WO2000068239A1 - Neue salicylalkohol-derivate - Google Patents

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WO2000068239A1
WO2000068239A1 PCT/EP2000/003758 EP0003758W WO0068239A1 WO 2000068239 A1 WO2000068239 A1 WO 2000068239A1 EP 0003758 W EP0003758 W EP 0003758W WO 0068239 A1 WO0068239 A1 WO 0068239A1
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hydroxy
salicyl alcohol
radical
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Ralf Otto
Albrecht Weiss
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Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
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    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Definitions

  • the present invention relates to new salicyl alcohol derivatives, processes for their preparation and cosmetic and / or pharmaceutical preparations containing these compounds.
  • Saiicin and salicylic acid are considered to be important ingredients in the bark of willow, and salicortin (2 - [[[((1-hydroxy-6-oxo-2-cyclohexen-1-yl) carbonyl] oxy] methyl] methyl) phenyl-ß-D-glucopyranoside), fragilin (acetyl-salicin) and poplar (benzoyl-salicin) in the bark of poplars.
  • Prostaglandins are released in response to various exogenous, cell-specific stimuli by dioxygenation of polyunsaturated fatty acids, particularly era-catalyzed by the enzymes prostaglandin synthase-1 and -2 (PGHS-1 and -2). chidonic acid.
  • PGHS-1 and -2 the enzymes prostaglandin synthase-1 and -2
  • chidonic acid As autocrine and paracrine tissue hormones, they are increasingly formed in the event of injuries, skin irritation, wound healing processes and inflammatory reactions.
  • the invention relates to salicyl alcohol derivatives of the general formula (I)
  • the compounds have valuable pharmacological properties, such as. B. an inhibitory effect on prostaglandin synthesis.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C (O) R 3 radical, where R 3 is an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl or aryl radical having 1 to 26 C atoms and / or 1-10 heteroatoms, which is unbranched or can be branched, mono- or polyunsaturated and / or can carry substituents on the carbon skeleton and / or the heteroatoms, means
  • n is an integer between 0 and m, where m is the number of free hydroxyl groups present in the semiacetal-bound sugar Z on the aromatic radical,
  • R 1 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are hydrogen, the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl -, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, heneicosyl, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- Butenyl, 8-pentadecenyl, 8-heptadecenyl, Z, Z-8.11 heptadecadienyl, Z, Z, Z-8, 11,14-heptadecatrienyl, 4,7,10,13,16-
  • a halogen atom, an alkyl, hydroxyl, alkoxy, phenyl, nitro, amino, acetylamino or carboxy group may be present, and phenolic hydroxyl groups may be present as phenolate salts with alkali or alkaline earth metals.
  • the invention thus furthermore relates to salicyl alcohol derivatives of the general formula (I) in which at least one of the two radicals R 1 and R 2 is a hydrogen atom, the benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, phenylvaleroyl, o, m- or p-hydroxy-benzoyl-, o-, m- or p-hydroxy-phenylacetyl-, o-, m- or p-hydroxy-phenylpropionyl-, o-, m- or p-hydroxy-phenylbutyryl-, o -, m- or p-Hydroxy-phenylvaleroyl-, 3,4,5-trihydroxybenzoyl-, 3-phenylacryloyl-, o-, m- or p-hydroxy-3-phenylacryloyl- or 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -acryloyl
  • radical Z in the general formula (I) there are, for example, threose, erythrosis, arabinose, lyxose, ribose, xylose, allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, talose, fructose, the naturally occurring stereoisomers the sugars are preferred, as well as the di-, oligo- and polysaccharides composed of these.
  • Preferred salicyl alcohol derivatives of the general formula (I) are those in which Z represents D-glucose.
  • the invention therefore furthermore relates to a process for the preparation of the compounds (I) according to the invention, which is characterized in that an alcoholic component is esterified or transesterified with a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or an activated carboxylic acid derivative in the presence of suitable catalysts.
  • An activated carboxylic acid derivative is understood to mean, for example, a carboxylic acid chloride or carboxylic anhydride which can be reacted with an alcohol component to give an ester under Schotten-Baumann conditions.
  • the compounds according to the invention can be prepared, for example, by esterification of an alcohol of the structure
  • the compounds according to the invention can also be prepared by transesterification of an alcohol of structure (II) with carboxylic acid esters R 3 COOR 5 and / or R 4 COOR 5 , where R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and, in the case of transesterification, with both Carboxylic acid esters the transesterification can take place in one step or in two successive steps, and where Ph, Z, R 3 and R 4 have the meanings as described above for formula (I).
  • the invention accordingly furthermore relates to a process for the preparation of the compounds (I) according to the invention, which is characterized in that an alcoholic component is esterified or transesterified with a carboxylic acid or a carboxylic acid ester with one or more enzymes as catalysts.
  • the salicyl alcohol derivatives according to the invention have valuable biological activities, such as. B. anti-inflammatory, antipyretic, anti-inflammatory or analgesic effects.
  • the compounds according to the invention can be used to achieve a greater inhibition of prostaglandin synthesis, which is associated with the higher lipology of these compounds.
  • Requirement for the A better effect is, among other things, efficient absorption through the cell membranes of the keratinocytes.
  • the lipid solubility of glycosidic compounds results from the ratio of the hydrophilic and hydrophobic fraction, which is described by the HLB value. With an HLB value of approx.
