WO1999012534A1 - Peroxisome proliferator-activated receptor controllers - Google Patents

Abstract

Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) controllers containing as the active ingredient compounds represented by general formula (I), salts of the same, or hydrates of both (wherein each symbol is as defined in the description). The compounds exhibit control effects against PPAR and are therefore useful as, e.g., antihyperglycemic drugs, antihyperlipidemic drugs, or preventive and/or therapeutic agents for metabolic diseases such as diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia and hyperlipo-proteinemia; hyperlipemia, arteriosclerosis, circulatory diseases, polyphagy, and ischemic heart diseases.

Description

明細書 ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 技術分野  Description Peroxisome proliferator-activated receptor modulator Technical field

本発明は、 一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付 加塩およびそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬 活性化受容体制御剤に関する。  The present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor regulator containing a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.

さらに詳しくは、 一般式 （I )  More specifically, the general formula (I)

R¹一 A R ¹ A

(り

(R

(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それら の非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物を有効成分として含有する ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。 背景技術  (Wherein all symbols have the same meanings as described below.) A peroxisome proliferator-activated receptor containing a compound represented by the following formula, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof as an active ingredient. It relates to a body control agent. Background art

最近、 脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究にお いて、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 （Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。 ） が注目されて いる。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクロ一ニングされ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見出され、 哺乳類では "、 yの 3種類が知ら れている (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)； Gene Expression, 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)； Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 ァ型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸 で、 ひ型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 5型は組織特異性が見られず普 逼的に発現していることが知られている （Endocrinology, 137, 354-366 (1996)参 照） 。 Recently, in the study of transcription factors involved in the induction of the expression of adipocyte differentiation marker genes, a nuclear receptor, Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR receptor) has been identified. Attention has been paid. The PPAR receptor has been cloned from various animal species, and several isoform genes have been found.In mammals, there are three known types, "and y (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992). A type is mainly adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, small intestine It is known that the cast is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and the type 5 is expressed in a tight manner without any tissue specificity (Endocrinology, 137, 354-366 (Endocrinology, 137, 354-366). 1996)).

ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、ィンスリン非依存型糖尿病（N I DDM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是正する ために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリン血症の是正または改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗性改善薬とし てきわめて有望であると考えられている化合物である。  By the way, the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. In addition, it is an effective compound for correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids, and is considered to be extremely promising as an insulin sensitizer.

ピオグリタゾン シグリタゾン  Pioglitazone Ciglitazone

トログリタゾン  Troglitazone

また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR ₇受 容体であり、 P P A R y の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology, 137： 4189-4195 (1996)； Cell, 83： 803-812 (1995)； Cell, 83： 813-819 (1995)； J. Biol. Chem., 270： 12953-12956 (1995)参照） 。 従って、 P P A Rァの転 写活性を増大させる P PARァ活性化剤 （ァゴ二スト） は、 血糖降下剤および/ または脂質低下剤として有望であると考えられる。 また、 P PAR 7ァゴニスト は P P A R y蛋白自身の発現を亢進するこ とが知られている（Genes & Development, 10： 974-984 (1996))ことから、 PPARyを活性化するのみならず P PARァ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。 Also one is P PAR ₇ receptor intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives, to increase the transcription activity of PPAR y is known (Endocrinology, 137: 4189-4195 (1996 ); Cell, 83: 803-812 (1995); Cell, 83: 813-819 (1995); J. Biol. Chem., 270: 12953-12956 (1995)). Therefore, a PPARa activator (agonist) that increases the transcriptional activity of PPARa is considered to be promising as a hypoglycemic agent and / or a lipid lowering agent. It is also known that PPAR7 agonist enhances the expression of PPARy protein itself (Genes & Development, 10: 974-984 (1996)). Drugs that increase the expression of the protein itself are also considered clinically useful.

核内受容体 PP A は脂肪細胞分化に関わっており （J. Biol. Chem., 272, 5637-5670 (1997) および Cell, £3, 803-812 (1995)参照) 、 これを活性化できるチア ゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒトにお いて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起するとの 報告がなされた （Lance 249, 952 (1997)参照） 。 従って、 P P A Rァ活性を抑制 する拮抗剤 (ァンタゴ二ス ト）や P P A Rァ蛋白自身の発現を減少したりできる薬 剤も臨床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science, 24 : 2100-2103 (1996) には、 P P A Rァをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹 介されており、 そのことから P P A R y蛋白には結合しないもののその活性を抑 制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。 The nuclear receptor PP A is involved in adipocyte differentiation (J. Biol. Chem., 272, 5637-5670 (1997) and Cell, £ 3, 803-812 (1995)), and thiazolidine derivatives capable of activating this are known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported that thiazolidine derivatives increase body fat and cause weight gain and obesity in humans (see Lance 249, 952 (1997)). Therefore, an antagonist that suppresses PPARa activity (antagonist) and a drug that can reduce the expression of PPARa protein itself are considered to be clinically useful. By the way, Science, 24: 2100-2103 (1996) introduces a compound that can suppress the activity of PPARa by phosphorylating it. Suppressing drugs may also be clinically useful.

これらのことから P P A Rァ受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自身 の発現を増加できる P P A Rァ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿 病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異 常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予防および ノまたは治療剤として有用であることが期待される。  From these facts, PPARa receptor activator (agonist) and PPARa protein expression regulator that can increase the expression of protein itself are hypoglycemic, lipid lowering, diabetes, obesity, syndrome X, It is expected to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for metabolic disorders such as hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. Is done.

一方、 P P A R y受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、 あるいは蛋白 自身の発現を抑制できる P P A Rァ蛋白 現制御剤は、 血糖降下剤、 糖尿病、 肥 満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 過食症 等の予防および Zまたは治療剤として有用であることが期待される。  On the other hand, antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPARy receptor or PPARa protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, and hyperlipidemia. Is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, arteriosclerosis, hypertension, bulimia, etc.

また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂質低 下剤として知られているが、  In addition, the following fibrate compounds, for example, clofibrate, are known as lipid lowering agents,

フイブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P P A R α受容体であるこ とも判明している（Nature, 347： 645-650 (1990)； J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 51 157-166 (1994)； Biochemistry, 32： 5598-5604 (1993)参照） 。 これらのことから、 フイブレート系化合物が活性化しうる PPAR a受容体の制御剤は、脂質低下作 用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および Zまたは治療剤として有用 であることが期待される。 It has also been found that one of the intracellular target proteins of fibrate compounds is the PPARα receptor (Nature, 347: 645-650 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 51 157-166 (1994) Biochemistry, 32: 5598-5604 (1993)). from these things, PPARa receptor modulators that can be activated by fibrate compounds are considered to have lipid-lowering effects and are expected to be useful as preventive and / or therapeutic agents for hyperlipidemia, etc. .

これ以外にも、 P P AR αが関与する生物活性として、 最近、 WO 9736579号 明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。 また、 J. Lipid Res., 39, 17-30(1998)には P PAR α受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（HDL) コ レステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールや超 低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグリセリ ドの低下作 用を有していることが報告されている。 Diabetes, 4^， 348-353 (1997)にはフイブレ ―ト系化合物の一つ、 ベザフイブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、 ィンスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従って P PAR "受容 体を活性化するァゴニストゃ PP AR "蛋白自身の癸現を亢進する P P AR α 制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、 高密度リ ポ蛋白 （HDL) コレステロール上昇作用、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレステ ロールおよび または超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤 として糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一 軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。  In addition to this, as a biological activity involving PPARα, it has recently been reported in WO 9736579 that it has an anti-obesity effect. Also, J. Lipid Res., 39, 17-30 (1998) reported that the activation of PPARα receptor increased the cholesterol level of high-density lipoprotein (HDL). It has been reported to have a very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and even triglyceride lowering effect. Diabetes, 4 ^, 348-353 (1997) reported that bezafibrate, one of the fibrate compounds, improved blood fatty acid composition, hypertension, and insulin resistance. Therefore, PPAR α-regulators that enhance the cleavage of PPAR “receptor-activating agonist II PP AR” protein itself are useful not only as lipid-lowering agents and therapeutics for hyperlipidemia, but also as high-density drugs. Cholesterol and / or ultra-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol are expected to increase cholesterol, to suppress the progression of atherosclerosis, to treat it, and to suppress obesity. As a hypoglycemic agent, it is considered promising for the treatment and prevention of diabetes, improvement of hypertension, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.

一方、 P P A R S受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R S受容体が関 与する生物活性の報告は少ない。  On the other hand, there have been few reports of biological activities associated with ligands that significantly activated the PPARS receptor.

PPARSは、 ときに PPAR/3、 あるいはヒトの場合には NUC 1とも称さ れている。 これまでに P PAR 5の生物活性として、 WO 9601430号明細書には hNUC l B (ヒト NUC 1と 1アミノ酸異なる PPARサブタイプ） がヒト P P A R αや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されて いる。 また、 最近では WO 9728149号明細書において、 P PARS蛋白質に高い 親和性を有し、 P PAR 5を有意に活性ィ匕する化合物 （ァゴ二スト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コレステロール上昇作用を有 していることが報告された。 従って、 P P A R Sを活性ィ匕できるァゴニストには、 H D Lコレステロール上昇作用、 それによる動脈硬化進展抑制やその治療、 脂質 低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、血糖降 下剤、糖尿病の治療やシンドローム Xのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患 の発症予防にも有用であると考えられる。 PPARS is sometimes referred to as PPAR / 3, or NUC 1 in humans. As a biological activity of PPAR5, WO 9601430 shows that hNUC1B (a PPAR subtype different from human NUC1 by one amino acid) can suppress the transcriptional activity of human PPARα and thyroid hormone receptor. ing. In addition, recently, in WO 9728149, compounds (agonist) having high affinity for P PARS protein and significantly activating P PAR 5 have been found, and those compounds have been identified as HDL. (High density lipoprotein) Has cholesterol increasing effect Was reported. Therefore, agonists capable of activating PPARS are expected to have an effect of increasing HDL cholesterol, thereby inhibiting the progression of arteriosclerosis and treating it, and being applied as a lipid-lowering agent or hypoglycemic agent. It is also thought to be useful for hypoglycemic agents, treatment of diabetes, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.

本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物の一部は、特開平 6-184086号、 特開平 6-211814 号および特開平 4-300859号 （対応ヨーロッパ特許出願公開 490820号） 明細書で、 アンジォテンシン Π拮抗作用に基づいて、 高血圧症、 うつ 血性心不全、 浮腫疾患等の予防およぴ Zまたは治療に有用であることが記載され ている。 発明の開示  Some of the compounds represented by the general formula (I) used in the present invention are described in JP-A-6-184086, JP-A-6-211814 and JP-A-4-300859 (corresponding European Patent Application Publication 490820). It is described that it is useful for prevention and / or treatment of hypertension, congestive heart failure, edema disease, etc., based on angiotensin II antagonistic activity. Disclosure of the invention

本癸明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すベく鋭意研 究を行なった結果、 一般式 （I ) で示される化合物が目的を達成することを見出 し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies to find compounds having a PPAR receptor regulating action. As a result, they have found that the compound represented by the general formula (I) achieves the object, and Was completed.

また、 一般式 （I ) で示される化合物が P P A R受容体の制御作用を有してい るとの知見は、 これまで全く報告されておらず、 今回初めて見出されたものであ る。 また、 一般式 ( I ) で示される化合物はアンジォテンシン Π拮抗作用に基づ レて、 高血圧症、 うつ血性心不全、 浮腫疾患等の予防および Zまたは治療に有用 であることは公知であるが、 これらのことから同化合物の P P A R受容体の制御 作用が予想されるものではない。  Further, no finding that the compound represented by the general formula (I) has a PPAR receptor-regulating action has been reported so far, and this is the first finding. It is known that the compound represented by the general formula (I) is useful for prevention and / or treatment of hypertension, congestive heart failure, edema disease, etc. based on angiotensin II antagonistic activity. However, these facts do not predict the effect of the compound on controlling the PPAR receptor.

本発明は、  The present invention

1 ) 一般式 （ I )

1) General formula (I)

(CH₂)_n1 (i) (CH ₂ ) _n1 (i)

[式中、 Aは [Where A is

1 ) 単結合、  1) Single bond,

2) Cl〜7アルキレン基、 または  2) Cl-7 alkylene group, or

3) C2〜6アルケニレン基を表わし、 3) represents a C2-6 alkenylene group,

R¹は R ¹

i) Aが単結合を表わす場合、 i) when A represents a single bond,

1) C 1〜 14アルキル基、  1) C1-14 alkyl group,

2) C 2〜 6アルケニル基、  2) C2-6 alkenyl group,

3) C 2〜 6アルキニル基、  3) C2-6 alkynyl group,

4) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または  4) a C3-14 unit selected from a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C1-4 alkoxy group, which may be substituted with one or two substituents; A cyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

5)窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表 わし、 5) represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one nitrogen atom or sulfur atom,

i) Aが C 1〜 7アルキレン基または C 2〜6アルケニレン基を表わす場合、 i) when A represents a C 1-7 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group,

1) ハロゲン原子、 1) halogen atom,

2) 水酸基、  2) hydroxyl group,

3) C 1〜 4アルコキシ基、  3) C 1-4 alkoxy group,

4) フヱノキシ基、  4) phenoxy group,

5) C 1〜 4アルキルチオ基、  5) C 1-4 alkylthio group,

6) アミノ基、 7) — OCOR⁴基 （基中、 R⁴は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、6) amino group, 7) — OCOR ⁴ group (wherein, R ⁴ represents a C 1-4 alkyl group),

8) —OCOOR⁵基 （基中、 R⁵は水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 8) —OCOOR ⁵ groups (wherein, R ⁵ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),

9) ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C3〜： 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または  9) a nitrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 1-4 alkoxy group, which may be substituted with one or two substituents. A monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

10)窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜7員の単環のへテロ環を表 わし、  10) represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one nitrogen atom or sulfur atom,

X ¹は X ¹ is

1) 酸素原子、 または  1) oxygen atom, or

2) 硫黄原子を表わし、  2) represents a sulfur atom,

X²は X ² is

1) — NR²—基、 または 1) — NR ² — group, or

2) 酸素原子を表わし、 2) represents an oxygen atom,

R²は R ²

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2) C 1〜4アルキル基、  (2) C 1-4 alkyl group,

