WO1999012534A1 - Regulateurs des recepteurs actives par le proliferateur des peroxisomes - Google Patents

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WO1999012534A1
WO1999012534A1 PCT/JP1998/003930 JP9803930W WO9912534A1 WO 1999012534 A1 WO1999012534 A1 WO 1999012534A1 JP 9803930 W JP9803930 W JP 9803930W WO 9912534 A1 WO9912534 A1 WO 9912534A1
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WO
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group
atom
alkyl group
hydrogen atom
alkyl
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Application number
PCT/JP1998/003930
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU89966/98A priority Critical patent/AU8996698A/en
Publication of WO1999012534A1 publication Critical patent/WO1999012534A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor regulator containing a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a peroxisome proliferator-activated receptor containing a compound represented by the following formula, a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof as an active ingredient. It relates to a body control agent.
  • PPAR receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • a type is mainly adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, small intestine It is known that the cast is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and the type 5 is expressed in a tight manner without any tissue specificity (Endocrinology, 137, 354-366 (Endocrinology, 137, 354-366). 1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • it is an effective compound for correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids, and is considered to be extremely promising as an insulin sensitizer.
  • P PAR 7 receptor intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives to increase the transcription activity of PPAR y is known (Endocrinology, 137: 4189-4195 (1996 ); Cell, 83: 803-812 (1995); Cell, 83: 813-819 (1995); J. Biol. Chem., 270: 12953-12956 (1995)). Therefore, a PPARa activator (agonist) that increases the transcriptional activity of PPARa is considered to be promising as a hypoglycemic agent and / or a lipid lowering agent. It is also known that PPAR7 agonist enhances the expression of PPARy protein itself (Genes & Development, 10: 974-984 (1996)). Drugs that increase the expression of the protein itself are also considered clinically useful.
  • the nuclear receptor PP A is involved in adipocyte differentiation (J. Biol. Chem., 272, 5637-5670 (1997) and Cell, £ 3, 803-812 (1995)), and thiazolidine derivatives capable of activating this are known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported that thiazolidine derivatives increase body fat and cause weight gain and obesity in humans (see Lance 249, 952 (1997)). Therefore, an antagonist that suppresses PPARa activity (antagonist) and a drug that can reduce the expression of PPARa protein itself are considered to be clinically useful. By the way, Science, 24: 2100-2103 (1996) introduces a compound that can suppress the activity of PPARa by phosphorylating it. Suppressing drugs may also be clinically useful.
  • PPARa receptor activator agonist
  • PPARa protein expression regulator that can increase the expression of protein itself are hypoglycemic, lipid lowering, diabetes, obesity, syndrome X, It is expected to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for metabolic disorders such as hypercholesterolemia and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. Is done.
  • antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPARy receptor or PPARa protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, and hyperlipidemia. Is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, arteriosclerosis, hypertension, bulimia, etc.
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • PPAR ⁇ receptor modulators that can be activated by fibrate compounds are considered to have lipid-lowering effects and are expected to be useful as preventive and / or therapeutic agents for hyperlipidemia, etc. .
  • PPAR ⁇ -regulators that enhance the cleavage of PPAR “receptor-activating agonist II PP AR” protein itself are useful not only as lipid-lowering agents and therapeutics for hyperlipidemia, but also as high-density drugs.
  • Cholesterol and / or ultra-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol are expected to increase cholesterol, to suppress the progression of atherosclerosis, to treat it, and to suppress obesity.
  • VLDL ultra-low-density lipoprotein
  • PPARS is sometimes referred to as PPAR / 3, or NUC 1 in humans.
  • PPAR / 3 As a biological activity of PPAR5, WO 9601430 shows that hNUC1B (a PPAR subtype different from human NUC1 by one amino acid) can suppress the transcriptional activity of human PPAR ⁇ and thyroid hormone receptor. ing.
  • hNUC1B a PPAR subtype different from human NUC1 by one amino acid
  • HDL High density lipoprotein
  • agonists capable of activating PPARS are expected to have an effect of increasing HDL cholesterol, thereby inhibiting the progression of arteriosclerosis and treating it, and being applied as a lipid-lowering agent or hypoglycemic agent. It is also thought to be useful for hypoglycemic agents, treatment of diabetes, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.
  • JP-A-6-184086 JP-A-6-211814 and JP-A-4-300859 (corresponding European Patent Application Publication 490820). It is described that it is useful for prevention and / or treatment of hypertension, congestive heart failure, edema disease, etc., based on angiotensin II antagonistic activity. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having a PPAR receptor regulating action. As a result, they have found that the compound represented by the general formula (I) achieves the object, and Was completed.
  • the present invention is a.
  • a C3-14 unit selected from a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C1-4 alkoxy group, which may be substituted with one or two substituents;
  • R 15 and R 16 are Each independently represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R 15 and R 16 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a (R 17 ) m2 group (wherein R 17 is Represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and m2 represents an integer of 1 to 3.) 1 or 2 nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, or a nitrogen atom and represents a terrorist ring acid atom total to three monocyclic 4-7 membered containing saturated of, n4 represents represents.) an integer of 1-4, or, R 12 and R 13 are adjacent Contact That such together with the nitrogen atom connexion, a nitrogen atom 1 or 2, to I Table heterocycle nitrogen atom and an oxygen atom to the saturated monocyclic 4-7 membered containing one by one.)
  • R 18 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; and m 3 represents an integer of 1-3.
  • (V) a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or C1
  • R 2Q represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • (iii) represents a C 1-4 alkyleneoxy group
  • R 26 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 27 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or one CH 2 COOR 28 group (in the group And R 28 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • n4 represents an integer of 1 to 3.
  • L is C 1 to 4 alkylene group, a halogen atom, a hydroxyl group, C L ⁇ 4 alkyl le group, C 2 to 6 alkenyl, C L ⁇ 4 alkoxy groups, one OCOR 32 group (wherein, the R 32 is the Selected from the group consisting of OCOOR 33 (wherein R 33 has the same meaning as described above) or one COOR 34 group (where R 34 has the same meaning as described above).
  • a C 1-4 alkylene group substituted with one C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring which may be substituted with 1 or 2 groups or C 2-6 Represents a alkenylene group of
  • Nono androgenic atom a hydroxyl group, C L ⁇ 4 alkyl group, C 2 to 6 alkenyl Le group, C 1 to 4 alkoxy groups, -OCOR 32 group (wherein, R 32 is the same meaning as before SL. ), One OCOOR 33 (wherein, R 33 has the same meaning as described above) or one COOR 34 group (where, R 34 has the same meaning as described above.) C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated which may be substituted by two groups Or unsaturated carbocycle, or
  • (7) represents a 4- to 7-membered monocyclic hetero ring containing one oxygen or sulfur atom, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom,
  • (2) represents a 5- to 7-membered lactone ring
  • R 37 is a hydrogen atom, a C14 alkyl group
  • R 43 and R 44 are each independently a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, — (CH 2 ) n7 —COOR 45 group (In the group, R 45 Represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and 117 represents an integer of 1-4.) Or one (CH 2 ) n8 —CONR 46 R 47 group (group Wherein R 46 and R 47 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R 46 and R 47 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form-(R 48 ) m6 (Wherein, R 48 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and m 6 represents an integer of 1-3.) 1 or 2 nitrogen atoms, nitrogen Represents a 4- to 7-membered monocyclic saturated hetero ring containing one atom and one oxygen atom or three nitrogen atoms and three oxygen atoms in total, and n8
  • n5 represents 0 or an integer of 1 to 4;
  • n 1 represents an integer of 1 to 4.
  • alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, and alkylene groups include straight and branched ones, and the double bond in the alkenyl group is a mixture of E, Z and EZ. Including some. It also includes isomer groups resulting from the presence of asymmetric carbon atoms, such as when a branched alkyl group is present.
  • C 2 ⁇ 6 alkenyl represented by RR 2 and R 2 9 A C 2-6 alkenyl group as a substituent on a C 3-14 carbon ring represented by R 1 and R 29 , a C 1-4 alkyl group represented by R 2 , a C 2-6 alkenyl group or C C2-6 alkenyl group as a substituent of C4-7 carbon ring substituted on C2-6 alkynyl group, and C3-4 substituted on C1-4 alkylene group represented by L
  • the C 2-6 alkenyl group as the substituent for the 14-carbon ring includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentyl, hexenyl and isomers thereof.
  • the C 2-6 alkynyl group represented by R 1 and R 2 is ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexyl group and their isomer groups.
  • C 1 to 4 alkylene groups represented monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring C3 ⁇ l 4 represented by R 1 and R 29, and by L
  • Examples of the C 3-14 monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated carbon ring include cyclopentadiene, benzene, naphthalene, indene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene, asenaphthylene, and biphenylene ring.
  • Partly or wholly saturated rings for example, cyclopentane, cyclohexane, indane or acenaphthene, etc.
  • cyclopropane, cyclobutane, adamantane rings and the like can be mentioned.
  • examples of the 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing one nitrogen atom or sulfur atom represented by R 1 include, for example, pyrrol, pyridine, azepine, thiophene, thiamine, chepin Rings and partially or wholly saturated rings thereof (for example, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, thiolane, thiane, etc.) are exemplified.