  • salicin is more likely to be a water-soluble one, whereas salicine esters with values significantly below 10 are more likely to be classified as fat-soluble molecules. This significantly improves the transport across the cell membranes compared to salicin and, compared to conventional active ingredients, which generally only have a sufficient effect when administered subcutaneously, facilitates or enables cutaneous application.
  • the carboxylic acid part of the salicyl alcohol derivatives according to the invention can be formed by a carboxylic acid R 3 COOH and / or R 4 COOH, which itself has an intrinsic biological activity, such as. B. the sorbic acid known as fungistatic.
  • fungistatic the sorbic acid known as fungistatic.
  • salicyl alcohol derivatives are available which, in addition to an anti-inflammatory, antipyretic, anti-inflammatory and analgesic effect, also have other biological effects, such as. B. antioxidative, skin lightening, antibacterial, antiviral or fungistatic effects.
  • the compounds according to the invention can be incorporated particularly well into lipophilic base formulations and can be easily formulated as stable emulsions.
  • the compounds of general formula (I) are used for the production of cosmetic and / or pharmaceutical preparations.
  • the invention thus furthermore relates to cosmetic and / or pharmaceutical preparations containing the salicylic alcohol derivatives (I) according to the invention.
  • the cosmetic preparations obtainable using the compounds (I) according to the invention can also be used as further auxiliaries and additives, mild surfactants, oil bodies, emulsifiers, superfatting agents, pearlescent waxes, Consistency enhancers, thickeners, polymers, silicone compounds, fats, waxes, stabilizers, biogenic agents, deodorant agents, anti-dandruff agents, film formers, swelling agents, UV light protection factors, antioxidants, hydrotropes, preservatives, insect repellents, self-tanners, solubilizers, perfume oils, dyes contain germicides and the like.
  • the amount of the compounds according to the invention used in cosmetic preparations is usually in the range from 0.01 to 5% by weight, but preferably from 0.1 to 1% by weight, based on the preparations.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for.
  • B. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or the like suitable mixtures, work into conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, drops, ampoules, juices or suppositories.
  • the daily dosage required to achieve a corresponding effect in pharmaceutical applications is advantageously 0.1 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 2 mg / kg body weight.
  • Example 1 6-O-phenylpropionyl- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -ß-D-glucopyranoside 5 mmol D - (-) - salicin [2- (hydroxymethyl) phenyl- ⁇ -D-glucopyranoside], 7.5 mmol phenylpropionic acid , 4 g molecular sieve, 4 ml t-butanol and 2.5 g immobilized lipase B from Candida antarctica were incubated for 34 hours at 60 ° C in a rotating 50 ml round bottom flask.
  • the reaction was carried out by means of thin layer chromatography (silica gel 60 plates with fluorescence indicator; eluent: chloroform / methanol / water 65/15/2 v / v / v; visualization: UV detection and using acetic acid / sulfuric acid / anisaldehyde (100: 2: 1 v / v / v) - immersion reagent) detected.
  • the product was extracted with 20 ml of dichloromethane and purified by column chromatography (silica gel F60; eluent: ethyl acetate / methanol 10/1 v / v). After cleaning, the yield was 32% (white solid).
  • Example 2 6-Op-OH-phenylacetyl - ([2- (hydroxymethyl) phenyl] -ß-D-glucopyranoside: 5 mmol D (-) - salicin [2- (hydroxymethyl) phenyl- ⁇ -D-glucopyranoside], 7.5 mmol of p-OH-phenylacetic acid, 4 g of molecular sieve, 4 ml of t-butanol and 2.5 g of immobilized lipase B from Candida antarctica were incubated for 34 hours in a rotating 50 ml round-bottom flask at 60 ° C.
  • the reaction was carried out by means of thin layer chromatography (silica gel 60 plates with fluorescence indicator; eluent: chloroform / methanol / water 65/15/2 v / v / v; visualization: UV detection and detected with acetic acid / sulfuric acid / anisaldehyde (100: 2: 1 v / v / v) - immersion reagent).
  • the product was extracted with 20 ml of dichloromethane and purified by column chromatography (silica gel F60; mobile phase: ethyl acetate / methanol 10/1 v / v). After purification, the yield was 17% (white solid).
  • Example 6 6-Q-Palmitoyl - ([2- (hydroxymethyl) phenyl] -ß-D-glucopyranoside 5 mmol D - (-) - salicin [2- (hydroxymethyl) phenyl- ⁇ -D-glucopyranoside] and 5 mmol 0.5 mg of immobilized Candida antartica B lipase (SP 435, manufacturer Novo Nordisk) was added to palmitic acid methyl ester in 50 ml of acetone in a 2-neck flask with a Soxhlet extractor (which was filled with activated molecular sieve) and with stirring (magnetic stirrer, 200 Rpm) and reduced pressure for 48 h at 40 ° C.
  • Example 10 Cytotoxicity (in mouse or human skin keratinocytes, MSCP 5 or HPK II)
  • the toxicity of the substances present was investigated in cell cultures using the MTT test (Mosmann 1983). This test is based on the conversion of the yellow tetrazolium salt MTT into the violet dye formazan. The reaction only takes place in living cells due to the succinate dehydrogenase located in the inner mitochondrial membrane. Because of the possible use in cosmetic or pharmaceutical products, skin cells (human HPKII or mouse MSCP5 keratinocytes) were used as the test system. The substances tested (phenylpropionyl-salicin and p-OH-phenylacetyl-salicin) were not toxic to the cells at concentrations at which they showed biological activity (inhibition of prostaglandin synthesis).