(3) C 2〜6アルケニル基、  (3) C2-6 alkenyl group,

(4)C 2〜6アルキニル基、 または  (4) C2-6 alkynyl group, or

(5)下記 （i) 〜 （v i) から選択される 1個の基で置換された C 1〜4アル キル基、 C2〜6アルケニル基、 または C 2〜 6アルキニル基を表わし： ( i ) —COOR⁶基 （基中、 R ⁶は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または - (CH₂) _n2— CONR⁷R⁸基 （基中、 R⁷および R⁸はそれぞれ独立 して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすカヽ あるいは、 R⁷ と R⁸は隣接する窒素原子と一緒になつて、 一 （R⁹) _ml基 （基中、 R⁹ は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 mlは 1〜3の整数を 表わす。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸 素原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 2は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (5) a C 1-4 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group substituted with one group selected from the following (i) to (vi): (i) —COOR ⁶ group (In the group, R ⁶ is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl group, or — (CH ₂ ) _n2 — CONR ⁷ R ⁸ group (In the group, R ⁷ and R ⁸ are each independently hydrogen R ⁷ and R ⁸ are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a (R ⁹ ) _ml group (wherein R ⁹ is a hydrogen atom or C 1 -C 4 alkyl group) 4 represents an alkyl group, and ml represents an integer of 1 to 3. 1) or 2 nitrogen atoms, Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated hetero ring containing one element atom or three nitrogen atoms and three oxygen atoms in total, and n2 represents an integer of 1 to 4. ). ),

(ii) — CH₂OR¹⁰基 （基中、 R¹⁰は水素原子、 C l〜4アルキル基または 一 COR¹¹基（基中、 I^ iC 1〜4アルキル基を表わす。）を表わす。）、(ii) — CH ₂ OR ¹⁰ group (wherein, R ¹⁰ represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a COR ¹¹ group (which represents an I ^ C 1-4 alkyl group).) ,

(iii) — CONR¹²R¹³基（基中、 R¹²および R¹³はそれぞれ独立して、水素 原子、 C l〜4アルキル基、 一 （CH₂) _n3— COOR¹⁴基 （基中、 R"は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 n 3は 1〜4の整 数を表わす。 ） 、 または一 （CH₂) _n4— CONR¹⁵R¹⁶基 （基中、 R¹⁵および R¹⁶はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わすか、 あるいは、 R¹⁵と R¹⁶は隣接する窒素原子と一緒になつ て、 一 （R¹⁷) _m2基 （基中、 R ¹⁷は水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、 m2は 1〜3の整数を表わす。 ） で置換されている、 窒素原 子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸 素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ口環を表わし、 n4は 1〜4の整数を表わす。 ) を表わし、 あるいは、 R¹²と R¹³は隣 接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と 酸素原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わ す。 ） 、 (iii) — CONR ¹² R ¹³ group (in the group, R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, one (CH ₂ ) _n3 — COOR ¹⁴ group (in the group, R ” represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, n 3 represents an integer number of 1 to 4), or a _{(CH 2) n4 -. CONR} 15 R 16 group (wherein, R ¹⁵ and R ¹⁶ are Each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R ¹⁵ and R ¹⁶ are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a (R ¹⁷ ) _m2 group (wherein R ¹⁷ is Represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and m2 represents an integer of 1 to 3.) 1 or 2 nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, or a nitrogen atom and represents a terrorist ring acid atom total to three monocyclic 4-7 membered containing saturated of, n4 represents represents.) an integer of 1-4, or, R ¹² and R ¹³ are adjacent Contact That such together with the nitrogen atom connexion, a nitrogen atom 1 or 2, to I Table heterocycle nitrogen atom and an oxygen atom to the saturated monocyclic 4-7 membered containing one by one.)

(iv)

(iv)

(基中、

(In the base,

は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒 素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ 環を表わし、 R¹⁸は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m3 は 1〜3の整数を表わす。 ） 、 Is a 4-7 membered monocyclic saturated heterocycle containing one or two nitrogen atoms, one nitrogen and one oxygen atom, or a total of three nitrogen and oxygen atoms. R ¹⁸ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; and m 3 represents an integer of 1-3. ),

(V) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 1 (V) a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or C1

〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の基で置換されていて もよい、 C 4〜 7の単環の飽和または不飽和の炭素環、 4 to 4 alkoxy groups, which may be substituted with 1 or 2 groups, C 4-7 monocyclic saturated or unsaturated carbocycle,

(vi) 窒素原子 1個を含有する 4〜 7員のへテロ環） 、  (vi) a 4-7 membered heterocycle containing one nitrogen atom),

R³は R ³

1) — COOR¹⁹基（基中、 R ¹⁹は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) 、 1) — COOR ¹⁹ group (wherein R ¹⁹ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.),

2) COOR²⁰ 基2) ²⁰ COORs

(基中、 R^2Qは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） (In the group, R ^2Q represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.)

3) 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル基、 または 3) 1 H-tetrazole-5-yl group, or

4)

Four)

を表わし、 Represents

Eは E is

1)

1)

(基中、

は、 (In the base,

Is

1)ベンゼン環、  1) benzene ring,

2)硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環、 または 3 )窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環を表わし、 2) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing one sulfur atom, or 3) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocycle containing one nitrogen atom,

R²¹は、 R ²¹ is

1 )水素原子、  1) hydrogen atom,

2) C 1〜4アルキル基、  2) C 1-4 alkyl group,

3) C 1〜4アルコキシ基、  3) C 1-4 alkoxy group,

4) C 1〜 4アルキルチオ基、  4) C 1-4 alkylthio group,

5冰酸基、  5 Ice group,

6)ヒドロキシ （C l〜4) アルキル基、  6) hydroxy (Cl-4) alkyl group,

7)ハロゲン原子、  7) halogen atom,

8)トリハロメチル基、  8) trihalomethyl group,

9)トリハロメチルォキシ基、  9) trihalomethyloxy group,

10)二トロ基、  10) Nitro group,

11)フエニル基、  11) phenyl group,

12)ベンジルォキシ基、  12) benzyloxy group,

13) C 1〜 4アルキルスルフィニル基、  13) C 1-4 alkylsulfinyl group,

14) C 1〜 4アルキルスルホニル基、 または  14) C 1-4 alkylsulfonyl group, or

15)— J— R²²基 （基中、 Jは 15) — J— R ²² groups (where J is

(i)単結合、  (i) a single bond,

(ii) C l〜4アルキレン基、 または  (ii) a C 1-4 alkylene group, or

(iii) C 1〜4アルキレンォキシ基を表わし、  (iii) represents a C 1-4 alkyleneoxy group,

R²²は R ²² is

(i) — COOR²³基 （基中、 R²³は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または一CH₂CONR²⁴R²⁵基 （基中、 R²⁴および R²⁵はそれ ぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (ii)

(i) — a COOR ²³ group (wherein, R ²³ is a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, or a CH ₂ CONR ²⁴ R ²⁵ group (in the group, R ²⁴ and R ²⁵ are each independently Represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group. (ii)

(基中、 R ²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(ϋί)

(ϋί)

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(iv)  (iv)

、^0H 基 , ^0H group

O または  O or

(v) — CONR²⁶R²⁷基 （基中、 R ²⁶は水素原子または C 1〜4 アルキル基を表わし、 R²⁷は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 CH₂COOR²⁸基 （基中、 R²⁸は水素原子または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、 (v) — CONR ²⁶ R ²⁷ group (in the group, R ²⁶ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R ²⁷ represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or one CH ₂ COOR ²⁸ group (in the group And R ²⁸ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.

m4は 1〜 3の整数を表わす。 m4 represents an integer of 1 to 3.

ただし、 m4が 3を表わす場合には、 3個の R ²¹がともに一 J— R²²基を 表わし、 その基中の 3個の R²²が— COOR²³基 （基中、 R²³は前記と 同じ意味を表わす。 ） 、

However, if the m4 represents 3 represents three R ²¹ are both one J-R ²² radical, the three R ²² in the group - COOR ²³ group (wherein, the R ²³ is the Represents the same meaning.

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、

(In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ) および一 CONR²⁶R²⁷基 (基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基を 表わすことはない。 ） 、 または (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.) And one CONR ²⁶ R ²⁷ group (in the group, all symbols have the same meanings as described above.). ), Or

2) 2)

(式中、 Lは  (Where L is

( 1 )単結合、  (1) Single bond,

(2) C 1〜 4アルキレン基、  (2) C 1-4 alkylene group,

(3)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 (3) halogen atom, hydroxyl group, C1-4 alkyl group, C2-6 alkenyl group,

C 1〜4アルコキシ基、 一 OCOR³²基（基中、 R³²は C 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、 一 OCOOR³³基 （基中、 R³³は、 C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） または— COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される、 1または 2 個の基で置換されていてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基、 または C 1-4 alkoxy group, one OCOR ³² group (in the group, R ³² represents a C 1-4 alkyl group), one OCOOR ³³ group (in the group, R ³³ is a C 1-4 alkyl group) Or —COOR ³⁴ group (wherein R ³⁴ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), which may be substituted with 1 or 2 groups selected from C 3- A C 1-4 alkylene group substituted by one monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

(4) C 2〜 6アルケニレン基を表わし、  (4) represents a C2-6 alkenylene group,

R²⁹は R ²⁹ is

i ) Lが単結合を表わす場合、  i) when L represents a single bond,

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2) C 1〜 1 0アルキル基、  (2) C 1-10 alkyl group,

(3) C 2〜 6アルケニル基、 (4)ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1(3) C2-6 alkenyl group, (4) Nodogen atom, Cl-4 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C1

〜4アルコキシ基、 一 OCOR³²基（基中、 R³²は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一 OCOOR³³基 （基中、 R³³は前記と同じ意味を 表わす。 ） または一COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は前記と同じ意味を 表わす。 ） から選択される、 1または 2個で置換されていてもよいTo 4 alkoxy groups, one OCOR ³² group (wherein R ³² has the same meaning as described above), one OCOOR ³³ group (where R ³³ has the same meaning as described above) or one COOR ³⁴ group ( In the group, R ³⁴ has the same meaning as described above.), Which may be substituted with 1 or 2

C 3〜 l 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 またはA C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

( 5 )酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素原 子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、(5) a 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing one oxygen or sulfur atom, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom,

) Lが C 1〜4アルキレン基、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキ ル基、 C 2〜6アルケニル基、 C l〜4アルコキシ基、 一 OCOR³² 基（基中、 R³²は前記と同じ意味を表わす。）、 — OCOOR³³基（基 中、 R³³は前記と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR³⁴基（基中、 R³⁴は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の 基で置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基 または C 2〜 6のァルケ二レン基を表わす場合、 ) L is C 1 to 4 alkylene group, a halogen atom, a hydroxyl group, C L～4 alkyl le group, C 2 to 6 alkenyl, C L～4 alkoxy groups, one OCOR ³² group (wherein, the R ³² is the Selected from the group consisting of OCOOR ³³ (wherein R ³³ has the same meaning as described above) or one COOR ³⁴ group (where R ³⁴ has the same meaning as described above). A C 1-4 alkylene group substituted with one C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring which may be substituted with 1 or 2 groups or C 2-6 Represents a alkenylene group of

( 1 )水酸基、  (1) hydroxyl group,

(2) C 1〜4アルコキシ基、  (2) C 1-4 alkoxy group,

(3) C 1〜4アルキルチオ基、  (3) C 1-4 alkylthio group,

(4)一 OCOR³⁵基 （基中、 R³⁵は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、(4) one OCOR ³⁵ group (wherein, R ³⁵ represents a C 1-4 alkyl group),

(5)— COOR³⁶基 （基中、 R³⁶は水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、 (5) —COOR ³⁶ group (wherein R ³⁶ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),

(6)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニ ル基、 C 1〜4アルコキシ基、 —OCOR³²基 （基中、 R³²は前 記と同じ意味を表わす。 ） 、 一OCOOR³³ (基中、 R³³は前記 と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は前 記と同じ意味を表わす。 ） 力、ら選択される、 1または 2個の基で 置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環、 または (6) Nono androgenic atom, a hydroxyl group, C L～4 alkyl group, C 2 to 6 alkenyl Le group, C 1 to 4 alkoxy groups, -OCOR ³² group (wherein, R ³² is the same meaning as before SL. ), One OCOOR ³³ (wherein, R ³³ has the same meaning as described above) or one COOR ³⁴ group (where, R ³⁴ has the same meaning as described above.) C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated which may be substituted by two groups Or unsaturated carbocycle, or

(7)酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、 (7) represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one oxygen or sulfur atom, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom,

R³⁰は、 R ³⁰ is

(1)水素原子、 または、 (1) hydrogen atom, or

(2)C 1〜4アルキル基を表わすか、  (2) represents a C 1-4 alkyl group,

R²⁹— L—と R^3Dがそれらと結合する炭素原子と一緒になつて、 R ²⁹ — L— and R ^3D together with the carbon atom to which they are attached,

(1) C 3〜 7シクロアルキル基、 または  (1) C3-7 cycloalkyl group, or

(2) 5〜 7員のラクトン環を表わし、  (2) represents a 5- to 7-membered lactone ring,

R³¹は、 R ³¹ is

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2)— CO OR³⁷基 （基中、 R ³⁷は水素原子、 C l〜14アルキル基、(2) —CO OR ³⁷ group (wherein, R ³⁷ is a hydrogen atom, a C14 alkyl group,

C 3〜 7シクロアルキル基または一 （CH₂) 。₆— (：0 1?³⁸1?³⁹基 (基中、 R³⁸および R³⁹はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わすか、 あるいは、 R³⁸と R³⁹は隣接する窒素原子 と一緒になつて、 一 （R⁴⁰) _m5基 （基中、 R⁴⁰は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m5は 1〜 3の整数を表わす。 ） で 置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の 単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 6は 1〜4の整数を表わす。 ） を 表わす。 ） 、 C. 3 to 7 cycloalkyl group or a (CH _{2). 6} — (: 0 1? ³⁸ 1? ³⁹ groups (wherein R ³⁸ and R ³⁹ each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R ³⁸ and R ³⁹ are adjacent connexion such together with the nitrogen atom, one (R ⁴⁰⁾ _m5 group (wherein, R ⁴⁰ represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl groups, m5 represents. an integer from 1 to 3) is substituted with Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total, and n 6 is 1 Represents an integer of up to 4.) represents.),