  • a halogen atom represented by R 1 and R 21 a halogen atom represented by R 1 and R 29 as a substituent of a C 3-14 carbon ring, a C 1-4 represented by R 2 Alkyl group, C2-6 alkenyl group or C2-6 alkynyl group substituted with C4-7 carbocyclic substituent as halogen atom and C1-4 alkylene group represented by L ing
  • the halogen atom as a substituent on the C3-14 carbon ring is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a C 1-4 alkoxy group represented by RR 21 and R 29 , a C 1-4 alkoxy group as a substituent of a C 3-14 carbon ring represented by R 1 and R 29 , C 1 to 4 alkyl groups represented by R 2, C 1 to 4 alkoxy groups as a substituent of carbocyclic ring C. 4 to 7 are replaced with C2 ⁇ 6 alkenyl group or C 2 to 6 alkynyl group, and L And a C 1-4 alkoxy group as a substituent on a C 3-14 carbon ring which is substituted on the C 1-4 alkylene group represented by methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Is a sexual group.
  • the heterocyclic ring of monocyclic 4-7 membered containing one oxygen atom or a sulfur atom represented by R 29, include furan, pyran, Okisepin, Chiofen, Chiain, Chepin ring Contact Examples thereof include partially or completely saturated rings (eg, oxolane, oxane, thiolane, thiane, etc.).
  • R 39, R 40, R 41 , R 42, R 43, R 44, R 45, R 46, R 47, R 48 and R 49 A C 1-4 alkyl group represented by R 1 , a C 1-4 alkyl group as a substituent of a C 3-14 carbocycle represented by R 1 and R 29 , a C 1-4 alkyl group represented by R 2 , C A C 1-4 alkyl group as a substituent on a C 4-7 carbocyclic ring which is substituted on a 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group, and a C 1-4 alkylene group represented by L
  • the C 1-4 alkyl group as a substituent of the C 3-14 carbocyclic ring is a methyl, ethyl, propyl, butyl group or an isomer thereof.
  • a C 3-7 cycloalkyl group represented by R 37 and a C 3-7 cycloalkyl group represented by R 29 — L— and R 3Q together with the carbon atom to which they are bonded Is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
  • examples of the 5- to 7-membered lactone ring represented by R 29 — L— and R 3 ° together with the carbon atom to which they are bonded are, for example, 4-butanolide, 5-pentanolide , 6-hexanolide and the like.
  • C 1 ⁇ 4 alkyl groups represented by R 2 the C. 4 to 7 monocyclic was saturated or of being replaced with C2 ⁇ 6 an alkenyl group, or a C. 2 to 6 alkynyl group not
  • the saturated carbocycle include cyclopentadiene, cyclopentene, cyclopentane, benzene, cyclohexadiene, cyclohexene, and cyclohexane ring.
  • the heterocyclic ring include pyrrolidine, pyrroline, pyrrolyl, piperidine, and pyridine rings.
  • the monocyclic saturated heterocycle include pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, imidazolidine, virazolidine, perhydrodazein (such as piperazine), perhydrodazepine, oxazolidine, Hydroxazine (morpholine, etc.), perhydrooxazepine, oxaziazolidine, perhydrooxazine diazine, perhydrooxazine diazepine, dioxazolidine, perhydrooxazine And a hydrodioxazepine
  • the C1-7 alkylene group represented by A is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, pentamethylene or isomer group thereof.
  • the C1-4 alkylene group represented by J and L is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group or an isomer thereof.
  • the C2-6 alkenylene represented by A and L is vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, or an isomer thereof.
  • Examples of the 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing one sulfur atom represented by are thiophene, thiane, and chepin.
  • Examples of the 4- to 7-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom represented by are pyrrol, pyridine, azepine and the like.
  • hydroxy (C l ⁇ 4) alkyl group represented by R 2 1, hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill, hydroxypropyl, hydroxybutyl and isomeric groups thereof.
  • the halogen atom in the halogen atom or tri Haromechiruokishi groups in trihalomethyl groups by R 2 1, is fluorine, chlorine, bromine and iodine MotoHara child.
  • the C 1-4 alkyleneoxy group represented by J is a methylenoxy, ethyleneoxy, trimethyleneoxy, tetramethyleneoxy group or an isomer thereof.
  • R 1 —A is preferably a C 1-10 alkyl group or a C 2-10 alkenyl group, more preferably a C 1-7 alkyl group.
  • X 2 is preferably an NR 2a group (wherein R 2a is a hydrogen atom, unsubstituted or substituted with a COOR 6a group (wherein, R 6a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group). Represents an alkyl group of 1 to 4) or an oxygen atom, and is more preferably an NH group.
  • R 21a represents the same meaning as R 21. However, if it is substituted with two R 2 la group, Each R 21a group may be the same or different.
  • E is 1) a C 1-7 alkyl group, 2) a C 1-5 alkyl group substituted by a phenyl group and / or a COOR a group (wherein Ra represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
  • Examples of the specific compound represented by the general formula (I) used in the present invention include the compounds described in Examples and the compounds described in JP-A-6-84086 and JP-A-6-211814. included.
  • more preferred compounds include
  • the conjugated compound represented by the general formula (I) used in the present invention is disclosed in JP-A-6-84086, JP-A-6-211814 and JP-A-4-300859 (corresponding to Japanese Patent Application Publication No. 490820). It can be produced according to the method described in the specification, the method described in Examples described later, or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the general formula (I) used in the present invention is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.).
  • Non-toxic caro salts with acid include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate, or acetate, lactate, tartrate, oxalate, and fumarate.
  • Organic acid salts such as dalc oxalate and gluconate are exemplified.
  • the compounds represented by the general formula (I) and used in the present invention have an activity of controlling PPAR receptors, and have a hypoglycemic effect.
  • the compounds represented by the general formula (I) used in the present invention regulate the PPARy receptor among the above receptors Since it has an effect, hypoglycemic drugs, lipid-lowering drugs and metabolic disorders such as diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiovascular diseases and bulimia. Furthermore, among them, usefulness as a hypoglycemic agent and a lipid lowering agent is expected.
  • the compounds used in this study have sufficiently low toxicity and are considered to be sufficiently safe for use as pharmaceuticals.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 1000mg, once orally once or several times a day. Or parenteral (preferably intravenous) once to several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per day, or It is continuously administered intravenously for a period of time up to 24 hours.
  • parenteral preferably intravenous
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the compound used in the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrole. Ridone is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the compositions may contain any additives other than inert diluents, for example, lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose. And a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid.
  • tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or in two or more layers. It may be coated. Also included are capsules made of a substance which can be absorbed, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such a liquid composition, one or Further active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • compositions may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be.
  • the method for producing the spray is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration of the compound used in the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark).
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). Good.
  • bactericides are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories and vaginalis for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Includes a pouch for administration.
  • Example 2 By subjecting the compound produced in Example 1 (1) to the same operation as in Example 2, a compound of the present invention having the following physical data was obtained.
  • Luciferase structural gene from pTK ⁇ (Clontech, Catalog No. 6179-1) with TK promoter (-105 / + 51) as the minimum required promoter activity.
  • Luciferase gene expression vector pTK-Luc. 4xUAS- is inserted into the upstream of the TK promoter, the response element of Ga14 protein, the basic transcription factor of yeast, and the enhancer sequence that repeats UAS four times.
  • TK-Lu was constructed and used as a reporter gene.
  • the enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below.
  • SEQ ID NO: 1 Enhansa sequence obtained by repeating the G a 14 protein response element
  • the DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147 of the DNA binding region of the G a14 protein is fused with DNA encoding the ligand binding region of the human PPARa receptor in frame with the DNA encoding the amino acid sequence from position 1 to position 147.
  • Basic Vector 2 (trade name) promoter was inserted downstream of the Enhansa region.
  • the expressed chimeric protein is likely to be localized in the nucleus, and the amino-terminal of the ligand binding region of the human PPARa receptor has a nuclear translocation signal derived from SV40 T-antigen, A la Pro Lys Lys.
  • LysA rgLy s Va 1 G 1 y (SEQ ID NO: 2) is arranged, while the carboxy terminus is used as a peptide sequence for detection of the expressed protein, and the hemagglutinin epitove of Influenza, Ty rP r oTy rAs pVa l P r oAs pTy r
  • the DNA sequence was such that A la (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order.
  • the structural gene portion used as the ligand binding region of the human PPARa receptor is described in R. Mukherjee et al. (See J. Steroid Biochem. Moke.
  • Human PP AR ⁇ ligand binding region Using DNA encoding the S er 6- ⁇ yr 4 off 8. In addition, in order to monitor the effect on basic transcription, the expression of DNA containing the DNA binding region of the Ga14 protein lacking the PPAR ligand binding region and the DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th position The vector was also adjusted.
  • CV-1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal calf serum (GIBCOBRL, catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%. The cells were cultured in a medium supplemented with G and 50 gZm1 of streptomycin sulfate in 5% carbon dioxide at 37 ° C.
  • GIBCOBRL fetal calf serum
  • DMEM Darbecco's modified Eagle's medium
  • the cells are seeded in advance into 2 x 10 6 cells in a 10 cm dish, and serum is contained. After a single washing operation with no medium, 10 ml of the same medium was applied. 10 g of reporter gene, 0.5 ⁇ g of Gal4-PPAR expression vector LipofectAMINE (trade name, GIBCOBRL, catalog No. 18324-012) Mix well 50 ⁇ 1 and add to the above culture dish did. Culture was continued at 37 ° C for 5 to 6 hours, and 10 ml of a medium containing 20% of dialyzed fetal bovine serum (GIBCOBRL, catalog No. 26300-061) was added.
