.34-1.09 (m, 9H)
29 1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-[2-側氧基-2-[N-(對甲苯基)苯胺基]乙基]哌啶-4-甲酸 504.2 12.27 (s, 1H), 7.51-6.97 (m, 13H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 5H), 2.42-2.22 (m, 3H), 1.79--1.68 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 4H)
30 4-[2-(N-(4-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2 12.29 (s, 1H), 7.51-6.97 (m, 13H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 5H), 2.40 (s, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 2H)
31 -[2-(N-(4-氯苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 524.2 12.32 (s, 1H), 7.72-7.03 (m, 13H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 5H), 2.41 (s, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H)
32 4-[2-(N-(2-氟苯基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸 508.2 12.29 (s, 1H), 7.60-7.02 (m, 13H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 5H), 2.06 (s, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H)
實例編號20係根據流程7製備。
流程7
步驟1係根據流程5步驟3製備。
步驟2：2-[1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-甲氧基羰基-4-哌啶基]乙酸
將碳酸鉀(3.00 g，21.7 mmol)添加至含4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸乙酯(5.03 g，12.68 mmol)之甲醇(20 mL)、水(2 mL)中，且在60℃下攪拌。18小時後，使反應物冷卻，添加5 N鹽酸水溶液直至pH 3.0，且用DCM萃取混合物。合併有機層；經MgSO 4乾燥；過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用DCM至40% (MeOH:DCM (20:80))溶離，得到標題化合物(0.80 g，20%產率)。MS m/z 353.2 (M+H)。
步驟3：N-(1-環丙基環丙基)苯胺
在手套箱中，將固體形式的1-環丙基環丙胺;鹽酸鹽(0.30 g，2.25 mmol)、三級丁醇鈉(0.48 g，4.9 mmol)及[BrettPhos Pd(巴豆基)]OTf (0.83 g，0.098 mmol)添加至含有攪拌棒之25 mL Biotage管中。隨後添加1,4-二㗁烷(4.5 mL)及氯苯(0.27 g，2.41 mmol)。將管加蓋且自手套箱中取出。將其在Biotage Initiator微波中在85℃下加熱。加熱10分鐘後，溫度穩定在85℃且壓力為0巴。12小時後，使反應混合物冷卻，且經由小矽藻土塞過濾。用DCM沖洗矽藻土。用DCM將濾液稀釋至45 mL。用20 mL飽和氯化銨洗滌溶液。有機物經Na 2SO 4乾燥且蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且負載至矽膠上，並且在40 g矽膠管柱上使用5%-20% EtOAc/己烷純化。合併溶離份且蒸發。隨後真空乾燥殘餘物，得到標題化合物(0.240 g，61%產率)。MS m/z 174.2 (M+H)。 1H NMR (CD 2Cl 2) d: 7.19-7.14 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H)。
步驟4及步驟5：4-[2-(N-(1-環丙基環丙基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸甲酯
將亞硫醯氯(1.0 mL，13.7 mmol)添加至(2-[4-甲氧基羰基-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]-4-哌啶基]乙酸(0.47 g，1.33 mmol)於氯仿(20 mL)及四氫呋喃(10 mL)中之溶液中，且在60℃下攪拌。1小時後，減壓濃縮，得到4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸甲酯(0.49 g，99%產率)。