(3)—(：11₂01?⁴¹基 （基中、 R⁴¹は水素原子、 C 1〜4アルキル基 または一 COR⁴²基 （基中、 R⁴²は C 1~4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、 ? (3) - (: 11 ₂ 01 ⁴¹ group (wherein, R ⁴¹ represents a hydrogen atom, C 1 to 4 alkyl group or a COR ⁴² group (wherein, R ⁴² represents a C 1 ~ 4 alkyl group). ),

(4)— CONR⁴³R⁴⁴基 （基中、 R ⁴³および R ⁴⁴はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 ― （CH₂) _n7— COOR⁴⁵基 （基 中、 R⁴⁵は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 117は1〜 4の整数を表わす。 ） または一 （CH₂) _n8— CONR⁴⁶R⁴⁷基 （基 中、 R⁴⁶および R ⁴⁷はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜4 アルキル基を表わすか、 あるいは、 R⁴⁶と R⁴⁷は隣接する窒素 原子と一緒になつて、 ― (R⁴⁸) _m6基 （基中、 R⁴⁸は、 水素原子 または C 1〜 4アルキル基を表わし、 m 6は 1〜 3の整数を表わ す。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 8は 1〜4の整数を表わ す。 ） を表わす。 ） 、 または (4) — CONR ⁴³ R ⁴⁴ group (In the group, R ⁴³ and R ⁴⁴ are each independently a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, — (CH ₂ ) _n7 —COOR ⁴⁵ group (In the group, R ⁴⁵ Represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and 117 represents an integer of 1-4.) Or one (CH ₂ ) _n8 —CONR ⁴⁶ R ⁴⁷ group (group Wherein R ⁴⁶ and R ⁴⁷ each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R ⁴⁶ and R ⁴⁷ are taken together with an adjacent nitrogen atom to form-(R ⁴⁸ ) _m6 (Wherein, R ⁴⁸ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and m 6 represents an integer of 1-3.) 1 or 2 nitrogen atoms, nitrogen Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated hetero ring containing one atom and one oxygen atom or three nitrogen atoms and three oxygen atoms in total, and n8 represents an integer of 1 to 4. ). ), Or

(5)

(Five)

(基中、

(In the base,

は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または 窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和の ヘテロ環を表わし、 R⁴⁹は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ し、 m7は 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、 Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total, and R ⁴⁹ represents hydrogen Represents an atom or a C 1-4 alkyl group, and m7 represents an integer of 1-3. ),

n 5は 0または 1〜4の整数を表わす。 ） を表わすか、 あるいは  n5 represents 0 or an integer of 1 to 4; ), Or

3) X²が一 NR²—基を表わすとき、 Eと R²がそれらと結合する窒素原子と一 緒になって、 一 N "-(CH₂)_m-R³¹ 3) When X ² represents one NR ² — group, E and R ² together with the nitrogen atom to which they are attached form one N "-(CH ₂ ) _m -R ³¹

(基中、

は、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒素 原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環か、 そのへテ口環にベンゼン環 1個が縮合している縮合環を表わし、 mは 0 または 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、 (In the base,

Is a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total. Represents a condensed ring in which one benzene ring is condensed to the mouth ring, m represents 0 or an integer of 1 to 4, and other symbols have the same meanings as described above. ) Represents a group represented by

n 1は 1〜 4の整数を表わす。 ] n 1 represents an integer of 1 to 4. ]

で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただ し、 抗高血圧剤は除く。 ） および , A non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, a peroxisome proliferator-activated receptor modulator (excluding antihypertensive agents). ) and

2 ) N—ブチル一 N— [ ( 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1 , 1， —ビフエニル一 4一ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシカルボニル一 2 —フエニルェチルエステル、 または 2) N-Butyl-1-N-[(2,-(1H-tetrazol-5-yl) 1-1,1, -biphenyl-1-yl) methyl] 1-Methoxycarbonyl mono-rubbamate 2 — phenylethyl ester, or

N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 N， 一ブチルー N， 一 [ ( 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1， 1， ービフエニル一 4—ィル） メチ ル] ゥレア、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物に関 する。 発明の詳細な説明  N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) 1 N, 1-butyl-N, 1 [(2,-(1H-tetrazol-1-5-yl) -1 1,1, -biphenyl-1 4- Le) methyl] ゥ rare, their non-toxic salts, their acid addition salts, or their hydrates. Detailed description of the invention

本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例え ば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 およびアルキ レン基には直鎖のもの、 分岐鎖のものが含まれ、 アルケニル基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものを含む。 また、 分岐鎖のアルキル基が存在す る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含まれる。  In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, and alkylene groups include straight and branched ones, and the double bond in the alkenyl group is a mixture of E, Z and EZ. Including some. It also includes isomer groups resulting from the presence of asymmetric carbon atoms, such as when a branched alkyl group is present.

一般式 （I ) 中、 R ¹および R ^{3 7}によって表わされる C 1〜 1 4アルキル基と は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル基お よびこれらの異性体基である。 In the formula (I), the C. 1 to 1 4 alkyl group represented by R ¹ and R ^{3 7,} hexyl methyl, Echiru, propyl, butyl, pentyl, heptyl, O click chill, nonyl, decyl, Undeshiru , Dodecyl, tridecyl, tetradecyl groups and isomers thereof.

一般式 （I ) 中、 R R ²および R ^{2 9}によって表わされる C 2〜6アルケニル 基、 R¹および R²⁹によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としての C 2〜6アルケニル基、 R²によって表わされる C 1〜4アルキル基、 じ2〜6ァ ルケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の置 換基としての C 2〜6アルケニル基、 および Lによって表わされる C 1〜4アル キレン基に置換している C 3〜 14の炭素環の置換基としての C 2〜 6アルケ ニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテュル、 へキセニル基およ ぴこれらの異性体基である。 In the general formula (I), C 2~6 alkenyl represented by RR ² and R ^{2 9} A C 2-6 alkenyl group as a substituent on a C 3-14 carbon ring represented by R ¹ and R ²⁹ , a C 1-4 alkyl group represented by R ² , a C 2-6 alkenyl group or C C2-6 alkenyl group as a substituent of C4-7 carbon ring substituted on C2-6 alkynyl group, and C3-4 substituted on C1-4 alkylene group represented by L The C 2-6 alkenyl group as the substituent for the 14-carbon ring includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentyl, hexenyl and isomers thereof.

一般式 （I) 中、 R¹および R²によって表わされる C 2〜6アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシュル基およびこれらの異 性体基である。 In the general formula (I), the C 2-6 alkynyl group represented by R ¹ and R ² is ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexyl group and their isomer groups.

一般式 （I) 中、 R¹および R²⁹によって表わされる C3〜l 4の単環または 多環の飽和または不飽和の炭素環、 および Lによって表わされる C 1〜4アルキ レン基に置換している C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素 環としては、 例えば、 シクロペンタジェン、 ベンゼン、 ナフタレン、 インデン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフ ェニレン環、 これらの一部または全部が飽和した環 （例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 インダンまたはァセナフテン等が挙げられる。 ） およぴシクロ プロパン、 シクロブタン、 ァダマンタン環等が'挙げられる。 In the formula (I), is replaced with C 1 to 4 alkylene groups represented monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring C3～l 4 represented by R ¹ and R ^29, and by L Examples of the C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring include cyclopentadiene, benzene, naphthalene, indene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene, asenaphthylene, and biphenylene ring. Partly or wholly saturated rings (for example, cyclopentane, cyclohexane, indane or acenaphthene, etc.) and cyclopropane, cyclobutane, adamantane rings and the like can be mentioned.

一般式 （I) 中、 R¹によって表わされる窒素原子または硫黄原子を 1個含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばピロ一ル、 ピリジン、 ァゼピン、 チォフェン、 チアイン、 チェピン環およびこれらの一部または全部が飽和した環 (例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 チオラン、 チアン等） が挙げら れる。 In the general formula (I), examples of the 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing one nitrogen atom or sulfur atom represented by R ¹ include, for example, pyrrol, pyridine, azepine, thiophene, thiamine, chepin Rings and partially or wholly saturated rings thereof (for example, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, thiolane, thiane, etc.) are exemplified.

一般式 (I) 中、 R¹および R²¹によって表わされるハロゲン原子、 R¹および R²⁹によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としてのハロゲン原子、 R²によって表わされる C l〜 4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の置換基としてのハロ ゲン原子および Lによって表わされる C 1〜 4アルキレン基に置換している C3〜l 4の炭素環の置換基としてのハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素お よびヨウ素原子である。 In the general formula (I), a halogen atom represented by R ¹ and R ²¹ , a halogen atom represented by R ¹ and R ²⁹ as a substituent of a C 3-14 carbon ring, a C 1-4 represented by R ² Alkyl group, C2-6 alkenyl group or C2-6 alkynyl group substituted with C4-7 carbocyclic substituent as halogen atom and C1-4 alkylene group represented by L ing The halogen atom as a substituent on the C3-14 carbon ring is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

一般式 （I) 中、 R R²¹および R²⁹によって表わされる C 1〜4アルコキ シ基、 R¹および R²⁹によって表わされる C 3〜 14の炭素環の置換基としての C l〜4アルコキシ基、 R²によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6 アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の 置換基としての C 1〜4アルコキシ基、 および Lによって表わされる C 1〜4ァ ルキレン基に置換している C 3〜 14の炭素環の置換基としての C 1〜4アル コキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびこれらの異 性体基である。 In the general formula (I), a C 1-4 alkoxy group represented by RR ²¹ and R ²⁹ , a C 1-4 alkoxy group as a substituent of a C 3-14 carbon ring represented by R ¹ and R ²⁹ , C 1 to 4 alkyl groups represented by R ^2, C 1 to 4 alkoxy groups as a substituent of carbocyclic ring C. 4 to 7 are replaced with C2~6 alkenyl group or C 2 to 6 alkynyl group, and L And a C 1-4 alkoxy group as a substituent on a C 3-14 carbon ring which is substituted on the C 1-4 alkylene group represented by methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Is a sexual group.

一般式 （I) 中、 R R²¹および R²⁹によって表わされる C 1〜4アルキル チォ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチオ基およびこれ らの異性体基である。 In the formula (I), the C 1 to 4 alkyl Chio group represented by the RR ²¹ and R ^29, methylthio, Echiruchio, propylthio, butylthio and these isomeric groups.

一般式 （I ) 中、 R²⁹によって表わされる C 1〜 10アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル基おょぴこれらの異性体基である。 In the formula (I), and C. 1 to 10 alkyl groups represented by R ^29, methyl, Echiru, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Okuchiru, nonyl, decyl Contact Yopi isomers thereof It is.

一般式 （I) 中、 R²⁹によって表わされる酸素原子または硫黄原子 1個を含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばフラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン、 チェピン環おょぴこれらの一部または全部が飽和した環 (例えば、 ォキソラン、 ォキサン、 チオラン、 チアン等） が挙げられる。 In the formula (I), the heterocyclic ring of monocyclic 4-7 membered containing one oxygen atom or a sulfur atom represented by R ^29, include furan, pyran, Okisepin, Chiofen, Chiain, Chepin ring Contact Examples thereof include partially or completely saturated rings (eg, oxolane, oxane, thiolane, thiane, etc.).

一般式 （I) 中、 R²⁹によって表わされる窒素原子と酸素原子を 1個ずつ含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えば、 ォキサゾ一ル、 イソォキサ ゾール、 ォキサジン、 ォキサゼピン環およびこれらの一部または全部が飽和した 環 （例えばォキサゾリジン、 モルホリン等） が挙げられる。 In the formula (I), a single heterocyclic ring to the the 4-7 membered containing nitrogen and oxygen atoms one by one, represented by R ^29, for example, Okisazo Ichiru, Isookisa tetrazole, Okisajin, Okisazepin ring And rings partially or wholly saturated with these (eg, oxazolidin, morpholine, etc.).

一般式 （I) 中、 R²、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R¹⁰、 R"、 R¹²、 r> 13 R¹⁴ R¹⁵ R¹⁶ R¹⁷ R¹⁸ R¹⁹ R^{2 Q} R²¹ R²³ R²⁴ In the general formula (I), R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ", R ¹² , r> 13 R ¹⁴ R ¹⁵ R ¹⁶ R ¹⁷ R ¹⁸ R ¹⁹ R ^{2 Q} R ²¹ R ²³ R ²⁴

R 25 R 26 R 2 7 R 2 8 30 32 33 3 4 3 5 R³6 38 R 25 R 26 R 2 7 R 2 8 30 32 33 3 4 3 5 R ³ 6 38

R³⁹、 R⁴⁰、 R⁴¹、 R⁴²、 R⁴³、 R⁴⁴、 R⁴⁵、 R⁴⁶、 R⁴⁷、 R⁴⁸および R⁴⁹ によって表わされる C 1〜4アルキル基、 R¹および R ²⁹によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としての C 1〜4アルキル基、 R²によって表わさ れる C 1〜 4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に 置換している C 4〜 7の炭素環の置換基としての C 1〜4アルキル基、 および L によって表わされる C 1〜4アルキレン基に置換している C 3〜 14の炭素環 の置換基としての C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル 基およびこれらの異性体基である。 ^{R 39, R 40, R 41} , R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48 and R ⁴⁹ A C 1-4 alkyl group represented by R ¹ , a C 1-4 alkyl group as a substituent of a C 3-14 carbocycle represented by R ¹ and R ²⁹ , a C 1-4 alkyl group represented by R ² , C A C 1-4 alkyl group as a substituent on a C 4-7 carbocyclic ring which is substituted on a 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group, and a C 1-4 alkylene group represented by L The C 1-4 alkyl group as a substituent of the C 3-14 carbocyclic ring is a methyl, ethyl, propyl, butyl group or an isomer thereof.

一般式 （I) 中、 R³⁷によって表わされる C 3〜 7のシクロアルキル基および R²⁹— L—と R^3Qがそれらが結合する炭素原子と一緒になつて表わす C 3〜 7 のシクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシルまたはシクロへプチル基である。 In the general formula (I), a C 3-7 cycloalkyl group represented by R ³⁷ and a C 3-7 cycloalkyl group represented by R ²⁹ — L— and R ^3Q together with the carbon atom to which they are bonded Is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.

一般式 （I)中、 R²⁹— L—と R³°がそれらが結合する炭素原子と一緒になつ て表わす 5〜 7員のラクトン環としては、 例えば 4—ブタノリ ド、 5—ペンタノ リ ド、 6—へキサノリ ド等が挙げられる。 In the general formula (I), examples of the 5- to 7-membered lactone ring represented by R ²⁹ — L— and R ³ ° together with the carbon atom to which they are bonded are, for example, 4-butanolide, 5-pentanolide , 6-hexanolide and the like.