  • GIBCOBRL dialyzed fetal bovine serum
  • the cells were dispersed by trypsin treatment, replated at a cell density of 8000 cells / 100 ml DMEM-10% dialysed serum well in a 96-well plate, and cultured for several hours. When adhered, 100% of a DMEM-10% dialyzed serum solution of the compound used in the present invention containing twice the assay concentration was added. After culturing at 37 ° C for 42 hours, lyse the cells and measure the luciferase activity according to the standard method. Was.
  • mice After receiving C57BLKsJ-db / db mice (10 mice) at the age of 8 weeks, the animals were pre-bred for 2 weeks and the experiment was started.
  • day 0 blood was collected from the tail vein, grouped based on blood glucose level and body weight, and the compound used in the present invention was orally administered once daily for 14 consecutive days from the next day (1 O OmgZkgZday).
  • day 15 whole blood was collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia to measure blood lipids (free fatty acid (FFA) and triglyceride (TG)). Table 2 shows the results.
  • FFA free fatty acid
  • TG triglyceride
  • the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried in the usual way, and 100 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule I got

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書 ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 技術分野
本発明は、 一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付 加塩およびそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬 活性化受容体制御剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I )
R1一 A
(り
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それら の非毒性塩、 それらの酸付加塩およびそれらの水和物を有効成分として含有する ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。 背景技術
最近、 脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究にお いて、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 （Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。 ） が注目されて いる。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクロ一ニングされ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見出され、 哺乳類では "、 yの 3種類が知ら れている (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)； Gene Expression, 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)； Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 ァ型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸 で、 ひ型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 5型は組織特異性が見られず普 逼的に発現していることが知られている （Endocrinology, 137, 354-366 (1996)参 照） 。
ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、ィンスリン非依存型糖尿病（N I DDM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是正する ために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリン血症の是正または改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗性改善薬とし てきわめて有望であると考えられている化合物である。
Figure imgf000004_0001
ピオグリタゾン シグリタゾン
Figure imgf000004_0002
トログリタゾン
また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR 7受 容体であり、 P P A R y の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology, 137： 4189-4195 (1996)； Cell, 83： 803-812 (1995)； Cell, 83： 813-819 (1995)； J. Biol. Chem., 270： 12953-12956 (1995)参照） 。 従って、 P P A Rァの転 写活性を増大させる P PARァ活性化剤 （ァゴ二スト） は、 血糖降下剤および/ または脂質低下剤として有望であると考えられる。 また、 P PAR 7ァゴニスト は P P A R y蛋白自身の発現を亢進するこ とが知られている（Genes & Development, 10： 974-984 (1996))ことから、 PPARyを活性化するのみならず P PARァ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
核内受容体 PP A は脂肪細胞分化に関わっており （J. Biol. Chem., 272, 5637-5670 (1997) および Cell, £3, 803-812 (1995)参照) 、 これを活性化できるチア ゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒトにお いて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起するとの 報告がなされた （Lance 249, 952 (1997)参照） 。 従って、 P P A Rァ活性を抑制 する拮抗剤 (ァンタゴ二ス ト）や P P A Rァ蛋白自身の発現を減少したりできる薬 剤も臨床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science, 24 : 2100-2103 (1996) には、 P P A Rァをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹 介されており、 そのことから P P A R y蛋白には結合しないもののその活性を抑 制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことから P P A Rァ受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自身 の発現を増加できる P P A Rァ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿 病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異 常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予防および ノまたは治療剤として有用であることが期待される。
一方、 P P A R y受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、 あるいは蛋白 自身の発現を抑制できる P P A Rァ蛋白 現制御剤は、 血糖降下剤、 糖尿病、 肥 満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 過食症 等の予防および Zまたは治療剤として有用であることが期待される。
また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂質低 下剤として知られているが、
Figure imgf000005_0001
フイブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P P A R α受容体であるこ とも判明している（Nature, 347： 645-650 (1990)； J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 51 157-166 (1994)； Biochemistry, 32： 5598-5604 (1993)参照） 。 これらのことから、 フイブレート系化合物が活性化しうる PPAR a受容体の制御剤は、脂質低下作 用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および Zまたは治療剤として有用 であることが期待される。
これ以外にも、 P P AR αが関与する生物活性として、 最近、 WO 9736579号 明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。 また、 J. Lipid Res., 39, 17-30(1998)には P PAR α受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（HDL) コ レステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールや超 低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグリセリ ドの低下作 用を有していることが報告されている。 Diabetes, 4^， 348-353 (1997)にはフイブレ ―ト系化合物の一つ、 ベザフイブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、 ィンスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従って P PAR "受容 体を活性化するァゴニストゃ PP AR "蛋白自身の癸現を亢進する P P AR α 制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、 高密度リ ポ蛋白 （HDL) コレステロール上昇作用、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレステ ロールおよび または超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤 として糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一 軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。
一方、 P P A R S受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R S受容体が関 与する生物活性の報告は少ない。
PPARSは、 ときに PPAR/3、 あるいはヒトの場合には NUC 1とも称さ れている。 これまでに P PAR 5の生物活性として、 WO 9601430号明細書には hNUC l B (ヒト NUC 1と 1アミノ酸異なる PPARサブタイプ） がヒト P P A R αや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されて いる。 また、 最近では WO 9728149号明細書において、 P PARS蛋白質に高い 親和性を有し、 P PAR 5を有意に活性ィ匕する化合物 （ァゴ二スト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コレステロール上昇作用を有 していることが報告された。 従って、 P P A R Sを活性ィ匕できるァゴニストには、 H D Lコレステロール上昇作用、 それによる動脈硬化進展抑制やその治療、 脂質 低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、血糖降 下剤、糖尿病の治療やシンドローム Xのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患 の発症予防にも有用であると考えられる。
本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物の一部は、特開平 6-184086号、 特開平 6-211814 号および特開平 4-300859号 （対応ヨーロッパ特許出願公開 490820号） 明細書で、 アンジォテンシン Π拮抗作用に基づいて、 高血圧症、 うつ 血性心不全、 浮腫疾患等の予防およぴ Zまたは治療に有用であることが記載され ている。 発明の開示
本癸明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すベく鋭意研 究を行なった結果、 一般式 （I ) で示される化合物が目的を達成することを見出 し、 本発明を完成した。
また、 一般式 （I ) で示される化合物が P P A R受容体の制御作用を有してい るとの知見は、 これまで全く報告されておらず、 今回初めて見出されたものであ る。 また、 一般式 ( I ) で示される化合物はアンジォテンシン Π拮抗作用に基づ レて、 高血圧症、 うつ血性心不全、 浮腫疾患等の予防および Zまたは治療に有用 であることは公知であるが、 これらのことから同化合物の P P A R受容体の制御 作用が予想されるものではない。
本発明は、
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(CH2)n1 (i)
[式中、 Aは
1 ) 単結合、
2) Cl〜7アルキレン基、 または
3) C2〜6アルケニレン基を表わし、
R1は
i) Aが単結合を表わす場合、
1) C 1〜 14アルキル基、
2) C 2〜 6アルケニル基、
3) C 2〜 6アルキニル基、
4) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または
5)窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表 わし、
i) Aが C 1〜 7アルキレン基または C 2〜6アルケニレン基を表わす場合、
1) ハロゲン原子、
2) 水酸基、
3) C 1〜 4アルコキシ基、
4) フヱノキシ基、
5) C 1〜 4アルキルチオ基、
6) アミノ基、 7) — OCOR4基 （基中、 R4は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
8) —OCOOR5基 （基中、 R5は水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
9) ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C3〜： 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または
10)窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜7員の単環のへテロ環を表 わし、
X 1は
1) 酸素原子、 または
2) 硫黄原子を表わし、
X2は
1) — NR2—基、 または
2) 酸素原子を表わし、
R2は
( 1 )水素原子、
(2) C 1〜4アルキル基、
(3) C 2〜6アルケニル基、
(4)C 2〜6アルキニル基、 または
(5)下記 （i) 〜 （v i) から選択される 1個の基で置換された C 1〜4アル キル基、 C2〜6アルケニル基、 または C 2〜 6アルキニル基を表わし： ( i ) —COOR6基 （基中、 R 6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または - (CH2) n2— CONR7R8基 （基中、 R7および R8はそれぞれ独立 して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすカヽ あるいは、 R7 と R8は隣接する窒素原子と一緒になつて、 一 （R9) ml基 （基中、 R9 は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 mlは 1〜3の整数を 表わす。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸 素原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 2は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わす。 ） 、