  • Figure 2 shows the inhibitory effects of salicin and salicine esters on prostaglandin release in keratinocytes.
  • the cells were labeled with 0.2 ⁇ Ci 14 C-arachidonic acid ml -1 medium for 16 hours.
  • the test substances were added in fresh medium with increasing concentration and incubated for 2 hours.
  • the substances mean:
  • the release of prostaglandin can be influenced on several levels by inhibitors.
  • an effect on the messenger RNA of the cyclooxygenases is already conceivable.
  • Northern ⁇ / of analyzes showed that when subconfluent MSCP 5 cells were incubated with 500 ⁇ M p-OH-phenylacetoyl-salicin for 45 minutes, the COX-2-mRNA-sefea y stete concentration compared to untreated cells is greatly reduced.
  • As a negative control identical RNA concentration carried, the cells in medium without test substance were only incubated with the solubilizer acetone (0.25% v / v) for 45 minutes.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salicylalkohol-Derivate, die wertvolle biologische Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Kosmetik and Pharmazie.

Description

Neue Salicylalkohol-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salicylalkohol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen.
Viele natürlich vorkommende Alkyl- und Phenol-Glucoside zeigen antivirale, an- timikrobielle und teilweise antiinflammatorische Wirkungen (S. Matsamura, K. Imai, K. Kawada und T. Uchibori, Surface activities, biodegradability, and antimicrobial properties of n-alkyl-glucosides, mannosides and galactosides, J. Am. Oil Chem. Soc. 67, 996-1001 (1990); T. Hedner und B. Everts, The early clinical history of sa- licylates in rheumatology and pain, Clin. Rheumatol. 12, 17-25 (1998)). Vor allem die wäßrigen Extrakte der Weidenrinde (Salix alba, pupurea oder fragilis) und der Pappel sind bekannt für entzündungshemmende EffeWe. Daher werden entsprechende Extrakte in Heiltees, aber auch in Kosmetikprodukten, z.B. zur Verringerung von Hautreizungen, eingesetzt, wie in der Anmeldung DE 196 15 577 beschrieben. Als wichtige Inhaltsstoffe der Rinde von Weiden gelten Saiicin und Salicylsäure (o- Hydroxybenzoesäure), des weiteren sind Salicortin (2-[[[(1-Hydroxy-6-oxo-2- cyclohexen-1 -yl)carbonyl]oxy]methyl]phenyl-ß-D-glucopyranosid), Fragilin (Acetyl- salicin) und in der Rinde von Pappeln weiterhin Populin (Benzoyl-Salicin) enthalten. Hauptsächlich die Salicylsäure und ihre Derivate wie Acetylsalicylsäure wurden sehr genau auf antiinflammatorische Wirkung hin untersucht: Als nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkstoffe (englisch non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID) inhibieren sie die Prostaglandinsynthese (J. R. Vane, Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of the aspirin-like drugs. Nature, 231 , 232-235 (1971)).
Prostaglandine werden als Reaktion auf diverse exogene, zellspezifische Stimuli hin durch von den Enzymen Prostaglandin-Synthase-1 und -2 (PGHS-1 und -2) katalysierte Dioxygenierung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Ära- chidonsäure, gebildet. Als autokrine und parakrine Gewebshormone werden sie verstärkt bei Verletzungen, Hautreizungen, Wundheilungsprozessen und inflammatori- schen Reaktionen gebildet.
Normale Epidermis enthält bereits signifikante Mengen von Prostaglandinen, die offensichtlich durch PGHS-1 gebildet werden, da PGHS-2 nicht exprimiert ist. In gereizter Haut bewirken Prostaglandine (vor allem PGE2 und PGF2? aus den Kerati- nocyten) als lokale Entzündungsmediatoren sowohl die Dilatation (Erweiterung) als auch eine verstärkte Permeabilität von Blutgefäßen und sind dadurch an der Entstehung der für Entzündungsreaktionen typischen Rötung, Erwärmung und Schwellung der Haut (G. Fürstenberger, Role of eicosanoids in mammalian skin epidermis. Cell. Biol. Rev. 24,1-90 (1990); G. Fürstenberger, V Kinzel, M. Schwarz und F. Marks, Partial inversion of the initiation-promotion sequence of multistage tumorigenesis in the skin NMRI mice; Science 230, 76-78 (1985)), aber auch an der Ausbildung einer regenerativen epidermalen Hyperplasie beteiligt. Inhibitoren der Prostaglandin- Synthese können diese unerwünschten Effekte verhindern.
Neben den eingangs erwähnten, in Weiden und Pappeln vorkommenden Salicin- Derivaten ist aus der Literatur die Gewinnung von Benzoyl-Salicin aus Pflanzen (L. van Hoof et al., Plant viral agents, VI. Isolation of antiviral phenolic glucosides from Populus cultivar Beaupre by droplet counter-current chromatography, J. Nat. Prod. 52, 875-878 (1989)) sowie die enzymatische Herstellung von Phenylbutyryl-Salicin bekannt (R. T. Otto, U. T. Bornscheuer, C. Syldatk und R. D. Schmid, Lipase- catalyzed synthesis of arylaliphatic esters of D(+)-glucose, alkyl- and aryl-glucosides and characterization of their surfactant properties, J. Biotechnol. 64, 231-237 (1998)).