一般式 （I) 中、 R²によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6アル ケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している C 4〜 7の単環の飽和ま たは不飽和の炭素環としては、 例えばシクロペンタジェン、 シクロペンテン、 シ クロペンタン、 ベンゼン、 シクロへキサジェン、 シクロへキセン、 シクロへキサ ン環等が挙げられる。 In the general formula (I), C 1~4 alkyl groups represented by R ^2, the C. 4 to 7 monocyclic was saturated or of being replaced with C2~6 an alkenyl group, or a C. 2 to 6 alkynyl group not Examples of the saturated carbocycle include cyclopentadiene, cyclopentene, cyclopentane, benzene, cyclohexadiene, cyclohexene, and cyclohexane ring.

一般式 （I) 中、 R²によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6アル ケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばピロリジン、 ピロリン、 ピロ一ル、 ピぺリジン、 ピリジン環等が挙げられる。 In the general formula (I), C 1~4 alkyl groups represented by R ^2, C2-6 an alkenyl group, or a C. 2 to 6. 4 to 7 membered monocyclic, containing one nitrogen atom which is substituted with an alkynyl group Examples of the heterocyclic ring include pyrrolidine, pyrroline, pyrrolyl, piperidine, and pyridine rings.

一般式 （ I ) 中、

In the general formula (I),

および R⁷と R⁸、 R¹⁵と R¹⁶、 R¹²と R¹³および R³⁸と R³⁹、 R⁴⁶と R⁴⁷が それぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて表わす窒素原子 1または 2個、 窒素原 子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子の合計が 3個、 詳しく言うと 窒素原子 2個と酸素原子 1個または窒素原子 1個と酸素原子 2個を含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環としては、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 ぺ ルヒドロアゼピン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ペルヒドロジァゼイン （ピ ペラジン等） 、 ペルヒドロジァゼピン、 ォキサゾリジン、 ペルヒドロォキサジン (モルホリン等） 、 ペルヒドロォキサゼピン、 ォキサジァゾリジン、 ペルヒドロ ォキサジァジン、 ペルヒドロォキサジァゼピン、 ジォキサゾリジン、 ペルヒドロ ォキサジンおょぴペルヒドロジォキサゼピン環等が挙げられる。 And 1 or 2 nitrogen atoms represented by R ⁷ and R ⁸ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹² and R ^13, R ³⁸ and R ³⁹ , R ⁴⁶ and R ⁴⁷ together with adjacent nitrogen atoms, nitrogen 4 to 7 members containing one atom and one oxygen atom or a total of three nitrogen and oxygen atoms, specifically two nitrogen atoms and one oxygen atom or one nitrogen atom and two oxygen atoms Examples of the monocyclic saturated heterocycle include pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, imidazolidine, virazolidine, perhydrodazein (such as piperazine), perhydrodazepine, oxazolidine, Hydroxazine (morpholine, etc.), perhydrooxazepine, oxaziazolidine, perhydrooxazine diazine, perhydrooxazine diazepine, dioxazolidine, perhydrooxazine And a hydrodioxazepine ring.

一般式 （ I ) 中、 式

In general formula (I),

によって表わされる窒素原子 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまた は窒素原子と酸素原子の合計が 3個、 詳しく言うと、 窒素原子 2個と酸素原子 1 個または窒素原子 1個と酸素原子 2個を含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ 口環にベンゼン環が縮合している縮合環としては、 例えば、 インドリン、 イソィ ンドリン、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン、 2， 3—ジヒドロインダゾ一ル、 2， 3—ジヒドロべンズィ ミダゾ一ル、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキナゾリン、 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドロシンノリン、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノキサリン、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロフタラジン、 1， 3—ォキサザ一 2, 3—ジヒドロインデン、 1， 4一ォキサザ一 2, 3， 4—トリヒドロナフタレン、 1， 2， 7ォキサジァ ザ一 2， 3 , 8 —トリヒドロナフタレン、 1， 4， 2—ジォキサザ一 2， 3—ジ ヒドロナフタレン等が挙げられる。 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen and oxygen atoms in total, more specifically 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom or 1 nitrogen atom Condensed rings in which a benzene ring is condensed to a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing two oxygen atoms and, for example, indoline, isoindrin, 1, 2, 3, 4- Tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 2,3-dihydroindazole, 2,3-dihydrobenzimidazole, 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline, 1,2 1,3,4-tetrahydrocinnoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline, 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine, 1,3-oxaza-1,2-dihydroindene, 1,4-1 Oxaza-1 2, 3, 4-trihydronaphthalene 1, 2, 7 Okisajia The 1,2,3,8-trihydronaphthalene, 1,4,2-dioxaza-1,2,3-dihydronaphthalene and the like can be mentioned.

一般式 （I ) 中、 Aによって表わされる C 1〜 7アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンま たはペンタメチレン基またはこれらの異性体基である。  In the general formula (I), the C1-7 alkylene group represented by A is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, pentamethylene or isomer group thereof.

一般式 （I ) 中、 Jおよび Lによって表わされる C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基またはこれらの異性体基 である。  In the general formula (I), the C1-4 alkylene group represented by J and L is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group or an isomer thereof.

一般式 （I ) 中、 Aおよび Lによって表わされる C 2〜6アルケニレン基とは、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン基またはこ れらの異性体基である。  In the general formula (I), the C2-6 alkenylene represented by A and L is vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, or an isomer thereof.

一般式 （I ) 中、

In the general formula (I),

によって表わされる硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環 としては、 例えばチォフェン、 チアイン、 チェピン等が挙げられる。 Examples of the 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing one sulfur atom represented by are thiophene, thiane, and chepin.

一般式 （ I ) 中、

In the general formula (I),

によって表わされる、 窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環 としては、 例えばピロ一ル、 ピリジン、 ァゼピン等が挙げられる。 Examples of the 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom represented by are pyrrol, pyridine, azepine and the like.

一般式 （I ) 中、 R ^{2 1}によって表わされるヒドロキシ （C l〜4 ) アルキル基 とは、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシ ブチル基およびこれらの異性体基である。 In the formula (I), hydroxy (C l~4) alkyl group represented by R ^{2 1,} hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill, hydroxypropyl, hydroxybutyl and isomeric groups thereof.

一般式 ( I ) 中、 R ^{2 1}によってトリハロメチル基中のハロゲン原子またはトリ ハロメチルォキシ基中のハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素原 子である。 一般式 （I) 中、 R²¹によって表わされる C 1〜4アルキルスルフィニル基と は、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 ブチ ルスルフィ二ル基およびこれらの異性体基である。 In the formula (I), the halogen atom in the halogen atom or tri Haromechiruokishi groups in trihalomethyl groups by R ^{2 1,} is fluorine, chlorine, bromine and iodine MotoHara child. In the formula (I), a C 1 to 4 alkyl sulfinyl group represented by R ^21, a methyl sulfinyl group, E chill sulfinyl, propyl sulfinyl, butyl Rusurufi alkenyl group and isomers thereof.

一般式 （I) 中、 R²¹によって表わされる C 1〜4アルキルスルホニル基とは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニル 基およびこれらの異性体基である。 In the formula (I), a C 1 to 4 alkyl sulfonyl group represented by R ^21, methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, propylsulfonyl, butylsulfonyl groups and the isomers thereof.

一般式 （I) 中、 Jによって表わされる C 1〜4アルキレンォキシ基とは、 メ チレンォキシ、 エチレンォキシ、 トリメチレンォキシ、 テトラメチレンォキシ基 およびこれらの異性体基である。  In the general formula (I), the C 1-4 alkyleneoxy group represented by J is a methylenoxy, ethyleneoxy, trimethyleneoxy, tetramethyleneoxy group or an isomer thereof.

R¹— Aとしては、 好ましくは C 1〜 10アルキル基または C 2〜 10ァルケ ニル基であり、 より好ましくは C 1〜 7アルキル基である。 R ¹ —A is preferably a C 1-10 alkyl group or a C 2-10 alkenyl group, more preferably a C 1-7 alkyl group.

X²として、 好ましくは NR^2a基 （基中、 R^2aは水素原子、 無置換または COOR^6a基 （基中、 R^6aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で 置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または酸素原子であり、 より好まし くは NH基である。 X ² is preferably an NR ^2a group (wherein R ^2a is a hydrogen atom, unsubstituted or substituted with a COOR ^6a group (wherein, R ^6a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). Represents an alkyl group of 1 to 4) or an oxygen atom, and is more preferably an NH group.

Eとしては、 好ましくは  As E, preferably

1 ) C 1〜 10アルキル基、  1) C1-10 alkyl group,

2) ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C 1 〜4アルコキシ基、 一 OCOR³²基、 一 0C00 R³³基または一 COOR³⁴基 (各基中、 R³²、 R³³および R³⁴は、 前記と同じ意味を表わす。 ） から選択さ れる、 1または 2個の基で置換されていてもよいフエニル基および /または COOR^a基 （基中、 R^aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で置 換された C 1〜5アルキル基、 2) a halogen atom, a hydroxyl group, C L～4 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C 1 to 4 alkoxy groups, one OCOR ³² group, one 0C00 R ³³ group or a COOR ³⁴ group (in each group, R ^32, R ³³ and R ³⁴ have the same meanings as described above.) And a phenyl group and / or a COOR ^a group optionally substituted with one or two groups, wherein ^Ra is a hydrogen atom Or a C 1-4 alkyl group, which is substituted with a C 1-5 alkyl group,

3) C 3〜7シクロアルキル基、 または  3) C3-7 cycloalkyl group, or

4) 1または 2個の R^21a基で置換されていてもよいフエニル基 （基中、 R^{21 a} は R²¹と同じ意味を表わす。 ただし、 2個の R^{2 l a}基で置換される場合、 各 R^21a基は同じでも異なってもよい。 ） であり、 より好ましい Eとしては、 1) C 1〜 7アルキル基、 2) フエニル基および/または COOR^a基 （基中、 R^aは水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、 4) one or in two R ^21a a phenyl group which may be substituted with group (group, R ^{21 a} represents the same meaning as R ^21. However, if it is substituted with two R ^{2 la} group, Each R ^21a group may be the same or different.) And more preferably E is 1) a C 1-7 alkyl group, 2) a C 1-5 alkyl group substituted by ^a phenyl group and / or a COOR ^a group (wherein ^Ra represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);

3) C 5〜 7シクロアルキル基、 または  3) C5-7 cycloalkyl group, or

4) C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C 1〜4アルキルチオ基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 — COOR^23a基 （基中、 R^23aは水素原子、 C l〜4 アルキルを表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基が挙げられる。 4) C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group, C 1-4 alkylthio group, halogen atom, nitro group, —COOR ^23a group (where R ^23a is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl And a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 groups.

本発明で用いる一般式 (I) で示される化合物のうち、 R¹— A、 X²および または Eは上記のような基である化合物が好ましい。 Among the compounds represented by the general formula (I) used in the present invention, compounds in which R ¹ —A, X ² and or E are the above groups are preferable.

本発明で用いる一般式 （I) で示される具体的な化合物の例としては、 実施例 に記載した化合物、 および特開平 6-184086号および特開平 6-211814号明細書に 記載された化合物が含まれる。  Examples of the specific compound represented by the general formula (I) used in the present invention include the compounds described in Examples and the compounds described in JP-A-6-84086 and JP-A-6-211814. included.

このような化合物のうち、 より好ましい化合物として、  Among such compounds, more preferred compounds include

化合物 1 ： N— (1—カルボキシ一 2—メチルプロピル） 一 N， 一2—プロぺニ ル一 N' — [ (2， 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二 ルー 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-184086号の実施例 4一 39記載の化合 物に相当） Compound 1: N— (1-carboxy-1-methylpropyl) -1-N, 12-propyl-1-N ′ — [(2,1- (1H-tetrazol-1-5-yl) 1-1,1,1 1-biphenyl-2-yl) methyl] perrea (corresponding to the compound described in Examples 4-39 of JP-A-6-84086)

化合物 2 ： N—フエネチルー N' —プチルー N， 一 [ (2， 一 （1H—テトラゾ ール一 5—ィル） 一1， —ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-184086号の実施例 3— 24記載の化合物に相当）

Compound 2: N-phenethyl-N'-butyl-N, 1-[(2,1- (1H-tetrazol-1-5-yl) 1-1, -biphenyl-2-yl) methyl] methyl (Equivalent to the compound described in Example 3-24 of 184086)

化合物 3 ： N—ブチル一 N— [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ー1， 1 ' —ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミ ン酸 1—メ トキシカルボニル 一 2—フヱニルェチルエステル （後述する実施例 2に相当） Compound 3: N-Butyl-N-[(2,1- (1H-tetrazol-1-5-yl) -1,1'-biphenyl-2-yl) methyl] potamic acid 1-methyl Toxicarbonyl 1-2-phenylethyl ester (corresponding to Example 2 described later)

化合物 4 ： N—ブチル一 N' —ブチルー N， 一 [ (2， 一 （1 H—テトラゾール —5—ィル）一 1， 1，一ビフエニル— 4—ィル）メチル] ゥレア（特開平 6-184086 号の実施例 3— 3 1記載の化合物に相当） Compound 4: N-butyl-N'-butyl-N, 1-[(2,1- (1H-tetrazole-5-yl) -11,1,1-biphenyl-4-yl) methyl] perylene (Corresponding to the compound described in Example 3-31 of -184086)

化合物 5 ： N—シクロへキシルー N' —プチル一 N， 一 [ (2 ' — (1 H—テト ラゾール一5—ィル） ー 1， 1， 一ビフヱニル一 4—ィル） メチル] ゥレア （特 開平 6-184086号の実施例 3— 68記載の化合物に相当） Compound 5: N-cyclohexyl N'-butyl-1N, 1-[(2 '-(1H-tetrazol-1-5-yl) -1,1,1-biphenyl-1--4-yl) methyl] methyl (Corresponds to the compound described in Example 3-68 of JP-A-6-184086)

化合物 6 ： N— (2—メ トキシフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， 一 [ (2 ' — ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1, 1， ービフエ二ルー 4一ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3— 3記載の化合物に相当） Compound 6: N— (2-methoxyphenyl) 1 N, 1 butyl 1 N, 1 [(2 ′ — (1H—tetrazol-1-5-yl) -1 1,1, -biphenyl 41-yl ) Methyl] rare (corresponding to the compound described in Example 3-3 of JP-A-6-211814)