將含N-(1-環丙基環丙基)苯胺(0.23 g，0.30 mmol)之DCM (10.0 mL)及吡啶(0.600 mL，7.42 mmol)添加至4-(2-氯-2-側氧基-乙基)-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸甲酯(0.49 g，1.33 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，且在60℃下攪拌。2小時後，反應混合物用鹽水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用EtOAc:己烷(90:10)溶離，得到標題化合物(0.10 g，14%產率)。MS m/z 508.4 (M+H)。
步驟6：4-[2-(N-(1-環丙基環丙基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸(實例編號20)
將5 N氫氧化鈉水溶液(4.81 mL，24.0 mmol)添加至4-[2-(N-(1-環丙基環丙基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]-1-[(4-氟苯基)-甲基-胺甲醯基]哌啶-4-甲酸甲酯(0.10 g，1.00 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，且在80℃下攪拌。18小時後，減壓濃縮反應混合物。水層用HCl酸化直至pH約2且用二氯甲烷萃取。合併有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化：具有15×30 mm BEH HILIC保護管柱之water BEH HILIC 100×30 mm 5 μ 110A及具有15×30 mm EVO保護管柱之管柱Phenomenex Kinetex EVO C18 100×30 mm 5 μ 100A，使用50℃之管線加熱器，使用高pH的10 mM碳酸氫銨水溶液(pH 10)/5% MeOH (A溶劑)及ACN (B溶劑)，溶離條件：10分鐘內14%-48% B。收集適當溶離份且凍乾，得到標題化合物(0.021 g，21.6%產率)。MS m/z 494.2 (M+H)。 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.58-7.01 (m, 9H), 3.63-2.83 (m, 7H), 2.12-1.63 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 2H), 0.65-0.31 (m, 6H)。
實例編號42係根據流程8製備。
流程8
步驟1 2-(1-三級丁氧基羰基-4-乙氧基羰基-4-哌啶基)乙酸
在1 L圓底燒瓶中，將碳酸鉀(8.6 g，62 mmol)添加至4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(10.4 g，30.3 mmol)於甲醇(100 mL)及水(5 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應物。14小時後，將反應物減壓濃縮，隨後稀釋於EtOAc中，且再次濃縮。將反應物稀釋於EtOAc及水中，隨後使用5 N HCl將pH調節至約pH 3。用EtOAc萃取反應物，合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題產物，該物質直接用於下一步驟中。MS (m/z): 216.0 (M+H-Boc)。
步驟2及3 外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯
步驟2：將亞硫醯氯(10 mL，137.3 mmol，100質量%)添加至2-(1-三級丁氧基羰基-4-乙氧基羰基-4-哌啶基)乙酸(8.9 g，28 mmol)於氯仿(100 mL)中之溶液中，且將反應物在60℃下加熱30分鐘。蒸發反應溶劑，用甲苯處理且濃縮(重複兩次)以移除過量的亞硫醯氯，將粗產物在真空烘箱中在50℃下乾燥一小時，且將其直接用於下一步驟中。
步驟3：將含4-(2-氯-2-側氧基-乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(13.76 g，29.27 mmol，71質量%)之CAN (150 mL，2850 mmol，99.8質量%)與N-(3,3-二氟環己基)苯胺(流程2/步驟9，6.2 g，29 mmol，100質量%)合併，接著與吡啶(12 mL，151.7 mmol，100質量%)合併，且在氮氣下加熱至60℃。將反應物保持在此溫度下一小時，隨後濃縮，得到殘餘物，將其負載於25 g矽膠管柱上且進行急驟層析，使用300 g矽膠管柱，用0至100% EtOAc/己烷溶離，將含有產物之溶離份彙集在一起且濃縮，得到混合物。將此混合物溶解於最小體積之DMSO中，且經逆相層析使用C18管柱純化。合併含有產物之溶離份，移除CH 3CN，且隨後用EtOAc萃取2次(2×100 mL)，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題產物。MS m/z 509.0 (M+H-Boc)。ES/MS(m/z) (M+H) 509.0。
外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯之掌性分離 外消旋4-[2-(N-(3,3-二氟環己基)苯胺基)-2-側氧基-乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(1.6 g)藉由SFC-80純化，Chiralpak IG (30 × 250 mm)；移動相：A：CO 2；B：EtOH，用10% B溶離，流動速率：70 mL/min