Obwohl in der Literatur bereits zahlreiche pharmakologisch wirksame Stoffe beschrieben sind, die beispielsweise in die Entzündungskaskade eingreifen, besteht weiterhin ein Bedarf nach besser wirksamen, an Nebenwirkungen armen Wirkstoffen. Weiter besteht ein Bedarf an Wirkstoffen mit einer guten Resorbierbarkeit und einer schnellen Penetration in die Haut, die zudem gut in pharmazeutische oder kosmetische Formulierungen einarbeitbar sein müssen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Salicylalkoholderivate, die von ihrer chemischen Struktur her als dem Salicin verwandte Verbindungen aufgefaßt werden können, für die Verwendung in Kosmetik und Pharmazie nützliche pharmakologische Wirkungen, wie z. B. antiinflammatorische, antipyretische, anti- phlogistische und/oder analgetische Wirkungen zeigen und die vorher beschriebenen Nachteile des Stands der Technik nicht bzw. nur in geringerem Ausmaß zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind Salicylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I)
R1-OCH2-Ph-O-Z-(R2)n (I),
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wie z. B. eine inhibierende Wirkung auf die Prostaglandinsynthese.
In der allgemeinen Formel (I) stehen
R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest C(O)R3, wobei R3 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, oder Arylrest mit 1 bis 26 C-Atomen und/oder 1-10 Heteroatomen, der unverzweigt oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt sein und/oder Substituenten am Kohlenstoffgerüst und/oder den Heteroatomen tragen kann, bedeutet,
Ph für den 1 ,2-Phenylenrest,
Z für einen an den aromatischen Rest Ph in (I) halbacetalisch gebundenen, gegebenenfalls n-fach mit R2 esterartig substituierten Zucker, wobei der Zucker ein Mono- , Di-, Oligo- oder Polysaccharid sein kann, n für eine ganze Zahl zwischen 0 und m, wobei m gleich der Anzahl der im hal- bacetalisch an den aromatischen Rest gebundenen Zucker Z vorhandenen freien Hydroxylgruppen ist,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C(O)R4, wobei R4 aus der gleichen Gruppe ausgewählt ist wie R3, und wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können mit der Maßgabe, daß höchstens einer der beiden Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet, wenn Z = Glucose ist, und mit den Einschränkungen, daß im Falle, daß Z Glucose und R2 Wasserstoff bedeuten, der Rest R1 weder Ace- tyl noch Benzoyl noch (1-Hydroxy-6-oxo-2-cyclohexen-1-yl)carbonyl bedeuten kann, und im Falle, daß R1 Wasserstoff, Z Glucose und n = 1 bedeuten und der Glucoserest an seiner primären Hydroxygruppe mit R2 substituiert ist, der Rest R2 nicht 4- Phenyl-butyryl bedeuten kann.
Vorzugsweise ist für den Fall, daß R1 Wasserstoff, Z Glucose und n = 1 bedeuten und der Glucoserest an seiner primären Hydroxygruppe mit R2 substituiert ist, die dem Rest R2 korrespondierende Carbonsäure R COOH keine hydrophobe aromatische Carbonsäure.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für R3 und R4 Wasserstoff, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Heneicosyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 8-Pentadecenyl-, 8-Heptadecenyl-, Z,Z-8,11- Heptadecadienyl-, Z,Z,Z-8, 11,14-Heptadecatrienyl-, 4,7,10,13,16-
Nonadecapentaenyl-, 3,6,9, 12,15, 18-Heneicosahexaenyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylmethyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylethyl-, o-, m- oder p- Hydroxy-phenylpropyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylbutyl-, 3,4,5-Trihydroxyphenyl- , 3-Phenylvinyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-3-phenylvinyl-, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-vinyl- oder 3-Pyridyl-Gruppe, wobei zusätzliche Substituenten wie z. B. ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Carboxy- Gruppe enthalten sein können, und phenolische Hydroxygruppen als Phenolat-Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen vorliegen können, in Betracht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Salicylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I), in denen mindestens einer der beiden Reste R1 bzw. R2 ein Wasserstoffatom, die Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Phenylvaleroyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-benzoyl-, o-, m- oder p-Hydroxy- phenylacetyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylpropionyl-, o-, m- oder p-Hydroxy- phenylbutyryl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylvaleroyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl-, 3- Phenylacryloyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-3-phenylacryloyl- oder 3-(3,4- Dihydroxyphenyl)-acryloyl-Gruppe bedeutet.
Bevorzugte Salicylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen n = 1 ist und R1 Wasserstoff bedeutet.
Für den Rest Z in der allgemeinen Formel (I) kommen beispielsweise Threose, Ery- throse, Arabinose, Lyxose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Mannose, Talose, Fructose, wobei die natürlich vorkommenden Stereoisomere der Zucker bevorzugt sind, sowie die aus diesen zusammengesetzten Di-, Oligo- und Polysaccharide in Betracht.
Bevorzugte Salicylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen Z für D-Glucose steht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise grundsätzlich alle in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern eingesetzt werden (vgl. C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978), vorzugsweise jedoch Veresterungen, Umes- terungen sowie Acylierungen mit aktivierten Carbonsäurederivaten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine alkoholische Komponente mit einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester oder einem aktivierten Carbonsäurederivat in Gegenwart geeigneter Katalysatoren ver- estert oder umgeestert wird.