(ii) — CH2OR10基 （基中、 R10は水素原子、 C l〜4アルキル基または 一 COR11基（基中、 I^ iC 1〜4アルキル基を表わす。）を表わす。）、
(iii) — CONR12R13基（基中、 R12および R13はそれぞれ独立して、水素 原子、 C l〜4アルキル基、 一 （CH2) n3— COOR14基 （基中、 R"は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 n 3は 1〜4の整 数を表わす。 ） 、 または一 （CH2) n4— CONR15R16基 （基中、 R15および R16はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わすか、 あるいは、 R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつ て、 一 （R17) m2基 （基中、 R 17は水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、 m2は 1〜3の整数を表わす。 ） で置換されている、 窒素原 子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸 素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ口環を表わし、 n4は 1〜4の整数を表わす。 ) を表わし、 あるいは、 R12と R13は隣 接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と 酸素原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わ す。 ） 、
(iv)
Figure imgf000010_0001
(基中、
Figure imgf000010_0002
は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒 素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ 環を表わし、 R18は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m3 は 1〜3の整数を表わす。 ） 、
(V) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 1
〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の基で置換されていて もよい、 C 4〜 7の単環の飽和または不飽和の炭素環、
(vi) 窒素原子 1個を含有する 4〜 7員のへテロ環） 、
R3は
1) — COOR19基（基中、 R 19は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) 、
2) COOR20 基
Figure imgf000011_0001
(基中、 R2Qは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ）
3) 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル基、 または
4)
Figure imgf000011_0002
を表わし、
Eは
1)
Figure imgf000011_0003
(基中、
Figure imgf000011_0004
は、
1)ベンゼン環、
2)硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環、 または 3 )窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環を表わし、
R21は、
1 )水素原子、
2) C 1〜4アルキル基、
3) C 1〜4アルコキシ基、
4) C 1〜 4アルキルチオ基、
5冰酸基、
6)ヒドロキシ （C l〜4) アルキル基、
7)ハロゲン原子、
8)トリハロメチル基、
9)トリハロメチルォキシ基、
10)二トロ基、
11)フエニル基、
12)ベンジルォキシ基、
13) C 1〜 4アルキルスルフィニル基、
14) C 1〜 4アルキルスルホニル基、 または
15)— J— R22基 （基中、 Jは
(i)単結合、
(ii) C l〜4アルキレン基、 または
(iii) C 1〜4アルキレンォキシ基を表わし、
R22は
(i) — COOR23基 （基中、 R23は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または一CH2CONR24R25基 （基中、 R24および R25はそれ ぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (ii)
Figure imgf000013_0001
(基中、 R 23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(ϋί)
Figure imgf000013_0002
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(iv)
、0H 基
O または
(v) — CONR26R27基 （基中、 R 26は水素原子または C 1〜4 アルキル基を表わし、 R27は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 CH2COOR28基 （基中、 R28は水素原子または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、
m4は 1〜 3の整数を表わす。
ただし、 m4が 3を表わす場合には、 3個の R 21がともに一 J— R22基を 表わし、 その基中の 3個の R22が— COOR23基 （基中、 R23は前記と 同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000013_0003
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000014_0001
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ) および一 CONR26R27基 (基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基を 表わすことはない。 ） 、 または
2)
Figure imgf000014_0002
(式中、 Lは
( 1 )単結合、
(2) C 1〜 4アルキレン基、
(3)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、
C 1〜4アルコキシ基、 一 OCOR32基（基中、 R32は C 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、 一 OCOOR33基 （基中、 R33は、 C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） または— COOR34基 （基中、 R34は水素原子、 または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） から選択される、 1または 2 個の基で置換されていてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基、 または
(4) C 2〜 6アルケニレン基を表わし、
R29は
i ) Lが単結合を表わす場合、
( 1 )水素原子、
(2) C 1〜 1 0アルキル基、
(3) C 2〜 6アルケニル基、 (4)ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1
〜4アルコキシ基、 一 OCOR32基（基中、 R32は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一 OCOOR33基 （基中、 R33は前記と同じ意味を 表わす。 ） または一COOR34基 （基中、 R34は前記と同じ意味を 表わす。 ） から選択される、 1または 2個で置換されていてもよい
C 3〜 l 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または
( 5 )酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素原 子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、
) Lが C 1〜4アルキレン基、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキ ル基、 C 2〜6アルケニル基、 C l〜4アルコキシ基、 一 OCOR32 基（基中、 R32は前記と同じ意味を表わす。）、 — OCOOR33基（基 中、 R33は前記と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR34基（基中、 R34は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の 基で置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基 または C 2〜 6のァルケ二レン基を表わす場合、
( 1 )水酸基、
(2) C 1〜4アルコキシ基、
(3) C 1〜4アルキルチオ基、
(4)一 OCOR35基 （基中、 R35は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(5)— COOR36基 （基中、 R36は水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
(6)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニ ル基、 C 1〜4アルコキシ基、 —OCOR32基 （基中、 R32は前 記と同じ意味を表わす。 ） 、 一OCOOR33 (基中、 R33は前記 と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR34基 （基中、 R34は前 記と同じ意味を表わす。 ） 力、ら選択される、 1または 2個の基で 置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環、 または
(7)酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、
R30は、
(1)水素原子、 または、
(2)C 1〜4アルキル基を表わすか、
R29— L—と R3Dがそれらと結合する炭素原子と一緒になつて、
(1) C 3〜 7シクロアルキル基、 または
(2) 5〜 7員のラクトン環を表わし、
R31は、
( 1 )水素原子、
(2)— CO OR37基 （基中、 R 37は水素原子、 C l〜14アルキル基、
C 3〜 7シクロアルキル基または一 （CH2) 。6— (：0 1?381?39基 (基中、 R38および R39はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わすか、 あるいは、 R38と R39は隣接する窒素原子 と一緒になつて、 一 （R40) m5基 （基中、 R40は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m5は 1〜 3の整数を表わす。 ） で 置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の 単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 6は 1〜4の整数を表わす。 ） を 表わす。 ） 、
(3)—(：11201?41基 （基中、 R41は水素原子、 C 1〜4アルキル基 または一 COR42基 （基中、 R42は C 1~4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
(4)— CONR43R44基 （基中、 R 43および R 44はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 ― （CH2) n7— COOR45基 （基 中、 R45は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 117は1〜 4の整数を表わす。 ） または一 （CH2) n8— CONR46R47基 （基 中、 R46および R 47はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜4 アルキル基を表わすか、 あるいは、 R46と R47は隣接する窒素 原子と一緒になつて、 ― (R48) m6基 （基中、 R48は、 水素原子 または C 1〜 4アルキル基を表わし、 m 6は 1〜 3の整数を表わ す。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 8は 1〜4の整数を表わ す。 ） を表わす。 ） 、 または
(5)
Figure imgf000017_0001
(基中、
Figure imgf000017_0002
は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または 窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和の ヘテロ環を表わし、 R49は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ し、 m7は 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、
n 5は 0または 1〜4の整数を表わす。 ） を表わすか、 あるいは
3) X2が一 NR2—基を表わすとき、 Eと R2がそれらと結合する窒素原子と一 緒になって、 一 N "-(CH2)m-R31
(基中、
Figure imgf000017_0003
は、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒素 原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環か、 そのへテ口環にベンゼン環 1個が縮合している縮合環を表わし、 mは 0 または 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、
n 1は 1〜 4の整数を表わす。 ]
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただ し、 抗高血圧剤は除く。 ） および
2 ) N—ブチル一 N— [ ( 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1 , 1， —ビフエニル一 4一ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシカルボニル一 2 —フエニルェチルエステル、 または
N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 N， 一ブチルー N， 一 [ ( 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1， 1， ービフエニル一 4—ィル） メチ ル] ゥレア、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物に関 する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例え ば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 およびアルキ レン基には直鎖のもの、 分岐鎖のものが含まれ、 アルケニル基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものを含む。 また、 分岐鎖のアルキル基が存在す る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含まれる。
一般式 （I ) 中、 R 1および R 3 7によって表わされる C 1〜 1 4アルキル基と は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル基お よびこれらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 R R 2および R 2 9によって表わされる C 2〜6アルケニル 基、 R1および R29によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としての C 2〜6アルケニル基、 R2によって表わされる C 1〜4アルキル基、 じ2〜6ァ ルケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の置 換基としての C 2〜6アルケニル基、 および Lによって表わされる C 1〜4アル キレン基に置換している C 3〜 14の炭素環の置換基としての C 2〜 6アルケ ニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテュル、 へキセニル基およ ぴこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R1および R2によって表わされる C 2〜6アルキニル基とは、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシュル基およびこれらの異 性体基である。