化合物 7 ： N- (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N， 一ブチル _N， - [ (2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1， —ビフエ二ルー 4_ィル） メチ ル] ゥレア （特開平 6-211814の実施例 3— 7記載の化合物に相当）

Compound 7: N- (2,4-difluorophenyl) -1-N, monobutyl_N,-[(2,-(1H-tetrazol-15-yl) 1-1, -biphenyl-2-yl) methyl Le) (corresponding to the compound described in Examples 3-7 of JP-A-6-211814)

化合物 8 ： N- (2, 3—ジメチルフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， — [ (2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4 _ィル） メチ ル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 8記載の化合物に相当） Compound 8: N- (2,3-dimethylphenyl) 1 N, 1 butyl 1 N, — [(2,-(1 H-tetrazol-5-yl) 1-1, 1, 1-biphenyl-2- M)] rare (corresponding to the compound described in Example 3-8 of JP-A-6-211814)

化合物 9 ： N— (2—ブロモフエニル） 一 N' —ブチル一 N' - [ (2， 一 （1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1, Γ —ビフエニル一 4一ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3—14記載の化合物に相当）

Compound 9: N- (2-bromophenyl) -1-N'-butyl-1-N '-[(2,1- (1H-tetrazol-1-5-yl) -1 1, Γ-biphenyl-1-4-yl) methyl ] レ ア Rare (corresponding to the compound described in Example 3-14 of JP-A-6-211814)

化合物 10 ： N- (2一エトキシフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， 一 [ (2， 一 ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1， 1， 一ビフエニル一 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 1 6記載の化合物に相当） Compound 10: N- (2-Ethoxyphenyl) 1 N, 1 butyl 1 N, 1 [(2,1 (1H-tetrazol-5-yl) 1-1,1,1-biphenyl-1-4-yl) Methyl] perrea (corresponding to the compound described in Examples 3-16 of JP-A-6-211814)

化合物 1 1 ： N— (2—ニトロフエニル） 一 N， —ブチル— N， 一 [ (2， 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1, 1， 一ビフエニル一 4—ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3— 22記載の化合物に相当） Compound 11 1: N- (2-nitrophenyl) -1-N, -butyl-N, 1-[(2,1- (1H-tetrazole-1-yl) -11,1,1-biphenyl-14-yl) methyl ] ゥ Rare (corresponding to the compound described in Example 3-22 of JP-A-6-211814)

化合物 12 ： N— (4—エトキシカルボニルフエニル） 一 N， 一ブチル一 N' — [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4ーィ ル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 26記載の化合物に相当）

Compound 12: N— (4-ethoxycarbonylphenyl) 1 N, 1 butyl 1 N ′ — [(2, 1 (1 H—tetrazol-5-yl) 1-1, 1, 1-biphenyl-2-yl 4-yl ) Methyl] perea (corresponding to the compound described in Example 3-26 of JP-A-6-211814)

化合物 13 : N— (4—メチル一 2—ニトロフエニル） 一N' —ブチルー N， ― [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4ーィ ル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 27記載の化合物に相当） Compound 13: N— (4-methyl-1-nitrophenyl) -N′-butyl-N, — [(2,1- (1H-tetrazol-5-yl) 1-1,1,1-biphenyl-2-4- Le) Methyl] perrea (corresponding to the compound described in Example 3-27 of JP-A-6-211814)

化合物 14 ： N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） N' —プチルN， 一 [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 1， 1 ーピフエ二ル- 4—ィル） メチル] ゥレア （後述する実施例 2 (1) に相当） Compound 14: N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) N'-butyl N, 1-[(2,1- (1H-tetrazo-1-yl-5-yl) 1-1,1-piphenyl-4 —Yl) Methyl] ゥ rea (equivalent to Example 2 (1) described later)

N-NH N-NH

およびそれらの非毒性塩 （各化合物のナトリウム塩が括弧中の相当する実施例【： 記載されている。 ） 、 酸付加塩および水和物が挙げられる。 [本発明化合物の製造方法] And non-toxic salts thereof (the sodium salt of each compound is described in the corresponding example in parentheses [:]), acid addition salts and hydrates. [Method for producing the compound of the present invention]

本発明で用いる一般式 （I ) で示されるィ匕合物は、 特開平 6-184086号、特開平 6-211814号および特開平 4-300859号 （対応ョ一口ッパ特許出願公開 490820号） 明細書記載の方法、 後述する実施例に記載の方法またはそれらに準じて製造する ことができる。  The conjugated compound represented by the general formula (I) used in the present invention is disclosed in JP-A-6-84086, JP-A-6-211814 and JP-A-4-300859 (corresponding to Japanese Patent Application Publication No. 490820). It can be produced according to the method described in the specification, the method described in Examples described later, or a method analogous thereto.

本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換され る。 塩は、 非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マ グネシゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラ メチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク 口ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。  The compound represented by the general formula (I) used in the present invention is converted into a salt by a known method. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.). Salts of triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, and the like.

また、 非毒性酸付カロ塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩等が挙げられる。 Non-toxic caro salts with acid include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate, or acetate, lactate, tartrate, oxalate, and fumarate. Oxalate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, Organic acid salts such as dalc oxalate and gluconate are exemplified.

本明細書に記載した本発明で用いる化合物、 それらの非毒性の塩、 またはそれ らの酸付加塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。 産業上の利用可能性  The compounds used in the present invention, non-toxic salts thereof, or acid addition salts thereof described herein can be converted into hydrates by known methods. Industrial applicability

[効果]  [Effect]

一般式 （I ) で示される本発明で用いる化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩おょぴそれらの水和物は、 P P A R受容体を制御する作用を有しており、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血 症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、循環器 系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および /または治療剤、 H D Lコレステ ロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび Zまたは V L D Lコレステロールの 減少剤、糖尿病やシンドローム Xのリスクファクタ一軽減剤として有用であるこ とが期待される。  The compounds represented by the general formula (I) and used in the present invention, their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates have an activity of controlling PPAR receptors, and have a hypoglycemic effect. Drugs, lipid-lowering drugs, diabetes, obesity, syndrome X, metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for heart disease, an HDL cholesterol elevating agent, an agent for reducing LDL cholesterol and Z or VLDL cholesterol, and an agent for reducing risk factors for diabetes and syndrome X.

特に、 一般式 （I ) で示される本発明で用いる化合物、 それらの非毒性塩、 そ れらの酸付加塩およびそれらの水和物は上記受容体のうちでも、 P P A R y受容 体を制御する作用を有しているので、 血糖降下剤、 脂質低下剤および糖尿病、肥 満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、循環器系疾患および過食症等の予防および ま たは治療剤として有用であることが期待される。 さらに、 それらのうちでも、血 糖降下剤、 脂質低下剤としての有用性が期待される。  In particular, the compounds represented by the general formula (I) used in the present invention, their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates regulate the PPARy receptor among the above receptors Since it has an effect, hypoglycemic drugs, lipid-lowering drugs and metabolic disorders such as diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiovascular diseases and bulimia. Furthermore, among them, usefulness as a hypoglycemic agent and a lipid lowering agent is expected.

[毒性] [Toxic]

本究明で用いる化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用する ために十分安全であると考えられる。  The compounds used in this study have sufficiently low toxicity and are considered to be sufficiently safe for use as pharmaceuticals.

[医薬品への適用] [Application to pharmaceutical products]

本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩またはそれらの水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 Compounds represented by the general formula (I) used in the present invention, non-toxic salts thereof, In order to use the acid addition salts or hydrates thereof for the above-mentioned purposes, they are usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form.

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なる が、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1000 m gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gか ら 1 0 0 m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合もある。 本発明で用いる化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体 組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等 として用いられる。  The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 1000mg, once orally once or several times a day. Or parenteral (preferably intravenous) once to several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per day, or It is continuously administered intravenously for a period of time up to 24 hours. Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range. When the compound used in the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.

経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等 が'含まれる。  Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.

カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカブセルが含まれる。  Capsules include hard capsules and soft capsules.

このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少な くともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥムのような 潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク トースのような安 定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて もよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一トなどの胃溶性あるいは 腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していて もよい。 さらにゼラチンのような吸 J|又されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつまたは それ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例えば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質 を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成 物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与 えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン 酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国 特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。 In such a solid composition, the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrole. Ridone is mixed with magnesium metasilicate aluminate. The compositions may contain any additives other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose. And a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or in two or more layers. It may be coated. Also included are capsules made of a substance which can be absorbed, such as gelatin. Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such a liquid composition, one or Further active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol). The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. The composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be. The method for producing the spray is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.

本発明で用いる化合物の非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性また は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油の ような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録商 標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパ ラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル ターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これらはまた 無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。  Injections for parenteral administration of the compound used in the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark). Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). Good. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.

非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与のための 坐剤および膣內投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態  Other compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories and vaginalis for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Includes a pouch for administration. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited to these.

参者例 1 N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチル） テトラゾール一 5—ィ ル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシ 力ルポニル一 2—フエニルェチルエステル Participant example 1 N-Butyl-N-[(2,1- (1- (2-cyanoethyl) tetrazole-15-yl) -11,1,1-biphenyl-2-yl) methyl] Rubamic acid 1-Methoxy Luponyl mono 2-phenylethyl ester

アルゴンガス雰囲気下、 一 15°Cでトリホスゲン （84mg) の塩化メチレン (1.5 m l) 溶液にピリジン （0.07 m l) を加えた後、 2—ヒ ドロキシ一 3—フ ェニルプロパン酸 . メチルエステル （152 mg) の塩化メチレン （2m l) 溶 液を加え、 0°Cになるまで 3時間撹拌した。 反応混合溶液を N—ブチル一N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチル） テトラゾール一5—ィル） 一 1， — ビフエニル一 4—ィル） メチル] ァミン '塩酸塩 （298 mg、 特開平 6-184086 号明細書、 参考例 1記載化合物） およびトリェチルァミン （0.22m l) のテトラ ヒドロフラン （5m l) 溶液に室温で加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を 冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1—1 ： 1) で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 (295mg) を得た。  Pyridine (0.07 ml) was added to a methylene chloride (1.5 ml) solution of triphosgene (84 mg) at 15 ° C under an argon gas atmosphere, and then 2-hydroxy-13-phenylpropanoic acid methyl ester (152 mg) was added. )), And stirred for 3 hours until the temperature reached 0 ° C. The reaction mixture was treated with N-butyl-N-[(2,1- (1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl) -11, -biphenyl-14-yl) methyl] amine] hydrochloride (298 mg And a solution of triethylamine (0.22 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1: 1: 1) to give the title compound (295 mg) having the following physical data.

TLC:Rf 0.36 ίへキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 参者例 2 TLC: Rf 0.36 Hexane: ethyl acetate = 1: 1). Participant example 2

N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 N， 一プチル一 N' 一 [ (2 — (1— (2—シァノエチル） テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 1, 1， - ビフエ：: ル一4—ィル） メチル] ゥレア  N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) 1 N, 1-butyl-1 N '1 [(2 — (1— (2-cyanoethyl) tetrazo-1-yl 5-yl) 1 1, 1, -bihue :: le-1—methyl) methyl

アルゴンガス雰囲気下、 N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチ ル） テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力 ルバモイルクロリ ド （ 300 m g、特開平 6-184086号明細書、参考例 3記載化合 物） に N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） ァミン -酢酸塩 （267 mg) のベンゼン （5m 1 ) 溶液おょぴトリエチルァミン （0.33 m l ) を加え、 2日間加熱還流した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水および飽和食塩水で順次洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 2 73 mg) を得た。  N-Butyl-N-[(2,1- (1- (2-cyanoethyl) tetrazol-5-yl) -1-1,1,1-biphenyl-2-yl) methyl] force in an argon gas atmosphere Rubamoyl chloride (300 mg, compound described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-184086, Reference Example 3) and a solution of N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) amine-acetate (267 mg) in benzene (5 ml) Triethylamine (0.33 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 days. The reaction mixture was added to cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound (273 mg) having the following physical data.

TLC:Rf 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3) 。 TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 1: 3).

1 1

N—ブチル一 N— [ (2， — （1 H—テトラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1， 一ビ フエニル一 4一ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシカルボ二ルー 2—フ ェニルェチルエステル N-butyl-N-[(2,-(1H-tetrazol-15-yl) 1-1,1,1-biphenyl-14-yl) methyl] methylrubbamic acid 1-methoxycarbyl-2- —Phenylethyl ester

N-NH N-NH

アルゴンガス雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物 (295mg) のテトラヒ ドロフラン （2m l) 溶液に、 室温で 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥ ンデックー 7—ェン （0.09 m l) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合溶液を 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 N—塩酸、水および飽和:^水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (242 m g) を得た。  In an argon gas atmosphere, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentadecane (0.09 ml) was added to a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (295 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) at room temperature. In addition, the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid, water and saturated water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the compound of the present invention (242 mg) having the following physical data.

TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル） 。 実施例 1 (1)  TLC: Rf 0.25 (ethyl acetate). Example 1 (1)

N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） — N， 一ブチル一 N， 一 [ (2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一1， ービフエニル一 4一ィル） メチ ゥレア N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) — N, 1-butyl-N, 1-[(2,-(1H-tetrazol-1-5-yl) 1-1, -biphenyl-1 4-yl )

参考例 2で製造した化合物を実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物 性値を有する本発明化合物を得た。  By subjecting the compound produced in Reference Example 2 to the same operation as in Example 1, a compound of the present invention having the following physical data was obtained.