Unter einem aktivierten Carbonsäurederivat ist beispielsweise ein Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid zu verstehen, welches unter Schotten-Baumann- Bedingungen mit einer Alkoholkomponente zu einem Ester umgesetzt werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise erfolgen durch Veresterung eines Alkohols der Struktur
HOCH2-Ph-O-Z (II)
mit einer Carbonsäure R3COOH und/oder R4COOH, wobei im Falle der Veresterung mit beiden Carbonsäuren die Veresterung in einem Schritt oder auch in zwei aufeinanderfolgenden Schritten erfolgen kann, und wobei Ph, Z, R3 und R4 die Bedeutungen haben wie vorstehend für Formel (I) beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann weiterhin erfolgen durch Umesterung eines Alkohols der Struktur (II) mit Carbonsäureestern R3COOR5 und/oder R4COOR5, wobei R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei im Falle der Umesterung mit beiden Carbonsäureestern die Umesterung in einem Schritt oder auch in zwei aufeinanderfolgenden Schritten erfolgen kann, und wobei Ph, Z, R3 und R4 die Bedeutungen haben wie vorstehend für Formel (I) beschrieben. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den üblichen Methoden der chemischen Synthese kommt es wegen der Anwesenheit mehrerer frei vorliegender Hydroxylgruppen in der alkoholischen Komponente (II) oder einem Partialester hiervon in der Regel zur Bildung von Gemischen aus einfach und mehrfach substituierten Produkten, so daß die Einführung und Entfernung von Schutzgruppen notwendig ist, wenn man gezielt eine bestimmte Verbindung synthetisieren will.
Durch den Einsatz aktivierter Carbonsäurederivate entstehen Beiprodukte und häufig auch unerwünschte Nebenprodukte, welche die Aufarbeitung erschweren, die Ausbeuten an gewünschtem Produkt vermindern und die Umwelt belasten. Diese Nachteile können vermieden oder zumindest vermindert werden, indem die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf enzymatischem Weg (z. B. in Anlehnung in das in der deutschen Anmeldung DE 197 53 789.8 beschriebene Verfahren) oder durch Biotransformationen mit Pflanzenzellkulturen erfolgt (M. Ushi- yama, S. Kumagai und T. Furuya, Phytochemistry 28, 3335 (1989)).
Gegenstand der Erfindung ist demnach weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine alkoholische Komponente mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäureester mit einem oder mehreren Enzymen als Katalysatoren verestert oder umgeestert wird.
Geeignete enzymatische Verfahren zur Veresterung oder Umesterung sind beispielsweise beschrieben in K. Drauz und H. Waldmann, Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, VCH-Verlag, Weinheim 1975.
Die erfindungsgemäßen Salicylalkoholderivate weisen wertvolle biologische Aktivitäten auf, wie z. B. antiinflammatorische, antipyretische, antiphlogistische oder analgetische Wirkungen. So läßt sich beispielsweise gegenüber literaturbekannten Verbindungen wie dem Salicin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere Inhibition der Prostaglandinsynthese erzielen, was mit der höheren Lipo- philie dieser Verbindungen in Zusammenhang gebracht wird. Voraussetzung für die bessere Wirkung ist u.a. eine effiziente Absorption durch die Zellmembranen der Keratinocyten. Die Lipidlöslichkeit glykosidischer Verbindungen ergibt sich aus dem Verhältnis von hydrophilem und hydrophobem Anteil, das durch den HLB-Wert beschrieben wird. Salicin ist mit einem HLB-Wert von ca. 12 eher als ein wasserlösliches, Salicinester mit Werten von teilweise deutlich unter 10 sind dagegen eher als fettlösliche Moleküle einzuordnen. Dadurch wird der Transport über die Zellmembranen gegenüber Salicin deutlich verbessert, und gegenüber herkömmlichen Wirkstoffen, die in der Regel erst bei subkutaner Applikation eine ausreichende Wirkung entfalten, eine kutane Applikation erleichtert bzw. erst ermöglicht.
Der Carbonsäureteil der erfindungsgemäßen Salicylalkoholderivate kann von einer Carbonsäure R3COOH und/oder R4COOH gebildet werden, die selbst eine intrinsis- che biologische Aktivität aufweist, wie z. B. der als fungistatisch bekannten Sorbinsäure. Auf diese Weise sind Salicylalkoholderivate erhältlich, die neben einer antiin- flammatorischen, antipyretischen, antiphlogistischen und analgetischen Wirkung überdies weitere biologische Wirkungen aufweisen, wie z. B. antioxidative, hautaufhellende, antibakterielle, antivirale bzw. fungistatische Effekte.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut in lipo- phile Basisrezepturen einarbeitbar und lassen sich auf einfache Weise als stabile Emulsionen formulieren.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Sali- cylalkoholderivaten (I).
Die unter erfindungsgemäßer Verwendung der Verbindungen (I) erhältlichen kosmetischen Zubereitungen, wie beispielsweise Haarshampoos, Haarlotionen, Schaumbäder, Duschbäder, Cremes, Gele, Lotionen, alkoholische und wäßrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/Fett-Massen, Stiftpräparate, Puder oder Salben, können ferner als weitere Hilfs- und Zusatzstoffe milde Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Überfettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Ver- dickungsmittel, Polymere, Siliconverbindungen, Fette, Wachse, Stabilisatoren, bio- gene Wirkstoffe, Deowirkstoffe, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV- Lichtschutzfaktoren, Antioxidantien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Insek- tenrepellentien, Selbstbräuner, Solubilisatoren, Parfümöle, Farbstoffe, keimhemmende Mittel und dergleichen enthalten.