一般式 （I) 中、 R1および R29によって表わされる C3〜l 4の単環または 多環の飽和または不飽和の炭素環、 および Lによって表わされる C 1〜4アルキ レン基に置換している C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素 環としては、 例えば、 シクロペンタジェン、 ベンゼン、 ナフタレン、 インデン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフ ェニレン環、 これらの一部または全部が飽和した環 （例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 インダンまたはァセナフテン等が挙げられる。 ） およぴシクロ プロパン、 シクロブタン、 ァダマンタン環等が'挙げられる。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされる窒素原子または硫黄原子を 1個含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばピロ一ル、 ピリジン、 ァゼピン、 チォフェン、 チアイン、 チェピン環およびこれらの一部または全部が飽和した環 (例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 チオラン、 チアン等） が挙げら れる。
一般式 (I) 中、 R1および R21によって表わされるハロゲン原子、 R1および R29によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としてのハロゲン原子、 R2によって表わされる C l〜 4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の置換基としてのハロ ゲン原子および Lによって表わされる C 1〜 4アルキレン基に置換している C3〜l 4の炭素環の置換基としてのハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素お よびヨウ素原子である。
一般式 （I) 中、 R R21および R29によって表わされる C 1〜4アルコキ シ基、 R1および R29によって表わされる C 3〜 14の炭素環の置換基としての C l〜4アルコキシ基、 R2によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6 アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に置換している C 4〜 7の炭素環の 置換基としての C 1〜4アルコキシ基、 および Lによって表わされる C 1〜4ァ ルキレン基に置換している C 3〜 14の炭素環の置換基としての C 1〜4アル コキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびこれらの異 性体基である。
一般式 （I) 中、 R R21および R29によって表わされる C 1〜4アルキル チォ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチオ基およびこれ らの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 R29によって表わされる C 1〜 10アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル基おょぴこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R29によって表わされる酸素原子または硫黄原子 1個を含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばフラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン、 チェピン環おょぴこれらの一部または全部が飽和した環 (例えば、 ォキソラン、 ォキサン、 チオラン、 チアン等） が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R29によって表わされる窒素原子と酸素原子を 1個ずつ含有 する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えば、 ォキサゾ一ル、 イソォキサ ゾール、 ォキサジン、 ォキサゼピン環およびこれらの一部または全部が飽和した 環 （例えばォキサゾリジン、 モルホリン等） が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 r> 13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R2 Q R21 R23 R24
R 25 R 26 R 2 7 R 2 8 30 32 33 3 4 3 5 R36 38
R39、 R40、 R41、 R42、 R43、 R44、 R45、 R46、 R47、 R48および R49 によって表わされる C 1〜4アルキル基、 R1および R 29によって表わされる C3〜l 4の炭素環の置換基としての C 1〜4アルキル基、 R2によって表わさ れる C 1〜 4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 2〜6アルキニル基に 置換している C 4〜 7の炭素環の置換基としての C 1〜4アルキル基、 および L によって表わされる C 1〜4アルキレン基に置換している C 3〜 14の炭素環 の置換基としての C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル 基およびこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R37によって表わされる C 3〜 7のシクロアルキル基および R29— L—と R3Qがそれらが結合する炭素原子と一緒になつて表わす C 3〜 7 のシクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシルまたはシクロへプチル基である。
一般式 （I)中、 R29— L—と R3°がそれらが結合する炭素原子と一緒になつ て表わす 5〜 7員のラクトン環としては、 例えば 4—ブタノリ ド、 5—ペンタノ リ ド、 6—へキサノリ ド等が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R2によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6アル ケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している C 4〜 7の単環の飽和ま たは不飽和の炭素環としては、 例えばシクロペンタジェン、 シクロペンテン、 シ クロペンタン、 ベンゼン、 シクロへキサジェン、 シクロへキセン、 シクロへキサ ン環等が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R2によって表わされる C 1〜4アルキル基、 C2〜6アル ケニル基または C 2〜 6アルキニル基に置換している窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環としては、 例えばピロリジン、 ピロリン、 ピロ一ル、 ピぺリジン、 ピリジン環等が挙げられる。
一般式 （ I ) 中、
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
および R7と R8、 R15と R16、 R12と R13および R38と R39、 R46と R47が それぞれ隣接する窒素原子と一緒になつて表わす窒素原子 1または 2個、 窒素原 子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子の合計が 3個、 詳しく言うと 窒素原子 2個と酸素原子 1個または窒素原子 1個と酸素原子 2個を含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環としては、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 ぺ ルヒドロアゼピン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ペルヒドロジァゼイン （ピ ペラジン等） 、 ペルヒドロジァゼピン、 ォキサゾリジン、 ペルヒドロォキサジン (モルホリン等） 、 ペルヒドロォキサゼピン、 ォキサジァゾリジン、 ペルヒドロ ォキサジァジン、 ペルヒドロォキサジァゼピン、 ジォキサゾリジン、 ペルヒドロ ォキサジンおょぴペルヒドロジォキサゼピン環等が挙げられる。
一般式 （ I ) 中、 式
Figure imgf000022_0002
によって表わされる窒素原子 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまた は窒素原子と酸素原子の合計が 3個、 詳しく言うと、 窒素原子 2個と酸素原子 1 個または窒素原子 1個と酸素原子 2個を含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ 口環にベンゼン環が縮合している縮合環としては、 例えば、 インドリン、 イソィ ンドリン、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン、 2， 3—ジヒドロインダゾ一ル、 2， 3—ジヒドロべンズィ ミダゾ一ル、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキナゾリン、 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドロシンノリン、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノキサリン、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロフタラジン、 1， 3—ォキサザ一 2, 3—ジヒドロインデン、 1， 4一ォキサザ一 2, 3， 4—トリヒドロナフタレン、 1， 2， 7ォキサジァ ザ一 2， 3 , 8 —トリヒドロナフタレン、 1， 4， 2—ジォキサザ一 2， 3—ジ ヒドロナフタレン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Aによって表わされる C 1〜 7アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンま たはペンタメチレン基またはこれらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 Jおよび Lによって表わされる C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基またはこれらの異性体基 である。
一般式 （I ) 中、 Aおよび Lによって表わされる C 2〜6アルケニレン基とは、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン基またはこ れらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、
Figure imgf000023_0001
によって表わされる硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環 としては、 例えばチォフェン、 チアイン、 チェピン等が挙げられる。
一般式 （ I ) 中、
Figure imgf000023_0002
によって表わされる、 窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環 としては、 例えばピロ一ル、 ピリジン、 ァゼピン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 2 1によって表わされるヒドロキシ （C l〜4 ) アルキル基 とは、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシ ブチル基およびこれらの異性体基である。
一般式 ( I ) 中、 R 2 1によってトリハロメチル基中のハロゲン原子またはトリ ハロメチルォキシ基中のハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素原 子である。 一般式 （I) 中、 R21によって表わされる C 1〜4アルキルスルフィニル基と は、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 ブチ ルスルフィ二ル基およびこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R21によって表わされる C 1〜4アルキルスルホニル基とは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニル 基およびこれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 Jによって表わされる C 1〜4アルキレンォキシ基とは、 メ チレンォキシ、 エチレンォキシ、 トリメチレンォキシ、 テトラメチレンォキシ基 およびこれらの異性体基である。
R1— Aとしては、 好ましくは C 1〜 10アルキル基または C 2〜 10ァルケ ニル基であり、 より好ましくは C 1〜 7アルキル基である。
X2として、 好ましくは NR2a基 （基中、 R2aは水素原子、 無置換または COOR6a基 （基中、 R6aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で 置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または酸素原子であり、 より好まし くは NH基である。
Eとしては、 好ましくは
1 ) C 1〜 10アルキル基、
2) ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 C 1 〜4アルコキシ基、 一 OCOR32基、 一 0C00 R33基または一 COOR34基 (各基中、 R32、 R33および R34は、 前記と同じ意味を表わす。 ） から選択さ れる、 1または 2個の基で置換されていてもよいフエニル基および /または COORa基 （基中、 Raは水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で置 換された C 1〜5アルキル基、
3) C 3〜7シクロアルキル基、 または
4) 1または 2個の R21a基で置換されていてもよいフエニル基 （基中、 R21 a は R21と同じ意味を表わす。 ただし、 2個の R2 l a基で置換される場合、 各 R21a基は同じでも異なってもよい。 ） であり、 より好ましい Eとしては、 1) C 1〜 7アルキル基、 2) フエニル基および/または COORa基 （基中、 Raは水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、
3) C 5〜 7シクロアルキル基、 または
4) C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C 1〜4アルキルチオ基、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 — COOR23a基 （基中、 R23aは水素原子、 C l〜4 アルキルを表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基が挙げられる。
本発明で用いる一般式 (I) で示される化合物のうち、 R1— A、 X2および または Eは上記のような基である化合物が好ましい。
本発明で用いる一般式 （I) で示される具体的な化合物の例としては、 実施例 に記載した化合物、 および特開平 6-184086号および特開平 6-211814号明細書に 記載された化合物が含まれる。
このような化合物のうち、 より好ましい化合物として、
化合物 1 ： N— (1—カルボキシ一 2—メチルプロピル） 一 N， 一2—プロぺニ ル一 N' — [ (2， 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二 ルー 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-184086号の実施例 4一 39記載の化合 物に相当）
Figure imgf000025_0001
化合物 2 ： N—フエネチルー N' —プチルー N， 一 [ (2， 一 （1H—テトラゾ ール一 5—ィル） 一1， —ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-184086号の実施例 3— 24記載の化合物に相当）
Figure imgf000026_0001
化合物 3 ： N—ブチル一 N— [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ー1， 1 ' —ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミ ン酸 1—メ トキシカルボニル 一 2—フヱニルェチルエステル （後述する実施例 2に相当）
Figure imgf000026_0002
化合物 4 ： N—ブチル一 N' —ブチルー N， 一 [ (2， 一 （1 H—テトラゾール —5—ィル）一 1， 1，一ビフエニル— 4—ィル）メチル] ゥレア（特開平 6-184086 号の実施例 3— 3 1記載の化合物に相当）
Figure imgf000027_0001
化合物 5 ： N—シクロへキシルー N' —プチル一 N， 一 [ (2 ' — (1 H—テト ラゾール一5—ィル） ー 1， 1， 一ビフヱニル一 4—ィル） メチル] ゥレア （特 開平 6-184086号の実施例 3— 68記載の化合物に相当）
Figure imgf000027_0002
化合物 6 ： N— (2—メ トキシフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， 一 [ (2 ' — ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1, 1， ービフエ二ルー 4一ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3— 3記載の化合物に相当）
