JP2003521530A - N−〔(s)−1−カルボキシブチル〕−(s)−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 - Google Patents
N−〔(s)−1−カルボキシブチル〕−(s)−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用Info
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Abstract
Description
ルの工業的合成方法、並びにペリンドプリル及び薬学的に許容しうるその塩の工
業的合成におけるその適用に関する。
れる化合物、及び鉱又は有機酸又は塩基とのその付加塩の新規工業的合成方法に
関する。
である。
、アンジオテンシンI(又はキニナーゼII)を変換する酵素の阻害にあり、これ
により、一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンIの、オクタペプチドで
あるアンジオテンシンII(血管収縮薬)への変換を防ぎ、他方ではブラジキニン
(血管拡張薬)の、不活性なペプチドへの分解を防ぐことが可能となる。これら
の二つの作用により、心血管系障害、特に動脈性高血圧及び心不全に対するペリ
ンドプリルの有益な効果が得られる。
049658に記載されている。
オ異性体を良好な収率で優れた純度で選択的に製造することを可能とする有効な
工業的合成方法によって式(I)の中間体を得ることができることは、重要であ
る。
ールではこれらの方法は、以下のような重大な欠点を有する。
素化ナトリウムの存在下で2−オキソ吉草酸エチルをアラニンtert−ブチルエス
テルと反応させることによる式(I)(R=エチル)の化合物の製造を記載して
いるが、この還元剤は、とくに有毒であり、非常に吸湿性であって、工業的スケ
ールにおいては扱うのが困難である。
ン酸と、水中で、水素、パラジウム炭素、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応
させることによる式(I)(R=エチル)の化合物の製造を記載している。次に
、水を蒸発させることにより粗生成物の単離を行ない、次に反応の間に生成した
塩化ナトリウムを沈殿させるために、エタノールを加える。ろ過後、得られたエ
タノール溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させた。
に不純物が生成する。 *中性に近いpHで反応が起こる。したがってノルバリン酸エチル塩酸塩の使用
には、かなりの量の水酸化ナトリウム(用いるノルバリン酸エステル塩酸塩1mo
l当り1.1〜1.2mol)の添加が必要とされ、このためかなりの量の塩化ナト
リウムが生成し、工業的スケールでの単離では、その除去が労力を要する。 *単離には、反応混合物からの水の除去のための蒸発の工程が含まれ、このスケ
ールでは特に長時間を要する。
ルと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下で反応させることに
よる式(I)(R=エチル)の化合物を得ることを記載している。この方法の主
な欠点は、多数の工程が含まれ、(S,S)異性体の収率が低いということであ
る。実際、反応はジアステレオ選択的ではないため、純粋な(S,S)異性体を
得るには、精製の工程を追加する必要があり、これにはマレイン酸の存在下での
分別結晶が含まれる。
良好な純度で、かつ良好な収率で得ることが可能となり、第二に工業的スケール
で実施するのに単離が特に早く、簡便であり、最後に、天然材料であるためにロ
ーコストであるアラニンをキラリティーのソースとして使用しているために、非
常に興味深い式(I)の化合物の工業的製造方法を新たに開発した。
III):
ラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、1〜30bar、好まし
くは1〜5barの圧力で、10〜60℃、好ましくは10〜40℃の温度で、使
用する式(IV)の化合物1mol当り0〜0.5mol、好ましくは0.1〜0.2mo
lの量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式(I)の
化合物を得るために、反応混合物をpH3〜3.5まで酸性化し、ろ過し、得ら
れた沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法に関する。
おける塩化ナトリウムの生成が制限され、このため以降の再結晶が容易である。 単離は、反応混合物からの水の全体的な蒸発を避けるため、工業的スケールで
行なうには特に早く、簡便である。
れを制限するものではない。
ウム1.1kg及び2−オキソペンタン酸エチル36kgを入れた。反応混合物を3
0分間撹拌した。水素化装置に、水に懸濁した5%パラジウム炭素を入れ、上記
で得た混合物を入れた。理論量の水素が吸収されるまで1barの圧力で周辺温度
で水素化をした。ろ過により触媒を除去し、次にpH3になるまで濃塩酸をろ液
に加えた。ろ化により得られた固体を回収し、ケークを環流下でアセトニトリル
にとり、熱いままでろ化し、結晶化させた。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、Rは、直鎖若しくは分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基を表す〕で示さ
れる化合物の工業的合成方法であって、式(III): 【化2】 で示されるアラニンを、式(IV): 【化3】 〔式中、Rは、式(I)で定義したとおりである〕で示される化合物と、5%パ
ラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、1〜30barの圧力で
、10〜60℃の温度で、使用する式(IV)の化合物1mol当り0〜0.5molの
量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式(I)の化合
物を得るために、反応混合物をpH3〜3.5まで酸性化し、ろ過し、得られた
沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法。 - 【請求項2】 Rが、エチル基を表す式(I)の化合物を得ることを可能と
する、請求項1記載の合成方法。 - 【請求項3】 水素化圧が、1〜5barであることを特徴とする、請求項1
又は2のいずれか1項記載の合成方法。 - 【請求項4】 水素化温度が、10〜40℃であることを特徴とする、請求
項1〜3のいずれか1項記載の合成方法。 - 【請求項5】 添加する水酸化ナトリウムの量が、使用する式(IV)の化合
物1mol当り0.1〜0.2molであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれ
か1項記載の合成方法。 - 【請求項6】 ペリンドプリル又は薬学的に許容しうるその塩の合成におけ
る、請求項1〜5のいずれか1項により得られた式(I)の化合物の使用。
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