收集第一峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物之異構物1 (583.7 mg，48.6%產率，ee：＞99%)。MS(m/z) 509.2 (M+H)。
收集第二峰之溶出液且凍乾，得到標題化合物之異構物2 (567.2 mg，47.2%產率，ee：98.4%)。MS(m/z) 509.2 (M+H)。
步驟4 異構物2，4-[2-側氧基-2-(N-3,3-二氟環己基]苯胺基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(實例編號42)；
向4-[2-側氧基-2-(N-3,3-二氟環己基]苯胺基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(異構物2) (50 mg，0.098 mmol，100質量%)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(10 mol/L，1 ml)及甲醇(1 mL)。將反應物加熱至80℃。加熱過夜後，將反應物冷卻至室溫，且隨後在氮氣流下利用加熱蒸發所有揮發物。用EtOAc (約15 mL)及約5 mL水稀釋混合物，隨後添加含鹽酸(1 mol/L)之二***(1 mL，5 mmol，5 mol/L)以中和pH。用EtOAc萃取有機物兩次，合併之有機溶劑用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且在真空烘箱中在50℃下乾燥過週末，得到標題產物。MS (m/z): 479.4 (M-H)。1H NMR (400.13 MHz, CDCl 3): 7.53-7.49 (m, 3H), 7.11 (br s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 3H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H)。
實例 2. 活體外結合親和力之分析 化合物溶解測試化合物及參考化合物以乾粉試劑形式接收，稱重且溶解於100% DMSO中以產生10 mM之工作儲備液濃度。
膜製備方案 (hAT 2R/HEK293 及 rAT 2R/HEK293) hAT 2R膜係由穩定轉染重組人類血管收縮素-II受體亞型2 (hAT 2R)之人類胚胎腎(HEK293)細胞製備。來自穩定細胞株之細胞在組織培養燒瓶中擴增以產生較大細胞群體；使細胞沈澱(＞1gm)，且在針對各受體同功異型物開始此膜分離程序之前冷凍保存此等細胞沈澱物。將冷凍的細胞沈澱物在冰冷的均質化/再懸浮緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.5)中解凍，每50 mL緩衝液含有一片含EDTA之Complete ®蛋白酶抑制劑錠劑(Roche Diagnostics)，且將細胞沈澱物以每公克起始細胞沈澱物10 mL均質化緩衝液之比率再懸浮。使用頂置馬達驅動之鐵氟龍玻璃均質器使用15至20次衝程對細胞懸浮液進行均質化，接著在4℃下以1100 × g離心10分鐘。將上清液保存在冰上，如前所述將沈澱物均質化，且在4℃下以1100 × g離心10分鐘。合併兩種上清液，且隨後在4℃下以35,000 × g離心60分鐘。將含有分離膜之最終離心沈澱物(沈澱物2)再懸浮於含有蛋白酶抑制劑之緩衝液中(4至5 mL/g起始細胞糊狀物)，且在液氮中快速冷凍，隨後在-80℃下儲存。使用BCA套組(ThermoScientific, Inc.)以牛血清白蛋白(BSA)作為標準來測定蛋白質濃度。
膜 hAT1R/CHO 係購自 PerkinElmer, Inc. 。由表現重組人類血管收縮素-II受體亞型I (hAT 1R)之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞製備的細胞膜係購自PerkinElmer (目錄號ES-072-M400UA)。
受體結合方案受體結合親和力(K i)係藉由競爭性放射性配體結合分析使用來自Perkin Elmer之人類重組([ 125I]-Tyr4)-血管收縮素-II (2200 Ci/mmol) (目錄號NEX1050)進行測定。藉由閃爍近接分析(SPA)方法，使用聚乙烯基甲苯(PVT)麥胚凝集素偶聯之SPA珠粒(Perkin Elmer目錄號RPNQ0001)進行分析。使用含有BSA之分析緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、150 mM NaCl、0.1% w/v無脂肪酸BSA)來製備工作儲備液濃度之放射性配體、膜及SPA珠粒試劑稀釋液。使用四倍連續稀釋方案將參考對照及測試化合物稀釋至分析盤上以獲得十點濃度反應曲線，使用自動ECHO儀器技術(Labcyte, Inc.)自DMSO儲備液進行聲學分配。以常規方式產生濃度反應曲線，血管收縮素-II參考對照之最高最終分析濃度為50 nM，且測試化合物之最高最終分析濃度為50 µM。為了定量各分析中使用之[125I]-tyr4血管收縮素-II之濃度，在測試當天稀釋此放射性配體(2.5倍工作儲備液)之後，藉由取出四個20 µL等分試樣來量測此儲備液之直接計數，且在Wizard2 Gamma計數器(PerkinElmer)上進行計數。將hAT 2R膜與PVT-WGA SPA珠粒合併以獲得0.25 µg/孔之hAT 2R膜 + 0.1 mg/孔之PVT-WGA SPA珠粒的最終分析濃度。