Figure imgf000027_0003
化合物 7 ： N- (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N， 一ブチル _N， - [ (2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1， —ビフエ二ルー 4_ィル） メチ ル] ゥレア （特開平 6-211814の実施例 3— 7記載の化合物に相当）
Figure imgf000028_0001
化合物 8 ： N- (2, 3—ジメチルフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， — [ (2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4 _ィル） メチ ル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 8記載の化合物に相当）
Figure imgf000028_0002
化合物 9 ： N— (2—ブロモフエニル） 一 N' —ブチル一 N' - [ (2， 一 （1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一 1, Γ —ビフエニル一 4一ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3—14記載の化合物に相当）
Figure imgf000029_0001
化合物 10 ： N- (2一エトキシフエニル） 一 N， 一ブチル一 N， 一 [ (2， 一 ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1， 1， 一ビフエニル一 4—ィル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 1 6記載の化合物に相当）
Figure imgf000029_0002
化合物 1 1 ： N— (2—ニトロフエニル） 一 N， —ブチル— N， 一 [ (2， 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1, 1， 一ビフエニル一 4—ィル） メチル] ゥ レア （特開平 6-211814号の実施例 3— 22記載の化合物に相当）
Figure imgf000029_0003
化合物 12 ： N— (4—エトキシカルボニルフエニル） 一 N， 一ブチル一 N' — [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4ーィ ル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 26記載の化合物に相当）
Figure imgf000030_0001
化合物 13 : N— (4—メチル一 2—ニトロフエニル） 一N' —ブチルー N， ― [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4ーィ ル） メチル] ゥレア （特開平 6-211814号の実施例 3— 27記載の化合物に相当）
Figure imgf000030_0002
化合物 14 ： N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） N' —プチルN， 一 [ (2， 一 （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 1， 1 ーピフエ二ル- 4—ィル） メチル] ゥレア （後述する実施例 2 (1) に相当）
N-NH
およびそれらの非毒性塩 （各化合物のナトリウム塩が括弧中の相当する実施例【： 記載されている。 ） 、 酸付加塩および水和物が挙げられる。 [本発明化合物の製造方法]
本発明で用いる一般式 （I ) で示されるィ匕合物は、 特開平 6-184086号、特開平 6-211814号および特開平 4-300859号 （対応ョ一口ッパ特許出願公開 490820号） 明細書記載の方法、 後述する実施例に記載の方法またはそれらに準じて製造する ことができる。
本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変換され る。 塩は、 非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マ グネシゥム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラ メチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク 口ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
また、 非毒性酸付カロ塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩等が挙げられる。
本明細書に記載した本発明で用いる化合物、 それらの非毒性の塩、 またはそれ らの酸付加塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。 産業上の利用可能性
[効果]
一般式 （I ) で示される本発明で用いる化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩おょぴそれらの水和物は、 P P A R受容体を制御する作用を有しており、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血 症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、循環器 系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および /または治療剤、 H D Lコレステ ロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび Zまたは V L D Lコレステロールの 減少剤、糖尿病やシンドローム Xのリスクファクタ一軽減剤として有用であるこ とが期待される。
特に、 一般式 （I ) で示される本発明で用いる化合物、 それらの非毒性塩、 そ れらの酸付加塩およびそれらの水和物は上記受容体のうちでも、 P P A R y受容 体を制御する作用を有しているので、 血糖降下剤、 脂質低下剤および糖尿病、肥 満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、循環器系疾患および過食症等の予防および ま たは治療剤として有用であることが期待される。 さらに、 それらのうちでも、血 糖降下剤、 脂質低下剤としての有用性が期待される。
[毒性]
本究明で用いる化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用する ために十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩またはそれらの水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なる が、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1000 m gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gか ら 1 0 0 m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合もある。 本発明で用いる化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体 組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等 として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等 が'含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカブセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少な くともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥムのような 潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク トースのような安 定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて もよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一トなどの胃溶性あるいは 腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していて もよい。 さらにゼラチンのような吸 J|又されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつまたは それ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例えば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質 を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成 物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与 えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン 酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国 特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明で用いる化合物の非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性また は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油の ような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録商 標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパ ラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル ターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これらはまた 無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与のための 坐剤および膣內投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
参者例 1 N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチル） テトラゾール一 5—ィ ル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシ 力ルポニル一 2—フエニルェチルエステル
Figure imgf000035_0001
アルゴンガス雰囲気下、 一 15°Cでトリホスゲン （84mg) の塩化メチレン (1.5 m l) 溶液にピリジン （0.07 m l) を加えた後、 2—ヒ ドロキシ一 3—フ ェニルプロパン酸 . メチルエステル （152 mg) の塩化メチレン （2m l) 溶 液を加え、 0°Cになるまで 3時間撹拌した。 反応混合溶液を N—ブチル一N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチル） テトラゾール一5—ィル） 一 1， — ビフエニル一 4—ィル） メチル] ァミン '塩酸塩 （298 mg、 特開平 6-184086 号明細書、 参考例 1記載化合物） およびトリェチルァミン （0.22m l) のテトラ ヒドロフラン （5m l) 溶液に室温で加え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を 冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1—1 ： 1) で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 (295mg) を得た。
TLC:Rf 0.36 ίへキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 参者例 2
N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一 N， 一プチル一 N' 一 [ (2 — (1— (2—シァノエチル） テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 1, 1， - ビフエ：: ル一4—ィル） メチル] ゥレア
Figure imgf000036_0001
アルゴンガス雰囲気下、 N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1— (2—シァノエチ ル） テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1， 一ビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力 ルバモイルクロリ ド （ 300 m g、特開平 6-184086号明細書、参考例 3記載化合 物） に N， N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） ァミン -酢酸塩 （267 mg) のベンゼン （5m 1 ) 溶液おょぴトリエチルァミン （0.33 m l ) を加え、 2日間加熱還流した。 反応混合溶液を冷塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水および飽和食塩水で順次洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 2 73 mg) を得た。
TLC:Rf 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3) 。
1
N—ブチル一 N— [ (2， — （1 H—テトラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1， 一ビ フエニル一 4一ィル） メチル] 力ルバミン酸 1ーメ トキシカルボ二ルー 2—フ ェニルェチルエステル
N-NH
アルゴンガス雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物 (295mg) のテトラヒ ドロフラン （2m l) 溶液に、 室温で 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥ ンデックー 7—ェン （0.09 m l) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合溶液を 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 N—塩酸、水および飽和:^水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (242 m g) を得た。
TLC:Rf 0.25 (酢酸ェチル） 。 実施例 1 (1)
N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） — N， 一ブチル一 N， 一 [ (2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一1， ービフエニル一 4一ィル） メチ ゥレア
Figure imgf000038_0001
参考例 2で製造した化合物を実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.56 (塩化メチレン ： メタノール = 10 : 1) 。 実施例 2
N—ブチルー N— [ (2， 一 （1 H—テトラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1' —ビ フエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1—メ トキシカルボ二ルー 2—フ ェニルェチルエステル · ナトリウム塩
Figure imgf000038_0002
0でで、 実施例 1で製造した化合物 （150mg) の 1, 4—ジォキサン （2 m 1 ) 溶液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0.3 m 1 ) を加え、 凍結乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 (93mg) を得た。 TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =50 : 5 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 7.58-7.45 (1H， m), 7.45-7.11 (8H， m), 7.10-6.93 (4H， m)， 5.19-5.05 (1H， m), 4.48-4.20 (2H, m), 3.66 (3H， s)， 3.25-2.95 (4H， m), 1.50-1.05 (4H， m), 0.80 (3H, t， J=8Hz)0 実施例 2 (1)
N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） N' —ブチルー: N， 一 L (2， 一 （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一1, -ビフエニル一 4—ィル） メチ ル 1 ゥレア - ナトリウム塩