TLC： Rf 0.56 (塩化メチレン ： メタノール = 10 : 1) 。 実施例 2  TLC: Rf 0.56 (methylene chloride: methanol = 10: 1). Example 2

N—ブチルー N— [ (2， 一 （1 H—テトラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1' —ビ フエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1—メ トキシカルボ二ルー 2—フ ェニルェチルエステル · ナトリウム塩  N-Butyl-N — [(2,1- (1H-tetrazol-15-yl) 1-1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] Powerrubamic acid 1-Methoxycarbonyl —Phenylethyl ester · sodium salt

0でで、 実施例 1で製造した化合物 （150mg) の 1, 4—ジォキサン （2 m 1 ) 溶液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0.3 m 1 ) を加え、 凍結乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 (93mg) を得た。 TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =50 : 5 : 1) ; At 0, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.3 m 1) was added to a solution of the compound (150 mg) prepared in Example 1 in 1,4-dioxane (2 m 1), and the mixture was freeze-dried. To give the compound of the present invention (93 mg). TLC: Rf 0.56 (form: methanol: acetic acid = 50: 5: 1);

NMR (d₆-DMSO)： δ 7.58-7.45 (1H， m), 7.45-7.11 (8H， m), 7.10-6.93 (4H， m)， 5.19-5.05 (1H， m), 4.48-4.20 (2H, m), 3.66 (3H， s)， 3.25-2.95 (4H， m), 1.50-1.05 (4H， m), 0.80 (3H, t， J=8Hz)₀ 実施例 2 (1) NMR (d ₆ -DMSO): δ 7.58-7.45 (1H, m), 7.45-7.11 (8H, m), 7.10-6.93 (4H, m), 5.19-5.05 (1H, m), 4.48-4.20 (2H , m), 3.66 (3H, s), 3.25-2.95 (4H, m), 1.50-1.05 (4H, m), 0.80 (3H, t, J = 8Hz) ₀ Example 2 (1)

N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） N' —ブチルー: N， 一 L (2， 一 （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1, -ビフエニル一 4—ィル） メチ ル 1 ゥレア - ナトリウム塩  N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) N'-butyl: N, 1-L (2,1- (1H-tetrazol-15-yl) -1,1-biphenyl-1-4-yl) methyl Le 1-rare-sodium salt

実施例 1 (1) で製造した化合物を実施例 2と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。  By subjecting the compound produced in Example 1 (1) to the same operation as in Example 2, a compound of the present invention having the following physical data was obtained.

TLC:Rf 0.50(クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1)； TLC: Rf 0.50 (cloth form: methanol = 9: 1);

NMR ( - DMSO)： δ 7.55-7.48 (1H, m), 7.41-7.26 (3H, m), 7.05 (4H， s)， 4.25 (2H, s)， 3.55 (6H， s), 3.45-3.15 (4H， m), 3.03-2.88(2H, m), 2.58-2.43 (4H， m)， 1.50-1.08 (4H， m)， 0.84 (3H, t， J=7.0Hz)。 施例 3 ： ヒ ト PPARy受容体に対するァゴニスト活性の測定  NMR (-DMSO): δ 7.55-7.48 (1H, m), 7.41-7.26 (3H, m), 7.05 (4H, s), 4.25 (2H, s), 3.55 (6H, s), 3.45-3.15 ( 4H, m), 3.03-2.88 (2H, m), 2.58-2.43 (4H, m), 1.50-1.08 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.0Hz). Example 3: Measurement of agonist activity on human PPARy receptor

1) ヒト PPARァ受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材料の調製  1) Preparation of materials for Lucifera azetusii using human PPARa receptor

全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 Two-ハイプリッ ドシステムで常法となっている手法を活用した。 チミジンキナーゼ （TK)プロモータ一支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現べク タ一として、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No.309-The entire procedure was based on basic genetic engineering techniques, and utilized techniques that are routine for the yeast Two-Hybrid system. As a luciferase gene expression vector under the control of the thymidine kinase (TK) promoter, PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No.309-

04821) からルシフェラ一ゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモータ一をもつ pTK β (クロンテック社， カタログ No.6179-1) から必要最小のプロモータ一活性と して TK プロモーター （-105/+51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現べクタ一 pTK-Luc.を作成した。 TK プロモータ一上流に酵母の基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 UAS を 4回繰り返したェンハンサ一配列を揷入し、 4xUAS-Luciferase structural gene from pTKβ (Clontech, Catalog No. 6179-1) with TK promoter (-105 / + 51) as the minimum required promoter activity. Luciferase gene expression vector pTK-Luc. 4xUAS- is inserted into the upstream of the TK promoter, the response element of Ga14 protein, the basic transcription factor of yeast, and the enhancer sequence that repeats UAS four times.

TK-Lu を構築し、 レポ一ター遺伝子とした。以下に用いたェンハンサー配列（配 列番号 1) を示す。 配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサ一配列 TK-Lu was constructed and used as a reporter gene. The enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below. SEQ ID NO: 1 Enhansa sequence obtained by repeating the G a 14 protein response element

5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG) x4 AGCT-3' 酵母 G a 1 4蛋白の DN A結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P PAR₇受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白を 現する ベクターを以下のように作成した。 すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋インキ社， カタログ No. 309-04821) を基本発現べクタ一としてプロモータ ― 'ェンハンサ一領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交 し 。 5'-T a (CGACGGAGTACTGTCCTCCG) x4 AGCT-3 'yeast G a 1 4 chimeric receptor proteins that the carboxyl terminus of DN A binding region of the protein fused to the ligand binding region of the nuclear receptor human P PAR ₇ receptor The vector to be expressed was created as follows. That is, PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink Co., Catalog No. 309-04821) was used as a basic expression vector, and the promoter was replaced with that of the chimeric receptor protein while the promoter-enhancer region was kept as it was.

G a 14蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列を コードする D N A下流にヒト PPARァ受容体のリガンド結合領域をコードす る DN Aがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名） の プロモーター .ェンハンサ—領域下流に揷入した。 この際、 発現したキメラ蛋白 が核内に局在すベく、 ヒ ト P P A Rァ受容体のリガンド結合領域のァミノ末端に は SV40 T-antigen 由来の核移行シグナル、 A l a P r o Ly s L y s L y s A r gLy s Va 1 G 1 y (配列番号 2) を配し、 一方、 カルボキシ末端には発 現蛋白質の検出用にェピト一プタグシークェンスとして、 ィンフルェンザのへマ グルチニンェピ トーブ、 Ty r P r oTy rAs pVa l P r oAs pTy r A l a (配列番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するような DNA配列とした。 ヒト P P ARァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Moke. Biol., 11， 157 (1994)参照） 、 M E. Green ら (Gene Expression, 4， 281 (1995)参照) 、 ん Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照） またはん Schmidtら （Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)参照） により記載されたヒト P P A R受容体の構造比較から、 The DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147 of the DNA binding region of the G a14 protein is fused with DNA encoding the ligand binding region of the human PPARa receptor in frame with the DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147. Basic Vector 2 (trade name) promoter was inserted downstream of the Enhansa region. At this time, the expressed chimeric protein is likely to be localized in the nucleus, and the amino-terminal of the ligand binding region of the human PPARa receptor has a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, A la Pro Lys Lys. LysA rgLy s Va 1 G 1 y (SEQ ID NO: 2) is arranged, while the carboxy terminus is used as a peptide sequence for detection of the expressed protein, and the hemagglutinin epitove of Influenza, Ty rP r oTy rAs pVa l P r oAs pTy r The DNA sequence was such that A la (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order. The structural gene portion used as the ligand binding region of the human PPARa receptor is described in R. Mukherjee et al. (See J. Steroid Biochem. Moke. Biol., 11, 157 (1994)) and ME Green et al. (Gene Expression , 4, 281 (1995)), Elbrecht et al. (See Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) or Schmidt et al. (See Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). From the structural comparison of human PPAR receptors,

ヒト PP ARァ リガンド結合領域： S e r 6— τ y r ⁴フ8をコードする DNAを 使用した。 また、 基本転写に対する影響をモニタ一すべく、 PPARリガンド結 合領域を欠失した G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 1 47番目までの アミノ酸配列をコ一ドする DNAを有する発現ベクターも併せて調整した。 Human PP AR § ligand binding region: Using DNA encoding the S er 6- τ yr ⁴ off 8. In addition, in order to monitor the effect on basic transcription, the expression of DNA containing the DNA binding region of the Ga14 protein lacking the PPAR ligand binding region and the DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th position The vector was also adjusted.

2) ヒト P PAR y受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ  2) Luciferase assay using human P PAR y receptor

宿主細胞として用いた CV-1 細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダル べッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No. 26140-061) を終濃度 10%になるように添加し、 さらに終濃度 50 U/m 1のぺ ニシリン Gと 50 gZm 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、 5% 炭酸ガス中、 37 °Cで培養した。  CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal calf serum (GIBCOBRL, catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%. The cells were cultured in a medium supplemented with G and 50 gZm1 of streptomycin sulfate in 5% carbon dioxide at 37 ° C.

レポ一ター遺伝子、 Gal4-PPAR発現べクタ一の両 D N Aを宿主細胞内へ導入す るトランスフエクシヨンに際し、細胞を予め 1 0 cm dishに 2 x 1 0⁶ cells播種 しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、 同培地 1 0m lを力口 えた。 レポ一タ一遺伝子 1 0 g、 Gal4-PPAR 発現べク タ一 0.5 μ gヒ LipofectAMINE (商品名， GIBCOBRL社， カタログ No.18324-012) 50〃 1をよ く混和し、 上記培養 dishに添加した。 3 7 °Cで培養を 5〜 6時間続け、 1 0m l の透析牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No.26300-061) 20%を含む培地 を加えた。 3 7でで一晩培養した後、 細胞をトリプシン処理によって分散させ、 8000 cells/ 1 00m l DMEM- 1 0 %透析血清 wellの細胞密度で 96穴ブレー トに再播種し、 数時間培養し細胞が付着したとき、 検定濃度の 2倍濃度を含む本 発明で用いる化合物の DMEM- 1 0%透析血清溶液 1 00 1を添加した。 37 °C で 42時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従ってルシフヱラ一ゼ活性を測定し た。 For transfection in which both DNA of the reporter gene and the Gal4-PPAR expression vector are introduced into the host cells, the cells are seeded in advance into 2 x 10 ⁶ cells in a 10 cm dish, and serum is contained. After a single washing operation with no medium, 10 ml of the same medium was applied. 10 g of reporter gene, 0.5 μg of Gal4-PPAR expression vector LipofectAMINE (trade name, GIBCOBRL, catalog No. 18324-012) Mix well 50〃1 and add to the above culture dish did. Culture was continued at 37 ° C for 5 to 6 hours, and 10 ml of a medium containing 20% of dialyzed fetal bovine serum (GIBCOBRL, catalog No. 26300-061) was added. After culturing overnight at 37, the cells were dispersed by trypsin treatment, replated at a cell density of 8000 cells / 100 ml DMEM-10% dialysed serum well in a 96-well plate, and cultured for several hours. When adhered, 100% of a DMEM-10% dialyzed serum solution of the compound used in the present invention containing twice the assay concentration was added. After culturing at 37 ° C for 42 hours, lyse the cells and measure the luciferase activity according to the standard method. Was.

なお、 本実験で、 P PARyに対して有意にルシフェラ一ゼ遺伝子の転写を活 性化できる陽性対照化合物トログリタゾン （Cell, 82, 863 (1995)、 Endocrinology, 137.4189 (1996)および J. Med. Chem., 23, 665 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシ フェラ一ゼ活性を 1.0としたときの本発明で用いる化合物の相対活性を表 1に示 した。 さらに、 有望化合物に対しては、 3 回実施して再現性を検討し、 また、 用 量依存性の有無を確認した。  In this experiment, the positive control compound troglitazone (Cell, 82, 863 (1995), Endocrinology, 137.4189 (1996), and J. Med. Chem.), Which can significantly activate the transcription of the luciferase gene relative to PPARy, was used. , 23, 665 (1996)) Table 1 shows the relative activities of the compounds used in the present invention when the luciferase activity at the time of adding 10 μM was set to 1.0. Furthermore, for promising compounds, the reproducibility was examined three times and the presence or absence of dose dependency was confirmed.

陽 ォ象化合物 （トログリタゾン） Elephant compound (troglitazone)

化合物番号  Compound number

の活性を 1とした場合の相対活性 化合物 3の 0. 28  Relative activity assuming that the activity of 1 is 1.0.2 of compound 3

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 5の 0. 20  0.20 of compound 5

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 6の  Compound 6

1. 00  1.00

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 8の 0. 45  0.45 of compound 8

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 9の  Compound 9

1. 1 0  1. 1 0

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 1 0の  Compound 10 of

0. 45  0.45

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 1 1の 0. 25  0.21 of compound 1 1

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 1 2の  Compound 1 of 2

0. 1 5  0.15

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 1 3の  Compound 1 of 3

1. 00  1.00

ナトリウム塩  Sodium salt

化合物 1 4の  Compound 1 of 4

0. 1 0  0.10

ナトリウム塩 m 血中脂質の低下作用 Sodium salt m Blood lipid lowering effect

C57BLKsJ-db/dbマウス （ 10匹） を 8週齢で入荷後、 2週間の予備飼育を行 なった後、 実験を開始した。 実験開始当日 （0日） 、 尾静脈から採血し、 血糖値、 体重に基づく群分けを行ない、 翌日より 14日間連続で本発明で用いる化合物を 1日 1回、経口投与（1 O OmgZk gZday)を行なレ 実験最終日 （15日目） に、 エーテル麻酔下で腹部大静脈より全採血して血中脂質 （遊離脂肪酸 （FFA)、 トリグリセライ ド （TG) ) を測定した。 結果を表 2に示す。  After receiving C57BLKsJ-db / db mice (10 mice) at the age of 8 weeks, the animals were pre-bred for 2 weeks and the experiment was started. On the day of the experiment (day 0), blood was collected from the tail vein, grouped based on blood glucose level and body weight, and the compound used in the present invention was orally administered once daily for 14 consecutive days from the next day (1 O OmgZkgZday). On the last day of the experiment (day 15), whole blood was collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia to measure blood lipids (free fatty acid (FFA) and triglyceride (TG)). Table 2 shows the results.

2 Two

FFA TG FFA TG

(mg/dl) (mg/dl) コントロール 797 ±201 79+28 化合物 6の  (mg / dl) (mg / dl) Control 797 ± 201 79 + 28 Compound 6

ナトリウム塩 575+113 51+34 (I00mg/kg/dav)  Sodium salt 575 + 113 51 + 34 (I00mg / kg / dav)

[製剤例] [Formulation example]

製剤例 1 Formulation Example 1

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 10 Omgの活性成分 を含有する錠剤 100錠を得た。 The following ingredients were mixed in a conventional manner and then tableted to give 100 tablets each containing 10 Omg of the active ingredient.