且hAT 1R膜PVT-WGA SPA珠粒最終濃度為0.5 µg/孔之hAT 1R膜 + 0.1 mg/孔之PVT-WGA SPA珠粒。所有結合分析均藉由將2.5倍放射性配體儲備液直接分配至384孔分析盤(Greiner bio-one，目錄號781095，白色透明底部)中開始，添加20 µL此放射性配體儲備液，達到計算出的最終分析濃度66 pM。對於所有分析，將放射性配體添加至分析盤中之後添加膜-SPA珠粒混合物，亦即hAT 2R膜-SPA珠粒混合物(30 µL)、rAT 2R膜-SPA珠粒混合物或AT 1R膜-SPA珠粒混合物(30 µL)所有分配步驟均使用Multiflo FX (Biotek, Inc.)散裝分配儀器添加。在試劑添加步驟之後，密封分析盤，且在台式微盤振盪器上混合盤內容物一分鐘。在室溫下培育10小時以允許珠粒沈降及放射性配體結合之後，使用Microbeta Trilux閃爍計數器(Perkin Elmer)定量結合放射能，且表示為每分鐘計數(CPM)。各盤上均包括未標記之血管收縮素-II對照作為實驗分析參考。在兩次重複實驗中確認實驗測試化合物之結果；在單獨實驗中運行以獲得n=2或更大值。
資料分析程序以10點濃度反應曲線(CRC)形式測試化合物，其中各盤含有陽性對照血管收縮素-II陽性參考化合物及實驗化合物。在每盤僅使用分析緩衝液處理之32個對照孔中測定最大結合反應(Max)，且亦在每盤用50 nM血管收縮素-II處理之32個孔中測定最小結合對照或非特異性結合反應(Min)。所有測試樣品濃度反應均相對於對照反應正規化，且在針對非特異性結合校正之後計算為最大反應百分比，如下文所示： 特異性抑制% = 100% - [(CPM - Min)/(Max - Min) × 100%]
將特異性結合百分比(y軸)與化合物之對數濃度(x軸)作圖。引起50%結合抑制之濃度(IC 50)由4參數邏輯非線性回歸分析(分析器，版本17，GeneData Screener)測定。親和力常數(K i)根據以下公式由IC 50值計算得出： K i= IC 50/(1 + L/K d) 其中L為實驗中使用之放射性配體濃度(針對各實驗藉由對放射性配體混合物之等分試樣進行計數來測定)，且K d為根據飽和結合分析測定的放射性配體之平衡結合親和力常數：hAT 2R K d= 0.066 nM，且hAT 1R K d= 0.178 nM。
根據本文所描述之分析測定本發明化合物之結合親和力。
實例編號 AT 2R Ki (µM) AT 1R Ki (µM)
1 0.0832 80.3
2 0.000352 37.33
3 0.00536   
4 0.00513   
5 0.00915   
6 0.00908   
7 0.000382   
8 0.00302   
9 0.00262   
10 0.00156   
11 0.000336   
12 0.000521   
13 0.00144   
14 0.00258   
15 0.00169   
16 0.00176   
17 0.00582   
18 0.00959   
19 0.000428 37.3
20 0.00211   
21 0.00401   
22 0.000573   
23 0.000823   
24 0.000774   
25 0.0027   
26 0.00539   
27 0.0004   
28 0.00339   
29 0.00311   
30 0.000716 37.3
31 0.00189   
32 0.000345   
33 0.00194   
34 0.00432   
35 0.00279 37.3
35A (異構物1) 0.0108   
35B (異構物2) 0.00103 37.3
36 0.00443   
37 0.000987   
38 0.00646   
39 0.00282   
40 0.00137   
41 0.0166   
41A (異構物1) 0.00889   
41B (異構物2) 0.0147   
42 0.00394   
43 0.00293   
43A (異構物1) 0.00219   
43B (異構物2) 0.0201   
44 0.000311   
44A (異構物1) 0.000899   
44B (異構物2) 0.000114 37.3
45 0.00312   
45A (異構物1) 0.00155   
45B (異構物2) 0.00268   
46 0.000409   
47 0.00134 37.3
48 0.00359   
49 0.00521   
50 0.00138 37.3
51 0.000471 37.3
52 0.000580   
53 0.000342 37.3
54 0.002   
55 0.00311   
56 0.00299   
57 0.00782   
58 0.00986   
59 0.00423   
60 0.00318   
61 0.00373   
62 0.00104   
63 0.00119   
64 0.00104   
65 0.00255   
66 0.000619 37.3
67 0.00231 37.3
68 0.00293   
69 0.00924   
70 0.00939   
71 0.00314   
72 0.00109   
72A (異構物1) 0.00814   
72B (異構物2) 0.000383   
73 0.00303   
74B (異構物2) 0.00128 ＞49.9