Figure imgf000039_0001
実施例 1 (1) で製造した化合物を実施例 2と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1)；
NMR ( - DMSO)： δ 7.55-7.48 (1H, m), 7.41-7.26 (3H, m), 7.05 (4H， s)， 4.25 (2H, s)， 3.55 (6H， s), 3.45-3.15 (4H， m), 3.03-2.88(2H, m), 2.58-2.43 (4H， m)， 1.50-1.08 (4H， m)， 0.84 (3H, t， J=7.0Hz)。 施例 3 ： ヒ ト PPARy受容体に対するァゴニスト活性の測定
1) ヒト PPARァ受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材料の調製
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 Two-ハイプリッ ドシステムで常法となっている手法を活用した。 チミジンキナーゼ （TK)プロモータ一支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現べク タ一として、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No.309-
04821) からルシフェラ一ゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモータ一をもつ pTK β (クロンテック社， カタログ No.6179-1) から必要最小のプロモータ一活性と して TK プロモーター （-105/+51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現べクタ一 pTK-Luc.を作成した。 TK プロモータ一上流に酵母の基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 UAS を 4回繰り返したェンハンサ一配列を揷入し、 4xUAS-
TK-Lu を構築し、 レポ一ター遺伝子とした。以下に用いたェンハンサー配列（配 列番号 1) を示す。 配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサ一配列
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG) x4 AGCT-3' 酵母 G a 1 4蛋白の DN A結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P PAR7受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白を 現する ベクターを以下のように作成した。 すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋インキ社， カタログ No. 309-04821) を基本発現べクタ一としてプロモータ ― 'ェンハンサ一領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交 し 。
G a 14蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列を コードする D N A下流にヒト PPARァ受容体のリガンド結合領域をコードす る DN Aがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名） の プロモーター .ェンハンサ—領域下流に揷入した。 この際、 発現したキメラ蛋白 が核内に局在すベく、 ヒ ト P P A Rァ受容体のリガンド結合領域のァミノ末端に は SV40 T-antigen 由来の核移行シグナル、 A l a P r o Ly s L y s L y s A r gLy s Va 1 G 1 y (配列番号 2) を配し、 一方、 カルボキシ末端には発 現蛋白質の検出用にェピト一プタグシークェンスとして、 ィンフルェンザのへマ グルチニンェピ トーブ、 Ty r P r oTy rAs pVa l P r oAs pTy r A l a (配列番号 3) と翻訳停止コドンを順に配するような DNA配列とした。 ヒト P P ARァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Moke. Biol., 11， 157 (1994)参照） 、 M E. Green ら (Gene Expression, 4， 281 (1995)参照) 、 ん Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照） またはん Schmidtら （Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)参照） により記載されたヒト P P A R受容体の構造比較から、
ヒト PP ARァ リガンド結合領域： S e r 6— τ y r 4フ8をコードする DNAを 使用した。 また、 基本転写に対する影響をモニタ一すべく、 PPARリガンド結 合領域を欠失した G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 1 47番目までの アミノ酸配列をコ一ドする DNAを有する発現ベクターも併せて調整した。
2) ヒト P PAR y受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ
宿主細胞として用いた CV-1 細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダル べッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No. 26140-061) を終濃度 10%になるように添加し、 さらに終濃度 50 U/m 1のぺ ニシリン Gと 50 gZm 1の硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、 5% 炭酸ガス中、 37 °Cで培養した。
レポ一ター遺伝子、 Gal4-PPAR発現べクタ一の両 D N Aを宿主細胞内へ導入す るトランスフエクシヨンに際し、細胞を予め 1 0 cm dishに 2 x 1 06 cells播種 しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、 同培地 1 0m lを力口 えた。 レポ一タ一遺伝子 1 0 g、 Gal4-PPAR 発現べク タ一 0.5 μ gヒ LipofectAMINE (商品名， GIBCOBRL社， カタログ No.18324-012) 50〃 1をよ く混和し、 上記培養 dishに添加した。 3 7 °Cで培養を 5〜 6時間続け、 1 0m l の透析牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタログ No.26300-061) 20%を含む培地 を加えた。 3 7でで一晩培養した後、 細胞をトリプシン処理によって分散させ、 8000 cells/ 1 00m l DMEM- 1 0 %透析血清 wellの細胞密度で 96穴ブレー トに再播種し、 数時間培養し細胞が付着したとき、 検定濃度の 2倍濃度を含む本 発明で用いる化合物の DMEM- 1 0%透析血清溶液 1 00 1を添加した。 37 °C で 42時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従ってルシフヱラ一ゼ活性を測定し た。
なお、 本実験で、 P PARyに対して有意にルシフェラ一ゼ遺伝子の転写を活 性化できる陽性対照化合物トログリタゾン （Cell, 82, 863 (1995)、 Endocrinology, 137.4189 (1996)および J. Med. Chem., 23, 665 (1996)参照） 1 0 μ Μ添加時のルシ フェラ一ゼ活性を 1.0としたときの本発明で用いる化合物の相対活性を表 1に示 した。 さらに、 有望化合物に対しては、 3 回実施して再現性を検討し、 また、 用 量依存性の有無を確認した。
陽 ォ象化合物 （トログリタゾン）
化合物番号
の活性を 1とした場合の相対活性 化合物 3の 0. 28
ナトリウム塩
化合物 5の 0. 20
ナトリウム塩
化合物 6の
1. 00
ナトリウム塩
化合物 8の 0. 45
ナトリウム塩
化合物 9の
1. 1 0
ナトリウム塩
化合物 1 0の
0. 45
ナトリウム塩
化合物 1 1の 0. 25
ナトリウム塩
化合物 1 2の
0. 1 5
ナトリウム塩
化合物 1 3の
1. 00
ナトリウム塩
化合物 1 4の
0. 1 0
ナトリウム塩 m 血中脂質の低下作用
C57BLKsJ-db/dbマウス （ 10匹） を 8週齢で入荷後、 2週間の予備飼育を行 なった後、 実験を開始した。 実験開始当日 （0日） 、 尾静脈から採血し、 血糖値、 体重に基づく群分けを行ない、 翌日より 14日間連続で本発明で用いる化合物を 1日 1回、経口投与（1 O OmgZk gZday)を行なレ 実験最終日 （15日目） に、 エーテル麻酔下で腹部大静脈より全採血して血中脂質 （遊離脂肪酸 （FFA)、 トリグリセライ ド （TG) ) を測定した。 結果を表 2に示す。
2
FFA TG
(mg/dl) (mg/dl) コントロール 797 ±201 79+28 化合物 6の
ナトリウム塩 575+113 51+34 (I00mg/kg/dav)
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 10 Omgの活性成分 を含有する錠剤 100錠を得た。
• N- (2—メ トキシフエ二ル） 一 N， 一プチルー N， 一 [ (2， 一 （1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル） 一 1， —ビフエニル一 4—ィル） メチル] ウレア - ナトリウム塩 …… 10. 0 g '線維素グリコール酸カルシウム （崩壊剤） …… 0. 2 g ' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0. 1 g '微結晶セルロース …… 9. 7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m lずつ、 アンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 20mgの活性成分 を含有するアンプル 100本を得た。
• N— (2—メ トキシフエ二ル） 一 N， 一プチル一 N， 一 [ (2， 一 （1 H—テ トラゾ一ル一5—ィル） 一 1， 1， ービフエ二ルー 4_ィル） メチル] ゥレア ' ナトリウム塩 …… 2 g
'マンニッ ト 5 g
•蒸留水 …… 1000 m 1

Claims

請求の範囲 -般式 （ I ) R1— A [式中、 Aは 1) 単結合、 2) C l〜7アルキレン基、 または •3) C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R i i) Aが単結合を表わす場合、 1 ) C 1〜： L 4アルキル基、 2) C 2〜 6アルケニル基、 3) C 2〜 6アルキニル基、 4) ハロゲン原子、 Cl〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 1 〜 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜： L 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または 5 ) 窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のヘテロ環を表 わし、 ii) Aが C 1〜 7アルキレン基または C 2〜6アルケニレン基を表わす場合、1) ハロゲン原子、 2 ) 水酸基、 3) C 1〜4アルコキシ基、 4) フヱノキシ基、 5) C 1〜4アルキルチオ基、 6) アミノ基、 7) — OCOR4基 （基中、 R4は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 8) — OCOOR5基 （基中、 R5は水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 9) ハロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基または C 1 〜4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の置換基で置換されて いてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または 1 0) 窒素原子または硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表 わし、 X1は 1) 酸素原子、 または 2) 硫黄原子を表わし、 X2は 1) — NR2—基、 または 2) 酸素原子を表わし、 R2は ( 1 )水素原子、 (2) C 1〜4アルキル基、 (3) C 2〜 6アルケニル基、 (4) C 2〜 6アルキニル基、 または (5)下記 （ i ) 〜 （V i ) から選択される 1個の基で置換された C 1〜4アル キル基、 C 2〜6アルケニル基、 または C 2〜6アルキニル基を表わし：( i) — COOR6基 （基中、 R6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または - (CH2) n2—CONR7R8基 （基中、 R7および R8はそれぞれ独立 して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わすか、 あるいは、 R7 と R8は隣接する窒素原子と一緒になつて、 ― (R9) ml基 （基中、 R9 は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m 1は 1〜 3の整数を 表わす。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸 素原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 2は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わす。 ） 、 (ii) — CH2OR10基 （基中、 R1 ()は水素原子、 C l〜4アルキル基または — COR11基（基中、 I^ iC 1〜4アルキル基を表わす。）を表わす。）、(iii) — CONR12R13基（基中、 R12および R13はそれぞれ独立して、水素 原子、 C l〜4アルキル基、 一 （CH2) n3— COOR14基 （基中、 R 14は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 113は1〜4の整 数を表わす。 ） 、 または一 （CH2) n4— CONR15R16基 （基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わすか、 あるいは、 R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつ て、 ― (R17) m2基 （基中、 R17は水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、 m2は 1〜3の整数を表わす。 ） で置換されている、 窒素原 子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸 素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n4は 1〜4の整数を表わす。 ） を表わし、 あるいは、 R12と R13は隣 接する窒素原子と一緒になつて、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と 酸素原子を 1個ずつ含有する 4〜7員の単環の飽和のへテロ環を表わ す。 ） 、 (iv) (基中、 は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒 素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4 7員の単環の飽和のへテロ 環を表わし、 R 18は水素原子または C 1 4アルキル基を表わし、 m3 は 1 3の整数を表わす。 ） 、 (V) ハロゲン原子、 C l 4アルキル基、 C 2 6アルケニル基または C 1 4アルコキシ基から選択される、 1または 2個の基で置換されていて もよい、 C4 7の単環の飽和または不飽和の炭素環、 (vi) 窒素原子 1個を含有する 4 7員のへテロ環） 、 R3は 1 ) — COOR19基（基中、 R 19は水素原子または C 1 4アルキル基を表わ す。 ） 、 2) (基中、 R20は水素原子または C 1 4アルキル基を表わす。 ） 3) 1 H—テトラゾ一ル一5—ィル基、 または 4) を表わし、 Eは 1) (基中、 は、 (1)ベンゼン環、 (2)硫黄原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環、 または( 3 )窒素原子を 1個含有する 4〜 7員の単環の不飽和へテロ環を表わし、 R21は、
( 1 )水素原子、
(2) C 1〜 4アルキル基、
(3) C 1〜4アルコキシ基、
(4) C 1〜4アルキルチオ基、
(5)水酸基、
(6)ヒドロキシ （C l〜4) アルキル基、
(7)ハロゲン原子、
(8)トリハロメチル基、
(9)トリハロメチルォキシ基、
(10)二トロ基、
(11)フエニル基、 '
(12)ベンジルォキシ基、
(13) C 1〜 4アルキルスルフィニル基、
(14) C 1〜4アルキルスルホニル基、 または
(15)— J— R22基 (基中、 Jは
(i)単結合、
(ii) C l〜4アルキレン基、 または (iii)C 1〜4アルキレンォキシ基を表わし、
R22は