• N- (2—メ トキシフエ二ル） 一 N， 一プチルー N， 一 [ (2， 一 （1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル） 一 1， —ビフエニル一 4—ィル） メチル] ウレア - ナトリウム塩 …… 10. 0 g '線維素グリコール酸カルシウム （崩壊剤） …… 0. 2 g ' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0. 1 g '微結晶セルロース …… 9. 7 g 製剤例 2 • N- (2-Methoxyphenyl) 1 N, 1 butyl-N, 1 [(2, 1 (1 H—te torazo 1-5-yl) 1 1, —biphenyl-1 4-yl) methyl] Urea-sodium salt …… 10.0 g 'Calcium fibrin glycolate (disintegrant) …… 0.2 g' Magnesium stearate (lubricant) …… 0.1 g 'Microcrystalline cellulose …… 9.7 g Formulation Example 2

以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m lずつ、 アンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 20mgの活性成分 を含有するアンプル 100本を得た。 After mixing the following components in the usual manner, the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried in the usual way, and 100 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule I got

• N— (2—メ トキシフエ二ル） 一 N， 一プチル一 N， 一 [ (2， 一 （1 H—テ トラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1， ービフエ二ルー 4_ィル） メチル] ゥレア ' ナトリウム塩 …… 2 g • N— (2—methoxyphenyl) 1 N, 1 butyl 1 N, 1 [(2, 1 (1 H—tetrazol 1—5—yl) 1 1, 1, 1-biphenyl 2_ Le) Methyl] ゥ rea 'sodium salt …… 2 g

'マンニッ ト 5 g'Mannit 5 g

•蒸留水 …… 1000 m 1 • Distilled water …… 1000 m 1

Claims

請求の範囲 -般式 （ I ) R1— A [式中、 Aは 1) 単結合、 2) C l〜7アルキレン基、 または •3) C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R i i) Aが単結合を表わす場合、 1 ) C 1〜： L 4アルキル基、 2) C 2〜 6アルケニル基、 3) C 2〜 6アルキニル基、 4) ハロゲン原子、 Cl〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 1 〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜： L 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または 5 ) 窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のヘテロ環を表 わし、 ii) Aが C 1〜 7アルキレン基または C 2〜6アルケニレン基を表わす場合、1) ハロゲン原子、 2 ) 水酸基、 3) C 1〜4アルコキシ基、 4) フヱノキシ基、 5) C 1〜4アルキルチオ基、 6) アミノ基、 7) — OCOR4基 （基中、 R4は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 8) — OCOOR5基 （基中、 R5は水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 9) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または 1 0) 窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表 わし、 X1は 1) 酸素原子、 または 2) 硫黄原子を表わし、 X2は 1) — NR2—基、 または 2) 酸素原子を表わし、 R2は ( 1 )水素原子、 (2) C 1〜4アルキル基、 (3) C 2〜 6アルケニル基、 (4) C 2〜 6アルキニル基、 または (5)下記 （ i ) 〜 （V i ) から選択される 1個の基で置換された C 1〜4アル キル基、 C 2〜6アルケニル基、 または C 2〜6アルキニル基を表わし：( i) — COOR6基 （基中、 R6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または - (CH2) n2—CONR7R8基 （基中、 R7および R8はそれぞれ独立 して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすか、 あるいは、 R7 と R8は隣接する窒素原子と一緒になつて、 ― (R9) ml基 （基中、 R9 は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m 1は 1〜 3の整数を 表わす。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸 素原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 2は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (ii) — CH2OR10基 （基中、 R1 ()は水素原子、 C l〜4アルキル基または — COR11基（基中、 I^ iC 1〜4アルキル基を表わす。）を表わす。）、(iii) — CONR12R13基（基中、 R12および R13はそれぞれ独立して、水素 原子、 C l〜4アルキル基、 一 （CH2) n3— COOR14基 （基中、 R 14は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 113は1〜4の整 数を表わす。 ） 、 または一 （CH2) n4— CONR15R16基 （基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わすか、 あるいは、 R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつ て、 ― (R17) m2基 （基中、 R17は水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、 m2は 1〜3の整数を表わす。 ） で置換されている、 窒素原 子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸 素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n4は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わし、 あるいは、 R12と R13は隣 接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と 酸素原子を 1個ずつ含有する 4〜7員の単環の飽和のへテロ環を表わ す。 ） 、 (iv) (基中、 は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒 素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4 7員の単環の飽和のへテロ 環を表わし、 R 18は水素原子または C 1 4アルキル基を表わし、 m3 は 1 3の整数を表わす。 ） 、 (V) ハロゲン原子、 C l 4アルキル基、 C 2 6アルケニル基または C 1 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の基で置換されていて もよい、 C4 7の単環の飽和または不飽和の炭素環、 (vi) 窒素原子 1個を含有する 4 7員のへテロ環） 、 R3は 1 ) — COOR19基（基中、 R 19は水素原子または C 1 4アルキル基を表わ す。 ） 、 2) (基中、 R20は水素原子または C 1 4アルキル基を表わす。 ） 3) 1 H—テトラゾ一ル一5—ィル基、 または 4) を表わし、 Eは 1) (基中、 は、 (1)ベンゼン環、 (2)硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環、 または( 3 )窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環を表わし、 R21は、 Claims-General Formula (I) R1—A wherein A represents 1) a single bond, 2) a C1-7 alkylene group, or • 3) a C2-6 alkenylene group, and R ii) A is When a single bond is represented, 1) C 1 to: L 4 alkyl group, 2) C 2 to 6 alkenyl group, 3) C 2 to 6 alkynyl group, 4) halogen atom, Cl to 4 alkyl group, C 2 to 6 An alkenyl group or a C 1-4 alkoxy group, which may be substituted with one or two substituents, C 3-: a monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring of L 4, or 5) represents a 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing one nitrogen or sulfur atom, ii) when A represents a C1-7 alkylene group or a C2-6 alkenylene group, 1) halogen Atom, 2) hydroxyl group, 3) C 1-4 alkoxy group, 4) phenoxy group, 5) C 1-4 alkylthio group, 6) amino group, 7) —OCOR4 group (where R4 is C 1-4 ), 8) — OCOOR5 group (wherein, R5 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.), 9) a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-6 alkenyl. Or a C 3-14 mono- or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, which may be substituted with one or two substituents selected from a group or a C 1-4 alkoxy group, or 10 ) Represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one nitrogen or sulfur atom, X1 represents 1) an oxygen atom, or 2) a sulfur atom, and X2 represents a 1) —NR2- group, Or 2) represents an oxygen atom, and R2 is (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, or (5) Represents a C 1-4 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group substituted by one group selected from the following (i) to (V i): (i) — COO R6 group (wherein, R6 is a hydrogen atom, C1-4 alkyl group, or-(CH2) n2-CONR7R8 group (wherein, R7 and R8 are each independently a hydrogen atom, or a C1-4 alkyl group Or R7 and R8 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a — (R9) ml group, wherein R9 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and m 1 represents 1-3 Represents the integer of ), A 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing one or two nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, or three nitrogen atoms and three oxygen atoms in total. Represents a ring, and n 2 represents an integer of 1 to 4. ). ), (Ii) —CH2OR10 group (wherein, R1 () represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl group or —COR11 group (which represents I ^ iC1-4 alkyl group)), (iii) — CONR12R13 group (wherein, R12 and R13 are each independently a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a (CH2) n3—COOR14 group (in the group, R14 is a hydrogen atom or C1 4 represents an alkyl group, 113 represents an integer of 1 to 4.) or 1 (CH2) n4-CONR15R16 group (wherein, R15 and R16 each independently represent a hydrogen atom or C1-4 R15 and R16, together with the adjacent nitrogen atom, represent an alkyl group, or-(R17) m2 group, wherein R17 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and m2 represents 1 to Represents an integer of 3. One or two nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, or a total of three nitrogen atoms and oxygen atoms Represents a 4- to 7-membered, monocyclic, saturated, heterocyclic ring containing n4 represents an integer of 1 to 4.) or R12 and R13 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a nitrogen atom Represents a 4- to 7-membered, monocyclic, saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom.), (Iv) (wherein represents 1 or 2 nitrogen atoms Represents a 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing two, one nitrogen atom and one oxygen atom, or three nitrogen atoms and three oxygen atoms in total, and R 18 represents a hydrogen atom or C 14 Represents an alkyl group, and m3 represents an integer of 13.), (V) 1 or 2 groups selected from a halogen atom, a C14 alkyl group, a C26 alkenyl group or a C14 alkoxy group A C47 monocyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, (vi) a 47-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom, which may be substituted with R3 is 1) —COOR19 group (in the group, R19 represents a hydrogen atom or a C14 alkyl group.), 2) (in the group, R20 represents a hydrogen atom or a C14 alkyl group.) 3 ) Represents a 1 H-tetrazole-5-yl group or 4), and E is 1) (in the group, is a (1) benzene ring, (2) a 4-7 member containing one sulfur atom Represents a monocyclic unsaturated heterocyclic ring, or (3) a 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom, R21 represents

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2) C 1〜 4アルキル基、  (2) C1-4 alkyl group,

(3) C 1〜4アルコキシ基、  (3) C 1-4 alkoxy group,

(4) C 1〜4アルキルチオ基、  (4) C 1-4 alkylthio group,

(5)水酸基、  (5) hydroxyl group,

(6)ヒドロキシ （C l〜4) アルキル基、  (6) a hydroxy (Cl-4) alkyl group,

(7)ハロゲン原子、  (7) a halogen atom,

(8)トリハロメチル基、  (8) a trihalomethyl group,

(9)トリハロメチルォキシ基、  (9) a trihalomethyloxy group,

(10)二トロ基、  (10) Nitro group,

(11)フエニル基、 '  (11) phenyl group, '

(12)ベンジルォキシ基、  (12) a benzyloxy group,

(13) C 1〜 4アルキルスルフィニル基、  (13) C1-4 alkylsulfinyl group,

(14) C 1〜4アルキルスルホニル基、 または  (14) a C 1-4 alkylsulfonyl group, or

(15)— J— R²²基 (基中、 Jは (15) — J— R ²² groups (where J is

(i)単結合、  (i) a single bond,

(ii) C l〜4アルキレン基、 または (iii)C 1〜4アルキレンォキシ基を表わし、 (ii) a C 1-4 alkylene group, or (iii) represents a C 1-4 alkyleneoxy group,

R²²は R ²² is

(i) — COOR²³基 （基中、 R²³は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または一CH₂CONR²⁴R²⁵基 （基中、 R²⁴および R²⁵はそれ ぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (i) — a COOR ²³ group (wherein, R ²³ is a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, or a CH ₂ CONR ²⁴ R ²⁵ group (in the group, R ²⁴ and R ²⁵ are each independently Represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.

(ϋ)

(ϋ)

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(iii)

(iii)

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(iv)  (iv)

または

Or

(v) —CONR²⁶R²⁷基 （基中、 R ²⁶は水素原子または C 1〜4 アルキル基を表わし、 R²⁷は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 CH₂COOR²⁸基 （基中、 R²⁸は水素原子または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、 (v) —CONR ²⁶ R ²⁷ group (in the group, R ²⁶ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R ²⁷ is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or one CH ₂ COOR ²⁸ group (in the group And R ²⁸ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.

m4は 1〜3の整数を表わす。 m4 represents an integer of 1 to 3.

ただし、 m4が 3を表わす場合には、 3個の R²¹がともに一 J—R²²基を 表わし、 その基中の 3個の R²²が— COOR²³基 （基中、 R²³は前記と 同じ意味を表わす。 ） 、

However, when m4 represents 3, the three R ^21s together form one J--R ²² group Three R ^{22 in the} group are —COOR ²³ group (wherein, R ²³ has the same meaning as described above),

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） 、

(In the group, R ²³ has the same meaning as described above.)

(基中、 R²³は前記と同じ意味を表わす。 ） および— CONR²⁶R²⁷基 (基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基を 表わすことはない。 ） 、 または (In the group, R ²³ has the same meaning as described above.) And —CONR ²⁶ R ²⁷ group (in the group, all symbols have the same meanings as described above.). ), Or

(式中、 Lは  (Where L is

( 1 )単結合、  (1) Single bond,

(2) C 1〜 4アルキレン基、  (2) C 1-4 alkylene group,

(3)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 (3) nodogen atom, hydroxyl group, C1-4 alkyl group, C2-6 alkenyl group,

C 1〜4アルコキシ基、 一 OCOR³²基（基中、 R³²は C 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、 一 OCOOR³³基 （基中、 R³³は、 C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） または— COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） から選択される、 1または 2 個の基で置換されていてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基、 または C 1-4 alkoxy group, one OCOR ³² group (in the group, R ³² represents a C 1-4 alkyl group), one OCOOR ³³ group (in the group, R ³³ is a C 1-4 alkyl group) Or —COOR ³⁴ group (wherein R ³⁴ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.), Which may be substituted with 1 or 2 groups selected from C 3 to A C 1-4 alkylene group substituted by one monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

(4) C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R²⁹は (4) represents a C2-6 alkenylene group, R ²⁹ is

i) Lが単結合を表わす場合、 i) when L represents a single bond,

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2) C 1〜 10アルキル基、  (2) C1-10 alkyl group,

(3 )C 2〜 6アルケニル基、  (3) C2-6 alkenyl group,

(4)ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1 (4) Nodogen atom, Cl-4 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C1

〜4アルコキシ基、 —OCOR³²基（基中、 R³²は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一 OCOOR³³基 （基中、 R³³は前記と同じ意味を 表わす。 ） または一 COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は前記と同じ意味を 表わす。 ） から選択される、 1または 2個で置換されていてもよい~ 4 alkoxy groups, —OCOR ³² groups (wherein R ³² has the same meaning as described above), one OCOOR ³³ group (where R ³³ has the same meaning as described above), or one COOR ³⁴ group ( In the group, R ³⁴ has the same meaning as described above.), Which may be substituted with 1 or 2

C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 またはC 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbocyclic ring, or

(5)酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素原 子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、i) Lが C 1〜 4アルキレン基、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキ ル基、 C 2〜6アルケニル基、 C l〜4アルコキシ基、 一 OCOR³² 基（基中、 R³²は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OCOOR³³基（基 中、 R³³は前記と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR³⁴基（基中、 R³⁴は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の 基で置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基 または C 2〜 6のァルケ二レン基を表わす場合、 (5) represents a 4- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom or one sulfur atom, or one nitrogen atom and one oxygen atom, i) L is C 1-4 alkylene Group, halogen atom, hydroxyl group, C 1-4 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-4 alkoxy group, one OCOR ³² group (in the group, R ³² has the same meaning as described above), one group One or two groups selected from OCOOR ³³ groups (wherein R ³³ has the same meaning as described above) or one COOR ³⁴ group (where R ³⁴ has the same meaning as described above) When it represents a C 1-4 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group substituted by one optionally substituted C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring ,