Die Einsatzmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen in kosmetischen Zubereitungen liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise jedoch von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitungen.
Zur Herstellung pharmazeutischer oder auch kosmetischer Zubereitungen lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser / Ethanol, Wasser / Glycerin, Wasser / Sorbit, Wasser / Polyethylenglykol, Propylenglykol, Car- boxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei pharmazeutischen Anwendungen erforderliche tägliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 0,1 bis 10 mg / kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 2 mg / kg Körpergewicht. Beispiele
Beispiel 1 : 6-O-Phenylpropionyl-[2-(Hydroxymethyl)phenyl]-ß-D-glucopyranosid 5 mmol D-(-)-Salicin [2-(Hydroxymethyl)phenyl-ß-D-glucopyranosid], 7.5 mmol Phenylpropionsäure, 4 g Molekularsieb, 4 ml t-Butanol und 2.5 g immobilisierte Li- pase B aus Candida antarctica wurden 34 Stunden bei 60 °C im rotierenden 50 ml Rundkolben inkubiert. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60-Platten mit Fluoreszenzindikator; Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser 65/15/2 v/v/v; Visualisierung: UV-Detektion sowie mittels Essigsäure/Schwefelsäure/Anisaldehyd (100:2:1 v/v/v)- Tauchreagenz) nachgewiesen. Das Produkt wurde mit 20 ml Dichlormethan extrahiert und über Säulenchromatographie (Kieselgel F60; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 10/1 v/v) gereinigt. Nach Reinigung betrug die Ausbeute 32 % (weißer Feststoff).
13C-NMR (CD3OD): δ(ppm) = 30.9 (C-2), 38.7 (C-3), 61.6 (C-7*), 65.2 (C-6'), 72.2 (C-4'), 75.6 (C-2'), 76.1 (C-5'), 78.4 (C-3'), 103.7 (C-1 '), 117.6 (C-6*), 124.5 (C-4*), 127.6 (C-7), 130.1 - 131.0 (C-3*, C-5*, C-5, C-6, C-8, C-9), 132.8 (C-2*), 143.4 (C- 4), 157.5 (C-1*), 175.2 (C'=O).
Beispiel 2: 6-O-p-OH-Phenylacetyl-([2-(hydroxymethyl)phenyl]-ß-D-glucopyranosid: 5 mmol D(-)-Salicin [2-(Hydroxymethyl)phenyl-δ-D-glucopyranosid], 7.5 mmol p-OH- Phenylessigsäure, 4 g Molekularsieb, 4 ml t-Butanol und 2.5 g immobilisierte Lipase B aus Candida antarctica wurden 34 Stunden bei 60 °C im rotierenden 50 ml Rundkolben inkubiert. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60-Platten mit Fluoreszenzindikator; Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser 65/15/2 v/v/v; Visualisierung: UV-Detektion sowie mittels Essigsäure/Schwefelsäure/Anisaldehyd (100:2:1 v/v/v)- Tauchreagenz) nachgewiesen. Das Produkt wurde mit 20 ml Dichlormethan extrahiert und über Säulenchromatographie (Kieselgel F60; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 10/1 v/v) gereinigt. Nach Reinigung betrug die Ausbeute 17 % (weißer Feststoff).
13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 41.8 (C-2), 61.0 (C-7*), 65.0 (C-6'), 71.5 (C-4'), 74.9 (C-2'), 75.4 (C-5'), 77.8 (C-3'), 103.2 (C-1'), 117.1 (C-6*), 123.9 (C-4*), 129.4 - 132.3 (C-2*,C-3*, C-5*; C-4, C-5, C-7, C-8), 136.1 (C-3), 156.0 -159.2 (C-1*, C-6), 173.31 (C=O).
in analoger Weise wie in Beispiel 1 wurden erhalten:
Beispiel 3: p-Chloro-Phenylacetoyl-([2-(hydroxymethyl)phenyl]-ß-D-glucopyranosid 13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 41.2 (C-2), 61.0 (C-7*), 65.1 (C-6'), 71.4 (C-4'), 74.9 (C-2'), 75.2 (C-5'), 77.8 (C-3'), 103.1 (C-1'), 117.7 (C-6*), 123.9 (C-4*), 129.5 -132.0 (C-3 - C-5, C-7, C-8, C-2*,C-3*, C-5*), 134.2 (C-6), 156.2 (C-1*), 173.0 (C'=O).
Beispiel 4: 6-O-Cinnamoyl-([2-(hydroxymethyl)phenyl]-ß -D-glucopyranosid 13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 61.0 (C-7*), 64.9 (C-61), 71.8 (C-4'), 74.9 (C-2'), 75.4 (C-5'), 77.9 (C-3'), 103.7 (C-1'), 117.1 (C-6*), 118.6 (C-2), 123.8 (C-4*), 129.1 - 131.6 (C-5 bis C- 9, C-2*,C-3*, C-5*), 135.6 (C-4), 146.5 (C-3), 156.2 (C-1*), 168.3 (C'=O).
Beispiel 5: 6-O-Oleoyl-([2-(hydroxymethyl)phenyl]-ß -D-glucopyranosid 13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 14.4 (C-18), 23.6 (C-17), 23.7 - 35.1 (C-11 bis C-16, C2 bis C-8), 60.9 (C-7*), 64.7 (C-6'), 71.7 (C-4'), 74.9 (C-2'), 75.3 (C-5'), 77.8 (C-3'), 103.6 (C-1'), 117.1 (C-6*), 123.1 (C-4*), 129.0 - 132.8 (C-9, C-10, C-2*,C-3*, C-5*), 156.2 (C-1*), 175.5 (C'=O).