實例 3. AT 2R 及 AT 1R 離體人類結合親和力之比較資料根據上文所描述之分析測定本發明化合物之結合親和力。
實例編號 AT 2R Ki (µM) AT 1R Ki (µM)
1 0.0832 80.3
2 0.000352 37.33
19 0.000428 37.3
30 0.000716 37.3
35 0.00279 37.3
35B (異構物2) 0.00103 37.3
44B (異構物2) 0.000114 37.3
47 0.00134 37.3
50 0.00138 37.3
51 0.000471 37.3
53 0.000342 37.3
66 0.000619 37.3
67 0.00231 37.3
74B (異構物2) 0.00128 ＞49.9
與AT 1R相比，本發明之選定化合物對AT 2R之選擇性高多達10,000倍。與AT 1R相比對AT 2R具有選擇性之化合物可提供更強效的鎮痛作用。
實例 4. AT 2R 離體自動放射攝影及大鼠結合親和力化合物與其標靶接合之能力可藉由測定化合物之受體佔有率來量測。如本文所描述進行離體自動放射攝影分析。
將二十隻雄性Sprague Dawley大鼠(140至150公克，Envigo)飼養在受控實驗室條件下，光照週期為12小時，可自由獲取食物及水。實驗當天早上，給大鼠口服媒劑(含1% (w/v)羥乙基纖維素、0.25% (w/v)聚山梨醇酯80、0.05% (v/v)消泡劑1510-US之純化水)或使用相同媒劑之適當劑量測試化合物(5 mL/kg，n=4隻大鼠/組)。在預定的存活時間之後，收集血漿及腎上腺且冷凍在-80℃直至分析。將各動物腎上腺之20 µm冷凍切片收集至經明膠塗佈之載玻片上，且儲存在-80℃。使用由F.M.J. Heemskerk等人, Brain Research 677 (1995) 29-38修改之方法，在寒冷條件下進行自動放射攝影以偵測AT 2R佔有率(RO)。總結合由0.3 nM 125I-CGP42112 (選擇性AT 2R促效劑，Perkin Elmer, Inc)定義，且添加10 µM未標記之AngII用於定義非特異性結合。在暴露於磷成像盤(BAS TR2025，GE Healthcare)後，使用MCID軟體(Imaging Research, Inc)及經校準之 125I標準品(American Radiolabeled Chemicals, Inc)來計算結合放射能。各動物之特異性配體結合藉由自總結合減去非特異性結合來計算。
遵循上述程序，測定選定化合物之RO，如下所示。本發明化合物表現出高水準之RO。
實例編號 大鼠K i(nM) 劑量(mg/kg) RO%
EMA401 4.47 10 17.32
30 84.74
100 93.74
1 28.2 3 23.41
10 44.60
30 41.65
100 54.63
2 0.476 0.03 32.484
0.01 38.138
0.3 69.001
1 88.562
3 91.343
10 93.211
30 87.251
3 2.19 0.3 37.84
1 61.87
3 83.52
10 90.53
7 1.09 3 89.99
10 96.82
30 101.83
100 96.71
18 0.614 0.01 16.323
0.03 64.997
      0.1 76.306
0.3 79.307
1 93.157
3 90.865
10 92.964
30 0.6 0.03 3.458
0.01 30.365
0.3 45.608
3 88.705
74B 0.67      
此外，測定各血漿樣品中存在的測試化合物之量，且相對於受體佔有率百分比值繪圖以計算IC50/IC80值，如下所示(GraphPad Prism)。
         離體 離體
實例編號 EMA401 劑量(mg/kg) [血漿，游離，nM] IC50 (nM) IC80 (nM) IC50 (TER) IC80 (TER)
10 2.14 0.483 3.03 0.108 0.678
30 6.28
100 15.7
1 6.39
3 18.9
10 58.2
1 3 0.729 5.643 22.57 0.200 0.800
10 2.25
30 6.42
100 10.4
2 0.03 0.0403 0.08 0.236 0.168 0.496
0.01 0.0697
0.3 0.153
3 0.772
3 0.3 0.482 0.8211 3.339 0.375 1.525
1 1.74
3 5.99
10 15.8
18 0.01 0.0298 0.114 0.449 0.186 0.731
0.03 0.224
0.1 0.476
1 2.57
74B       1.58 3.82 2.358 5.701
實例 5. 對 C21 誘發之 真皮血流量增加之抑制將雄性Sprague Dawley大鼠(n=6至8隻/組，250至350公克，Envigo)飼養在受控實驗室條件下，光照週期為12小時，可自由獲取食物及水。在測試當天，向大鼠給與(口服或皮下)測試化合物或相應媒劑。在測試化合物給藥後預定時間，用5%異氟醚誘導麻醉。麻醉後，將腹部刮毛，且將動物放入定製的暗箱中，該暗箱配有加熱器(WPI Air Therm)，將箱內溫度保持在29與30℃之間。亦使用直腸溫度探針、加熱墊及溫度控制器(Harvard Apparatus)，以在手術過程中維持大鼠之體溫。在整個實驗過程中使用較低劑量之異氟醚(1-3%)維持麻醉。一旦體溫穩定在大約36.5℃，使用Moor雷射都卜勒成像儀(型號LDI2-IR)每隔2.5分鐘進行兩次基線真皮血流量掃描。皮內注射AT 2R促效劑C21或媒劑(30 μL)，且監測真皮血流量25分鐘。使用Moor 6.0版本軟體對相關區域中之資料進行分析，且計算對真皮血流量增加之抑制。對C21誘發之真皮血流量之抑制表明該等化合物充當AT 2R拮抗劑。應理解，本發明化合物可充當AT 2R拮抗劑，如充當拮抗劑之實例編號3所例示。