(i) — COOR23基 （基中、 R23は水素原子、 C l〜4アルキル基、 または一CH2CONR24R25基 （基中、 R24および R25はそれ ぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
(ϋ)
Figure imgf000050_0001
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(iii)
Figure imgf000050_0002
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
(iv)
Figure imgf000050_0003
または
(v) —CONR26R27基 （基中、 R 26は水素原子または C 1〜4 アルキル基を表わし、 R27は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 CH2COOR28基 （基中、 R28は水素原子または C 1 〜 4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） を表わし、
m4は 1〜3の整数を表わす。
ただし、 m4が 3を表わす場合には、 3個の R21がともに一 J—R22基を 表わし、 その基中の 3個の R22が— COOR23基 （基中、 R23は前記と 同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000051_0001
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000051_0002
(基中、 R23は前記と同じ意味を表わす。 ） および— CONR26R27基 (基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基を 表わすことはない。 ） 、 または
Figure imgf000051_0003
(式中、 Lは
( 1 )単結合、
(2) C 1〜 4アルキレン基、
(3)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、
C 1〜4アルコキシ基、 一 OCOR32基（基中、 R32は C 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、 一 OCOOR33基 （基中、 R33は、 C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） または— COOR34基 （基中、 R34は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） から選択される、 1または 2 個の基で置換されていてもよい C 3〜 14の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基、 または
(4) C 2〜6アルケニレン基を表わし、 R29は
i) Lが単結合を表わす場合、
( 1 )水素原子、
(2) C 1〜 10アルキル基、
(3 )C 2〜 6アルケニル基、
(4)ノヽロゲン原子、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1
〜4アルコキシ基、 —OCOR32基（基中、 R32は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一 OCOOR33基 （基中、 R33は前記と同じ意味を 表わす。 ） または一 COOR34基 （基中、 R34は前記と同じ意味を 表わす。 ） から選択される、 1または 2個で置換されていてもよい
C 3〜 14の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、 または
(5)酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素原 子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、i) Lが C 1〜 4アルキレン基、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキ ル基、 C 2〜6アルケニル基、 C l〜4アルコキシ基、 一 OCOR32 基（基中、 R32は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OCOOR33基（基 中、 R33は前記と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR34基（基中、 R34は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の 基で置換されていてもよい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環 1個で置換された C 1〜 4アルキレン基 または C 2〜 6のァルケ二レン基を表わす場合、
( 1 )水酸基、
(2) C 1〜4アルコキシ基、
(3) C 1〜 4アルキルチオ基、
(4)一 OCOR35基 （基中、 R35は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(5)— COOR36基 （基中、 R36は水素原子または C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
(6)ノヽロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニ ル基、 C 1〜4アルコキシ基、 — OCOR32基 （基中、 R32は前 記と同じ意味を表わす。 ） 、 — OCOOR33 (基中、 R33は前記 と同じ意味を表わす。 ） または一 COOR34基 （基中、 R34は前 記と同じ意味を表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で 置換されていても よい C 3〜 1 4の単環または多環の飽和 または不飽和の炭素環、 または
( 7 )酸素原子または硫黄原子を 1個含有する、 または窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ含有する 4〜 7員の単環のへテロ環を表わし、
R30は、
(1)水素原子、 または、
(2)C 1〜 4アルキル基を表わすか、
R29— L—と R3()がそれらと結合する炭素原子と一緒になつて、
(1) C 3〜7シクロアルキル基、 または
(2) 5〜 7員のラクトン環を表わし、
R31は、
( 1 )水素原子、
(2)— COOR37基 （基中、 R37は水素原子、 （ 1〜 14ァルキル基、
C 3〜7シクロアルキル基または一 （CH2) n6— CONR38R39基 (基中、 R38および R39はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わすカヽ あるいは、 R38と R39は隣接する窒素原子 と一緒になつて、 一 （R4()) m5基 （基中、 R40は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 m5は 1〜 3の整数を表わす。 ） で 置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の 単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 6は 1〜4の整数を表わす。 ） を 表わす。 ） 、
(3)— CH2OR41基 （基中、 R41は水素原子、 C l〜4アルキル基 または一 COR42基 （基中、 R42は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
(4)— CONR43R44基 （基中、 R43および R44はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 ― （CH2) n7— COOR45基 （基 中、 R45は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 117は1〜 4の整数を表わす。 ） または一 （CH2) n8— CONR46R47基 （基 中、 R46および R47はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜4 アルキル基を表わすか、 あるいは、 R46と R47は隣接する窒素 原子と一緒になつて、 一 （R48) m6基 （基中、 R48は、 水素原子 または C 1〜 4アルキル基を表わし、 m 6は 1〜 3の整数を表わ す。 ） で置換されている、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素 原子を 1個ずつ、 または窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテロ環を表わし、 n 8は 1〜4の整数を表わ す。 ） を表わす。 ） 、 または
(5) 一 (R49
Figure imgf000054_0001
(基中、
Figure imgf000054_0002
は窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または 窒素原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和の ヘテロ環を表わし、 R49は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ し、 m7は 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、
n 5は 0または 1〜4の整数を表わす。 ) を表わすか、 あるいは
3) X2が一 NR2—基を表わすとき、 Eと R2がそれらと結合する窒素原子と一 緒になって、
Figure imgf000055_0001
(基中、
Figure imgf000055_0002
は、 窒素原子を 1または 2個、 窒素原子と酸素原子を 1個ずつ、 または窒素 原子と酸素原子を合計 3個含有する 4〜 7員の単環の飽和のへテ口環か、 そのへテロ環にベンゼン環 1個が縮合している縮合環を表わし、 mは 0 または 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を表わし、
n 1は 1〜 4の整数を表わす。 ]
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性ィ匕受容体制御剤 （ただ し、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
2. 一般式 （I) で示される化合物において、 R1— Aが、 じ 1〜 1 0ァルキ ル基または C 2〜 10アルケニル基である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの 酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
3. —般式 (I) で示される化合物において、 X2が NR2a基 （基中、 R2aは 水素原子、 無置換または COOR6a基（基中、 R6aは水素原子または C 1〜4ァ ルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または酸素 原子である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和 物を有効成分として含有する請求の範囲 1または 2記載のペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
4. 一般式 （I) で示される化合物において、 Eが、
1 ) C 1〜 1 0アルキル基、
2) ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜4アルキル基、 C 2〜6アルケニル基、 C 1 〜4アルコキシ基、 一 OCOR32基、 一 OCOOR33基または一 COOR34基 (各基中、 R32、 R33および R34は、 請求の範囲 1での定義と同じ意味を表わ す。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよいフエニル基お よび Zまたは COORa基 （基中、 R aは水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、
3) C 3〜 7シクロアルキル基、 または
4) 1または 2個の R21 a基で置換されていてもよいフエニル基 （基中、 R21 a は R21基 （基中、 R21は請求の範囲 1での定義と同じ意味を表わす。 ) と同じ意 味を表わす。 ただし、 2個の R2 l a基で置換される場合、 各 R2 1 a基は同じでも 異なってもよレ。 ) である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 また はそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1、 2または 3記載のぺ ルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
5. —般式 （I) で示される化合物において、 Eが
1 ) C 1〜 7アルキル基、
2) フヱニル基および または COORa基 （基中、 Raは水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） で置換された C 1〜5アルキル基、
3) C 5〜 7シクロアルキル基、 または
4) C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルキルチオ基、 ノヽ ロゲン原子、 ニトロ基、 —COOR23a基 （基中、 R23aは水素原子、 C l〜 4 アルキルを表わす。 ） から選択される、 1または 2個の基で置換されていてもよ いフエニル基である化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれ らの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
6. —般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 1記載のペルォキ シソ一ム増殖薬活性化ァ型受容体制御剤 （ただし、 抗高血圧剤は除く。 ） 。
7. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 代謝異常 疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患の予防およ び Zまたは治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 LDLコレステロールおよび または VLDLコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロ一ム Xのリスクフ ァクタ一軽減剤。
8. 一般式 (I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 7記載の血糖降下 剤、 脂質低下剤および糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、循環器系疾患および過食症の予防および または治療剤。
9. 一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する請求の範囲 7記載の血糖降下 剤または血中脂質低下剤。
10. N—ブチル一 N— [ (2， 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一 1 , 1， ービフエ二ルー 4—ィル） メチル] 力ルバミン酸 1—メ トキシカルボニル 一 2—フエニルェチルエステル、 または
N, N—ビス （2—メ トキシカルボニルェチル） 一] ST —ブチル一 N， - [ (2 ' 一 （ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） 一1, —ビフエ二ルー 4—ィル） メチ ル] ゥレア、 それらの非毒性塩、 それらの酸付加塩、 またはそれらの水和物。 配列表
Sequence Listing <110> ONO Pharmaceutical Co. , Ltd.
<120> Control agent of peroxisome proliferator activated receptor く 130〉 0NF-2762PCT
<150> JP 9-245101
く 151〉 1997-09-10 く 160〉 3 く 210〉 1
<211> 85
<212> DNA
く 213〉 Artificial sequence
<220>
く 223〉 Enhancer sequence including 4 times repeated Gal4 protein response sequences
<400> 1
tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc 60 gcgacggagt actgtcctcc gagct 85
<210> 2
く 211〉 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Nuclear localization signal derived from SV-40 T-antigen く 400〉 2
1/2 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly 1 5 く 210〉 3
〈211〉 9
く 212〉 PRT
く 213> Influenza virus
く 220〉
く 223〉 hemagglutinin epitope く棚〉 3
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5
2/2
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