Beispiel 6: 6-Q-Palmitoyl-([2-(hydroxymethyl)phenyl]-ß-D-glucopyranosid 5 mmol D-(-)-Salicin [2-(Hydroxymethyl)phenyl-ß-D-glucopyranosid] und 5 mmol Palmitinsäuremethylester in 50 ml Aceton wurden in einem 2-Halskolben mit aufgesetztem Soxhlet-Extraktor (der mit aktiviertem Molekularsieb befüllt war) mit 0,5 mg immobilisierter Candida antartica B Lipase (SP 435, Hersteller Novo Nordisk) versetzt und unter Rühren (Magnetrührer, 200 UpM) und reduziertem Druck 48 h auf 40 °C erhitzt. Der Reaktionsfortgang wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Reaktionsende wurden 14 g warmen (ca. 50 °C) Acetons zugegeben und das Gemisch wurde bei 50 °C filtriert. Das Filtrat wurde auf -10 °C abgekühlt und das dabei ausfallende Produkt wurde durch Filtration in einer Ausbeute von 53 % isoliert.
13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 14,47 (C-16), 23,74 (C-15), 26,00 (C-3), 30,22 - 30,80 (C-4 - C-13), 33,08 (C-14), 35,03 (C-2), 60,98 (C-7*), 64,59 (C-6'), 71 ,64 (C-4'), 74,96 (C-2'), 75,49 (C-5'), 77,82 (C-3'), 103,22 (C-1'), 117,07 (C-6*), 123,82 (C-4*), 129,78 - 132,34 (C-2*, C-3*, C-5*), 156,98 (C-1*), 175,23 (C=O). Anal, berechnet für C29H48O8 (524,69): C, 66,39; H, 9,22. Gefunden: C, 67,88; H, 9,41.
Beispiele 7 bis 9: Herstellung weiterer Salicin-Ester durch Umesterung:
In Analogie zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde Salicin ([2-(Hy- droxymethyl)phenyl]-ß-D-glucopyranosid) mit verschiedenen Carbonsäuremethylestern umgesetzt und die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen selektiv an der primären Alkoholfunktion der Glucoseeinheit veresterten Salicine erhalten.
Figure imgf000014_0001
Die so hergestellten Salicin-Ester wurden NMR-spektroskopisch charakterisiert; das Spektrum von Beispiel 9 ist beispielhaft angegeben: 6-O-Phenylacetyl-([2-(hydroxymethyl)phenyπ-ß-D-glucopyranosid (Beispiel 9)
13C-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 41 ,82 (C-2), 60,99 (C-7*), 65,03 (C-6'), 71 ,52 (C-4'), 74,94 (C-2'), 75,49 (C-5'), 77,77 (C-3'), 103,21 (C-1'), 117,11 (C-6*), 123,91 (C-4*), 127,89 (C-6), 129,46 - 132,37 (C-2*,C-3*, C-5*; C-4, C-5, C-7, C-8), 136,12 (C-3), 156,95 (C-1*), 173,31 (C=O). Anal, berechnet für C2ιH24O8 (404,41): C, 62,38; H, 5,98. gefunden: C, 63,96; H, 5,90.
Beispiel 10: Cytotoxizität (in Maus- oder humanen Haut-Keratinocyten, MSCP 5 bzw. HPK II)
Die Toxizität der vorliegenden Substanzen wurde mittels MTT-Test (Mosmann 1983) in Zellkulturen untersucht. Dieser Test basiert auf der Umwandlung des gelben Te- trazoliumsalzes MTT in den violetten Farbstoff Formazan. Die Reaktion findet nur in lebenden Zellen durch die in der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte Succinat-Dehydrogenase statt. Wegen des möglichen Einsatzes in Kosmetik- oder Pharmaprodukten wurden Hautzellen (menschliche HPKII- bzw. Maus MSCP5- Ke- ratinocyten) als Testsystem benutzt. Die getesteten Substanzen (Phenylpropionyl- Salicin und p-OH-Phenylacetyl-Salicin) waren in Konzentrationen, bei denen sie biologische Wirksamkeit zeigten (Hemmung der Prostaglandinsynthese), für die Zellen nicht toxisch. Der Effekt der Substanzen auf die Keratinocyten war unabhängig von der Zeit (1.5 oder 20 h Inkubationszeit), des Wachstumszustandes (konflu- ent oder subkonfluent) und des Organismus (Maus oder Mensch). Abbildung 1 zeigt, daß der Einfluß von Phenylpropionyl-Salicin (untere, durchgezogene Kurve) und p-OH-Phenylacetyl-Salicin (obere, punktierte Kurve) auf die Vitalität von Hautzellen (Keratinocyten) sehr gering war. Die Substanzen wurden im Kulturmedium gelöst und 20 h mit den Zellen inkubiert. Der MTT-Reduktionstest wurde anschließend mit frischem Medium ohne Testkomponenten durchgeführt. Beispiel 11 : Hemmung der Prostaglandinsvnthese durch Salicinderivate (in Maus oder humanen Haut-Keratinocvten, MSCP 5 bzw. HPK II)
Abbildung 2 zeigt die inhibitorischen Effekte von Salicin und Salicinestern auf die Prostaglandinfreisetzung in Keratinocyten. Die Zellen wurden mit 0.2 μCi 14C- Arachidonsäure ml-1 Medium für 16 Stunden markiert. Die Testsubstanzen wurden in frischem Medium mit ansteigender Konzentration zugegeben und 2 Stunden inkubiert. In der Abbildung bedeuten die Substanzen:
1 = Negativkontrolle,
2 = Salicin,
3 = Phenylpropionyl-Salicin,
4 = p-OH-Phenylacetyl-Salicin,
5 = Positivkontrolle
In der Positivkontrolle NS398 (10 μM) bei MSCP5 Zellen ist die Prostaglandinsvnthese um 85 % reduziert. Die Prostaglandine wurden im Vergleich zu Referenzsubstanzen identifiziert und radiodensitiometrisch quantifiziert. Angegeben ist jeweils der Mittelwert aus drei Meßpunkten. MSCP 5: 100 % = 201 cpm; HPK II: 100 % = 63 cpm.