實例編號 大鼠K i(nM) 劑量 (mg/kg) 抑制%
EMA401 4.47 1 7.8   
3 47.2   
10 67.6   
30 86.9 97.3
3 2.19 0.3 49.6   
3 62.9   
10 74.3 95.6
實例 6. 實例編號 44B 之 X 射線 晶體學分析如下文所描述，進行X射線晶體分析以確定實例編號44B之絕對組態。
設備之描述及資料收集儀器：配備有HyPix-6000HE區域偵測器之Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy四圓繞射儀。 低溫系統：Oxford Cryostream 800 Cu： λ=1.54184 Å，50W，具有多層鏡面之微聚焦源(μ-CMF)。 晶體與CCD偵測器之距離：d = 35 mm 管電壓：50 kV 管電流：1 mA
在7.622至133.178之2θ範圍中收集總計46940個反射。限制指數為：-9 ≤ h ≤ 10，-15 ≤ k ≤ 15，-27 ≤ l ≤ 27；產生9241個獨特反射(Rint = 0.0489)。該結構係使用SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)解析且使用SHELXL (針對F²) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)改進。與9241個資料相比，經改進參數之總數為835。所有反射均包括於改進中。F 2上之擬合優度為1.073，其中針對[I ＞ 2σ (I)]之最終R值為R1 = 0.0412及wR2 = 0.1114。最大差異峰及孔分別為0.57及-0.38 Å-3。
晶體製備之描述將48 mg非晶形化合物溶解於480 μL甲醇中且保存在半密封的4 mL小瓶中。使溶液在室溫下緩慢蒸發。在第二天觀測到晶體。
結果概述晶體為無色塊狀，尺寸如下：0.20×0.20×0.10 mm 3。晶體結構之對稱性指定為單斜空間群P21，參數如下：a = 8.92190(10) Å，b = 12.6874(2) Å，c = 23.2348(3) Å，α = 90°，β = 93.1960(10)°，γ = 90°，V = 2625.99(6) Å3，Z = 4，Dc = 1.345 g/cm 3，F(000) = 1120.0，μ(CuKα) = 0.878 mm-1，及T = 150.00(10) K。絕對組態結構如下： 絕對組態結構。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯， (I)， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基，其中R 8及R 9或者可一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代；且 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基；且 R 6為H或C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基；且 R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 , 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 (Ih-a) 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 其中： R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： X為C 5-C 10雜芳基、C 6-C 10芳基、 、 、 或 ，其中該C 5-C 10雜芳基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或C 1-C 6烷基； R 7為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為鹵素、氰基或C 3-C 6環烷基； R 8為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R 9為H、鹵素或C 1-C 6烷基；或 R 8及R 9一起形成C 3-C 6環烷基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 3-(苯基)或C 3-C 10雜環烷基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： n為0、1或2； R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基；且 各R 12a獨立地為鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 ， 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代；且 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中該化合物具有下式 