( 1 )水酸基、  (1) hydroxyl group,

(2) C 1〜4アルコキシ基、  (2) C 1-4 alkoxy group,

(3) C 1〜 4アルキルチオ基、  (3) C 1-4 alkylthio group,

(4)一 OCOR³⁵基 （基中、 R³⁵は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、(4) one OCOR ³⁵ group (wherein, R ³⁵ represents a C 1-4 alkyl group),

(5)— COOR³⁶基 （基中、 R³⁶は水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、 (5) —COOR ³⁶ group (wherein R ³⁶ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),

(6)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニ ル基、 C 1〜4アルコキシ基、 — OCOR³²基 （基中、 R³²は前 記と同じ意味を表わす。 ） 、 — OCOOR³³ (基中、 R³³は前記 と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR³⁴基 （基中、 R³⁴は前 記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で 置換されていても よい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環、 または (6) Nodogen atom, hydroxyl group, C1-4 alkyl group, C2-6 alkenyl , A C 1-4 alkoxy group, — OCOR ³² group (wherein, R ³² has the same meaning as described above), — OCOOR ³³ (where R ³³ has the same meaning as described above) or A COOR ³⁴ group (wherein, R ³⁴ has the same meaning as described above), and may be substituted with one or two C 3-14 monocyclic or polycyclic monocyclic or polycyclic groups. Saturated or unsaturated carbocycle, or

( 7 )酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、 (7) represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one oxygen atom or one sulfur atom, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom,

R³⁰は、 R ³⁰ is

(1)水素原子、 または、 (1) hydrogen atom, or

(2)C 1〜 4アルキル基を表わすか、  (2) represents a C 1-4 alkyl group,

R²⁹— L—と R³⁽⁾がそれらと結合する炭素原子と一緒になつて、 R ²⁹ — L— and R ^{3 ()} together with the carbon atom to which they are attached,

(1) C 3〜7シクロアルキル基、 または  (1) C3-7 cycloalkyl group, or

(2) 5〜 7員のラクトン環を表わし、  (2) represents a 5- to 7-membered lactone ring,

R³¹は、 R ³¹ is

( 1 )水素原子、  (1) hydrogen atom,

(2)— COOR³⁷基 （基中、 R³⁷は水素原子、 （ 1〜 14ァルキル基、(2) —COOR ³⁷ group (wherein, R ³⁷ is a hydrogen atom, (1-14 alkyl group,

C 3〜7シクロアルキル基または一 （CH₂) _n6— CONR³⁸R³⁹基 (基中、 R³⁸および R³⁹はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わすカヽ あるいは、 R³⁸と R³⁹は隣接する窒素原子 と一緒になつて、 一 （R⁴⁽⁾) _m5基 （基中、 R⁴⁰は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m5は 1〜 3の整数を表わす。 ） で 置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の 単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 6は 1〜4の整数を表わす。 ） を 表わす。 ） 、 A C 3-7 cycloalkyl group or a (CH ₂ ) _n6 —CONR ³⁸ R ³⁹ group, wherein R ³⁸ and R ³⁹ each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; ³⁸ and R ³⁹ are taken together with the adjacent nitrogen atom to form one (R ^{4 ()} ) _m5 group (wherein R ⁴⁰ represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and m5 is an integer of 1-3) Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total. Represents a terrorist ring, and n6 represents an integer of 1 to 4.)). ),

(3)— CH₂OR⁴¹基 （基中、 R⁴¹は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 COR⁴²基 （基中、 R⁴²は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (3) —CH ₂ OR ⁴¹ group (in the group, R ⁴¹ is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a COR ⁴² group (in the group, R ⁴² is a C 1-4 alkyl group.)) Represents ),

(4)— CONR⁴³R⁴⁴基 （基中、 R⁴³および R⁴⁴はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 ― （CH₂) _n7— COOR⁴⁵基 （基 中、 R⁴⁵は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 117は1〜 4の整数を表わす。 ） または一 （CH₂) _n8— CONR⁴⁶R⁴⁷基 （基 中、 R⁴⁶および R⁴⁷はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜4 アルキル基を表わすか、 あるいは、 R⁴⁶と R⁴⁷は隣接する窒素 原子と一緒になつて、 一 （R⁴⁸) _m6基 （基中、 R⁴⁸は、 水素原子 または C 1〜 4アルキル基を表わし、 m 6は 1〜 3の整数を表わ す。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 8は 1〜4の整数を表わ す。 ） を表わす。 ） 、 または (4) — CONR ⁴³ R ⁴⁴ group (In the group, R ⁴³ and R ⁴⁴ are each independently a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, — (CH ₂ ) _n7 —COOR ⁴⁵ group (In the group, R ⁴⁵ Represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and 117 represents an integer of 1-4.) Or one (CH ₂ ) _n8 —CONR ⁴⁶ R ⁴⁷ group (wherein R ⁴⁶ and R ⁴⁷ are each independently And represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, or R ⁴⁶ and R ⁴⁷ are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a (R ⁴⁸ ) _m6 group (wherein R ⁴⁸ is a hydrogen atom Or represents a C 1-4 alkyl group, and m 6 represents an integer of 1-3.) 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or nitrogen Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated hetero ring containing a total of 3 atoms and 3 oxygen atoms, and n8 represents an integer of 1 to 4.)), or

(5) 一 (R⁴⁹ (5) Ichi (R ⁴⁹

(基中、

(In the base,

は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または 窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和の ヘテロ環を表わし、 R⁴⁹は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ し、 m7は 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、 Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total, and R ⁴⁹ represents hydrogen Represents an atom or a C 1-4 alkyl group, and m7 represents an integer of 1-3. ),

n 5は 0または 1〜4の整数を表わす。 ) を表わすか、 あるいは  n5 represents 0 or an integer of 1 to 4; ), Or

3) X²が一 NR²—基を表わすとき、 Eと R²がそれらと結合する窒素原子と一 緒になって、

3) When X ² represents one NR ² — group, E and R ² together with the nitrogen atom to which they are attached,

(基中、

(In the base,

は、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒素 原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ口環か、 そのへテロ環にベンゼン環 1個が縮合している縮合環を表わし、 mは 0 または 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、  Is a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 3 nitrogen atoms and 3 oxygen atoms in total. Represents a condensed ring in which one benzene ring is condensed with a telo ring, m represents 0 or an integer of 1 to 4, and other symbols have the same meanings as described above. ) Represents a group represented by

n 1は 1〜 4の整数を表わす。 ] n 1 represents an integer of 1 to 4. ]

で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性ィ匕受容体制御剤 （ただ し、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 Or a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof, as a peroxisome proliferative drug-activating receptor regulator (excluding antihypertensive agents) ).

2. 一般式 （I) で示される化合物において、 R¹— Aが、 じ 1〜 1 0ァルキ ル基または C 2〜 10アルケニル基である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 2. In the compound represented by the general formula (I), R ¹ — A is a 1-10 alkyl group or a C 2-10 alkenyl group, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, 2. The peroxisome proliferator-activated receptor modulator according to claim 1, which contains a hydrate thereof as an active ingredient (excluding antihypertensive agents).

3. —般式 (I) で示される化合物において、 X²が NR^2a基 （基中、 R^2aは 水素原子、 無置換または COOR^6a基（基中、 R^6aは水素原子または C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または酸素 原子である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する請求の範囲 1または 2記載のペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 3. In the compound represented by the general formula (I), X ² is an NR ^2a group (in the group, R ^2a is a hydrogen atom, unsubstituted or COOR ^6a group (in the group, R ^6a is a hydrogen atom or C 1-4 Represents an alkyl group, represents a C 1-4 alkyl group substituted with) or a compound which is an oxygen atom, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. 3. A peroxisome proliferator-activated receptor modulator according to claim 1 or 2, which contains an antihypertensive agent.

4. 一般式 （I) で示される化合物において、 Eが、 4. In the compound represented by the general formula (I), E is

1 ) C 1〜 1 0アルキル基、  1) C 1-10 alkyl group,

2) ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1 〜4アルコキシ基、 一 OCOR³²基、 一 OCOOR³³基または一 COOR³⁴基 (各基中、 R³²、 R³³および R³⁴は、 請求の範囲 1での定義と同じ意味を表わ す。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよいフエニル基お よび Zまたは COOR^a基 （基中、 R ^aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、 2) halogen atom, hydroxyl group, C1-4 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C1-4 alkoxy group, one OCOR ³² group, one OCOOR ³³ group or one COOR ³⁴ group (in each group, R ³² , R ³³ and R ³⁴ have the same meaning as defined in claim 1.) A phenyl group optionally substituted with one or two groups, and a Z or COOR ^a group selected from (Wherein, ^Ra represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.) A C 1-5 alkyl group substituted with

3) C 3〜 7シクロアルキル基、 または  3) C3-7 cycloalkyl group, or

4) 1または 2個の R^{21 a}基で置換されていてもよいフエニル基 （基中、 R^{21 a} は R²¹基 （基中、 R²¹は請求の範囲 1での定義と同じ意味を表わす。 ) と同じ意 味を表わす。 ただし、 2個の R^{2 l a}基で置換される場合、 各 R^{2 1 a}基は同じでも 異なってもよレ。 ) である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 また はそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1、 2または 3記載のぺ ルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 4) one or in two R ^{21 a} optionally substituted phenyl group (group in group, R ^{21 a} is R ²¹ group (wherein, R ²¹ has the same meaning as defined in claim 1, wherein )), Except that when substituted with ^two R ^2la groups, each R ^21a group may be the same or different, or a non-toxic salt thereof, The peroxisome proliferator-activated receptor modulator according to claim 1, 2 or 3, which contains an acid addition salt or a hydrate thereof as an active ingredient (excluding antihypertensive agents). ).

5. —般式 （I) で示される化合物において、 Eが 5. —In the compound represented by the general formula (I), E is

1 ) C 1〜 7アルキル基、  1) C1-7 alkyl group,

2) フヱニル基および または COOR^a基 （基中、 R^aは水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、 2) a C 1-5 alkyl group substituted by ^a phenyl group and / or a COOR ^a group (wherein ^Ra represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);

3) C 5〜 7シクロアルキル基、 または  3) C5-7 cycloalkyl group, or

4) C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルキルチオ基、 ノヽ ロゲン原子、 ニトロ基、 —COOR^23a基 （基中、 R^23aは水素原子、 C l〜 4 アルキルを表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれ らの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 4) C1-4 alkyl group, C1-4 alkoxy group, C1-4 alkylthio group, nitrogen atom, nitro group, —COOR ^23a group (in the group, R ^23a is a hydrogen atom, C1-4 alkyl The compound is a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 groups, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof. The peroxisome proliferator-activated receptor modulator according to any one of claims 1 to 4 (excluding an antihypertensive agent).

6. —般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキ シソ一ム増殖薬活性化ァ型受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。 6. The peroxisome proliferative activity according to claim 1, which comprises a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Chemical receptor modulators (excluding antihypertensive agents).

7. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 代謝異常 疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患の予防およ び Zまたは治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 LDLコレステロールおよび または VLDLコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロ一ム Xのリスクフ ァクタ一軽減剤。 7. A hypoglycemic agent, a lipid-lowering agent, comprising a compound represented by the general formula (I) according to claim 1, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Prevention of diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, circulatory disease, bulimia, ischemic heart disease and Z or therapeutic agents, elevated HDL cholesterol Agents, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol lowering agents, and risk factor reducing agents for diabetes and Syndrome X.

8. 一般式 (I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 7記載の血糖降下 剤、 脂質低下剤および糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、循環器系疾患および過食症の予防および または治療剤。 8. The hypoglycemic agent, the lipid-lowering agent and the hypoglycemic agent according to claim 7, which comprises a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Prevention and / or treatment of diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cardiovascular diseases and bulimia.

9. 一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 7記載の血糖降下 剤または血中脂質低下剤。 9. The hypoglycemic agent or blood lipid lowering agent according to claim 7, which comprises a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Agent.

10. N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1 , 1， ービフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1—メ トキシカルボニル 一 2—フエニルェチルエステル、 または 10. N-Butyl-1-N-[(2,1- (1H-tetrazol-5-yl) -11,1, -biphenyl-2-yl) methyl] methylrubbamate 1-methoxycarbonyl-12-phenyl Enethyl ester, or

N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一] ST —ブチル一 N， - [ (2 ' 一 （ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一1, —ビフエ二ルー 4—ィル） メチ ル] ゥレア、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 配列表 N, N-bis (2-methoxycarbonylethyl) 1] ST—butyl-1 N,-[(2'-1 (1H-tetrazol-1-5-yl) -1 1, —biphenyl-4— Yl) methyl] rare, their non-toxic salts, their acid addition salts, or their hydrates. Sequence listing

Sequence Listing <110> ONO Pharmaceutical Co. , Ltd. Sequence Listing <110> ONO Pharmaceutical Co., Ltd.

<120> Control agent of peroxisome proliferator activated receptor く 130〉 0NF-2762PCT <120> Control agent of peroxisome proliferator activated receptor <130> 0NF-2762PCT

<150> JP 9-245101 <150> JP 9-245101

く 151〉 1997-09-10 く 160〉 3 く 210〉 1 K 151> 1997-09-10 K 160> 3 K 210> 1

<211> 85 <211> 85

<212> DNA <212> DNA

く 213〉 Artificial sequence Ku 213〉 Artificial sequence

<220> <220>

く 223〉 Enhancer sequence including 4 times repeated Gal4 protein response sequences 223〉 Enhancer sequence including 4 times repeated Gal4 protein response sequences

<400> 1 <400> 1

tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc 60 gcgacggagt actgtcctcc gagct 85 tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc 60 gcgacggagt actgtcctcc gagct 85

<210> 2 <210> 2

く 211〉 9 K 211> 9

<212> PRT <212> PRT

<213> Unknown <213> Unknown

<220> <220>

<223> Nuclear localization signal derived from SV-40 T-antigen く 400〉 2  <223> Nuclear localization signal derived from SV-40 T-antigen ku 400> 2

1/2 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly 1 5 く 210〉 3 1/2 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly 1 5 ku 210〉 3

〈211〉 9 <211> 9

く 212〉 PRT K 212> PRT

く 213> Influenza virus 213> Influenza virus

く 220〉 K 220>

く 223〉 hemagglutinin epitope く棚〉 3 K 223> hemagglutinin epitope K shelf> 3

Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5  Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5

2/2 2/2