Beispiel 12: Beeinflussung der Transkriptionsaktivität von HPK II ( humane Haut- Keratinocvten)
Die Prostaglandinfreisetzung kann auf mehreren Ebenen durch Inhibitoren beeinflußt werden. Neben der Inhibierung der katalytischen Aktivität der Prostaglandin- Synthase-Proteine ist ein Effekt bereits auf die messenger RNA der Cyclooxy- genasen denkbar. In Northern ß/of-Analysen zeigte sich, daß bei Inkubation von subkonfluenten MSCP 5 Zellen mit 500 μM p-OH-Phenylacetoyl-Salicin für 45 Minuten die COX-2-mRNA-sfea y stete-Konzentration im Vergleich zu unbehan- delten Zellen stark verringert ist. Als Negativkontrolle wurden bei identischer auf- getragener RNA-Konzentration die Zellen in Medium ohne Testsubstanz nur mit dem Lösungsvermittler Aceton (0.25% v/v) 45 Minuten inkubiert.

Claims

- 16 -Patentansprüche
1. Salicylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I)
R1-OCH2-Ph-O-Z-(R2)n (I),
worin
R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest C(O)R3 steht, wobei R3 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, oder Arylrest mit 1 bis 26 C-Atomen und/oder 1-10 Heteroatomen, der unverzweigt oder verzweigt, einfach oder mehrfach ungesättigt sein und/oder Substituenten am Kohlenstoffgerüst und/oder den Heteroatomen tragen kann, bedeutet, Ph steht für den 1 ,2-Phenylenrest,
Z einen an den aromatischen Rest Ph in (I) halbacetalisch gebundenen, gegebenenfalls n-fach mit R2 esterartig substituierten Zucker darstellt, wobei der Zucker ein Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharid sein kann, n eine ganze Zahl zwischen 0 und m ist, wobei m gleich der Anzahl der im halbacetalisch an den aromatischen Rest gebundenen Zucker Z vorhandenen freien Hydroxygruppen ist,
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C(O)R4 steht, wobei R4 aus der gleichen Gruppe ausgewählt ist wie R3, und wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können mit der Maßgabe, daß höchstens einer der beiden Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet, wenn Z = Glucose ist, und mit den Einschränkungen, daß im Falle, daß Z Glucose und R2 Wasserstoff bedeuten, der Rest R1 weder Acetyl noch Benzoyl noch (1-Hydroxy-6-oxo-2-cyclohexen-1-yl)carbonyl bedeuten kann, und im Falle, daß R1 Wasserstoff, Z Glucose und n = 1 bedeuten und der Glucoserest an seiner primären Hydroxygruppe mit R2 substituiert ist, der Rest R2 nicht 4-Phenyl-butyryl bedeuten kann.
2. Salicylalkoholderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der beiden Reste R1 bzw. R2 ein Wasserstoffatom, die Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Phenylvaleroyl-, o-, m- oder p- Hydroxy-benzoyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylacetyl-, o-, m- oder p-Hydroxy- phenylpropionyl-, o-, m- oder p-Hydroxy-phenylbutyryl-, o-, m- oder p-Hydroxy- phenylvaleroyl-, 3,4,5-Trihydroxybenzoyl-, 3-Phenylacryloyl-, o-, m- oder p- Hydroxy-3-phenylacryloyl- oder 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-acryloyl-Gruppe bedeutet.
3. Salicylalkoholderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß n = 1 ist und R Wasserstoff bedeutet.
4. Salicylalkoholderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Monosaccharid bedeutet ausgewählt aus Threose, Erythrose, Arabinose, Lyxose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Mannose, Talose und Fructose, wobei die natürlich vorkommenden Stereoisomere der Zucker bevorzugt sind.
5. Salicylalkoholderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z für D-Glucose steht.
6. Salicylalkoholderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß für den Fall, daß R1 Wasserstoff, Z Glucose und n = 1 bedeuten und die Glucose an ihrer primären Hydroxygruppe mit R2 = C(O)R4 substituiert ist, R COOH keine hydrophobe aromatische Carbonsäure bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine alkoholische Komponente mit einer Carbonsäure, einem Carbonsäureester oder einem aktivierten Carbonsäurederivat in Gegenwart geeigneter Katalysatoren verestert oder um- geestert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung durch eine enzymatisch katalysierte Veresterung oder Umesterung erfolgt.
9. Verwendung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen.
10. Kosmetische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Salicylalkoholderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.
11. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Salicylalkoholderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.
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