其中： R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 9雜環烷基或C 6-C 10芳基視情況經一或多個R 2a取代；且 各R 2a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 3-C 6環烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中： R 1為甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基視情況經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或環丙基； R 2為甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基，其中該甲基、乙基、丙基、丁-2-基、戊基、3-甲基丁-2-基、環丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃基或苯基視情況經一或多個R 2a取代； 各R 2a獨立地為氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或環丙基； X為***基、嘧啶基、吡啶基、苯基、 、 、 或 ，其中該***基、嘧啶基、吡啶基、苯基視情況經一或多個X a取代； 各X a獨立地為溴、戊基或環丙基； R 4為甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基，其中該甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氟、甲基、甲氧基或環丙基； R 5為甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基，其中該甲基、乙基、異丙基、戊基、環戊基或苯基視情況經一或多個R 5a取代； 各R 5a獨立地為氟、甲基、甲氧基或環丙基； R 6為三級丁基； R 7為視情況經一或多個R 7a取代之苯基； 各R 7a獨立地為氟； R 8為H、F或甲基； R 9為H、F或甲基；或 R 8及R 9一起形成環丙基； R 10及R 11各自為H，或R 10及R 11一起形成側氧基； R 12為吡啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、苯基或異丙基-苯基，其中該吡啶基、吲哚啉基、四氫喹啉基、苯基或異丙基-苯基視情況經一或多個R 12a取代；且 各R 12a獨立地為氟、氰基、異丙基、甲氧基或環丙基。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中R 1為苯基且R 2為苯基。
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中X為 ，R 4為苯基，且R 5為甲基。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中X為 ，且R 10及R 11一起形成側氧基。
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中X為 ，且R 12為 或 。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中X為 ，R 10及R 11一起形成側氧基，且R 12為 或 。
  22. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其中R 1及R 2中之至少一者為 。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其為 結構 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ，
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其為 結構 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ，
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，其為 結構 ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ，
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  27. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物或酯的用途，其用於製造供治療疼痛之藥劑。
  28. 如請求項27之用途，其中該疼痛為神經病變性疼痛、發炎性疼痛、感受傷害性疼痛、混合感受傷害性及神經病變性疼痛、內臟疼痛、手術後疼痛、疱疹後疼痛、創傷性疼痛、幻肢疼痛、肌肉纖維疼痛症候群、背部疼痛、癌症疼痛、化學療法誘發之神經病變性疼痛(CINP)或骨關節炎(OA)疼痛。
  29. 如請求項27之用途，其中該疼痛為神經病變性疼痛。
  30. 如請求項27之用途，其中該神經病變性疼痛為糖尿病性周邊神經病變性疼痛。
  31. 如請求項27之用途，其中該疼痛為慢性下背疼痛。
TW112118306A 2022-05-17 2023-05-17 At2r拮抗劑及其用途 TW202411208A (zh)

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